HUT71352A - Heterocyclic derivatives - Google Patents

Heterocyclic derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT71352A
HUT71352A HU9403465A HU9403465A HUT71352A HU T71352 A HUT71352 A HU T71352A HU 9403465 A HU9403465 A HU 9403465A HU 9403465 A HU9403465 A HU 9403465A HU T71352 A HUT71352 A HU T71352A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
hydroxy
hydrogen
lower alkoxy
Prior art date
Application number
HU9403465A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403465D0 (en
Inventor
Masaaki Matsuo
Katsuya Nakamura
Glen W Spears
Kiyoski Tsuji
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU9403465D0 publication Critical patent/HU9403465D0/hu
Publication of HUT71352A publication Critical patent/HUT71352A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új heterociklusos származékok szerészetileg elfogadható sóik, amelyek gyógyszerként és gyógyalkalmazhatók .
Néhány heterociklusos származékot a szakirodalomban leírtak pl. a WO 92/18483 számú szabadalmi bejelentésben.
A találmány tárgya új heterociklusos származékok. Részletesebben, a találmány tárgya új heterociklusos származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek gyógyszerészeti aktivitással rendelkeznek, továbbá eljárás ezek előállítására, ill. eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely a fenti vegyületeket tartalmazza, valamint eljárás a gyógyszerkészítmények alkalmazására.
A találmány tárgya új és hatásos heterociklusos vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek erős immunomoduláns hatással (pl. az autoantitest képzés elleni inhibitor hatással, stb.) rendelkeznek, továbbá gyulladásellenes hatással és rákellenes hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti heterociklusos származékok és sóik előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely a fenti heterociklusos származékokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazza.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti heterociklusos származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik gyógyszerként történő alkalmazására, gyulladásos betegségek, különféle fájdalmak, kollagén betegségek, autoimmun betegségek, különféle immunrendszer betegségek, rákos megbetegedések és hasonlók megelőzésére és/vagy kezelésére emberekben és állatokban.
A találmány tárgya az (I) általános képletü új vegyületek, ahol az általános képletben,
r5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport,
R6 jelentése hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport vagy halogénatom, (V) általános képletű biciklusos, heterociklusos -csoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz és amely megfelelő szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat és
Y jelentése kétvegyértékű csoport, amely lehet (VI) általános képletű csoport, ahol az általános képletben,
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, mono-, di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, védett-amino-csoport, hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, ariloxi-csoport, heterociklusos-csoport vagy nitrocsoport, r3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
R^ és r3 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport vagy (VII) képletű csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, vagy
R4 és R5 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, (Vili) képletű csoport és (IX) általános képletű csoport, ahol az általános képletben,
R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy r5 és R7 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport.
*«·
Az (I) általános képletü találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő.
(1) eljárás, (2) eljárás, (3) eljárás, (4) eljárás, ahol az általános képletekben Y, rA, R3, R^, R3, R^ és (V) általános képlet jelentése a fent megadott, R2 a jelentése védett, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport,
R2^ jelentése kis szénatomszámú alkil-amino-csoport,
R^a jelentése védett hidroxilcsoport,
R3 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és
X jelentése hasadócsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletú vegyület alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek bármely szokásos nem toxikus sók és lehetnek bázikus vagy savaddiciós sók. így pl., ezek lehetnek szervetlen bázissal, mint pl. alkáli fémmel képzett sók (pl. nátriumsó, káliumsó, stb.), alkáli földfémekkel képzett sók (pl. kálciumsó, magnéziumsók, stb.), és ammóniumsók; továbbá lehetnek valamely szerves bázissal, pl. szerves aminokkal képzett sók (pl. trietilamin-só, piridin-só, pikolin-só, etanolamin-só, trietanolamin-só, diciklohexil-amin-só, N,N'-dibenzil-etilén-diamin-só, stb.); lehetnek, ezen kívül szerves savakkal képzett addiciós sók (pl. hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát sók, stb.); valamely szerves karbonsavval vagy szulfonsavval képzett savaddiciós sók (pl. formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartarát, fumarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát sók, stb.); bázisos vagy savas aminosavakkal képzett sók (pl. arginin, aszparaginsav, glutámsav, stb. sók).
A fenti és azt követő leírásban megfelelő példákon és bemutatott vegyületeken részletezzük a találmány szerinti definíció . ·, .· ··. · .·
- 5 - ........
kát.
A kis szénatomszámú elnevezést olyan csoportokra alkalmazzuk, amelyek 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak, hacsak ezt másképp nem jelezzük.
A magasabb szénatomszámú elnevezetést olyan csoportokra alkalmazzuk, amelyek 7-20 szénatomot tartalmaznak, hacsak ezt másképp nem jelezzük.
A kis szénatomszámú alkilcsoport és a kis szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt a mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, a kis szénatomszámú alkil-amino-csoport és a védett kis szénatomszámú alkil-amino-csoport elnevezésekben egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk, amelyek lehetnek metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, butil-csoport, izobutil-csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentil-csoport, terc-pentil-csoport, hexil-csoport és hasonló csoportok. Előnyös ilyen csoportok az 1-4 szénatomot tartalmazó csoportok.
A kis szénatomszámú alkoxi-csoport és a kis szénatomszámú alkoxi-csoport elnevezés alatt a mono- vagy di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkoxi-csoport elnevezésben metoxi-csoportot, etoxi-csoportot, propoxi-csoportot, izopropoxi-csoportot, butoxi-csoportot, izobutoxi-csoportot, terc-butoxi-csoportot, pentiloxi-csoportot, terc-pentiloxi-csoportot, hexiloxi-csoportot és hasonló csoportokat értünk.
A védett aminocsoport elnevezés alatt acil-amino-csoportot vagy alkalmas védőcsoporttal szubsztituált aminocsoportot értünk, amely védőcsoport lehet ar-kis szénatomszámú alkil-csoport, amely megfelelő szubsztituenseket tartalmazhat (pl. benzil-cso «« «« port, tritil-csoport, stb.) vagy hasonló csoport.
Az acilcsoport és az acilcsoport az acil-amino-csoportban elnevezésben karbamoil-csoportokat, alifás acilcsoportokat, ill. aromás gyűrűt tartalmazó acilcsoportokat értünk, amelyeket aromás acilcsoportoknak nevezünk vagy heterociklusos gyűrű névvel jelölünk és ezeket heterociklusos acilcsoportként jelezzük.
A fenti acilcsoportok lehetnek pl. az alábbiak:
Karbamoil-csoport;
Alifás acilcsoport, mint pl. :
kis vagy nagy szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. formilcsoport, acetil-csoport, propanoil-csoport, butanoil-csoport, 2-metil-propanoil-csoport, pentanoil-csoport, 2,2-dimetil-propanoil-csoport, hexanoil-csoport, heptanoil-csoport, oktanoil-csoport, nonanoil-csoport, dekanoil-csoport, undekanoil-csoport, dodekanoil-csoport, tridékanoil-csoport, tetradekanoil-csoport, pentadekanoil-csoport, hexadekanoil-csoport, heptadekanoil-csoport, oktadekanoil-csoport, nonadekanoil-csoport, ikozanoil-csoport, stb. ;
kis vagy nagy szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport (mint pl. metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, tere-butoxi-karbonil-csoport, terc-pentiloxi-karbonil-csoport, heptiloxi-karbonil-csoport, stb.), kis vagy nagy szénatomszámú alkil-szulfonil-csoportok (pl. metil-szulfonil-csoport, etil-szulfonil-csoport, stb.);
kis vagy nagy szénatomszámú alkoxi-szulfonil-csoportok (mint pl. metoxi-szulfonil-csoport, etoxi-szulfonil-csoport, stb.) vagy hasonló csoportok.
Továbbá lehetnek aromás acilcsoportok, mint pl.:
Aroil-csoportok (pl. benzoil-csoport, toluoil-csoport, naftoil-csoport, stb.);
ar-kis szénatomszámú alkanoil-csoportok [mint pl. fenil-kis szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. fenil-acetil-csoport, fenil-propanoil-csoport, fenil-butanoil-csoport, fenil-izobutanoil-csoport, fenil-pentanoil-csoport, fenil-hexanoil-csoport, stb.); naftil-kis szénatomszámú alkanoil-csoportok (mint pl. naftil-acetil-csoport, naftil-propanoil-csoport, naftil-butanoil-csoport, stb.), stb.];
ar-kis szénatomszámú alkenoil-csoportok [mint pl. fenil-kis szénatomszámú alkenoil-csoportok, (pl. fenil-propenoil-csoport, fenil-butenoil-csoport, fenil-metakriloil-csoport, fenil-pentenoil-csoport, fenil-hexenoil-csoport, stb.), naftil-kis szénatomszámú alkenoil-csoportok (pl.naftil-propenoil-csoport, naftil-butenoil-csoport, stb.), stb.];
ar-kis szénatomszámű alkoxi-karbonil-csoportok [pl. fenil-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok, (pl. benziloxi-karbonil-csoport, stb.), stb.];
ariloxi-karbonil-csoportok (pl. fenoxi-karbonil-csoport, naftiloxi-karbonil-csoport, stb.);
ariloxi-kis szénatomszámú alkanoil-csoport (fenoxi-acetil-csoport, fenoxi-propionil-csoportstb.);
aril-karbamoil-csoport (pl. fenil-karbamoil-csoport stb.); ariltio-karbamoil-csoport (pl. feniltio-karbamoil-csoport, stb.); aril-glioxiloil-csoport (pl. fenil-glioxiloil-csoport, naftil
-glioxiloil-csoport, stb.);
aril-szulfonil-csoport (pl. fenil-szulfonil-csoport, p-toluol-szulfonil-csoport, stb.); vagy hasonló csoport;
Heterociklusos acil-csoportok, mint pl.:
Heterociklusos-karbonil-csoport;
heterociklusos-kis szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. heterociklusos-acetil-csoport, heterociklusos-propanoil-csoport, heterociklusos-butanoil-csopőrt, heterociklusos-pentanoil-csoport, heterociklusos-hexanoil-csoport, stb.);
heterociklusos-kis szénatomszámú alkenoil-csoportok (pl. heterociklusos -propenoil -csoport , heterociklusos-butenoil-csoport, heterociklusos -pentenoil-csoport, heterociklusos-hexenoil-csoport stb.); heterociklusos-glioxiloil-csoport; vagy hasonló csoportok, ahol az elnevezésekben a heterociklusos-csoport elnevezés alatt, a heterociklusos-karbonil-csoportban, a heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-csoportban, a heterociklusos-kis szénatomszámú alkenoil-csoportban és a heterociklusos-glioxiloil-csoportban a fentiekben telített, telítetlen monociklusos vagy policiklusos, heterociklusos csoportokat értünk, amelyek legalább egy heteroatomot tartalmaznak, ahol a heteroatom lehet oxigénatom, kénatom, nitrogénatom és hasonló atom.
Különösen előnyösen heterociklusos-csoport lehet az alábbi heterociklusos-csoport:
telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5-6 tagszámú) heterociklusos-csoportok, amelyek 1-4 nitrogénatomot tartalmaznak, mint pl. pirrolil-csoport, pirrolinil-csoport, imidazolil-csoport, pirazolil-csoport, piridil-csoport, dihidro-piridil-csoport, pirimidil-csoport, pirazinil-csoport, piridazinil-csoport, triazolil-csoport (pl. 4H-1,2,4-triazolil-csoport, 1H-1,2,3-triazolil • · · ·
-csoport, 2H-1,2,3-triazolil-csoport, stb.), tetrazolil-csoportok (pl. lH-tetrazolil-csoport, 2H-tetrazolil-csoport, stb.) stb.;
telített 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoportok, amelyek 1-4 nitrogénatomot tartalmaznak, mint pl. pirrolidinil-csoport, imidazolidinil-csoport, piperidil-csoport, piperazinil-csoport, stb.;
telítetlen, kondenzá’lt heterociklusos csoportok, amelyek 1-4 nitrogénatomot tartalmaznak, mint pl. indolil-csoport, izoindolil-csoport, indolinil-csoport, indolizinil-csoport, benzimidazolil-csoport, kinolil-csoport, izokinolil-csoport, indazolil-csoport, benzotriazolil-csoport, stb.;
telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoportok, amelyek 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaznak, mint pl. oxazolil-csoport, izoxazolil-cscport, oxadiazolil-csoport (pl. 1,2,4-oxadiazolil-csoport,
1.3.4- oxadiazolil-csoport, 1,2,5-oxadiazolil-csoport, stb.), stb.;
telített 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos csoportok, amelyek 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaznak, mint pl. morfolinil-csoport, szidnonil-csoport, stb.;
telítetlen kondenzált heterociklusos csoportok, amelyek 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaznak, mint pl. benzoxazolil-csoport, benzodiazolil-csoport, stb.;
telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos csoportok, amelyek 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaznak, mint pl. tiazolil-csoport, izotiazolil-csoport, tiadiazolil-csoport (pl. 1,2,3-tiadiazolil-csoport,
1.2.4- tiadiazolil-csoport, 1,3,4-tiadiazolil-csoport, 1,2,5-tia10 • · diazolil-csoport stb.), dihidro-tiazinil-csoport, stb.;
telített 3-8 tagú (előnyösebben 5 vagy 6 tagú) hetero-monociklusos-csoportok, amelyek 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaznak, mint pl. tiazolidinil-csoport, stb.;
telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoportok, amelyek 1-2 kénatomot tartalmaznak, mint pl. tienil-csoport, 'dihidro-ditiinil-csoport, dihidro-ditionil-csoport, stb.;
telítetlen kondenzált heterociklusos csoportok, amelyek 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaznak, mint pl. benzotiazolil-csoport, benzotiadiazolil-csoport, stb.;
telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoportok, amelyek 1 oxigénatomot tartalmaznak, mint pl. furil-csoport, stb.;
•telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoportok, amelyek 1 oxigénatomot és 1-2 szénatomot tartalmaznak, mint pl. dihidro-oxatiinil-csoport, stb.;
telítetlen kondenzált heterociklusos-csoportok, amelyek 1-2 kénatomot tartalmaznak, mint pl. benzotienil-csoport, benzoditiinil-csoport, stb.;
telítetlen kondenzált heterociklusos-csoportok, amelyek 1 oxigénatomot és 1 vagy 2 kénatomot tartalmaznak, mint pl. benzoxatiinil-csoport, stb.; és hasonló csoportok.
A fent leírt acilcsoportok tartalmazhatnak 1-10 azonos vagy eltérő alkalmas szubsztituenst, amelyek lehetnek, pl. kis szénaatomszámú alkilcsoport (pl. metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, stb.); kis szénatomszámú alkoxi-csoport (pl. metoxicsoport, etoxi-csoport, propoxi-csoport, stb.); kis szénatomszámú • · · alkiltio-csoport (pl. metiltio-csoport, etiltio-csoport, stb.); kis szénát óraszámú alkil-amino-csoport (pl. metil-amino-csoport, etil-amino-csoport, propil-amino-csoport, stb.); ciklo-kis szénatomszámú alkil-csoport (pl. ciklopentil-csoport, ciklohexil-csoport, stb.); ciklo-kis szénatomszámú alkenil-csoport (pl. ciklohexenil-csoport, stb.); halogénatom (pl. fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, stb.);’* aminocsoport, védett aminocsoport, amely a fenti lehet; hidroxilcsoport; védett hidroxilcsoport, amely a fenti lehet; cianocsoport; nitrocsoport; karboxilcsoport; védett karboxilcsoport; szulfocsoport; szülianoil-csoport; iminocsoport; oxocsoport; amino-kis szénatomszámú alkil-csoport (pl. amino-metil-csoport, amino-etil-csoport, stb.); karbamoiloxi-csoport, hidroxi-kis szénatomszámú alkil-csoport (pl. hidroxi-metil-csoport, 1- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, 1- vagy 2- vagy 3-hidroxi-propil-csoport, stb.); vagy hasonló csoportok.
Alkalmas hidroxilcsoport védőcsoport, a védett hidroxilcsoport elnevezésben a fentieknek megfelelően lehet fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport, amely egy vagy több alkalmas szubsztituenst alkalmazhat (pl. benzil-csoport, 4-metoxi-benzil-csoport, tirtil-csoport, stb.), triszubsztituált-szilil-csoport [pl. tri-kis szénatomszámú alkil-szilil-csoport (pl. trimetil-szilil-csoport, tere-butil-dimetil-szilil-csoport, stb.), stb.], tetrahidropiranil-csoport és hasonló csoport.
Alkalmas aminocsoport védőcsoport, a védett-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport elnevezésben lehet acilcsoport, amely a fent megadott acilcsoport vagy hasonló csoport lehet. Alkalmas arilcsoport, az ariloxi-csoport elnevezésben lehet fenilcsoport, naftilcsoport és hasonló csoport.
• ·
Alkalmas hasadócsoport lehet valamely savmaradék és hasonló csoport, ilyen savmaradék-csoport lehet, pl. halogénatom, (pl. fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom), aciloxi-csoport [pl. szulfoniloxi-csoport (mint pl. fenil-szulfoniloxi-csoport, toziloxi-csoport, meziloxi-csoport) , kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport (mint pl. acetiloxi-csoport, propioniloxi-csoport, stb.), stb.] vagy hasonló csoport.
Alkalmas halogénatom, ill. halogén-csoport a mono- vagy di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkoxi-csoport elnevezésben lehet fluoratom, brómatom, klóratom vagy jódatom.
Alkalmas kis szénatomszámú alkilén-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport, mint pl. metilén-csoport, etilén-csoport, trimetilén-csoport, tetrametilén-csoport, pentametilén-csoport, hexametilén-csoport, metil-metilén-csoport, etil-etilén-csoport, propilén-csoport és hasonló csoportok,.... ahol előnyös csoport, pl. az 1-4 szénatomszámú alkilén-csoport.
Alkalmas biciklusos, heterociklusos-csoport, amely legalább 1 nitrogénatomot tartalmaz, lehet pl. izoindolil-csoport, indolil-csoport, indazolil-csoport, indolinil-csoport, izoindolinil-csoport, 1,2-dihidro-kinolil-csoport, tetrahidro-kinolil-csoport (pl. 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-csoport, stb.), benzoxazinil-csoport (mint pl. 4H-1,4-benzoxazinil-csoport, stb.), dihidro-benz-oxazinil-csoport (pl. 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazinil-csoport, 2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazinil-csoport, stb.), benzotiazinil-csoport (mint pl. 4H-1,4-benzotiazinil-csoport, stb.), dihidro-benzo -tiazinil-csoport (mint pl. 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinil-csoport, 2,3-dihidro-4H-l,3-benzotiazinil-csoport, stb.), pirazolo-piridinil-csoport (mint pl. lH-pirazolo[3,4-b]piridinil-csoport, stb.), dihidro-pirazolo-piridinil-csoport (mint pl. 2,3-dihidro-lH-pirazolo[3,4-b]piridinil-csoport, stb.), imidazo-pirazolil-csoport (mint pl. ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazolil-csoport, stb.), dihidro-imidazo-pirazolil-csoport (mint pl. 2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-b]pirazolil-csoport, stb.), tetrahidro-pirazolo-pirimidinil-csoport (mint pl. 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]piridinil-csoport, stb.) és* hasonló csoport.
Az alkalmas heterociklusos-csoport lehet a fent megadott heterociklusos csoportok bármelyike.
A biciklusos, heterociklusos-csoport, amely legalább 1 nitrogénatomot tartalmaz és amely alkalmas szubsztituenseket tartalmazhat elnevezésben az alkalmas szubsztituens lehet kis szénatomszámú alkilcsoport (mint pl. metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, butil-csoport, izobutil-csoport, terc-butil-csoport, pentil-csoport, neopentil-csoport, terc-pentil-csoport, hexil-csoport, stb.), kis szénatomszámú alkoxi-csoport (mint pl. metoxi-csoport, etoxi-csoport, propoxi-csoport, izopropoxi-csoport, izobutoxi-csoport, terc-butoxi-csoport, pentiloxi-csoport, neopentiloxi-csoport, terc-pentiloxi-csoport, hexiloxi-csoport, stb.), kis szénatomszámú alkenil-csoport (vinilcsoport, 1-propenil-csoport, allilcsoport, 1-metil-allil-csoport, 1- vagy 2- vagy 3-butenil-csoport, 1- vagy 2- vagy 3- vagy
4- pentenil-csoport, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4- vagy 5-hexenil-csoport, stb.), kis szénatomszámú alkinil-csoport (mint pl. etinil-csoport, 1-propinil-csoport, propargil-csoport, 1-metil-propargil-csoport, 1- vagy 2- vagy 3-butinil-csoport, 1- vagy 2vagy 3- vagy 4-pentinil-csoport, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4- vagy
5- hexinil-csoport, stb.), mono- vagy di- vagy tri-halo-kis szén• * · atomszámú alkil-csoport (mint pl. fluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, klór-metil-csoport, diklór-metil-csoport, triklór-metil-csoport, bróm-metil-csoport, dibróm-metil-csoport, tribróm-metil-csoport, 1- vagy 2-fluor-etil-csoport, 1- vagy 2-bróm-etil-csoport, 1- vagy 2-klór-etil-csoport, 1,1-difluor-etil-csoport, 2,2-difluor-etil-csoport, t
stb.), halogénatom (mint'pl. klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom), karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, arilcsoport (mint pl. fenilcsoport, naftilcsoport, stb.), ar-kis szénatomszámú alkil-csoport, mint pl. fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport (pl. benzilcsoport, fenetil-csopor, fenil-propil-csoport), karboxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, védett karboxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, nitrocsoport, aminocsöpört, védett aminocsoport, di-kis szénatomszámú alkir-amino-csoport (mint pl. dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, dizopropil-amino-csoport, etil-metil-amino-csoport, izopropil-metil-amino-csoport, etil-metil-amino-csoport, etil-propil-amino-csoport, stb.), hidroxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, védett hidroxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, acilcsoport, cianocsoport, merkaptocsoport, kis szénatomszámú alkiltio-csoport (mint pl. metiltio-csoport, etiltio-csoport, propiltio-csoport, izopropiltio-csoport, butiltio-csoport, stb.), iminocsoport és hasonló csoportok.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
(1) eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (II) általános képletű vegyületet vagy kar • ·
- 15 - ........
boxicsoporton reaktív származékát vagy sóját az (III) általános képletű vegyülettel, vagy imino-csoporton reaktív származékával vagy sójával reagáltatjuk.
Az (III) általános képletű vegyület imino csoporton reaktív származéka lehet valamely szilil-származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy az (III) általános képletű vegyületet szilil-vegyülettel reagáltatjuk, amely utóbbi lehet bisz(trimetil-szilil)-acetamid, mono-(trimetil-szilil)-acetamid (mint pl. N-/trimetil-szilil/-acetamid), bisz(trimetil-szilil)-karbamid vagy hasonló reaktáns; a reakcióban keletkezett termék az (III) általános képletű vegyület foszfor-trikloriddal, foszgénnel vagy hasonló vegyülettel képzett származéka.
Az (II) általános képletű vegyület karboxilcsoporton reaktív származéka lehet savhalogenid, sav anhidrid, aktivált amid, aktivált észter és hasonló származék, ilyen reaktív származékok, pl. a sav-kloridok és a sav-azidok;
a vegyes savanhidridek, amelyeket pl. szubsztituált-foszforsavval képezhetünk (pl. dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsavval, dibenzil-foszforsavval, halogénezett foszforsavval, stb.), továbbá ezek lehetnek dialkil-foszforossavval, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, szulfonsavval (pl. metánszulfonsavval, stb.), alifás karbonsavval (pl. ecetsavval, propionsavval, butánsavval, izobutánsavval, pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-butánsavval, triklórecetsavval, stb.) vagy aromás karbonsavval (pl. benzoesavval, stb.) képzett anhidridek; a reaktív származékok lehetnek továbbá szimmetrikus anhidridek; aktivált amidok, amelyeket imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetra16
zollal képezhetünk; az aktivált származékok továbbá lehetnek aktivált észterek (pl. metilészter, ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metil [(CH3)2^=CH-]-észter, vinilészter, etilészter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter, stb.) vagy N-hidroxi-vegyülettel képzett észter (pl. N,N-dimetil-hidroxilaminnal képzett észter, l-hidroxi-2-(1H)-piridonnal képzett észter, N-hidroxi-szukcinimiddel képzett észter, N-hidroxi-ftálimiddel képzett észter, 1-hidroxi-1H-benzotriazollal képzett észter, stb.) és hasonlók. A reaktív származékokat kívánt esetben úgy választjuk meg, hogy figyelembe vesszük az (II) általános képletű'vegyület típusát.
A reakciót általános szokásos oldószerben, mint pl. vízben, valamely alkoholban (pl. metanolban, etanolban, stb.), acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklórmetánban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, toluolban, etilacetátban, N,N-dimetil-formamidban, piridinben vagy más inért szerves oldószerben hajtjuk végre, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja. A szokásos oldószereket továbbá alkalmazhatjuk vízzel képzett keverék formájában is. Amennyiben a bázis és/vagy a kiindulási vegyület folyékony halmazállapotú ezeket is alkalmazhatjuk oldószerként .
A reakcióban, amennyiben az (II) általános képletű vegyületet szabad sav formában alkalmazzuk, vagy só formában használjuk a reakciót előnyösen szokásos kondenzálószer jelenlétében vé··· gezzük. A kondenzálószerek lehetnek pl. N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-[4-(dietil-amino)-ciklohexil]-karbodiimid, N,N'-dietil-karbodiimid, N,N'-dizopropil-karbodiimid, N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid, N,N'-karbonil-bisz (2-inetil-imidazol) , pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-1-klór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-oxiklorid (foszforil-klorid), foszfor-triklorid, tionil-klorid, oxalil-klorid, kis szénatomszámú alkil-haló-formiét (pl. etil-klór-formiát, izopropil-klór-formiát, stb.), trifeni-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazolium-só, 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazolium-hidroxid belső só, 1-(p-klór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-ΙΗ-benzotriazol, úgynevezett Vilsmeier reagens, amelyet N,N-dimétil-formamid és tonil-klorid reakciójával állítunk elő, foszgén, triklór-metil-klór-formiát, foszfor-oxiklorid, stb. vagy hasonló reagensek.
A reakciót szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében is végezhetjük. A bázisok lehetnek pl. alkálifém-hidrogénkarbonát, tri-kis szénatomszámú alkil-amin, piridin, N-kis szénatomszámú alkil-morfolin, N,N-di-kis szénatomszámú alkil-benzil-amin vagy hasonlók.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
(2) eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját • · • · · eliminációs reakcióba visszük és a hidroxicsoport védőcsoportot eltávolítjuk. A reakciót a szokásos módszerekkel végezhetjük, amely lehet pl. hidrolízis, redukálás vagy hasonló eljárás.
A hidrolízis reakciót előnyösen valamely bázis vagy sav, beleértve a Lewis savakat is, jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmazható bázisok, pl. a szervetlen és szerves bázisok, mint pl. alkálifém (nátrium, kálium, stb.), alkáli földfém (pl. magnézium, kalcium, stb.), hidroxidok és karbonátok, valamint hidrogén karbonátok, továbbá a trialkil-aminok (pl. trimetilamin, trietilamin, stb.), a pikolin, az 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, az 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, az 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én vagy hasonló reagensek.
A reakcióban alkalmazható savak lehetnek pl. szerves savak (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, triklórecetsav, trifluorecétsáv, stb.) és szervetlen savak (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, stb.). Az eliminációs reakcióban alkalmazhatunk Lewis savakat, mint pl. trihalo-ecetsavat (pl. triklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat, stb.) vagy hasonlókat és azt előnyösen kation kötő reagens (pl. amizol, fenol, stb.) jelenlétében hajtjuk végre .
A reakciót általában megfelelő oldószerben végezzük, amely lehet pl. víz, valamely alkohol (pl. metanol, etanol, stb.), diklórmetán, tetrahidrofurán, ezek keveréke vagy bármely olyan oldószer, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja. A folyékony fázisú bázis vagy sav ugyancsak alkalmazható oldószerként. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
• · • ·
Az eliminációs reakcióban alkalmazható redukciós eljárás lehet kémiai redukció és katalitikus redukció.
A kémiaia redukció során alkalmazható redukálószerek, valamely fém (pl. ón, cink, vas, stb.) vagy fémes vegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát, stb.) és valamely szervetlen vagy szerves sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, p-toluol szulfonsav, sósav és hidrogén-bromid, stb.) kombinációja.
A katalitikus redukcióban alkalmazható katalizátorok a szokásos katalizátorok lehetnek, mint pl. platina katalizátorok (pl. platina lemez, platina szivacs, fekete platina, kolloid platina, platina-oxid, platina-szál, stb.), palládium katalizátorok (pl. palládium szivacs, palládium fekete, palládium-oxid, aktív szénre felvitt palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra felvitt palládium, bárium-karbonátra felvitt palládium, stb.), nikkel katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney nikkel, stb.), kobalt katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raney kobalt, stb.), vas katalizátorok (pl. redukált vas, Raney vas, stb.), réz katalizátorok (pl. redukált réz, Raney réz, Ullman réz, stb.) és hasonlók.
A redukciót általában olyan szokásosan alkalmazott oldószerben végezzük, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja. Ilyen oldószerek lehetnek pl. a víz, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetil-formamid vagy ezek keveréke. Ezen túlmenően, abban az esetben, amennyiben a kémiai redukció során alkalmazott fenti savak folyékony halmazállapotúak ezek oldószerként is szolgálhatnak. Ezen túlmenően a katalitikus redukció során alkalmazható oldószer lehet a fent alkalmazott oldószerek bármelyike vagy bármely más szokásos oldószer, mint pl. dietil-éter, dioxán, tetra20
hidrofurán, stb. vagy ezek keveréke.
A reakció hőmérséklete a redukció során nem döntő befolyású és a redukciót hűtés vagy melegítés mellett is végezhetjük.
(3) eljárás
Az (Id) általános képletü vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ic) általános képletü vegyületeket vagy sóikat olyan reakcióba visszük, amelynek során az aminocsoport, védőcsoportot eltávolítjuk.
A védőcsoport eltávolítását a fenti (2) Eljárásban leírtakhoz hasonlóan végezhetjük. Ennélfogva a reakcióban alkalmazott reaktánsok, ill. reakció körülmények (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek az (2) Eljárásban leírtakkal.
(4) eljárás ........
Az (If) általános képletü vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (le) általános képletü vegyületet vagy sóját az (IV) általános képletú vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót általában víz valamely alkohol (pl. metanol, etanol, stb.), benzol, Ν,Ν-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, toluol, diklórmetán, etilén-diklorid, kloroform, dietil-etér vagy bármely más a reakcióban inért oldószer alkalmazásával végezzük.
A reakciót általában valamely szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, amely bázis lehet pl. alkálifém (pl. nátrium, kálium, stb.), alkálifém-hidroxid (pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, stb.), alkálifém-hidrogénkarbonát (pl. nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-hidrogénkarbonát, stb.), alkálifém- 21 -karbonát (pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát, stb.), tri-kis szénatomszámú alkil-amin (pl. trimetilamin, trietilamin, diizopropil-etil-amin, stb.), alkálifém-hidrid (pl. nátrium-hidrid, stb.), alkálifém-kis szénatomszámú alkoxid (pl. nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, stb.) piridin, lutidin, pikolin, dimetil-amino-piridin, N-kis szénatomszámú alkil-morfolin, N,N-di-kis szénatomszámú alkil-benzilamin, N,N-di-kis szénatomszámú alkil-anilin vagy hasonló bázis.
Amennyiben a bázis és/vagy a kiindulási anyag folyékony halmazállapotú ezeket oldószerként is alkalmazhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezhetjük.
Az (1) - (4) Eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagok és reaktív származékai, alkalmas sói megegyezhetnek az (I) általános képletű vegyúletre megadott sókkal.
Az (I) általános képletű találmány szerinti új heterociklusos-származékok és sóik erős, immunomoduláns aktivitással rendelkeznek (pl. autoantitest, stb., termelés, inhibiálás), valamint gyulladásgátló és rákellenes hatással is bírnak. Ennélfogva alkalmazhatók immunomoduláns hatóanyagként (pl. autoantitest terhelés inhibitoraként, stb.), gyulladásellenes szerként és rákellenes szerként történő felhasználásra.
A találmány szerinti (I) általános képletű heterociklusos-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmasak gyulladásos betegségek, különféle fájdalmak, kollagén-betegségek, autoimmun betegségek, különféle immunrendszer betegségek, rákos megbetegedés és hasonlók megelőzésére és/vagy kezelésére emberekben és állatokban. Részletesebben a találmány szerinti *
vegyületek. alkalmasak az alábbi gyulladásos és fájdalommal járó betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére: izületi gyulladás és izomgyulladás (pl. reumás izületi gyulladás, reumás csigolya bántalom, csont-izületi gyulladás, köszvényes izületi gyulladás, stb.), gyulladásos bőrbetegségek (pl. leégés, ekcéma, stb.), gyulladásos szembetegségek (pl. kötőhártyagyulladás, stb.), tüdőbetegségek, amelyek gyulladással járnak együtt (pl. asztma, hörghurut, galamb képzelt betegség, mezőgazdasági termelő tüdőbetegség, stb.), az emésztőrendszeri traktus gyulladással járó betegségei (pl. aphtás fekély, Crohn betegség, atrophiás gyomorhurut, különböző formájú gyomorhurut, fekélyes vastagbél gyulladás, hasi betegség, helyi csípőbél betegség, irritáblis bél szindróma, stb.), ingyulladások (gyulladás, fájdalom és duzzadás, operálás és sebesülés után), lázas állapot, gyulladással járó fájdalom vagy más egyéb rendellenességek, szervátültetés után történő idegentest kivetés, szervezeti lupus erythema, borkeményedés, sokizomgyulladás, sokporcgyulladás, artéria körüli gyulladás csomó, ízületmerev csigolyabántalom, gyulladás és krónikus vesebetegség (pl. glomerulonephritis, membrános vesegyulladás, stb.), reumásláz, Sjögren szindróma, Behcet betegség, pajzsmirigy gyulladás, I. típusú diabetes, dermatomyositis, krónikus aktív hepatitis, súlyos izomgyengeség, spontán sprue, Grave betegség, multiplex sclerosis, elsődleges epe cirrhosis, Reiter szindróma, autoimmun hematológiai betegségek (pl. vörös vértest oldó vérszegénység, tiszta vörös vértest vérszegénység, spontán csökkent trombocitaszám, aplasiás vérszegénység, stb.), uveagyulladás, kontakt bőrgyulladás, psoriasis, Kawasaki betegség, sarcoidosis, Wegner granulomatosis, Hodgkin betegség, rákos megbetegedés (pl.
» ·«· »-« • < ♦ ··· · • » tüdő karcinoma, gyomor karcinoma, vastagbél rák, vese karcinoma, máj daganat, stb.) és hasonlók.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásosságát az alábbi gyógyszerészeti tesztvizsgálatok adataival mutatjuk be, amely tesztvizsgálatokat az (I) általános képletü vegyületek reprezentatív példáira végeztük el.
Anti-DNS-antitestre és proteinuriára (fehérje vizelésre) kifejtett inhibitor aktivitás.
1. Tesztvizsgálati eljárás
Hat hetes nőstény (57BL/6 x DBA/2)és DBA/2 egereket alkalmazunk a tesztvizsgálatban. Transzplantáció/befogadó szervezet (GVH) betegséget indukálunk a (57BL/6 x DBA/2)egerekben két DBA/2 lépsejt injektálással,· amelyeket 5 nap eltéréssel adagoltunk. Valamennyi injekció 5 x 107 sejtet tartalmazott. A második sejt injektálás után 3 nappal a hatóanyagot orálisan naponta adagoljuk 8 hét időtartamon át.
Az autoimmun betegséget úgy indikáljuk, hogy 4 héttel az utolsó sejt injektálás után az anti-egyetlen standard DNS antitesteket mérjük enzimhez kapcsolt immunoszorbens tesztvizsgálattal (ELISA), amelyben a T. Fujitsu és munkatársai [International J. Immunopharmacol, .8 897 (1986)] közleményében leírt eljárást alkalmazzuk. A vesebetegség észlelése céljából az utolsó sejt injektálást követően 8 héttel a protein vizelési mérjük. A vizeletben a szérum-albumin koncentrációt egyszeres radiális immunodiffuziós eljárással mérjük, nyúl, anti-egér szérum albumin antiszérum alkalmazásával. Tíz egeret alkalmazunk csoportonként a
«... .... ... ».
• *· »· ··· ··· * r‘ ·· í · *
- 24 - ........
tesztvizsgálatban. A vegyület hatásosságát az anti-DNS antitest és a protein vizelés %-os inhibiálásával adjuk meg.
2. Tesztvizsgálati vegyület
1,2-dihidro-6-hidroxi-5-(1-indolinil-karbonil)-8-metoxi-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]kinolin
3. Tesztvizsgálat eredményei
Dózis Inhibiálás (%) (mg/kg) anti-DNS antitest proteinuria
79* 99* * : Jelentősen eltér a kontroll csoporttól P<0.05
A (I) találmány szerinti általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik terápiás célra szokásos gyógyszerkészítmény formában alkalmazhatók szokásosan alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt. A hordozóanyagok lehetnek szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony halmazállapotú kiszerelő anyagok, amelyek alkalmasak orális, parenterális és külső adagolás céljára. A gyógyszerkészítmény lehet szilárd formájú, mint pl. granulátum, kapszula, tabletta, drazsé vagy kúp, vagy folyékony formájú, mint pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió, amely injektálás, szájon át fogyasztás, szükséges a fenti .· · · ·» · ··· . · ·· • ·· ·· «··· szemcsepp, stb. céljára alkalmazható. Amennyiben készítménybe segédanyagokat alkalmazhatunk, amelyek lehetnek pl. stabilizálószerek, nedvesítő vagy emulzifikáló szerek, pufferek vagy bármely más szokásosan alkalmazott segédanyag.
Az aktív hatóanyagot általában egység dózisban 0,01 mg/kg - 500 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg - 10 mg/kg dózisban adagoljuk t
napi 1-4 alkalommal. A fenti dózis azonban növelhető vagy csökkenthető aszerint, hogy a beteg állapota hogyan változik, ill. milyen adagolási módszert alkalmazunk.
Előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azok, ahol az általános képletben r5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport,
R6 jelentése hidroxilcsoport, fenil-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, amely egy vagy több alkalmas szubsztituens tartalmazhat, előnyösen benziloxi-csoport vagy halogénatom, (V) általános képletű csoport jelentése indolinil-csoport, tetrahidro-kinolil-csoport, dihidro-benzoxazinil-csoport, dihidro-benzotiazinil-csoport, dihidro-imidazo-pirazolil-csoport vagy tetrahidro-pirazolo-pirimidinil-csoport, ahol valamennyi csoport 1-3 (előnyösebben 1 vagy 2, legelőnyesebben 1) alkalmas szubsztituenst tartalmazhat [előnyösen 1-3 szubsztituenst tartalmazó indolinil-csoport (előnyösebben 1 vagy 2, legelőnyösebben 1 szubsztituenst tartalmazó fenti csoport)]; a szubsztituensek lehetnek halogénatom, kis szénatomszámú alkoxicsoport és kis szénatomszámú alkiltio-csoport [(előnyösebben lehet olyan indolinil-csoport, amely halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi-csoport vagy kis szén26 ···: ···: .··. ... ..
• ·. .· ··· ·.:· .· .....· atomszámú alkiltio-csoport) szubsztituenst tartalmaz, továbbá lehet tetrahidro-kinolinil-csoport, dihidro-benzoxazinil-csoport, dihidro-benzotiazinil-csoport, dihidro-imidazo-pirazolil-csoport vagy tetrahidro-pirazolo-pirimidinil-csoport]; és
Y jelentése két vegyértékű csoport, amely lehet az (VI) általános képletű csoport,’ ahol az általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, tri-halo-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport (előnyösebben kis szénatomszámú alkanoil-amino-csoport), mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, N-acil-N-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport (előnyösebben N-kis szénatomszámú alkanoil-N-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport) , hidroxilcsoport, fenil-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, amely 1 vagy több szubsztituenst tartalmazhat (előnyösebben benziloxi-csoport), feniloxi-csoport, pirrolil-csoport vagy nitrocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
R2 és R3 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport vagy (VII) képletű csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
R^ és r5 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, (VIII) képletű csoport és (IX) általános képletű csoport, ahol az általános képletben, • · t ·
R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
R5 és R7 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon és előállításokban részletesen bemutatjuk.
1. előállítás *
X ---► XI g 2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-b]pirazol és 11,3 ml tri-(etoxi-karbonil)-metán elegyét nitrogén atmoszférában két órán át 170 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció elegyet oszlop kromatográfia segítségével szilikagélen (60 g) etilacetát és metanol (10:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2,7 g színtelen, kristályos 5-(etoxi-karbonil)-6,7-dihidro-1,7-etilén-4-hidroxi-6-oxo-ΙΗ-pirazolo[3,4-b]piridint nyerünk.
IR spektrum (Nujol): 1700, 1635 cm'*
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 1.27 (3H, t, J=7Hz), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 4.5-4.8 (4H, m), 7.85 (1H, s), 13.9 (1H, s) MS spektrum (m/z): 249 (M+)
2. előállítás
Az alábbi vegyületet az 1. előállításnak megfelelő eljárással állítjuk elő.
6,7-dihidro-1,7-dimetil-5-etoxi-karbonil-4-hidroxi-6-oxo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
IR spektrum (Nuj ol) : 1650, 1635 , 1610, 1570 cm'1
NMR spektrum (DMSO- d6, δ) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 3.69 (3H, s)
4.15 (3H, s) , 4.28 (2H, q, J=7Hz), 7.90 (1H, s)
MS spektrum (m/z) : 251 (M+)
1. példa
3,07 ml indolin, 20 ml toluolban készült oldatához keverés közben 0,398 ml foszfor-trikloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet 30 percen át keverjük, majd 2 g 3-karboxi-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolint adagolunk hozzá. A reakció elegyet két órán át 100 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük. Az elegyet ezután 2n nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. Az extraktumot sósavval megsavanyítjuk, majd a kapott oldatot kloroformmal extraháljuk. A kapott szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot acetonnal mossuk és így 2,4 g színtelen, kristályos, 1,2-dihidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-2-oxo-kinolint nyerünk.
O.p.: 220 - 224 °C
IR spektrum (Nujol) : 1650,. 1635, 1595, 1585, 1555, 1500 cm-1 NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08 (2H, d, J=8Hz), 3.60 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=8Hz), 6.8-8.3 (8H, m), 11.5 (1H, s) MS spektrum (m/z): 320 (M+)
Elemanalízis a C1gH^gN2O3 képlet alapján:
Számított: C: 71.23; H: 5.04; N: 8.75 Mért: C: 70.93; H: 4.99; N: 8.71
2. példa
Az alábbi vegyületeket az 1. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
(1) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3-[(1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-1-il)-
-karbonil]-1-inetil-2-oxo-kinolin • ·
Ο.ρ.: 164 - 168 °C
IR spektrum (Nujol): 1650, 1630, 1595, 1570 cm'1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 1.8-2.1 (2H, m) , 2.77 (2H, t,
J=7Hz), 3.50 (3H, s), 3.5-3.9 (2H, m), 6.9-7.8 (7H, m), 8.00 (1H, d, J=8Hz), 11.4 (1H, m)
MS spektrum (m/z): 334 (M+) (2) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3 -[(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-
-il)-karbonil]-l-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 194 - 197 °C
IR spektrum (Nujol): 1640, 1590, 1565, 1495 cm'1
NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 3.55 (3H, s) , 3.6-3.9 (2H, m) ,
4.2-4.5 (2H, m), 6.6-8.5 (8H, m), 11.6 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 336 (M+)
Elemanalízis a Ci9Hi6N204 képlet alapján:
Számított: C: 67.85; H: 4.80, N: 8.33
Mért: C: 68.18; H: 4.76; N: 8.34 (3) 6-klór-l,2-dihidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-1-
-metil-2-oxo-kinolin
O.p: 249 - 251 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1660, 1630, 1610, 1575, 1555 cm’1
NMR spektrum (DMSI-d6, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.59 (3H,
s), 3.88 (2H, t, J=8Hz), 6.8-8.3 (7H, m), 11.7 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 354 (M+) (4) 1,2-dihidro-7 - fluor-4-hidroxi-3 -(1-indolinil-karbonil)-1 -
-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 206 - 208 °C
IR spektrum (Nujol): 1640, 1590, 1555 cm'1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.57 (3H,
s), 3.89 (2H, t, J=8Hz), 6.8-7.5 (5H, m) , 8.0-8.3 (2H, m) , 11.6 (1H, S)
MS spektrum (m/z): 338 (M+)
Elemanalízis a C1gH15N2FO3 képlet alapján:
Számított: C: 67.45; H: 4.47; N: 8.28
Mért: C: 67.63; H: 4.51; N: 8.36 (5) 1,2-dihidro-6-hidroxi-5-(1-indolinil-karbonil)-4-oxo-4H-
-pirrolo[3,2,1-ij]kinolin
O.p.: 248 - 250 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol) : 1650, 1600, 1545 cm’·'·
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.39 (2H, t,
J=8Hz), 3.90 (2H, t, J=8Hz), 4.27 (2H, t, J=8Hz), 6.8-7.6 (5H, m) , 7.77 (1H, d, J=8Hz) , 8.18 (1H, d, J=8Hz), 11.3 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 332 (M+) (6) 4,5-dihidro-7-hidroxi-6-(1-indolinil-karbonil)-4-metil-5-
-oxo-tieno[3,2-b]piridin
O.p.: 222- 226 °C
IR spektrum (Nujol): 1650, 1605, 1570, 1530 xm’1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.07 (2H, t, J=8Hz), 3.59 (3H, s) , 3.91 (2H, t, J=8Hz) , 6.9-7.3 (3H, m) , 7.38 (1H, d,
J=5Hz), 8.03 (1H, d, J=5Hz), 8.14 (1H, d, J=8Hz), 11.6 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 326 (M+) (7) 1,2-dihidro-5-[ (3 ,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-4-il)-kar- bonil]-6-hidroxi-4-oxo-4H, pirrolo[3,2,1-ij]-kinolin
O.p.: 211 - 214 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1640, 1610, 1565 cm-1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.2-4.1 (6H, m), 4.20 (2H, t,
J=8Hz), 6.7-7.5 (6H, m), 7.71 (1H, d, J=8Hz), 11.3 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 364 (M+)
3. példa
2,3 g 1,2-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-7-klór-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin vegyület és 1,1 ml indolin 11 ml piridinben készült oldatát 4 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot etanollal mossuk, színtelen kristályos 1,2-dihidro-7-klór-4-hidroxi-3-(1indolinil-karbonil)-l-metil-2-oxi-kinolin vegyületet nyerünk (2,4 g).
O.p.: 250 - 252 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1640, 1630 , 1600, 1575 cm1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08, (2H, t, J=8Hz), 3.59 (3H, s)
3.88 (2H, t, J=8Hz), 6.8-8. .2 (7H, m) , 11.6 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 354 (M+)
4. példa
Az alábbi vegyületeket a 3. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
(1) 1,2-dihidro-6 -fluor-4-hidroxi- 3 -(1-indolinil-karbonil)-1-
-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 240 - 242 °C
IR spektrum (Nujol): 1660, 1630, 1590, 1565, 1514 cm4
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.61 (3H,
s), 3.88 (2H, t, J=8Hz), 6.8-7.9 (6H, m) , 8.18 (1H, d, J=8Hz), 11.6 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 338 (M+) (2) 1,2-dihidro-6-hidroxi-5-[(5-metil-tioindolin-l-il)-karbonil]-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]kinolin
O.p.: 222- 227 °C
IR spektrum (Nujol) : 1655, 1635, 1605, 1550 cm·'NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.47 (3H, s), 3.07 (2H, t,
J=8Hz), 3.39 (2H, t, J=8Hz), 3.90 (2H, t, J=8Hz), 4.27 (2H t, J=8Hz), 6.8-7.6 (4H, m) , 7.76 (1H, d, J=8Hz), 8.11 (1H, d, J=8Hz), 11.3 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 378 (M+) (3) 1,2-dihidro-6-hidroxi-5-[(5-metoxi-indolin-1-il)-karbonil]
4-oxö-4H-pírrolo[3,2,1-ij]kinolin
O.p.: 227 - 230 °C
IR spektrum (Nujol): 1645, 1630, 1595, 1540, 1490 cm'1 NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.05 (2H, t, J=8Hz), 3.38 (2H, t, J=8Hz), 3.74 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=8Hz), 4.26 (2H, t, J=8Hz), 6.7-7.6 (4H, m), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 8.09 (1H, d, J=8Hz), 11.2 (1H, s)
Elemanalízis a ύ2]_Η18Ν204 képlet alapján:
Számított: C: 69.60; H: 5.01; N: 7.73
Mért: C: 69.35; H: 5.05; N: 7.65 (4) 1,2-dihidro-6-hidroxi-5-(1-indolinil-karbonil)-8-metoxi-4-
-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-kinolin
O.p.: 254 - 256 °C
IR spektrum (Nujol): 1650, 1600 cm'·'·
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.36 (2H, t,
J=8Hz), 3.80 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=8Hz), 4.26 (2H, t,
J=8Hz), 6.8-7.4 (5H, m), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 11.2 (1H, s) (5) 1,2-dihidro-3-[(5-fluor-indolin-l-il)-karbonil]-4-hidroxi-
- 6-metoxi-1-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 256 - 258 °C (bomlik) t
IR spektrum (Nujol): 1650, 1605, 1580, 1550, 1510 cm'·'·
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.09 (2H, t, J=8Hz), 3.58 (3H,
s), 3.84 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=8Hz), 6.9-7.6 (5H, m),
8.1-8.3 (1H, m)
MS spektrum (m/z) : 369 (M+l)
Elemanalízis a C2 qH17N2FO4 képlet alapján:
Számított: C : 65. 21; H: 4.65; N: 7.61
Mért: C : 65. 35; H: 4.72; N: 7.72
(6) 1,2-d'ihidro-4-hidroxi-3- (1-indolinil-karbonil) - 6-metoxi-1-
-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 240 - 242 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1650, 1610, 1585, 1550, 1510 cm’·'·
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz, 3.59 (3H,
s) , 3.84 (3H, s) , 3.88 (2H, t, J=8Hz) , 6.8-7.6 (6H, m) ,
8.19 (1H, d, J=8Hz), 11.4 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 350 (M+) (7) 1,2-dihidro-3-[(2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-b]pírazol-1-il)-karbonil]-4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 217 - 218 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1625, 1610, 1575, 1550, 1510 cm’·'·
MS spektrum (m/z): 341 (M+l) • * 4 (8) 5,6-dihidro-8-hidroxi-7-l-(indolinil-karbonil)-5-metil-6-oxo
-1,3-dioxolo[4,5-g]kinolin
O.p.: 239 - 241 °C
IR spektrum (Nujol): 1640, 1600, 1560 cm
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.07 (2H, t, J=8Hz), 3.56 (3H,
s), 3.89 (2H, t, J=8Hz), 6.17 (2H, s), 6.9-7.5 (5H, m), 8.16 (1H, d, J=8Hz), 11.1 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 364 (M+) (9) 1,2,7,8-tetrahidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)- 1-
-metil-2-oxo-6H-ciklopenta[g]kinolin
O.p.: 206 - 209 °C
IR spektrum (Nujol): 1645, 1615, 1595, 1555 cm'·'·
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.0-2.2 (2H, m) , 2.8-3.2 (6H, m) ,
3.58 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=8Hz), 6.8-7.6 (4H, m) 7.88 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 11.2 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 360 (M+) (10) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-1,6-dimetil-
2-oxo-kinolin
O.p.: 208 - 210 °C
IR spektrum (Nujol): 1630, 1585, 1565 cm-1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.40 (3H, s), 3.08 (2H, t,
J=8Hz), 3.58 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=8Hz), 6.8-7.9 (6H, m)
8.19 (1H, d, J=8Hz), 11.4 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 334 (M+ )
Elemanalízis a c20H18N2°3 képlet alapján:
Számított: C: 71.84; H: 5.43; N: 8.38
Mért:
C: 71.94; H: 5.49; N: 8.35 (11) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-7-metoxi-1-
-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 235 - 237 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1630, 1580, 1555, 1510 cm-1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.07 (2H, t, J=8Hz), 3.58 (3H, s)
3.89 (2H, t, J=8Hz), 3.92 (3H, s), 6.8-7.4 (6H, m), 7.97 (1H, d, J=9Hz), 11.2 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 350 (M+) (12) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3 -(1-indolinil-karbonil)-8-metoxi-l-
-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 249 - 251 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1655, 1625, 1615, 1580 cm'·'·
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.78 (3H,
s), 3.90 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=8Hz), 6.8-7.5 (5H, m), 7.67 (1H, d, J=8Hz), 8.18 (1H, d, J=8Hz)
MS spektrum (m/z): 349 (M-l) (13) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-5-metoxi-1-
-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 218 - 220 °C
IR spektrum (Nujol): 1655, 1640, 1595, 1570 cm'1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.09 (2H, t, J=8Hz), 3.58 (3H,
S) , 3.90 (2H, t, J=8Hz) , 4.03 (3H, s), 6.8-7.3 (5H, m) ,
7.66 (1H, t, J=8Hz), 8.16 (1H, d, J=8Hz), 10.2 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 351 (M+l) (14) 1,2-dihidro-7-klór-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-6-
-metoxi-l-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 254 - 257 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1645, 1600, 1575, 1560 cm'·'· •·4 «4
NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.58 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=8Hz), 3.93 (3H, s), 6.8-8.2 (6H, m) MS spektrum (m/z): 384 (M+)
Elemanalizis a C20H17N2cl°4 képlet alapján:
Számított: C: 62.42; H: 4.45; N: 7.28
Mért: C: 62.26; H: 4.73; N: 7.09 (15) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3 -(1-indolinil-karbonil)-1-metil-6-
-(trifluor-metoxi)-2-oxo-kinolin
O.p.: >360 °C
IR spektrum (Nujol): 1660, 1620, 1600, 1580, 1520 cm_1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.9-3.2 (2H, m), 3.53 (3H, s),
3.8-4.2 (2H, m), 6.8-8.3 (7H, m)
MS spektrum (m/z): 404 (M+) (16) 1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-4-hidroxi~3-(1-indolinil-karbonil) '-l-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 238 - 241 °C
IR spektrum (Nujol): 1640, 1620, 1580, 1520 cm-1
NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 3.07 (2H, t, J=8Hz), 3.62 (3H,
s) , 3.83 (3H, s) , 3.96 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m) , 6.9-7.3 (3H, m), 6.99 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 11.2 (1H, sz s)
MS spektrum (m/z): 294 (17) 1,2-dihidro-6-etoxi-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-1-
-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 332 - 335 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1650, 1610, 1580, 1550, 1510 cm’1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 1.37 (3H, t, J=7Hz), 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.58 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=8Hz), 4.10 (2H, q,
- 37 - ...........
J=7Hz), 6.8-7.6 (6H, m) , 8.19 (1H, d, J=8Hz), 11.3 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 365 (M+l)
Elemanalízis a C21H20N2°4 képlet alapján:
Számított: C: 69.21; H: 5.53; N: 7.69
Mért: C: 69.42; H: 5.47; N: 7.66 (18) 1,2-dihidro-7-fluor-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-6-
-metoxi-1-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 244 - 246 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1650, 1610, 1590, 1560, 1525 cm
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.56 (3H,
s), 3.89 (2H, t, J=8Hz), 3.92 (3H, s), 6.8-7.8 (5H, m), 8.19 (1H, d, J=8Hz)
MS spektrum (m/z): 369 (M+l) (19) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3 -(1-indolinil-karbonil)-1-metil-6-
-fenoxi-2-oxo-kinolin
O.p.: 220 - 225 °C
IR spektrum (Nujol): 1650, 1620, 1600, 1580, 1560, 1510 cm’1 NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.61 (3H,
s) , 3.89 (2H, t, J=8Hz) , 6.8-7.7 (UH, m) , 8.17 (1H, d,
J=8Hz)
MS spektrum (m/z): 413 (M+l)
Elemanalízis a C25H20N2°4 képlet alapján:
Számított: C: 72.80; H: 4.89; N: 6.79
Mért: C: 72.60; H: 5.00; N: 6.81 (20) 6-benziloxi-1,2-dihidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-
-l-metil-2-oxo-kinolin
O.p.: 217 - 220 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1645, 1610, 1585, 1560, 1510 cm'1
NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.58 (3H,
s) , 3.88 (2H, t, J=8Hz), 5.19 (2H, s) , 6.8-7.7 (11H, m) ,
8.19 (1H, d, J=8Hz), 11.3 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 427 (M+l)
Elemanalízis a C26H22N2O4 képlet alapján:
Számított: C: 73.22; H: 5.20; N: 6.57
Mért: C: 73.22; H: 5.22; N: 6.77 (21) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-6-
-nitro-2-oxo-kinolin
O.p.: 252 - 254 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1645, 1625, 1590, 1525, 1500 cm’1
NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 3.10 (2H, t, J=8Hz), 3.66 (3H,
s), 3.90 (2H, t, J=8Hz), 6.8-7.4 (3H, m) 7.75 (1H, d,
J=9Hz), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 8.46 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 8.86 .....(1H, d, J=3Hz)
MS spektrum (m/z): 366 (M+l) (22) 1,2-dihidro-5-[(2,3-dihidro-lH-imidazo[(1,2-b]pírazol-1-il)-karbonil]-6-hidroxi-4-oxo-4H-pirrolo[3.2.1-ij]-kinolin O.p.: 211- 213 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 3550, 1645, 1610, 1565 cm1
MS spektrum (m/z): 322 (M+) (23) 1,2-dihidro-6-hidroxi-8-metoxi-5-[(5-metiltio-indolin-l-il)-
-karbonil]-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-kinolin
O.p.: 217 - 220 °C
IR spektrum (Nujol): 1650, 1635, 1600 cm'1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.46 (3H, s), 3.06 (2H, t,
J=8Hz), 3.36 (2H, t, J=7Hz), 3.79 (3H, s), 3.89 (2H, t,
J=8Hz), 4.25 (2H, t, J=7Hz), 6.8-7.4 (4H, m), 8.11 (1H, d, * «
J=8Hz), 11.2 (1H, br s)
MS spektrum (m/z): 243 (24) 6,7-dihidro-1,7-etilén-4-hidroxi-5-(1-indolinil-karbonil)-
-6-oxo-ΙΗ-pirazolo[3,4-b]piridin (XII)
O.p.: 225 - 228 °C
IR spektrum (Nujol): 1690, 1640, 1585 cm”1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.06 (2H, t, J=8Hz), 3.89 (2H, t, J=8Hz), 4.5-4.9 (4H, m), 6.9-7.3 (3H, m), 7.77 (1H, s)
8.0-8.3 (1H, m), 11.9 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 322 (M+) (25) 6,7-dihidro-1,7-dimetil-4-hidroxi-5-(1-indolinil-karbonil)-
-6-oxo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin
O.p.: 243 - 245 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 1645, 1615, 1550 cm”1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.06 (2H, t, J=8Hz), 3.76 (3H,
s), 3.86 (2H, t; J=8Hz), 4.19 (3H, s), 6.9-7.3 (3H, m), 7.95 (1H, s) , 8.1-8.2 (1H, m) MS spektrum (m/z): 324 (M+)
5. példa
0,7 g 1,2-dihidro-6-benziloxi-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-2-oxo-kinolin 0,2 g, 5%-os aktív szénre felvitt palládium és 1 ml ecetsav, 100 ml tetrahidrofurán és 20 ml metanol elegyében készült keverékét hidrogén atmoszférában 8 órán át keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanollal mossuk és így halvány barna, kristályos 1,2-dihidro-4,6-dihidroxi-3 -(1-indolinil-karbonil)-1-metil-2-oxo-kinolin terméket nyerünk (0,47 g).
··*» ·»♦» ·· ·« • ¥··*»<
• * ··* »·· »
- 40 - 0.:..
O.p.: 232 - 234 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 3200, 1650, 1615, 1600, 1580, 1545, 1515 cm-1
NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 3.07 (2H, t, J=8Hz), 3.55 (3H, s),
3.88 (2H, t, J=8Hz) , 6.8-7.5 (6H, m) , 8.18 (1H, d, J=8Hz), 9.61 (1H, s), 11.2 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 337 (M++l)
6. példa
0,5 g 1,2-ditiidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-1-metil-6~nitro-2-oxo-kinolin és 60,4 mg (60%-os) nátrium-hidrid N,N-dimetil-formamidban (5 ml) képzett elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 0,25 ml benzil-bromidot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet 80 ml jeges vízbe öntjük, majd a kívánt csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Halványsárga, kristályos 4-benzil-oxi-l,2-dihidro-3-(1-indolinil-karbonil)-1-metil-6-nitro-2-oxo-kinolin vegyületet nyerünk (0,52 g).
IR spektrum (Nujol): 1654, 1610, 1525 cm-1
NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 3.05 (2H, t, J=8Hz), 3.70 (3H, s),
3.91 (2H, t, J=8Hz), 5.32 (1H, d, J=llHz), 5.47 (1H, d, J=llHz), 6.8-8.7 (12H, m)
MS spektrum (m/z): 456 (M+l)
7. példa
0,56 g 4-benziloxi-l,2-dihidro-3-(1-indolinil-karbonil)-1-metil-6-nitro-2-oxo~kinolin és 56 mg ammónium-klorid, 10 ml etanol és 5 ml víz elegyében készült elegyét 1 órán át keverés köz···· ··
ben, visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot oszlop kromatográfia segítségével szilikagélen (20 g) kloroform/etanol 50:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, sárga, porszerű 6-amino-4-benziloxi-1,2-dihidro-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-2-οχο-kinolin terméket nyerünk (0,43 g).
IR spektrum (Nujol): 3350, 3200, 1640, 1620, 1575, 1510 cm'1 NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.9-3.2 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.7-4.0 (2H, m) , 5.19 (1H, d, J=llHz) , 5.29 (2H, s), 5.32 (1H, d, J=llHz) , 6.9-7.5 (UH, m) , 8.21 (1H, d, J=8HzÖ
MS spektrum (m/z): 426 (M+l)
8. példa
0,49 ml ecetsav-anhidrid és 0,19 ml hangyasav elegyét 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd az elegyet lehűtjük. Az elegyhez 6-amino-4-benziloxi-1,2-dihidro-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-2-oxo-kinolin (0,22 g) vegyületet adagolunk. A kapott reakció elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, majd vízzel mossuk és így halvány barna, kristályos 4-benziloxi-1,2-dihidro-6-(formál-amino)-3 -(1-indolinil-karbonil)-1-metil-2-oxo-kinolin terméket nyerünk (0,19 g).
IR spektrum (Nujol): 3250, 1690, 1640, 1625, 1580 cm'1
NMR spektrum (CDCI3, δ): 2.8-3.2 (2H, m), 3.5-3.8 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.9-4.2 (1H, m), 5.28 (1H, d, J=llHz), 5.43 (1H, d, J=llHz), 6.8-8.5 (14H, m)
MS spektrum (m/z): 454 (M+l)
·♦· If .« • · « »
- 42 - :
9. példa
1,1 g 4-benziloxi-1,2-dihidro-6-(formil-amino)-3-(1-indolinil-karbonil) -l-metil-2-oxo-kinolin 0,22 g aktív szénre felvitt 5%-os palládium katalizátor és 1,6 ml ecetsav, 80 ml tetrahidrofurán és 32 ml metanol elegyében készült keverékét hidrogén atmoszférában 7 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, majd a csapadékot kétszer, forró 200 ml kloroform és 50 ml etanol eleggyel mossuk. A szűrletet és az extraktrumokat egyesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. 0,73 g maradékot kapunk, amelyet etanollal mosunk és így halvány barna, kristályos 1,2-dihidro-6-(formil-amino)-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-1-metil-2-oxo-kinolin terméket nyerünk (0,56 g).
O.p.: 248 - 250 °C
IR spektrum (Nujol): 1655, 1630, 1585, 1550 cm'^
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.08 (2H, t, J=8Hz), 3.58 (3H, s) ,
3.89 (2H, t, J=8Hz), 6.8-8.4 (8H, m), 10.37 (1H, s) MS spektrum (m/z): 364 (M+l)
10. példa
Az alábbi vegyületeket a 9. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
(1) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-6-(N-metil-N-formil-amino)-2-oxo-kinolin
O.p.: 225 - 227 °C
IR spektrum (Nujol): 1675, 1640, 1615, 1580, 1560 cm'·1· NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.09 (2H, t, J=8Hz), 3.28 (3H, s) , 3.62 (3H, s) , 3.89 (2H, t, J=8Hz), 6.8-8.3 (7H, m), 8.56 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 378 (M+l) (2) 1,2-dihidro-6-(dimetil-amino)-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-2-oxo-kinolin hidroklorid
O.p.: 177 - 181 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 3350, 2500, 2350, 1640, 1590 cm'1 NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 3.09 (2H, t, J=8Hz), 3.14 (6H, s) , 3.61 (3H, s) , 3.88 (2H, t, J=8Hz) , 6.9-8.3 (7H, m) MS spektrum (m/z): 364 (M+l)
11. példa
0,68 g 4-benziloxi-l,2-dihidro-6-(formil-amino)-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-2-oxo-kinolin és 67 mg (60%-os) nátrium-hidrid, 1,8 ml N,N-dimetil-formamidban készült elegyét 40 percen át 5 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,19 ml metil-jodidot adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át, 5 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk és az extraktrumot vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 0,69 g 1,2-dihidro-4-benziloxi-3-(1-indolinil-karbo-nil)-l-metil-6-(N-metil-N-formil-amino)-2-oxo-kinolin terméket nyerünk.
IR spektrum (Nujol): 1680, 1650, 1625, 1570 cm-1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.9-3.2 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.7-4.0 (2H, m), 5.29 (1H, d, J=llHz), 5.41 (1H, d, J=llHz), 6.9-8.3 (12H, m), 8.52 (1H, s)
MS spektrum (m/z): 468 (M+l) ·♦·· »·
12. példa
0,8 g 1,2-dihidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-1-metil-6-(N-metil-N-formil-amino)-2-oxo-kinolin és 8 ml 3N-sósav, 32 ml metanolban készült elegyét 2 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot etanollal mossuk halvány barna, kristályos 4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-6-(metil-amino)-2-oxo-kinolin hidroklorid terméket nyerünk (0,75 g).
O.p. : 221- 224 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 2550, 2350, 1640, 1590, 1510 cm-1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.93 (3H, s) , 3.8 (2H, t, J=8Hz) , 3.60 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=8Hz), 6.8-7.8 (5H, m), 8.03 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8Hz)
MS spektrum (m/z): 350 (M+l)
13. példa
1,3 g 1,2-dihidro-6-amino-4-benziloxi-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-2-oxo-kinolin 0,48 ml metil-jodid és 1,3 g kálium-karbonát 19 ml acetonban készült elegyét keverés közben 4 órán át, visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot oszlop kromatográfia segítségével szilikagélen (60 g) toluol/etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 0,63 g 1,2-dihidro-4-benziloxi-6-(dimetil-amino)-3-(1-indolinil-karbonil)-1-metil-2-oxo-kinolin terméket nyerünk.
IR spektrum (CHClj): 1640, 1600, 1570, 1510 cm'1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.89 (6H, s), 2.9-3.2 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.7-4.0 (2H, m), 5.23 (1H, d, J=llHz), 5.33 (1H, d,
J=llHz) , 6.9-7.6 (UH, m) , 8.23 (1H, d, J=8Hz)
MS spektrum (m/z): 454 (M+l)
14. példa
0,077 ml tionil-klorid, 0,5 ml diklórmetánban készült oldatát -10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,27 g 1,2-dihidro-3-karboxi-4-klór-6-metoxi-*l-metil-2-oxo-kinolin és 0,29 ml trietilamin 2 ml diklórmetánban készült oldatához. Az elegyet 1 órán át -5 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 0,15 g
4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirimidint adagolunk, majd a kapott reakció elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció elegyet vízzel mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk.
0,39 g sárga, porszerű 1,2-dihidro-4-klór-6-metoxi-l-metil-3-[ (4,
5.6.7- tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4-il)-karbonil]-2-oxo-kinolin terméket nyerünk.
IR spektrum (Nujol) : 1600, 1630, 1565, 1535, 1500 cm'·1·
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.0-2.2 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.67 (3H, s) , 3.89 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, m) , 6.73 (1H, d, J=2Hz), 7.1-7.8 (4H, m)
MS spektrum (m/z): 373 (M+l)
15. példa
1,1 g 6-amino-4-benziloxi-1,2-dihidro-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-2-oxo-kinolin és 0,41 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán 12 ml ecetsavban készült elegyét 30 percen át visszafolyatás melletti forrás mellett keverjük. Az elegyet kloroformmal hígítjuk, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel mossuk és így 1,1 g halvány barna, porszerű 4-benziloxi-1,2-di• ·· ·♦· ·«» · · • k ♦ Λ « < · ··· • · • *·· hidro-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-6-(1-pirrolil)-2-oxo-kinolin terméket nyerünk.
IR spektrum (Nujol): 1635, 1580, 1510 cm'1
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 2.9-3.1
ABq, J=23, 11Hz) (1H, m), 7.9-8.1
(2H, m) , 3.68 (3H, s) , 3.6-4
, 6. 2-6.4 (2H, m) , 7 . 0-7.5
(2H, m), 8.23 (1H, d, J=8Hz)
. 0 (2H, m), 5.37 (2H, (UH, m) , 7.6-7.8
476 (M+l) +
16. példa
Az alábbi vegyületeket a 9. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
(1) 6-amino-l,2-dihidro~4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-1-metil-2-oxo-kinolin hidroklorid
O.p.: 180 - 190 °C (bomlik)
IR spektrum (Nujol): 2600, 2350, 1640, 1625, 1580 cm-4
NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 3.09 (2H, t, J=8Hz), 3.61 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=8Hz), 6.9-7.5 (4H, m), 7.6-7.8 (3H, m),
8.03 (1H, s), 8.19 (lh, d, J=8Hz)
MS spektrum (m/z): 336 (M+l)+ (2) 1,2-dihidro-4-hidroxi-3-(1-indolinil-karbonil)-l-metil-6-
-(1-pirrolil)- 2-oxo-kinolin
O.p.: 210 - 214 °C
IR spektrum (Nujol): 1650, 1615, 1580, 1510 cm-4
NMR spektrum (DMSO-dg, δ) : 3.09 (2H, t, J=8Hz), 3.63 (3H,
s) , 3.91 (2H, t, J=8Hz) , 6. 31 (2H, t, J=2Hz), 6.8-7.4 (3H,
m) , 7.42 (2H, t, J=2Hz) , 7. 6-8.3 (4H, m)
MS spektrum (m/z) i : 386 (M+l ) +

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletü vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport,
    R® jelentése hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport vagy halogénatom, (V) általános képletú biciklusos, heterociklusos-csoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz és amely megfelelő szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat és
    Y jelentése kétvegyértékű csoport, amely lehet (VI) általános képletú csoport, ahol az általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, mono- vagy divagy tri-halo-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, védett aminocsoport, mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-amino-csöpört, védett kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, ariloxi-csoport, heterociklusos-csoport vagy nitrocsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
    R2 és R3 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport vagy (VII) képletú csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
    R4 és R5 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, (VIII) képletú csoport és (IX) általános képletú cső48 « · port, ahol az általános képletben
    R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
    R5 és R7 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport).
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben r6 jelentése hidroxilcsoport, fenil-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, amely 1 vagy több szubsztituenst tartalmazhat, vagy halogénatom, (V) jelentése indolinil-csoport, tetrahidrokinolil-csoport, dihidro-benzoxazinil-csoport, dihidro-benzotiazinil-csoport, dihidro-imidazo-pirazolil-csoport vagy tetrahidro-pirazolo-pirimidinil-csoport, amelyek mindegyike 1-3 alkalmas szubsztituenst tartalmazhat, és
    Y jelentése két vegyértékű csoport, amely lehet az (VI) általános képletü csoport, ahol az általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, tri-halo-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport, mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, N-acil-N-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, fenil-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, feniloxi-csoport, pirrolil-csoport vagy nitrocsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
    R2 és R3 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport vagy (VII) képletü csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
    R4 és R5 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, (VIII) képletú csoport vagy (IX) általános képletú csoport, ahol az általános képletben
    R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
    R3 és R7 jelentése együttesen kis szénatomszámú alkilén-csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben
    R^ jelentése hidroxilcsoport, benziloxi-csoport vagy halogénatom, (V) csoport jelentése indolinil-csoport, amely 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkiltiö-csoport, tetrahidro-kinolil-csoport, dihidro-benzoxazinil-csoport, dihidro-benzotiazinil-csoport, dihidro-imidazo-pirazolil-csoport, vagy tetrahidro-pirazolo-pirimidinil-csoport, és
    Y jelentése két vegyértékű-csoport, amely lehet az (VI) általános képletú csoport, ahol az általános képletben,
    R-'- jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, mono-, di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, védett-amino-csoport, hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, ariloxi-csoport, heterociklusos-csoport vagy nitrocsoport, ·♦·· • · «4
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
    R2 és R3 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
    R4 és R5 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, (VIII) képletű csoport vagy (IX) általános képletű csoport, ahol az általános képletben
    R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
    R5 és R7 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben
    R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport,
    R6 jelentése hidroxilcsoport, (V) csoport jelentése indolinil-csoport és csoport jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol az általános képletben
    R1 j elentése hidrogénatom,
    R2 j elentése kis szénatomszámú alkoxi-csoport,
    R3 j elentése hidrogénatom és
    R4 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy ez az 1,2-dihidro-4-hidroxi-3 -(1-indolinil-karbonil)-
  6. 6-metoxi-1
    -metil-2-oxo-kinolin.
    állítására, ahol az általános képletben ···: ·*·ι .··. ,··, ·* . ·. .· ··: ··· .·
    R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport,
    R® jelentése hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport vagy halogénatom, (V) általános képletű biciklusos, heterociklusos-csoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz és amely megfelelő szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, és
    Y jelentése két vegyértékű csoport, amely lehet (VI) általános képletű csoport, ahol az általános képletben
    R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, mono- vagy divagy tri-halo-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, védett aminocsoport, mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, védett kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, ariloxi-csoport, heterociklusos-csoport vagy nitrocsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
    R2 és R3 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport vagy (VII) képletű csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy
    R4 és R3 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, (VIII) képletű csoport és (IX) általános képletű csoport, ahol az általános képletben
    R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
    R5 és R7 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, azzal jellemezve, hogy ···· ·«,, ,, ,, ,, • · · · · · · · . · ,· ··· ··· » • · · · · · ·· · ·· ·· ···»
    I» (1) az (II) általános képletű vegyületek vagy karboxilcsopor- tok reaktív származékát vagy sóját, ahol az általános képletben R3, R3 és Y jelentése a fent megadott, a (III) általános képletű vegyülettel iminocsoporton reaktív származékával vagy sójával, ahol az általános képletben (V) csoport jelentése a fent megadott, reagáltatjuk és így az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol az általános képletben R3 , r6, (v) és Y jelentése a fent megadott, vagy (2) az (la) általános képletű vegyületből vagy sójából, ahol az általános képletben R3 , (V) és Y jelentése a fent megadott és R3 a jelentése védett-hidroxilcsoport, a hidroxilcsoport védőcsoportot eltávolítjuk és így az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben R3, (V) és Y jelentése a fent megadott állítjuk elő, vagy (3) az (Ic) általános képletű vegyületekből vagy sójából, ahol az általános képletben R1, R3 , R4, R3, R3 és (V) jelentése a fent megadott és R2a jelentése védett-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, az aminocsoport védőcsoportot eltávolítjuk és így az (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben R-'·, R3, R4, R3, R3 és (V) jelentése a fent megadott és R2b jelentése kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, vagy (4) az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben R1, R3, R4, R3, R3 és (V) jelentése a fent megadott az (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, ahol az általános képletben • · · 4
    4 4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és jelentése hasadócsoport, és így az (If) általános képletú vegyületet agy sóját, ahol az általános képletben R1, R3, R4, R5, R6, R8 és (V) jelentése a fent megadott állítjuk elő.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal keverékben.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU9403465A 1993-06-04 1994-05-24 Heterocyclic derivatives HUT71352A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939311562A GB9311562D0 (en) 1993-06-04 1993-06-04 Heterocyclic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403465D0 HU9403465D0 (en) 1995-03-28
HUT71352A true HUT71352A (en) 1995-11-28

Family

ID=10736641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403465A HUT71352A (en) 1993-06-04 1994-05-24 Heterocyclic derivatives

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPH08511514A (hu)
AU (1) AU6658594A (hu)
GB (1) GB9311562D0 (hu)
HU (1) HUT71352A (hu)
WO (1) WO1994029295A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9404378D0 (en) * 1994-03-07 1994-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
WO1997035565A1 (fr) * 1996-03-27 1997-10-02 Toray Industries, Inc. Derives de cetone et usage medicinal
WO1999015524A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
US6245759B1 (en) * 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7488736B2 (en) * 2004-05-17 2009-02-10 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
SE0401578D0 (sv) 2004-06-18 2004-06-18 Active Biotech Ab Novel compounds
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US7737314B2 (en) 2007-02-12 2010-06-15 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Production of high purity ethylbenzene from non-extracted feed and non-extracted reformate useful therein
CN102267984B (zh) * 2010-06-04 2014-07-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途
CA2813711A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Immunahr Ab 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as ahr activators.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
JPH02152966A (ja) * 1988-12-05 1990-06-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ４−ヒドロキシカルボスチリル誘導体
SE8902076D0 (sv) * 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
TW222276B (hu) * 1992-01-27 1994-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co

Also Published As

Publication number Publication date
HU9403465D0 (en) 1995-03-28
JPH08511514A (ja) 1996-12-03
WO1994029295A1 (en) 1994-12-22
GB9311562D0 (en) 1993-07-21
AU6658594A (en) 1995-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2124517C1 (ru) 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО [5,1-c](1,2,4)ТРИАЗИН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ ВЫРАБОТКУ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 И ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ-1 И ФАКТОРОМ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ
US5478827A (en) Pyrazole derivatives
AU656576B2 (en) Quinoline derivatives
JP5199079B2 (ja) アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法
US20090215746A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as calcium receptor modulating agents
AU664068B2 (en) Heterotricyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20060217411A1 (en) Immunomodulatory compounds
CN111406054A (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物
WO2015058661A1 (zh) Bcr-abl激酶抑制剂及其应用
US20200140455A1 (en) Thienopyrimidine Compounds
HUT71352A (en) Heterocyclic derivatives
WO1994011375A1 (fr) Compose tricyclique
JPH07224040A (ja) キノリン誘導体
WO1995024395A1 (en) Quinoline derivatives as immunomodulators
US20230056497A1 (en) CD206 Modulators Their Use and Methods for Preparation
EP1776369A1 (en) Thienopyridone carboxamides and their medical use
JPH0240381A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
KR101143286B1 (ko) 신규 4-아미노-3-(3-아졸릴-페녹시메틸)-티에노〔3,2-ｃ〕피리딘-7-카르복실산 유도체
JPH06239864A (ja) 新規複素環誘導体
JPH072873A (ja) 三環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal