TW304195B - - Google Patents
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Description
A6 B6 經漭部·&央標準局Μ工消费合作社印製 五、發·明S^(') 本發明偽關於一種治療活性的雜環化合物,其製備方 法,包含該化合物的藥學组成物,以及用以治療的方法。 L -麩酸,L -門冬氨酸和多種其它關係密切的胺基 酸都能夠使中摑神經糸統(CNS)的神經單元活化。生 物化學,電子生理學和藥理學研究已證實以上所述,並且 也證實酸性胺基酸為哺乳動物C N S中絶大多數剌激性神 經單元的傳送子。 與神經傳送麩酸之間的交互作用被視為治療神經學和 精神病學疾病的有用方案。因此,已知剌激性胺基酸的拮 抗劑已顯示潛在性焦盧(Stephens et al ., P s y c h o p h a r π a c ο 1 o g y 9 Ο , 1 4 3 - 1 4 7 , 1 9 8 5 ),鎮痙攀性 (Croucher et al., Science 216, 899-901, 1982)和肌肉 鬆她持性(Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 3 2 1 - 3 2 6 ) 〇 曽經有人建議細胞外剌激性胺基酸的累積以择接踵而 來的神經單元過度累積,可以解釋在神經學疾病觀察到 的神經性變質(neuronal degeneration),例如如肌肉萎縮 性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis),帕金森 症,艾Η海黙症,亨丁頓疾病,癲癇症,以及在腦局部缺 血,缺氧症和血糖過少等症狀之後或頭部和脊髄外傷之後 所觀察到的心理和蓮動功能(HcGeer et al., Nature 2 6 3 , 517-519, 1976; Simon et al., Science 226, 850-852, 1 9 84 ; Viieloch, Science 2 3 0, 6 8 1 - 6 8 3 , 1 985; Fad e n et -4 - 凊先父讀背面之注意事項再填寫本頁】
本纸乐尺度遴用中园國家標準(CXS ; 37 4規咚‘210 X 297公贷i A 6 B6 五、發明説明丨:y ) a 1. , science 2 4 4, 7 9 8- 8 0 0, 1 9 8 9; T u r s k i e t a 1., Nature 349, 414-418, 1991)。其它可能的擻狀為精神變 態,肌肉儸硬,嘔吐和無痛症。 刺激性胺基酸藉由位於胞突接合後(Postsynaptically) 或胞突接合前(presynaaptically)的特定受體進行其作用 。此類受體目前被方便的次分類為三組.其俗以電子生理 和神經化學證據為基準:1) NMDA (N —甲基—門冬 氨酸鹽)受體,2) AMPA受體,和3)卡因酸鹽受體 。L 一麩酸和L —門冬氨酸大致上使上述型態的刺激性胺 基酸受體活化,也可能使其它型態活化。 以上所述將剌激性胺基酸受體歸類為NMDA, AM P A和卡因鹽受體主要偽基於以下電子生理學和神經化學 的發現。 1) N —甲基一D —門冬氨酸鹽(NMDA)受體對 N M D A表現高度選擇性。艾波坦酸(i b 〇 t e n i c a c i d)酸和 • 一,. L -共横基丙氨酸,D -魅酸和反式十2 ; 3 -裙啶二羧 酸(反式一 2. 3 — PDA)對這些受體表現強到中等作 用劑(agonist)活性。最具潛在性和選擇性拮抗劑者為2 — 胺基一 5 —亞膝基羧酸的D-異構物,例如2 —胺基—5 一亞磷基一戊酸(D-APV)和3 — 〔(土) 一2 —羧 基哌嗪—4 —基〕一丙基—1 一膦酸(CPP).而中等 拮抗劑活性由長鏈的2 —胺基二羧酸(例如D — 2 —胺基 —己二酸)和長鐽的二胺基二酸(例如二胺基庚二酸)的 -5 - (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁
本紙張尺度遮用中國國家標準i CXS :田4纪格! 210X 297公贷 A6 B6 經濟部令夬標準局Η工消费合作社印製 五、發·明ά明()) D —異構物所顯示。NMDA誘導的胞突接合回應在哺乳 動物的中植神經条統已被廣泛研究過,特別是在脊髄方面 (J· Davies et al., J. Physiol. 297, 621-635, 1979) ,其回應經顯示受到鎂離子(M s + 2 )強烈的抑制。 2) AMPA受體被AMPA (2 —胺基一 3 —羥基 一5—甲基_4一異噁唑丙酸)選擇性地的活化,其它涫 在性作用劑為奎卡酸(quisqualic acid)和L 一麩酸。麩酸 二乙酯(GDEE)為此位置的選擇性拮抗劑,但是其拮 抗性很弱。AMPA受體對鎂離子相對不敏烕。 長久以來,麩酸鹽釋出一直被視為腦局部缺血而使神 經死亡上扮演重要角色(Benveniste, H. et a 1. , J . Heurochen. 43, 1369-1374, 1984)。 NMDA 受體引起鈣 離子流入在局部缺血神經細胞損失的機制上是相當重要的 ,這也是習知的。偶合離子體(ionophor)的非NMDA受 體無法被鈣毖透。然而,CA1匾域的Scaf fer側枝所造成 的刺激是由非N M D A .所龙動的,這飼事賁在局ϋ缺血後 期是相當重要的。最近的研究已經顯示選擇性的ΑΜΡΑ 拮抗劑對沙鼠金體局部缺血有保護神經效應,即使在再灌 流數小時後也是如此(Sheardown et al., Science 247, 57 1 - 5 7 4 , 1 9 9 0) 〇 AMPA拮抗劑因此可用於治療腦部局部缺血。 3 )卡因酸鹽受醴 因卡因酸引起的刺激性反應對由NMD A拮抗劑和由 -6- 本紙張尺度適用+ 58 i家樣準| CSS ;田4規格I 210 X 2 9 7公登ι (^先"'讀背面之注意事項再堉寫木頁j
C -裝 A6 B6 304195 五、發胡ίί明f + ) GD EE所造成的拮抗作用是相當不敏戲的。已有人建議 卡因酸衍生物為第三次類的胺基酸受體。某些卡因酸的内 酯化衍生物為選擇性的拮抗劑(〇. Goldberg e t a 1 ., Heurosci . Le11. 23,18 7 - 1 9 1, 1 98 1 ),二肽 3_ 麩酸 基一甘氨酸也顯示一些對卡因酸鹽受體的選擇性。鈣離子 是結合卡因酸的強抑制劑.镁離子則不是。 一或多種不同型態的刺激性胺基酸受體的基質的親和 性可由簡單的結合試驗中加以研究。實質上.該方法偽培 養特別選定的放射線標記配位基,被研究的特別特定基質 帶有含受體的均等質。测定受體被佔據情況可將均等質放 射線結合,扣除非特定性结合而測得。 AMPA受體結合可以3 Η — AMPA作為放射配位 基加以研究。 麩酸類似物對麩酸受體交互作用第二效應的影湛可用 活體外方式利用雖視網膜擴散凹陷(s p r e a d i n g d e訂e s s i ο η) 現象加以研究。.此種賓驗將提供有關於試驗物質爽效(作 用劑/拮抗劑)的資料,剛好與結合性研究相反,該$力 只提供化合物對受體親和性的資料。 目前已經發現本發明化合物具備AM Ρ Α受體的親和 性,該化合物為與此型態有關的拮抗劑,可用於治療任何 由刺激性胺基酸過度反應所造成的擻狀。 本發明的化合物係為以下通式I所代表者·· -7- -·'先"讀背面之注意事項再項寫木頁)
衣纸張尺度適用中國闼家標準| CNS . π 4規格f 2〗0χ 29了公发 五、發明説明(()
R
Α6 Β(ι 一請先w‘t-s背面之注意事項再填寫木頁一 噔濟邱中央橒準局”坑工消费合作社印製 其中R1為COX', POX’ X”或被COX’或P〇 X ’ X ”取代的直斜或支鐽的C i _ 6烷基,X ’和X ” 分別為羥基或C! — 6烷氧基,Re , R7 , R8和R9 分別為氫,烷基,鹵素,NHz , N〇2 , CN, CF3 ,S〇2 NY, Y” 或 C〇Z’ ,其中 Z’ 為 NY’ Y” 或烷基,Y’和Y”分別為氫或Ci __6烷基,三唑基, 眯唑基,被苯莪或Ci _6烷基取代的咪唑基,或R6和 R7 ,或R8和R9 , —起形成另一個稠環;或其一藥學 上可接受鹽。 . 當R 6和R 7 , “或R 8和R 9 —起形稠環時,興環較 佳為苯並環,四氫苯並環,吡啶環,嘧啶環或吡喃環。 本發明也關於一種製備上述化合物的方法。式I化合 物偽製備於 a)用苄基鹵化物烷化式I I化合物
-叉〜 本纸張尺度遴用中3 a家撰準,CN’S ί甲4現恪;21〇χ 297ί·>® · .裝
I A6 Bb 五、發明説明(έ ) (II) 其中R6 , R7 , R8和R9定義同上,形成式I I I化 合物
其中R6 , R7 ,R8和R9定義同上,並卤化該化合物 而形成式I V化合物
<請先"讀背面之注意事項再項寫本頁} 裝 :11 ς 蛵濟部中央標準局Μ工消货合作杜印5i 其中R6 , R7 , R8和R9定義同上,Q為溴,氣或碘 ;使該化合物與胼反應而形成式V化合物 -9- 本纸張尺度迖用中國固家標泣4从格!210乂 297公殳 五、發明説明丨"7 )
Η Η A6 B6
V 其中Rs , R7 , R8和R9定義同上,用含式]^的醯基 氮化合物醯化化合物 R 1 - C 0 C 1 (VI) 其中R1的定義同以上式I化合物中X'和X "為Ci _e 院氣基者,以形成式VI I化合物
其中Rs , R 7 , R8和R9定義同上,氫解該化合物而 形成式V I I I化合物 一請先-讀背面之注意事項森‘堉艿本頁一 .裝 -0 線 哇濟部中夬楞準局”.fi工消"合作社印3ί
ΟΛ ΗΝ丨
本纸張尺;lit用中國芬家揉浓iCNS ,帘4規格(210X29了公兌, 304195 A6 B6 五、發明説明(少 (VI I I ) 其中Rs , R7 , R8和R3定義同上,接著進行熱環化 ,同時進行脱氣作用,形成式I化合物,其中)(>和父" 為Cl _ 6院氣基,或 b )使式I X化合物
其中R6 , R7 , R8和R9定義同上,,Q為溴,氣, 碘,與式VI化合物反應 ! fj -R 1 - C 0 G 1 : ; ί ( V 11ί *ί -. 其中R 1的定義同以上式I化合物中X /和X "為C i „ 6 烷氣基者,以形成式XI化合物 (請先'"讀背面之;±意事項再項寫本頁) f 裝 :^τ 經濟部Φ夬標準局Κ工消赀合作,吐印製
本纸張尺度遇用中3 S家標準ICXS,甲4規格1210X297公« I
五、發明説明I A6 B6 其中R6 , R7, R8和R9定義同上,Q為溴,氣或碘 ,然後先環化再水解,或同時進行環化和水解該化合物而 形成式I化合物,其中X'和X 〃為Ci 烷氣基,或 c)以單甲氧基,二甲氧基或三甲氧基取代旳苄基胺取代 式X I I化合物 R R Ϊ
(XII) 其中R6 , R7 , R8和R9定義同上,z為鹵素SCi 烷氣基,而形成式XI I I化合物
R
(XIII 其中R 6 , R 7 , R 8和R 9定義同上,V '和V "分別 為氫或甲氣基,使該化合物與乙基草醯氣反應,形成式 X I V化合物 12- 本紙張尺度遴用中a S家標迆· CXS,® 4 %格,21() X 297公釐 (請先父^背面之注意事項再埸寫本頁一 .裝 轉 五、發明説明(β )
A6 B6 (XIV) 其中R6 , R 7 , R8和R3定義同上,V -和V "分別 為氫或甲氧基,然後進行氫化反應而形成環化N -羥基化 合物的中間體,接著進行脱氣或以氫化反應環化,形成式 X V化合物
(XV) 其中R 6 , R 7 , R 8和R 9定義同上,v >和v "分別 為氫或甲氣基,鹵化式XV化合物,使如此製得的化合物 與胼反應,接箸用如上定義的通式V 醯基氛加以,化, 然後加以環化而形成式X V I化合物 (請先父讀背面之注意事項再填寫本? 裝 ‘ .ΐτ 經濟部中央標準局3 Μ消"合作社印51
(XVI) 衣纸伕尺度迖;>]中:.¾ 3孓疗At C X S . π 4規格__ 21 〇 X 2 9 7公蛩 3041 A6 B6 經濟.3,;4夬桴準局K二消C“合作杜印3i 五、發明説明(w ) 其中R6 , R 7 , R8和R9定義同上,和v 〃分別 為氫或甲氧基,進行水解,形成式I化合物,其中χ/和 X 〃為_6烷氣基,或 d) 以水性鎵水解式I化合物,其中χζ和X "為Ci __e 烷氧基,形成式I化合物,其中為羥基,X 〃為Ci _6 烷氣基,或 e) 以鹵三甲基矽烷與式I反應.其中X'為羥基或0:1 _6烷氧基,X 〃為Ci _e烷氧基,形成式I化合物, 其中X和X "為羥基。 本發明化合物的藥理性質可經由測定從A Μ P A型態 受體取代被放射線標記的2 —胺基—3 —羥基一5 —甲基 —4—異噁唑丙酸(AMPA)的能力而加以說明。化合 物的拮抗性質經由奎卡酸使雖視網膜受刺激擴散凹陷能力 而證實。 化合物取代活性可由測定I C s 〇值而加以f -示,該 值代表會取代.5 0%恃定結合3 H — AMP A的^缉度(w Μ ) * · i ι' ο 拮抗性的測量是測定I C S 0值而獲得,該值代表産 生最大5 0%抑制奎卡酸使雞視網膜刺激擴散凹陷的濃度 。3 Η-ΑΜΡΑ結合(試驗1) 解凍的鼠腦皮質膜在Tr i s—HC 1 (30mM) ,C a C 1 2 (2. 5mM)和 KSCN ( 1 0 0 m M ) 中所形成的5 0 O/i 1均等質(PH為7. 1)在〇〇被 -14- {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度迷用中國國家標準_'CNS; *4規格1210x 297公發 A6 B6 經濟部中央標準局Μ工消"合作社印51 五、發明説明丨(> ) 25以1的3 H — AMPA (5ηΜ的最後濃度),試驗 化合物和缓衝液培養3 0分鐘。非特定性結合經由與L -麩酸(600 最後濃度)培養而加以測定。結合反應 在添加5毫升冰冷缓衝液以及被Whatman GF/ C玻璃繼維濾器過濾,並用2x5毫升冰冷緩衝液沖洗之 後終止。結合放射性是由閃爍計數器加以測定。I C s 〇 是由H i 1 i分析法測定至少4種濃度試驗化合物而獲得 Ο 擴散凹陷(試驗2 ) 剁下雞(出生3到1 0天)的頭,取出雜眼,沿著中 緯板剖開。取下前房和玻璃體,每隻眼的後房被置於盛有 生理食鹽水溶液(P. S. S)的小培養皿上,生理食鹽 水溶液的組成(mM)為NaCl (100), KC1 ( 6 . 0 ) , C a C 1 2 ( 1 . 0 ) , M g S Ο 4 (1.0 ),N a H C Ο 3 (SO) , NaHz P〇4 (1,.0) I < ,葡萄糖(2 0 )。 * 丨 七 «1 溶液被1 0 0 %氣氣飽和,並維持在2 6 C。: 眼部起初在正常的生理食鹽水溶液中培養15到30 分鐘,然後轉移到含奎卡酸鹽(1微克/毫升)的生理食 鹽水溶液中。在此〃剌激性溶液〃中,通常從視網膜邊緣 自發性的開始擴散凹陷,肉眼可看到。測量每隻眼睛開始 擴散凹陷的時間。 於一般生理食鹽水溶液中再培養1 5分鐘之後,眼睛 -15- 纸張尸、度遴用中國國家標準I CNS : ® 4規格! 210χ 297公货I " ' 請先父讀背面之注意事項再堉寫本頁一
A6 B6 五、發明説明(〇 ) 被轉移到含試驗化合物的生理食鹽水溶液,再培養15分 鐘。之後,眼睛被轉移到含相同濃度試驗化合物的〃剌激 性溶液"中。再測量每隻眼睛開始擴散凹陷的時間。再將 眼睛放回一般的生理食鹽水溶液,經過15分鐘之後再度 測量開始擴散凹陷的時間,以評估因任何藥物效應而回復 的程度。 開始擴散凹陷的時間比對照組多出3 Ο秒鐘者被視為 1 0 0%抑制擴散凹陷。藥物效應因此以給予劑量所能得 到最大反應百分率表示。試驗值可以産生5 0 %最大抑制 (IC5〇 )的試驗物質濃度(WM)表示。 試驗一些本發明化合物所得到的試驗结果顯示於以下 表1 0 表1 試 驗 1 試 驗2 化 合物 I C 5 0 I C 5 ( U Μ 1· / Μ 2 0 0 • 2 6 0 .4 3 0 0 4 8 1 .4 (請先V7讀背面之注意事項再填离本頁) Γ 裝
.*1T 經濟部中央桴準局Μ工消"合^:吐.印51 包括本發明化合物的组成物的藥學製備物可用口服, 經腸或非經腸方式投與人類或動物。 有效劑量的活性化合物或其藥學上可接受鹽可依常見 因素,例如病況的特性和嚴重程度以及霈要治療的哺乳動 -16- ^纸张尺度適用中基这家標準iCN'S,甲4規格|210父297公发> 30419s A6 Bft 經濟部4央標芈局员工消"合怍社印51 五、發明説明丨) 物重量而定。 傳統的賦形劑為藥學上可接受有機或無機載體基質, 適合供非經腸或口服應用,而不會與活性化合物反應。 此種載體的實例為水,鹽溶液,醇,聚乙二醇,聚羥 基乙氣基蓖麻油,明膠,乳糖,果膠,硬脂酸鎂,滑石, 矽酸,硬脂酸,脂肪酸單甘油酯和二甘油酯,季戊四醇脂 肪酸酯,羥基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮。 藥學製備物可被消毒,視霈要與助劑如潤滑劑,防腐 劑,安定劑,濕潤劑,乳化劑,影響摻透壓的鹽,缓衡液 和/或箸色物質和類似物等,不會與活性化合物反應。 對非經腸投與而言,待別是適合的是可注射溶液或懸 浮液,較佳為活性化合物溶於聚羥基化蓖麻油的水溶液。 安瓿為傳统的單位劑量形式。 對口服應用而言,待別適合的是錠片,糖衣九或含滑 石和/或磺水載體或結合劑膠囊或類邶物,載體4 _佳為乳 糖和/或穀澱粉和/或馬鈴薯澱粉。:- 1 ,:卜 當使用甜化載載媒時,可採用糖漿,酏劑或類似物。 一般而言,本發明化合物的單位劑量為10到200 毫克活性成分,也可含藥學可接受載體。 病患為人時,本發明化合物的投與劑量為1 一 5 0 0 毫克/天,例如約100毫克/天。 可製備於傳統製錠技術的典型錠片 藥心 -17 - 本枝張尺度適用中g固家標準,CXS;甲4規格,210x 297公没i (汴先VTff背面之注意事項再填寫本頁) 裝
.、1T A6 B6 «濟部中央標準局S工消费合作让印3ί 五、發έ月説明(< ) 活 性 化 合 物 ( 白 由 態 化 合 物 或 其 鹽 類 ) 1 0 0 毫 克 膠 態 二 氣 化 矽 ( A e Γ 〇 S i 1 ) 1 • 5 毫 克 徹 晶 繼 維 素 ( A V i C e 1 ® ) 7 0 毫 克 改 良 m 維 素 膠 ( A c 一 D i — S 〇 1 ) 7 • 5 毫 克 硬 脂 酸 m 1 毫 克 外 覆 Η P Μ C 約 9 毫 克 Μ y W a C e t t ® 9 — 4 〇 T 約 0 • 9 •tfir 克 *醛化單甘油酯作為塗覆膜的可塑劑 本 發 明 形 成 鹼 金 羼 鹽 或 土 金 屬 鹽 的 白 由 態 化 合 物 可 以 該 鹽 類 形 式 被 使 用 〇 此 種 鹼 金 颶 鹽 或 鹼 土 金 屬 鹽 —· 般 係 形 成 於 以 相 當 數 量 或 過 量 的 m 定 鹼 金 屬 或 鹼 土 金 屬 為 氫 氣 化 物 與 化 合 物 反 應 « 經 常 並 合 適 地 於 U 合 於 中 性 溶 劑 中 t 使 用 其 它 傳 统 方 式 將 鹽 類 沈 澱 或 回 收 » 例 如 用 蒸 發 法 〇 投 與 的 本 發 明 化 合 物 通 常較 佳 以 其 藥 學 可 接 受 的 捧 溶 鹼 金 靥 m 或 鹼 土 金 屬 鹽 » 以 及 口 服 9 經 腸 或 非 經 腸 地 以 藥 學 上 可 接 受 組 成 物 投 與 » 其 中 係 與 藥 學 上 可 接 受 液 髏 或 固 體 載 體 或 稀 釋 劑 〇 本 發 明 的 化 合 物 伴 隨 著 傳 統 佐 劑 i 載 體 * 或 稀 釋 劑 > 可 被 配 成 其 藥 學 上 可 接 受 組 成 物 和 οα 早 位 劑 董 形 式 » 此 形 式 可 為 固 體 » 如 錠 片 或 填 充 m 囊 9 或 液 體 1 例 如 溶 液 » 懸 浮 液 乳 液 % 賦 形 劑 或 填 充 -18* 一靖先父^背面之注意事項再塡寫本頁.- Γ .裝 ,訂 線 本纸張尺度逍用中S S家標cxs 田4規格1210x 297公蛩丨 A6 B6 五、發明釔明(,心) 以上物質的膠囊,以供口服使用;以栓劑形式則供經腸投 與;或為消毒可注射溶液,供非經腸投與(包括皮下投與 )。此種藥學組成物和單位劑量形式可包括傳統比例的傳 統成分,可添加或不添加額外活性化合物或藥劑,此單位 劑量形式可包含任何適合的有效AM P A拮抗作用之數量 與每天所要劑量的活性成分。錠片含1 0 — 200毫克活 性成分或,更特定為5◦毫克,都是代表性的單位劑量形 式。 由於高度的AMP A拮抗性活性和其低毒性均代表最 佳的治療指數,本發明化合物可以有效劑量被投與霈要此 種治療,減輕或改善對AMP A受體狀況改變敏Ιί徴狀的 對象(例如活的動物體),該激狀例如硬化症,帕金森症 ,艾玆海黙症,亨丁頓疾病,癲瘸症,以及在局部缺血, 缺氣症和血糖過少症,頭部和脊髓外傷,精神變態,肌肉 僵硬,嘔吐和無痛症,通常較佳為其鹼金屬鹽或驗土金屬 , y (- 鹽形式,同時與藥學上可接受載體或稀釋劑,特別r地較佳 ϊ · ·« Ί -/ 為其藥學上可接組成物,藉此經由口服,經腸或非經腸( 包括皮下)路徑。 合適劑量範圍為1 0 — 200毫克/天,較佳為5 — —1 00毫克/天,特佳為70 — 1 〇〇毫克/天,通常 依正確投與方式和形式,投與所針對徴狀,½閼對象及重 量,以及醫生或獸醫的喜好而定。 此種治療方法可被敘述成治療由剌檄性神經傳送子過 -19- 本紙張又度速用中爸國家惊準!CNS;沒4規格<210X297公釐 t讣先父誡背面之注意事項再靖寫本頁) 裝
.,1T A6 B6 五、發、月説明(Η ) 度反應所造成或與之有關的擻狀,或者恃別是需要治療對 象的AMPA受體所造成或有闕的激狀,該方法包括以下 步驟:投與該對象神經學上有效數量的本發明AMPA拮 抗性化合物,或其藥學上可接受鹽。 再者,本發明關於本發明化合物在製備用於治療因刺 激性神經傳送子過度反應所造成或有關的擻狀,待別是需 要治療對象的AM P A受體所造成或有關者。 本發明在以下實例會作進一步說明。 實例1 A . 3 -氯-2 噁啉 (2 —乙氣基草醯胼基)一 6 —硝基喹 2. 1克(約8. 8毫莫耳)的3 —氛一 2_胼基一 6-硝基喹噁啉於1 2 5毫升的無水四氫呋喃中所形成的 懸浮液在攪拌下被加入1. 35毫升(約9. 8毫莫耳) 的無水三乙基胺,然後逐漸加入1. 1牽升(約9 .,9毫 某耳)的乙基草醯氣.在2 5Ό持镰攪拌9 0分鐘〖彳蒸發 中的反應混合物在加入水之後,製得2. 9克(約9 6% )的標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6): ί 11.4 (1H, s), 10.4 (1H, br. s), 8.7 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.4 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 9.2 Hz), 7.8 (1H, d, J = 9.2 Hz).
B 氯—1 一乙氣基羰基—7 —硝基〔1, 2, 4〕 三唑〔4,3 — a〕喹噁啉 2. 0克(約5. 9毫莫耳)的3 —氯一 2 — (2 -20- 衣ms 中画!句·家標準:CNS H *〇jv2u)x 297公 {請先哭讀背面之注意事項再埸寫冬頁一
C .裝 .訂 304195 Λ6 B6 s濟部中夬標準局”'工消^合-社印製
五、發·明+1明() 乙氣基草醯胼)- 6 -硝基喹噁啉和2 0毫升的磷醛氯的 混合物被回流90分鐘,在冷卻到50C之後,反應混合 物被倒入冰水中,製得1. 7克(約90%)沈澱的標題 化合物。 C. 1 一乙氣基羰基一 7 —硝基〔1, 2, 4〕三唑[4 ,3 — a〕喹噁啉一 4 (5H)酮 1. 5克(約4. 7毫莫耳)的4 一氣一 1 一乙氣基 羰基一7 —硝基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕嗤噁 啉和2 5毫升的冰醋酸被回流60分鐘,在冷卻到2 5 υ 之後,沈澱物被過濾,製得1. 5克的粗製産物。經過色 層分析(矽膠;沖提液為醋酸乙酯)之後,製得1. 2克 (約90%)的標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6): 6 8.5 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, d, J - 3.5 Hz), 7.8 (1H, Ud, J = 3.5 Hz and 9.2 Hz), 4.55 (2H, q), 1.4 (3H, t). 以下實例偽依類似方式從3 —氯一 2 —胼基4 6 —硝 Μ ; •基喹噁啉和乙基丁二基氮製備起。 丨 fr 實例2 1— (2 —乙氣基羰基乙基)一 7 —硝基〔1, 2,4〕 三唑〔4, 3 — a〕嗤噁啉一 (5H) _ 熔點:22010 (分解) 1H-NMR (DMSO-d6): 5 12.4 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.2 (1H, d, J =3.5 Hz), 8.1 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 9.2 Hz), 4.1 (2H, q), 3.6 (2H, t), 3.05 (2H, t). 1.2 (3H, t). -21- 表纸尸、度4广]中菟闽家挖艰! CH i七格I 210 x 297公发I 一請先父讀背面之注意事項再項寫本頁一 c 裝 訂 綠 A6 Bh 經濟部4夬標华:工消货合作.吐.印5i 五、發‘明説明(θ ) 實例3 1 一 (2 —羧基乙基)—7 —硝基〔1, 2, 4〕三唑〔 4, 3 - a〕喔噁啉 _4一 (5H)酮 〇. 5克(約1. 5毫莫耳)的1一 (2 —乙氣基羰 基乙基)一 7 —硝基〔1, 2, 4〕三脞〔4, 3 — a〕 喹噁啉一 4 一 (5H)酮被加入50毫升水和1. 5毫升 的2N氫氣化納混合物中,在2 持绩攪拌24小時。 添加4 N的氫氯酸,使酸鹼值為2 — 3 ,製得沈澱標題化 合物,熔點高於3 0 0 t (分解)。 1H-NMR (DMS〇-ds): «5 12_4 (1H, s), 12.35 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.2 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 9.2 Hz), 3.6 (2H, t), 3.0 (2H, t). 實例4 A. 1—苄氣基一7 —氰基一 6 —三氟甲基喹噁啉一 2, 3 ( 1 Η , 4 Η )二酮 對10. 0克(約36. 9毫莫耳)的7 —糲基一1 -羥基一6 —三氟甲基喹噁啉一2 , 3 ( 1 Η ,每Η )二 酮在7 0 0毫升乙醇和1 7 5毫升的1 Μ二氫磷酸鉀缓衝 液(酸鹼值為7 . 4 )混合物中所形成溶液加入1 4克( 約8 1毫莫耳)的苄基溴。在25*C持纊攪拌2小時,過 濾沈澱,以冰水沖洗,製得標題化合物(9 . 9克;7 5 % ) 〇 1H-NMR (DMSO-d6): <s 7.75 (1H, s), 7.65 (2H, m), 7.5 (1H, s), 7.4 (3H, m), 5.2 (2H, s). -22~ ί:ί先'"請背面之;±意事項再填寫本頁:_ .裝 線 本呔張尺度迷;η中國國家標诅_ CNS w 4 H格210 X 297公发* A6 B6 校濟部中夬標41局Μ工:"贷合作杜印5i 五、發’明i明(〆) B. 1 _苄氣基—3 —氛—7 —氰基~~6_三氣甲基喹嚼 啉-2 ( 1 Η ) _ 在0C對7. 0克(约19. 4毫其耳)的1_苄氣 基一 7 —氡基—6 -三氟甲基喹際啉一 2, 3 ( 1 Η , 4 Η ) 二酮在250毫升無水Ν, Ν—二甲基甲醯胺中所形成溶 液加入38. 5毫升的1. 93Μ光氣(甲苯中,74. 3 毫莫耳),在24Ό持續攙拌20小時,蒸發後的反應混 合物與水攪拌,製得標題化合物(6 . 6克;8 9 % )。 1H-NMR (DMSO-d6): ί 8.45 (1Η, s), 8.3 (1H, s), 7.7 (2H, m), 7.45 (3H, m), 5.3 (2H, s). C. 1—苄氣基一 7 —氰基一 3 —胼基一6 —三氟甲基喹 噁啉一 2 ( 1 Η )銅 在0¾對5. 2克(13. 7毫冥耳)的1—苄氣基 一 3 —氛—7 —氣基一 6 -三氟甲基喹噁啉一 2 (1H) 酮在1 5 0毫升的二氣甲烷中所形成溶液加入2 . !7毫升 的胼單.水合物(.約5 5 . 7毫升窍〇 r持鑲}^拌1小 * ·:": 時,已蒸發的反應混合物與水攪拌,製得標題化合物( 5 . 0 克; 9 7%)。 1H-fsiMR (DMSO-d6): <S 7.8 (1H, s), 7.7 (1H, s), 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 5.25' (2H, s). D. 1 —苄氣基一7—氣基一3 — (2 —乙氣基丁二基胼 基)一6_二氟甲基喹瞭咐一2 (1H) _ 對2. 1克(約5. 6毫莫耳)的1—苄氣基一7 — {請先"讀背面之注意事項再填κτ本頁) -裝
_ ,1T 本纸張尺度逍用中s s家標 A6 B6 五、發明説明(>| ) 氣基一3 —胼基—6 —三氟甲基喹隐啉一 2 (1H)酮在 100毫升的無水四氫呋喃中所形成的溶液加入0. 85 毫升(約6. 1 8毫莫耳)的無水三乙基胺,接著添加 0. 88毫升(約6.18毫升)的乙基丁二基氛。持绩 在24Ό攪拌9 0分鐘。蒸發的反應混合物與水攪拌,製 得標題化合物(2. 8克;98%)。 1H-NMR (DMSO-d6): ί 10.4 (1Η, br. s), 10.2 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.8 (1H, s) , 7.75 (2H, m), 7.45 (3H, m), 5.35 (2H, s), 4.1 (2H, q), 2.6 (2H,-s), 1.2 (3H, t) ·. E. 7 —氰基—3 — (2 —乙氣基丁二基胼基)一1—羥 基一 6 —三氟甲基S嚼琳一 2 (1 Η)酮 2. 7克(約5. 4毫莫耳)的1-苄氧基一7—気 基—3 — 2 —乙氣基丁二基肼基—6 —三氟甲基喹噁咐一 2 (1 Η)酮在 1 50毫升醋酸乙酯和1 50毫升的乙 醇混合物中所形成的溶液在大氣壓下被氫化,以5%碩上 把(0. 2克)作觸媒。反應混合物被過濾,濾液在真空 中被蒸發,製得標題化合物(2 . 2克;9 2 % )。 , «> ·« ... ·· . 1H-NMR (DMSO-d6): «5 12.5 (1H, br. s), 10.3 (1H, br. s), 10.2 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.8 (1H, s), 4.05 (2H, q), 2.5 (2H, s), 1.15 (3H, t). F. 7 —氨基甲醯一 1— (2 —羧基乙基)一 8 —三氟甲 基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3-a〕— 4 (5H)酮 對0. 2克(約0. 48毫莫耳)的7 —氣基一3 — (2 —乙氣基丁二基胼基)—1 一羥基一6 —三氟甲基喹 噁啉一2 (1H) _在8毫升無水N, N —二甲基甲醯胺 -24 -
一請先'-'沭背面之注意事項再堉寫本頁J .裝 *^τ 線 本紙張尺度遇用中國3家標芈! CXS,274«l柊1210X 297公.¾ Λ6 B6 绶濟部中央標準ρτβ工.)^"合作社印" 五、發明説明(yy ) 中所形成的溶液中加入0. 18克(約0. 69毫莫耳) 的三苯基勝。在1 20¾持缠搜伴4 8小時,蒸發的反應 混合物與1 0毫升的2N氫氣化鈉攪拌7 2小時。對過膝 的反應温合物加入4N的氫氛酸,使酸龄值為2。沈澱被 過瀘,製得7 ◦毫克(約40%)的標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6): «5 12.5 (2H, br. s), 8.2 (2H, s), 7.8 (1H, s), 7.5 (1H, s). 實例5 A, 5 —苄氧基—7 —氰基一 l— (2 —乙氣基羰基乙基 )—8 —三氟甲基〔1,2, 4〕三唑〔4, 3-a〕一 4 ( 5 Η ) _ 5. 3克(約1〇, 5毫莫耳)的1 一苄氣基一7 — 氣基_3~ (2 —乙氣基丁二基餅基)一6 —三氣甲基嗤 噁啉一 2 ( 1 Η )酮和50毫升磷醯氛的混合物在70C 之下被攪拌9 0分鐘,混合物被倒入3 0 0毫升的冰水中 *製得沈澱産物,色層分析(矽膠;沖提液為醋,酸乙酯) ,製得標題化合物;(1 . 〇 6克.約! 2 1 % )。丨;彳 1H-NMR (DMSO-d6): ,s 8.40 (1H), s), 8.28 (1H, s), 7.7 (2H, m), 7.95 (3H, m), 5.33 (2H, s), 4.13 (2H, q), 3.75 (2H, t), 3.05 (2H, t), 1.2 (3H, t). MS (m/e): 485 (M+, 10%). B. 7 —気基一i— (2 —乙氣基羰乙基)一8 —三氟甲 基〔1,2,4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一 2 (1H )酮 1· 〇克(约2. 1毫莫耳)的5 —苄氣基—7 —氰 -25- (請先¥:讀背面之注意事項再填寫本頁
本扠張尺度適用中国囚家標单,cxs:;T^,210x2m· 304195 A6 Bo 經濟部中央桴準局Μ工消位合作社印3ί 五、發·明説明(θ ) 基_1— (2 —乙氣基羰基乙基)一 8 —三氟甲基〔1, 2, 4]三唑〔4, 3 — a〕一4 (5H)酮在 5 0 毫升 乙醇和5 0毫升的醋酸乙酯混合物中所形成的溶液在大氣 壓下被氫化,以5%硝上把(0· 2克)作觸媒。反應混 合物被過濾,濾液在真空中被蒸發,製得黃色結晶的N — 羥基衍生物。 粗製中間産物被溶於3 0毫升無水N , N —二甲基甲 醯胺中,加入1. 5克(5· 8毫升)三苯基鸫。該反應 混合物在1 2 0 t之下被掇拌2 0小時。在真空中蒸發並 進行f 1 ash色層分析(砂膠;沖提液為二氣甲院), 製得標題化合物(0. 5克;64%)。 C. 1— (2 —羧基乙基)一 7 —気基一 8_三氟甲基〔 1, 2, 4〕三唑〔4, 3_a〕喹噁咐一 2 (1H)酮 〇. 5克(約1. 3毫莫耳)的7 —氛基一 1一 (2 一乙氧基羰基乙基)一8 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑 .〔4 , 3 - a〕喹噁咐二 2 ( 1 Η ) _ 和 2 5 毫 _ 的 1 N 氫氣化鉀的混合物在2 5 υ之下被搜拌2小時。溶液在冰 浴中冷卻,並用4 Ν氫氯酸酸化到酸鹼值為2。過濾沈殿 物,製得0. 29克(約6396)的標題化合物。 1H-NMR (DMS0-d6): 5 12.6 (1H, s), 12.3 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.95 (1H, s), 3.65 (2H, t), 2.95 (2H, t). . 實例6 A. 3 —氯一2 — (2 —乙氣基丁二基胼基)一 6 —三氟 -2 6- 本纸張ϋ迷用中围ϋ標準I· CN下·㈤4 ϋι 210—X 297公^~~ 一 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
A6B6 經濟部中央標準局员工消"合作社印製 五、發明説明(冲) 甲基喹噁啉 乙基丁二基氯(0. 60毫升,4. 2 1毫莫耳)被 逐滴加入3 —氛—2—胼基一6 —三氟甲基嗟嚼咐(1. 1 克,4. 17毫莫耳)和無水三乙基胺(◦. 60毫升, 4. 30毫莫耳)在5毫升無水四氫呋喃所形成溶液(搜 拌中),混合物在室溫下被攪拌2小時,過濾。濾液被蒸 發到乾,殘留物被水碾製成1. 60克(98%)的粗製 標題化合物。 B . 1— (2 —乙氣基羰基乙基)—7 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁咐一 4 — (5H) _ 粗製的3 —氯—2 — (2 —乙氣基丁二基胼)一 6 — 三氟甲基喹噁咐(1. 41克,3. 6毫冥耳)在7毫升 磷醯氯中所形成的溶液在1 2 0 回流1小時,冷卻之後 ,被倒入1 50毫升的冰/水中。混合物在01C被攪拌3 小時,然後被過濾,製成0 . 9 4克.(7 0 % ) 7的中間産 物4 —氣三唑喹噁啉。然後在1 0毫·升冰醋酸中丨被回流2 小時,蒸乾,殘留物被水碾製。於乙醇中再結晶,得到 240毫克(19%)的標題化合物,熔點為262T: (D S C測得)。 1H-NMR (DMS0-d6): 5 1.21 (t, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.62-7.71 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 12.26 (br. s, 1H); MS (m/e): 354 (M+, 8%). 實例7 1— (2 —羧基乙基)一7 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三-27- 本纸張免避用t國闽家CNS ^甲〇見格,210x 297公发1 一 " (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} f -裝 A6 B6 .¾濟部ΐ夬標ill/.)Μ工消货旮^社印51 五、發垧豉明(β >唑〔4, 3 — a〕喹噁啉_4 一 (5H)國 1 一 (2 —乙氧基羰基乙基)一 7 —三氟甲基[1,. 2, 4〕三唑〔4, 3 -a〕喹噁啉一 4 — (5H) _ ( 177毫克,〇. 5毫莫耳)在6毫升1N氫氣化鉀中所 形成的懸浮液在室溫下被指拌1 5 0分鐘。溶液被冰浴冷 卻,用4M氫氯酸予以酸化,使酸鹼值為1。沈澱物被過 濾法分離,用水,乙醇和醚加以沖洗,製得1 3 1毫克( 80%)的標題化合物,熔點為333¾ (DSC测得) 〇1H-NMR (DMSO-d6): <5 2.99 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 7.61-7.72 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 12.3 (br. s, 2H); MS (m/e): 326 (M+, 14%). 實例8 A. 1 —苄氣基一 7 —三氟甲基唼噁啉一 2, 3 (1H, 4 Η )二酮 苄基溴(72毫升,0. 6莫耳)被加入1-,翔基一 7. -三氟甲基喹噁啉- 2, .3 (1 Η,;4H) - 酮(4 . ;ί -. 9· 2克,0. 20莫耳)於2. 5升乙醇和800毫升 的1Μ二氫磷酸鉀缓衝液(酸鹼值為7. 4)所形成的懸 浮液中,混合物在室溫下被Μ半隔夜,並過濾。沈澱物被 水沖洗,乾燥之後得到59. 5克(89%)的檫題化合 物,熔點高於22〇υ (分解)。1H-NMR (DMS0-d6): δ 5.23 (s, 2H), 7.29-7.61 (m, 8H), 12.4 (br. s, 1H). B. 1—苄氧基一 3 —氡—7 —三氟甲基嗤噁啉一 2 (1 -請先¾¾背面之注意事項再填寫本頁一 -裝 線 -28- A6
Bh 五、發·明説明f) Η )二 _ 2 3 20%光氣在甲苯所形成的溶液(120毫升,〇’ 其耳)被在0Ό之下遴攪拌邊加入1—苄基7 —三氟甲基 唼噁啉 一2,3 (1H, 4H) - 二酮(27 克,8〇 毫 契耳)在300毫升無水N, N —二甲基甲醛胺所形成溶 液。混合物在室溫下被搜拌隔夜.蒸乾。殘留物被冰/水 碾製,過濾,在真空中被五氣化磷乾燥,製得27.4克 (96%)的標題化合物(熔點為148 — 1 50XT)。 1H-NMR (DMSO-d6): d 5.33 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H). C. 1 一苄氣基一3 —胼基一 7 —三氟甲基喹噁啉_2 ( 1 Η )酮 27克(76毫莫耳)的1一苄氣基 一 3 —氮一7 —三氟甲基喹噁啉一 2 (1Η) _和胼水合 物(1 4 . 7毫升,0 · 3 0莫耳)的混合物在丨0 被撗 拌2小時。沈澱物被過濂分離、,用二:氣甲烷予以〖冲洗,乾 燥之後製得22. 8克(76¾)的標題化合物,熔點 1 7 4 - 1 7 6 它。 1H-NMR (DMSO-d6): δ 5.29 (s, 2H), 7.35-7.61 (m, 8H). D. 1—苄氣基一3 — 〔2 — 〔(二乙氣基磷醯基)醯基 〕胼基〕一7 -三氟甲基喹噁啉一 2 (1H)酮 (二乙氣基磷醯基)醛基氯(5. 8克,27毫莫耳 -29- .裝 .訂 综 a濟部办夬橒準局Η工消"合作社印3i 衣纸乐又度適玥中3阑家樓準1 CNS; 格1 210x297公货) 304195 A6 Bfi 绫濟.部Φ央樣準局SK工消费合作社印製 五、發.明及明() )在4 0毫升的無水四氫呋喃中所形成的溶液被加入1 一 苄氣基_3 —胼基—7 —三氟甲基喹噁啉—2 (1H)酮 (8. 75克,25毫莫耳)和無水三乙基胺(3. 6毫 升,27毫冥耳)於2 〇〇毫升無水四氫呋喃所形成的溶 液。混合物在室溫下被搜伴3小時,並過濾。濾液被蒸發 到乾,殘留物被水碾製,得到12. 85克(97%)的 標題化合物,熔點163 - 166¾。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 1.27 (t, 6H), 3.07 (d, 2H), 4.10 (quint, 4H), 5.35 (s, 2H), 7.36-7.61 (m, 8H), 10.10 and 10.27 (br. s, 2H). 、 E. 3 — 〔2 —〔(二乙氧基磷醯基)醯基〕胼基〕一 1 一羥基一7_三氟甲基喹噁啉一2 (1H) _ 5. 28克(1 ◦毫莫耳)的1—苄氧基—3_ 〔2 一〔(二乙氣基磷醛基)醛基〕胼基〕一 7 —三氟甲基喹 噁啉一2 (1H)酮在500毫升乙醇中所形成的溶液在 大氣壓,室溫下以及5%磺上耙(25 0毫克)丨作觸媒被 氫化,媒。用過濾法除去觸媒,濾液被蒸發乾。i殘留物被 醚和輕石油碾製,製得4 . 0克(9 1 5 )的檫題化合物 (熔點為 1 9 3 — 1 9 6 C )。 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.26 (ΐ, 6Η), 3.05 (d, 2Η), 4.08 (quint, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 9.96 (br. s, 1H), 10.26 (br. s, 1H),延 12.35 (br. s, 1H). F. 1—〔(二乙氣基璘醯基)甲基〕7 —三氟甲基〔1 ,2, 4〕三唑〔4,3 — a〕唼噁啉—4— (5H)酮 -3 0 - 本纸張尺度適用中國骂家彳票準iCXS,田4規格1210x 297公: ' ' 一 ϋγ先v::i背面之注意事項再璜寫本頁) 裝 線 A6 B6 五、發·明說明(>1 ) 3 — 〔2 — 〔(二乙氣基磷醯基)醯基〕胼基]一 1 一羥基一 7 —三氟甲基喹噁啉一2 (1H) ffi (438毫 克,1毫莫耳)和三苯基鸫(525毫克.2毫其耳)在 2 5毫升冰醋酸中所形成的溶液在回流條件下被加熱隔夜 (約15小時),混合物被蒸乾,殘留物被f 1 ash色 層分析(矽膠),用二氣甲烷除去過量的三苯基鸱,然後 用醋酸乙酯除去三苯基勝氣化物,最後用5%醋酸(醋酸 乙醋中),製得1 6 1毫克(4 0 % )的標題化合物。 熔點為224 — 226π (分解)(乙醇)。 1H-NMR (DMSO-d6): S 1.17 (t, 6H), 4.05 (quint, 4H), 4.27 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.33 (d, 1H); MS (m/e): 404 (M+, 13%). ( C 1 5 Η 1 6 F 3 Ν 4 〇 4 Ρ 0 . 2 5 Η 2 〇 ) 理 論 值 : C 4 4 • 0 7 Η 4 • 0 7 Ν 1 3 . 7 1 實 際 值 5 4 4 • 0 5 Η 4 • 1 1 Ν 1 3 • 6; 19 以 下實例 的 化 合 物 傜 依 類 似 方 式甩傳 統 程 序 _横於適 當 的 1 一 羥基 喹 噁 啉 — 2 » 3 ( 1 Η , 4 Η ) 一 二酮和( 二 乙 氧 基 基 ) 酸 氛 化 物 〇 1 酮 η \—X 基 Η 甲5 氟-ί 三 I 1 4 7 I 3 啉 基噁 。 乙喹 } } 3 解 基 a 分 醯 I ( 磷 3 P 基 -8 氧 4 4 乙 C 2 二唑 -I 三 2 2)4 9 [ 4 2 例一 ,點 實 1 2 熔 本紙張尺度逋用16S S家標準| CXS..苹4规格,210χ 297公货 a 先 讀 背 面 之 4兔 事 項 再 本 頁 裝 訂 線 A6 五、發明説明丨4 > 1H-NMR (DMSO-d6): 5 1.27 (t, 6H), 2.34-2.54 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 2H), 4.07 (quint, 4H), 7.61-7.72 (m, 2H), 8.10 (d, 1H). 賁例1 0 7—氟基一1—〔(二乙氧基磷醯基)甲基〕一 8 —三氟 甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一 4 -( 5 Η )酮 熔點為 200 — 20310。 1H-NMR (DMSO-d6): <S 1.19 (t, 6H), 4.07 (quint, 4H), 4.41 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); IR (KBr): 2238, 1714 cm'1. 實例1 1 1— 〔1_ (二乙氣基磷醯基)乙基〕一 7 —三氟甲基〔 1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4— ( 5 Η ) _ 熔點為238 — 24 11。 1H-NMR(DMSO-d6): <5 1.08 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.75 (dd, 3H), 3.95 (quint, 2H), 4.04 (quint, 2H), 4.60 (dq, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H). ' 實例1 2 1_ 〔1 一 (二乙氧基磷醯基)丙基〕一 7 —三氟甲基!: 1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕唼噁啉—4 — ( 5 Η ) 酮 熔點高於1301 (分解)。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.97 (t, 3H), 1.06 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 2.12-2.56 (m, 2H), 3.92 (quint, 2H), 4.03 (quint, 2H), 4.34-4.54 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 12.3 (br S, 1H). -32- 一請先閡讀背面之._;x意事項再填寫本頁i :裝 :訂 線 本紙張尺度適用中SS家搮準_CXS,甲4¾格210>< 297公« 經濟部中央標準局员工消货合作灶^
Ab ___ _B6 五、發日月ίί明i ) 實例1 3 A. 3_氣一 S -氣基一 2 — 〔2 —〔(二乙氣基磷醯基 )醛基〕胼基〕喹噁啉 (二乙氣基磷醛基)醯基氣(2. 15克,10毫其 耳)於20毫升無水四氫呋喃中所形成的溶液被加入3— 氣一 6 —氰基一 2 —胼基喹噁啉(2. 0克,9毫冥耳) 和無水三乙基胺(1. 4毫升,10毫莫耳)於100毫 升無水四氫呋喃中所形成的溶液中。混合物在室溫下被攪 拌隔夜,過濾。濾液被蒸發,標題化合物被分離為半固體 殘留物,供下一步驟使用而不用純化。 1H-NMR (DMSO-d6): <5 1.26 (t, 6H), 3.09 (d, 2H), 4.10 (quint, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H). B. 7 —氰基一 1—〔(二乙氧基磷醯基)甲基〕[1, 2, 4〕三唑〔4, 3_a〕喹噁啉—4 一 (5H)酮 粗製的3 —氮一 6 —氰基—2 — 〔2 — 〔(二乙氣基 磷醛基)醯基〕胼基〕喹噁啉〕在1〇〇毫升冰靡酸中所 形成的溶液在加熱和通入氮氣TF回流U小時,混|合物被蒸 發,殘留物被水碾製,於乙腈中再結晶,製得1· 8 7克 (57%,全部)的標題化合物,熔點為223 — 225勺, 1H-NMR (DMS0-d6): ί 1.17 (ί, 6Η), 4.07 (quint, 4Η), 4.29 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 12.32 (s, 1H). 實例1 4 8 一氯一 ;l -〔(二乙氯基磷醯基)甲基〕〔1,2,4 〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4 — (5H) _ -33- ί請先κ·ΐί背面之;±意事項再埸寫本頁} Γ .裝 .、^ 線…: 本纸張尺度適用中阁固家標準丨CN’S;田4规格U10X 297公坌丨 .¾濟.π中央標il局K工-;nff合作杜印5i A6 B6 五、發明説明ί Μ ) 以實例13所述方法,此標題化合物係製備於2, 6 —二氣一 3 —胼基唼噁啉(830毫克,3. 62毫冥耳 )和(二乙氣基磷醯基)醛基氣(800毫克,3. 72 毫莫耳),産物(6 13毫克;44%),熔點為223 -2 2 7 1C (乙醇)。 H-NMR (DMS0-d6): ί 1.19 (t, 6H), 4.07 (quint, 4H), 4.32 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 12.2 (s, 1H). 實例1 5 1—〔(二乙氣基磷醯基)甲基〕一7 —硝基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4 - (5H) _ 以實例1 3所述方法,此標題化合物偽製備於3 —氯 一 2 —胼基_6 —硝基喹噁啉和(二乙氣基磷醯基)醯基 氣,粗製産物被水解而不再經過純化(實例28)。 實例1 6 · ' 1—〔(二乙氣基磷醛基)甲基〕—8—硝基—|7 —三氟 甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4,3 — a〕喹噁啉一4 —( 5 Η )酮 粉末硝酸鉀(1. 82克,18毫莫耳)在ου被加 入1—〔(二乙氧基磷醯基)甲基〕一7 —三氟甲基〔1 ,2, 4〕三 I®〔4, 3 — a〕喹噪啉—4 — (5H)酮 (3. 7克,9. 15毫莫耳)在50毫升濃硫酸(攪拌 中),混合物在室溫下被攪拌隔夜,並於冰/水(30〇 -34-
<讣先父^背面之注意事項再填艿本頁J '裝 +訂 線
木紙張尺度適用中S 3家標芈吒N_S ; ® 4規格I 210 X 297公发I 經濟部中夬標4局Η工消费合if社印5Ϊ A 6 _B〇_ 五、發·明及明(β ) 克)中冷卻,水相被醋酸乙酯萃取(5x1 00毫升), 混合的有機萃取物被無水硫酸鈉乾燥,並蒸發之。殘留物 被醚碾製,製得3. 25克(79%)的標題化合物,熔 點為222—228¾。 1H-NMR (DMS0-d6): δ 1.20 (t, 6H), 4.10 (quint, 4H), 4.39 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.96 (s. 1H), 12.67 (br s, 1H). 實例1 7 8 —胺基一1 〔(二乙氣基磷醯基)甲基〕一 7 —三氟甲 基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4 一 (5 Η )酬 1 一 〔(二乙氣基磷醯基)甲基〕一8 —硝基一7 — 三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁咐一 4 -(5H)酮(3. 25克,7. 2毫冥耳)在500毫 升乙醇中所形成的溶液在40ps i ,室溫下以及Ran ey -鎳存在下被氫化6小時,觸媒和沈澱固體被過濾分 離,用乙醇加以沖洗。乙醇滴液被倒出,濾餅被ΪΝ . N — 二甲基甲醛胺沖洗。濾液被蒸發,殘留物被水碾製,製得 淺黃色固體的標題化合物(2. 4克,80%),熔點 260-26 3 , 1H-NMR (DMSO-d6): 6 1.18 (t, 6H), 4.07 (quint, 4H), 4.13 (d, 2H), 5.74 (br s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 11.8 (s, 1H). 實例1 8 A. 4 —溴一 1— (2, 4 —二甲氣基苄基胺基)一 2- -3 5 - ί請先·ί讀背面之注意事項再埸寫本頁j 裝 線 本纸張疋度迷用中2J國家標準1' C X S i田4垛格I 210 X 2 9 7公货 A6 B6 經濟·部中央桴準局Μ工消赍合作社印製 五、發·明A明(A ) 硝基萘 對4~溴一 1 一甲氧基一2 —硝基萘(3. 5克,1 2. 5毫莫耳)於無水四氫呋喃(15毫升)中所形成的 溶液逐滴加入2, 4 —二甲氣基苄基胺(8· 5克,41. 6 毫莫耳)(於1 5毫升無水四氫呋喃中),該混合物在室 溫下被攪拌隔夜,被蒸乾。殘留物被甲苯/醋酸乙酯(1 :1)沖提以進行f 1 ash色層分析(二氣化矽),産 物被醋酸乙酯吸收,並被輕石油沈澱,製得4.1克( 78%)的標題化合物,熔點104 - 105Ό。 1H-NMR (CDCI3): ί 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 6.40 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.38 (m. 2H), 8.75 (m, 1H). B. 4 -溴一 2 —硝基-1- (N — (2, 4 -二甲氣基 苄基))乙氣基草醯胺基萘 4 一溴一1 一 (2, 4 —二甲氣基苄基胺基)一2 — 硝基萘(4 . 1克,9 . 7毫莫耳)和三乙基胺丨(2 . 7 毫升,1 .9 . 5毫莫耳)在四氫呋喃(7 0毫?[,)中所形 成的溶液被逐滴加人乙基草醛氯(2 . 2毫升,19. 5 毫莫耳)於四氫呋喃(15毫升)中.混合物在室溫下被 攪拌隔夜並過濾,濾液被蒸乾,殘留物在甲苯逐漸到甲苯 /醋酸乙酯(1 : 1)之沖提下進行f 1 ash色層分析 (二氧化矽),製得3. 97克(79%)的標題化合物 ,熔點 108— 10910。 -3 6 - ^紙張尺度適用击S国家漂準i CNS .沒4規格i 210χ 297公兑i ~' -- (^先父讀背面之注意事項再填寫本頁} ( .裝 訂 線:
Λ 6 五、發明説明丨W Ui-NMR (CDCy: d 1.02 (t, 3H), 3.02 (s, 3H)f 3.75 (s, 3H), 3.! 98 (q, 2H), < 185 (d, 1M), 5.: 20 (d, 1Η), 6.05 (d, 1H), 6,38 (m, 1H) ,7.22 (m I, 1H), .7.65 (rn, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (r〇, 1ΙΊ), 8.20 i (s, 1H). 8.30 (m, 1H) C • 1 — ( 2 t 4 — 一 甲 氣 m 基 ) •4 ♦- 本 並 C f 〕 喹 噁 咐 — 2 » 3 ( 1 Η t 4 Η ) m 4 _ m — 2 一 硝 m 一 1 — ( N 一 ( 2 » 4 — 二 甲 氣 基 苄 誌 胺 ) ) 乙 -Φ- m 胺 m 蓀 ( 3 9 7 克 1 7 7 毫 莫 耳 ) 在 N 1 Ν - -. 甲 荘 m ( 3 5 0 奄 升 ) 和 乙 醇 ( 4 5 0 ?&* •升 ) 中 所 形 成 溶 液 在 w 大 氣 和 室 溫 下 以 及 R a η e y — 銳 ( 1 克 ) 存 在 下 Μ 化 Ο 媒 彼 過 m 除 去 > m 液 被 蒸 乾 1 殘 Μ til 物 被 乙 m ( 2 0 0 •y*r -C: 升 ) 吸 收 * 加 入 冰 醋 酸 ( 1 0 升 ) » 合 物 在 8 0 "C 被 m jf· 1 0 小 時 0 混 合 物 在 m 空 中 被 编 成 3 0 τ-r 升 } 並 使 η 沈 〇 産 物 被 過 m 分 離/ 製得1 * 2克 1 (4 3%)的標題化合物 1 * 熔點2 ; 23υ, 1 Η NMR .3.75 < :s, 3H), 3.80 (S ,3H), 5.22 (bs, 2Μ), 6.45 (m, ' 1H), 6.65 (m, 1H), 7.30 (m, 1 j 4H),— 7.75 (d, 1H) ,7, 90 (m ,2H). j 1 .1 . !. ί ί D . 3 — 氮 — 1 — ( 2 » 4 — 二 甲 氣 驻 苄 m ) -4«- 本 並 C f 3 喹 噁 啉 — 2 ( 1 Η ) m 2 〇 % 光 氣 於 甲 -* H 本 中 所 形 成 的 溶 液 ( 1 0 毫 升 » 1 9 毫 其 耳 ) 在 0 之 下 被 加 入 1 一 ( 2 9 4 — .·_·_* 甲 氣 基 苄 基 ) 苯 並 ( f ) 嗤 噁 啉 — 2 » ( 1 Η « 4 Η ) 二 m .( 9 5 0 毫 克 » 2 * 6 毫 Μ 耳 ) 於 無 水 N f Ν — 二 甲 基 甲 m 胺 ( 1 0 0 毫 升 ) 中 所 形 成 的 溶 m 中 » 並 加 以 m 拌 〇 η 合 物 在 3 7 ........... ^ : ........丁 •................. :惫: i (讣先·0'·-1^背而之注竞枣項再項π本頁) A6 A6 3 —餅笨並苯並[ _B6 五、發明説明(W ) 室溫下被攪拌隔夜,並蒸乾,殘留物被冰/水碾製,過濾 ,在真空中乾燥,製得900毫克的標題化合物(90% ),熔點為 1 8 6 Ό。 (DMSO-d6): 5 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.22 (d, 1H). E. 1— (2, 4 —二甲氣基苄基) f〕喹噁啉一2(1H)酮 3 —氯一1— (2, 4 —二甲氣基苄基)苯並〔f〕 喹噁啉一2 (1H) _ (900毫克,2. 4毫莫耳)和 胼水合物(250微升,5.1毫莫耳)混合物於二氣甲 烷(70毫升)中,於室溫下被攪拌。經過48小時之後 ,混合物被蒸乾,殘留物被冰/水碾製,在真空中過濾, 乾燥,製得800毫克(85%)的標題化合物,熔點 1 8 2 - 1 8 3 υ。 :; H-NMR (CDCy; <5,3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4,15 (br. s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.40 7.7〇'(s 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H). ’ F · 3 — ( 2 -(二乙氣基磷醯基醯基)胼基)一1—( 2, 4 —二甲氣基苄基)苯並〔f〕喹噁啉一 2 ( 1 Η ) _ (二乙氣基磷醯基)醯基氮(480毫克,2. 2毫 其耳)於無水四氫呋喃(10毫升)中的溶液被加入1 一 -3 8 ~ 本纸張凡度通用中圍骂家標準丨
fiJ先"讀背面之注意事項再填寫本頁J 裝 .'1Τ 經濟.部中央橒準尸ΤχίΗ消泞合作社印51 A6 B6 ¾濟部*央標準局*ΚΧ消t合作杜印¾ 五、發s月説明(4 ) (2, 4 —二甲氣基苄基)一3 —胼苯並苯並〔f〕喹噁 啉一2 (1H) _ (750毫克,2毫莫耳)和無水三乙 基胺(220毫克,2. 2毫莫耳)於無水四氫呋喃( 40毫升)混合物中,混合物在室溫下被攪拌1. 5小時 ,過濾之.濾液被蒸乾,製得1 . 1克粗製檫題化合物。 G . 3 — 〔(二乙氣基磷醯基甲基)苯並〔f〕 1 . 3 , 4一 三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—12 (1 1H) _ 3 - (2 — (二乙氣基磷醯基醯基)胼基)一1一 ( 2, 4 —二甲氧基苄基)苯並〔f〕喹噁啉一2 ( 1 Η ) 鋼(1 . 1克粗製産物)和冰醋酸(4 0毫升)的溶液被 加熱回流1 2小時,混合物被蒸乾,殘留物被異丙醇中再 結晶,製得400毫克的標題化合物,熔點1 95—1 971C 1H-NMR (DMS0-d6): 5 1.18 (t, 6H), 4.08 (quint, 4H), 4.35 (d, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.82 (m, 1H), 12.25 (s, 1H). :: 實例1 9 $ 1—〔(二乙氣基磷醯基)甲基〕一 8 —三氟甲基〔1, 2,4〕三唑〔4, 3 — a]喹噁啉一4 — (5A)酮 此化合物俗製備於實例1 8所述程序,從4 —氟—3 一硝基苯並三氟和2, 4 —二甲氧基苄基胺製備起,不同 的是中間産物1—〔(二乙氧基磷醯基)甲基〕—5 (2 ,4 —二甲氣基苄基)一8 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三 唑〔4, 3 — a〕唼噁琳一 4 — (5H)酮經過三氟醋酸 -3 9- 一請先父讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝 .訂 線. 本纸乐尺度適用中逛IS家標诂‘CXS.沿4規格210 x 297公贷' Μ濟部由央標準局只工消贷合作社印5·1 A6 B6 五、發明説明(V]) 在室溫下處理隔夜而去保護之,該混合物被蒸乾,殘留物 被乙醇再結晶而製得純的標題化合物,熔點2 04 — 2 0 81 Ο 1H-NMR (DMSO-d6): s 1.17 (t, 6H), 4.06 (quint, 4H), 4.34 (d, 2H), 757 (d 1H), 7.86 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.42 (s, 1H). ’ 實例2 0 1_亞磷羧基甲基一 7 —三氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔 4, 3-a〕喹噁啉—4 — (5H) _ 溴三甲基矽烷(〇· 75毫升,5. 8毫莫百)被加 入1—〔(二乙氧基磷醯基)甲基〕一 7 —三氟甲基〔1 ,2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕唼噁啉一4 — (5H) _ (3 15毫克,0 . 78毫冥耳)於15毫升無水乙腈中 所形成的魅浮液中(盛於經過火烤乾燥並通入氮氣燒瓶) ,如此所得到的溶液在4 ο υ被攪拌隔夜,蒸乾之後,殘 留物與25毫升的水攛拌25毫升,然後在減壓下與1 一 丙醇共沸蒸餾除去水,殘留物先後被醚和乙醇混合物以及 輕石油碾製。固體被水结晶,於真空中乾燥,製得1 8 9 ί請先聞讀背面之;±意事項再項"本頁j 裝 線 毫克(70%)的標題化合物,熔點高於290Τ:。 1H-NMR (DMS0- d6): 5 3.96 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 12.28 (s, 1H); !R (KBr):、l712 cm .1; MS (FAB): m/e 349 (MH+). ( C 1 1 Η 8 Ν 4 F 3 〇 4 Ρ . Η 2 0 ) 理 論 值: C 3 6 . 0 8 ,Η 2 . 7 5 ,Ν 1 5 . 3 〇 實 際 值: C 3 5 . 9 7 ,Η 2 . 7 7 ,Ν 1 5 . 2 2 -4 0- 本纸张疋度或用中國國家標準1 CK ,甲4規格I 2l〇x ‘297公兑! A6 B6 五、發·明説明(β ) 以下實例係以類似方法從適當的二乙基膦酸鹽製備化 合物。 實例2 1 1— (2 —亞磷羧基乙基)一7 —三氟甲基〔1. 2,4 〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4— (5H) _ 熔點高於3001C, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 2.08-2.35 (m, 2H), 3.42-3,64 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 12.26 (br s, 1H); MS (FAB): m/e 363 (MH+). ( C 1 2 Η 1 〇 Ν 4 F 3 0 4 P ) 理 ίτΛ m 值 C 3 9 • 7 8 t Η 2 ♦ 7 6 ,N 1 5 .4 7 實 際 值 = C 3 9 - 6 8 9 Η 2 • 7 3 ,N 1 5 .3 4 實 例 2 2 7 — 氡 基 — 1 — 亞 磷 羧 基 甲 基 — 8 — 三氟 甲 基 [1 » 4 〕 二 唑 C 4 1 3 — a 3 喹 m 啉 — 4 -( 5 Η )m 熔 點 高 於 2 5 0 υ ( 分 解 ) 1H-NMR (DMSO-d6): <S 4.01 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 12.66 (s, 1H); !R (KBr): 2246, 1719 cm'1; MS (FAB): m/e 374 (MH+). ( C 1 Z Η 7 Ν 5 F 3 〇 4 Ρ . Η 2 0 ) 理 論 值: C 3 6 · 6 4 ,Η 2 . 3 2 ,Ν 1 7 . 9 0 實 際 值: C 3 6 . 5 6 ,Η 2 . 3 9 ,Ν 1 7 · 7 〇 實例2 3 -41- 本4氏张尺度適用中闺S家標準! CXS;®4規格,210乂 297公釐 (請先"讀背面之:1意事項再填寫本頁) ,裝 .訂..................線: A6 B6 五、發·明聂明(奵) 7 —氰基一 1 一亞磷羧基甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一 4 — (5H)酮 熔點高於275t:(分解) 1H-NMR (DMSO-d6): <s 3.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 12.32 (br s, 1H); IR (KBr): 2242, 1720 cm'1; MS (FAB): m/e 306 (MH+). ( C 1 1 Η 8 Ν 5 0 4 Ρ • 2 . 2 5 Η 2 0 ) 理 論 值 : C 3 8 * 2 2 > Η 3 . 6 4 9 Ν 2 0 . 2 6 實 際 值 * C 3 8 • 2 3 » Η 3 . 5 7 » Ν 2 0 . 12 實 例 2 4 1 — ( 1 — 亞 磷 羧 基 乙 基 ) -7 一 二 氟 甲 基 [1 .2 〕三唑〔4, 3-a〕唼噁啉一 (5H)酮 熔點高於30〇·0 (分解) 1H-NMR (DMS0-d6): δ 1.75 (dd, 3H), 4.27 (dq, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 12.28 (s, 1H); MS (FAB): m/e 363 (MH+). Γ ( C 1 2 Η X 0 Ν 4 F 3 0 4 Ρ • 0 . 2 5 Η 2 0 ) 理 論 值 C 3 9 • 3 0 > Η 2 • 8 9 , N 1 5 - 2 8 實 際 值 : C 3 9 • 3 3 , Η 2 • 8 4 , N 1 4 • 9 1 實 例 2 5 8 — 氯 一 1 — 亞 m 羧 基 甲 基 C 1 » 2 , 4 〕 三 唑 [ 4 > 3 — a ) 喹 噁 啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮 熔 點 高 於 2 5 0 V ( 分 解 ) -42-
本紙乐尺度適汛中围s家彳票準(CXS ,浪4悅格! 210χ 297公釐I (諳先£w-:f背面之注意事項再填寫本頁} 裝 -訂 線 304195 A6 B6 五、發·明说明(# ) H-NMR (DMSO-d6): ί 3.93 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 12.19 (s, 1H); MS (FAB): m/e 315 (MH+). ( C 1 0 Η 8 Ν 4 C 1 〇 4 Ρ . 0 • 5 Η 2 0 ) 理 論 值: C 3 7 . 1 1 ,Η 2 . 8 0 ,Ν 1 7 . 3 1 實 際 值: C 3 6 . 8 4 ,Η 2 . 9 7 ,Ν 1 7 . 1 5 實例2 6 8 —硝一1—亞磷羧基甲基一7 —三氟甲基[1, 2, 4 〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一 4 — (5H) _ 熔點245 — 248T:(分解) 1H-NMR (DMS0-d5): ί 4.00 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (FAB): m/e 394 (MH+). 、 ( C 1 1 Η 7 N 5 F 3 0 6 Ρ • 〇 • 5 Η 2 〇) 理 論 值 C 3 2 • 8 5 t Η 2 • 0 1 i Ν 1 7 . 4 1 實 際 值 C 3 2 • 9 4 > Η 2 * 0 1 » Ν 1 7 . :1 1 實 例 2 7 :·> 1 — 亞 磷 羧 基 甲 基 — 8 — 二 氟 甲 基 C 1 » 2 ,4 〕三唑 4 t 3 — a 3 喹 噁 啉 — 4 — ( 5 Η ) m 熔 點 2 8 2 — 2 8 4 ( 分 U71 m ) <請先,4讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝 ’訂 線 經濟部巾夬標準局員工"货合-灶印1 1H-NMR (DMS0-d6): 5 3.95 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.39 (s, 1H). ( C 1 1 Η 8 Ν 4 F 3 0 4 Ρ . 1 Η 2 0 ) 理 論值:C 3 6 . 0 8 ,Η 2 . 7 5, Ν 1 5 . 3 0 -4 3 - 本纸張疋度通用t國國家標準iCXS ® 4規格! 210X 297公坌i A6 B6 五、發·明説明(斗1 ) 實際值:C36. 32, H2. 68, N15. 03 實例2 8 7 —硝基一1—亞磷羧基甲基〔1, 2, 4]三唑〔4, 3 - a〕喹噁啉一 4 一 (5H)酮 熔點高於265Ό (分解) ..1H-NMR (DMS0-d6): 5 3.98 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 12.40 (s, 1H); MS (FAB): m/e 326 (MH+). 實例2 9 1一 (1 一亞磷羧基丙基)—7 —三氟甲基〔1, 2,4 ]三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉-4— ( 5 Η ) ϋ 熔點高於24 0 ¾ (分解)(從醚/乙醇); 1H-NMR (DMSO-d6): ί 0.95 (t, 3H), 2.08-2.61 (m, 2H), 3.95-4.15 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 12.28 (s, 1H). ί^先'"讀背面之注意事項再填寫本頁一 裝 .、可 經濟部中夬標準局另工消#合=..社印製
(C 1 3 Η 1 2 Ν 4 F '3 〇 4 Ρ . 0 . 2 5 Η 2 0 , 0 '· 2 5 C Ζ Η 5 0 Η ) TL: 理 論 值 '· C 4 0 • 8 7 , Η 3 . 6 8 ,Ν 1 4 .1 2 實 際 值 : C 4 0 8 1 . Η 3 . 8 0 ,Ν 1 3 .9 5 實 例 3 〇 3 — 亞 磷 羧 基 甲 基 苯 並〔 f 〕— 1 , 2,4- 三唑 C a ] 喹 噁 啉 — 1 2 ( 1 1 Η )m 熔 點 高 於 2 7 0 V 1H-NMR (DMS0-d6): <5 4.02 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 12.15 (s, 1H). -4 4 ~ 線 氏張尺度逸)¾如1 S家標准;d甲4現格! 21〇x 29了公贷~ 經濟部申夬標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(讣> ) 實例3 1 1—〔(乙氣基羥基磷酵基)甲基〕一7 —三氟甲基〔1 ,2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉—4 一 (5H) _ 1 一 〔(二乙氣基磷醯基)甲基〕一7 —三氟甲基〔 1,2, 4〕三唑〔4, 3— a〕嗤噁啉-4— ( 5 Η ) 酮(750毫克,1. 85毫莫耳)於20毫升乙醇和2 -毫升1 ◦ %氫氧化納溶液在室溫下攪拌1小時。溶劑在 減壓下被除去,殘留物被溶於中,以事先被4Μ氳氮酸和 去離子處理的離子交換柱(“berlite IR-120, H +形型) 處理。以去離子水沖提.製得酸性沖提液,被真空濃縮, 製得448毫克(65%)的標題化合物,熔點276 — 2 8 0 t:(從水中); ..1H-NMR (DMS0-d6): δ 1.16 (ί, 3Η), 3.98 (quint, 2Η), 4.08 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 12.28 (s, 1H), MS: m/e 377 (MH+). ' .::1 實例3 2 丨 丨:彳 8 —溴一1- 〔1—(二乙氣基磷醯基)乙基〕一7-三 氟甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一4 一 (5 Η )酮 1— 〔1—(二乙氧基磷醯基)乙基〕—7 —三氟甲 基〔1,2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕唼噪琳—4 — (5 H)酮(811毫克,1. 94毫莫耳),硫酸銀(60 5毫克,1 . 94毫莫耳)和溴於5毫升濃酸酸中的混合 -45- {請先-讀背面之:1Χ意事項再場寫本頁) 裝 線 本扠張尺度適用中圉这家標準丨CNS; «Μ規格110x297公货丨 304195 A6 B6 五、發ϋ明(d ) 物在室溫下被攪拌隔夜,混合物被過濾,濾液被滴加入 1 0 0毫升冰/水中,如此形成的沈澱被過濾分離,用水 沖洗,乾燥之後,製得5 14毫克(53%0的標題化合 物,熔點高於200¾ ; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.74 (dd, 3H), 3.95 (quint, 2H), 4.07 (quint, 2H),4.78 (dq,1H), 7.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.35 (s, 1H). 實例3 3 8 —溴一 1— (1—亞磷羧基乙基)一7 —三氟甲基〔1 ,2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹噁啉一 4 - ( 5 Η ) ® 此標題化合物係製備於8 —溴一 1 一 〔1_ (二乙氣 基磷醯基)乙基〕一 7 —三氟甲基〔1, 2, 4]三唑〔 4, 3 — a〕喹噁啉一 4 — (5H)酮,偽用賁例20所 述方法加以製備,培點高於3 0 0"0。pMSO.d6): 5 1.66 (distorted dd, 3H), 3.87 (distorted dq, 1H), i7.76 (s,1 Η), 8.80 (s, 1 Η), 12.3 (br. s, 1H); MS (FAB): m/e 441, 443 (MH+). (C 1 3 Η 9 N s F ,3. 0 4 Ρ . 1 .! 5 Η 2 〇) I I 理論值: C 3 0 . 7 9 ,Η 2 . 5 8 ,Ν 1 1 . 9 7 實際值: C 3 0 . 4 2 ,Η 2 . 3 0 ,Ν 1 1 . 9 0 .............................................................................裝....................玎.................. ;ί先w_"背面之注意事項再填寫本頁一 沒濟部中夬標準局員工消货合泠社印Μ -46- 本好、張^用中萬淫家標举.cxs 21(&_
Claims (1)
- ^04195 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 R 1 為 被 C 0 X > 或 Ρ 0 X 声 X »» 取 代 的 直 鍵 或 支 鐽 的 C 1 — 6 烷 基 * X , 和 X 分 別 為 羥 基 或 C 1 — 6 烷 氧 基 > 和 R 6 , R 7 9 R 3 和 R 9 分 別 為 氫 t C 1 — 6 烷 基 » 鹵 素 > N Η 2 1 Ν 0 2 9 C Ν 9 C F 3 或 C 0 N Η 2 i 或 R 6 和 R 7 I 或 R 8 和 R 9 f — 起 形 成 另 一 個 桐 環 » 或 其 — 藥 學 上 可 接 受 鹽 0 2 • 如 甲 請 專 利 範 圍 第 1 項 的 嗤 啉 化 合 物 t 其 中 稠 環 係 苯 環 0 3 • 如 甲 請 專 利 範 画 第 1 或 2 項 的 化 合 物 t 其 係 選 S : 1 — 乙 氧 基 羰 基 '— 7 — 硝 基 C 1 > 2 '* 4 ] 三 哩 [ 4 f 3 — a ] 嗤 噁 啉 — 4 ( 5 Η ) 酮 » 1 _ ( 2 一 乙 氧 基 羰 基 乙 基 ) 一 7 一 硝 基 C 1 1 2 > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A8 3〇4195_1_ 六、申請專利範圍 4〕三唑〔4,3 — a〕喹噁啉一4 — (5H)酮; 1— (2 —羧基乙基)一7 —硝基〔1 ,2 ,4〕三 唑〔4,3 - a]喹噁啉一4 一 (5H)圈; 7 —氨基甲醯一 1— (2 —羧基乙基)一8 —三氟甲 基〔1 ,2,4]三唑〔4,3 — a] — 4 (5H)酮; 1— (2 —羧基乙基)一 7 —氰基一8 —三氟甲基〔 1 ,2,4]三唑〔4,3 — a]喹噁啉—2 ( 1 Η )酮 9 1— (2 —乙氧基羰基乙基)一7 -三氟甲基〔1 , 2,4]三唑〔4,3 — a〕喹噁啉-4 一 (5H)嗣; \/l — (2 —羧基乙基)一7 —三氟甲基〔1 ,2 ,4 ]三唑[4,3 — a]喹噁啉一4 一 (5H)酮; 1—〔(二乙氧基磷醢基)甲基〕7 —三氟甲基〔1 ,2,4〕三唑[4,3 — a]喹噁啉—4 — ( 5 Η )嗣 • 1— 〔2 —二乙氧基磷醢基)乙基]7 —三氟甲基〔 1 ,2,4]三唑〔4,3 — a〕喽噁啉—4一 ( 5 Η ) 嗣; ^ 7 —氰基一1—〔(二乙氧基磷醢基)甲基〕一 8 — 三氟甲基[1 ,2 ,4]三唑〔4,3—·、〕喹噁啉一4 -(5 Η )酮; 、1— 〔1—(二乙氧基磷醢基)乙基〕_7—三氟甲 基〔1 ,2,4]三唑[4,3 — a]喹噁啉—4 — ( 5 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)經济部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Η )酮; 1— 〔1_ (二乙氧基磷醢基)丙基〕一7 —三氟甲 基〔1 ,2,4〕三唑〔4,3 — a〕嗤噁啉—4 — (5 Η )酮; 7 —氰基一 1—〔(二乙氧基磷醢基)甲基〕〔1 , 2,4]三唑〔4,3 — a]喹噁啉一 4 — (5H)酮; 8 —氯一1—〔(二乙氧基磷醢基)甲基]〔1 ,2 ,4〕三唑〔4,3 — a〕喹噁啉—4一 (5H)嗣; 1— C (二乙氧基磷醢基)甲基〕一7 —硝基〔1, 2,4〕三唑〔4,3 - a]喹噁啉一 4 — (5H)酮; 1_ 〔(二乙氧基磷醢基)甲基]—8 —硝基一 7 — 三氟甲基〔1 ,2 ,4]三唑〔4,3 — a]喹噁啉一4 -(5 Η )酮; 8 —胺基一 1 〔(二乙氧基磷醯基)甲基]一 7 —三 氟甲基〔1 ,2,4〕三唑〔4 * 3 — a〕喹噁啉一4 一 (5 Η )酮; 3 — 〔(二乙氣基磷睡基甲基)苯並〔f] 1 ,3, 4 —三唑〔4,3 — a〕喹噁啉—12 (1 1H)嗣; 1_ 〔(二乙氣基磷醢基)甲基〕一8_三氟甲基〔 1 ,2,4]三唑〔4,3-a]喹噁啉"一4 一 (5H) 嗣; 1_膦基甲基一7 —三氟甲基〔1 ,2 ,4〕三唑[ 4,3 — a〕嗤噁啉—4 — (5H)酮; -3 * 本紙张尺度逋用中國國家揉準(CNS > A4規格(210X297公釐) ---------------、玎------# — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 304195_os 々、申請專利範圍 1 一 ( 2 一 膦 基 乙 基 ) 一 7 — 二 氟 甲 基 C 1 * 2 t 4 Ί J 二 唑 C 4 9 3 — a ] 喹 噁 啉 — 4 —. ( 5 Η ) 酮 t 7 — 氰 基 一 1 — 膦 基 甲 基 — 8 一 :r 氟 甲 基 [ 1 1 2 > 4 ] 三 唑 C 4 » 3 — a ] 喹 噁 啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮 > 7 — 氰 基 — 1 — 膦 基 甲 基 [ 1 1 2 « 4 ] 三 唑 C 4 t 3 — a 3 嗤 噁 啉 — 4 一 ( 5 Η ) 嗣 > 1 — ( 1 — 膦 基 乙 基 ) — 7 — —- 氟 甲 基 C 1 * 2 * 4 ] 三 唑 C 4 » 3 — a ] 嗤 噁 啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮 * 8 — 氛 — 1 — 膦 基 甲 基 C 1 t 2 1 4 ] 三 唑 C 4 9 3 — a ] 喹 噁 啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮 > 8 — 硝 — 1 — 膦 基 甲 基 — 7 — 氪 甲 基 C 1 » 2 » 4 ] 三 唑 C 4 3 — a ] 嗤 噁 啉 — 4 一 ( 5 Η ) 嗣 t 1 — 膦 基 甲 基 — 8 — 三 氟 甲 基 [ 1 9 2 1 4 ] 三 0$ [ 4 > 3 一 a ] 喹 噁 啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮 » 7 — 硝 S — 1 — 膦 m 甲 基 [ 1 9 2 * 4 ] 三 [ 4 > 3 — a ] 喹 噁 啉 — 4 一 ( 5 Η ) 酮 f 1 — ( 1 — 膦 基 丙 基 ) — 7 — 氟 甲 基 C 1 » 2 f 4 三 哩 C 4 t 3 — a 嗤 噁 啉 — 4 — ( 5 Η ) 酮 , 3 — 膦 基 甲 基 苯 並 C f ] — 1 t 2 9 4 — 二 嗤 C 4 t 3 — a ] 喹 噁 啉 — 1 2 ( 1 1 Η ) 嗣 1 1 — C ( 乙 氧 基 羥 基 m 醢 基 ) 甲 基 ] — 7 — 二 氟 甲 基 1 > 2 9 4 ] 三 唑 C 4 * 3 — a ] 喹 噁 啉 — 4 — ( 5 Η )嗣; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) ABCD 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍 8 —溴一1 一 〔(二乙氧基隣醢基)乙基〕一7 —三 氟甲基〔1 ,2 ,4]三唑〔4,3 — a]喹噁啉一4一 (5 Η )酮; 8 —溴一 1— (1—磷醢基乙基)—7 —三氟甲基〔 1 ,2,4]三唑〔4,3-a〕喹噁啉-4 一 ( 5 Η ) 酮0 4 * 一種用於治療與刺激性神經傅送子過度反懕有關徴狀 的槩學組成物,其包括如申諝專利範圍第1 · 2或3項的 化合物作為活性成分或其藥學上可接受鹽和藥學上可接受 載體或稀釋劑。 5 ·如申請專利範國第1或2項的化合物,其係用於製備 治療與刺激性神經傳送子過度反應有Μ激狀的蕖物。 6 · —種製備如申請專利範圍第1項的化合物的方法,其 包括 a)用苄基鹵化物烷化式I I化合物 R9其中Rs ,R7 ,R8和R9定如申請專利範圍第1項, 形成式I I I化合物 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍Ο \ R Μ-1 ο 〇第 Mng 範 利 專 請 申物 如合 義化 定V 9 I R 式 和成 8 形 R 而 , 物 7 合 R 化 , 該 6 化 R 鹵 中並 項 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)V 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 J其中R6 ,R7 ,R8和R9定義如申諝專利範圃第1項 ,Q為溴,氮或碘;使該化合物與胼反懕而形成式V化合 物2 Η Κ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) 304195 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中Rs ,R7 ,R8和R9定義如申請專利範圃第1項 ,用含式I的醢基氣化合物醢化化合物 R 1 - C 0 C 1 (VI) 其中R1的定義同以上式I化合物中X'和X"為〇1 烷氧基者,K形成式VII化合物(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中R6 ,R7 ,R8和R9定義如申請專利範圃第1項 ,氫解該化合物而形成式VI I I化合物本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29?公釐) abicd 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 々、申請專利範圍 ,接著進行熱環化,同時進行脫氧作用,形成式I化合物 ,其中X'和X"為Ci _6烷氧基,或 b )使式I X化合物 9其中R6 ,R7 ,R8和R9定義如申請專利範園第1項 ,Q為溴,氛*碘,與式VI化合物反懕 R 1 - C 0 C 1 (VI) 其中R1的定義同Μ上式I化合物中X'和X〃為_s 烷氧基者,以形成式X I化合物(XI) 其中R6 - R 7 ,R8和R9定義如申謫專利範圍第1項 ,Q為溴,氛或碘,然後先環化再水解•或同時進行環化 和水解該化合物而形成式I化合物,其中X'和X〃為 -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)s〇419S ABCD 申請專利範圍 c i s烷氧基,或 c)M單甲氧基,二甲氧基或三甲氧基取代旳苄基胺取代 式X I I化合物 9 R(XII) 其中R6 . R 7 ,R8和R9定義如申請專利範圍第1項 ,冗為鹵素或Ci _6烷氧基,而形成式XI I I化合物XIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R6 ,R7 ,R8和R9定義如申請專利範圍第1項 ,V '和V"分別為Μ或甲氧基,使該化合物與乙基草睡 氯反懕,形成式 XIV化合物(XIV) 本紙張尺度逋用十國國家橾準(CNS ) Α4规格(210Χ297公釐) ^041957、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中R6 ,R7 ,R8和R9定義如申諝專利範圍第1項 ,V'和V"分別為氫或甲氧基,然後進行氫化反應而形 成環化N —羥基化合物的中間體,接著進行脫氧或Μ氫化 反應環化,形成式XV化合物(XV) 其中R6 , R 7 ,R8和R9定義如申請專利範園第1項 ,V'和V"分別為氫或甲氧基,鹵化式XV化合物,使 如此製得的化合物與胼反應,接著用如上定義的通式V I 醯基氯加以醢化,然後加K環化而形成式XV I化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局员工消费合作社印製(XVI) 其中R6 , R 7 ,R8和R9定義如申諝專利範圍第1項 ,V '和V 〃分別為氫或甲氧基,進行水解,形成式I化 合物,其中X'和X" SCi __s烷氧基,或 -1 0 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) ABCD 304195 六、申請專利範圍 d) Μ水性鹼水解式I化合物,其中X'和X"為Ci+e 烷氧基,形成式I化合物,其中X'為羥基,X"為Ct+s 烷氧基*或 e) K鹵三甲基矽烷與式I反懕,其中X'為羥基或(:1 _s烷氧基,X"為Ci 烷氧基,形成式I化合物, 其中X和X"為羥基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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