TW304195B

TW304195B -

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Publication number: TW304195B
Application number: TW083101703A
Authority: TW
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1993-03-19
Filing date: 1994-02-28
Publication date: 1997-05-01
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Description

A6 B6 經漭部·&央標準局Μ工消费合作社印製五、發·明S^(') 本發明偽關於一種治療活性的雜環化合物，其製備方法，包含該化合物的藥學组成物，以及用以治療的方法。 L -麩酸，L -門冬氨酸和多種其它關係密切的胺基酸都能夠使中摑神經糸統（CNS)的神經單元活化。生物化學，電子生理學和藥理學研究已證實以上所述，並且也證實酸性胺基酸為哺乳動物C N S中絶大多數剌激性神經單元的傳送子。與神經傳送麩酸之間的交互作用被視為治療神經學和精神病學疾病的有用方案。因此，已知剌激性胺基酸的拮抗劑已顯示潛在性焦盧（Stephens et al ., P s y c h o p h a r π a c ο 1 o g y 9 Ο , 1 4 3 - 1 4 7 , 1 9 8 5 ),鎮痙攀性 (Croucher et al., Science 216, 899-901， 1982)和肌肉鬆她持性（Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 3 2 1 - 3 2 6 ) 〇曽經有人建議細胞外剌激性胺基酸的累積以择接踵而來的神經單元過度累積，可以解釋在神經學疾病觀察到的神經性變質（neuronal degeneration),例如如肌肉萎縮性側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis),帕金森症，艾Η海黙症，亨丁頓疾病，癲癇症，以及在腦局部缺血，缺氧症和血糖過少等症狀之後或頭部和脊髄外傷之後所觀察到的心理和蓮動功能（HcGeer et al., Nature 2 6 3 , 517-519, 1976; Simon et al., Science 226, 850-852, 1 9 84 ; Viieloch, Science 2 3 0, 6 8 1 - 6 8 3 , 1 985; Fad e n et -4 - 凊先父讀背面之注意事項再填寫本頁】

本纸乐尺度遴用中园國家標準（CXS ; 37 4規咚‘210 X 297公贷i A 6 B6 五、發明説明丨：y ) a 1. , science 2 4 4, 7 9 8- 8 0 0, 1 9 8 9; T u r s k i e t a 1., Nature 349, 414-418, 1991)。其它可能的擻狀為精神變態，肌肉儸硬，嘔吐和無痛症。刺激性胺基酸藉由位於胞突接合後（Postsynaptically) 或胞突接合前（presynaaptically)的特定受體進行其作用。此類受體目前被方便的次分類為三組.其俗以電子生理和神經化學證據為基準：1) NMDA (N —甲基—門冬氨酸鹽）受體，2) AMPA受體，和3)卡因酸鹽受體。L 一麩酸和L —門冬氨酸大致上使上述型態的刺激性胺基酸受體活化，也可能使其它型態活化。以上所述將剌激性胺基酸受體歸類為NMDA, AM P A和卡因鹽受體主要偽基於以下電子生理學和神經化學的發現。 1) N —甲基一D —門冬氨酸鹽（NMDA)受體對 N M D A表現高度選擇性。艾波坦酸（i b 〇 t e n i c a c i d)酸和 • 一，. L -共横基丙氨酸，D -魅酸和反式十2 ; 3 -裙啶二羧酸（反式一 2. 3 — PDA)對這些受體表現強到中等作用劑（agonist)活性。最具潛在性和選擇性拮抗劑者為2 — 胺基一 5 —亞膝基羧酸的D-異構物，例如2 —胺基—5 一亞磷基一戊酸（D-APV)和3 — 〔（土）一2 —羧基哌嗪—4 —基〕一丙基—1 一膦酸（CPP).而中等拮抗劑活性由長鏈的2 —胺基二羧酸（例如D — 2 —胺基 —己二酸）和長鐽的二胺基二酸（例如二胺基庚二酸）的 -5 - (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁

本紙張尺度遮用中國國家標準i CXS :田4纪格！ 210X 297公贷 A6 B6 經濟部令夬標準局Η工消费合作社印製五、發·明ά明（）） D —異構物所顯示。NMDA誘導的胞突接合回應在哺乳動物的中植神經条統已被廣泛研究過，特別是在脊髄方面 (J· Davies et al., J. Physiol. 297, 621-635, 1979) ，其回應經顯示受到鎂離子（M s + 2 )強烈的抑制。 2) AMPA受體被AMPA (2 —胺基一 3 —羥基一5—甲基_4一異噁唑丙酸）選擇性地的活化，其它涫在性作用劑為奎卡酸（quisqualic acid)和L 一麩酸。麩酸二乙酯（GDEE)為此位置的選擇性拮抗劑，但是其拮抗性很弱。AMPA受體對鎂離子相對不敏烕。長久以來，麩酸鹽釋出一直被視為腦局部缺血而使神經死亡上扮演重要角色（Benveniste, H. et a 1. , J . Heurochen. 43， 1369-1374, 1984)。 NMDA 受體引起鈣離子流入在局部缺血神經細胞損失的機制上是相當重要的 ,這也是習知的。偶合離子體（ionophor)的非NMDA受體無法被鈣毖透。然而，CA1匾域的Scaf fer側枝所造成的刺激是由非N M D A .所龙動的，這飼事賁在局ϋ缺血後期是相當重要的。最近的研究已經顯示選擇性的ΑΜΡΑ 拮抗劑對沙鼠金體局部缺血有保護神經效應，即使在再灌流數小時後也是如此（Sheardown et al., Science 247, 57 1 - 5 7 4 , 1 9 9 0) 〇 AMPA拮抗劑因此可用於治療腦部局部缺血。 3 )卡因酸鹽受醴因卡因酸引起的刺激性反應對由NMD A拮抗劑和由 -6- 本紙張尺度適用+ 58 i家樣準| CSS ;田4規格I 210 X 2 9 7公登ι (^先"'讀背面之注意事項再堉寫木頁j

C -裝 A6 B6 304195 五、發胡ίί明f + ) GD EE所造成的拮抗作用是相當不敏戲的。已有人建議卡因酸衍生物為第三次類的胺基酸受體。某些卡因酸的内酯化衍生物為選擇性的拮抗劑（〇. Goldberg e t a 1 ., Heurosci . Le11. 23，18 7 - 1 9 1, 1 98 1 ),二肽 3_ 麩酸基一甘氨酸也顯示一些對卡因酸鹽受體的選擇性。鈣離子是結合卡因酸的強抑制劑.镁離子則不是。一或多種不同型態的刺激性胺基酸受體的基質的親和性可由簡單的結合試驗中加以研究。實質上.該方法偽培養特別選定的放射線標記配位基，被研究的特別特定基質帶有含受體的均等質。测定受體被佔據情況可將均等質放射線結合，扣除非特定性结合而測得。 AMPA受體結合可以3 Η — AMPA作為放射配位基加以研究。麩酸類似物對麩酸受體交互作用第二效應的影湛可用活體外方式利用雖視網膜擴散凹陷（s p r e a d i n g d e訂e s s i ο η) 現象加以研究。.此種賓驗將提供有關於試驗物質爽效（作用劑/拮抗劑）的資料，剛好與結合性研究相反，該$力只提供化合物對受體親和性的資料。目前已經發現本發明化合物具備AM Ρ Α受體的親和性，該化合物為與此型態有關的拮抗劑，可用於治療任何由刺激性胺基酸過度反應所造成的擻狀。本發明的化合物係為以下通式I所代表者·· -7- -·'先"讀背面之注意事項再項寫木頁)

衣纸張尺度適用中國闼家標準| CNS . π 4規格f 2〗0χ 29了公发五、發明説明(（）

R

Α6 Β(ι 一請先w‘t-s背面之注意事項再填寫木頁一噔濟邱中央橒準局”坑工消费合作社印製其中R1為COX', POX’ X”或被COX’或P〇 X ’ X ”取代的直斜或支鐽的C i _ 6烷基，X ’和X ” 分別為羥基或C! — 6烷氧基，Re , R7 , R8和R9 分別為氫，烷基，鹵素，NHz , N〇2 , CN, CF3 ,S〇2 NY， Y” 或 C〇Z’ ，其中 Z’ 為 NY’ Y” 或烷基，Y’和Y”分別為氫或Ci __6烷基，三唑基，眯唑基，被苯莪或Ci _6烷基取代的咪唑基，或R6和 R7 ，或R8和R9 , —起形成另一個稠環；或其一藥學上可接受鹽。 . 當R 6和R 7 , “或R 8和R 9 —起形稠環時，興環較佳為苯並環，四氫苯並環，吡啶環，嘧啶環或吡喃環。本發明也關於一種製備上述化合物的方法。式I化合物偽製備於 a)用苄基鹵化物烷化式I I化合物

-叉〜本纸張尺度遴用中3 a家撰準，CN’S ί甲4現恪；21〇χ 297ί·>® · .裝

I A6 Bb 五、發明説明（έ ) (II) 其中R6 , R7 , R8和R9定義同上，形成式I I I化合物

其中R6 , R7 ，R8和R9定義同上，並卤化該化合物而形成式I V化合物

<請先"讀背面之注意事項再項寫本頁} 裝 :11 ς 蛵濟部中央標準局Μ工消货合作杜印5i 其中R6 , R7 , R8和R9定義同上，Q為溴，氣或碘 ;使該化合物與胼反應而形成式V化合物 -9- 本纸張尺度迖用中國固家標泣4从格！210乂 297公殳五、發明説明丨"7 )

Η Η A6 B6

V 其中Rs , R7 , R8和R9定義同上，用含式]^的醯基氮化合物醯化化合物 R 1 - C 0 C 1 (VI) 其中R1的定義同以上式I化合物中X'和X "為Ci _e 院氣基者，以形成式VI I化合物

其中Rs , R 7 , R8和R9定義同上，氫解該化合物而形成式V I I I化合物一請先-讀背面之注意事項森‘堉艿本頁一 .裝 -0 線哇濟部中夬楞準局”.fi工消"合作社印3ί

ΟΛ ΗΝ丨

本纸張尺;lit用中國芬家揉浓iCNS ,帘4規格（210X29了公兌， 304195 A6 B6 五、發明説明(少 (VI I I ) 其中Rs , R7 , R8和R3定義同上，接著進行熱環化，同時進行脱氣作用，形成式I化合物，其中）（>和父" 為Cl _ 6院氣基，或 b )使式I X化合物

其中R6 , R7 , R8和R9定義同上，，Q為溴，氣，碘，與式VI化合物反應！ fj -R 1 - C 0 G 1 ：； ί ( V 11ί *ί -. 其中R 1的定義同以上式I化合物中X /和X "為C i „ 6 烷氣基者，以形成式XI化合物 (請先'"讀背面之;±意事項再項寫本頁) f 裝 :^τ 經濟部Φ夬標準局Κ工消赀合作，吐印製

本纸張尺度遇用中3 S家標準ICXS,甲4規格1210X297公« I

五、發明説明I A6 B6 其中R6 , R7, R8和R9定義同上，Q為溴，氣或碘，然後先環化再水解，或同時進行環化和水解該化合物而形成式I化合物，其中X'和X 〃為Ci 烷氣基，或 c)以單甲氧基，二甲氧基或三甲氧基取代旳苄基胺取代式X I I化合物 R R Ϊ

(XII) 其中R6 , R7 , R8和R9定義同上，z為鹵素SCi 烷氣基，而形成式XI I I化合物

R

(XIII 其中R 6 , R 7 , R 8和R 9定義同上，V '和V "分別為氫或甲氣基，使該化合物與乙基草醯氣反應，形成式 X I V化合物 12- 本紙張尺度遴用中a S家標迆· CXS，® 4 %格，21() X 297公釐 (請先父^背面之注意事項再埸寫本頁一 .裝轉五、發明説明（β )

A6 B6 (XIV) 其中R6 , R 7 , R8和R3定義同上，V -和V "分別為氫或甲氧基，然後進行氫化反應而形成環化N -羥基化合物的中間體，接著進行脱氣或以氫化反應環化，形成式 X V化合物

(XV) 其中R 6 , R 7 , R 8和R 9定義同上，v >和v "分別為氫或甲氣基，鹵化式XV化合物，使如此製得的化合物與胼反應，接箸用如上定義的通式V 醯基氛加以，化，然後加以環化而形成式X V I化合物 (請先父讀背面之注意事項再填寫本？裝 ‘ .ΐτ 經濟部中央標準局3 Μ消"合作社印51

(XVI) 衣纸伕尺度迖；>]中:.¾ 3孓疗At C X S . π 4規格__ 21 〇 X 2 9 7公蛩 3041 A6 B6 經濟.3,;4夬桴準局K二消C“合作杜印3i 五、發明説明（w ) 其中R6 , R 7 , R8和R9定義同上，和v 〃分別為氫或甲氧基，進行水解，形成式I化合物，其中χ/和 X 〃為_6烷氣基，或 d) 以水性鎵水解式I化合物，其中χζ和X "為Ci __e 烷氧基，形成式I化合物，其中為羥基，X 〃為Ci _6 烷氣基，或 e) 以鹵三甲基矽烷與式I反應.其中X'為羥基或0：1 _6烷氧基，X 〃為Ci _e烷氧基，形成式I化合物，其中X和X "為羥基。本發明化合物的藥理性質可經由測定從A Μ P A型態受體取代被放射線標記的2 —胺基—3 —羥基一5 —甲基 —4—異噁唑丙酸（AMPA)的能力而加以說明。化合物的拮抗性質經由奎卡酸使雖視網膜受刺激擴散凹陷能力而證實。化合物取代活性可由測定I C s 〇值而加以f -示，該值代表會取代.5 0%恃定結合3 H — AMP A的^缉度（w Μ ) * · i ι' ο 拮抗性的測量是測定I C S 0值而獲得，該值代表産生最大5 0%抑制奎卡酸使雞視網膜刺激擴散凹陷的濃度。3 Η-ΑΜΡΑ結合（試驗1) 解凍的鼠腦皮質膜在Tr i s—HC 1 (30mM) ,C a C 1 2 (2. 5mM)和 KSCN ( 1 0 0 m M ) 中所形成的5 0 O/i 1均等質（PH為7. 1)在〇〇被 -14- {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度迷用中國國家標準_'CNS; *4規格1210x 297公發 A6 B6 經濟部中央標準局Μ工消"合作社印51 五、發明説明丨(> ) 25以1的3 H — AMPA (5ηΜ的最後濃度），試驗化合物和缓衝液培養3 0分鐘。非特定性結合經由與L -麩酸（600 最後濃度）培養而加以測定。結合反應在添加5毫升冰冷缓衝液以及被Whatman GF/ C玻璃繼維濾器過濾，並用2x5毫升冰冷緩衝液沖洗之後終止。結合放射性是由閃爍計數器加以測定。I C s 〇是由H i 1 i分析法測定至少4種濃度試驗化合物而獲得 Ο 擴散凹陷（試驗2 ) 剁下雞（出生3到1 0天）的頭，取出雜眼，沿著中緯板剖開。取下前房和玻璃體，每隻眼的後房被置於盛有生理食鹽水溶液（P. S. S)的小培養皿上，生理食鹽水溶液的組成（mM)為NaCl (100), KC1 ( 6 . 0 ) , C a C 1 2 ( 1 . 0 ) , M g S Ο 4 (1.0 ),N a H C Ο 3 (SO) , NaHz P〇4 (1,.0) I < ，葡萄糖（2 0 )。 * 丨七 «1 溶液被1 0 0 %氣氣飽和，並維持在2 6 C。：眼部起初在正常的生理食鹽水溶液中培養15到30 分鐘，然後轉移到含奎卡酸鹽（1微克/毫升）的生理食鹽水溶液中。在此〃剌激性溶液〃中，通常從視網膜邊緣自發性的開始擴散凹陷，肉眼可看到。測量每隻眼睛開始擴散凹陷的時間。於一般生理食鹽水溶液中再培養1 5分鐘之後，眼睛 -15- 纸張尸、度遴用中國國家標準I CNS : ® 4規格！ 210χ 297公货I " ' 請先父讀背面之注意事項再堉寫本頁一

A6 B6 五、發明説明（〇 ) 被轉移到含試驗化合物的生理食鹽水溶液，再培養15分鐘。之後，眼睛被轉移到含相同濃度試驗化合物的〃剌激性溶液"中。再測量每隻眼睛開始擴散凹陷的時間。再將眼睛放回一般的生理食鹽水溶液，經過15分鐘之後再度測量開始擴散凹陷的時間，以評估因任何藥物效應而回復的程度。開始擴散凹陷的時間比對照組多出3 Ο秒鐘者被視為 1 0 0%抑制擴散凹陷。藥物效應因此以給予劑量所能得到最大反應百分率表示。試驗值可以産生5 0 %最大抑制 (IC5〇 )的試驗物質濃度（WM)表示。試驗一些本發明化合物所得到的試驗结果顯示於以下表1 0 表1 試驗 1 試驗2 化合物 I C 5 0 I C 5 ( U Μ 1· / Μ 2 0 0 • 2 6 0 .4 3 0 0 4 8 1 .4 (請先V7讀背面之注意事項再填离本頁) Γ 裝

.*1T 經濟部中央桴準局Μ工消"合^:吐.印51 包括本發明化合物的组成物的藥學製備物可用口服，經腸或非經腸方式投與人類或動物。有效劑量的活性化合物或其藥學上可接受鹽可依常見因素，例如病況的特性和嚴重程度以及霈要治療的哺乳動 -16- ^纸张尺度適用中基这家標準iCN'S,甲4規格|210父297公发> 30419s A6 Bft 經濟部4央標芈局员工消"合怍社印51 五、發明説明丨) 物重量而定。傳統的賦形劑為藥學上可接受有機或無機載體基質，適合供非經腸或口服應用，而不會與活性化合物反應。此種載體的實例為水，鹽溶液，醇，聚乙二醇，聚羥基乙氣基蓖麻油，明膠，乳糖，果膠，硬脂酸鎂，滑石，矽酸，硬脂酸，脂肪酸單甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羥基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮。藥學製備物可被消毒，視霈要與助劑如潤滑劑，防腐劑，安定劑，濕潤劑，乳化劑，影響摻透壓的鹽，缓衡液和/或箸色物質和類似物等，不會與活性化合物反應。對非經腸投與而言，待別是適合的是可注射溶液或懸浮液，較佳為活性化合物溶於聚羥基化蓖麻油的水溶液。安瓿為傳统的單位劑量形式。對口服應用而言，待別適合的是錠片，糖衣九或含滑石和/或磺水載體或結合劑膠囊或類邶物，載體4 _佳為乳糖和/或穀澱粉和/或馬鈴薯澱粉。：- 1 ，:卜當使用甜化載載媒時，可採用糖漿，酏劑或類似物。一般而言，本發明化合物的單位劑量為10到200 毫克活性成分，也可含藥學可接受載體。病患為人時，本發明化合物的投與劑量為1 一 5 0 0 毫克/天，例如約100毫克/天。可製備於傳統製錠技術的典型錠片藥心 -17 - 本枝張尺度適用中g固家標準,CXS;甲4規格，210x 297公没i (汴先VTff背面之注意事項再填寫本頁) 裝

.、1T A6 B6 «濟部中央標準局S工消费合作让印3ί 五、發έ月説明（< ) 活性化合物 ( 白由態化合物或其鹽類 ) 1 0 0 毫克膠態二氣化矽 ( A e Γ 〇 S i 1 ) 1 • 5 毫克徹晶繼維素 ( A V i C e 1 ® ) 7 0 毫克改良 m 維素膠 ( A c 一 D i — S 〇 1 ) 7 • 5 毫克硬脂酸 m 1 毫克外覆 Η P Μ C 約 9 毫克 Μ y W a C e t t ® 9 — 4 〇 T 約 0 • 9 •tfir 克 *醛化單甘油酯作為塗覆膜的可塑劑本發明形成鹼金羼鹽或土金屬鹽的白由態化合物可以該鹽類形式被使用〇此種鹼金颶鹽或鹼土金屬鹽 —· 般係形成於以相當數量或過量的 m 定鹼金屬或鹼土金屬為氫氣化物與化合物反應 « 經常並合適地於 U 合於中性溶劑中 t 使用其它傳统方式將鹽類沈澱或回收 » 例如用蒸發法〇投與的本發明化合物通常較佳以其藥學可接受的捧溶鹼金靥 m 或鹼土金屬鹽 » 以及口服 9 經腸或非經腸地以藥學上可接受組成物投與 » 其中係與藥學上可接受液髏或固體載體或稀釋劑〇本發明的化合物伴隨著傳統佐劑 i 載體 * 或稀釋劑 > 可被配成其藥學上可接受組成物和 οα 早位劑董形式 » 此形式可為固體 » 如錠片或填充 m 囊 9 或液體 1 例如溶液 » 懸浮液乳液 % 賦形劑或填充 -18* 一靖先父^背面之注意事項再塡寫本頁.- Γ .裝，訂線本纸張尺度逍用中S S家標cxs 田4規格1210x 297公蛩丨 A6 B6 五、發明釔明（，心）以上物質的膠囊，以供口服使用；以栓劑形式則供經腸投與；或為消毒可注射溶液，供非經腸投與（包括皮下投與 )。此種藥學組成物和單位劑量形式可包括傳統比例的傳統成分，可添加或不添加額外活性化合物或藥劑，此單位劑量形式可包含任何適合的有效AM P A拮抗作用之數量與每天所要劑量的活性成分。錠片含1 0 — 200毫克活性成分或，更特定為5◦毫克，都是代表性的單位劑量形式。由於高度的AMP A拮抗性活性和其低毒性均代表最佳的治療指數，本發明化合物可以有效劑量被投與霈要此種治療，減輕或改善對AMP A受體狀況改變敏Ιί徴狀的對象（例如活的動物體），該激狀例如硬化症，帕金森症，艾玆海黙症，亨丁頓疾病，癲瘸症，以及在局部缺血，缺氣症和血糖過少症，頭部和脊髓外傷，精神變態，肌肉僵硬，嘔吐和無痛症，通常較佳為其鹼金屬鹽或驗土金屬， y (- 鹽形式，同時與藥學上可接受載體或稀釋劑，特別r地較佳 ϊ · ·« Ί -/ 為其藥學上可接組成物，藉此經由口服，經腸或非經腸（包括皮下）路徑。合適劑量範圍為1 0 — 200毫克/天，較佳為5 — —1 00毫克/天，特佳為70 — 1 〇〇毫克/天，通常依正確投與方式和形式，投與所針對徴狀，½閼對象及重量，以及醫生或獸醫的喜好而定。此種治療方法可被敘述成治療由剌檄性神經傳送子過 -19- 本紙張又度速用中爸國家惊準！CNS;沒4規格<210X297公釐 t讣先父誡背面之注意事項再靖寫本頁) 裝

.,1T A6 B6 五、發、月説明（Η ) 度反應所造成或與之有關的擻狀，或者恃別是需要治療對象的AMPA受體所造成或有闕的激狀，該方法包括以下步驟：投與該對象神經學上有效數量的本發明AMPA拮抗性化合物，或其藥學上可接受鹽。再者，本發明關於本發明化合物在製備用於治療因刺激性神經傳送子過度反應所造成或有關的擻狀，待別是需要治療對象的AM P A受體所造成或有關者。本發明在以下實例會作進一步說明。實例1 A . 3 -氯-2 噁啉 (2 —乙氣基草醯胼基）一 6 —硝基喹 2. 1克（約8. 8毫莫耳）的3 —氛一 2_胼基一 6-硝基喹噁啉於1 2 5毫升的無水四氫呋喃中所形成的懸浮液在攪拌下被加入1. 35毫升（約9. 8毫莫耳）的無水三乙基胺，然後逐漸加入1. 1牽升（約9 .,9毫某耳）的乙基草醯氣.在2 5Ό持镰攪拌9 0分鐘〖彳蒸發中的反應混合物在加入水之後，製得2. 9克（約9 6% )的標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6): ί 11.4 (1H, s), 10.4 (1H, br. s), 8.7 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.4 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 9.2 Hz), 7.8 (1H, d, J = 9.2 Hz).

B 氯—1 一乙氣基羰基—7 —硝基〔1, 2, 4〕三唑〔4，3 — a〕喹噁啉 2. 0克（約5. 9毫莫耳）的3 —氯一 2 — (2 -20- 衣ms 中画!句·家標準：CNS H *〇jv2u)x 297公 {請先哭讀背面之注意事項再埸寫冬頁一

C .裝 .訂 304195 Λ6 B6 s濟部中夬標準局”'工消^合-社印製

五、發·明+1明（) 乙氣基草醯胼）- 6 -硝基喹噁啉和2 0毫升的磷醛氯的混合物被回流90分鐘，在冷卻到50C之後，反應混合物被倒入冰水中，製得1. 7克（約90%)沈澱的標題化合物。 C. 1 一乙氣基羰基一 7 —硝基〔1, 2, 4〕三唑[4 ,3 — a〕喹噁啉一 4 (5H)酮 1. 5克（約4. 7毫莫耳）的4 一氣一 1 一乙氣基羰基一7 —硝基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕嗤噁啉和2 5毫升的冰醋酸被回流60分鐘，在冷卻到2 5 υ 之後，沈澱物被過濾，製得1. 5克的粗製産物。經過色層分析（矽膠；沖提液為醋酸乙酯）之後，製得1. 2克 (約90%)的標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6): 6 8.5 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, d, J - 3.5 Hz), 7.8 (1H, Ud, J = 3.5 Hz and 9.2 Hz), 4.55 (2H, q), 1.4 (3H, t). 以下實例偽依類似方式從3 —氯一 2 —胼基4 6 —硝 Μ ； •基喹噁啉和乙基丁二基氮製備起。丨 fr 實例2 1— (2 —乙氣基羰基乙基）一 7 —硝基〔1, 2，4〕三唑〔4, 3 — a〕嗤噁啉一 (5H) _ 熔點：22010 (分解） 1H-NMR (DMSO-d6)： 5 12.4 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.2 (1H, d, J =3.5 Hz), 8.1 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 9.2 Hz), 4.1 (2H, q), 3.6 (2H, t), 3.05 (2H, t). 1.2 (3H, t). -21- 表纸尸、度4广]中菟闽家挖艰！ CH i七格I 210 x 297公发I 一請先父讀背面之注意事項再項寫本頁一 c 裝訂綠 A6 Bh 經濟部4夬標华:工消货合作.吐.印5i 五、發‘明説明（θ ) 實例3 1 一（2 —羧基乙基）—7 —硝基〔1, 2, 4〕三唑〔 4, 3 - a〕喔噁啉 _4一（5H)酮〇. 5克（約1. 5毫莫耳）的1一（2 —乙氣基羰基乙基）一 7 —硝基〔1, 2, 4〕三脞〔4, 3 — a〕喹噁啉一 4 一（5H)酮被加入50毫升水和1. 5毫升的2N氫氣化納混合物中，在2 持绩攪拌24小時。添加4 N的氫氯酸，使酸鹼值為2 — 3 ,製得沈澱標題化合物，熔點高於3 0 0 t (分解）。 1H-NMR (DMS〇-ds): «5 12_4 (1H, s), 12.35 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.2 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 9.2 Hz), 3.6 (2H, t), 3.0 (2H, t). 實例4 A. 1—苄氣基一7 —氰基一 6 —三氟甲基喹噁啉一 2, 3 ( 1 Η , 4 Η )二酮對10. 0克（約36. 9毫莫耳）的7 —糲基一1 -羥基一6 —三氟甲基喹噁啉一2 , 3 ( 1 Η ,每Η )二酮在7 0 0毫升乙醇和1 7 5毫升的1 Μ二氫磷酸鉀缓衝液（酸鹼值為7 . 4 )混合物中所形成溶液加入1 4克（約8 1毫莫耳）的苄基溴。在25*C持纊攪拌2小時，過濾沈澱，以冰水沖洗，製得標題化合物（9 . 9克；7 5 % ) 〇 1H-NMR (DMSO-d6): <s 7.75 (1H, s), 7.65 (2H, m), 7.5 (1H, s), 7.4 (3H, m), 5.2 (2H, s). -22~ ί:ί先'"請背面之;±意事項再填寫本頁：_ .裝線本呔張尺度迷；η中國國家標诅_ CNS w 4 H格210 X 297公发* A6 B6 校濟部中夬標41局Μ工："贷合作杜印5i 五、發’明i明（〆） B. 1 _苄氣基—3 —氛—7 —氰基~~6_三氣甲基喹嚼啉-2 ( 1 Η ) _ 在0C對7. 0克（约19. 4毫其耳）的1_苄氣基一 7 —氡基—6 -三氟甲基喹際啉一 2, 3 ( 1 Η , 4 Η ) 二酮在250毫升無水Ν, Ν—二甲基甲醯胺中所形成溶液加入38. 5毫升的1. 93Μ光氣（甲苯中，74. 3 毫莫耳），在24Ό持續攙拌20小時，蒸發後的反應混合物與水攪拌，製得標題化合物（6 . 6克；8 9 % )。 1H-NMR (DMSO-d6)： ί 8.45 (1Η, s), 8.3 (1H, s), 7.7 (2H, m), 7.45 (3H, m), 5.3 (2H, s). C. 1—苄氣基一 7 —氰基一 3 —胼基一6 —三氟甲基喹噁啉一 2 ( 1 Η )銅在0¾對5. 2克（13. 7毫冥耳）的1—苄氣基一 3 —氛—7 —氣基一 6 -三氟甲基喹噁啉一 2 (1H) 酮在1 5 0毫升的二氣甲烷中所形成溶液加入2 . !7毫升的胼單.水合物（.約5 5 . 7毫升窍〇 r持鑲}^拌1小 * ·："：時，已蒸發的反應混合物與水攪拌，製得標題化合物（ 5 . 0 克； 9 7%)。 1H-fsiMR (DMSO-d6): <S 7.8 (1H, s), 7.7 (1H, s), 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 5.25' (2H, s). D. 1 —苄氣基一7—氣基一3 — (2 —乙氣基丁二基胼基）一6_二氟甲基喹瞭咐一2 (1H) _ 對2. 1克（約5. 6毫莫耳）的1—苄氣基一7 — {請先"讀背面之注意事項再填κτ本頁) -裝

_ ,1T 本纸張尺度逍用中s s家標 A6 B6 五、發明説明（>| ) 氣基一3 —胼基—6 —三氟甲基喹隐啉一 2 (1H)酮在 100毫升的無水四氫呋喃中所形成的溶液加入0. 85 毫升（約6. 1 8毫莫耳）的無水三乙基胺，接著添加 0. 88毫升（約6.18毫升）的乙基丁二基氛。持绩在24Ό攪拌9 0分鐘。蒸發的反應混合物與水攪拌，製得標題化合物（2. 8克；98%)。 1H-NMR (DMSO-d6): ί 10.4 (1Η, br. s), 10.2 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.8 (1H, s) , 7.75 (2H, m), 7.45 (3H, m), 5.35 (2H, s), 4.1 (2H, q), 2.6 (2H,-s), 1.2 (3H, t) ·. E. 7 —氰基—3 — (2 —乙氣基丁二基胼基）一1—羥基一 6 —三氟甲基S嚼琳一 2 (1 Η)酮 2. 7克（約5. 4毫莫耳）的1-苄氧基一7—気基—3 — 2 —乙氣基丁二基肼基—6 —三氟甲基喹噁咐一 2 (1 Η)酮在 1 50毫升醋酸乙酯和1 50毫升的乙醇混合物中所形成的溶液在大氣壓下被氫化，以5%碩上把（0. 2克）作觸媒。反應混合物被過濾，濾液在真空中被蒸發，製得標題化合物（2 . 2克；9 2 % )。 , «> ·« ... ·· . 1H-NMR (DMSO-d6): «5 12.5 (1H, br. s), 10.3 (1H, br. s), 10.2 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.8 (1H, s), 4.05 (2H, q), 2.5 (2H, s), 1.15 (3H, t). F. 7 —氨基甲醯一 1— (2 —羧基乙基）一 8 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3-a〕— 4 (5H)酮對0. 2克（約0. 48毫莫耳）的7 —氣基一3 — (2 —乙氣基丁二基胼基）—1 一羥基一6 —三氟甲基喹噁啉一2 (1H) _在8毫升無水N, N —二甲基甲醯胺 -24 -

一請先'-'沭背面之注意事項再堉寫本頁J .裝 *^τ 線本紙張尺度遇用中國3家標芈！ CXS,274«l柊1210X 297公.¾ Λ6 B6 绶濟部中央標準ρτβ工.)^"合作社印" 五、發明説明（yy ) 中所形成的溶液中加入0. 18克（約0. 69毫莫耳）的三苯基勝。在1 20¾持缠搜伴4 8小時，蒸發的反應混合物與1 0毫升的2N氫氣化鈉攪拌7 2小時。對過膝的反應温合物加入4N的氫氛酸，使酸龄值為2。沈澱被過瀘，製得7 ◦毫克（約40%)的標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6): «5 12.5 (2H, br. s), 8.2 (2H, s), 7.8 (1H, s), 7.5 (1H, s). 實例5 A, 5 —苄氧基—7 —氰基一 l— (2 —乙氣基羰基乙基 )—8 —三氟甲基〔1，2, 4〕三唑〔4, 3-a〕一 4 ( 5 Η ) _ 5. 3克（約1〇, 5毫莫耳）的1 一苄氣基一7 — 氣基_3~ (2 —乙氣基丁二基餅基）一6 —三氣甲基嗤噁啉一 2 ( 1 Η )酮和50毫升磷醯氛的混合物在70C 之下被攪拌9 0分鐘，混合物被倒入3 0 0毫升的冰水中 *製得沈澱産物，色層分析（矽膠；沖提液為醋,酸乙酯），製得標題化合物；（1 . 〇 6克.約！ 2 1 % )。丨;彳 1H-NMR (DMSO-d6): ,s 8.40 (1H), s), 8.28 (1H, s), 7.7 (2H, m), 7.95 (3H, m), 5.33 (2H, s), 4.13 (2H, q), 3.75 (2H, t), 3.05 (2H, t), 1.2 (3H, t). MS (m/e): 485 (M+, 10%). B. 7 —気基一i— (2 —乙氣基羰乙基）一8 —三氟甲基〔1，2，4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一 2 (1H )酮 1· 〇克（约2. 1毫莫耳）的5 —苄氣基—7 —氰 -25- (請先¥:讀背面之注意事項再填寫本頁

本扠張尺度適用中国囚家標单，cxs:;T^,210x2m· 304195 A6 Bo 經濟部中央桴準局Μ工消位合作社印3ί 五、發·明説明（θ ) 基_1— (2 —乙氣基羰基乙基）一 8 —三氟甲基〔1, 2, 4]三唑〔4, 3 — a〕一4 (5H)酮在 5 0 毫升乙醇和5 0毫升的醋酸乙酯混合物中所形成的溶液在大氣壓下被氫化，以5%硝上把（0· 2克）作觸媒。反應混合物被過濾，濾液在真空中被蒸發，製得黃色結晶的N — 羥基衍生物。粗製中間産物被溶於3 0毫升無水N , N —二甲基甲醯胺中，加入1. 5克（5· 8毫升）三苯基鸫。該反應混合物在1 2 0 t之下被掇拌2 0小時。在真空中蒸發並進行f 1 ash色層分析（砂膠；沖提液為二氣甲院），製得標題化合物（0. 5克；64%)。 C. 1— (2 —羧基乙基）一 7 —気基一 8_三氟甲基〔 1, 2, 4〕三唑〔4, 3_a〕喹噁咐一 2 (1H)酮〇. 5克（約1. 3毫莫耳）的7 —氛基一 1一（2 一乙氧基羰基乙基）一8 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑 .〔4 , 3 - a〕喹噁咐二 2 ( 1 Η ) _ 和 2 5 毫 _ 的 1 N 氫氣化鉀的混合物在2 5 υ之下被搜拌2小時。溶液在冰浴中冷卻，並用4 Ν氫氯酸酸化到酸鹼值為2。過濾沈殿物，製得0. 29克（約6396)的標題化合物。 1H-NMR (DMS0-d6): 5 12.6 (1H, s), 12.3 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.95 (1H, s), 3.65 (2H, t), 2.95 (2H, t). . 實例6 A. 3 —氯一2 — （2 —乙氣基丁二基胼基）一 6 —三氟 -2 6- 本纸張ϋ迷用中围ϋ標準I· CN下·㈤4 ϋι 210—X 297公^~~ 一 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

A6B6 經濟部中央標準局员工消"合作社印製五、發明説明（冲）甲基喹噁啉乙基丁二基氯（0. 60毫升，4. 2 1毫莫耳）被逐滴加入3 —氛—2—胼基一6 —三氟甲基嗟嚼咐（1. 1 克，4. 17毫莫耳）和無水三乙基胺（◦. 60毫升， 4. 30毫莫耳）在5毫升無水四氫呋喃所形成溶液（搜拌中），混合物在室溫下被攪拌2小時，過濾。濾液被蒸發到乾，殘留物被水碾製成1. 60克（98%)的粗製標題化合物。 B . 1— (2 —乙氣基羰基乙基）—7 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁咐一 4 — (5H) _ 粗製的3 —氯—2 — (2 —乙氣基丁二基胼）一 6 — 三氟甲基喹噁咐（1. 41克，3. 6毫冥耳）在7毫升磷醯氯中所形成的溶液在1 2 0 回流1小時，冷卻之後 ,被倒入1 50毫升的冰/水中。混合物在01C被攪拌3 小時，然後被過濾，製成0 . 9 4克.（7 0 % ) 7的中間産物4 —氣三唑喹噁啉。然後在1 0毫·升冰醋酸中丨被回流2 小時，蒸乾，殘留物被水碾製。於乙醇中再結晶，得到 240毫克（19%)的標題化合物，熔點為262T： (D S C測得）。 1H-NMR (DMS0-d6): 5 1.21 (t, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.62-7.71 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 12.26 (br. s, 1H); MS (m/e): 354 (M+, 8%). 實例7 1— (2 —羧基乙基）一7 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三-27- 本纸張免避用t國闽家CNS ^甲〇見格，210x 297公发1 一 " (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} f -裝 A6 B6 .¾濟部ΐ夬標ill/.)Μ工消货旮^社印51 五、發垧豉明（β >唑〔4, 3 — a〕喹噁啉_4 一（5H)國 1 一（2 —乙氧基羰基乙基）一 7 —三氟甲基[1,. 2, 4〕三唑〔4, 3 -a〕喹噁啉一 4 — (5H) _ ( 177毫克，〇. 5毫莫耳）在6毫升1N氫氣化鉀中所形成的懸浮液在室溫下被指拌1 5 0分鐘。溶液被冰浴冷卻，用4M氫氯酸予以酸化，使酸鹼值為1。沈澱物被過濾法分離，用水，乙醇和醚加以沖洗，製得1 3 1毫克（ 80%)的標題化合物，熔點為333¾ (DSC测得）〇1H-NMR (DMSO-d6): <5 2.99 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 7.61-7.72 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 12.3 (br. s, 2H); MS (m/e): 326 (M+, 14%). 實例8 A. 1 —苄氣基一 7 —三氟甲基唼噁啉一 2, 3 (1H, 4 Η )二酮苄基溴（72毫升，0. 6莫耳）被加入1-,翔基一 7. -三氟甲基喹噁啉- 2, .3 (1 Η,;4H) - 酮（4 . ；ί -. 9· 2克，0. 20莫耳）於2. 5升乙醇和800毫升的1Μ二氫磷酸鉀缓衝液（酸鹼值為7. 4)所形成的懸浮液中，混合物在室溫下被Μ半隔夜，並過濾。沈澱物被水沖洗，乾燥之後得到59. 5克（89%)的檫題化合物，熔點高於22〇υ (分解）。1H-NMR (DMS0-d6): δ 5.23 (s, 2H), 7.29-7.61 (m, 8H), 12.4 (br. s, 1H). B. 1—苄氧基一 3 —氡—7 —三氟甲基嗤噁啉一 2 (1 -請先¾¾背面之注意事項再填寫本頁一 -裝線 -28- A6

Bh 五、發·明説明f） Η )二 _ 2 3 20%光氣在甲苯所形成的溶液（120毫升，〇’ 其耳）被在0Ό之下遴攪拌邊加入1—苄基7 —三氟甲基唼噁啉一2，3 (1H, 4H) - 二酮（27 克，8〇毫契耳）在300毫升無水N, N —二甲基甲醛胺所形成溶液。混合物在室溫下被搜拌隔夜.蒸乾。殘留物被冰/水碾製，過濾，在真空中被五氣化磷乾燥，製得27.4克 (96%)的標題化合物（熔點為148 — 1 50XT)。 1H-NMR (DMSO-d6): d 5.33 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H). C. 1 一苄氣基一3 —胼基一 7 —三氟甲基喹噁啉_2 ( 1 Η )酮 27克（76毫莫耳）的1一苄氣基一 3 —氮一7 —三氟甲基喹噁啉一 2 (1Η) _和胼水合物（1 4 . 7毫升，0 · 3 0莫耳）的混合物在丨0 被撗拌2小時。沈澱物被過濂分離、，用二:氣甲烷予以〖冲洗，乾燥之後製得22. 8克（76¾)的標題化合物，熔點 1 7 4 - 1 7 6 它。 1H-NMR (DMSO-d6): δ 5.29 (s, 2H), 7.35-7.61 (m, 8H). D. 1—苄氣基一3 — 〔2 — 〔（二乙氣基磷醯基）醯基〕胼基〕一7 -三氟甲基喹噁啉一 2 (1H)酮 (二乙氣基磷醯基）醛基氯（5. 8克，27毫莫耳 -29- .裝 .訂综 a濟部办夬橒準局Η工消"合作社印3i 衣纸乐又度適玥中3阑家樓準1 CNS; 格1 210x297公货） 304195 A6 Bfi 绫濟.部Φ央樣準局SK工消费合作社印製五、發.明及明（) )在4 0毫升的無水四氫呋喃中所形成的溶液被加入1 一苄氣基_3 —胼基—7 —三氟甲基喹噁啉—2 (1H)酮 (8. 75克，25毫莫耳）和無水三乙基胺（3. 6毫升，27毫冥耳）於2 〇〇毫升無水四氫呋喃所形成的溶液。混合物在室溫下被搜伴3小時，並過濾。濾液被蒸發到乾，殘留物被水碾製，得到12. 85克（97%)的標題化合物，熔點163 - 166¾。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 1.27 (t, 6H), 3.07 (d, 2H), 4.10 (quint, 4H), 5.35 (s, 2H), 7.36-7.61 (m, 8H), 10.10 and 10.27 (br. s, 2H). 、 E. 3 — 〔2 —〔（二乙氧基磷醯基）醯基〕胼基〕一 1 一羥基一7_三氟甲基喹噁啉一2 (1H) _ 5. 28克（1 ◦毫莫耳）的1—苄氧基—3_ 〔2 一〔（二乙氣基磷醛基）醛基〕胼基〕一 7 —三氟甲基喹噁啉一2 (1H)酮在500毫升乙醇中所形成的溶液在大氣壓，室溫下以及5%磺上耙（25 0毫克）丨作觸媒被氫化，媒。用過濾法除去觸媒，濾液被蒸發乾。i殘留物被醚和輕石油碾製，製得4 . 0克（9 1 5 )的檫題化合物 (熔點為 1 9 3 — 1 9 6 C )。 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.26 (ΐ, 6Η), 3.05 (d, 2Η), 4.08 (quint, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 9.96 (br. s, 1H), 10.26 (br. s, 1H),延 12.35 (br. s, 1H). F. 1—〔（二乙氣基璘醯基）甲基〕7 —三氟甲基〔1 ,2, 4〕三唑〔4，3 — a〕唼噁啉—4— (5H)酮 -3 0 - 本纸張尺度適用中國骂家彳票準iCXS,田4規格1210x 297公： ' ' 一 ϋγ先v::i背面之注意事項再璜寫本頁) 裝線 A6 B6 五、發·明說明（>1 ) 3 — 〔2 — 〔（二乙氣基磷醯基）醯基〕胼基]一 1 一羥基一 7 —三氟甲基喹噁啉一2 (1H) ffi (438毫克，1毫莫耳）和三苯基鸫（525毫克.2毫其耳）在 2 5毫升冰醋酸中所形成的溶液在回流條件下被加熱隔夜 (約15小時），混合物被蒸乾，殘留物被f 1 ash色層分析（矽膠），用二氣甲烷除去過量的三苯基鸱，然後用醋酸乙酯除去三苯基勝氣化物，最後用5%醋酸（醋酸乙醋中），製得1 6 1毫克（4 0 % )的標題化合物。熔點為224 — 226π (分解）（乙醇）。 1H-NMR (DMSO-d6): S 1.17 (t, 6H), 4.05 (quint, 4H), 4.27 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.33 (d, 1H)； MS (m/e): 404 (M+, 13%). ( C 1 5 Η 1 6 F 3 Ν 4 〇 4 Ρ 0 . 2 5 Η 2 〇 ) 理論值： C 4 4 • 0 7 Η 4 • 0 7 Ν 1 3 . 7 1 實際值 5 4 4 • 0 5 Η 4 • 1 1 Ν 1 3 • 6； 19 以下實例的化合物傜依類似方式甩傳統程序 _横於適當的 1 一羥基喹噁啉 — 2 » 3 ( 1 Η , 4 Η ) 一二酮和（二乙氧基基 ) 酸氛化物〇 1 酮 η \—X 基 Η 甲5 氟-ί 三 I 1 4 7 I 3 啉基噁。乙喹 } } 3 解基 a 分醯 I ( 磷 3 P 基 -8 氧 4 4 乙 C 2 二唑 -I 三 2 2)4 9 [ 4 2 例一，點實 1 2 熔本紙張尺度逋用16S S家標準| CXS..苹4规格，210χ 297公货 a 先讀背面之 4兔事項再本頁裝訂線 A6 五、發明説明丨4 > 1H-NMR (DMSO-d6): 5 1.27 (t, 6H), 2.34-2.54 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 2H), 4.07 (quint, 4H), 7.61-7.72 (m, 2H), 8.10 (d, 1H). 賁例1 0 7—氟基一1—〔（二乙氧基磷醯基）甲基〕一 8 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一 4 -( 5 Η )酮熔點為 200 — 20310。 1H-NMR (DMSO-d6): <S 1.19 (t, 6H), 4.07 (quint, 4H), 4.41 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); IR (KBr): 2238, 1714 cm'1. 實例1 1 1— 〔1_ (二乙氣基磷醯基）乙基〕一 7 —三氟甲基〔 1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4— ( 5 Η ) _ 熔點為238 — 24 11。 1H-NMR(DMSO-d6): <5 1.08 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.75 (dd, 3H), 3.95 (quint, 2H), 4.04 (quint, 2H), 4.60 (dq, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H). ' 實例1 2 1_ 〔1 一（二乙氧基磷醯基）丙基〕一 7 —三氟甲基！： 1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕唼噁啉—4 — ( 5 Η ) 酮熔點高於1301 (分解）。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.97 (t, 3H), 1.06 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 2.12-2.56 (m, 2H), 3.92 (quint, 2H), 4.03 (quint, 2H), 4.34-4.54 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 12.3 (br S, 1H). -32- 一請先閡讀背面之._;x意事項再填寫本頁i :裝 :訂線本紙張尺度適用中SS家搮準_CXS,甲4¾格210>< 297公« 經濟部中央標準局员工消货合作灶^

Ab ___ _B6 五、發日月ίί明i ) 實例1 3 A. 3_氣一 S -氣基一 2 — 〔2 —〔（二乙氣基磷醯基 )醛基〕胼基〕喹噁啉 (二乙氣基磷醛基）醯基氣（2. 15克，10毫其耳）於20毫升無水四氫呋喃中所形成的溶液被加入3— 氣一 6 —氰基一 2 —胼基喹噁啉（2. 0克，9毫冥耳）和無水三乙基胺（1. 4毫升，10毫莫耳）於100毫升無水四氫呋喃中所形成的溶液中。混合物在室溫下被攪拌隔夜，過濾。濾液被蒸發，標題化合物被分離為半固體殘留物，供下一步驟使用而不用純化。 1H-NMR (DMSO-d6): <5 1.26 (t, 6H), 3.09 (d, 2H), 4.10 (quint, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H). B. 7 —氰基一 1—〔（二乙氧基磷醯基）甲基〕[1, 2, 4〕三唑〔4, 3_a〕喹噁啉—4 一（5H)酮粗製的3 —氮一 6 —氰基—2 — 〔2 — 〔（二乙氣基磷醛基）醯基〕胼基〕喹噁啉〕在1〇〇毫升冰靡酸中所形成的溶液在加熱和通入氮氣TF回流U小時，混|合物被蒸發，殘留物被水碾製，於乙腈中再結晶，製得1· 8 7克 (57%,全部）的標題化合物，熔點為223 — 225勺， 1H-NMR (DMS0-d6): ί 1.17 (ί, 6Η), 4.07 (quint, 4Η), 4.29 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 12.32 (s, 1H). 實例1 4 8 一氯一；l -〔（二乙氯基磷醯基）甲基〕〔1,2,4 〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4 — (5H) _ -33- ί請先κ·ΐί背面之;±意事項再埸寫本頁} Γ .裝 .、^ 線…：本纸張尺度適用中阁固家標準丨CN’S;田4规格U10X 297公坌丨 .¾濟.π中央標il局K工-;nff合作杜印5i A6 B6 五、發明説明ί Μ ) 以實例13所述方法，此標題化合物係製備於2, 6 —二氣一 3 —胼基唼噁啉（830毫克，3. 62毫冥耳 )和（二乙氣基磷醯基）醛基氣（800毫克，3. 72 毫莫耳），産物（6 13毫克；44%),熔點為223 -2 2 7 1C (乙醇）。 H-NMR (DMS0-d6): ί 1.19 (t, 6H), 4.07 (quint, 4H), 4.32 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 12.2 (s, 1H). 實例1 5 1—〔（二乙氣基磷醯基）甲基〕一7 —硝基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4 - (5H) _ 以實例1 3所述方法，此標題化合物偽製備於3 —氯一 2 —胼基_6 —硝基喹噁啉和（二乙氣基磷醯基）醯基氣，粗製産物被水解而不再經過純化（實例28)。實例1 6 · ' 1—〔（二乙氣基磷醛基）甲基〕—8—硝基—|7 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4，3 — a〕喹噁啉一4 —( 5 Η )酮粉末硝酸鉀（1. 82克，18毫莫耳）在ου被加入1—〔（二乙氧基磷醯基）甲基〕一7 —三氟甲基〔1 ,2, 4〕三 I®〔4, 3 — a〕喹噪啉—4 — (5H)酮 (3. 7克，9. 15毫莫耳）在50毫升濃硫酸（攪拌中），混合物在室溫下被攪拌隔夜，並於冰/水（30〇 -34-

<讣先父^背面之注意事項再填艿本頁J '裝 +訂線

木紙張尺度適用中S 3家標芈吒N_S ; ® 4規格I 210 X 297公发I 經濟部中夬標4局Η工消费合if社印5Ϊ A 6 _B〇_ 五、發·明及明（β ) 克）中冷卻，水相被醋酸乙酯萃取（5x1 00毫升），混合的有機萃取物被無水硫酸鈉乾燥，並蒸發之。殘留物被醚碾製，製得3. 25克（79%)的標題化合物，熔點為222—228¾。 1H-NMR (DMS0-d6): δ 1.20 (t, 6H), 4.10 (quint, 4H), 4.39 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.96 (s. 1H), 12.67 (br s, 1H). 實例1 7 8 —胺基一1 〔（二乙氣基磷醯基）甲基〕一 7 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4 一（5 Η )酬 1 一〔（二乙氣基磷醯基）甲基〕一8 —硝基一7 — 三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁咐一 4 -(5H)酮（3. 25克，7. 2毫冥耳）在500毫升乙醇中所形成的溶液在40ps i ,室溫下以及Ran ey -鎳存在下被氫化6小時，觸媒和沈澱固體被過濾分離，用乙醇加以沖洗。乙醇滴液被倒出，濾餅被ΪΝ . N — 二甲基甲醛胺沖洗。濾液被蒸發，殘留物被水碾製，製得淺黃色固體的標題化合物（2. 4克，80%)，熔點 260-26 3 , 1H-NMR (DMSO-d6): 6 1.18 (t, 6H), 4.07 (quint, 4H), 4.13 (d, 2H), 5.74 (br s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). 實例1 8 A. 4 —溴一 1— (2, 4 —二甲氣基苄基胺基）一 2- -3 5 - ί請先·ί讀背面之注意事項再埸寫本頁j 裝線本纸張疋度迷用中2J國家標準1' C X S i田4垛格I 210 X 2 9 7公货 A6 B6 經濟·部中央桴準局Μ工消赍合作社印製五、發·明A明（A ) 硝基萘對4~溴一 1 一甲氧基一2 —硝基萘（3. 5克，1 2. 5毫莫耳）於無水四氫呋喃（15毫升）中所形成的溶液逐滴加入2, 4 —二甲氣基苄基胺（8· 5克，41. 6 毫莫耳）（於1 5毫升無水四氫呋喃中），該混合物在室溫下被攪拌隔夜，被蒸乾。殘留物被甲苯/醋酸乙酯（1 :1)沖提以進行f 1 ash色層分析（二氣化矽），産物被醋酸乙酯吸收，並被輕石油沈澱，製得4.1克（ 78%)的標題化合物，熔點104 - 105Ό。 1H-NMR (CDCI3)： ί 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 6.40 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.38 (m. 2H), 8.75 (m, 1H). B. 4 -溴一 2 —硝基-1- (N — (2, 4 -二甲氣基苄基））乙氣基草醯胺基萘 4 一溴一1 一（2, 4 —二甲氣基苄基胺基）一2 — 硝基萘（4 . 1克，9 . 7毫莫耳）和三乙基胺丨（2 . 7 毫升，1 .9 . 5毫莫耳）在四氫呋喃（7 0毫？[,)中所形成的溶液被逐滴加人乙基草醛氯（2 . 2毫升，19. 5 毫莫耳）於四氫呋喃（15毫升）中.混合物在室溫下被攪拌隔夜並過濾，濾液被蒸乾，殘留物在甲苯逐漸到甲苯 /醋酸乙酯（1 : 1)之沖提下進行f 1 ash色層分析 (二氧化矽），製得3. 97克（79%)的標題化合物，熔點 108— 10910。 -3 6 - ^紙張尺度適用击S国家漂準i CNS .沒4規格i 210χ 297公兑i ~' -- (^先父讀背面之注意事項再填寫本頁} ( .裝訂線：

Λ 6 五、發明説明丨W Ui-NMR (CDCy： d 1.02 (t, 3H), 3.02 (s, 3H)f 3.75 (s, 3H), 3.! 98 (q, 2H), < 185 (d, 1M), 5.: 20 (d, 1Η), 6.05 (d, 1H), 6,38 (m, 1H) ,7.22 (m I, 1H), .7.65 (rn, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (r〇, 1ΙΊ), 8.20 i (s, 1H). 8.30 (m, 1H) C • 1 — ( 2 t 4 — 一甲氣 m 基 ) •4 ♦- 本並 C f 〕喹噁咐 — 2 » 3 ( 1 Η t 4 Η ) m 4 _ m — 2 一硝 m 一 1 — ( N 一 ( 2 » 4 — 二甲氣基苄誌胺 ) ) 乙 -Φ- m 胺 m 蓀 ( 3 9 7 克 1 7 7 毫莫耳 ) 在 N 1 Ν - -. 甲荘 m ( 3 5 0 奄升 ) 和乙醇 ( 4 5 0 ?&* •升 ) 中所形成溶液在 w 大氣和室溫下以及 R a η e y — 銳 ( 1 克 ) 存在下 Μ 化 Ο 媒彼過 m 除去 > m 液被蒸乾 1 殘 Μ til 物被乙 m ( 2 0 0 •y*r -C：升 ) 吸收 * 加入冰醋酸 ( 1 0 升 ) » 合物在 8 0 "C 被 m jf· 1 0 小時 0 混合物在 m 空中被编成 3 0 τ-r 升 } 並使 η 沈〇産物被過 m 分離/ 製得1 * 2克 1 (4 3%)的標題化合物 1 * 熔點2 ； 23υ， 1 Η NMR .3.75 < :s, 3H), 3.80 (S ,3H), 5.22 (bs, 2Μ), 6.45 (m, ' 1H), 6.65 (m, 1H), 7.30 (m, 1 j 4H),— 7.75 (d, 1H) ,7, 90 (m ,2H). j 1 .1 . !. ί ί D . 3 — 氮 — 1 — ( 2 » 4 — 二甲氣驻苄 m ) -4«- 本並 C f 3 喹噁啉 — 2 ( 1 Η ) m 2 〇 % 光氣於甲 -* H 本中所形成的溶液 ( 1 0 毫升 » 1 9 毫其耳 ) 在 0 之下被加入 1 一 ( 2 9 4 — .·_·_* 甲氣基苄基 ) 苯並 ( f ) 嗤噁啉 — 2 » ( 1 Η « 4 Η ) 二 m .( 9 5 0 毫克 » 2 * 6 毫 Μ 耳 ) 於無水 N f Ν — 二甲基甲 m 胺 ( 1 0 0 毫升 ) 中所形成的溶 m 中 » 並加以 m 拌〇 η 合物在 3 7 ........... ^ : ........丁 •................. :惫： i (讣先·0'·-1^背而之注竞枣項再項π本頁) A6 A6 3 —餅笨並苯並[ _B6 五、發明説明（W ) 室溫下被攪拌隔夜，並蒸乾，殘留物被冰/水碾製，過濾 ,在真空中乾燥，製得900毫克的標題化合物（90% ),熔點為 1 8 6 Ό。 (DMSO-d6): 5 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.22 (d, 1H). E. 1— (2, 4 —二甲氣基苄基） f〕喹噁啉一2(1H)酮 3 —氯一1— (2, 4 —二甲氣基苄基）苯並〔f〕喹噁啉一2 (1H) _ (900毫克，2. 4毫莫耳）和胼水合物（250微升，5.1毫莫耳）混合物於二氣甲烷（70毫升）中，於室溫下被攪拌。經過48小時之後 ,混合物被蒸乾，殘留物被冰/水碾製，在真空中過濾，乾燥，製得800毫克（85%)的標題化合物，熔點 1 8 2 - 1 8 3 υ。：； H-NMR (CDCy； <5,3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4,15 (br. s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.40 7.7〇'(s 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H). ’ F · 3 — ( 2 -(二乙氣基磷醯基醯基）胼基）一1—( 2, 4 —二甲氣基苄基）苯並〔f〕喹噁啉一 2 ( 1 Η ) _ (二乙氣基磷醯基）醯基氮（480毫克，2. 2毫其耳）於無水四氫呋喃（10毫升）中的溶液被加入1 一 -3 8 ~ 本纸張凡度通用中圍骂家標準丨

fiJ先"讀背面之注意事項再填寫本頁J 裝 .'1Τ 經濟.部中央橒準尸ΤχίΗ消泞合作社印51 A6 B6 ¾濟部*央標準局*ΚΧ消t合作杜印¾ 五、發s月説明（4 ) (2, 4 —二甲氣基苄基）一3 —胼苯並苯並〔f〕喹噁啉一2 (1H) _ (750毫克，2毫莫耳）和無水三乙基胺（220毫克，2. 2毫莫耳）於無水四氫呋喃（ 40毫升）混合物中，混合物在室溫下被攪拌1. 5小時，過濾之.濾液被蒸乾，製得1 . 1克粗製檫題化合物。 G . 3 — 〔（二乙氣基磷醯基甲基）苯並〔f〕 1 . 3 , 4一三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—12 (1 1H) _ 3 - (2 — （二乙氣基磷醯基醯基）胼基）一1一（ 2, 4 —二甲氧基苄基）苯並〔f〕喹噁啉一2 ( 1 Η ) 鋼（1 . 1克粗製産物）和冰醋酸（4 0毫升）的溶液被加熱回流1 2小時，混合物被蒸乾，殘留物被異丙醇中再結晶，製得400毫克的標題化合物，熔點1 95—1 971C 1H-NMR (DMS0-d6): 5 1.18 (t, 6H), 4.08 (quint, 4H), 4.35 (d, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.82 (m, 1H), 12.25 (s, 1H). :: 實例1 9 $ 1—〔（二乙氣基磷醯基）甲基〕一 8 —三氟甲基〔1, 2，4〕三唑〔4, 3 — a]喹噁啉一4 — (5A)酮此化合物俗製備於實例1 8所述程序，從4 —氟—3 一硝基苯並三氟和2, 4 —二甲氧基苄基胺製備起，不同的是中間産物1—〔（二乙氧基磷醯基）甲基〕—5 (2 ,4 —二甲氣基苄基）一8 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕唼噁琳一 4 — (5H)酮經過三氟醋酸 -3 9- 一請先父讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝 .訂線. 本纸乐尺度適用中逛IS家標诂‘CXS.沿4規格210 x 297公贷' Μ濟部由央標準局只工消贷合作社印5·1 A6 B6 五、發明説明（V]) 在室溫下處理隔夜而去保護之，該混合物被蒸乾，殘留物被乙醇再結晶而製得純的標題化合物，熔點2 04 — 2 0 81 Ο 1H-NMR (DMSO-d6): s 1.17 (t, 6H), 4.06 (quint, 4H), 4.34 (d, 2H), 757 (d 1H), 7.86 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.42 (s, 1H). ’ 實例2 0 1_亞磷羧基甲基一 7 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔 4, 3-a〕喹噁啉—4 — (5H) _ 溴三甲基矽烷（〇· 75毫升，5. 8毫莫百）被加入1—〔（二乙氧基磷醯基）甲基〕一 7 —三氟甲基〔1 ,2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕唼噁啉一4 — (5H) _ (3 15毫克，0 . 78毫冥耳）於15毫升無水乙腈中所形成的魅浮液中（盛於經過火烤乾燥並通入氮氣燒瓶） ,如此所得到的溶液在4 ο υ被攪拌隔夜，蒸乾之後，殘留物與25毫升的水攛拌25毫升，然後在減壓下與1 一丙醇共沸蒸餾除去水，殘留物先後被醚和乙醇混合物以及輕石油碾製。固體被水结晶，於真空中乾燥，製得1 8 9 ί請先聞讀背面之;±意事項再項"本頁j 裝線毫克（70%)的標題化合物，熔點高於290Τ：。 1H-NMR (DMS0- d6): 5 3.96 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 12.28 (s, 1H)； !R (KBr):、l712 cm .1; MS (FAB): m/e 349 (MH+). ( C 1 1 Η 8 Ν 4 F 3 〇 4 Ρ . Η 2 0 ) 理論值： C 3 6 . 0 8 ,Η 2 . 7 5 ,Ν 1 5 . 3 〇實際值： C 3 5 . 9 7 ,Η 2 . 7 7 ,Ν 1 5 . 2 2 -4 0- 本纸张疋度或用中國國家標準1 CK ,甲4規格I 2l〇x ‘297公兑！ A6 B6 五、發·明説明（β ) 以下實例係以類似方法從適當的二乙基膦酸鹽製備化合物。實例2 1 1— (2 —亞磷羧基乙基）一7 —三氟甲基〔1. 2,4 〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4— (5H) _ 熔點高於3001C, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 2.08-2.35 (m, 2H), 3.42-3,64 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 12.26 (br s, 1H); MS (FAB): m/e 363 (MH+). ( C 1 2 Η 1 〇 Ν 4 F 3 0 4 P ) 理 ίτΛ m 值 C 3 9 • 7 8 t Η 2 ♦ 7 6 ,N 1 5 .4 7 實際值 = C 3 9 - 6 8 9 Η 2 • 7 3 ,N 1 5 .3 4 實例 2 2 7 — 氡基 — 1 — 亞磷羧基甲基 — 8 — 三氟甲基 [1 » 4 〕二唑 C 4 1 3 — a 3 喹 m 啉 — 4 -( 5 Η )m 熔點高於 2 5 0 υ ( 分解 ) 1H-NMR (DMSO-d6): <S 4.01 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 12.66 (s, 1H); !R (KBr): 2246, 1719 cm'1; MS (FAB): m/e 374 (MH+). ( C 1 Z Η 7 Ν 5 F 3 〇 4 Ρ . Η 2 0 ) 理論值： C 3 6 · 6 4 ,Η 2 . 3 2 ,Ν 1 7 . 9 0 實際值： C 3 6 . 5 6 ,Η 2 . 3 9 ,Ν 1 7 · 7 〇實例2 3 -41- 本4氏张尺度適用中闺S家標準！ CXS;®4規格，210乂 297公釐 (請先"讀背面之：1意事項再填寫本頁) ,裝 .訂..................線： A6 B6 五、發·明聂明（奵） 7 —氰基一 1 一亞磷羧基甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一 4 — (5H)酮熔點高於275t：(分解） 1H-NMR (DMSO-d6)： <s 3.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 12.32 (br s, 1H); IR (KBr): 2242, 1720 cm'1； MS (FAB): m/e 306 (MH+). ( C 1 1 Η 8 Ν 5 0 4 Ρ • 2 . 2 5 Η 2 0 ) 理論值 : C 3 8 * 2 2 > Η 3 . 6 4 9 Ν 2 0 . 2 6 實際值 * C 3 8 • 2 3 » Η 3 . 5 7 » Ν 2 0 . 12 實例 2 4 1 — ( 1 — 亞磷羧基乙基 ) -7 一二氟甲基 [1 .2 〕三唑〔4, 3-a〕唼噁啉一 (5H)酮熔點高於30〇·0 (分解） 1H-NMR (DMS0-d6): δ 1.75 (dd, 3H), 4.27 (dq, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 12.28 (s, 1H); MS (FAB): m/e 363 (MH+). Γ ( C 1 2 Η X 0 Ν 4 F 3 0 4 Ρ • 0 . 2 5 Η 2 0 ) 理論值 C 3 9 • 3 0 > Η 2 • 8 9 , N 1 5 - 2 8 實際值： C 3 9 • 3 3 ， Η 2 • 8 4 , N 1 4 • 9 1 實例 2 5 8 — 氯一 1 — 亞 m 羧基甲基 C 1 » 2 , 4 〕三唑 [ 4 > 3 — a ) 喹噁啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮熔點高於 2 5 0 V ( 分解 ) -42-

本紙乐尺度適汛中围s家彳票準（CXS ,浪4悅格！ 210χ 297公釐I (諳先£w-:f背面之注意事項再填寫本頁} 裝 -訂線 304195 A6 B6 五、發·明说明（# ) H-NMR (DMSO-d6): ί 3.93 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 12.19 (s, 1H); MS (FAB): m/e 315 (MH+). ( C 1 0 Η 8 Ν 4 C 1 〇 4 Ρ . 0 • 5 Η 2 0 ) 理論值： C 3 7 . 1 1 ,Η 2 . 8 0 ,Ν 1 7 . 3 1 實際值： C 3 6 . 8 4 ,Η 2 . 9 7 ,Ν 1 7 . 1 5 實例2 6 8 —硝一1—亞磷羧基甲基一7 —三氟甲基[1, 2, 4 〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一 4 — (5H) _ 熔點245 — 248T：(分解） 1H-NMR (DMS0-d5): ί 4.00 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (FAB): m/e 394 (MH+). 、 ( C 1 1 Η 7 N 5 F 3 0 6 Ρ • 〇 • 5 Η 2 〇）理論值 C 3 2 • 8 5 t Η 2 • 0 1 i Ν 1 7 . 4 1 實際值 C 3 2 • 9 4 > Η 2 * 0 1 » Ν 1 7 . ：1 1 實例 2 7 ：·> 1 — 亞磷羧基甲基 — 8 — 二氟甲基 C 1 » 2 ,4 〕三唑 4 t 3 — a 3 喹噁啉 — 4 — ( 5 Η ) m 熔點 2 8 2 — 2 8 4 ( 分 U71 m ) <請先,4讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 ’訂線經濟部巾夬標準局員工"货合-灶印1 1H-NMR (DMS0-d6): 5 3.95 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.39 (s, 1H). ( C 1 1 Η 8 Ν 4 F 3 0 4 Ρ . 1 Η 2 0 ) 理論值：C 3 6 . 0 8 ,Η 2 . 7 5, Ν 1 5 . 3 0 -4 3 - 本纸張疋度通用t國國家標準iCXS ® 4規格！ 210X 297公坌i A6 B6 五、發·明説明（斗1 ) 實際值：C36. 32, H2. 68, N15. 03 實例2 8 7 —硝基一1—亞磷羧基甲基〔1, 2, 4]三唑〔4, 3 - a〕喹噁啉一 4 一（5H)酮熔點高於265Ό (分解） ..1H-NMR (DMS0-d6): 5 3.98 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 12.40 (s, 1H); MS (FAB): m/e 326 (MH+). 實例2 9 1一（1 一亞磷羧基丙基）—7 —三氟甲基〔1, 2,4 ]三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉-4— ( 5 Η ) ϋ 熔點高於24 0 ¾ (分解）（從醚/乙醇）； 1H-NMR (DMSO-d6): ί 0.95 (t, 3H), 2.08-2.61 (m, 2H), 3.95-4.15 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 12.28 (s, 1H). ί^先'"讀背面之注意事項再填寫本頁一裝 .、可經濟部中夬標準局另工消#合=..社印製

(C 1 3 Η 1 2 Ν 4 F '3 〇 4 Ρ . 0 . 2 5 Η 2 0 , 0 '· 2 5 C Ζ Η 5 0 Η ) TL: 理論值 '· C 4 0 • 8 7 , Η 3 . 6 8 ,Ν 1 4 .1 2 實際值： C 4 0 8 1 . Η 3 . 8 0 ,Ν 1 3 .9 5 實例 3 〇 3 — 亞磷羧基甲基苯並〔 f 〕— 1 , 2,4- 三唑 C a ] 喹噁啉 — 1 2 ( 1 1 Η )m 熔點高於 2 7 0 V 1H-NMR (DMS0-d6): <5 4.02 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 12.15 (s, 1H). -4 4 ~ 線氏張尺度逸)¾如1 S家標准；d甲4現格！ 21〇x 29了公贷~ 經濟部申夬標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(讣> ) 實例3 1 1—〔（乙氣基羥基磷酵基）甲基〕一7 —三氟甲基〔1 ，2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4 一（5H) _ 1 一〔（二乙氣基磷醯基）甲基〕一7 —三氟甲基〔 1，2, 4〕三唑〔4, 3— a〕嗤噁啉-4— ( 5 Η ) 酮（750毫克，1. 85毫莫耳）於20毫升乙醇和2 -毫升1 ◦ %氫氧化納溶液在室溫下攪拌1小時。溶劑在減壓下被除去，殘留物被溶於中，以事先被4Μ氳氮酸和去離子處理的離子交換柱（“berlite IR-120, H +形型）處理。以去離子水沖提.製得酸性沖提液，被真空濃縮，製得448毫克（65%)的標題化合物，熔點276 — 2 8 0 t：(從水中）； ..1H-NMR (DMS0-d6): δ 1.16 (ί, 3Η), 3.98 (quint, 2Η), 4.08 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 12.28 (s, 1H), MS: m/e 377 (MH+). ' .::1 實例3 2 丨丨:彳 8 —溴一1- 〔1—(二乙氣基磷醯基）乙基〕一7-三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一4 一 (5 Η )酮 1— 〔1—(二乙氧基磷醯基）乙基〕—7 —三氟甲基〔1，2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕唼噪琳—4 — (5 H)酮（811毫克，1. 94毫莫耳），硫酸銀（60 5毫克，1 . 94毫莫耳）和溴於5毫升濃酸酸中的混合 -45- {請先-讀背面之：1Χ意事項再場寫本頁) 裝線本扠張尺度適用中圉这家標準丨CNS; «Μ規格110x297公货丨 304195 A6 B6 五、發ϋ明（d ) 物在室溫下被攪拌隔夜，混合物被過濾，濾液被滴加入 1 0 0毫升冰/水中，如此形成的沈澱被過濾分離，用水沖洗，乾燥之後，製得5 14毫克（53%0的標題化合物，熔點高於200¾ ; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.74 (dd, 3H), 3.95 (quint, 2H), 4.07 (quint, 2H),4.78 (dq，1H), 7.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.35 (s, 1H). 實例3 3 8 —溴一 1— (1—亞磷羧基乙基）一7 —三氟甲基〔1 ,2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一 4 - ( 5 Η ) ® 此標題化合物係製備於8 —溴一 1 一〔1_ (二乙氣基磷醯基）乙基〕一 7 —三氟甲基〔1, 2, 4]三唑〔 4, 3 — a〕喹噁啉一 4 — (5H)酮，偽用賁例20所述方法加以製備，培點高於3 0 0"0。pMSO.d6): 5 1.66 (distorted dd, 3H), 3.87 (distorted dq, 1H), i7.76 (s，1 Η), 8.80 (s, 1 Η), 12.3 (br. s, 1H); MS (FAB)： m/e 441, 443 (MH+). (C 1 3 Η 9 N s F ，3. 0 4 Ρ . 1 .! 5 Η 2 〇） I I 理論值： C 3 0 . 7 9 ,Η 2 . 5 8 ,Ν 1 1 . 9 7 實際值： C 3 0 . 4 2 ,Η 2 . 3 0 ,Ν 1 1 . 9 0 .............................................................................裝....................玎.................. ;ί先w_"背面之注意事項再填寫本頁一沒濟部中夬標準局員工消货合泠社印Μ -46- 本好、張^用中萬淫家標举.cxs 21(&_

Claims

^04195 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中 R 1 為被 C 0 X > 或 Ρ 0 X 声 X »» 取代的直鍵或支鐽的 C 1 — 6 烷基 * X ，和 X 分別為羥基或 C 1 — 6 烷氧基 > 和 R 6 ， R 7 9 R 3 和 R 9 分別為氫 t C 1 — 6 烷基 » 鹵素 > N Η 2 1 Ν 0 2 9 C Ν 9 C F 3 或 C 0 N Η 2 i 或 R 6 和 R 7 I 或 R 8 和 R 9 f — 起形成另一個桐環 » 或其 — 藥學上可接受鹽 0 2 • 如甲請專利範圍第 1 項的嗤啉化合物 t 其中稠環係苯環 0 3 • 如甲請專利範画第 1 或 2 項的化合物 t 其係選 S ： 1 — 乙氧基羰基 '— 7 — 硝基 C 1 > 2 '* 4 ] 三哩 [ 4 f 3 — a ] 嗤噁啉 — 4 ( 5 Η ) 酮 » 1 _ ( 2 一乙氧基羰基乙基 ) 一 7 一硝基 C 1 1 2 > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A8 3〇4195_1_ 六、申請專利範圍 4〕三唑〔4，3 — a〕喹噁啉一4 — (5H)酮； 1— (2 —羧基乙基）一7 —硝基〔1 ，2 ，4〕三唑〔4，3 - a]喹噁啉一4 一（5H)圈； 7 —氨基甲醯一 1— (2 —羧基乙基）一8 —三氟甲基〔1 ，2，4]三唑〔4，3 — a] — 4 (5H)酮； 1— (2 —羧基乙基）一 7 —氰基一8 —三氟甲基〔 1 ，2，4]三唑〔4，3 — a]喹噁啉—2 ( 1 Η )酮 9 1— (2 —乙氧基羰基乙基）一7 -三氟甲基〔1 ， 2，4]三唑〔4，3 — a〕喹噁啉-4 一（5H)嗣； \/l — (2 —羧基乙基）一7 —三氟甲基〔1 ，2 ，4 ]三唑[4，3 — a]喹噁啉一4 一（5H)酮； 1—〔（二乙氧基磷醢基）甲基〕7 —三氟甲基〔1 ，2，4〕三唑[4，3 — a]喹噁啉—4 — ( 5 Η )嗣 • 1— 〔2 —二乙氧基磷醢基）乙基]7 —三氟甲基〔 1 ，2，4]三唑〔4，3 — a〕喽噁啉—4一 ( 5 Η ) 嗣； ^ 7 —氰基一1—〔（二乙氧基磷醢基）甲基〕一 8 — 三氟甲基[1 ，2 ，4]三唑〔4，3—·、〕喹噁啉一4 -(5 Η )酮；、1— 〔1—(二乙氧基磷醢基）乙基〕_7—三氟甲基〔1 ，2，4]三唑[4，3 — a]喹噁啉—4 — ( 5 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經济部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Η )酮； 1— 〔1_ (二乙氧基磷醢基）丙基〕一7 —三氟甲基〔1 ，2，4〕三唑〔4，3 — a〕嗤噁啉—4 — (5 Η )酮； 7 —氰基一 1—〔（二乙氧基磷醢基）甲基〕〔1 ， 2，4]三唑〔4，3 — a]喹噁啉一 4 — (5H)酮； 8 —氯一1—〔（二乙氧基磷醢基）甲基]〔1 ，2 ，4〕三唑〔4，3 — a〕喹噁啉—4一（5H)嗣； 1— C (二乙氧基磷醢基）甲基〕一7 —硝基〔1， 2，4〕三唑〔4，3 - a]喹噁啉一 4 — (5H)酮； 1_ 〔（二乙氧基磷醢基）甲基]—8 —硝基一 7 — 三氟甲基〔1 ，2 ，4]三唑〔4，3 — a]喹噁啉一4 -(5 Η )酮； 8 —胺基一 1 〔（二乙氧基磷醯基）甲基]一 7 —三氟甲基〔1 ，2，4〕三唑〔4 * 3 — a〕喹噁啉一4 一 (5 Η )酮； 3 — 〔（二乙氣基磷睡基甲基）苯並〔f] 1 ，3, 4 —三唑〔4，3 — a〕喹噁啉—12 (1 1H)嗣； 1_ 〔（二乙氣基磷醢基）甲基〕一8_三氟甲基〔 1 ，2，4]三唑〔4，3-a]喹噁啉"一4 一（5H) 嗣； 1_膦基甲基一7 —三氟甲基〔1 ，2 ，4〕三唑[ 4，3 — a〕嗤噁啉—4 — (5H)酮； -3 * 本紙张尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） ---------------、玎------# — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 304195_os 々、申請專利範圍 1 一 ( 2 一膦基乙基 ) 一 7 — 二氟甲基 C 1 * 2 t 4 Ί J 二唑 C 4 9 3 — a ] 喹噁啉 — 4 —. ( 5 Η ) 酮 t 7 — 氰基一 1 — 膦基甲基 — 8 一：r 氟甲基 [ 1 1 2 > 4 ] 三唑 C 4 » 3 — a ] 喹噁啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮 > 7 — 氰基 — 1 — 膦基甲基 [ 1 1 2 « 4 ] 三唑 C 4 t 3 — a 3 嗤噁啉 — 4 一 ( 5 Η ) 嗣 > 1 — ( 1 — 膦基乙基 ) — 7 — —- 氟甲基 C 1 * 2 * 4 ] 三唑 C 4 » 3 — a ] 嗤噁啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮 * 8 — 氛 — 1 — 膦基甲基 C 1 t 2 1 4 ] 三唑 C 4 9 3 — a ] 喹噁啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮 > 8 — 硝 — 1 — 膦基甲基 — 7 — 氪甲基 C 1 » 2 » 4 ] 三唑 C 4 3 — a ] 嗤噁啉 — 4 一 ( 5 Η ) 嗣 t 1 — 膦基甲基 — 8 — 三氟甲基 [ 1 9 2 1 4 ] 三 0$ [ 4 > 3 一 a ] 喹噁啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮 » 7 — 硝 S — 1 — 膦 m 甲基 [ 1 9 2 * 4 ] 三 [ 4 > 3 — a ] 喹噁啉 — 4 一 ( 5 Η ) 酮 f 1 — ( 1 — 膦基丙基 ) — 7 — 氟甲基 C 1 » 2 f 4 三哩 C 4 t 3 — a 嗤噁啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮， 3 — 膦基甲基苯並 C f ] — 1 t 2 9 4 — 二嗤 C 4 t 3 — a ] 喹噁啉 — 1 2 ( 1 1 Η ) 嗣 1 1 — C ( 乙氧基羥基 m 醢基 ) 甲基 ] — 7 — 二氟甲基 1 > 2 9 4 ] 三唑 C 4 * 3 — a ] 喹噁啉 — 4 — ( 5 Η )嗣； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ABCD 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製々、申請專利範圍 8 —溴一1 一〔（二乙氧基隣醢基）乙基〕一7 —三氟甲基〔1 ，2 ，4]三唑〔4，3 — a]喹噁啉一4一 (5 Η )酮； 8 —溴一 1— (1—磷醢基乙基）—7 —三氟甲基〔 1 ，2，4]三唑〔4，3-a〕喹噁啉-4 一 ( 5 Η ) 酮0 4 * 一種用於治療與刺激性神經傅送子過度反懕有關徴狀的槩學組成物，其包括如申諝專利範圍第1 · 2或3項的化合物作為活性成分或其藥學上可接受鹽和藥學上可接受載體或稀釋劑。 5 ·如申請專利範國第1或2項的化合物，其係用於製備治療與刺激性神經傳送子過度反應有Μ激狀的蕖物。 6 · —種製備如申請專利範圍第1項的化合物的方法，其包括 a)用苄基鹵化物烷化式I I化合物 R9

其中Rs ，R7 ，R8和R9定如申請專利範圍第1項，形成式I I I化合物 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

Ο \ R Μ-1 ο 〇

第 Mng 範利專請申物如合義化定V 9 I R 式和成 8 形 R 而，物 7 合 R 化，該 6 化 R 鹵中並項 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

V 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 J其中R6 ，R7 ，R8和R9定義如申諝專利範圃第1項，Q為溴，氮或碘；使該化合物與胼反懕而形成式V化合物

2 Η Κ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 304195 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中Rs ，R7 ，R8和R9定義如申請專利範圃第1項，用含式I的醢基氣化合物醢化化合物 R 1 - C 0 C 1 (VI) 其中R1的定義同以上式I化合物中X'和X"為〇1 烷氧基者，K形成式VII化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝其中R6 ，R7 ，R8和R9定義如申請專利範圃第1項，氫解該化合物而形成式VI I I化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） abicd 經濟部中央標準局員工消费合作社印製々、申請專利範圍，接著進行熱環化，同時進行脫氧作用，形成式I化合物，其中X'和X"為Ci _6烷氧基，或 b )使式I X化合物 9

其中R6 ，R7 ，R8和R9定義如申請專利範園第1項，Q為溴，氛*碘，與式VI化合物反懕 R 1 - C 0 C 1 (VI) 其中R1的定義同Μ上式I化合物中X'和X〃為_s 烷氧基者，以形成式X I化合物

(XI) 其中R6 - R 7 ，R8和R9定義如申謫專利範圍第1項，Q為溴，氛或碘，然後先環化再水解•或同時進行環化和水解該化合物而形成式I化合物，其中X'和X〃為 -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

s〇419S ABCD 申請專利範圍 c i s烷氧基，或 c)M單甲氧基，二甲氧基或三甲氧基取代旳苄基胺取代式X I I化合物 9 R

(XII) 其中R6 . R 7 ，R8和R9定義如申請專利範圍第1項，冗為鹵素或Ci _6烷氧基，而形成式XI I I化合物

XIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R6 ，R7 ，R8和R9定義如申請專利範圍第1項，V '和V"分別為Μ或甲氧基，使該化合物與乙基草睡氯反懕，形成式 XIV化合物

(XIV) 本紙張尺度逋用十國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ^041957、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中R6 ，R7 ，R8和R9定義如申諝專利範圍第1項，V'和V"分別為氫或甲氧基，然後進行氫化反應而形成環化N —羥基化合物的中間體，接著進行脫氧或Μ氫化反應環化，形成式XV化合物

(XV) 其中R6 , R 7 ，R8和R9定義如申請專利範園第1項，V'和V"分別為氫或甲氧基，鹵化式XV化合物，使如此製得的化合物與胼反應，接著用如上定義的通式V I 醯基氯加以醢化，然後加K環化而形成式XV I化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局员工消费合作社印製

(XVI) 其中R6 , R 7 ，R8和R9定義如申諝專利範圍第1項，V '和V 〃分別為氫或甲氧基，進行水解，形成式I化合物，其中X'和X" SCi __s烷氧基，或 -1 0 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ABCD 304195 六、申請專利範圍 d) Μ水性鹼水解式I化合物，其中X'和X"為Ci+e 烷氧基，形成式I化合物，其中X'為羥基，X"為Ct+s 烷氧基*或 e) K鹵三甲基矽烷與式I反懕，其中X'為羥基或（：1 _s烷氧基，X"為Ci 烷氧基，形成式I化合物，其中X和X"為羥基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)