TW210341B - - Google Patents

Description

η 6 210341 五、發明説明（I ) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本^ 五，發明說明 本發明係關於一種具備治療活性的雜環化合物’製備 該化合物方法，包括該化合物的藥學组成物以及治療方法 〇 L一避胺酸，L一天門冬酸和多種其它藺俱密切的胺 基酸都具備活性化中樞神經条統（CNS)神經元的能力 。生物化學，電生理學和藥典學研究已經將此領域具體實 質化，並且證實酸性胺基酸為哺乳動物0 N S易興窖神經 元的最主要傳送子。 與黎胺酸間接神經傳送之間的交互作用被視為一治療 神經病和精神病的有效發展方向。因此，已知易興窖胺基 酸的拮抗劑已顯示具備潛在消除焦慮作用（stePhens et al., Psychophaarnacology 90, 143-147, 1985)，鎖擊 作用（Croucher et a 1. , Science 2 1 6，8 9 9 - 9 0 1，1 982)和 鬆弛肌肉特性（Turski e t al . , Neurosci . Lett.53, 3 2 1 - 3 2 6 , 1 3 8 5 )。 經濟部屮央標準局C3：工消奸合作社印製 曾經有人建議細胞外易興塞胺基酸的累積以及接箸是 神經元的過度刺激，可解釋在神經疾病所見到的祌經元病 變，神經疾病例如肌萎縮脊發側索硬化，帕金森病，老人 窃呆症，癲癇和腦部局部缺氧.缺氧和低血糖或者頭部和 脊髓索外傷之後産生的心理和動作功能不足者（McGeer eta al. , Nature 283, 517- 51 9, 1976; Simon et al., V.

Science 2 2 6 , 8 5 0 - 8 5 2, 1 9 8 4 ; Wieloch, Science 2 3 0 , 81. 7. 20,000ίΜ (I!) f紙張尺度逍用中8 «家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 0 Λ 4· 2 66 ΛΠ 五、發明説明（>) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本{ 681-533， 1 9 8 5; Fad e n el a 1. , Science 2 4 4, 7 9 8 - 8 0 0 , 1989; Turski et al.， Nature 349, 414-418， 1991)。 其它可能的病戡為精神病，肌肉俚硬，喔吐和痛感缺失。 易興蓄胺基酸經由位於胞突接合後或胞突接合前的待 殊受體。此類受證在目前一般按照電生理學和神經化學上 的證據，可被分為三組：（1) NMDA (N —甲基一 D 一天門冬酸鹽）受護，（2) AMPA受髅，和（3)凱 尼酸鹽（kan i a t e)受體D L -麩胺酸和L 一天門冬 酸大概活化上述型態的易興S胺基酸受饅以及其它型態的 受體。 訂_ 以上所述易興害胺基酸受體被分類為NMDA, AM P A和凱尼酸發，主要是以下列電生理學和神經化學發現 為根據。 1) N —甲基一 D —天門冬酸鹽（NMDA)受體對易興 奮NMDA表現出高度選擇性，lbo1:enίc酸，L 一高半胱胺酸，D -麩胺酸和反式_2, 3 —呢啶二羧酸 經濟部屮央樣準局员工消费合作社印製 (反式一 2，3_PDA)對這些受髏表現中等程度的作 用劑活性。最具潛力和莲擇性的拮抗劑為2 —胺基- 5 -亞磷基羧酸的D_異構抅，例如2_胺基一 5 —亞磷羧基 -戊酸（D — APV)和3 - 〔 （±-)——2 —羧基一哌瘦 —4—基〕一丙基一 1 一鸫酸（CPP),而中等拮抗劑 活性由長鐽的2 —胺基二羧酸的異構物（例如D — 2 一胺基一己二酸）和畏鏈的二胺基二羧酸的異構物（例如 -5- 81. 7. 20,0()()¾ (II) 本紙張尺度逍用中S Η家«毕(CNS) TM規格(210x297公*) i Λ Q A 4 Γ 66 ΛΠ 經濟部中央標準局兵工消费合作杜印奴 五、發明説明（4) 二胺基庚二酸）顯示出來。由NMDA所誘導出來的胞突 接合反應已經廣泛的被研究於哺乳動物CN S ,特別是脊 錢索（J. Davies e t al., J· Physiol. 297, 621-635, 1 9 7 9 ),其反應很顯然的被镁難子抑制住。 2) AMPA受體被AMPA (2—胺基一3—羥基一5 -甲基_4一異噁唑丙酸）選擇性的活性化，其它潛在性 作用劑為奎絲克（quisqualic acid)和L-麩胺酸。麩胺酸 二乙基酯（GDEE)為此一位置的選擇性但又卻是非常 弱的拮抗劑。AMP A受饅對鎂離子相當不敏越。 長久以來，麩按鹽的釋放一直被認為在大腦局部缺氣 两造成神經死亡一事上扮演重要角色（Benveniste, Η . e t a 1 . , J . Neurochem. 4 3 , 1 3 6 9 - 1 3 7 4 , 1 9 8 4 )。已知 N M D A受髏引起鈣離子流入是局部神經細胞喪失的一個重要 機制。藕合離子體（iQnaphor)的非NMD A受體無法讓鈣 滲透。然而，Scaffer側枝在CA1匾域的剌激是 非NMDA受體所引起的，這個事實在後局部缺氣期更是 重要》近來研究顯示選擇的AMPA拮抗劑在沙鼠全醱局 部缺氧具備神經保護效應，甚至在再灌注之後的數小時也 是如此 （Sheardown e t a 1. , Science 24 7, 5 7 1-574 , 1990) 。 - AMPA拮抗劑因此可有效的治療大腦局部缺氣。 3) 凱尼酸鹽受髏：凱叵酸的易興羞反應對由NMDA拮 抗劑和GDE E的拮抗作用相當不敏威，更有人建議凱尼 (請先間讀背而之注意事項再填寫本^ 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度边用中S國家標準（CNS) 規格（210x297公釐） 81. 7. 20,000¾ (II) Λ 6 η 6 210341 五、發明説明（if) 酸添加剤是一種第三次類酸性胺基酸受髏。某些凱尼酸的 内酯化衍生物為選擇的拮抗劑（〇. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23，187-191, 1981)，而 3—谷酵基一 甘胺酸二太亦顯示某些凱尼酸鹽受體選擇性。對凱尼酸結 合的強抑制劑為鈣離子，而不是鎂離子。 一或多傾不同型態的易興窖胺基酸受體的物質親和力 可在簡單結合實驗中加以研究。就本質上而言，該方法涉 及用含受體的大腦均等質物培養一持別挑選的放射擦記基 ，以及被調査的特異物霣。受體占有性是測定結合到均等 質物的放射活性扣除非持異結合所得的。 AMPA受醱結合可利用3 H — AMPA作為放射基 加以研究。 麩胺酸類似物對麩胺酸鹽受饅交互作用的第二效應影 礬可在活體外利用雜視網膜的擴散凹陷現象加以研究。此 實驗將可提供測試物質的藥效資訊（作用剤/拮抗劑）。 這與結合研究的結果相反，只提供受醱化合物親和性資訊 Ο 到目前為止已經發現本發明的化合物對A Μ P A受贐 具備親和性，而且是一種拮抗劑，與此種型態受體可用於 一起治療任何由易興窖胺基酸過度活-動所造成病徵。 在爽國專利第4，400，382號中，1 一氣一 1H, 4H ( 1, 2, 4)三唑（4, 3-a) 奎噁。林一 4 一酮被掲 示為具備有用的抗過敏活性。 本紙張尺度遑用中國Η家標準(CNS) T4規格（210X297公龙） (請先閲讀背而之注意事項#填寫本f 裝- 訂- 經沭部+央標準局员工消伢合作社印製 81. 7. 20,000iM (!!) 2l〇34i 五、發明説明（f) Λ 6 Β6 本發明的化合饬乃由下式I和I I所代表

(I) , (") 其中 R1和R2分別為氳，Ci—6烷基，豳素，N〇2 , N H2 , CN, CF3 , SONR4 R5 ,其中 R4 和 R5 分別為氫或C! _6烷基或CORS ,其中R6為Ci _ s烷基；R3為氳，Ci _6烷基或CFs ,其蕖學上可 接受鹽。 本發明亦閬於一種製備上述化合物的方法。式I的化 合物的製備為 a)反應下式I I I的化合物 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本菸寫 經濟部屮央標準局貞工消费合作杜印製

其中R1和R2同上，Y為鹵素或C/ _6烷氣基，與光 氣或其活性相當物反應以得到式I V化合物 -8 _ 本紙张尺度逍用中8國家標準（CNS)肀4規格(210X29/公*) 81. 7. 20,000^(11) Λ 6 η 6 Ω

γ 210341 五、發明説明（k) (IV) 其中Rl, R2和Y同上所述，將式IV化合物水解成式 I化合物，或者 b)用式V的化合物烷基化一具備式IV化合物 R 3 - X ( V ) 其中R3同上所逑，X為一離去基，以形成一式VI化合 物 (請先閲請背而之注意事項#塡寫本(、 3

n R

Γ (VI) 經濟部中央櫺準局员工消赀合作社印製

其中R1 , R2和R3同上所述，在形成式I化合物的條 伴下水解該化合物，或者 c)用苄基鹵化合物烷基化式VII化合物 (VII) 本紙張尺度遑用中a Β家樣準(CNS)肀4規格（210x297公龙） 81. 7. 20,000^(11) 210341 Λ 6 η 6 五、發明説明（y) 其中R1和R2同上所述，而形成式VI I I化合物 R1

(VII!) 其中R1和R2同上所述，使該化合物與光氣或其反應活 性相當物於N, N —二甲基甲醛胺中，而形一式IX化合 物

R

(IX) (諳先閲讀背而之注意事項洱填寫本{ 裝- 訂_ 線· 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製 其中R1和R2同上所述，用式X化合物與式XI化合物 反應 NHz NHC00R7 (X) 其中R7為C i _6烷基，而形成一-式X I化合物 私紙5IL尺度遑用中B國家榣準(CNS) T4規格(210X297公址） 81. 7. 20,000ik(ll) 210341 Λ 6η 6

五、發明説明（θ) rI 其中R X I I化合物

(XI)

(XII) 1Ϊ 閲 讀 背 而 之 >主 意 事 項 -Pj- 填 寫 本 裝 經濟部中央榣準局员工消费合作杜印31 其中R1, R2和R7同上所述，然後進行熱琛化作用和 同時去氧化作，或者在水性鐮性條件下進行鹼性琛化作用 並隨後進行去氣化作用而形成式I化合物。 式I I化合物乃將具備式I I I的化合物與式XI I I合物反應所得 R8 - C (0C2 Hs ) 3 (XIII) 其中R8為簠或Ci _6烷基，或者與三氟醋酸反應而形 成式X I V的化合物 B.

(XIV)

其中R

Rz , R3和Y同上所述，在傳統條件下將式 -11- t紙張尺Λ·遑用中B B家猱芈(CNS) T4規格(210x297公釐） 81. 7. 2ϋ,0〇〇5ΜΙΙ) 玎 線 經濟部屮央標準局Μ工消件合作社印製 210341 五、發明説明（f) X I V化合物水解而得到式I I化合物。 本發明化合物的藥典性質可經由測試其從AMP A型 態受體置換放射活性標記的2 —胺基一 3 —羥基一 5 一甲 基_4 一異噁唑丙酸（AMPA)能力而定。化合物的括 抗劑特性藉著在雞視網膜剌激擴散凹陷而達到拮抗化奎絲 克酸能力而得到證實。 化合物置換活性可經由以下方式予以證實：測定代表 造成置換5 0%持定3 H-AMPA結合瀝度的ic 5。值 Ο 拮抗作用的測定是測量I C 值，該值代表造成5 0 %最大抑制奎絲克酸的澳度，該酸刺激雞視網膜凹陷的擴 散。 3 Η — AMPA結合（試驗1)

溶解的老鼠大腦皮質膜均質物於ΡΗ7.1的三氫氛 酸（30mM) , C a C 1 2 (2. 5 m Μ )，和 KSC N (lOOmM)的500w升溶液在0它之下與25微 升3 Η - A Μ P A (最後濃度5nM)培養30分鐘，測 試化合锪和缓衝液。與L 一麩胺基（最後瀵度6 0 0 u Μ )一起培養未發現非特殊性结合。结合反應在加入5毫升 冰缓衝液之後终止，接著以What.man GF/C玻 璃纖雒填充物過濾，用冰缓衝液2x5毫升沖洗。使用閃 爍計數器測定結合放射活性。用H i 1 1分析至少四種測 *>·. 試化合物濃度而得到ICs〇值。 _________ -12- 本紙张尺度边用中a國家標準（CNS) f 4規格（210x297公釐) 81. 7. ^0,000^ (!() (請先閱讀背而之注意苹項#填寫本ί 裝- 線. 210341 A 6 η 6

經濟部中央標準局貝工消费合作社印M 五、發明説明（/σ) 擴散凹陷（_試2 ) 3到1〇天大的雞被斬頭，取出眼睛，沿著中緯板攤 開，除去前房和玻璃體之後，每個眼睛的後室被置於小平 型培養皿上，培養皿上含有包括以下組成的生理食鹽水溶 液（m M ) ( Ρ . S · S ):氛化鈉（1 Ο Ο ),氛化鉀 (6 . Ο ),氯化鈣（1 . Ο ),硫酸鎂（1 · Ο )，碩 氫化鈉（3〇)，磷酸氫鈉（1. Ο),葡萄糖（20) ο 該溶液被10 0%氧氣飽和，被維持於26口。起初 .眼睛被培養於一般的生理食鹽水15到30分鐘，然後 被轉移到含有奎絲克酸（1徹克/毫升）的生理食鹽水。 在刺激溶液”中，擴散性凹陷一般是從視網膜邊緣開始的 ，可由目視觀察到。毎次眼睛開始發生擴散性凹陷的時間 予以記綠。 另外再於一般生理食鹽水培養15分鐘之後，將眼睛 移往含有測試化合物的生理食留水中，培養15分鐘。然 後，將眼睛移往含有相同測試化合物瀝度的刺激性溶液中 。再測量每健眼睛開始發生擴散凹陷的時間。然後將眼睛 放回一般生理食留[水中，15分鐘後，再測置眼睛開始發 生擴散凹陷的時間，以評沽從II物效_應回復程度。 擴散凹陷開始時間比控制組時間多出3 0秒即被認定 逹到1 00%抑制擴散凹陷效果 '。因此藥物效果被表示為 給予某劑量所得最大反應的百分比，試驗值可被表示為達 -13-

(請先閲讀背而之注意事項再项寫本fTL 裝- 訂_ 線. 本紙張尺度遑用中Β困家«準(CNS)甲4規格（210X29/公;《:) 81. 7. 20,000^(11) 210341 Λ 6 Π 6 五、發明説明（//) 到50%最大抑劁（ICsc)的*度（微克/毫升）。 潮試某些本登明所甩化合物所得試驗结果列於以下表 -¾ 1· * Λ化合》 式 驗 L λ m z β (% 芘 /< 升） 1C» β (» S /«升） 3 ·. 3β 0.70 4 0.11 1.29 7 0 . <38 ·. 51 1 7 e.ia 9.η 2 0 & 0.51 l.U .2 1 fl . “ ¢.17 藥學製備組成物包括本g明的化合物.可經由非經腸 (請先W請背而之注意事項再填寫本頁' 裝 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 途徑披投與人或動挠。 有效劑量的活性化合物或其一藥學上可接受發可依照. 堪用因素如病情持性和薛重性以及裔要治療的晡乳動物饅 重而定。 傳统賦形剤為葵學上可接受有機或無機載居物霣，該 挠質適合非經腸或绶腸應用而不會與活性化合扬産生有害 反應。 載諼的5例為水，蜇溶寂，醇，聚乙二酵，聚羥基乙 S基化蓖麻油，凝繆，乳耱，直鐽澱粉，硬脂酸鎂，滑石； 粉，矽酸，脂肪發單甘油脂和二甘油脂，季戊四醇脂肪酸 酷，經基甲基鐵维累和聚乙烯吡咯烷函 胃學組成物可披消羞，並視箝要與肋劑混合，肋劑如 *.、 * >防腐蜀1,安定劑，濕潤劑，i化劑，辑彩毖透壓 線- 本紙》尺度进用中國围家樣毕(CNS) «Μ規怙(210x297公*) 81. 7 . 20.000張（Η) 2l〇34i Λ 6 Π 6 五、發明説明（/ >) 的鹽類，缓衝液和/或著色物質和其類似者，以上助爾不 會和活性化合物進行有害反應。 可注射溶液或懸浮液，較佳為水溶液與活性化合物溶 於聚羥基化蓖麻油，特別適合非經腸投與使用。 安餌為方便的單位劑置形式。 錠劑，糖衣錠或含有滑石粉和/或載饑或結合劑或類 似物的膠囊持別適合口服投與使用。載醴較佳為乳糖和/ 或殻物殺粉和/或馬鈴暑游粉。 糖漿，酏劑或其類似物可被用於可使用或霈要甜載嫌 的例子。 一般而言，本發明化合物被分散於單位劑量，其包括 10到200毫克活性成份或與一藥學上可接受載饈。 本發明化合物劑置為每天1到5 0 0¾克，例如對人 患者投與單位劑約1 00毫克。 由傳統成錠技術所製備的典型錠劑包括： (請先閲請背而之注意事項再堝寫本\ί'、 經濟部屮央橾準局员工消f合作社印製 核： 活性化合物（自由態化合物或其鹽） 100毫克 膠態二氧化矽（Aertisil) 1.5毫克 銷維素，微晶（Avicel) 70毫克 改良鐵維謬（Ac-Di-Sol) 7.5¾克 硬脂酸鎂 1毫克 塗佈： 、 *·、 HPMC 約9毫克 *15- 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公; 81. 7. 20,000^(11) A 6 Π 6 2l〇34i 五、發明説明（/4) *Mywacett 9-40T 約 Q.9毫克 化單甘油脂，作為塗膜的塑化劑。 本發明的自由態化合物形成驗金羼鹽或鐮土金屬鹽者 可供使用。此驗金屬或驗土金屬鹽一般都是將化合物與同 當量或過量的選定驗金颶或鐮土金颶如羥反應，經常適合 在中性溶劑一起混合，用其它傳統方法將S沈澱或回收， 例如用蒸發方法。本發明化合物的投與通常較佳以藥學可 接受水溶性鐮金羼或龄土金屬的鹽的形式，口服，經腸或 非經腸投與則以内含一藥學上可接受液腥或固體載鳢或稀 釋劑的藥學上可接受組成物。 本發明的化合物與一傳統佐劑，載體或稀釋劑可以藥 學組成物和其單位劑置形式存在，此形式可為固腸，例如 錠劑或填充膠曩，或液匾，例如溶液，懸浮液，賦形劑， 或充填相同物質的膠囊，全部供口服投與使用，經腸投與 以栓劑形式；非經腸投與（包括皮下）為消毒可注射溶液 形式。此藥學组成物和其單位劑形式可包括傳統比例的傳 統成份，有/無額外添加活性成份或藥拗，此單位劑量形 式可包括任何合適的有效AMPA拮抗劑量的活性成份（ 毎天劑量）。每錠剤含10到200毫克活性成份或待定 的5 0毫克為代表合適的單位劑量形.式。 由於其高度的AMPA拮抗劑活性和其低毒性（同時 代表最適合的治療指標），本發明的化合物可被投與需要 得到此治療，去除或減輕或改善對AMPA受體倩況改變 -1 6 _ 本紙張尺度逍用中纽《家«準(CNS)肀4規格(210x297公《) 請 先 閱 讀 背 而 之 注 意 事 項 塡

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 81. 7. 20,0O0ik(l!) 210341 經濟部屮央標準局A工消费合作社印製 五、發明説明（\如 敏威的病徵的患者，例如活匾動物，該病激例如硬化，帕 金森症，老人癡呆症，亨丁頓氏舞蹈症，癲癇症，缺氧後 症狀，低血糖，頭和脊讁外傷，精神病，肌肉倕硬，嘔吐 和止痛等，通常以鹼金屬或鹼土金屬鹽形式，同時或一起 與一藥學上可接受載醴或稀釋劑，待別是以其有效劑置的 藥學組成物形式存在，投舆路徑為口服，經腸或非經腸（ 包括皮下）。合適的劑量為每天100到200¾克，較 佳為毎天50到100毫克，待佳為毎天70到100毫 克，依正確投與方式，病情，病患以及其臛重，以及醫生 镐好和經驗而定。此治療方法可被敘述為治療由易興窖神 經元傳送子（持別是霜要患者體内的AMPA受體）過度 活動所造成或有関的病徵，其包括投與步缀包括對病患投 與一本發明神經學有效劑量的AMPA拮抗劑化合物，或 其一藥學上可接受留。 以下為本發明更進一步的實例説明： 實例1 8 -氯〔1, 2, 4〕三脞〔4, 3-a〕癌噁。林-1， 4(2H,5H) -二詷 光氣在甲苯（6. 3毫升，12毫莫耳）形成的20 % 溶液被加入2. 29克（10毫莫耳J -粗2, 6 -二氯- 3 -聯氣β奎噪。.林（R. Sarges e t a 1 . , Chem. 33, 2240(1990))於1 5 0毫升乾燥©氫峡喃所形成的過濾溶液 .混合物在室溫下被S拌過液。蒸發溶劑後，殘留物被水 -17- (請先閲請背而之注意事項#填寫本i: 本紙5fc尺卑逍用中a國家樣準（CNS) Ή規格（2丨0x297公;¢) 81. 7. 2U,000i|c (II) 五、發明説明（/g Λ 6η 6 經濟部中央櫺準局A工消许合作社印^ 沖 洗 > 得 到 2 • 3 克 粗 製 4 t 8 — 二 氢 C 1 1 2 9 4 ] 三 唑 C 4 t ο — a j 0奎 — 1 ( 2 Η ) 一 围 0 粗 製 中 間 趕 被 回 流 於 4 0 升 的 泳 m 中 達 1 小 時 S 混 合 锪 被 蒸 乾 得 到 2 • 1 6 克 粗 製 二 围 〇 産 tm 物 披 回 流 於 3 0 〇 •ar 升 乙 醇 中 % 熱 熱 的 過 濾 » 固 證 殘 萤 rjs 被 :由 te 於 2 5 毫 升 二 甲 基 甲 胺 ( D Μ F ) 中 9 該 溶 液 披 5 0 毫 升 甲 醇 處 理 » 冷 卻 到 沈 澱 出 一 小 部 份 雜 > 過 渡 之 ο 旌 液 披 1 6 〇 毫 升 水 處 理 9 沈 澱 出 固 饅 » 然 後 在 真 空 中 1 2 5 乾 煩 9 得 到 0 • 6 6 克 ( 2 8 % ) m 題 化 合 物 t m 點 大 於 3 7 5 r ( 分 m ) ( 3Α 微 分 析 > D S C ) 1 i Η 一 N Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) δ 7 • 2 2 ( d 9 J = 9 Η 2 、 1 Η t Η — 6 ) > 7 • 3 8 ( d d * J 7 一 6 = 9 Η Z » J 7 一 3 = 2 Η Z » 1 Η » Η — 7 ) » 3 • 5 1 ( d > J = 2 Η Z I 1 Η f Η 一 9 ) 9 1 1 • 8 8 ( b Γ • s • 1 Η » Ν Η ) » 1 3 • 0 5 ( b r • S .， 1 Η 9 Ν Η ) » Μ S ( m / e ) 2 3 8 ( ( Μ + 2 ) * 3 2 % ) > 2 3 6 ( Μ • 1 0 〇 % ) > 1 8 0 ( 2 〇 % j f 1 5 4 ( (ρ 2 η/ ；Τ3 \ » ί 5 ( 4 96 i ο 5f=r 二 Μ μ. ( 0 • 6 5 芫 > 2 7 % ) » 得 自 乙 醇 冰 OS 液 〇 簧 例 2 - - A • 3 — 氛 一 2 — 聯 氨 一 6 一 硝 基》奎 噁=> 林 6 • 1 克 ( 2 5 萆 莫 耳 ) 的 2 » 2 — 二 氛 一 6 — 磾 基 '查ί 程。林 和 2 7 5 克 ( 5 5 毫 其 耳 ) 聯 氨 水 合： Si 於 1 5 〇 -13- (請先閲讀背而之注意事項再填筠本頁}

本紙法尺度ii用中a a家榀準（CNS) T4規彷（210Χ2!Π公i) 3!. 7. 20,000¾ (ID 210341 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（/厶） 毫 升 乙 醇 中 在 室 溫 下 被 jft 拌 過 夜 t 沈 澱 物 被 分 離 » 用 水 和 冰 乙 醇 和 醚 混 合 物 予 以 沖 洗 » 得 到 5 • 6 7 克 ( 9 5 % ) 粗 製 産 物 〇 B * 7 — 硝 基 C 1 » 2 » 4 3 三 唑 c 4 > 3 — a 〕《奎 噁嚇 — 1 » 4 ( 2 Η 9 5 Η ) — 二 m 〇 1 2 • 6 升 ( 2 4 毫 莫 耳 ) 的 光 氣 甲 苯 溶 液 ( 2 0 % ) 和 4 * 7 9 克 ( 2 0 毫 莫 耳 ) 粗 製 3 — 氛 — 2 — 聯 孩 — 6 — 硝 基》奎 ( 3 0 0 毫 升 乾 乾 四 氫η夫 喃 中 ) 的 混 合 物 在 室 溫 下 被 m 拌 過 夜 〇 蒸 發 溶 劑 之 後 9 \ 殘 留 物 被 水 沖 洗 » 最 後 在 1 0 0 毫 升 冰 醋 酸 中 回 流 2 小 時 〇 <7 卻 的 混 合 物 被 過 m 9 沈 澱 物 被 冰 醋 酸 和 醚 沖 洗 f 得 到 3 - 2 克 粗 製 二 酮 〇 然 後 被 溶 於 1 4 0 毫 升 的 D Μ F 中 > 用 去 色 活 性 碩 處 理 » 過 濾 之 » 加 入 1 5 0 毫 升 甲 醇 〇 冷 卻 之 後 9 過 濾 除 去 黃 色 雜 質 » m 液 被 1 5 0 毫 升 水 沖 洗 1 使 産 物 沈 澱 > 將 産 物 收 集 之 後 1 用 熱 甲 醇 處 理 之 > 得 到 1 • 4 8 克 ( 3 〇 % ) 標 題 化 合 物 熔 點 大 於 4 1 2 t： ( 分 解 ) ( D S C 測 量 ) 1 1 Η — N Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) ： δ 8 • 0 3 ( d % J — 2 Η 2 > 1 Η » Η — 6 ) > 8 • 1 0 ( d d » J δ — 3 = 9 Η 2 * J a — ό = 2 Η 2 ， 1 Η > Η 一 3 ) » 8 • 6 9 ( d » J = 9 Η ζ » 1 Η > Η 一 9 ) f 1 2 • 0 8 ( b Γ > s • 1 Η » Ν Η ) 参 1 3 •- 1- 3 ( b r • S > 1 Η 9 N Η ) 1 Μ S ( m / e ) • 2 4 7 ( Μ + » 1 0 0 % ) 1 1 9 1 ( 2 1 % ) » 1 6 3 '( 2 9 % ) » 1 1 7 ( 2 6 96 ) » 9 0 ( 2 7 % ) 〇 -19- 本紙張尺度逍用中a Β家猱準(CNS)T4規格（210x297公：it) 81. 7. 2U,000ik(ll) 210341 Λ 6 η 6 經沭部中^櫺準局员工消伢合作社印奴 以 下 的 兩 値 實 例 在 類 似 方 法 中 從 適 當 的 2 • 3 — 二 氣 0奎 噁。林 製 備 起 〇 2 • 3 — 二 氛《奎 噁。林 被 製 備 於 相 當 的, 0_ m 。林 — 2 » 3 ( 1 Η 4 Η ) — 二 酮 ( Ν » N — 二 甲 基 甲 酸 胺 中 ) 9 用 過 量 1 * 9 3 Μ 光 氣 ( 甲 苯 ) 以 類 似 實 例 1 2 B 的 方 法 處 理 〇 實 例 3 7 — 二 氣 甲 基 C 1 9 2 » 4 ] 二 唑 C 4 > 3 — a ]〇奎 噁。林 — 1 t 4 ( 2 Η > 5 Η ) — 二 酮 熔 點 大 於 3 7 5 X： ( D S C ) » 1 Η — Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) ： δ 7 * 5 1 ( S » 1 Η 9 Η — 6 ) > 7 • 5 9 ( d » J = 9 Η Ζ > 1 Η > Η — 8 ) » 8 * 7 1 ( d > J = 9 Η Ζ 9 1 Η > Η — 9 ) » 1 1 • 9 8 ( S » 1 Η N Η ) » 1 3 • 0 5 ( S » 1 Η » Ν Η ) Ο C 1 Η 5 F 3 Ν 4 0 ζ ( 2 7 0 ) 理 $# 值 C 4 4 • 4 6 Η 1 • 8 7 Ν 2 0 • 7 4 實 際 值 C 4 4 • 4 7 Η 1 • 9 2 Ν 2 0 * 6 7 實 例 4 一 氡 基 r 1 t 2 > 4 j ™. 唑 r 4 f 3 — a 3 < 產 噁。林 — 1 > 4 ( 2 Η t 5 Η ) — 二 酮 熔 點 大 於 4 0 0 X： ( D S c ) > - 1 Η — Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) ： δ 7 • 5 6 ( d f J = 2 Η ζ » 1 Η > Η 一 6 ) » 7 • 6 9 ( d d » j δ — 9 = 9 Η ζ » J 8 _ 6 = 2 Η ζ » 1 Η 9 Η — 8 ) $ 8 6 6 ( d > J = 9 Η -2 0- (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本芦 本紙张尺度遑用中Η Β家標準(CNS) Τ4規格(210x297公龙) 81. 7. 20,000iM(i〇 210341 Λ 6 Ιί 6 經濟部中央榣準局貝工消费合作社印製

五、發明説明（ί只) Z » 1 Η » Η — 9 ) > 1 2 • 0 8 ( b Γ • S » 1 Η ， N Η ) > 1 3 • 1 0 ( b Γ » S • 1 Η » Ν Η ) Μ S ( m / S ) 2 2 7 ( Μ + » 5 5 % ) 〇 霣 例 5 A • 3 一 氛 — 2 甲 氣 基 — 6 — m 基連 噁0林 6 1 克 ( 2 5 毫 升 莫 耳 ) 的 2 » 3 — — 氛 — 6 — 硝 基邊 噁〇林 於 7 0 毫 升 乾 燥 甲 酵 中 所 形 成 的 泥 漿 被 加 熱 到 5 0 t： > 用 0 • 7 克 ( 3 0 毫 升 莫 耳 ) m 溶 於 7 0 毫 升 乾 燥 甲 醇 的 溶 液 進 行 滴 加 5 小 時 處 理 * 混 合 物 在 5 0 X： 下 m 拌 過 夜 » 冷 卻 後 予 以 過 濾 〇 最 终 沈 澱 被 冰 乙 酵 和 水 沖 洗 9 最 後 在 矽 膠 上 用 甲 苯 沖 提 進 行 色 層 分 析 » 得 到 3 • 5 克 ( 5 8 % ) 標 題 化 合 物 » 熔 點 1 5 5 — 1 5 8 V ; 1 Η — N Μ R ( D Μ S 0 一 d 6 ) • δ 4 • 1 7 ( S 9 3 Η » C Η 3 ) 9 8 . 0 5 ( d > J = 9 Η Z 9 1 Η 9 Η 一 8 ) 8 .4 8 (d d • J 7 一 3 = 9 Η Z » J 7 一 S 2 Η 2 » 1 Η > Η — 7 ) > 8 7 3 ( d > j = 2 Η > 1 Η » Η — 5 ) 〇 B • 3 — 聯 氨 — 2 甲 氣 基 — 6 — 硝 基喧 噁。林 . 4 克 ( 1 4 • 2 毫 莫 耳 ) 的 3 — 氛 — 2 甲 氯 基 — 6 硝 基' 逢 噁琳 和 1 • 6 5 克 ( 3 3 毫 莫 耳 ) 聯 氨 水 合 物 於 1 5 0 毫 升 乙 醇 的 混 合 物 在 室 溫 下 被-攪 拌 過 夜 > 沈 澱 物 被 收 集 ♦ 用 水 和 冰 乙 醇 沖 洗 • 得 到 3 • 1 3 克 ( 9 4 % ) y|>n 租 製 産 物 〇 ' _.'V. C 8 一 m 基 C 1 ♦ 2 > 4 3 三 唑 C 4 〆 3 一 a 3 奎 噁 林 -21- 本紙51尺度逍Λ1中a Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公；Jt) «1. 7. 20,000¾ (ID (請先閲讀背而之注意事項再填窍 210341 Λ 6 Π 6 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印si 五、發明説明“ p 一 1 9 4 ( 2 Η • 5 Η ) 一 二 酮 8 • 4 4毫升 ( 1 6 毫其耳） 的 光 氣 ( 2 0 % 固 體 於 甲 苯 中 ) 和 3 ♦ 1 0 克 ( 1 3 • 2毫莫耳） 的 3 — 聯氛 — 2 — 甲 % 基 — 6 — 硝 基 奎 噁 林 於 3 0 0 毫升乾燥四氳硖喃 的混合物在室溫下披攢拌過夜 > 温合物被蒸乾 > 固 體 殘 留 物 在 1 0 0 毫升冰醋酸和 3 2毫升的 1 Μ氫氛酸混合物中 被 回 流 2 . 5 小 時 〇 冷卻的混合物被過濾 * 最终沈澱物被 冰醋酸 » 水 和 乙 醇 沖 洗 眘 得 到 1 • 9 3 克 ( 5 9 % ) 的 稼 題 化 合 物 1 熔 點 大 於 3 9 9 ( D S C ) > 1 Η — Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 〇 ) δ 7 • 3 6 ( d > J = 9 H ζ > 1 Η • Η 一 6 ) » 8 • 2 〇 ( d d » J 7 一 6 = 9 H ζ 9 J 7 — 9 2 Η Z $ 1 Η » N Η ) » 9 • 2 9 ( d » J = 2 Η Z » 1 Η > Η — 9 ) > 1 3 • 3 2 ( b r * s * 1 Η 9 Ν Η ) » 1 3 • 1 9 ( b r • s • 1 Η * Ν Η ) o Μ S ( m / S ) ： 2 4 7 ( Μ + > 1 0 0 % ) t 1 9 1 ( 4 6 % ) > 1 6 3 ( 6 1 % ) * 1 1 7 ( 5 6 % ) > 9 0 ( 5 8 % ) ο 以 下 實 例 的 製 備 方 法 與 上 'ή 類 似 > 從 2 — 二 氛 — 6 一 三 氣 甲 基@噁〇林製備起 ο 實 例 6 - - 8 一 三 氟 甲 基 C 1 » 2 » 4 ] 三 唑 C 4 » 3 — a 〕雀噁 c# — 1 9 4 ( 2 Η > 5 Η ) — 二酮 *>. 熔 點 大 於 3 5 0 ( D s C ) 9 1 Η — Ν M R -22- (請先閲讀背而之注意事項再塥寫木.--—*. 裝- 線· 本紙尺度遑用中國8家樣準(0奶）^4規格（210父297公龙> 81. 7. 20,000^(11) Λ 6 η 6 21〇34ί 五、發明説明 經濟部中央標準局貝工消费合作社印Μ ( D Μ S 0 —· d s ) δ 7 • 4 0 ( d • J = 9 Η Ζ > 1 Η » Η — 6 ) » 7 • 6 9 ( d d > J 7 一 6 = 9 Η Ζ » J 7 一 3 = 2 Η Z > 1 Η > Η 一 7 ) 8 • 8 3 ( d > J = 2 Η Z » 1 Η » Η — 9 ) » 1 2 • 1 1 ( b r • S > 1 Η 赘 Ν Η ) 〇 實 例 7 8 — 氣 — 7 一 硝 基 C 1 » 2 » 4 ] 三 唑 C 4 » 3 — a 〕》奎 — 1 » 4 ( 2 Η » 5 Η ) — 二 酮 粉 末 硝 酸 鉀 ( 9 0 毫 克 « 0 • 8 9 毫 莫 耳 ) 被 加 入 8 — 氛 C 1 » 2 » 4 ] 三 唑 r 4 » 3 — a ]邊 噁。林 — 1 9 4 ( 2 Η > 5 Η ) 一 —* m ( 2 0 〇 毫 克 % 0 • 8 4 毫 其 耳 ) 於 2 • 5 毫 升 0 V 的 m 硫 酸 的 遢 拌 溶 液 中 9 然 後 在 室 溫 下 攪 拌 2 0 分 鐘 〇 將 混 合 物 在 冰 / 水 ( 5 0 牽 升 ) 中 冷 卻 9 灰 色 沈 澱 物 被 收 集 t 溶 於 熱 乙 酵 中 t 用 活 性 碩 予 以 去 除 顔 色 > 熱 熱 過 濾 > 濃 縮 到 約 1 0 毫 升 〇 在 0 m 拌 之 後 收 集 沈 澱 物 9 用 小 量 冰 乙 醇 沖 洗 » 在 真 空 中 乾 燥 > 得 到 8 0 毫 克 ( 3 4 % ) 標 題 化 合 物 ! 熔 點 大 於 4 0 0 V ( D S C ) » 1 Η — Ν Μ R ( D Μ s 0 — d 5 ) ： δ 7 • 8 8 ( S » 1 Η » Η — 6 ) ， 8 • 6 7 ( S > 1 Η » Η — 9 ) » 1 2 * 1 5 ( b Γ • S » 1 Η > N Η )- • 1 3 • 2 0 ( b r • S > 1 Η » Ν Η ) Μ S ( m / S ) : 2 8 3 ( ( Μ + 2 ) + 9 3 2 % ) » 2 8 1 ( Μ + > 1 0 0 % ) 〇 以 下 實 例 的 製 備 方 法 與 上 述 類 似 » 從 適 當 的 C 1 > 2 23- 81. 7. 20,000ifc (Η) 先 閲 讀 背 而 意 事 項 再 填 % 本 r—v 本紙張尺度逍用中8國家«準(CNS) Τ4規格（2丨0x297公:it) Λ 6 Ιϊ 6 210341 五、發明説明（?/ ) 經济部中央樣準局员工消$：：合作社印製 I 4 3 — 唑 C 4 » 3 — a 1 〇Μ 噁。林 — 1 » 4 ( 2 Η » 5 Η ) — 二 酗 製 備 起 〇 實 例 8 6 — 硝 基 — 8 — 二 m 甲 基 C 1 » 2 » 4 ] 三 唑 [ 4 » 3 — a )- 3奎 噁<5林 — 1 9 4 ( 2 Η » 5 Η ) — 二 酮 熔 點 大 於 3 0 0 t： ( D S C ) I 1 Η — N Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) ： δ 8 • 3 6 ( d 9 J = 2 Η Z » 1 Η » Η — 7 ) > 9 • 1 8 ( d > J = 2 Η ζ > Η — 9 ) » 1 1 • 4 8 ( b r • S ， 1 Η > Ν Η ) » 1 3 • 4 2 ( b Γ • S ， 1 Η 9 N Η ) 〇 實 例 9 8 — 硝 基 — 7 — 三 氟 甲 基 [ 1 9 2 f 4 ] 二 唑 [ 4 » 3 — a 〕0奎 噁0林 — 1 » 4 ( 2 Η I 5 Η ) — 二 酮 熔 點 大 於 3 7 5 °C ( 分 解 ) ( D S C ) » 1 Η — Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) δ 7 • 7 0 ( S 9 1 Η » Η — 6 ) > 9 • 1 6 ( S 9 1 Η > Η — 9 ) > 1 2 • 4 0 ( S > 1 Η » Ν Η ) » 1 3 • 3 2 ( s » 1 Η 9 Ν Η ) Ο 實 例 1 0 7 — 氛 C 1 > 2 • 4 3 三 唑 C 4 > 3 一 a ] 噁淋 — 1 4 ( 2 Η > 5 Η ) — 二 酮 - - 光 氣 於 甲 苯 ( 2 0 % 固 體 ) 的 溶 液 被 加 入 0 • 5 6 克 { 2 • 5 毫 莫 耳 ) 的 6 一 氛 — 2 聯 氨 一 3 一 甲 氣 基逵 m 。林 (R . S a r ge S e t a 1. J Me d . Che 31 . 3-3 9 2 2 4 0 (199 〇))於 -24- 本紙張尺度遑用中SB家樣準(CNS)T4規格(210x297公;it) 81. 7. 20,00〇ik (I!) (請先閲讀背而之注意事項再填寫 210341 五、發明説明（》) A 6 Π 6 經濟部中央榣準局员工消费合作社印製 4 0 毫 升 乾 燥 四 氫 喃 的 溶 液 中 » 混 合 物 在 室 溫 下 被 攪 拌 過 夜 〇 在 真 空 中 除 去 溶 劑 9 固 體 殘 留 物 在 6 毫 升 的 1 N 氫 氛 酸 和 2 〇 毫 升 冰 醋 酸 酸 混 合 物 中 回 流 2 • 5 小 時 〇 混 合 物 被 冷 卻 » 過 濾 > 得 到 白 色 固 體 0 用 冰 醋 酸 ， 水 和 乙 醇 冲 洗 * 在 真 空 中 乾 m 得 到 1 7 2 毫 克 ( 2 9 % ) 標 題 化 合 物 9 熔 點 大 於 3 7 5 ( 分 m ) ( D S C ) » 1 Η — N Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) ·" δ 7 • 2 5 ( d J = 2 Η ζ » 1 Η » Η — 6 ) > 7 • 3 0 ( d d » J 8 一 9 » J 8 一 6 = 2 Η ζ » 1 Η » Η — 8 ) » 8 • 5 1 ( d » J = 9 Η 2 * 1 Η * Η 一 9 ) * 1 1 • 8 7 ( b Γ • S 9 1 Η » Ν Η ) > 1 3 • 〇 ( b r • S » 1 Η » N Η ) » Μ S ( m / S ) * 2 3 8 ( ( Μ + 2 ) + 9 3 1 96 > 2 3 6 ( Μ + 9 1 0 0 % ) 1 1 8 0 ( 3 5 96 ) > 1 5 2 ( 7 8 % ) ο 實 例 1 1 7 — 硝 基 一 1 — ( 三 氟 甲 基 ) C 1 9 2 » 4 ] 三 唑 C 4 > 3 — a 〕邊 噁δ林 — 4 ( 5 Η ) — 酮 在 通 入 氮 氣 之 下 在 一 經 過 火 焰 乾 燥 的 燒 瓶 中 > 0 • 8 克 ( • 4 毫 耳 ) 的 — 氯 — 2 — 氨 — g —* 5^5 m- »林 被 加 入 2 • 7 5 毫 升 ( 3 6 毫 莫 耳 ) 的 三 氟 醋 酸 > 並 於 0 V 之 下 攪 拌 t 混 合 物 接 著 被 加 熱 到 1 0- 0 達 4 小 時 t 然 後 倒 入 冰 / 水 中 〇 红 色 沈 澱 被 收 集 » 用 水 沖 洗 之 〇 在 矽 膠 上 用 醱 酸 乙 酯 進 行 色 層 分 析 得 到 Ό • 2 2 克 ( 2 2 % ) 的 純 標 題 化 合 物 • 熔 點 大 於 3 4 8 V ( 分 解 ) ( D S c ) » (請先閲讀背而之注意事項#填窍乂 裝_ 訂· 線. 本紙张尺度遑用中9 S家《準(CNS) 規格(210x297公Λ) 81. 7. 20,000ik (II) -25- 210341 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印31 五、發明説明（〆?) 1 Η 一 N Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) δ 8 • 0 4 ( d > J = 9 Η Z > 1 Η > Η — 9 ) » 8 • 2 1 — 8 • 2 9 ( m > 2 Η * A r Η ) » 1 2 • 7 8 ( b Γ • S • 1 Η 9 N Η ) 1 Μ s ( m / S ) ： 2 9 9 ( Μ + t 1 0 0 % ) 〇 » 例 1 2 A • 1 — 苄 基 氣 基 — 7 — 氡 — 8 — % 基， — 2 » 3 ( 1 Η » 4 Η ) — 二 嗣 2 * 0 克 ( 約 8 • 4 毫 莫 耳 ) 的 7 — 氛 — 8 — 氱 — 1 «Μ 羥 基， »奎 m 林 — 2 » 3 ( 1 Η 9 4 Η ) — 二 酮 在 1 5 0 牽 升 甲 醇 和 1 7 5 毫 升 的 Ρ Η 為 7 • 4 0 • 1 Μ m 酸 缓 衝 液 混 合 物 中 所 形 成 的 溶 液 被 加 入 3 • 0 克 ( 約 1 7 • 4 毫 其 耳 ) 的 溴 化 苄 基 » 在 2 4 t： 持 缠 攪 拌 2 0 小 時 » 沈 澱 物 披 過 濾 > 得 到 標 題 化 合 物 ( 2 • 7 克 t 9 8 % ) > 熔 黏 2 2 ? 到 2 2 9 〇 Β « 1 — 苄 基 氣 基 一 3 » 7 — 二 氛 — 8 — 気 基邊 噁。林 — 2 1 3 ( 1 Η 9 4 Η ) — 二 酮 2 • 0 克 ( 約 6 • 1 毫 莫 耳 ) 的 1 — 苄 基 氣 基 — 7 — 氛 一 8 — 氡 甚a奎 噁C林 — 2 • 3 ( 1 Η » 4 Η ) — 二 酮 於 5 0 毫 升 的 乾 燥 N * Ν — 二 甲 基 甲 醛 胺 所 形 成 的 溶 液 在 0 t： 被 加 入 1 3 * 8 毫 升 的 1 • 9 3 Μ 的光 氣 ( 甲 苯 ) ( 約 2 6 • 6 毫 莫 耳 ) 〇 在 2 4 持 缠 m 拌 3 小 時 9 蒸 發 的 反 m 混 合 物 與 水 攪 拌 梦 得 到 檁 題 化 合 物 ( 1 • 6 5 克 ： 7 9 % ) » 熔 黏 1 5 6 到 1 5 8 t： 〇 •26- 本紙》尺本遑用中家《毕(CNS>T4規格(210x297公*> (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本ί、 裝_ 訂- 81. 7. 20,000^ (II) 21034ί Λ 6 Π 6

五、發明説明 (>V C • 1 — 基 基 聯 氨 ) — 。奎 1 • 5 克 7 一 二 氛 — 8 Μ 於 1 0 0 毫 1 9 • 2 毫 莫 ♦ 然 後 在 真 空 酸 乙 酯 為 沖 提 > 熔 點 1 5 0 D • 6 — % 基 ‘奎 噁丨 >林 1 » 4 0 • 9 克 氯 — 8 — 氡 基 3 ( 1 Η 參 4 液 在 大 氣 中 被 合 物 被 過 濾 製 産 拗 被 溶 於 • 6 克 ( {ff~t ；*** 攪 拌 2 〇 小 時 到 標 題 化 合 物 ( 分 解 ) ( D ： δ 1 2 * 5 > 7 3 5 ( 氧 基 — 7 一 氮 噁》林 — 2 ， 3 ( 約 4 • 3 毫 — % 基 升 的 乙 腈 所 形 耳 ) 的 胼 基 乙 下 蒸 發 » 得 到 液 ) 得 到 檩 題 V ( 分 解 ) 〇 — 7 氛 C 1 9 ( 2 Η 9 5 Η ( 約 2 • 2 毫 — 3 — ( 乙 氧 Η ) — 二 酮 於 5 % 鉑 — m ( 然 後 在 真 空 蒸 4 〇 會 升 的 Ν • 莫 耳 ) t 已 蒸 發 的 反 ( 0 * 3 8 S C ) 1 1 Η ( 2 Η t 寛 參 1 Η > d ) 0 _ 8 —氡基— (1 Η , 4 Η 莫耳）的1 一 -2 , 3 ( 1 成的溶液被加 酯。反應混合 油狀物。管柱 化合物（0 .2 , 4〕三唑 )—二围 莫耳）的1 一 基羰基聯氛） 1 5 0毫升的 0 . 1克）解 發，得到去苄 ,N _二甲基 的三苯基鸫。 應混合物被二 5 2 % 焰 -N M R ( D 單峰'),8 . 2 7- 3 - （乙氧基羰 )-二酮 苄基氣基一 3 , Η , 4 Η )-二 入2 · 0克（約 物被回流3小時 色層分析（以醋 9 克；5 2 % ) 〔4 , 3 - a〕苄基氧基一 7 _ _>奎際·«林- 2 ,乙醇所形成的溶 媒氫化。反應混 基的衍生物。粗 甲醯胺，加入1 在1 0 0 r持绩 氛甲烷攪拌，得 黏大於3 0 0 M S 0 - d 6 ) 7 ( 1 Η , d ) 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 # m 寫 本 装 玎 線 經沭部屮央榀準局A工消费合作社印製 本紙張尺度遑用中a Β家«率(CNS)甲4規格(210 X 297公;St) 81. 7. 20,000¾ (1!) 五、發明説明（β Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 以 下 兩 個 實 例 乃 用 類 似 方 法 從 適 當 的 1 一 羥 基。奎 嚼c林 — 2 > 3 ( 1 Η 9 4 Η ) — 二 酮 製 成 Ο 實 例 1 3 7 — 硝 基 — 8 — 三 氟 甲 基 ( 1 » 2 > 4 ] 三 唑 [ 4 > 3 — a 〕C奎 — 1 > 4 ( 2 Η > 5 Η ) — 二 酮 熔 點 大 於 3 5 0 它 ( 分 解 ) ( D S C ) » 1 Η — Ν M R ( D Μ S 0 — d 6 ) ： δ 7 • 7 6 ( S » 1 Η » Η — 6 ) • 8 • 9 8 ( S » 1 Η * Η — 9 ) »· 1 2 • 8 2 ( b r • S > 2 Η » 2 N Η ) 1 I R ( Κ B Γ ) * 2 2 3 7 c m 1 Μ S ( m / S ) 2 9 5 ( Μ + > 1 0 〇 % ) ο C 1 1 Η 4 F 3 N 5 0 2 ( 2 9 3 ) 理 論 值 = C 4 4 * 7 6 Η 1 • 3 7 N 2 3 • 7 2 實 際 值 «* C 4 4 * 6 9 Η 1 • 3 4 N 2 3 • 4 7 實 例 1 4 7 — 胺 磺 醯 基 — 8 — 三 氟 甲 基 ( 1 > 2 » 4 ] 三 唑 [ 4 • 3 一 a ]，奎 噁分林 一 1 » 4 ( 2 Η > 5 Η ) — 二 嗣 熔 點 大 於 3 3 0 t 1 Η — Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) δ 7 • 8 0 ( b r • S » 2 Η • Ν Η Ζ ) } 8 * 0 5 ( S > 1 Η > Η — 6 ) > 9 • 0 〇 ( s » 1 Η » Η — 9 ) > 1 2 • 3 2 ( S » 1 Η 1 Ν Η ) 9 - i- 3 • 1 8 ( s » 1 Η 9 Ν Η ) 〇 實 例 1 5 ' A 2 » 6 » 7 一 三 氛〇奎 — 3 ( 4 Η ) — 酮 -28- 本紙張尺束遑用中a围家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) 8丨.7. 20,000張（丨丨) (請先閲讀背而之注意事項#塥寫本1 裝· •可- 線- 210341 五、發明説明（>^) Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局貝工消#合作社印31 2 * 5 克 ( 約 1 0 ♦ 8 毫 莫 耳 ) 的 6 * 7 一 二 氛 «奎 一 2 ， ( 1 Η » 4 Η ) — 二 m 於 1 0 0 毫 升 乾 燥 Ν » Ν 一 二 甲 基 甲 越 胺 所 形 的 溶 液 在 0 被 加 入 8 • 5 毫 升 的 1 * 9 3 Μ 光 氣 ( 甲 苯 ) ( 約 1 6 • 3 毫 莫 耳 ) » 在 2 4 °C 持 續 攪 拌 2 〇 小 時 〇 加 入 1 0 0 毫 升 的 水 > 得 到 2 * 4 克 沈 澱 锪 0 以 醋 酸 乙 酯 作 沖 提 液 以 色 層 分 析 ( 矽 m ) 純 化 之 > 得 到 捶 題 化 合 物 ( 1 * 5 克 5 6 % ) > 熔 點 大 於 3 0 0 1C 〇 Β • 2 一 ( 乙 氧 基 羰 基 聯 氨 ) 一 6 > 7 一 二 氛 —Ο奎 噁》林 一 3 ( 4 Η ) 一 _ 0 • 5 8 克 ( 約 2 • 3 毫 莫 耳 ) 的 2 9 6 » 7 — 二 氯 *奎 嗤。林 一 3 ( 4 Η ) 一 酮 在 2 5 毫 升 的 乙 腈 所 形 成 的 溶 液 被 加 人 〇 * 2 7 克 ( 約 2 • 6 莫 耳 ) 的 胼 基 乙 酯 〇 反 應 混 合 物 被 回 流 3 小 時 9 冷 卻 到 2 4 f 得 到 標 題 化 合 物 ( 〇 \ * 6 2 克 9 8 4 5 ) 沈 m 物 » 熔 點 大 於 3 0 0 V ( 分 解 ) C 〇 7 9 8 — __ 氛 r 1 9 2 » 4 ] 三 唑 r 4 > 3 — a ]r 逢 漠林 一 1 t 4 ( 2 Η • 5 Η ) 一 二 m 〇 * 6 克 ( 約 1 • 9 毫 莫 耳 ) 的 2 一 ( 乙 氧 基 羰 基 聯 氨 ) — 6 f 7 一 二 氛 一 奎 噁 林 — 3 (. 4 Η ) — 酮 和 2 5 升 的 1 Ν 氫 氯 化 m 形 成 的 溶 液 在 2 4 X： 之 下 被 攪 拌 1 小 時 > 加 入 4 N 氫 氛 酸 使 酸 驗 值 變 為 2 > 得 到 標 題 化 合 物 ( 0 • 3 9 克 7 7 % ) 沈 澱 物 > 熔 點 大 於 3 3 0 V 1 Η — - 29 - 本紙張尺度遑用中國國家猱準(CHS)T4規格(210X297公«> 81. 7. 20f000ik (H) (請先閲讀背而之注意事項再塥窍4 一 210341 Λ 6η 6 五、發明説明 經濟部屮央標準局貝工消#合作社印製 N Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) δ 1 3 * 1 ( 1 Η » S ) » 1 2 • 0 ( 1 Η S ) 1 8 • 6 ( 1 Η > S ) > 7 * 4 ( 1 Η * S ) 0 實 例 1 6 7 — 氡 基 — 8 — 硝 基 C 1 > 2 > 4 ] 三 唑 C 4 > 3 — & »奎 — 1 ， 4 ( 2 Η » 5 Η ) — 二 m 7 — 氰 基 C 1 » 2 > 4 ) 三 唑 C 4 > 3 — a — 1 » 4 ( 2 Η » 5 Η ) — 二 m ( 0 • 5 克 > 2 • 2 毫 莫 耳 ) 在 0 t： 被 逐 漸 加 入 1 5 牽 升 的 硝 酸 ( 1 0 0 % ) ， 在 0 t： 持 績 播 拌 3 0 分 鐘 » 然 後 在 2 4 1C m 拌 2 小 時 〇 反 應 混 合 物 被 倒 入 冰 水 中 ， 得 到 標 題 化 合 物 ( 0 • 3 克 * 5 0 % ) 9 熔 點 大 於 4 〇 0 • 1 Η — Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) ： δ 1 3 • 4 ( 1 Η » S ) > 1 2 • 5 ( 1 Η > S ) > 9 • 3 5 ( 1 Η > S ) ， 7 • 7 5 ( 1 Η 9 s ) 〇 簧 例 1 7 7 — 硝 基 — 1 丙 基 ( 1 > 2 > 4 ) 二 唑 [ 4 » 3 — a »奎 際》t木 — 4 ( 5 Η ) — 酮 0 • 4 克 ( 約 1 • 7 毫 莫 耳 ) 的 3 — 氮 — 2 — 聯 氨 — 6 — 硝 基癌 噁淋 和 4 毫 升 的 原 — 正 丁 酸 三 乙 酯 的 混 合 物 在 1 0 0 t： 下 攪 拌 1 小 時 9 冷 卻 到 2 5飞 後 » 沈 澱 物 被 過 濾 » 得 到 〇 • 2 7 克 的 三 唑 衍 生 物 〇 粗 製 産 物 和 2 毫 升 冰 醋 酸 的 混 合 物 被 回 流 1 小 時 > 冷 卻 到 2 5 X： 之 後 9 過 m 得 到 檩 題 化 合 物 ( 0 2 2 克 ； 4 8 % ) f 熔 黏 大 於 3 4 8 t： -30- 本紙诋尺度遑用t B國家«毕(CHS) T4規格(210 x 297公藿) (請先閲讀背而之注意事項#埸寫4 .) 81. 7. 20,〇〇〇張⑻ 五、發明説明（>牙) 經濟部屮央標準局C3：工消费合作社印製 S 1 Η 一 Ν Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) δ 1 2 * 2 ( 1 Η S ) > 8 * 3 — 8 • 0 ( 3 Η > m ) y 3 * 3 ( 2 Η > m ) » 1 • 9 ( 2 Η 9 q ) f 1 • 1 ( 3 Η > t ) 〇 以 下 兩 個 實 例 乃 製 備 白 適 田 的 2 ( 3 ) — 氛 — 3 ( 2 ) — 羥 聯 的 類 似 方 法 ο 2 — 氣 一 3 一 聯 — 6 — 二 氟 甲 基, 逵 噁C 丨林 和 3 — 氛 — 2 一 聯 一 6 — 三 氛 甲 基 嗯淋 異 構 物 的 製 備 用 聯 氛 水 合 物 ( 二 氛 甲 院 ) 處 理 2 » 3 一 二 氛 一 6 — 三 氟 甲 基< 1蜜 > 以 甲 苯 / 醋 酸 乙 酯 ( 3 1 ) 為 沖 提 液 用 管 柱 色 層 分 析 ( 矽 膠 ) 純 化 〇 實 例 1 8 1 — 丙 基 一 7 一 二 氟 甲 基 C 1 » 2 1 4 ] 二 唑 C 4 t 3 — a 〕〇奎 嗯《林 — 4 ( 5 Η ) — 酮 熔 點 2 9 2 V 1 Η 一 Ν Μ R ( D Μ S 0 一 d 6 ) * δ 1 • 1 0 ( t » J = 7 Η Ζ 9 3 Η > C Η 3 ) 9 1 * 9 3 ( 6 支 » J 7 Η Ζ » 2 Η » C Η Z ) > 3 * 3 4 ( t » J = 7 Η 2 9 2 Η ， C Η Ζ ) ， 7 * 6 0 — 7 • 7 2 ( m > 2 Η > Η — 6 » Η — 8 ) > 8 • 2 0 ( d 9 J = 9 Η z 9 1 Η » Η 一 9 ) » *j «ρ • 2 ( b r • S * 1 Η > N Η ) 實 〇 例 1 9 . - 1 — 丙 基 一 8 一 二 氟 甲 基 [ 1 • 2 > 4 ) — 唑 C 4 > 3 一 a ]C奎 噁。林 — 4 ( 5 Η ) — 酮 熔 點 3 1 8 V ( D S C ) 9 1 Η — Ν Μ R ( D Μ S 0 • 3 1 一 (請先wlift背而之注意事項再填寫本( 本紙張尺度遑用中a B家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 7. 20,000^(11) 210341 Λ 6 Π 6 經％部中央標準局貝工消合作社印製 五、發明説明（70 一 d 6 ) : δ 1 • 0 9 ( t » J ζζ 7 Η 2 • 3 Η > C Η 3 ) » 1 • 9 1 ( 6 支 » J = 7 Η Ζ 9 2 Η » C Η 2 ) > 3 • 3 8 ( t > J = 7 Η ζ » 2 Η • c Η ζ ) > 7 • 5 6 ( d » J = 9 Η Ζ » 1 Η » Η — 6 ) 参 7 • 8 5 ( d d 9 J 7 — 6 = 9 Η Ζ • J 7 — 3 = 2 Η 2 > 1 Η • Η — 7 ) » 8 • 1 〇 ( d > J = 2 Η Ζ » 1 Η » Η — 9 ) • 1 2 • 3 2 ( b Γ • s • 1 Η > Ν Η ) ο 實 例 2 〇 A * 8 一 胺 基 一 7 — 三 氟 甲 基 C 1 » 2 » 4 ] 三 唑 C 4 » 3 — a ]: a蛮 噁*林 — 1 » 4 ( 2 Η » 5 Η ) — 二 酮 8 一 胺 基 一 7 — 二 氟 甲 基 C 1 > 2 > 4 ] 三 唑 C 4 • 3 — a ]' 產 噁*林 — 1 > 4 ( 2 Η • 5 Η ) — 二 酮 ( 5 • 2 4 克 1 6 • 6 毫 莫 耳 ) 於 1 5 0 毫 升 Ν > Ν — 二 甲 基 甲 醯 胺 和 2 5 0 毫 升 的 乙 醇 所 形 成 的 溶 液 在 5 0 大 氣 壓 力 下 室 溫 以 及 R a π e y — 鏍 觸 媒 存 在 下 氫 化 3 小 時 〇 過 濾 fte 觸 媒 用 N > N — 二 甲 基 甲 m 胺 沖 洗 ο 濾 液 被 蒸 乾 » 用 水 和 乙 醇 加 以 研 製 > 得 到 4 * 3 8 克 ( 9 2 % ) 的 檩 題 化 合 锪 » 熔 點 大 於 3 〇 0 9 1 Η — N Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) δ 5 • 7 5 ( b r • S 9 2 Η > Ν Η 2 ) $ 7 • 2 4 ( S 9 1 Η t A Γ Η ) 9 8 • 1 2- ( s » 1 Η • A r Η ) » 1 1 • 5 0 ( b Γ • S » 1 Η » Ν Η ) » 1 2 • 9 2 ( b r • S > 1 Η • Ν Η ) 〇 B 8 — % 基 — 7 一 氟 甲 基 c 1 > 2 » 4 三 唑 C 4 9 (請先閲讀背而之注意事項再填寫 裝< 訂_ 本紙張尺度遑用中國β家«準(CNS) Τ 4規格（210X297公釐> 81. 7. 20,000张（II) -32- Λ 6 Π 6 210341 五、發明説明 3 - a〕噪琳-l, 4 ( 2 Η , 5 Η )-二酮 8 —氛基一7 —三氰甲基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 - a〕鸣噁。林-1，4 ( 2 Η . 5 Η )-二钃（1. 2 2克，4. 2毫莫耳）在60毫升的濃氫氛酸中所形成的 溶液在01C之下與硝酸納（300¾克，4. 3牽其耳） (10毫升水中）進行重氮作用，在之下搜拌40分鐘 後，溶液被加入一種碩酸氫納（64克）和四《錁酸鉀（ 3克）在700毫升水中所形成的溶液，在室溫下持纗播 拌90分鐘，接著又在501C攪拌20分鏡。冷卻的混合 物被醋酸乙酯萃取，有機相被蒸乾，用醋酸乙酯作沖洗液 以管柱色層分析純化，得到370¾克的標題化合物。

熔點大於 400TC (DSC) ; 1 H — NMR (DM (請先ΙΗ1讀背而之注意事項丼填寫本i d S I ( 0 8 S 9 6 Γ I b Η ( • 5 Η 8 1 . * 2 s 1 /ι\ ο ) 7 9 . I 7 Η δ , : Η 8

S 2 ) 基 Η 醛 Ν 1 磺 22 胺 , 例 I Η 實 8

Γ Βκ /V R m c 8 3 2 2 基 甲 氰 三 I 7 4 rL 唑 三 υ 4 2 經濟部屮央橒準局员工消费合作杜印製 4 rt 唑 醑三 二 J 1 4 * Η 2 5 , » 1 Η c 2 基 {甲 4 0 • 三 1 1 I 7 淋- 噁基 |1 胺 ] I a 8 - 3 1 耳 I 莫琳毫噁 ο 邊 2 J » a 2 I , 3 克 Η 5- Η 2 /tv 4 7 的 2 升 6 毫 (ο 酮 1 二和 - 酸 } 氣 氫 0 升 毫 5 3 2 ο , 在 克物 毫合 ο 混 6 0 1 應 ί 反 納/氮 酸重 硝行 與進 下 > 之中 Ρ 水 ο 升 在毫 液 3 溶 ί 的 } 成耳 形莫 所毫 酸 3 醋 . 81. 7. 20,000张（II) 本紙》尺度遑用f a 家楳準(CNS) 規格(210x297公Λ) 210341 A 6 η 6 五、發明説明Ui) 經濟部中央標準局月工消费合作社印製 被 m 拌 1 小 時 > 然 後 倒 入 一 飽 和 二 氣 化 硫 ( 1 0 毫 升 含 5 0 毫 克 氛 化 銅 的 醋 酸 中 ) 溶 液 中 〇 混 合 物 被 攪 拌 2 小 時 9 倒 入 1 〇 0 克 冰 中 〇 粗 製 的 8 — 氣 磺 醒 基 — 7 — 三 氣 甲 基 C 1 9 2 > 4 三 唑 C 4 » 3 — a 〕*奎 嗯β木 — 1 » 4 ( 2 Η > 5 Η ) — 二 酮 被 過 濾 分 離 » 乾 燥 > 然 後 溶 於 5 0 毫 升 的 四 喃 〇 將 氨 氣 通 入 溶 液 1 0 分 鐘 • 潺 合 物 在 室 溫 下 被 攛 拌 1 小 時 〇 沈 澱 物 被 過 濾 > 用 4 Μ 氳 氛 酸 處 理 » 得 到 2 0 0 毫 克 ( 2 6 % ) 擦 題 化 合 物 * 熔 黏 大 於 3 5 0 X： ( D S C ) 1 1 Η — Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) δ 7 • 6 9 ( S ， 1 Η > Η — 6 ) » 7 • 7 7 ( S » 2 Η » Ν Η 2 ) » 9 - 3 5 ( S > 1 Η • Η — 9 ) > 約 1 2 • 6 ( Η 很 寬 b r * S f 2 Η t 2 Ν Η ) 9 Μ S ( m / S ) ·· 3 4 9 ( m + » 1 0 0 % ) C 1 Η 6 F 3 N 5 0 4 S ( 3 4 9 ) 理 論 值 C 3 4 • 3 9 Η 1 • 7 3 Ν 2 0 • 0 5 S 9 • 1 8 實 際 值 C 3 4 • 1 7 Η 1 • 7 6 Ν 1 9 • 6 0 S 9 1 5 -34- 本紙張尺度遑用中家«準(CNS)T4規格(210X237公«) 81. 7. 20,000^(11) (請先閲讀背而之注意事項再塥寫 裝· 訂- 線·

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 i·~種式I或II所代表的喹《啉化合物

   (0 , (II) (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 其中 R1和R2分別為氫.Cl _6烷基，齒素，N〇2 , N H2 ， CN, CF3 , SOz NR4 R5 ,其中 R4 和 Rs 分別為氫或Ci _6烷基或CORe ,其中R6為_ 6烷基；R3為氬，Ci _6烷基或CF3和其藥學上可 接受鹽，不包括以下的化合物〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3-a〕喹噁啉一1, 4 (2H, 5H) —二酮。 2. 如申誚專利範園第1項的化合物，其供為8 —氱一 7 一硝基〔1, 2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕喹皤啉一 1, 4 ( 2 Η , 5 Η )-二酮，7 —氛基-8-三氟甲基〔1 ，2, 4〕三唑〔4, 3 — a〕瘦噁啉一 1，4 (2H, 5 Η )-二酮。 3. —種用於治療與易興奮神經傳送子遇度活動有讕病歎 的藥學组成物，其包括如申請專利範園第1或2項的活性 成份化合物或其一藥學上可接受載饑或稀釋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公*〉 丨裝- 訂. «濟部中央樣準局典工消费合作社印製 2l〇34t A / B7 C7 D7

   4.如申請專利範圍第 _ 约10到200毫克活物的劑量單位 項的藥學组成物，其傜為含 〜丨Ifc.·».代林| 理办; 猫丨丨 1..一種裂備如申請.專利範圍第.丄項的_式丄_和„式..,m免 ... · ' -·.·：.· f . .: . . . ^铸i的方法，其包括 、匕:化:七^ . .....ί—卜―丄/ . , --:.乂 :.二，—..' .'... . 广 ... a )反應下式I I I的化合物· · ' " · ' “· R

   Y R (Hi) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部屮央櫺苹局贝工消费合作社印於 乙 本 K Α π 中內 3 S: d (〔―NS) 2 ] 0 X U 公 >) «濟部中央標準房R工消費合作社印製 2l〇‘心 B7 C7 _ ___D7 六、申請專利範園 其中R1和R2同上，γ為鹵素或Cl 一6烷氣基•舆光 氣或其活性相當物反應以得到式IV化合物

   其中R1 ， Rz和Y同上所述.將式IV化合物水解成式 I化合物，或者 b)用式V的化合物烷基化一具備式IV化合物 R 3 - X ( V ) 其中R3同上所述，X為一雄去基，以形成一式VI化合 3 R

   其中R1 , R2和R3同上所述，在形成式I化合物的條 件下水解該化合物，或考 c)用苄基鹵化合物烷基化式VII化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货〉 ----------------i ------裝------玎------| ,· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六、申請專利範圍 R R KX A7 B7 C7 D7 (VII) 其中R1和R2同上所述，而形成式VI I I化合物 R1

   3 0 其中R1和R2同上所述，使該化合物舆光氣或其反鏖活 性相當物於N, N—二甲基甲醛胺中，而形一式IX化合 物 1 R -----------------f------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β濟部中央標準局.Λ工消费合作社印製 (IX)

   其中R1和R2同上所述，用式X化合物與式XI化合物 反應 NHz NHCOOR7 (X) -4 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公？I：) A7 B7 C7 D7 R'

   210341 六、申請專利範圍 其中R7為Ci _β烷基，而形成一式XI化合物 (XI) 其中R1 , R2和R7同上所述，将化合物水解以形成式 XII化合物 (請先閱讀背面之注意事項存螇寫本頁)

   (XII) -—裝. 訂. 其中R1, R2和R7同上所述，然後進行熱琛化作用和 同時去氣化作用，或者在水性録性條件下進行性瓖化作 用並隨後進行去氣化作用而形成式I化合物。 式I I化合物乃將具備式I I I的化合物與式XI I I合物反應所得 R8 - C (0C2 Hs ) 3 (XIII) 其中R8為氫或Cl _6烷基，或者與三氟醑酸反應而形 .成式X I V的化合物 本纸張尺茂適用中西S家標準（CNS)甲4巩格（210 X 297公梦） 0. «滴部中决螵a-渴貝工消费合作社印製 2l〇*^4i A7 B7 C7 D7 申請專利範園 P'

   (XIV) XIV化合物水解而得到式II化合物 (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) -裝. 鳗濟部中夹揉準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;¥ )