JPH05208956A - １，７−縮合環化された２−（ピペラジノアルキル）インドール誘導体、その製造のための方法および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー性作用を有する医薬品 - Google Patents

１，７−縮合環化された２−（ピペラジノアルキル）インドール誘導体、その製造のための方法および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー性作用を有する医薬品

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JPH05208956A
JPH05208956A JP4223968A JP22396892A JPH05208956A JP H05208956 A JPH05208956 A JP H05208956A JP 4223968 A JP4223968 A JP 4223968A JP 22396892 A JP22396892 A JP 22396892A JP H05208956 A JPH05208956 A JP H05208956A
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Pierre Dupassieux
デュパショー ピエール
Richard White
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 拮抗剤として使用可能な製薬学的作用物質の
提供。 【構成】 一般式Ｉで示される１，７−縮合環化された
２−（ピぺラジノアルキル）インドール誘導体、その製
造方法及び式Ｉの化合物の薬理作用量を含有する抗炎症
性または抗アレルギー性作用を有する医薬品。 ［式中Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、（置換）アミノを；Ｒ２は水素、ハロゲ
ン、低級アルキルを；Ｒ３，Ｒ４は水素、（置換）アル
キル等を；Ｒ５は（置換）ピリジル、（置換）フェニル
を；Ａは（ＣＨ２）ｎ（但しｎ＝０，１，２），Ｏ，Ｓ
等を；ＢはＮ，ＣＨを；Ｄは単結合ときにはＣＯを；Ｚ
は（ＣＨ２）ｍ（但しｍ＝２，３，４）等を表わす］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、インドール環の３位に
置換ピペラジノアルキル基を有する新規の１，７−縮合
環化されたインドール誘導体およびその塩並びに前記化
合物を含有する医薬調剤、並びに前記化合物の製造のた
めの方法および中間生成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許出願公開第０３２２０１６号明
細書の記載から、１，７−縮合環化されたインドール−
２−カルボン酸誘導体および環式アルコールまたはアミ
ンのエステルおよびアミドは公知であり、これは、ニュ
ーロナール（ｎｅｕｒｏｎａｌ）５−ＨＴ受容体の選択
的拮抗剤であり、前記受容体の過剰刺激により誘発され
た疾病の治療のために好適である。
【０００３】欧州特許出願公開第０３８７６１８号明細
書の記載から、３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン
誘導体を有する１，７−縮合環化されたインドール−２
−カルボン酸誘導体からのアミドは公知である。前記化
合物は、胃からの排泄を促進する作用成分を有するＣＣ
Ｋ拮抗作用を有している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、拮抗
剤として使用可能な新規製薬学的作用物質を開発するこ
とである。更に、本発明の課題は、有用な薬理的性質を
有する１，７−縮合環化されたインドール化合物の新規
誘導体を製造することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】ところで、本発明による
新規の１，７−縮合環化された２−（ピぺラジノアルキ
ル）インドール誘導体は、有用な薬理的性質を有し、抗
炎症性作用および抗アレルギー性作用を示し、かつ僅少
な毒性および良好な認容性を有する有利な作用条件を有
することが見出された。該化合物の作用条件に基づい
て、本発明による物質は、抗炎症性作用を有する作用物
質並びに炎症性疾患およびアレルギー性疾患の治療のた
めの拮抗剤として好適である。
【０００６】従って、本発明は、一般式Ｉ：
【０００７】
【化１９】
【０００８】〔式中、Ｒ1は、水素原子、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アミノ基、低級
モノ−またはジアルキルアミノ基を表し、場合によって
はヒドロキシによって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7ア
ルキル基を表し、フェニル環中で場合によっては低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン
原子によって置換されていてもよいフェニル低級アルキ
ル基を表し、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シク
ロアルキルアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル基、Ｃ2〜
Ｃ7アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級
アルカノイルアミノ基を表し、フェニル環が場合によっ
ては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしく
はハロゲン原子によって置換されていてもよいベンゾイ
ル基、ベンゾイルオキシ基またはベンゾイルアミノ基を
表すかまたは、フェニル環が場合によっては低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子
によって置換されていてもよいシンナモイル基、シンナ
モイルオキシ基またはシンナモイルアミノ基を表し、Ｒ
2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表す
かまたは、Ｒ1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェニ
ル含有基でない場合には、低級アルコキシ基をも表し、
Ｒ3は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
よって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、低
級アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7
シクロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環
中で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級
アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシ
によって置換されていてもよいフェニルアルキル基また
はフェニル低級アルキル基を表し、この場合しかしなが
ら、Ｒ1がカルボニルオキシ基を含有しない場合にだけ
は、Ｒ3は遊離ヒドロキシ基を有してもよく、Ｒ4は、水
素原子を表し、場合によってはヒドロキシによって置換
されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表し、Ｃ3〜Ｃ7
アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シ
クロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中
で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシに
よって置換されていてもよいフェニル基またはフェニル
低級アルキル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1が
カルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ4は遊
離ヒドロキシ基を有してもよく、Ａは、場合によっては
低級アルキルによって置換された炭素原子１〜２個を有
するアルキレン鎖、１つの結合、酸素原子または硫黄原
子を表し、Ｚは、場合によっては低級アルキルによって
もしくは、Ｒ1がカルボニルオキシ基を有しない場合に
は、ヒドロキシ基によっても置換されていてもよい炭素
原子２〜４個を有するアルキレン鎖を表し、Ｂは、窒素
原子またはＣＨ基を表し、Ｒ5は、場合によっては低級
アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子によっ
て置換されたピリジル基またはフェニル基を表し、Ｄ
は、１つの結合を表すかまたは、ＢがＣＨ基を表しかつ
Ｒ5が場合によっては置換されたフェニル基を表す場合
には、ＣＯ基をも表してよい〕で示される新規化合物お
よびその酸付加塩および／または式Ｉの硫黄含有化合物
のＳ−モノオキシドまたはＳ−ジオキシドに関する。
【０００９】式Ｉの化合物の場合、置換基が低級アルキ
ル基を表すかまたは有する場合には、前記アルキル基
は、直鎖状または分枝鎖状であってよく、殊に炭素原子
１〜４個、有利に１〜２個を有していてよく、かつ有利
にメチル基を表す。置換基が、ハロゲン原子を表すかま
たはハロゲン化置換基を有する場合には、殊にフッ素原
子、塩素原子または臭素原子、有利に塩素原子が該当す
る。
【００１０】置換基Ｒ1は、水素原子を表していてもよ
い。また、場合によってはヒドロキシによって置換され
た炭素原子１〜７個、有利に１〜６個を有するアルキル
基、殊に低級アルキル基、例えばメチル基、炭素原子７
個まで、殊に４個までを有するアルケニル基、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、殊にメトキシ
基、並びに炭素原子２〜７個、有利に２〜５個を有する
アルカノイル基、場合によっては置換されたベンゾイル
基または場合によっては置換されたシンナモイル基を有
するアシル基、アシルオキシ基およびアシルアミノ基、
殊に低級アルカノイルまたはベンゾイル含有基は、有利
であることが判明した。置換基Ｒ1中に含有されたフェ
ニル環は、有利には置換されていないが、低級アルキ
ル、殊にメチル、低級アルコキシ、殊にメトキシ、ヒド
ロキシもしくはハロゲン原子、殊に塩素原子によってモ
ノ置換またはジ置換されていてもよい。置換基Ｒ1は、
有利にはインドール骨格の５位また４位に配置されてい
てもよい。
【００１１】置換基Ｒ2は、有利に水素原子を表すかま
たはハロゲン原子、殊に塩素原子、低級アルキル基、殊
にメチル基を表すかまたは低級アルコキシ基、殊にメト
キシ基を表していてもよい。
【００１２】置換基Ｒ3は、水素原子、脂肪族炭化水素
基、例えば炭素原子７個までを有する低級アルキル基ま
たはアルケニル基もしくは環式アルキル基を表し、この
場合、アルキル基は、場合によってはヒドロキシによっ
て置換されていてもよいかまたはＲ3は、場合によって
はフェニル環中で置換されたフェニル基またはフェニル
低級アルキル基を表していてもよい。低級アルキル基Ｒ
3、殊にメチル基は、有利であることが判明した。基Ｒ3
中に含有されたフェニル基は、置換されていなくてよい
かまたは前記の基を用いてモノ置換またはジ置換されて
いてもよい。フェニル基の置換基としては、例えば低級
アルコキシ基、殊にメトキシ基またはヒドロキシ基が好
適である。
【００１３】置換基Ｒ4は、水素原子を表すかまたは炭
素原子７個までを有する脂肪族炭化水素基、例えば直鎖
状、分枝鎖状もしくは環式アルキル基またはアルケニル
基を表し、この場合、アルキル基は、場合によってはヒ
ドロキシによって置換されていてもよいかまたはＲ
4は、場合によってはフェニル環中で置換されたフェニ
ル基またはフェニル低級アルキル基を表していてもよ
い。例えば、炭素原子７個までを有するアルキル基は、
有利であることが判明した。
【００１４】Ａは、場合によっては低級アルキルによっ
て置換された炭素原子１〜２個を有するアルキレン鎖、
１つの結合を表していてもよいかまたは酸素原子または
硫黄原子を表していてもよい。例えば、式Ｉの５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
誘導体は、有利であることが判明し、これは、Ａが場合
によっては低級アルキルによって置換されたメチレン基
を表すような化合物である。
【００１５】Ｚは、場合によっては低級アルキルもしく
はヒドロキシによって置換された炭素原子２〜４個、殊
に２個または３個を有するアルキレン鎖を表す。例え
ば、置換されていないかまたは場合によってはまた、低
級アルキルもしくはヒドロキシによって置換されたエチ
レン鎖は、有利であることが判明した。
【００１６】置換基Ｒ5がピリジル基を表す場合には、
前記ピリジル基は、置換されていなくてもよいかまたは
低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子に
よって置換されていてもよい。例えば、低級アルキル、
殊にメチルによって置換されているかまたは置換されて
いないピリジル基は、好適である。有利に、場合によっ
ては置換されていてもよいピリジン−２−イル基が該当
する。４−メチルピリジン−２−イル基は、特に有利で
あることが判明した。Ｒ5がフェニル基を表す場合に
は、前記フェニル基は置換されていないくてもよいかま
たは、ハロゲン原子、低級アルキル、殊にメチルもしく
は低級アルコキシ、殊にメトキシによってモノ置換また
はジ置換されていてもよい。Ｒ5が、場合によっては置
換されたフェニル基を表す場合には、Ｄは、有利にＣＯ
基を表す。
【００１７】本発明によれば、式Ｉの新規化合物および
その酸付加塩および／または式Ｉの硫黄含有化合物のＳ
−モノオキシドまたはＳ−ジオキシドは、自体公知の方
法で、 ａ）一般式Ｉａ：
【００１８】
【化２０】
【００１９】〔式中、Ｒ1′は、ヒドロキシ置換された
Ｃ１〜Ｃ７アルキル基またはモノ低級アルキルアミノ基
またはジ低級アルキルアミノ基を除いてＲ1のために記
載した意味を有し、Ｒ3′およびＲ4′は、低級ヒドロキ
シアルキル基含有基を除いてＲ3およびＲ4のために記載
した基を表し、Ｚ′は、Ｚのために記載した意味を有
し、この場合しかしながら、アルキレン鎖Ｚ′は、イン
ドール骨格に隣接した位置でのみ場合によるヒドロキシ
置換基を有していてもよく、Ｒ2、Ｒ5、Ａ、ＢおよびＤ
は上記の意味を有する〕で示される化合物の製造のため
に、一般式ＩＩ：
【００２０】
【化２１】
【００２１】〔式中、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ａ
およびＺ′は、上記の意味を有し、Ｘは、アミノリシス
による脱離可能な逃出基を表す〕で示される化合物を、
一般式ＩＩＩ：
【００２２】
【化２２】
【００２３】〔Ｂ、ＤおよびＲ5は、上記の意味を有す
る〕と反応させ、 ｂ）一般式Ｉｂ：
【００２４】
【化２３】
【００２５】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、ＢおよびＲ5
は、上記の意味を有し、Ｒ1′′は、ＣＯ含有基を除い
てＲ1のために記載した意味を有し、Ｚ′′は、−
Ｚ′′′−ＣＨ2鎖（但し、Ｚ′′′は、場合によって
は低級アルキルもしくはまたヒドロキシによって置換さ
れていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキレン鎖
を表す）を表すかまたはＲ1′′、Ｒ3および／またはＲ
4がヒドロキシアルキル含有基を表すかまたはＲ1′′が
モノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ
基を表す場合には、Ｚ′′は、Ｚ′のために記載した意
味を有していてもよい〕で示される化合物の製造のため
に、一般式ＩＶ：
【００２６】
【化２４】
【００２７】
【外１３】
【００２８】ｃ）一般式Ｉｃ：
【００２９】
【化２５】
【００３０】
【外１４】
【００３１】
【化２６】
【００３２】
【外１５】
【００３３】 Ｘ′−Ｒ5′ ＶＩ 〔式中、Ｒ5′は上記の意味を有し、Ｘ′はハロゲン原
子を表す〕で示される化合物と反応させ、 ｄ）一般式Ｉｄ：
【００３４】
【化２７】
【００３５】
【外１６】
【００３６】
【化２８】
【００３７】
【外１７】
【００３８】 Ｒ8−Ｙ ＶＩＩ 〔式中、Ｒ8は、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル基を表し、フェ
ニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換され
ていてもよいベンゾイル基を表すかまたは、フェニル環
が場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシもしくはハロゲン原子によって置換されていても
よいシンナモイル基を表し、Ｙは、ヒドロキシ基または
反応性基を表す〕で示される酸または反応性酸誘導体を
用いてアシル化し、望ましい場合には、式Ｉの得られた
化合物（但し、Ｒ1はメトキシ基を表すかまたはメトキ
シフェニル基を有しおよび／またはＲ3および／または
Ｒ4はメトキシフェニル基を表すかまたは有する）の場
合、メトキシ基をヒドロキシ基に分解しおよび／または
式Ｉの化合物（但し、Ｒ1、Ｒ3および／またはＲ4は、
少なくとも２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル
基を有する）の場合、前記ヒドロキシアルキル基を、脱
水によって相応するアルケニル基へ変換するかまたは式
Ｉの化合物（但し、Ｒ1だけがヒドロキシアルキル基を
有する）の場合、前記ヒドロキシアルキル基を、相応す
るアルカノイル基に酸化しおよび／または式Ｉの化合物
（但し、Ｒ1はアミノ基を表す）を、式Ｉの相応する化
合物（但し、Ｒ1は低級モノアルキルアミノ基または低
級ジアルキルアミノ基を表す）にアルキル化しおよび／
または式Ｉの硫黄含有化合物を、相応するＳ−モノオキ
シドまたはＳ−ジオキシドへ変換し、かつ望ましい場合
には、式Ｉの遊離化合物を、その酸付加塩へ変換するか
または酸付加塩を式Ｉの遊離化合物へ変換することによ
り得られる。
【００３９】式ＩＩの化合物と、処理変法ａ）記載の式
ＩＩＩの化合物との反応は、アミンのアルキル化のため
にそれ自体常用の方法により実施することができる。該
反応は、好ましくは反応条件下で不活性の有機溶剤中で
塩基性の条件下で実施される。
【００４０】式ＩＩの化合物中のアミノリシスによる脱
離可能な基として、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子、有利に臭素原子が好適である
かまたはアシルオキシ基Ｏ−Ｅ、この場合、Ｅは低級ア
ルカノイル基または有機スルホン酸基を表し、例えば低
級アルカンスルホン酸の基、例えばメタンスルホン酸ま
たは芳香族スルホン酸の基、例えばベンゾールスルホン
酸あるいは低級アルキルもしくはハロゲン原子によって
置換されたベンゾールスルホン酸、例えばトルオールス
ルホン酸またはブロムベンゾールスルホン酸が好適であ
る。式ＩＩの化合物が、遊離ヒドロキシ基を、基
Ｒ1′、Ｒ3′および／またはＲ4′中に有する場合に
は、Ｘは、好ましくはハロゲン原子を表す。不活性有機
溶剤として、殊に非プロトン性溶剤、例えば芳香族炭化
水素、例えばトルオール、キシロールまたはベンゾー
ル、環式エーテル、例えばジオキサン、ジメチルホルム
アミド、低級アルカノール、例えばエタノールまたは前
記溶剤の混合物が好適である。好ましくは、高めた温
度、例えば５０〜１５０℃の温度で処理される。好まし
くは、反応は、有機または無機塩基を添加しながら実施
される。しかしながら、式ＩＩＩの化合物の過剰量を使
用してもよいし、前記過剰量を内部塩基として使用して
もよい。好適な有機塩基の例は、第三級の有機アミン、
殊に第三級の低級アルキルアミン、例えばトリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、Ｎ−低級アルキルモルホリ
ンまたはＮ−低級アルキルピペリジンである。好適な無
機塩基は、殊にアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属
重炭酸塩である。望ましい場合には、反応は、ヨウ化カ
リウムの触媒有効量の添加によって促進することができ
る。反応時間は、反応条件に応じて、１〜１５時間であ
ってもよい。遊離アミノ基Ｒ1′は、式ＩＩの化合物
と、式ＩＩＩの化合物のピペラジンとの反応の間、自体
公知の方法で容易に再脱離可能な保護基によって保護さ
れなければならない。望ましい場合には、遊離フェノー
ル性ヒドロキシ基は、反応の間に引続き容易に再脱離可
能な保護基によって保護することができる。保護基とし
て、自体公知の保護基が選択され、引続き自体公知の方
法で加溶媒分解的または水添分解的に再脱離することが
できる。アミノ基およびフェノール性ＯＨ基の好適な容
易に再脱離可能な保護基は、例えばＥ．ＭｃＯｍｉｅ著
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅ
ｓｓ １９７１年の記載から公知である。例えば、アミ
ノ基または低級アルキルアミノ基の保護のためには、反
応の完結後に水添分解的に再脱離できるようなホルミル
基またはアセチル基が好適である。場合によるフェノー
ル性ヒドロキシ基の保護基としては、引続き自体公知の
方法で加溶媒分解的または水添分解的に脱離される自体
公知のエーテル保護基、例えば低級アルキル基またはベ
ンジル基が選択できる。勿論、保護基は、保護すべき化
合物中の残りの基を顧慮して、該保護基が、分子中に含
有された他の基が攻撃されないような条件下で、引続き
容易に脱離可能であるような程度に選択されなければな
らない。
【００４１】処理変法ｂ）記載の式ＩＶの化合物の還元
は、アミドの還元および／またはアルコキシカルボニル
基の還元のためのそれ自体常用の方法により行なうこと
ができる。還元剤としては、錯体の金属水素化物が好適
である。
【００４２】
【外１８】
【００４３】反応は、反応条件下で不活性の十分な無水
溶剤中で行なわれる。溶剤としては、例えば環式エーテ
ル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンまたは
開鎖状エーテル、例えばジエチルエーテル、エチレング
リコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコール
ジメチルエーテルが、場合によっては芳香族炭化水素、
例えばベンゾールまたはトルオールとの混合物の場合に
は、好適である。
【００４４】
【外１９】
【００４５】ＣＯ基に隣接した、Ｑ′鎖のＣＯ基は、反
応温度および方法および使用された還元剤の量に応じ
て、殊に水素化アルミニウムリチウムまたはジボランの
使用の際に、−ＣＨ2基にまで十分に還元することがで
きるかまたは、Ｑ′鎖のＣＯ基が−ＣＨ−ＯＨ基へ還元
された化合物からなる混合物および十分に還元すべき化
合物が発生してもよい。この種の混合物は、常法によ
り、例えばクロマトグラフィーで分離することができ
る。
【００４６】
【外２０】
【００４７】反応温度は、使用した還元剤および還元す
べき官能基の種類に応じて、０℃ないし反応混合物の沸
騰温度の間で変動してもよい。例えば、アミド官能基の
還元のためには、反応混合物の沸騰温度での水素化アル
ミニウムリチウムを用いた反応は、遊離であることが判
明した。反応時間は、１〜１０時間であってもよい。
【００４８】
【外２１】
【００４９】処理変法ｄ）記載の式Ｉｅの化合物のアシ
ル化は、自体公知の方法により行なうことができる。ア
シル化剤として、式ＶＩＩａ： Ｒ8−ＯＨ ＶＩＩａ 〔式中、Ｒ8は、上記の意味を有する〕で示される酸ま
たはその反応性酸誘導体を使用することができる。反応
性誘導体としては、殊に酸ハロゲン化物、場合によって
は、混合された酸無水物およびエステルが該当する。こ
うして、反応基Ｙは、例えばハロゲン原子、例えば塩素
原子または臭素原子、低級アルコキシ基またはアシルオ
キシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、Ｒ8−Ｏ基
または有機スルホン酸基を表していてよく、例えば低級
アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸の基また
は芳香族スルホン酸、例えばベンゾールスルホン酸また
は、低級アルキルもしくはハロゲン原子によって置換さ
れたベンゾールスルホン酸の基を表してもよい。
【００５０】
【外２２】
【００５１】こうして、アシル化は、好ましくは、反応
条件下で不活性の溶剤中で、室温ないし溶剤の沸点の間
の温度で行なうことができる。溶剤としては、ハロゲン
化された炭化水素、例えばジクロルメタン、クロロホル
ム、ジクロルエタンまたは四塩化炭素、芳香族炭化水
素、例えばベンゾール、トルオール、キシロールまたは
クロルベンゾール、環式エーテル、例えばテトラヒドロ
フランまたはジオキサン、ジメチルホルムアミドまたは
前記溶剤の混合物が好適である。アシル化は、場合によ
っては、殊に式ＶＩＩの酸ハロゲン化物または酸無水物
が使用される場合には、酸結合剤の存在下に実施するこ
とができる。酸結合剤としては、有機または無機塩基が
好適である。適当な有機塩基の例は、第三級の有機アミ
ン、殊に第三級の低級アルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン、トリプロピルアミンまたはＮ−低級アルキル
ピペリジンである。適当な無機塩基は、殊にアルカリ金
属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩である。アシル化
剤として、酸自体またはエステルが使用される場合に
は、式Ｉｅの化合物と式ＶＩＩの酸との反応は、好まし
くは、脱水剤、例えばペプチド化学からのアミド形成に
好適な公知の結合剤の存在下に実施することができる。
その場で反応性酸誘導体を形成しながら酸と反応するこ
とにより、アシル化を促進するような試薬の例として
は、殊に記載されたアルキルカルボジイミド、例えばシ
クロアルキルカルボジイミド、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミドまたは１−エチル−３−［３−（ジメチ
ルアミノ）−プロピル］−カルボジイミド、またはカル
ボニルジイミダゾールまたはＮ−低級アルキル−２−ハ
ロゲン化ピリジニウム塩、殊にハロゲン化物またはトシ
レート、有利にＮ−メチル−２−クロルピリジニウムヨ
ウ化物である。脱水結合剤の存在下での反応は、好まし
くは、−３０℃〜＋５０℃の温度で、中性反応条件下で
溶剤中、例えばハロゲン化された炭化水素および／また
は芳香族炭化水素中で実施することができる。
【００５２】
【外２３】
【００５３】こうして、アシル化は、反応条件下で不活
性の有機の、できるだけ無水の溶剤中で、ルイス酸の存
在下に実施することができる。ルイス酸としては、殊に
フリーデル−クラフト触媒として公知の化合物、例えば
ハロゲン化アルミニウム、殊に三塩化アルミニウム、ハ
ロゲン化亜鉛、例えばジ塩化亜鉛、ハロゲン化錫または
ハロゲン化チタン例えば四塩化錫または四塩化チタンま
たはハロゲン化ホウ素、例えば三塩化ホウ素または三フ
ッ素化ホウ素が好適である。反応条件下で不活性の溶剤
としては、例えば前記のハロゲン化された脂肪族炭化水
素、例えばクロロホルムまたは二硫化炭素またはニトロ
ベンゾールが好適である。反応は、０℃ないし溶剤の沸
騰温度の間の温度で行なうことができる。
【００５４】アシル化のための反応時間は、式Ｉｅのア
シル化すべき出発生成物および反応条件に応じて、１〜
１５時間であってもよい。式Ｉｅの化合物中で、Ｒ3、
Ｒ4および／またはＺが、遊離ヒドロキシ基を有する場
合には、前記遊離ヒドロキシ基は、アシル化の際に共ア
シル化される。引続き、形成されたエステル基は、自体
公知の方法で加水分解的に再度脱離することができる。
基Ｒ3またはＲ4中のフェノール性ヒドロキシ基は、望ま
しい場合には、引続き水添分解的または加溶剤分解的に
脱離可能な自体公知のエーテル保護基によって保護され
ていてもよい。
【００５５】式Ｉ（但し、Ｒ1がメトキシ基を表すかま
たはメトキシフェニル基を有しおよび／またはＲ3およ
び／またはＲ4がメトキシフェニル基を表すかまたは有
する）の化合物の場合、メトキシ基は、メトキシアリー
ルエテルの分解のために適当な方法を用いて、自体公知
の方法でヒドロキシ基は分解することができる。例え
ば、エーテル分解は、反応条件下で不活性の溶剤、例え
ば無水酢酸または酢酸中のヨウ化水素または臭化水素を
用いた処理または、ハロゲン化された炭化水素、例えば
ジクロルメタン中のヨウ素トリメチルシランまたはホウ
素三臭素化物を用いた処理によって行なうことができ
る。
【００５６】式Ｉ（但し、Ｒ1、Ｒ3および／またはＲ4
が少なくとも２つの炭素原子を有するヒドロキシアルキ
ル基を有する）の化合物から、脱水によって、相応する
アルキレン基を有する式Ｉの化合物を得ることができ
る。脱水は、アルコールの脱水のためにそれ自体常用の
方法により、酸性脱水剤を用いた処理によって行なうこ
とができる。好ましくは、脱水は、容易に留去可能な共
沸混合物を水を用いて形成する不活性有機溶剤中で行な
われる。こうして、例えば芳香族炭化水素、例えばベン
ゾールまたはトルオールは、好適である。好ましくは、
式Ｉのヒドロキシアルキル含有化合物は、脱水化剤を用
いて溶剤の沸騰温度で処理される。脱水化剤としては、
無機強酸、例えば硫酸または有機強酸、例えば、ベンゾ
ール環中で場合によっては低級アルキルもしくはハロゲ
ン原子によって置換されていてもよいベンゾールスルホ
ン酸または低級脂肪族ハロゲン化カルボン酸、例えばト
リフルオル酢酸が好適である。ヒドロキシアルキル基
が、式Ｉの化合物中で第三級のアルコール基を表す場合
には、あまり強く作用しない酸、例えば濃厚にされた塩
化水素酸を使用してもよい。反応温度および反応時間
は、脱水のために使用された酸の強さに応じて変動して
もよい。従って、反応時間は、１〜１５時間であっても
よい。
【００５７】式Ｉ（但し、基Ｒ1だけがヒドロキシアル
キル基を有する）の化合物の場合、前記化合物は、場合
によっては相応するアルカノイル基へ酸化することがで
きる。酸化は、アルデヒドまたはケトンへのアルコール
の酸化のためにそれ自体常用の方法により、酸化剤を用
いた処理によって行なうことができる。酸化剤として
は、例えば無機酸化剤、例えばクロムＶＩ化合物、例え
ばクロマート塩またはピリジニウムクロロクロマート、
マンガンＩＶ化合物または過マンガン酸塩または有機酸
化剤、例えばジメチルスルホキシド錯体、例えばジメチ
ルスルホキシド／塩化オキサリル（＝スワーン（Ｓｗｅ
ｒｎ）試薬）またはジメチルスルホキシド／無水酢酸ま
たはジメチルスルホキシド／トリフルオル無水酢酸が好
適である。反応は、反応条件下で不活性の酸化不可能な
溶剤、例えばハロゲン化された炭化水素中で、−８０℃
ないし室温の温度で実施することができる。
【００５８】式Ｉ（但し、Ｒ1がアミノ基を表す）の得
られた化合物は、望ましい場合には事後に、自体公知の
方法で相応するＮ−モノ−またはジ低級アルキル化合物
へアルキル化することができる。アルキル化剤として
は、アルキルハロゲン化物、殊にヨウ化物、アルキルス
ルファートまたはアルキルスルホン酸エステルが該当す
る。アルキル化は、アニリンのアルキル化のためにそれ
自体常用の方法により、反応条件下で不活性の溶剤中
で、塩基性条件下に実施することができる。該アルキル
化は、例えば式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反
応のために記載された方法で行なうことができる。一般
に、式Ｉの化合物の事後のアルキル化の場合に、モノア
ルキル化された化合物およびジアルキル化された化合物
の混合物が得られ、この場合、ジアルキル化された化合
物の含量は、アルキル化剤の使用された量および反応条
件に応じて変動することができる。モノアルキル化され
た化合物およびジアルキル化された化合物は、自体公知
の方法で、例えばシリカゲルを用いたクロマトグラフィ
ーによって、お互いから分離することができる。自己の
アルキル化は、還元性アルキル化として、自体公知の方
法で低級アルデヒド、殊にホルムアルデヒドとの反応に
よって、還元条件下で行なうことができる。例えば、ア
ルデヒドを有する化合物は、還元剤、例えば蟻酸の存在
下に反応させることができる。望ましい場合には、還元
性アルキル化は、アルデヒドを有する化合物の反応と、
反応混合物の触媒による水素化によって行なってもよ
い。水素化触媒としては、例えば木炭上のパラジウムが
好適である。
【００５９】式Ｉの硫黄含有化合物、例えばＡが硫黄原
子を表す式Ｉの化合物は、望ましい場合には、自体公知
の方法で相応するＳ−モノオキシドまたはＳ−ジオキシ
ドへ酸化することができる。この場合、場合によるアル
キルチオ基Ｒ1は、同様に酸化される。酸化剤として
は、例えば、ヒドロキシ基を有した有機溶剤、例えば酢
酸またはメタノールの存在下の過酸化水素または、芳香
族炭化水素、例えばベンゾール中の過酸、例えば過酢
酸、反応条件下で不活性の非プロトン性溶剤、例えばハ
ロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタンまたはクロロ
ホルム中の３−クロルペルオキシ安息香酸またはアセト
ンまたは、アセトンおよび低級アルコール、殊にメタノ
ールからなる混合物中のペルオキシヨウ化ナトリウムが
好適である。反応温度は、使用した酸化剤の種類に応じ
て変動してよく、例えば−１０℃〜＋５０℃の間であっ
てよい。望ましい場合には、反応媒体に、更に、反応条
件下で不活性の別の有機溶剤、例えば芳香族炭化水素、
例えばベンゾールまたはトルオールを添加してもよい。
一般に酸化の場合に、Ｓ−モノオキシド化合物およびＳ
−ジオキシド化合物が得られ、この場合、Ｓ−ジオキシ
ド化合物の含量は、酸化剤の使用された量、酸化温度お
よび酸化時間に応じて変動してもよい。Ｓ−モノオキシ
ドおよびＳ−ジオキシドは、自体公知の方法で、例えば
シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって、お互
いから分離することができる。
【００６０】式Ｉの化合物は、自体公知の方法で反応混
合物から単離しかつ精製することができる。酸付加塩
は、常法で、遊離塩基へ変換され、前記塩基は、望まし
い場合には公知方法で、薬理的認容性の酸付加塩へ変換
することができる。
【００６１】式Ｉの化合物の薬理的認容性の酸付加塩と
しては、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、殊に
塩化水素酸、硫酸または燐酸を有するその塩または有機
酸、例えば低級脂肪族モノカルボン酸またはジカルボン
酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸または
酢酸またはスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン
酸、例えばメタンスルホン酸または、場合によってはベ
ンゾール環中でハロゲン原子もしくは低級アルキルによ
って置換されたベンゾールスルホン酸、例えばｐ−トル
オールスルホン酸またはシクロヘキシルアミンスルホン
酸を有するその塩が好適である。
【００６２】Ｒ4が水素原子を表さない場合には、式Ｉ
の化合物は、キラル中心を有する。別のキラル中心は、
可能な場合には、個々の置換基中、例えば置換されたア
ルキル鎖Ｚの場合に含有されていてもよい。キラル中心
を有する式Ｉの化合物は、多くの場合、光学的活性エナ
ンチオマー形またはラセミ体として存在することができ
る。本発明は、式Ｉの化合物のラセミ体混合物並びに純
粋な光学的異性体を包含する。
【００６３】合成の際に、式ＩＩ、ＩＶまたはＶの出発
化合物のラセミ体が使用される場合には、式Ｉの化合物
は、ラセミ体の形で得られる。出発化合物の光学的活性
Ｋから出発して、式Ｉの光学的活性化合物を得ることが
できる。式Ｉの光学的活性化合物を、ラセミ体の混合物
から、自体公知の方法で、例えばキラル性分離剤を用い
たクロマトグラフィー分離によってまたは適当な光学的
活性酸、例えば酒石酸または１０−樟脳スルホン酸との
反応によって並びに取得された塩の分別結晶化によるそ
の光学的活性対掌体への引続く分離によって得ることが
できる。
【００６４】式ＩＩの出発化合物は、薬理的有効性を有
する化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のための有用な
中間生成物である新規の化合物である。
【００６５】一般式ＩＩａ：
【００６６】
【化２９】
【００６７】
【外２４】
【００６８】
【化３０】
【００６９】
【外２５】
【００７０】こうして、式ＶＩＩＩの化合物は、例えば
ハロゲン基Ｘの導入のために、自体公知の方法で反応条
件下で不活性の溶剤、例えばハロゲン化された炭化水
素、例えばクロロホルム中で、塩化チオニルまたはハロ
ゲン化リン、例えば三臭化リンと反応することができ
る。スルホン酸基Ｘは、自体公知の方法で式ＶＩＩＩの
化合物を相応するスルホン酸塩化物を用いてアシル化す
ることにより、導入することができる。
【００７１】一般式ＩＩｂ：
【００７２】
【化３１】
【００７３】
【外２６】
【００７４】
【化３２】
【００７５】
【外２７】
【００７６】Ｘ′−Ｑ′′−Ｙ′ 〔式中、Ｘ′は、上記の意味を有し、Ｑ′′は、基Ｙ′
に隣接した位置でオキソによって置換された場合によっ
ては低級アルキルによって置換されていてもよい炭素原
子１〜３個を有するアルキレン鎖を表し、Ｙ′は、ハロ
ゲン原子または基Ｘ′−Ｑ′′−Ｏ（但し、Ｘ′および
Ｑ′′は上記の意味を有する）を表す〕で示されるハロ
ゲン化カルボン酸誘導体と、反応条件下で不活性の溶剤
中フリーデル−クラフト触媒、例えば三塩化アルミニウ
ムの存在下で自体公知の方法で反応させ、一般式ＸＸＶ
ＩＩａ：
【００７７】
【化３３】
【００７８】
【外２８】
【００７９】式ＩＸａの化合物と式ＸＸＶＩの化合物と
の反応は、芳香族のアシル化のためにそれ自体フリーデ
ルクラフト法により常用の条件下で行なうことができ
る。
【００８０】Ｑ′′が−ＣＯ−ＣＨ2基を表す化合物が
製造される場合には、まず、式ＩＸａの化合物は、フリ
ーデル−クラフト反応の場合に、無水酢酸を用いてアシ
ル化してもよく、かつ得られたアセチル誘導体を、自体
公知の方法で式ＸＸＶＩＩａの相応する化合物へハロゲ
ン化され、例えば臭化してもよい。
【００８１】
【外２９】
【００８２】望ましい場合には、塩素置換基または臭素
置換基Ｒ1′またはＲ2は、自体公知の方法で、例えば氷
酢酸中の元素状の塩素または臭素を有する化合物の処理
により、式ＩＩの化合物へ導入することができる。望ま
しい場合には、ニトロ置換基Ｒ1′またはＲ2は、自体公
知の方法で硝酸／硫酸混合物を用いた処理により導入す
ることができる。
【００８３】式ＩＩの化合物（但し、Ｒ′はニトロ基を
表し、Ｘは還元可能な基、有利にトシルオキシ基を表さ
ない）の場合、ニトロ基は、自体公知の方法でアミノ基
へ還元することができる。還元は、ニトロ基をアミノ基
へ還元するための常用の還元剤を用いて、たとえばパラ
ジウム／炭素触媒の存在下で低級アルコール中での接触
水素化または、パラジウム／炭素触媒の存在下でエーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン中でのホウ素水素化ナト
リウムを用いた還元によって行なうことができる。
【００８４】
【外３０】
【００８５】式ＶＩＩＩのアルコールは、薬理的活性量
を有する化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のための有
用な中間生成物である新規化合物である。該アルコール
は、自体公知の方法で、一般式Ｘｂ：
【００８６】
【化３４】
【００８７】
【外３１】
【００８８】還元剤としては、例えばエステル還元でき
る水素化物還元剤、例えば前記の、処理変法ｂ）で式Ｉ
Ｖの化合物の還元のために記載された還元剤、殊に水素
化アルミニウムリチウムまたはジボランが好適である。
還元は、常法により、例えば、処理変法ｂ）記載の式Ｉ
Ｖの化合物の還元のために記載された反応条件下で実施
することができる。殊に、テトラヒドロフラン中で水素
化アルミニウムリチウムを用いた還元は、好ましいこと
が判明した。
【００８９】一般式Ｘ：
【００９０】
【化３５】
【００９１】
【外３２】
【００９２】
【化３６】
【００９３】
【外３３】
【００９４】
【化３７】
【００９５】
【外３４】
【００９６】
【化３８】
【００９７】
【外３５】
【００９８】
【化３９】
【００９９】
【外３６】
【０１００】変換は、５０〜１００℃の温度への加熱に
よって、酸性媒体中、例えば水と混合可能な酸含有の、
例えば水性の塩酸、硫酸溶液または燐酸で酸性にされた
有機溶剤、例えば低級アルコールまたは酢酸中で行なう
ことができまたは中性媒体中でゼオライトの存在下に実
施することができる。式ＸＩＩのエステルの変換の際に
使用される場合には、エステルと酸との比率が反応条件
の種類に応じて変動できるような式Ｘａのエステルと酸
との混合物を得ることができ、この混合物から、エステ
ルおよび／または酸は、クロマトグラフィーの精製によ
って単離することができる。
【０１０１】式Ｘａのエステルは、望ましい場合には式
Ｘａの相応する酸へ加水分解することができ、かつ酸ま
たは酸およびエステルを有する混合物は、自体公知の方
法で、低級アルコールとの反応によって、相応するエス
テルへ変換することができる。
【０１０２】
【外３７】
【０１０３】
【外３８】
【０１０４】一般式ＸＩ：
【０１０５】
【化４０】
【０１０６】
【外３９】
【０１０７】
【化４１】
【０１０８】
【外４０】
【０１０９】
【化４２】
【０１１０】
【外４１】
【０１１１】還元剤としては、例えばテトラヒドロフラ
ン中の水素化アルミニウムリチウムまたは、酸の存在下
の金属性の亜鉛粉末もしくはジチオン酸ナトリウムが好
適である。また、式ＸＩのヒドラジンへのニトロソ化合
物の接触水素添加は、可能である。置換基Ｒ7が低級ア
ルコキシカルボニル官能基を有する場合には、前記低級
アルコキシカルボニル官能基は、還元の際に、場合によ
っては、例えば還元剤としての水素化アルミニウムリチ
ウムの使用の場合に、同様に相応するヒドロキシメチル
官能基へ還元することができる。
【０１１２】
【外４２】
【０１１３】有利に、式Ｘａのエステルの製造は、式Ｘ
ＩＶの化合物から出発して、一槽法で、個々の中間生成
物を単離せずに、実施することができる。この場合、Ｎ
−ニトロソ化合物の還元のために、金属性の亜鉛粉末
は、酸の存在下で使用され、および還元後に得られ式Ｘ
Ｉのヒドラジン化合物を含有する亜鉛塩含有反応混合物
は、塩酸の添加により、更に酸性にされ、次に該反応混
合物に、式ＸＩＩのエステルが添加される。該反応混合
物への式ＸＩＩのエステルの添加の場合に、反応条件下
で、更に式Ｘａのエステルへ縮合するような式ＸＩＩＩ
のヒドラゾン化合物が、中間的に発生する。
【０１１４】一般式Ｘｃ：
【０１１５】
【化４３】
【０１１６】
【外４３】
【０１１７】
【化４４】
【０１１８】
【外４４】
【０１１９】シアン化ナトリウムを用いた式ＩＩｃの変
換は、有機溶剤中の式ＩＩｃの化合物の溶液のシアン化
ナトリウム水溶液を用いた処理により行なうことができ
る。形成されたニトリル基の加水分解または可溶媒分解
は、好ましくは酸性媒体中で実施される。
【０１２０】式Ｘｄ：
【０１２１】
【化４５】
【０１２２】
【外４５】
【０１２３】
【化４６】
【０１２４】
【外４６】
【０１２５】 Ｘ′−ＣＯ−Ｑ′′−Ｙ′ ＸＸＩＸ 〔式中、Ｘ′、Ｑ′′およびＹ′は、上記の意味を有す
る〕で示されるジカルボン酸ハロゲン化物と、フリーデ
ル−クラフトアシル化の条件下で反応させることにより
得ることができる。式Ｘｄの酸の得られたハロゲン化物
は、直ちにその場で後処理することができるかまたは自
体公知の方法で式Ｘｄの酸の塩へ変換することができ
る。
【０１２６】式ＩＸの化合物は、自体公知の方法で製造
することができる。従って、式ＸＩのヒドラジン化合物
は、一般式ＸＶＩ： Ｒ6−ＣＯ−ＣＨ3 ＸＶＩ 〔式中、Ｒ6は、上記の意味を有する〕で示される化合
物と、自体公知の方法で、例えばフィッシャーのインド
ール合成の条件下で反応することができ、この場合、更
に、式ＩＸの化合物へ縮合するようなヒドラジンが、中
間的に形成される。反応は、例えば式ＸＩの化合物と式
ＸＩＩの化合物との反応のために記載した条件下で、実
施することができる。
【０１２７】
【外４７】
【０１２８】場合によるアシル基Ｒ6は、自体公知の方
法で、例えばヒドラジンを用いて、式Ｘａの化合物のた
めに記載した条件下で、相応するアルキル基へ還元する
ことができる。
【０１２９】式ＸＩＶの化合物は公知であるかまたは自
体公知の方法もしくは自体公知の方法と同様にして製造
することができる。例えば、一般式ＸＩＶａ：
【０１３０】
【化４７】
【０１３１】
【外４８】
【０１３２】
【化４８】
【０１３３】
【外４９】
【０１３４】こうして、式ＸＶＩＩのテトラヒドロキノ
リン誘導体は、例えば低級アルコール中の金属性ナトリ
ウムを用いた処理によって、有利に反応混合物の沸騰温
度で、還元することができる。式ＸＶＩＩＩのキノリン
誘導体の還元は、例えば酸性媒体、例えば酢酸またはア
ルコール／塩酸混合物中のナトリウムシアノホウ素水素
化物を用いた還元または酢酸中のジボラン／ピリジン錯
体を用いた還元によって行なうことができる。
【０１３５】式ＸＶＩＩのテトラヒドロキノリン誘導体
は、例えば、式ＸＶＩＩＩ（但し、Ｒ7は、水素原子を
表す）のキノリン誘導体を、自体公知の方法で一般式Ｘ
ＩＸ： Ｌｉ−Ｒ4′′ ＸＩＸ 〔式中、Ｒ4′′は、上記の意味を有する〕で示される
リチウム有機化合物と反応させることにより得ることが
できる。反応は、例えばテトラヒドロフランのようなエ
ーテル中で０℃ないし室温の温度で行なうことができ
る。
【０１３６】式ＸＶＩＩＩのキノリン誘導体は、公知で
あるかまたは自体公知の方法もしくは自体公知の方法と
同様にして製造することができる。例えば、式ＸＶＩＩ
Ｉ（但し、Ｒ7は、メチル基を表す）の化合物の場合、
前記メチル基は、自体公知の方法で別の基Ｒ7へ、例え
ば一般式ＸＸ： Ｘ′−Ｒ4′′′ ＸＸ 〔式中、Ｘ′は、上記の意味を有し、Ｒ4′′′は、遊
離ヒドロキシ基を有していないようなＣＨ2基だけ減少
した基Ｒ4に相応する〕で示される化合物との反応によ
って変換することができる。この反応は、例えばメチル
基の脱プロトン化可能な強塩基、例えばブチルリチウム
の存在下に、反応条件下で不活性の溶剤、例えばエーテ
ル中で０℃ないし室温の間の温度で行なうことができ
る。
【０１３７】一般式ＸＩＶｂ：
【０１３８】
【化４９】
【０１３９】
【外５０】
【０１４０】
【化５０】
【０１４１】
【外５１】
【０１４２】式ＸＸＩの化合物は、一般式ＸＸＩＩ：
【０１４３】
【化５１】
【０１４４】
【外５２】
【０１４５】一般式ＸＩＶｃ：
【０１４６】
【化５２】
【０１４７】
【外５３】
【０１４８】
【化５３】
【０１４９】
【外５４】
【０１５０】 Ｘ′−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ4 ＸＸＸＩ 〔式中、Ｒ4およびＸ′は、上記の意味を有する〕で示
される化合物と反応させて、一般式ＸＸＸＩＩ：
【０１５１】
【化５４】
【０１５２】
【外５５】
【０１５３】式ＸＸＸの化合物と式ＸＸＸＩの化合物と
の反応は、自体公知の方法でフェノールエーテル形成の
ための常用の条件下で行なうことができる。式ＸＸＸＩ
Ｉ化合物の還元性環化は、自体公知の方法で、式ＸＸＸ
ＩＩの化合物を、反応条件下で不活性の溶剤中の還元剤
を用いて処理することにより行なうことができる。還元
剤としては、例えば水素化触媒、殊にパラジウム／炭素
の存在下での水または、ラネーニッケルの存在下でのヒ
ドラジンが好適である。生じた還元後に、環化は、２０
〜１００℃の温度への還元生成物の加熱によって完結さ
れる。Ｒ1および／またはＲ4が、場合によっては置換さ
れたベンジル基を表す場合には、前記ベンジル基は、接
触水素化の際に一緒に脱離することができ、場合による
アルケニル基は、同様に水素化することができる。
【０１５４】一般式ＸＩＶｄ：
【０１５５】
【化５５】
【０１５６】
【外５６】
【０１５７】
【化５６】
【０１５８】
【外５７】
【０１５９】
【化５７】
【０１６０】
【外５８】
【０１６１】転位は、自体公知の方法で、ジイソブチル
アルミニウム水素化物（＝“ＤＩＢＡＨ”）を使用しな
がら、反応条件下で不活性の溶剤中で行なうことができ
る。
【０１６２】一般式ＸＩＶｅ：
【０１６３】
【化５８】
【０１６４】
【外５９】
【０１６５】
【化５９】
【０１６６】
【外６０】
【０１６７】次に、式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、強塩
基、例えば第三ブチルリチウムを用いた変換により、相
応する陰イオンへ変換することができ、一般式ＸＸＸＩ
Ｖ： Ｒ7′−Ｘ′ ＸＸＸＩＶ 〔式中、Ｘ′は、上記の意味を有し、Ｒ7′は、水素原
子を除いてＲ7のために記載した意味を有する〕で示さ
れる化合物と反応させることができ、引続き、ホルムア
ミド基は、反応生成物から、アルカリ性または酸性条件
下で、再度脱離することができる。
【０１６８】式ＩＩＩの化合物は、公知であるかまたは
自体公知の方法もしくは自体公知の方法と同様にして製
造することができる。
【０１６９】一般式ＩＩＩａ：
【０１７０】
【化６０】
【０１７１】〔式中、Ｒ5′′は、場合によっては低級
アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子によっ
て置換されたフェニル基を表す〕で示される化合物は、
例えば４−ピぺリジンカルボン酸から出発して、酸をア
ミノ保護基の導入後にハロゲン化酸へ変換し、前記ハロ
ゲン化酸を、自体公知の方法で一般式ＸＸＩＩＩ： Ｈ−Ｒ5′′ ＸＸＩＩＩ 〔式中、Ｒ5′′は、上記の意味を有する〕で示される
化合物と反応させ、引続き、アミノ保護基を再度脱離す
ることにより得ることができる。反応は、芳香族のアシ
ル化のためにそれ自体常用の条件、例えばフリーデル−
クラフトアシル化の条件下で、三塩化アルミニウムの存
在下に実施することができる。
【０１７２】式ＩＶの化合物は、薬理的活性量を有する
化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のための有用な中間
生成物である新規化合物である。該化合物は、自体公知
の方法により製造することができる。
【０１７３】一般式ＩＶａ：
【０１７４】
【化６１】
【０１７５】
【外６１】
【０１７６】
【化６２】
【０１７７】〔式中、ＢおよびＲ5は、上記の意味を有
する〕で示されるアミンと反応させることにより得るこ
とができる。反応は、アミノアシル化によるアミド基の
形成のためにそれ自体常用の方法により実施することが
できる。こうして、一般式Ｘ′：
【０１７８】
【化６３】
【０１７９】
【外６２】
【０１８０】好ましくは、例えば酸は、結合剤、例えば
カルボニルジイミダゾールの存在下に、ハロゲン化され
た炭化水素、例えばジクロルメタン中でピぺラジン誘導
体と反応する。
【０１８１】
【外６３】
【０１８２】
【外６４】
【０１８３】一般式ＩＶｂ：
【０１８４】
【化６４】
【０１８５】
【外６５】
【０１８６】こうして、例えば式Ｉ（但し、Ｒ3および
／またはＲ4は、フェニル環中でヒドロキシによって置
換されたフェニル基またはフェニル低級アルキル基を表
す）の化合物は、ヒドロキシ基を低級アルコキシカルボ
ニルアルコキシ基へ変換するために、低級ハロゲン化カ
ルボン酸の低級アルキルエステルと反応させることがで
きる。反応は、フェノールエーテル形成のための常用の
条件下に、例えば水素化ナトリウムのような強塩基の存
在下に、反応条件下に不活性の溶剤、例えばジメチルホ
ルムアミド中で行なうことができる。
【０１８７】
【外６６】
【０１８８】一般式ＩＶｃ：
【０１８９】
【化６５】
【０１９０】
【外６７】
【０１９１】
【化６６】
【０１９２】
【外６８】
【０１９３】式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物
をフリーデル−クラフト反応で式ＸＸＶＩの化合物を用
いてアシル化することにより得ることができる。
【０１９４】一般式Ｖの化合物は、薬理的活性量を有す
る化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のための有用な中
間生成物である新規化合物である。該化合物は、一般式
ＸＸＩＶ：
【０１９５】
【化６７】
【０１９６】
【外６９】
【０１９７】式ＸＸＩＶの化合物は、方法ａ）または
ｂ）記載の式Ｉの化合物の製造のために記載された方法
と同様にして、一般式ＸＸＶ：
【０１９８】
【化６８】
【０１９９】〔式中、Ｒ11は、上記の意味を有する〕で
示される化合物を式ＩＩの化合物または、式Ｘの酸また
はその反応性の酸誘導体と反応させ、反応生成物を還元
することにより得ることができる。式ＩＩの化合物と式
ＸＸＶの化合物との反応は、アミノアルキル化にそれ自
体公知の方法により行なうことができ、かつ例えば式Ｉ
Ｉの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応のために記載し
た反応条件下で実施することができる。
【０２００】
【外７０】
【０２０１】式Ｉの化合物およびその薬理的に受容可能
な酸付加塩は、重要な薬理的性質に顕著であり、かつ抗
炎症性および抗アレルギー作用を有する。殊に、この化
合物は、僅少な毒性および良好な認容性を有する喘息性
疾患の治療のために有利な作用条件を示す。
【０２０２】喘息は、気道の一時的に生じた可逆性の障
害によって特徴付けられる慢性の肺病である。一般に、
喘息性疾患および発作の発現は、肥満細胞として知られ
た実質性および間質性細胞型に由来するものであると推
測される。前記肥満細胞は、前形成された炎症調停器お
よび痙攣遺伝子、殊にヒスタミンを有している。また、
該肥満細胞は、膜脂質に由来する一連の調停器を新たに
合成することもできる。また、肥満細胞は、炎症性およ
び前炎症性調停器を合成することができる全ての多数の
随伴細胞と一緒になって作用する。
【０２０３】アレルギー発現条件が存在しない場合に
は、肥満細胞は、およそ関係のない待機場所に存在す
る。アレルギー反応の鍵は、循環したＩｇＥ抗体の高い
濃度の存在にある。前記抗体が相応する抗原と結合して
いる場合には、この２つは、前変形された調停器の脱粒
化および遊離並びに別の調停器の新規合成を活性する。
【０２０４】喘息は、炎症性の閉塞性肺病であるので、
治療は、本質的に２つの方法が指示されている：気管支
拡張剤、例えばβ−交感神経刺激薬、キサンチン誘導体
および抗コリン作用剤の投与によって苦痛状態の症状の
軽減；抗炎症性作用物質、例えばジナトリウムクロモグ
リシネートおよびステロイドの投与；並びに特異的調停
器、例えばヒスタミンに抗することを目的とする治療法
が指示されている。苦痛状態の症状の軽減のための処置
は、喘息患者のほぼ５０％の場合に適当であるが、しか
しながら、炎症の原因を軽減させることには何ら貢献し
ていない。抗炎症性作用物質は、炎症を抑制することが
できるが、しかしながら、しばしば望ましくない副作用
を有し、しばしば同時に気管拡張剤が投与される。特異
性調停器を目的とする治療では、多数の調停器が存在す
るので、単独では全く不十分である。
【０２０５】本発明による物質は、該物質が抗炎症性作
用を有するものであり、急性気管支痙攣ばかりでなく慢
性の炎症の維持に関与するような３つの調停器型、ヒス
タミン、ロイコトリエンおよび血小板凝固因子の１つま
たはそれ以上に抗して作用するかまたは調停器特異性受
容体を介して当該の目標細胞に抗して作用することに顕
著である。
【０２０６】化合物の抗炎症性および抗アレルギー性の
性質は、薬理的標準方法で、試験管内および生体内で明
らかにできる。
【０２０７】試験方法の記載 １．受動皮膚過敏症（Ｐ．Ｃ．Ａ．）の抑制およびヒス
タミンによって誘発されたアナフィラキシー様の皮膚反
応の測定。
【０２０８】Ｐ．Ｃ．Ａ．反応は、Ｇｏｏｓｅ他（Ｊ．
Ｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ 第１６巻（１９６９年）、
第７４９頁）およびＭａｒｔｉｎ他（Ａｒｃｈ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．第３１６巻（１９８１年）、第１８６
頁）により記載された方法によって実施される。
【０２０９】試験で使用されたＩｇＥ列オボアルブミン
抗血清は、免疫させたブラウン・ノルウェイ・ラット中
に取得される。このために、ラットに免疫化のために、
オボアルブミン１００μｇと百日咳菌の懸濁液（Ｖａｘ
ｉｃｏｑ（登録商標）、製造者：Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｍ
ｅｒｉｅｕｘ、有機体５×１０9およびＡｌ（ＯＨ）
3１．２５ｍｇを含有する）との混合物の腹腔内注射液
が与えられる。２０日後に、この動物に生理的食塩水
０．５ｍｌ中のオボアルブミン１０μｇの溶液の別の腹
腔内注射液を、再免疫化のために与える。更に４日後
に、この動物は採血され、血液は延伸分離された。こう
して得られた抗血清は、使用されるまで−２０℃で貯蔵
される。
【０２１０】受動皮膚過敏症の抑制およびヒスタミンに
よって誘発されたアナフィラキシー様の皮膚反応の測定
は、以下のように実施される：オボアルブミンに対する
受動的感作のために、体重１５０〜１８０ｇのスプラッ
ジ・ドレイ・ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ−
Ｒａｔｔｅｎ）の脇腹に、生理的塩化ナトリウム溶液中
のＩｇＥ列オボアルブミン抗血清の１：７５希釈液５０
μｌが皮下注射される。
【０２１１】感作後２４時間で、ラットに、受動皮膚過
敏症の発現のために、オボアルブミン８．２５ｍｇ／ｋ
ｇおよび青の色素（エヴァンスブルー）２６．４ｍｇ／
ｋｇの溶液が、Ｍａｒｔｉｎ他に従って、生体内投与さ
れる。オボアルブミンの刺激は、抗血清が注射された場
所での局所的な過敏症の反応に影響を及ぼしている。
【０２１２】ヒスタミンに誘発されたアナフィラキシー
様の皮膚反応の測定のために、この動物の抗血清投与の
反対側に位置する脇腹に、オボアルブミンおよび青の色
素を含有する溶液の生体内注射の前に、ヒスタミン０．
８ｍｇ／ｍｌを含有する生理的塩化ナトリウム溶液５０
μｌが直接皮下注射される。
【０２１３】試験の日に、試験物質を、ジメチルホルム
アミド１容量％およびトウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０
（登録商標）（＝ポリオキシエチレン（２０）ソルビタ
ンモノラウレート）を含有する蒸留水中に溶解する。刺
激を発現するオボアルブミン投与の１時間前に、各動物
は、それぞれ溶液０．５ｍｌ中の試験物質２×１０-5モ
ル／ｋｇが経口投与される。１つの対照群は、比較のた
めに溶剤だけが与えられる。
【０２１４】浮腫形成によって、腫脹および青の色素の
滲出を示すような、刺激を発現する生体内オボアルブミ
ン投与により惹起された浮腫の過敏症（Ｐ．Ｃ．Ａ．）
およびアナフィラキシー様の（ヒスタミンに誘発され
た）反応は、刺激後の３０分間で、生体内オボアルブミ
ン注射によって評価される。前記評価は、青の色素の流
出の程度の目による測定によって浮腫形成の位置で行な
われる。比較の尺度を用いて、過敏症およびアナフィラ
キシー様の反応の試験物質によって惹起された百分率で
の抑制は、試験物質によっては処理されなかった対照動
物と比較して測定される。
【０２１５】式Ｉの化合物を用いた前記試験方法により
得られた結果は、以下の表Ａに記載されている。式Ｉの
化合物のために記載された実施例番号は、以下の製造例
に関連するものである。
【０２１６】 表Ａ 試験物質 皮膚過敏症およびアナフィラキシー様の反応に対する抑制作用 実施例： ２×１０-5モル／ｋｇの経口投与の場合の抑制の％ 番号 受動皮膚過敏症 ヒスタミンに誘発された （Ｐ．Ｃ．Ａ．） アナフィラキシー様の反応 １ ９８ ８５ ３ １００ ９３ ４ ５５ ５５ ７ ７５ ３５ ９ ９０ ８０ １０ ８３ ７５ １１ １００ ９３ １２ ２５ ２５ １３ ８３ ６８ １４ ６５ ２５ １５ ８５ ６５ １６ ８５ ７３ １７ ４５ ２５ １８ ９０ ８０ １９ ９５ ９５ ２０ １００ ９５ ２１ ９５ ９０ ２３ １００ ９５ ２４ ５５ ６０ ２５ １００ １００ ２６ ９５ ９０ ２７ １００ ９５ ２８ａ １００ ９０ ２８ｂ １００ ８５ ７３ １００ ９５ ７６ １００ １００ ３３ １００ ９３ ３５ ７５ ５８ ３７ ６０ ５８ ３８ ６３ ６０ ３９ ８５ ６５ ４０ ７０ ４３ ４２ ５０ ４５ ４６ ３５ ２５ ４７ ５０ ２０ ４８ ２５ ３５ ５０ ６０ ５０ ５４ ９３ ７３ ５５ ８０ ５０ ５６ ８０ ５０ ５７ １００ ９５ ５９ ９５ ９５ ６０ １００ ９５ ６１ １００ １００ ６２ １００ ９５ ６３ １００ ９５ ６５ １００ ９５ ６６ ８０ ７０ ６７ １００ ９５ ７７ ６０ ３０ ８１ ８６ ８２ ９０ ８１ ７７ ９１ ８６ ８７ ２．最小毒性投与量の測定。
【０２１７】重量２０〜２５ｇのオスのマウスは、試験
物質３００ｍｇ／ｋｇの経口最大投与量を投与される。
この動物は、３時間に亘って、念入りに中毒症状を観察
される。投与後２４時間の時間に亘って、付加的に全て
の症状および死亡例は、記録される。随伴症状は、同様
に観察され、記録される。死亡または強い中毒症状が観
察された場合には、他のマウスに一層少ない投与量が投
与される。死亡または強い中毒症状を惹起するような最
低投与量は、最小毒性投与量として、以下の表Ｂ中に記
載されている。
【０２１８】 表Ｂ 試験物質 マウス１ｋｇ当たりの最小毒性投与量 実施例番号 経口 １ １００ ３ ３００ １１ １００ １３ １００ １４ ３００ ３５ ３００ ３８ ３００ ３９ ３００ ４０ ３００ ４２ １００ ５４ ３００ ５５ ３００ ５６ ３００ ５７ ３００ ３．試験管内でのヒスタミン−（Ｈ1）受容体拮抗作用
に基づく抗ヒスタミン−（Ｈ1）作用の試験。
【０２１９】物質のヒスタミン−（Ｈ1）受容体拮抗作
用の試験のために、平滑筋系統のヒスタミンによって誘
発された収縮に対する前記の抑制作用は、単離された臓
器について試験管内で測定される。このためには、回腸
からの単離された臓器線条片が好適である。これは、生
理的塩溶液からなる臓器浴中で収縮を伴うヒスタミンの
添加によって反応する。本発明による化合物の添加によ
って、このヒスタミン添加によって誘発された回腸線状
片の平滑筋系統の収縮は低減される。収縮の消退の程度
は、化合物の抗ヒスタミン−（Ｈ1）有効性の証拠であ
る。試験は、本来Ｍａｇｎｕｓ（Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ
Ａｒｃｈ．第１０２巻、第１２３頁（１９０４年））に
よって記載された方法と同様にして実施される。
【０２２０】５×１０-6モルのヒスタミン濃度によって
誘発されたモルモットの回腸の平滑筋での収縮に対する
抑制作用の測定のための試験の記載。
【０２２１】試験のために、体重３００〜５００ｇを有
するダンキン・ハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌ
ｅｙ）のモルモットの回腸の１．５ｃｍ長の断片が使用
される。
【０２２２】全ての線状片は、クレブズ・ヘンゼライト
（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）による生理的塩溶
液１０ｍｌからなる臓器浴へもたらし、回腸線条片の長
さの変化の等張力測定のための常用の装置（セラスター
（Ｃｅｌａｓｔｅｒ）自動測定装置）中に、組織が張力
１ｇ以下であるような程度に固定される。該浴は、ｐＨ
値７．４に維持されて、かつＣＯ2５％およびＯ2９５％
からなる混合物でガス処理される。平衡化段階の後に、
組織の等張収縮は、ヒスタミンが５×１０-6モル／ｌの
最終濃度で添加され、かつ３０秒間の接触時間の後に再
度洗浄されることにより惹起される。３回再現可能な収
縮が１０分間隔で維持されるような組織だけが、以下の
試験に使用される。次に、試験物質は、１０-6モル／ｌ
の最終濃度で添加され、３０秒間の接触時間の後に、再
度ヒスタミンは、５×１０-6モル／ｌの濃度になるまで
添加される。生じた収縮は、３０秒間に亘って測定され
る。引続き、組織は、１０分間の時間に亘って数回洗浄
される。次に、再度のヒスタミン添加によって、収縮刺
激が発現される。生じた収縮は、再度３０秒間に亘って
測定される。ヒスタミン添加だけによって得られた収縮
の振幅と、試験物質の存在下で得られた収縮の振幅との
間の差違は、測定されかつ抑制％として計算される。
【０２２３】以下の表Ｃは、試験物質を用いて前記方法
により得られた結果を記載する。この表中には、試験物
質の投与後３０秒間でヒスタミンによって誘発された収
縮および１０秒後に行なわれたヒスタミン添加によって
誘発された収縮に対する抑制作用が記載されている。
【０２２４】 表Ｃ 試験物質 試験管内（Ｈ1）受容体拮抗作用 ヒスタミン濃度５×１０-6モル／ｌおよび試験物質濃度 １０-6モル／ｌの場合のヒスタミンに誘発された回腸の 実施例 収縮に対する抑制作用％ 番号 ３０秒後 １０分後 １ ４２ ８８ ３ １５ ５７ ９ １０ ７８ １０ ４７ ９２ １１ ２１ ８４ １３ ３３ ６３ １５ ２９ ７８ １６ ４２ ５５ １８ ２９ ７２ １９ ２６ ８３ ２０ ２７ ７７ ２１ ９ ５６ ２３ ７ ３８ ２４ ８１ ９４ ２５ １０ ７７ ２６ １５ ４２ ２７ ３３ ９２ ２８ａ ２５ ２４ ２８ｂ ６ １４ ２９ ７ ３０ ７６ ３ ６７ ３３ ４５ ９６ ３５ ２５ ７８ ３７ ２４ ６１ ４２ ５２ ５４ ４３ １１ ２３ ４８ ３５ ４８ ５０ ２４ ５０ ５４ ８ ９４ ５７ ２０ ８０ ６０ ９ ３７ ６２ １３ ７２ ６３ １７ ６７ ６５ ２１ ４８ ６６ １０ ７１ ６７ ５９ ９３ ８０ １５ ６３ ９０ １９ ８８ ９１ １６ ８３ ７８ １２ ９２ ３１ ３１ ８９ ８３ １２ ５２ ９５ １０ ７１ ４．試験管内での抗Ｐ．Ａ．Ｆ．作用の測定。
【０２２５】Ｐ．Ａ．Ｆ．（＝Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｃ
ｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ＝血小板凝固因子）
は、多数の作用を有するホスホル脂質調整器である。血
小板凝固の活性化は、長く持続する気管支収縮および気
道の過剰反応の誘発をまねく。
【０２２６】前記試験の場合、ミカシマ他により記載さ
れた方法（Ｊａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第４４巻
（１９８７年）第３８７〜３９１頁）により、家兎の血
液から得られた血小板懸濁液中のＰ．Ａ．Ｆ．の添加に
よって誘発された血小板凝固に対する試験物質の作用が
試験される。
【０２２７】血小板４×１０9／ｍｌをｐＨ７．４に調
節され変性されたチロード緩衝液（＝ＣａＣｌ2１．３
ミリモル／ｌおよびゼラチン２．５ｇ／ｌの添加剤を有
するチロード液＊）中に含有する家兎の血液に由来する
血小板の懸濁液が、使用される。（チロード液は、１リ
ットル当たりＮａＣｌ １３６．９ミリモル、ＫＣｌ
２．６８ミリモル、ＣａＣｌ2 ２．３１ミリモル、Ｍ
ｇＣｌ2 １．０ミリモル、ＮａＨＣＯ3 １１．９ミリ
モル、ＮａＨ2ＰＯ4 １．４５ミリモルおよびグルコー
ス ５．５５ミリモルを含有する水溶液である。）血小
板は、それぞれ３羽の家兎（ニュージーランド系の雑
種、体重３〜４ｋｇ）の血液試料１０ｍｌから得られ
る。このために、血液試料は、エチレンジアミン四酢酸
で処理され、Ａｒｔｌｅｙ他による方法（Ｂｒｉｔ．
Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ、第１９巻（１９７０年）、第７
〜１７頁）で洗浄される。更に、遠心分離（４００×１
ｇで２０分間）によって、まず血小板の豊富な血漿が分
離される。１４００×１ｇで１５分間の再度の遠心分離
によって、血小板が血漿から分離される。遠心分離後
に、沈渣として残留した血小板は、チロード緩衝液（し
かしながら、カルシウム不含）中で再懸濁される。更
に、リシンアセチルサリシレート０．４ミリが添加さ
れ、１５分後に血小板は再度沈渣される。この沈渣は、
前記の変性されたチロード緩衝液中で再懸濁され、得ら
れた懸濁液中の血小板の数は、望ましい含量に調節され
る。
【０２２８】４０×１０-9モルのＰ．Ａ．Ｆ．溶液を試
薬として使用する。前記溶液は、クロロホルム中の１．
８×１０-3モルの予備溶液から製造される。このため
に、予備溶液の試料１０μｌは、蒸発により乾燥物に変
えられ、脂質の０．２５％が除去された牛血清アルブミ
ンが添加されていたような変性されたチロード液１８０
μｌ中へ再度溶解される。これから、更に、１０-5モル
の作業溶液が製造され、かつ冷凍保存される。試験のた
めに前記溶液の試料は、相応して希釈される。
【０２２９】試験実施のために、小型の磁気撹拌機を備
えた集合管中で、変性されたチロード緩衝液へ、撹拌し
ながら（１０００ｒｐｍ）血小板懸濁液５０μｌおよび
試験すべき化合物の４０×１０-5モルの溶液１０μｌが
添加される。これは、試験物質１０-5モル／ｌの最終濃
度に相応する。９０秒間の前潜伏期後に、Ｐ．Ａ．Ｆ．
調剤１０μｌが、添加される。４〜５分の間、集合小管
中で生じた凝固は、コンピュータ化されたアグレゴメー
ター（Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）を用いて計測され
る。
【０２３０】血小板懸濁液だけを有する試験管中に生じ
た凝固は、０％として評価され、他方、血小板懸濁液お
よびＰ．Ａ．Ｆ．調剤を有する試験小管中に生じた凝固
は１００％として評価される。Ｐ．Ａ．Ｆ．によって誘
発された血小板凝固の増強の試験物質の添加によって惹
起された抑制の際になお生じる凝固が測定され、このこ
とから、生じた凝固抑制は％で計算される。
【０２３１】式Ｉの化合物を用いた前記方法により得ら
れた結果は、以下の表Ｄ中に記載されている。
【０２３２】表Ｄ 試験物質 試験管内での抗Ｐ．Ａ．Ｆ．作用。
【０２３３】 実施例 １０-5モル／ｌの試験物質濃度の場合の家兎の血液からの血小 番号 板のＰ．Ａ．Ｆ．に誘発された凝固の抑制％ １ ９７ ３ １００ ４ ５８ ７ １００ ８ １００ ９ ７３ １０ ９４ １１ ８９ １２ １００ １３ ９３ １４ ８６ １５ ８５ １６ ７３ １９ ８３ ２０ １７ ２１ ９１ ２３ １００ ２４ ８０ ２５ ４３ ２６ ８９ ２７ ８３ ７３ ９９ ７６ ９９ ３３ ７１ ３５ ５６ ３７ ２８ ４０ １００ ４６ ９１ ４７ ９５ ５４ ７５ ５５ ４０ ５６ ４２ ５７ ８６ ５９ ８９ ６０ ４４ ６１ ８３ ６２ ７０ ６３ ９８ ６５ １００ ６６ １００ ６７ ７６ ７７ １００ ８０ ７２ ８５ １００ ８６ １００ ８９ １００ ９０ ６４ ９１ ５８ ７９ ７１ ７８ ９８ ３１ ９５ ３２ １００ ８３ １００ ８７ １００ ９３ １００ ９６ ９８ ９７ ９９ ５．シクロオキシゲナーゼの抑制および５−リポキシゲ
ナーゼの抑制の試験管内の測定。
【０２３４】細胞膜中に含有されたアラキドン酸は、細
胞の活性化後に２つの方法で代謝される。酵素５−リポ
キシゲナーゼ（＝５−ＬＯ）の作用下に、ロイコトリエ
ン、就中、ロイコトリエンＣ4が形成され並びに酵素シ
クロオキシゲナーゼ（＝ＣＯ）の作用下でプロスタノイ
ドが形成される。試験管内系の場合、前記代謝物は細胞
から分泌される。
【０２３５】シクロオキシゲナーゼ抑制の性質および５
−リポキシゲナーゼ抑制の性質の試験のために、アラキ
ドンサン誘導体ロイコトリエンＣ4（＝ＬＴＣ4）および
６−ケト−プロスタグランジンＦ1α（＝６−ケト−Ｐ
ＧＦ1α）の生合成に対する試験物質の抑制作用は、マ
ウスの腹膜の大食細胞について試験管内で測定された。
このために、マウスの腹膜の大食細胞の培地中でのＬＴ
Ｃ4および６−ケト−ＰＧＦ1αの含量は、Ｓｃｏｔｔ他
（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．第１５２巻（１９８０年）、第
３２４〜３３５頁）およびＦｒａｄｉｎ他（Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ、第３３巻（１９８７年）、第５７
９〜５８９頁）に記載されたようにザイモサンの刺激に
より測定される。
【０２３６】生後８〜１０週間のオスのマウスの腹膜細
胞を含有する細胞懸濁液は、自体公知の方法で取得され
る。細胞培地として、ＲＰＭＩ １６４０という名称で
市場に存在する溶液（製造者、Ｆａ．Ｇｉｂｃｏ社）が
使用され、これにヘパリン（１０国際単位／ｍｌ）およ
び抗生物質が、Ｂｏｎｎｅｙ他（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．
第１７６巻（１９７８年）第４２２〜４３３頁）の調剤
法により添加される。細胞懸濁液は、１ｍｌ当たり細胞
１０6の細胞濃度へ調節され、かつ均一に２４１ｍｌの
滴定量細胞（Ｗｅｌｌｓ）を含有する滴定量平板上へ分
配される。これは、湿気を保ちＣＯ2７％で充満した空
気を供給された恒温器中で２時間維持される。引続き、
滴定量細胞壁に固着した細胞は、洗浄によって除去され
ない。残留し壁面に固着した大食細胞は、０．１％の牛
の血清アルブミン（ＢＳＡ＝牛の血清アルブミン（Ｂｏ
ｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ））が添加され
た懸濁液培質中で約１２時間恒温保持される。更に、懸
濁液培質は、Ｈｅｐｅｓ（＝ヒドロキシエチルピペラジ
ノエタンスルホン酸）１０ミリモルを有するＨａｎｋｓ
（＝Ｈａｎｋｓの均衡塩類溶液＝ＨＢＳＳ）による塩溶
液によって代替され、この塩溶液は、１％の水性ジメチ
ルホルムアミド中の試験物質の０．１％の溶液または溶
剤だけが添加されていた。１５分後に、アラキドン酸代
謝は、滴定量細胞当たりザイモサン（＝糖蛋白混合物、
ビール酵母、サッカロミケス セレビシア（Ｓａｃｃｈ
ａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）から単離さ
れた、製造者、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．、Ｍｕｅｎｃｈｅｎ在）１０粒の添加によって刺激
される。２時間後に、それぞれ上に存在する液体の試料
は、その６−ケトＰＧＦ1αおよびＬＴＣ4含量を、酵素
的免疫学的測定法（ＥＩＡ）を用いて試験される。前記
ＥＩＡは、Ｐｒａｄｅｌｌｅｓ他（Ａｎａｌｙｔｉｃａ
ｌ Ｃｈｅｍ．第５７巻（１９８５年）、第１１７０〜
１１７３頁）の方法により実施される。ＬＴＣ4の測定
および６−ケトＰＧＦ1αの測定は、試料の適当な希釈
液についての比較の尺度を用いて（ＬＴＣ4の測定のた
めに１：５０〜１：２５０および６−ケトＰＧＦ1αの
測定のために１：２５０〜１：１２５０）それぞれ比較
して実施される。化合物の１０-5モルの濃度の抑制作用
の測定のために、比較アイコサノイドの量が測定され、
それから、抑制％での抑制作用がザイモサン対照測定値
と比較して計算される。前記試験で得られた結果は、以
下の表Ｅ中に記載されている。
【０２３７】 表Ｅ 試験物質 次の試験物質の遊離に対する１０-5モル／ｌの濃度の場合の 実施例 ザイモサンで刺激されたマウスの腹膜の大食細胞の試験管内での 番号 抑制作用％ ６−ケトＰＧＦ1α ＬＴＣ4 １ ２３ ２４ ３ ２０ ３７ ４ ２０ ４４ ７ ４９ ５６ ８ ７４ ９９ ９ １９ ６２ １２ ５３ ９７ １４ ２５ ５５ １６ １８ １７ １９ ５ ５５ ２０ ４２ ０ ２１ ６４ ９５ ２３ ４３ ９４ ２５ ２４ ６９ ２６ ６８ ８９ ２７ １０ ６１ ７３ ２９ ９０ ７６ ６７ ７５ ３３ ２１ ４ ３５ ５１ ７５ ３７ ３２ １３ ３９ ８ ６０ ４２ ７６ １５ ４３ ５７ ２４ ４７ ６９ ５５ ４１ ４５ ５９ ４３ ８０ ６１ ６５ ９８ ６２ ６４ ９４ ６３ ３８ ９８ ６５ ５２ ８９ ６６ ７２ ３３ ６７ ３６ ６６ ７７ ４２ ７４ ８２ ５８ ９ ８５ ５２ ６２ ８１ １６ ２９ ８４ ４６ ２０ ８９ ３２ ５１ ９０ ５６ ６６ ９１ ５４ ８１ ７９ ５２ ７１ ８３ ２９ ３４ ８０ １２ ３９ ８７ ２０ ２３ その前記作用に基づき、式Ｉの化合物は、大型哺乳動
物、殊にヒトのための抗炎症性および抗アレルギー性作
用を有する医薬品として、炎症性およびアレルギー性疾
患の治療に好適である。本発明による経口的に有効性の
化合物は、いくつもの点で作用することができる。それ
というのも、該化合物は、炎症の経過および喘息の苦痛
に関与する主要調整器の多くに対して有効性だからであ
る。
【０２３８】前記作用条件に基づき、本発明による化合
物は、アレルギー性条件および非アレルギー性条件の喘
息の苦痛の治療の範囲内で、喘息性疾病と結び付けられ
た苦痛状態の症状を緩和するばかりでなく、喘息性疾病
と結び付けられた炎症を低減することができることに由
来するものである。使用すべき投与量は、固体により相
違していてよく、勿論、治療すべき状態、使用された物
質および投与形の種類に応じて変動してもよい。例え
ば、腸管外用調製物は、経口用製剤よりも、一般に少な
い作用物質を含有している。しかしながら、一般に大型
哺乳動物、殊にヒトへの投与のためには、一回の用量当
たり１０〜２５０ｍｇの作用物質含量を有する医薬形が
好適である。
【０２３９】治療薬として、式Ｉの化合物は、常用の製
薬的助剤とともに生薬調剤、例えば錠剤、カプセル剤、
坐薬または溶液中に含有されていてもよい。この生薬調
剤は、自体公知の方法で、常用の固体担持剤、例えば乳
糖、澱粉または滑剤または液状パラフィンを使用ながら
および常用の製薬的助剤、例えば錠剤崩壊剤、溶解助剤
または保存剤を使用しながら製造することができる。
【０２４０】以下の実施例は、本発明を詳説するもので
あるが、その範囲は決して制限されるものではない。
【０２４１】新規物質の構造は、分光器による試験、殊
にＩＲ−およびＮＭＲスペクトルの分析によって、並び
に元素分析によって保証された。中間生成物の純度は、
薄層クロマトグラフィーにより監視された。
【０２４２】
【実施例】
例 １：５，６−ジヒドロ−２−メチル−１−｛２−
［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−
ｉｊ］キノリン。
【０２４３】Ａ） １２Ｎの塩酸３３３ｍｌおよび氷８
００ｇからなる混合物に、１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン２６６．４ｇを添加した。この混合物に、２
時間に亘って分けて、水５００ｍｌ中の亜硝酸ナトリウ
ム１６５ｇの溶液を緩徐に添加し、この場合、温度を５
℃以下に維持した。引続き、反応混合物を、１時間で室
温に加熱することができた。更に、反応混合物を、２
回、それぞれトルオール５００ｍｌを用いて抽出した。
有機相を分離し、４回、それぞれ水３００ｍｌを用いて
洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。残分として、粗
製１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ニトロソキノリ
ン２６９ｇが帯褐色の油として得られた。
【０２４４】Ｂ） 約５℃に冷却されたテトラヒドロフ
ラン１リットルへ、水素化アルミニウムリチウム５０．
５ｇを緩徐に添加し、この場合、温度を５〜１０℃に維
持した。引続き、混合物を約１５℃の温度に加熱するこ
とができた。４時間の時間に亘って分けて、テトラヒド
ロフラン５００ｍｌ中の前記により得られた１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ニトロソキノリン１０８ｇ
の溶液を、反応混合物に添加し、この場合、温度を１５
〜２０℃に維持した。引続き、反応混合物を、室温で、
更に１．５時間維持した。後処理のために、反応混合物
を、更に５℃に冷却し、加水分解のために、まず水５０
ｍｌおよびテトラヒドロフラン５０ミリリットルからな
る混合物を添加し、次に、１５％の水性苛性ソーダ５０
ｍｌおよび更に水５０ｍｌを添加した。次に、形成され
た沈澱物から瀘別し、これを再度ジクロルメタンで後洗
浄した。合わせた瀘液を濃縮し、残留した残分をジクロ
ルメタン中に溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、乾
燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗製１−アミノ１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン８５．１ｇが帯褐色の油
として得られた。
【０２４５】Ｃ） 前記により得られた生成物８５ｇ
を、レブリン酸エチルエステル（＝３−アセチルプロピ
オン酸エチルエステル）９９．２ｇ、酢酸８５２ｍｌお
よび１２Ｎの塩酸５２．５ｍｌからなる混合物中で、１
時間８０℃で還流下で加熱した。次に、反応混合物を５
０℃に冷却し、有機溶剤を十分に蒸発させ、かつ水２０
０ｍｌを添加した。水性反応混合物を、飽和した重炭酸
ナトリウム溶液で中和し、かつジクロルメタンで抽出し
た。ジクロルメタン相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発乾燥した。残分
として、タール状の褐色の粗製生成物が得られた。これ
を、２％のトルオールを含有するエタノール中に溶解
し、クロマトグラフィーで小型のシリカゲルカラムを介
して、溶離剤としてトルオール／エタノール９８：２を
使用しながら精製した。カラムから流出した溶離液を蒸
発乾燥し、５，６−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピロ
ロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸エチルエス
テルと一緒に相応する酸の添加物も有する残留した残分
をジクロルメタン２００ｍｌ中に溶解した。溶液を、酸
性含量の除去のために、１０％の水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄した。引続き、水で中和するまで洗浄し、有機
相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ蒸発乾
燥した。粗製５，６−ジヒドロ−２−メチル−４−ピロ
ロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸エチルエス
テル１１８．８ｇが帯褐色の油として得られた。
【０２４６】Ｄ） 約５℃冷却されたテトラヒドロフラ
ン５００ｍｌ中に、水素化アルミニウムリチウム１７．
４ｇを添加した。引続き、温度を約１５℃に高め、テト
ラヒドロフラン５００ｍｌ中の前記により得られたエス
テル５９ｇの溶液を、３時間の時間に亘って分けて、緩
徐に添加し、この場合、温度を２２℃以下に維持した。
引続き、反応混合物を、室温で、更に１時間反応させ
た。後処理のために、反応混合物を約５℃に冷却し、加
水分解のために、まず水１７ｍｌおよびテトラヒドロフ
ラン１７ｍｌからなる混合物を添加し、次に、１５％の
水性苛性ソーダおよび更に水１７ｍｌを添加した。引続
き、形成された沈澱物を瀘別し、これを再度ジクロルメ
タンで後洗浄した。有機瀘液を濃縮し、残分をジクロル
メタン中に入れ、ジクロルメタン相を水で洗浄し、乾燥
させ、かつ蒸発乾燥した。５，６−ジヒドロ−１−（２
−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン４４．３ｇが帯黄色の粉
末として得られた。
【０２４７】Ｅ） クロロホルム２５０ｍｌ中の前記に
より得られた生成物４４ｇの溶液を、１０〜１５℃の温
度に冷却した。次に、クロロホルム８５ｍｌ中の三臭化
リン４１．５ｇの溶液を緩徐に添加し、反応混合物を還
流下に１時間加熱した。後処理のために、反応混合物
を、氷／水混合物中へ入れることにより加水分解した。
次に、クロロホルムで抽出した。有機相を分離し、１０
％の重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、引続
き水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分として、
帯褐色の油６２．８ｇが得られた。これを、無水アルコ
ールから再結晶させた。この場合、１−（２−ブロムエ
チル）−５，６−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン３３．７ｇがクリーム白
色の粉末として得られた。
【０２４８】Ｆ） 前記により得られた生成物１０ｇ、
１−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
７．６４ｇ、ヨウ化カリウム０．６ｇおよびトリエチル
アミン１０．１ｍｌを、ジメチルホルムアミド１００ｍ
ｌ中で１．５時間の間で還流下に９０℃に加熱した。後
処理のために、反応混合物を蒸発乾燥し、残留した残分
を水に入れ、かつジクロルメタンで抽出した。ジクロル
メタン相を分離し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液で
洗浄し、引続き水で中和するまで洗浄し、かつ濃縮し
た。残分として、粗製目的化合物１４．６ｇが帯褐色の
油として残留した。これを、クロマトグラフィーで小型
のシリカゲルカラムを介して、溶離剤として最初にトル
オール、次にトルオール／エタノール９５：５を使用し
ながら精製した。固体の５，６−ジヒドロ−２−メチル
−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン９．７ｇが得られた。
【０２４９】前記により得られた目的塩基を、そのトリ
ヒドロクロリドへ変換するためにイソプロパノール中に
溶解した。目的化合物のイソプロパノール性溶液に、イ
ソプロパノール性の２．３Ｎの塩酸を添加し、この場
合、目的化合物のトリヒドロクロリドは晶出した。得ら
れた５，６−ジヒドロ−２−メチル−１−｛２−［４−
（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−
イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン−トリヒドロクロリドは、２５４℃の融点を有
していた。
【０２５０】例 ２：５，６−ジヒドロ−２−メチル−
１−｛２−［４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリ
ジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリン。
【０２５１】Ａ） ピペリジン−４−カルボン酸１００
ｇを、無水酢酸４００ｍｌ中で４時間還流下および撹拌
下で１３５℃の温度に加熱した。引続き、室温へ冷却さ
せた。後処理のために、反応混合物を蒸発乾燥させて無
水酢酸を除去し、この場合、蒸発乾燥の終り頃に、数回
トルオールを添加した。蒸発乾燥後に、ベージュ色の固
体の粗製生成物が残分として残留した。これを、ジイソ
プロピルエーテルおよびジクロルメタンからなる混合物
３００ｍｌ中で懸濁させ、０℃の温度に冷却し、かつ濾
過した。１８０〜１８２℃の融点を有する粗製１−アセ
チルピペリジン−４−カルボン酸６５ｇが得られた。瀘
液を、熱時に水２００ｍｌで希釈し、この場合、更に１
−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を沈澱物として
沈澱させ、かつ瀘別した。この場合、再度、酸４２．９
１ｇが得られた。その結果、１−アセチルピペリジン−
４−カルボン酸の全収量は、１０７．９ｇであった。
【０２５２】Ｂ） 前記により得られた酸４０ｇを、ス
ルホニルクロリド２００ｍｌ中で還流下で加熱した。１
５分後に、褐色液が生じ、溶液を冷却し、かつ更に室温
で２時間反応させた。引続き、スルホニルクロリドを蒸
発させ、残留した褐赤色の固体を、まずトルオールで洗
浄し、引続き石油エーテルで洗浄し、かつ減圧下に乾燥
させた。粗製１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸
クロリド４９ｇが得られた。
【０２５３】Ｃ） 塩化アルミニウム２６ｇを、フルオ
ルベンゾール５０ｍｌ中に添加した。この混合物に、前
記により得られた酸塩化物１９ｇを少量ずつ添加した。
引続き、反応混合物を、３時間、フルオルベンゾールの
還流温度で加熱した。次に、反応を氷の添加によって中
断し、反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム相を分離し、水で洗浄し、かつ濃縮した。粗製１−ア
セチル−４−（４−フルオルベンゾイル）−ピぺリジン
１８．３３ｇが得られた。
【０２５４】Ｄ） 前記により得られた生成物１８ｇ
を、１２Ｎの塩酸１２０ｍｌおよび水８０ｍｌからなる
混合物中で、３時間還流下で加熱した。引続き、少量の
ジクロルメタンを添加し、反応混合物を氷浴中で冷却し
ながら、水酸化ナトリウムの添加によってアルカリ性に
した。次に、ジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン
相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。粗製生成物
１５．６８ｇが得られた。これをトルオール中に溶解
し、次に、塩化水素で飽和したイソプロパノール２５ｍ
ｌを添加した。沈澱したベージュ色の沈澱物を瀘別し、
かつ乾燥させた。４−（４−フルオルベンゾイル）−ピ
ぺリジン−塩化水素物１１．３１ｇが灰色の粉末として
得られた。
【０２５５】Ｅ） 前記により得られた生成物５．７８
ｇ、１−（２−ブロムエチル）−５，６−ジヒドロ−２
−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
６ｇおよびトリエチルアミン９．０ｍｌを、トルオール
５０ｍｌ中で還流下で加熱し、この場合、緩徐にクリー
ム白色の沈澱物を形成した。８時間後に、再度トリエチ
ルアミン２ｍｌを添加し、次に、微粉砕されたヨウ化カ
リウムの数個の結晶も添加した。反応混合物を全部で３
２時間加熱した。後処理のために、反応混合物をジクロ
ルメタン５００ｍｌで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、
蒸発乾燥させて乾燥物に変えた。粗製生成物９．８３ｇ
が得られた。前記粗製生成物から、クロマトグラフィー
の精製によってシリカゲルを介して粗製目的化合物４．
６４ｇが得られた。イソプロパノールからの再結晶後
に、１２４〜１２５℃の融点を有する５，６−ジヒドロ
−２−メチル−１−｛２−［４−（４−フルオルベンゾ
イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン３．９６ｇが得られ
た。
【０２５６】例 ３：５，６−ジヒドロ−２−メチル−
４−フェニル−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２
−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−
ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０２５７】Ａ） キノリン３０ｇを、テトラヒドロフ
ラン１００ｍｌ中に溶解した。この溶液を２℃に冷却
し、次に、フェニルリチウム１９．６ｇを２モルの溶液
の形で、シクロヘキサン／ジエチルエーテル７０：３０
からなる混合物中で、２時間の時間に亘って分けて添加
し、この場合、温度を０〜２℃の間に維持した。引続
き、反応混合物を、室温に加熱することができた。後処
理のために、反応混合物を水に添加し、引続き、ジエチ
ルエーテルで抽出した。エーテル相を水で中和するまで
洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。クロマトグラフィー
によってシリカゲルカラムを介して、溶離剤としてトル
オールを使用しながら精製された粗製生成物５０ｇが得
られた。７５℃の融点を有する１，２−ジヒドロ−２−
フェニルキノリン２０．３ｇが得られた。
【０２５８】Ｂ） 前記により得られた生成物２ｇを、
エタノール４０ｍｌ中で撹拌しながら還流下で加熱し
た。この場合、２時間に亘って少量ずつ分けて金属性の
ナトリウム全部で４ｇを反応混合物に添加した。後処理
のために、反応混合物を氷水２００ｍｌ中に添加した。
引続き、エーテルで抽出し、エーテル相を水で中和する
まで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分として、粗
製の油状の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニ
ルキノリン１．６ｇが残留した。
【０２５９】Ｃ） 前記により得られた生成物３０ｇ
を、例１Ａ）と同様にして、亜硝酸ナトリウム１１．３
８ｇと反応させた。反応混合物を、例１Ａ）に記載した
ようにして後処理した。油状の粗製１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ニトロソ−２−フェニルキノリン３
２．５ｇが得られた。
【０２６０】Ｄ） 前記により得られた生成物３２ｇ
を、テトラヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリチ
ウム１５．２５ｇを用いて、例１Ｂ記載の方法により還
元した。反応混合物を、例１Ｂに記載したようにして後
処理した。粗製１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−フェニルキノリン２８．２ｇがオレンジ色の
油として得られた。
【０２６１】Ｅ） 前記により得られた生成物２８ｇ
を、酢酸１８７．５ｍｌおよび１２Ｎの塩酸１２．５ｍ
ｌからなる混合物中のレブリン酸エチルエステル２１．
６ｇと一緒に２時間還流下で８０℃の温度に加熱した。
後処理のために、反応混合物を冷却し、有機溶剤を蒸発
させ、残分を水１００ｍｌ中に入れ、水相を重炭酸ナト
リウムの添加により中和し、次に、２回、それぞれトル
オール１００ｍｌを用いて抽出した。トルオール相を水
で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。油状の粗製生成物
３６．６ｇが残留した。これを、後精製のためにシリカ
ゲルカラムを介して、溶離剤としてトルオール／エタノ
ール９：１を使用しながらクロマトグラフィー処理し
た。この場合、再度のクロマトグラフィーによってシリ
カゲルカラムを介して、溶離剤としてトルオール／エー
テル９．８：０．２を使用しながら更に分離した帯褐色
の油２６．６ｇが得られた。純粋な５，６−ジヒドロ−
２−メチル−４−フェニル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ］キノリン−１−酢酸エチルエステル１０ｇが得
られた。その上更に、前記エステルと相応する酸との混
合物１２．８ｇが得られた。この混合物を、完全なエス
テル化のために、エタノール中で硫酸を添加しながら
２．５時間還流下で加熱した。後処理のために、エタノ
ールを反応混合物から蒸発させ、次に、水を添加し、か
つ酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥さ
せ、かつ濃縮した。残留した残分は、純粋な５，６−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−フェニル−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸エチルエステ
ルからなっていた。
【０２６２】Ｆ） 前記により得られた生成物１９．２
ｇを、テトラヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリ
チウム全部で９．５ｇを用いて、例１Ｄ）記載の方法に
より還元し、この場合しかしながら、反応混合物を３時
間還流下で加熱した。後処理のために、反応混合物を冷
却し、加水分解のために、まず水９．５ｍｌを添加し、
次に、１５％の水性苛性ソーダ９．５ｍｌを添加し、か
つ再度水９．５ｍｌを添加した。次に、形成された沈澱
物を瀘別し、フィルター残分を再度エーテルで洗浄し
た。瀘液を濃縮した。残留した残分をエーテルに入れ、
有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗
製５，６−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−
２−メチル−４−フェニル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ］キノリン１３．７ｇが黄色の油として得られ
た。
【０２６３】Ｇ） 前記により得られたアルコール１
３．６ｇを、例１Ｅ）記載の方法によりクロロホルム８
０ｍｌ中で、三臭化リン９．３７ｇと反応させ、反応混
合物を、例１Ｅ）に記載したようにして後処理した。１
−（２−ブロムエチル）−５，６−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−フェニル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン１６．４ｇを油として得、引続き結晶化した。
【０２６４】Ｈ） 前記により得られた生成物８ｇ、１
−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン４．
８ｇおよびトリエチルアミン６．３ｍｌを、ジメチルホ
ルムアミド６０ｍｌ中で１２時間還流下で加熱した。後
処理のために、反応混合物に２０％の水性塩酸１００ｍ
ｌを添加した。次に、反応混合物を、重炭酸ナトリウム
の添加によって中和し、かつジクロルメタンで抽出し
た。有機相を水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ
蒸発乾燥した。粗製の油状目的化合物９ｇが得られた。
目的化合物を、その塩化水素物へ変換するために、イソ
プロピルアルコール２０ｍｌ中に溶解し、溶液に、２．
１モルのイソプロパノール性塩酸溶液１９ｍｌを添加し
た。形成された沈澱物を瀘別し、無水アルコールおよび
少量の水から再結晶させた。２１６℃の融点を有する
５，６−ジヒドロ−２−メチル−４−フェニル−１−
｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペ
ラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン・２．２ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ
５．４ｇが得られた。
【０２６５】例 ４：５，６−ジヒドロ−４−ｎ−ヘプ
チル−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリ
ジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝
−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０２６６】Ａ） ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
１．６モルの溶液７０ｍｌおよびジエチルエーテル４０
ｍｌからなる混合物へ、エーテル４０ｍｌ中の２−メチ
ルキノリン２５ｇの溶液を緩徐に添加した。反応混合物
を、室温で撹拌し、引続き、約５℃に冷却し、かつエー
テル１０ｍｌ中のｎ−臭化ヘキシル２８．９ｇの溶液を
緩徐に添加した。次に、反応混合物を室温に加熱し、か
つ室温で２時間撹拌した。後処理のために、反応混合物
を水５００ｍｌ中に添加し、エーテルで抽出した。有機
相を、僅かに酸性にされた水で洗浄し、乾燥させ、かつ
蒸発乾燥させた。得られた粗製生成物を、クロマトグラ
フィーによりシリカゲルカラムを介して、溶離剤として
ジクロルメタンを使用しながら精製した。油状の粗製２
−ｎ−ヘプチルキノリン３１ｇが得られた。
【０２６７】Ｂ） 前記により得られた生成物３１ｇ
を、酢酸３００ｍｌ中に溶解した。この溶液に、２０分
間に亘って分けて、ナトリウムシアノホウ素水素化物１
８ｇを緩徐に添加した。この場合、温度は約２８℃まで
上昇した。反応混合物を、前記温度で、更に１２時間撹
拌した。後処理のために、反応混合物に１０Ｎの水酸化
ナトリウム水溶液８００ｍｌを、氷の添加によって冷却
しながら添加した。引続き、反応混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機相を水で中和するまで洗浄し、乾燥さ
せ、かつ蒸発乾燥した。残分として、粗製の油状２−ｎ
−ヘプチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２
５．５ｇが残留した。
【０２６８】Ｃ） 前記により得られた生成物２５．５
ｇを、例１Ａ）と同様にして水性塩酸媒体中の亜硝酸ナ
トリウム９．２ｇと反応させた。反応混合物を、例１
Ａ）に記載したようにして後処理した。粗製の油状２−
ｎ−ヘプチル−１−ニトロソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン２５．１ｇが得られた。
【０２６９】Ｄ） 前記により得られた生成物２５ｇ
を、テトラヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリチ
ウム７．３ｇを用いて、例１Ｂ）に記載したようにして
還元した。反応混合物を、例１Ｂ）に記載したようにし
て後処理した。粗製の油状１−アミノ−２−ｎ−ヘプチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１８．５ｇ
が得られた。
【０２７０】Ｅ） 前記により得られた生成物１８．５
ｇを、酢酸１２０ｍｌおよび１２Ｎの塩酸７．２ｍｌか
らなる混合物中のレブリン酸エチルエステル１３ｇと一
緒に３時間還流下に８０℃に加熱した。後処理のため
に、反応混合物を冷却し、次に有機溶剤を蒸発させた。
次に、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸
エチルを添加した。有機相を分離し、水で中和するまで
洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分として、油状の
粗製生成物２０ｇが得られた。前記粗製エステルをエタ
ノール１００ｍｌ中に溶解した。この溶液に、エタノー
ル１００ｍｌ中の水酸化カリウム８ｇの溶液を添加し、
反応混合物を、エステルの鹸化のために２時間還流下で
加熱した。引続き、エタノールを蒸発させ、残分を水に
溶解し、水相をジエチルエーテルで洗浄し、酸化させ、
かつ酢酸エチルエステルで抽出した。酢酸エチル相を水
で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。油状残分とし
て残留した粗製酸を、エタノール１００ｍｌ中で、硫酸
数滴を添加しながら、再エステル化のために２時間還流
下で加熱した。引続き、過剰量のアルコールを蒸発さ
せ、残分を水に入れ、かつ酢酸エチルで抽出した。有機
相を洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。４−ｎ−ヘプチ
ル−５，６−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸エチルエステ
ル３．２ｇが得られた。
【０２７１】Ｆ） 前記により得られたエステル３．２
ｇを、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチ
ウム１ｇを用いて、例１Ｄ）記載の方法により還元し
た。引続き、反応混合物を、例１Ｄ）に記載したように
して後処理した。粗製４−ｎ−ヘプチル−５，６−ジヒ
ドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンを油として
得、緩徐に結晶化した。
【０２７２】Ｇ） 前記により得られた生成物２．６ｇ
を、例１Ｅ）記載の方法によりクロロホルム中の三臭化
リン１．６８ｇと反応させた。反応混合物を、例１Ｅ）
に記載したようにして後処理した。粗製生成物２．７ｇ
が得られた。これを、クロマトグラフィーによってシリ
カゲルカラムを介して、溶離剤としてジクロルメタンを
使用しながら精製した。この場合、１−（２−ブロムエ
チル）−４−ｎ−ヘプチル−５，６−ジヒドロ−２−メ
チル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン２ｇ
が得られた。
【０２７３】Ｈ） 前記により得られた生成物２ｇを、
ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中の１−（４−メチルピ
リジン−２−イル）ピペラジン１．２ｇおよびトリエチ
ルアミン１．０７ｇと一緒に６時間還流下で加熱した。
引続き、反応混合物を、例１Ｆ）に記載したようにして
後処理した。粗製生成物２ｇが得られた。これを、クロ
マトグラフィーによってシリカゲルカラムを介して、溶
離剤としてジクロルメタンを使用しながら精製した。４
−ｎ−ヘプチル−５，６−ジヒドロ−２−メチル−１−
｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペ
ラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン０．６ｇが得られた。これを、
例１Ｆ）記載の方法により反応させた。イソプロパノー
ル性溶液の濃縮後に、１５０℃の融点を有するメレンゲ
色の４−ｎ−ヘプチル−５，６−ジヒドロ−２−メチル
−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−ジヒドロクロリド０．
４５ｇが得られた。
【０２７４】例 ５：５，６−ジヒドロ−８−メトキシ
−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン
−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０２７５】Ａ） ６−メトキシキノリン５１ｇを、酢
酸５００ｍｌ中に溶解した。この溶液に、ジボラン／ピ
リジン錯体６３．４ｍｌ（＝５８．３７ｇ）を少量ずつ
添加し、この場合、温度上昇は生じなかった。反応混合
物を、室温で全部で約３０分間撹拌し、この場合、７時
間後および２７時間後に再度ジボラン／ピリジン錯体そ
れぞれ３２ｇを添加した。後処理のために、反応混合物
に、冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液７５０ｍｌお
よび水５００ｍｌを添加し、引続き２回、それぞれトル
オール５００ｍｌで抽出した。有機相を濃縮した。残余
のボラン錯体の破壊のために、残分を６Ｎの水性塩酸２
５０ｍｌに入れ、かつ１２時間塩酸溶液中に放置した。
引続き、１０％の水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍｌ
を、反応混合物をアルカリ性に調節するために、冷却し
ながら添加した。次に、トルオールで抽出し、有機相を
分離し、水および塩化ナトリウム溶液で中和するまで洗
浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗製１，２，３，
４−テトラヒドロ−６−メトキシキノリン３６．６ｇが
黄色の油として残留した。
【０２７６】Ｂ） 前記により得られた化合物３６ｇ
を、例１Ａ）記載の方法により塩酸水溶液中の亜硝酸ナ
トリウム１８．２ｇと反応させ、反応混合物を、例１
Ａ）に記載したようにして後処理した。粗製６−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ニトロソキノ
リン２９．５ｇが赤色の油として得られた。
【０２７７】Ｃ） 前記により得られた生成物２９．５
ｇをテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウ
ム１１．６５ｇを用いて、例１Ｂ）記載の方法により還
元した。反応混合物を、例１Ｂ）に記載したようにして
後処理した。粗製１−アミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−メトキシキノリン２６ｇが帯褐赤色の油と
して得られた。
【０２７８】Ｄ） 前記により得られた生成物２６ｇ
を、酢酸２２０ｍｌおよび１２Ｎの塩酸１３．３ｍｌか
らなる混合物中のレブリン酸エチルエステル２５．７５
ｇと一緒に、１時間還流下に８０℃に加熱した。後処理
のため、反応混合物を、有機溶剤の除去のために濃縮
し、次に、水またはジクロルメタンを添加した。有機相
を分離し、かつ水で中和するまで洗浄した。次に、有機
相を酸の除去のために、濃厚な苛性ソーダ１０ｍｌおよ
び水２００ｍｌからなる混合物で洗浄した。引続き、有
機相を水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮し
た。残分として、暗色の油状の部分的に結晶化した粗製
生成物３３．２ｇが残留した。これを、クロマトグラフ
ィーによって小型のシリカゲルカラムを介して、溶離剤
としてジクロルメタンを使用しながら精製した。この場
合、ヘキサンから再結晶させた赤オレンジ色の油２２ｇ
が得られた。この場合、５，６−ジヒドロ−８−メトキ
シ−２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キ
ノリン−１−酢酸エチルエステル１３．９ｇがベージュ
色の粉末として得られた。
【０２７９】Ｅ） 前記により得られた生成物１３．４
ｇを、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチ
ウム３．４ｇを用いて、例１Ｄ）記載の方法により還元
した。反応混合物を、例１Ｄ）に記載したようにして後
処理した。１−（２−ヒドロキシエチル）−８−メトキ
シ−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン１０．７ｇが淡黄色の粉
末として得られた。
【０２８０】Ｆ） 前記により得られた生成物１０．５
ｇを、例１Ｅ）記載の方法によりクロロホルム中の三臭
化リン１１．６ｇと反応させた。反応混合物を、例１
Ｅ）に記載したようにして後処理した。１−（２−ブロ
ムエチル）−８−メトキシ−２−メチル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン１
３．１ｇが灰色の粉末として得られた。
【０２８１】Ｇ） 前記により得られた生成物１３ｇ
を、ジメチルホルムアミド１８０ｍｌ中の１−（４−メ
チルピリジン−２−イル）−ピペラジン８．９７ｇ、ト
リエチルアミン１１．８ｍｌおよびヨウ化カリウム０．
７ｇと一緒に３時間撹拌下に８０〜８５℃の温度に加熱
した。反応混合物を、例１Ｆ）に記載したようにして後
処理した。１０４℃の融点を有する淡ベージュ色の８−
メトキシ−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチル
ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチ
ル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−
ｉｊ］キノリン１０．１ｇが得られた。
【０２８２】例 ６：８−ヒドロキシ−２−メチル−１
−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピ
ペラジン−１−イル］−エチル｝−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０２８３】８−メトキシ−２−メチル−１−｛２−
［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−イル］−エチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン７．９ｇ（製造は、
例５を参照のこと）を、ジクロルメタン１１０ｍｌ中に
溶解した。この溶液を、−１０℃に冷却した。次に、ジ
クロルメタン３５ｍｌ中の三臭化ホウ素２４．４２ｇの
溶液を添加し、この場合、温度を−１０〜０℃の間に維
持した。反応混合物を、約０℃で３０分間反応させた。
後処理のために、反応混合物を、氷および飽和した重炭
酸ナトリウム水溶液からなる混合物の上にもたらした。
有機相を、アルカリ性の水相から分離し、中和するまで
洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。残分として、淡
灰色の粗製生成物９．３ｇを得、クロマトグラフィーに
よって小型のシリカゲルカラムを介して精製した。１１
０℃の融点を有するクリーム色の８−ヒドロキシ−２−
メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−
イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
４．４ｇが得られた。
【０２８４】例 ７：２−（４−メトキシフェニル）−
１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−
ピぺら腎−１−イル］−エチル｝−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０２８５】Ａ） ３−（４−メトキシベンゾイル）−
プロピオン酸２１ｇを、エタノール３５０ｍｌ中で、濃
硫酸７．３ｍｌの添加後に、５．２５時間還流下で加熱
した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、残留した
残分を水１００ｍｌ中に入れ、かつジクロルメタンで抽
出した。有機相を分離し、飽和した重炭酸ナトリウム水
溶液５０ｍｌで洗浄し、引続き、水で中和するまで洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。粗製３−（４−メトキシ
ベンゾイル）プロピオン酸エチルエステル２３．３ｇが
帯黄色の結晶した油として得られた。
【０２８６】Ｂ） １−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン１１ｇ（製造は、例１Ｂを参照のこ
と）および前記により得られたエステル２１．０４ｇ
を、酢酸１１０ｍｌおよび１２Ｎの塩酸６．８０ｍｌか
らなる混合物中で、３時間還流下で加熱した。後処理の
ために、反応混合物を濃縮した。赤色の油３７．１５ｇ
が得られた。これを、水に入れ、かつ水相をジクロルメ
タンで抽出した。有機相を分離し、１０％の水酸化ナト
リウム水溶液２０ｍｌで洗浄し、引続き、水で洗浄し、
乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。２−（４−メトキシフェ
ニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ］キノリン−１−酢酸およびそのエチルエステル
からなる粗製の油状混合物２５．５ｇが得られた。この
混合物を、イソプロピルエーテル中に添加した。この場
合、酸６．４ｇが、黄土色の粉末として晶出し、かつ瀘
別した。瀘液を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーによって、トルオールを使用しながら分離し
た。この場合、エステル３．６ｇおよび酸１．３ｇが得
られた。酸全部で７．７ｇにエタノールを添加し、この
場合、エステル８ｇが得られた。
【０２８７】Ｃ） 前記により得られたエステル１１ｇ
を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウ
ム２．３９ｇを用いて、例１Ｄ）に記載したようにして
還元した。反応混合物を、例１Ｄ）に記載したようにし
て後処理した。粗製１−（２−ヒドロキシエチル）−２
−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン７．６ｇが帯褐
色の結晶化した油として得られた。
【０２８８】Ｄ） 前記により得られた生成物７．５ｇ
を、例１Ｅ）記載の方法によりクロロホルム中の三臭化
リン４．９５ｇと反応させた。反応混合物を、例１Ｅ）
に記載したようにして後処理した。１−（２−ブロムエ
チル）−２−（４−メトキシフェニル）−５，６−４Ｈ
−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン８ｇが帯褐色の
粉末として得られた。
【０２８９】Ｅ） 前記生成物７．５ｇを、ジメチルホ
ルムアミド５０ｍｌ中の１−（４−メチルピリジン−２
−イル）−ピペラジン４．３ｇ、トリエチルアミン４．
１０ｇおよびヨウ化カリウム０．３４ｇと一緒に、５時
間還流下で８５〜９０℃の温度に加熱した。後処理のた
めに、反応混合物を濃縮して乾燥物に変え、残留した残
分をジクロルメタン中に溶解し、ジクロルメタン溶液
を、まず水で、次に飽和した重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、最後に再度、水で中和するまで洗浄し、乾燥さ
せ、かつ濃縮した。粗製生成物１０．０７ｇを得、クロ
マトグラフィーによってシリカゲルカラムを介して、溶
離剤として、まずトルオール、次にトルオール／エタノ
ール９８：２を使用しながら精製した。イソプロパノー
ルから結晶化した帯黄色の油が得られた。乾燥後に、１
２０℃の融点を有する２−（４−メトキシフェニル）−
１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−
ピペラジン−１−イル］−エチル｝−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン４．０ｇ
が得られた。
【０２９０】例 ８：２−（４−ヒドロキシフェニル）
−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０２９１】２−（４−メトキシフェニル）−１−｛２
−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジ
ン−１−イル］−エチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン７．５ｇ（製造
は、例７を参照のこと）を、酢酸１１０ｍｌ中に溶解し
た。この溶液に、４１％の水性臭化水素酸１１０ｍｌを
添加し、反応混合物を１６時間還流下で加熱した。後処
理のために、室温に冷却し、次に、反応混合物を水１０
０ｍｌで希釈し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液の添
加によって中和した（ｐＨ＝６）。引続き、ジクロルメ
タンで抽出し、有機相を分離し、乾燥させ、かつ濃縮し
た。残留した油状残分を、エタノール／エーテルから結
晶化した。２２０℃の融点を有する２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン
−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン５．２ｇが得られた。
【０２９２】例 ９：８−臭素−２−メチル−１−｛２
−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジ
ン−１−イル］−エチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０２９３】Ａ） １−（２−ブロムエチル）−５，６
−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−
ｉｊ］キノリン５ｇ（製造は、例１Ｅを参照のこと）
を、酢酸２０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、酢酸１０
ｍｌ中の臭素３．４ｇの溶液を添加し、反応混合物を室
温で２時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を氷
の上にもたらし、２０％の水酸化ナトリウム水溶液の添
加によって中和し、かつジクロルメタンで抽出した。有
機相を水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮し
た。残分として、油状粗製生成物６ｇを得、クロマトグ
ラフィーによってシリカゲルカラムを介して、溶離剤と
してジクロルメタンを使用しながら精製した。８−臭素
−１−（２−ブロムエチル）−２−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
３．８ｇが得られた。
【０２９４】Ｂ） 前記により得られた生成物３．８ｇ
を、トリエチルアミン１．８６ｇを添加しながら、例７
Ｅ）記載の方法によりジメチルホルムアミド中の１−
（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン１．８
５ｇと反応させた。反応混合物を、例７Ｅ）に記載した
ようにして後処理した。油状の粗製８−臭素−２−メチ
ル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
１．０ｇが得られた。これを、例１Ｆ）に記載したよう
にして、トリヒドロクロリドへ変換した。２００℃の融
点（分解）を有する目的化合物のトリヒドロクロリド５
００ｍｇが得られた。
【０２９５】例 １０：２−メチル−８−ニトロ−１−
｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペ
ラジン−１−イル］−エチル｝−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０２９６】Ａ） １−（２−ブロムエチル）−２−メ
チル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−
ｉｊ］キノリン５ｇを、０℃に冷却された濃硫酸１０ｍ
ｌ中に添加した。反応混合物を、約０℃の温度で維持
し、濃硫酸１．１５ｍｌおよび硝酸０．８４ｍｌからな
る混合物を、ニトロ化剤として少量ずつ添加した。反応
混合物を、０℃で更に１時間および室温でもう１時間維
持した。次に、後処理のために、氷３０ｇの上に注ぎ、
かつジクロルメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、か
つ濃縮した。残留した残分をエタノール１０ｍｌ中で加
熱し、形成された帯黄色の沈澱物を瀘別した。１−（２
−ブロムエチル）−２−メチル−８−ニトロ−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
２．２６ｇが黄土色の粉末として得られた。
【０２９７】Ｂ） 前記により得られた生成物３．１ｇ
を、トリエチルアミン２．６９ｍｌおよびヨウ化カリウ
ム０．１６ｇを添加しながら、例７Ｅ）記載の方法によ
りジメチルホルムアミド中の１−（４−メチルピリジン
−２−イル）−ピペラジン２．０４ｇと反応させた。反
応混合物を、例７Ｅ）に記載したようにして後処理し
た。粗製２−メチル−８−ニトロ−１−｛２−［４−
（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−
イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン１．５ｇが帯褐色の油として得られた。これ
を、例３Ｈ）に記載したようにして塩化水素物へ変換し
た。２３０℃の融点を有する２−メチル−８−ニトロ−
１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−
ピペラジン−１−イル］−エチル｝−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン・１．６
ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ１．１８ｇが得られた。
【０２９８】例 １１：５−メチル−６−｛２−［４−
（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−
イル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，
２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾチアジン。
【０２９９】Ａ） 水素化アルミニウムリチウム２５．
３ｇを、テトラヒドロフラン５００ｍｌ中で懸濁させ、
反応混合物を、氷浴中で１５〜２０℃の温度に冷却し
た。次に、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の２Ｈ，４
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−オン３３ｇを添加
し、反応混合物を１時間還流下で加熱した。引続き、反
応混合物を、例１Ｂ）記載の方法により後処理した。２
Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン２６ｇ
が得られた。
【０３００】Ｂ）前記により得られた生成物２６ｇを、
例１Ａ）記載の方法により塩酸水溶液中の亜硝酸ナトリ
ウムと反応させ、反応混合物を、例１Ａ）に記載したよ
うにして後処理した。２Ｈ−３，４−ジヒドロ−４−ニ
トロソ−１，４−ベンゾチアジン３１ｇが得られた。
【０３０１】Ｃ） 前記により得られたニトロソ生成物
３１ｇを、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウム
リチウム１９．６ｇを用いて、例１Ｂ）記載の方法によ
り還元した。反応混合物を、例１Ｂ）に記載したように
して後処理した。油状の４−アミノ−２Ｈ−３，４−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾチアジン２５．４ｇが得られ
た。
【０３０２】Ｄ） 前記により得られた生成物２５．４
ｇを、例１Ｃ）記載の方法によりレブリン酸エチルエス
テル２６．３ｇと反応させた。反応混合物を、例１Ｃ）
に記載したようにして後処理した。５−メチル−２，３
−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベ
ンゾチアジン−６−酢酸エチルエステル９．７ｇが得ら
れた。
【０３０３】Ｅ） 水素化アルミニウムリチウム４ｇ
を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中で懸濁させた。こ
の懸濁液に、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の前記に
より得られたエステル９．７ｇの溶液を添加し、反応混
合物を、１時間還流下で加熱した。引続き、反応混合物
を、例１Ｄ）に記載したようにして後処理した。６−
（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾチ
アジン７．１ｇが得られた。
【０３０４】Ｆ） 前記により得られた生成物７ｇを、
例１Ｅ）記載の方法によりクロロホルム中の三臭化リン
６．０９ｇと反応させた。反応混合物を、例１Ｅ）に記
載したようにして後処理した。９４℃の融点を有する６
−（２−ブロムエチル）−５−メチル−２，３−ジヒド
ロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾチア
ジン７．８ｇが得られた。
【０３０５】Ｇ） 前記により得られた生成物３．５ｇ
を、トルオール１００ｍｌ中の１−（４−メチルピリジ
ン−２−イル）−ピペラジン２．３２ｇおよびトリエチ
ルアミン３．３ｍｌと一緒に、１４時間還流下で加熱
し、この場合、１０時間後に再度トリエチルアミン１．
５ｍｌを添加した。
【０３０６】後処理のために、反応混合物を重炭酸ナト
リウム水溶液２００ｍｌの添加によってアルカリ化し、
かつジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出液
を、水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥
させた。粗製目的化合物１．４ｇが油として得られた。
塩化水素物への変換のために、得られた粗製目的塩基を
アセトン５０ｍｌ中に溶解し、この溶液に２，２Ｎのイ
ソプロパノール性塩酸溶液６．３ｍｌを添加した。目的
化合物の沈澱した塩化水素物を瀘別し、かつイソプロピ
ルアルコール／メタノール混合物から再結晶した。２４
０℃の融点を有する５−メチル−６−｛２−［４−（４
−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，
３−ｄｅ］−１，４−ベンゾチアジン・２ＨＣｌ０．９
ｇが得られた。
【０３０７】例 １２：２−［４−（４−ヒドロキシブ
チロキシ）−フェニル］−１−｛２−［４−（４−メチ
ルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エ
チル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ］キノリン。
【０３０８】Ａ） 無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ
中に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム０．２５ｇを添
加し、この溶液を８０℃の温度に加熱した。次に、ジメ
チルホルムアミド７５ｍｌ中の２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２
−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリ
ン４ｇ（製造は、例８を参照のこと）の溶液を添加し
た。この反応混合物を、１０分間撹拌し、この場合、帯
緑色の色調を帯びた。次に、ジメチルホルムアミド４０
ｍｌ中の４−臭素酪酸エチルエステル１．６ｇの溶液を
添加し、反応混合物を３０分間に亘って８０℃に加熱し
た。後処理のために、この反応混合物に水を添加し、次
に、ジクロルメタンで抽出した。有機相を分離し、洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。残留した残分を、クロマ
トグラフィーでシリカゲルカラムを介して精製し、この
場合、溶離剤として、２％までに増加した量のエタノー
ルを添加したトルオールを使用した。油状の４−［４−
［１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−
イル］−フェニルオキシ］−酪酸エチルエステル１ｇが
得られた。
【０３０９】Ｂ） 無水テトラヒドロフラン中の水素化
アルミニウムリチウム０．１ｇの溶液に、前記により得
られたエステル０．７ｇを、ピペットを用いて氷浴中で
冷却しながら滴加し、この場合、反応混合物は、直ちに
発泡した。後処理のため、反応混合物に、加水分解のた
めに、まず水数滴を添加し、次に、１０％の水酸化ナト
リウム溶液数滴およびテトラヒドロフラン１５ｍｌを添
加した。次に、ゼオライトを介して濾過し、瀘液を乾燥
させ、かつ濃縮した。粗製生成物０．６ｇを得、クロマ
トグラフィーによってシリカゲルを介して、溶離剤とし
て、まずトルオールを使用し、次にトルオール／エタノ
ール９９：１を使用して精製した。２−［４−（４−ヒ
ドロキシブチルオキシ）−フェニル］−１−｛２−［４
−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１
−イル］−エチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン２５０ｍｇが得られた。
【０３１０】目的塩基を、そのジヒドロクロリドへ変換
するためにイソプロパノール中に溶解した。この溶液
に、イソプロパノール性塩酸を添加し、引続き、エーテ
ルを添加した。形成された沈澱物を瀘別した。１５０℃
の融点を有する２−［４−（４−ヒドロキシブチルオキ
シ）−フェニル］−１−｛２−［４−（４−メチルピリ
ジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリン・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ２５０ｍｇが得られ
た。
【０３１１】例 １３：５，６−ジヒドロ−１−｛２−
［４−(４−メチルピリジン−２−イル)−ピペラジン−
１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリン。
【０３１２】Ａ） １−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン１７ｇ（製造は、例１Ｂを参照のこ
と）および２−ケトグルタル酸２０ｇを、酢酸１６０ｍ
ｌおよび濃塩酸１１．４ｍｌからなる混合物中で、２時
間還流下で８０℃の温度に加熱した。後処理のために、
残留した固体残分を水に入れ、かつ酢酸エチルエステル
で抽出した。有機相を分離し、かつ１０％の塩酸水溶液
の添加によってポリアミド得は＝４に酸化し、この場
合、沈澱物が形成された。これを、酢酸エチルエステル
で抽出した。有機相を蒸発乾燥した。粗製５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１
−酢酸１０．６ｇが固体残分として得られた。
【０３１３】Ｂ） 前記により得られた酸２．７ｇを、
ジクロルメタン１５０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、
カルボニルジイミダゾール３．２ｇを添加し、反応混合
物を１時間還流下で加熱した。次に、１（４−メチルピ
リジン−２−イル）−ピペラジン２．６３ｇを添加し、
反応混合物を、更に３時間還流下で加熱した。後処理の
ために、反応混合物を、１０％の塩酸水溶液１００ｍｌ
で洗浄し、２回、水で洗浄し、引続き、１０％の水酸化
ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、かつ水で中性にな
るまで洗浄した。次に、有機相を濃縮した。粗製５，６
−ジヒドロ−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−
２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチ
ル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン３．
７ｇが油状残分として得られた。
【０３１４】Ｃ） 水素化アルミニウムリチウム０．８
ｇを、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中で懸濁させ
た。この懸濁液に、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の前
記により得られたアミド化合物３．７ｇの溶液を添加し
た。反応混合物を、１時間還流下で加熱した。後処理の
ために、反応混合物を冷却し、加水分解のために水およ
びテトラヒドロフラン同量部からなる混合物２ｍｌを添
加し、次に、１５％の水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌお
よび更に水１ｍｌを添加した。次に、形成された沈澱物
を瀘別し、これを再度ジクロルメタンで後洗浄した。合
わせた瀘液を濃縮し、残留した残分をジクロルメタン中
に溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥させ、か
つ蒸発乾燥した。粗製の油状５，６−ジヒドロ−１−
｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペ
ラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン３ｇが得られた。
【０３１５】前記により得られた目的塩基を、そのジヒ
ドロクロリドへ変換するためにイソプロパノール中に溶
解した。この溶液に、イソプロパノール性の２，３Ｎの
塩酸を添加し、この場合、目的化合物のジヒドロクロリ
ドが晶出した。得られた５，６−ジヒドロ−１−｛２−
［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−
ｉｊ］キノリン−ジヒドロクロリドは、エタノールから
の再結晶化後に２１５℃の融点を有していた。
【０３１６】例 １４：２−エチル−５，６−ジヒドロ
−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−
４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３１７】Ａ） １−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン８．２ｇを、イソプロパノール２０ｍ
ｌ中に溶解した。この溶液に、ブタン−２，３−ジオン
５，６ｇ（＝５．７ｍｌ）を添加し、反応混合物を、２
時間還流下で加熱した。次に、２．５モルのイソプロパ
ノール性塩酸溶液２０ｍｌを添加し、反応混合物を、更
に５時間還流下で加熱した。後処理のために、イソプロ
パノールを蒸発させ、残分をジクロルメタンで抽出し
た。ジクロルメタン相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃
縮した。油状の粗製生成物６ｇを得、クロマトグラフィ
ーによって小型のシリカゲルカラムを介して、溶離剤と
してジクロルメタンをしようしながら精製した。この場
合、第１の溶離画分から、固体の２−アセチル−５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリ
ン２．４ｇが得られた。
【０３１８】Ｂ） 前記により得られた生成物１ｇを、
（９８％の）ヒドラジン１．４ｍｌおよびジエチレング
リコール１４ｍｌ中の水酸化カリウム１ｇと一緒に、２
時間還流下で１７０℃の温度に加熱した。次に、水およ
びヒドラジンを蒸発させ、この場合、温度は１９０℃に
上昇し、反応混合物を、更に２時間前記温度で維持し
た。後処理のために、１００℃に冷却し、反応混合物
を、氷の上にもたらし、かつ酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥
した。粗製の油状２−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン０．５７ｇが得
られた。
【０３１９】Ｃ） 塩化オキザリル１．６３ｇを、ジエ
チルエーテル１０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、ジエ
チルエーテル２０ｍｌ中の前記により得られた生成物２
ｇの溶液を５℃の温度で添加した。次に、反応混合物
を、３時間還流下で加熱した。５℃への冷却後に、テト
ラヒドロフラン１５ｍｌ中の１−（４−メチルピリジン
−２−イル）−ピペラジン２．３ｇの溶液を添加し、反
応混合物を、１時間還流下で加熱した。後処理のため
に、水１００ｍｌを添加し、この混合物をジクロルメタ
ンで抽出した。ジクロルメタン抽出液を乾燥させ、かつ
濃縮した。油状の粗製生成物３．３ｇを得、クロマトグ
ラフィによって小型のシリカゲルカラムを介して、溶離
剤としてジクロルメタン／エタノールを使用しながら精
製した。この場合、２−エチル−５，６−ジヒドロ−１
−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピ
ペラジン−１−イル］−１，２−ジオキソエチル｝−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン３ｇが得られ
た。
【０３２０】Ｄ） 水素化リチウム０．３ｇを、テトラ
ヒドロフラン２０ｍｌ中に懸濁させた。この懸濁液に、
テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の前記により得られた生
成物１ｇの溶液を添加した。次に、反応混合物を４時間
還流下で加熱した。後処理のために、テトラヒドロフラ
ン／水混合物１ｍｌ、１５％の水酸化ナトリウム水溶液
０．５ｍｌおよび水０．５ｍｌを順次添加することによ
って、反応混合物を加水分解した。次に、この混合物を
濾過し、瀘液を濃縮し、かつ残分をジクロルメタンで抽
出した。ジクロルメタン抽出液を水で洗浄し、乾燥さ
せ、かつ濃縮した。６０℃の融点を有する２−エチル−
５，６−ジヒドロ−１−｛２−［４−（４−メチルピリ
ジン−２−イル）−ピペラジン−１イル］−２−ヒドロ
キシエチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノ
リン８００ｍｇが得られた。
【０３２１】例 １５：２−エチル−５，６−ジヒドロ
−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３２２】水素化アルミニウムリチウム０．３２ｇ
を、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中で懸濁させた。この
懸濁液に、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の２−エチル
−５，６−ジヒドロ−１−｛２−［４−（４−メチル−
ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１，
２−ジオキソエチル｝−４Ｈ−ピロロ−［３，２，１−
ｉｊ］キノリン０．７ｇ（製造は、例１４Ｃを参照のこ
と）を添加した。反応混合物を、９時間還流下で加熱
し、引続き、例１４Ｄ）に記載したようにして後処理し
た。油状の粗製生成物６００ｍｇが得られた。これを、
クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムを介し
て、溶離剤としてトルオール／エタノール９５：５を使
用しながら精製した。２−エチル−５，６−ジヒドロ−
１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−
ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン３００ｍｇが油として得
られた。
【０３２３】例 １６：５，６−ジヒドロ−２−ヒドロ
キシメチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−
２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ
−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３２４】Ａ） ２−ケトグルタル酸３０ｇを、エタ
ノール５００ｍｌ中で、硫酸３ｍｌを添加しながら３時
間還流下に沸騰させた。引続き、エタノールを蒸発さ
せ、残分をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン相
を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。油状２−ケト
グルタル酸ジエチルエステル３７ｇが得られた。
【０３２５】Ｂ） １−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン５．５ｇおよび２−ケトグルタル酸ジ
エチルエステル８．７ｇを、酢酸１００ｍｌおよび１２
Ｎの塩酸２ｍｌからなる混合物中で、１時間還流下で加
熱した。後処理のために、酢酸を蒸発させ、次に、反応
混合物に、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨ＝
１０に達するまで添加し、この混合物を水１００ｍｌ中
に添加し、かつジクロルメタンで抽出した。有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮し
た。油状の粗製生成物１２ｇが得られた。これを、シリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーを用いて僅か
に高めた圧力で（フラッシュクロマトグラフィー）、溶
離剤としてトルオール／エタノール９５：５を使用しな
がら精製した。２−エトキシカルボニル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−
１−酢酸エチルエステル９．７ｇが得られた。
【０３２６】Ｃ） 前記により得られた生成物９．５ｇ
を、その酢酸エチルエステル基の加水分解のためにエタ
ノール５０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、水酸化カリ
ウムのエタノール性溶液２８ｍｌ（エタノール５０ｍｌ
中に水酸化カリウム３ｇを含有する）を添加し、反応混
合物を２時間で６０℃に加熱した。後処理のために、エ
タノールを蒸発させ、残留した残分を水に溶解し、３回
ジエチルエーテルで洗浄した。次に、水相を塩酸で酸化
してｐＨ値３にし、かつ酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル相を分離し、３回水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮
した。油状の残分３ｇを得、これをシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロルメ
タン／エタノール９：１を使用しながら精製した。３−
エトキシカルボニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸１．７ｇを油
として得、引続き、結晶化した。
【０３２７】Ｄ） 前記により得られた酸１．７ｇを、
ジクロルメタン中の１−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン１．３ｇと、カルボニルジイミダゾー
ル１．５４ｇの存在下に、例１３Ｂ）に記載したように
して反応させた。反応混合物を、例１３Ｂ）に記載した
ようにして後処理した。油状２−エトキシカルボニル−
５，６−ジヒドロ−１−｛２−［４−（４−メチルピリ
ジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキ
ソエチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリ
ン１．３ｇが得られた。
【０３２８】Ｅ） 水素化アルミニウムリチウム０．２
ｇを、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中で懸濁させた。こ
の懸濁液に、テトラヒドロフラン２５ｍｌ中の前記によ
り得られた生成物１．３ｇの溶液を添加した。反応混合
物を、室温で１時間反応させた。引続き、例１３Ｃ）に
記載したようにして後処理し、得られた粗製生成物を、
シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製し
た。５，６−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−１−
｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペ
ラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン０．８ｇが得られた。
【０３２９】得られた目的塩基をエタノール中に溶解
し、この溶液に、エタノール中のフマル酸０．５ｇの溶
液を添加した。溶液の濃縮後に、１００℃の融点(分解)
を有する５，６−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−１
−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピ
ペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン−ジフマレート・１．５Ｈ2Ｏ
８００ｍｇが得られた。
【０３３０】例 １７：５，６−ジヒドロ−２−メチル
−１−｛３−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３３１】Ａ） トルオール１００ｍｌ中の１−（２
−ブロムエチル）−５，６−ジヒドロ−２−メチル−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン１４ｇの溶液
に、水６０ｍｌ中のシアン化ナトリウム２．９６ｇの溶
液を添加し、反応混合物を４時間還流下で加熱した。後
処理のために、反応混合物を濃縮して乾燥物に変え、残
分を水で洗浄し、かつジクロルメタンで抽出した。ジク
ロルメタン相を分離し、乾燥させ、蒸発乾燥した。粗製
１−（３−シアノプロピル）−５，６−ジヒドロ−２−
メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン１
０．５ｇが帯褐色の油として得られた。
【０３３２】Ｂ） 前記により得られた生成物１０．５
ｇを、酢酸５０ｍｌ中に溶解した。次に、水５０ｍｌお
よび硫酸５０ｍｌを添加し、反応混合物を４５分間還流
下で加熱した。後処理のために、氷浴中で冷却しながら
水および濃水酸化ナトリウム溶液を添加した。次に、反
応混合物をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン相
を分離し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分を１０％の水
酸化ナトリウム溶液２００ｍｌ中に入れ、再度ジクロル
メタンで抽出した。水相を分離し、稀塩酸で酸化してｐ
Ｈ４〜５にし、再度ジクロルメタンで抽出した。合わせ
たジクロルメタン相を洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮し、
残分として残留した粗製生成物を、カラムクロマトグラ
フィーによってシリカゲルを介して、溶離剤としてトル
オール／エタノール９５：５を使用しながら精製した。
３−（５，６−ジヒドロ−２−２メチル−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−プロピオ
ン酸３ｇを油として得、結晶化した。
【０３３３】Ｃ） 前記により得られた酸２．８ｇを、
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中のカルボニルジイミダ
ゾール２．９８ｇと一緒に、窒素雰囲気下で２時間４０
℃で加熱した。次に、１−（４−メチルピリジン−２−
イル）−ピペラジン２．４５ｇを添加し、反応混合物
を、更に７時間４０℃で加熱した。後処理のために、ジ
メチルホルムアミドを蒸発させ、残分をジクロルメタン
１００ｍｌ中に入れた。ジクロルメタン溶液を、１０％
の塩酸水溶液、水５０ｍｌおよび１０％の水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮
した。オレンジ色の油４．３ｇが残分として得られた。
これを、少量のトルオール中に熱時に溶解し、この溶液
に、沈澱物が沈澱するまで少量ずつヘキサンを添加し
た。沈澱物を瀘別し、かつ乾燥させた。５，６−ジヒド
ロ−２−メチル−１−｛３−［４−（４−メチルピリジ
ン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ
プロピル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリ
ン２．２ｇが暗赤色の粉末として得られた。
【０３３４】Ｄ） 前記により得られた生成物１．５ｇ
を、例１３Ｃ）記載の方法によりテトラヒドロフラン中
の水素化アルミニウムリチウム０．８３ｇを用いて還元
した。反応混合物を例１３Ｃ）に記載したようにして後
処理した。粗製５，６−ジヒドロ−２−メチル−１−
｛３−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペ
ラジン−１−イル］−プロピル｝−４Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン１．３５ｇが黄色の油として得
られた。後精製のために、前記粗製目的化合物を、再度
ジクロルメタン中に入れ、ジクロルメタン溶液を重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、引続き水で洗浄し、乾燥さ
せ、かつ濃縮した。精製された目的化合物０．７ｇが得
られた。
【０３３５】目的塩基を、例３Ｈ）に記載したようにし
て、その塩化水素物へ変換し、かつ５，６−ジヒドロ−
２−メチル−１−｛３−［４−（４−メチルピリジン−
２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−ジヒドロク
ロリド・２．５Ｈ2Ｏ、融点１７５℃として結晶化し
た。
【０３３６】例 １８：５，６−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシメチル−２−メチル−１−｛２−［４−(４−メチ
ルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３３７】Ａ） キノリン−２−カルボン酸２９．８
９ｇを、エタノール４５０ｍｌ中で、硫酸３．５ｍｌを
添加しながら、５．５時間還流下で加熱した。後処理の
ために、反応混合物を蒸発乾燥し、残分を水に入れ、か
つジクロルメタンで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、引続き水で中和するまで洗浄し、乾
燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗製キノリン−２−カルボ
ン酸エチルエステル３２．２３ｇが緑色の油として得ら
れた。
【０３３８】Ｂ） 前記により得られた生成物３２ｇ
を、例４Ｂ）に記載したようにして酢酸中のナトリウム
シアノホウ素水素化物２０ｇを用いて還元した。反応混
合物を、例４Ｂ）に記載したようにして後処理した。粗
製１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カル
ボン酸エチルエステル２２．５６ｇが黄オレンジ色の油
として得られた。
【０３３９】Ｃ） 前記により得られた生成物２１ｇ
を、１２Ｎの塩酸１７ｍｌおよび氷５０ｇからなる混合
物中に添加し、例１Ａ）と同様にして水２０ｍｌ中の亜
硝酸ナトリウム８．４７ｇの溶液と反応させた。反応混
合物を、例１Ａ）に記載したようにして後処理した。１
−ニトロソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
−２−カルボン酸エチルエステル２１．３１ｇが帯褐色
の油として得られた。
【０３４０】Ｄ） 前記により得られた生成物２１ｇ
を、テトラヒドロフラン中で、例１Ｂ）に記載したよう
にして水素化アルミニウムリチウム１０．２１ｇを用い
て還元した。反応混合物を、例１Ｂ）に記載したように
して後処理した。２−（１−アミノ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−エタノール１
２．７６ｇが帯褐オレンジ色の油として得られた。
【０３４１】Ｅ） 前記により製造された生成物２２ｇ
を、レブリン酸エチルエステル２１．３ｇと一緒に、酢
酸１８３ｍｌおよび１２Ｎの塩酸１１ｍｌからなる混合
物中で２時間還流下に８０℃で加熱した。後処理のため
に、反応混合物を蒸発乾燥し、残分を水に入れ、かつジ
クロルメタンで抽出した。有機相を分離し、１０％の水
酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、引続き、水で中和する
まで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分として、帯
褐色の油３４．４２ｇが得られた。ぞれをクロマトグラ
フィーによって小型のシリカゲルカラムを介して、溶離
剤として純粋トルオールを使用しながら精製した。粗製
５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢
酸エチルエステル２８．５１ｇが得られた。
【０３４２】Ｆ） 前記により得られた生成物７．５ｇ
を、水５０ｍｌおよびエチルアルコール１０ｍｌからな
る混合物中で、水酸化ナトリウム３ｇと一緒に、４時間
還流下で加熱した。後処理のために、反応混合物に、２
０％の水性塩酸３０ｍｌを添加し、反応混合物を、２回
ジクロルメタンで抽出した。合わせたジクロルメタン相
を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。粗製５，６−
ジヒドロ−４−ヒドロキシメチル−２−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸４．５ｇが得
られた。
【０３４３】Ｇ） 前記により得られた酸０．５ｇを、
カルボニルジイミダゾール０．３８ｇの存在下に例１３
Ｂ）に記載したようにしてジクロルメタン中の１−（４
−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン０．４ｇと
反応させた。反応混合物を、例１３Ｂ）に記載したよう
にして後処理した。油状５，６−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシメチル−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチ
ルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２
−オキソエチル｝−４−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キ
ノリン２００ｍｇが得られた。
【０３４４】Ｈ） 水素化アルミニウムリチウム０．３
６ｇを、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中で懸濁させ
た。この懸濁液に、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の前
記により製造された生成物２ｇの溶液を少量ずつ添加し
た。引続き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応
混合物を、例１３Ｂ）に記載したようにして後処理し
た。粗製の油状５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシメチ
ル−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジ
ン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−
４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン１．８ｇが
得られた。
【０３４５】前記により得られた目的塩基１ｇを、その
フマル酸塩へ変換するために少量のエタノール中に溶解
し、この溶液にエタノール中のフマル酸０．６ｇの溶液
を添加した。反応混合物を蒸発乾燥して乾燥物に変え、
残分をジエチルエーテル中に入れ、形成された沈澱物を
瀘別し、乾燥させた。１１０℃の融点を有する５，６−
ジヒドロ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−
｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペ
ラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−フマル酸塩０．５ｇ
が得られた。
【０３４６】例 １９：５，６−ジヒドロ−８−（１−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチル−１−
｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペ
ラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３４７】Ａ） 三塩化アルミニウム６３ｇを、クロ
ロホルム１５０ｍｌ中で１０℃の温度で懸濁させた。こ
の懸濁液に、クロロホルム１５０ｍｌ中の５，６−ジヒ
ドロ−２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン−１−酢酸エチルエステル５０ｇおよびイソ酪
酸塩化物２６．３ｇからなる混合物を添加し、この場
合、温度を１０℃に維持した。反応混合物を室温で１時
間撹拌し、引続き４時間還流下で加熱し、かつ１２時間
室温で維持した。次に、再度塩化アルミニウム１０ｇを
添加し、更に１時間還流下で加熱した。後処理のため
に、反応混合物を氷上に注ぎ、かつジクロルメタンで抽
出した。有機相を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液で
洗浄し、引続き、水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、
かつ濃縮した。粗製生成物８０ｇを得、クロマトグラフ
ィーによってシリカゲルカラムを介して、溶離剤として
ジクロルメタンを使用しながら精製した。５，６−ジヒ
ドロ−８−（２−メチル−１−オキソプロピル）−２−
メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−
１−酢酸エチルエステル４２．５ｇが得られた。
【０３４８】Ｂ） 前記により得られたエステル３７．
５ｇを、エタノール３００ｍｌおよび水６０ｍｌからな
る混合物中で、水酸化ナトリウム１３．７ｇと一緒に、
１時間還流下で加熱した。後処理のために、アルコール
を反応混合物から蒸発させ、形成した沈澱物を水に入
れ、水相を３回ジクロルメタンで洗浄した。次に、水相
を稀塩酸の添加によってｐＨ値２に酸化した。形成され
た沈澱物をジクロルメタン中に溶解し、ジクロルメタン
相を洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。トルオールから
晶出された固体の粗製生成物４０ｇが得られた。１６２
℃の融点を有する５，６−ジヒドロ−８−（２−メチル
−１−オキソプロピル）−２−メチル−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸２２ｇが得ら
れた。
【０３４９】Ｃ） 前記により得られた酸２２ｇを、カ
ルボニルジイミダゾール１７ｇの存在下に例１３Ｂ）に
記載したようにしてジクロルメタン中の１−（４−メチ
ルピリジン−２−イル）−ピペラジン１４．４ｇと反応
させた。反応混合物を、例１３Ｂ）に記載したようにし
て後処理した。シクロヘキサンから晶出された油状５，
６−ジヒドロ−８−（２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリ
ジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキ
ソエチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリ
ン３４ｇが得られた、融点１２０℃。
【０３５０】水素化アルミニウムリチウム７ｇを、テト
ラヒドロフラン２００ｍｌ中で懸濁させた。この懸濁液
に、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の前記により得ら
れた生成物３４ｇの溶液を、１５〜２０℃の温度で添加
した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、引続き、還
流下で１時間加熱した。引続き、例１３Ｃ）に記載した
ようにして後処理した。ジイソプロピルエーテルから再
結晶させた油状粗製生成物３０．５ｇが得られた。１４
０℃の融点を有する５，６−ジヒドロ−８−（２−メチ
ル−１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−｛２
−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジ
ン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ］キノリン２２ｇが得られた。
【０３５１】前記により得られた目的塩基０．６ｇを、
例１８Ｈ）に記載したようにして、１３０℃の融点を有
する相応する１，２−フマル酸塩へ変換した。
【０３５２】例 ２０：８−アミノ−５，６−ジヒドロ
−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン
−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３５３】Ａ） ５，６−ジヒドロ−２−メチル−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸２
０ｇ（例１Ｃ）により得られたそのエチルエステルの加
水分解によって製造された）を、０℃に冷却された硫酸
５０ｍｌに入念に添加した。次に、ニトロ化酸（＝濃硫
酸５．５６ｍｌおよび濃硝酸４．０４ｍｌからなる混合
物）を入念に添加した。反応混合物を０℃の温度で１時
間放置し、かつ室温で２時間反応させた。後処理のため
に、反応混合物を氷２００ｇ上にもたらし、この場合、
沈澱物が形成された。反応混合物をジクロルメタンで抽
出し、この場合、形成された沈澱物の一部をジクロルメ
タン相中に溶解させた。ジクロルメタン相を分離し、水
相中に残留した残りの沈澱物を濾過し、水で洗浄し、か
つ乾燥させた。５，６−ジヒドロ−２−メチル−８−ニ
トロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１
−酢酸が黄緑色の粉末として得られた。ジクロルメタン
相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。別の酸を油
状の不純物とともに含有する残留した残分を、油状の不
純物の除去のために、エタノール約２５ｍｌで処理し、
かつ濾過した。こうして、更に酸３．２３ｇが得られ、
その結果、全収量は１０．８ｇであった。
【０３５４】Ｂ） 前記により得られた酸２７．４ｇ
を、ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶解した。こ
の溶液に、カルボニルジイミダゾール２５ｇを添加し、
反応混合物を２時間で５０℃に加熱した。引続き、１−
（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン２１．
３ｇを添加し、反応混合物を、更に４時間５０℃で加熱
した。後処理のために、ジメチルホルムアミドを反応混
合物から蒸発させ、残分をジクロルメタン４００ｍｌ中
に溶解し、この溶液を、まず１０％の塩酸水溶液２５０
ｍｌで洗浄し、次に水２５０ｍｌで洗浄し、その後１０
％の水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍｌで洗浄し、最後
に水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。
残分として残留した粗製生成物を、エタノールから晶出
させた。５，６−ジヒドロ−２メチル−８−ニトロ−１
−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピ
ペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン２８ｇが黄土色の粉
末として得られた。
【０３５５】Ｃ） 前記により得られた生成物３ｇを、
エタノール２００ｍｌおよびメタノール１００ｍｌから
なる混合物中に添加した。次に、パラジウム／炭素触媒
０．５ｇ（炭素上のパラジウム１０％）を添加し、反応
混合物を５０℃の温度で３〜４バールの水素圧で７時間
水素添加した。引続き、触媒から瀘別し、かつ蒸発乾燥
して乾燥物に変えた。粗製８−アミノ−５．６−ジヒド
ロ−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジ
ン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ
エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
３．３ｇが暗褐色の粉末として得られた。
【０３５６】ニトロ化合物は、接触水素添加による代り
に、ホウ素水素化ナトリウムとの反応によって、パラジ
ウム／炭素触媒の存在下にテトラヒドロフラン中で還元
してもよい。
【０３５７】Ｄ） 水素化アルミニウムリチウム０．４
７ｇを、０〜５℃に冷却したテトラヒドロフラン８０ｍ
ｌ中に添加した。反応混合物を、室温に加熱させた。次
に、テトラヒドロフラン中の前記により得られた生成物
２．５ｇの溶液を添加した。反応混合物を、室温で１時
間反応させた。引続き、例１３Ｃ）に記載したようにし
て後処理し、得られた生成物をクロマトグラフィーによ
ってシリカゲルカラムを介して、溶離剤としてトルオー
ル／エタノール９：１を使用しながら精製した。８−ア
ミノ−５，６−ジヒドロ−２−メチル−１−｛２−［４
−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１
−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリン０．８ｇが帯褐赤色の油として得られた。
【０３５８】前記により得られた目的塩基をイソプロパ
ノール中に溶解し、この溶液に３．５モルのイソプロパ
ノール性塩酸溶液を添加した。８−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピ
リジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチ
ル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン・
２．８ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ０．８ｇが２５０℃の融点（分
解）を有する灰色の粉末として得られた。
【０３５９】例 ２１：５，６−ジヒドロ−２−メチル
−８−（２−メチルプロピル）−１−｛２−［４−（４
−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キ
ノリン。
【０３６０】Ａ） ５，６−ジヒドロ−８−（２−メチ
ル−１−オキシプロピル）−２−メチル−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸エチルエステ
ル３．２ｇ（製造は、例１９Ａを参照のこと）を、ジエ
チレングリコール４０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、
水酸化カリウム２．６ｇを添加し、反応混合物を１時間
８０℃で加熱して水酸化カリウムを溶解させた。次に、
（９８％の）ヒドラジン３．２ｍｌを添加し、反応混合
物を２時間１４０〜１５０℃の温度で加熱した。次に、
水およびヒドラジンを蒸発させ、この場合、温度を２１
０℃に高め、反応混合物を前記温度で、更に３時間維持
した。反応混合物を、例１４Ｂ）に記載したようにして
後処理した。固体の５，６−ジヒドロ−２−メチル−８
−（２−メチルプロピル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ］キノリン−１−酢酸３ｇが得られた。
【０３６１】Ｂ）前記により得られた酸２．９ｇを、ジ
クロルメタン中で１−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン１．９８ｇと、カルボニルジイミダゾ
ール２．４ｇの存在下に、例１３Ｂ）に記載したように
して反応させた。反応混合物を、例１３Ｂ）に記載した
ようにして後処理した。５，６−ジヒドロ−２−メチル
−８−（２−メチルプロピル）−１−｛２−［４−（４
−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イ
ル］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ］キノリン３．２ｇが得られた。
【０３６２】Ｃ） 水素化アルミニウムリチウム０．６
ｇを、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中で、０〜５℃の温
度で懸濁させた。この懸濁液に、テトラヒドロフラン１
０ｍｌ中の前記により得られた生成物３．２ｇの溶液を
添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、引続き、
２時間還流下で加熱した。引続き、例１３Ｃ）に記載し
たようにして後処理した。油状５，６−ジヒドロ−２−
メチル−８−（２−メチルプロピル）−１−｛２−［４
−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１
−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリン２．７ｇが得られた。
【０３６３】この目的塩基を、例１Ｈ）に記載したよう
にして、そのジヒドロクロリドへ変換した。これを、イ
ソプロパノール／エタノールから再結晶させた。２２８
℃の融点を有する目的化合物のジヒドロクロリド１ｇが
得られた。
【０３６４】例 ２２：５，６−ジヒドロ−２−メチル
−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３６５】Ａ） １−（２−ブロムエチル）−５，６
−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−
ｉｊ］キノリン２０ｇ、１−アセチルピペラジン１０．
１５ｇ、ヨウ化カリウム１．２ｇおよびトリエチルアミ
ン２０．２ｍｌを、ジメチルホルムアミド３００ｍｌ中
で、５時間８０〜８５℃の温度に加熱した。後処理のた
めに、反応混合物を濃縮し、残分をジクロルメタンに入
れた。ジクロルメタン相を１０％の水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄し、水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、か
つ濃縮した。褐色の油状粗製生成物２２．３ｇが得られ
た。これを、クロマトグラフィーによって小型のシリカ
ゲルカラムを介して、溶離剤としてジクロルメタン／エ
タノール９５：５を使用しながら精製し、かつジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させた。５，６−ジヒドロ−
２−メチル−１−［２−（４−アセチルピペラジン−１
−イル）−エチル］−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリン８．３ｇが得られた。
【０３６６】Ｂ） 前記により得られた生成物８ｇを、
６Ｎの水性塩酸２０．５ｍｌ中で４５分間還流下で加熱
した。後処理のために、反応混合物を冷却し、１０％の
水酸化ナトリウム水溶液の添加によって中和させた。次
に、ジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン相を分離
し、水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥
した。粗製生成物８．８５ｇが、褐色の油として得られ
た。これを、ジエチルエーテルで処理した。この場合、
純粋な５，６−ジヒドロ−２−メチル−１−［２−（ピ
ペラジン−１−イル−エチル］−４Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン２ｇおよび油状の少量だけが汚
染された５，６−ジヒドロ−２−メチル−１−［２−
（ピペラジン−１−イル−エチル］−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン４．５ｇが得られた。
【０３６７】２−アミノ−４−メチルピリジン１１５．
５ｇを、２０分間の時間に亘って分けて、１０〜１５℃
に冷却された４８％の臭化水素酸水溶液５５３ｍｌ中に
添加した。反応混合物を０〜５℃の温度に冷却し、次
に、臭素１６１ｍｌを１．５時間に分けて添加し、この
場合、オレンジ色の沈澱物が生じた。反応混合物に、再
度４８％の水性臭化水素酸１００ｍｌを添加し、次に、
０℃の温度に維持しながら、水２８０ｍｌ中の亜硝酸ナ
トリウム１８９ｇの溶液を３時間の時間に分けて添加し
た。この場合、形成された沈澱物の完全な溶液が生じ
た。反応混合物を、室温で、更に１２時間放置した。次
に、水７００ｍｌ中の水酸化ナトリウム５００ｍｌを、
３時間の時間に分けて添加し、この場合、２０℃の温度
を上廻らせなかった。後処理のために、反応混合物を１
回ジエチルエーテル４００ｍｌで抽出し、３回ジエチル
エーテルそれぞれ２００ｍｌで抽出した。精製されたエ
ーテル相を洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の油
状２−臭素−４−メチルピリジン１７１．７ｇが得られ
た。
【０３６８】精製のために、粗製２−臭素−４−メチル
ピリジンを、イソプロパノール性の２．５Ｎの塩酸溶液
を用いて、その塩化水素物へ変換した。これを瀘別し、
メタノール６００ｍｌ中で懸濁させた。この懸濁液によ
って、アンモニアを導いた。引続き、反応混合物を濾過
し、濃縮し、残分をジクロルメタンに入れ、ジクロルメ
タン相を濾過し、かつ再度濃縮した。２−臭素−４−メ
チルピリジン１５３．４ｇが帯褐色の油として得られ
た。
【０３６９】Ｄ） ５，６−ジヒドロ−２−メチル−１
［２−（ピペラジン−１−イル）−エチル］−４Ｈ−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン３ｇ、２−臭素−４
−メチルピリジン１．４５ｇ、ヨウ化カリウム０．１７
５ｇおよびトリエチルアミン３ｍｌを、ジメチルホルム
アミド５０ｍｌ中で７時間８５℃の温度に加熱した。反
応混合物を、例１Ｈ）に記載したようにして後処理し、
得られた粗製目的塩基を２５４℃の融点を有する５，６
−ジヒドロ−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチ
ルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エ
チル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−
トリヒドロクロリドへ変換した。
【０３７０】例 ２３：４−ｎ−ブチル−５，６−ジヒ
ドロ−８−（２−メチル−１−オキソプロピル）−２−
メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−
イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３７１】塩化アルミニウム０．７６ｇを、クロロホ
ルム２０ｍｌ中で懸濁させた。この懸濁液に、クロロホ
ルム中の４−ｎ−ブチル−５，６−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロ
ロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン１ｇ（実施例番号７３
を参照のこと）およびイソ酪酸クロリド０．２９ｇの溶
液を、５℃の温度で添加した。反応混合物を、室温で１
時間撹拌した。次に、反応混合物を、例１９Ａ）に記載
したようにして後処理した。粗製目的化合物を、クロマ
トグラフィーによってシリカゲルカラムを介して、溶離
剤としてジクロルメタン／エタノールを使用しながら精
製した。目的化合物０．６５ｇが得られた。
【０３７２】この目的塩基を、その塩化水素物へ変換す
るためにイソプロパノール中に溶解し、この溶液に、イ
ソプロパノール性塩酸を添加した。反応混合物を濃縮
し、残分をエーテル中で懸濁させ、かつ濾過した。１５
０℃の融点を有する４−ｎ−ブチル−５，６−ジヒドロ
−８−（２−メチル−１−オキソプロピル）−２−メチ
ル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロ
ロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン・１．９ＨＣｌ・１．
２Ｈ2Ｏ４００ｍｇが得られた。
【０３７３】例 ２４：８−アセトキシ−５，６−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリ
ジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝
−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３７４】５，６−ジヒドロ−２−メチル−８−ヒド
ロキシ−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−
イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン２．２ｇ（製造は、
例６を参照のこと）、塩化アセチル０．８８４ｇおよび
トリエチルアミン０．７８ｍｌを、トルオール１５ｍｌ
中で５時間還流下で加熱した。後処理のために、反応混
合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌ中に添
加した。トルオール相を分離し、水で中和するまで洗浄
し、かつ濃縮した。クロマトグラフィーによって小型の
シリカゲルカラムを介して、溶離剤として最初にジクロ
ルメタン、次に、ジクロルメタン／エタノール９８：２
を使用しながら精製した粗製生成物２ｇが得られた。油
状目的化合物１．８ｇが得られた。これを、例１Ｈ）に
記載したようにして、その塩化水素物へ変換した。２２
０℃の融点を有する８−アセトキシ−５，６−ジヒドロ
−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン
−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン・２ＨＣｌ・
２．５Ｈ2Ｏ１．７２ｇが得られた。
【０３７５】例 ２５：８−ベンゾイルアミノ−５，６
−ジヒドロ−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチ
ルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エ
チル｝−４Ｈピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３７６】８−アミノ−５，６−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロ
ロ｛３，２，１−ｉｊ］キノリン２ｇ（製造は、例２０
を参照のこと）を、クロロホルム２５ｍｌ中に溶解し
た。この溶液に、トリエチルアミン１．４５ｍｌ添加
し、次に、塩化ベンゾイル１．０７５ｇを少量ずつ添加
し、この場合、２０℃の温度を上廻らせなかった。反応
混合物を、室温で１時間反応させた。後処理のために、
反応混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌ
で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。
得られた粗製生成物を、クロマトグラフィーによって小
型のシリカゲルカラムを介して、溶離剤としてトルオー
ル／エタノール９５：５を使用しながら精製した。エタ
ノールからの再結晶化後に、８−ベンゾイルアミノ−
５，６−ジヒドロ−２−メチル−１−｛２−［４−（４
−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キ
ノリン０．６ｇがクリーム色の粉末として得られた。こ
れを、例３Ｈ）に記載したようにして２１８℃の融点を
有するその０．５塩化水素物へ変換した。
【０３７７】例 ２６：５，６−ジヒドロ−２−メチル
−８−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−｛２−
［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−
ｉｊ］キノリン。
【０３７８】５，６−ジヒドロ−８−（２−メチル−１
−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−｛２−［４
−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１
−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリン１ｇ（製造は、例１９を参照のこと）を、
トルオール４０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、ｐ−ト
ルオールスルホン酸０．０４２ｇを添加した。反応混合
物を、水分離器を備えた装置中で６時間還流下で加熱し
た。
【０３７９】後処理のために、反応混合物を１０％の水
酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄した。次に、有機
相を分離し、水で中和するまで洗浄し、乾燥させ、かつ
蒸発乾燥した。油状の目的塩基０．９ｇが得られた。こ
れを、例１Ｈ）に記載したようにして、その塩化水素物
へ変換した。１９０℃の融点を有する５，６−ジヒドロ
−２−メチル−８−（２−メチルプロプ−１エニル）−
１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−
ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン・１．９ＨＣｌ７９０ｍ
ｇが得られた。
【０３８０】例 ２７：５，６−ジヒドロ−２−メチル
−８−（２−メチル−１−オキソプロピル）−１−｛２
−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジ
ン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ］キノリン。
【０３８１】ピリジニウムクロロクロマート３ｇを、塩
化カルシウム上で乾燥したジクロルメタン２０ｍｌ中
に、窒素雰囲気下で溶解した。この溶液を約１０℃に冷
却した。次に、酢酸ナトリウム０．５ｇを添加した。次
に、塩化カルシウム上で乾燥したジクロルメタン２０ｍ
ｌ中の５，６−ジヒドロ−２−メチル−８−（２−メチ
ル−１−ヒドロキシプロピル）−１−｛２−［４−（４
−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キ
ノリン２．５ｇ（製造は、例１９参照のこと）の溶液を
添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次に、再度ピリ
ジニウムクロロクロマート０．３ｇを添加し、かつ更に
３時間撹拌した。後処理のために、反応混合物にジクロ
ルメタン１００ｍｌを添加し、かつ濾過した。この瀘液
に水１００ｍｌを添加し、この場合、沈澱物が形成され
た。この瀘液から瀘別し、有機相を分離し、水で洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。得られた油状粗製生成物
を、クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムを介
して、溶離剤としてトルオール／エタノール９５：５を
使用しながら精製した。油状の目的化合物１．４ｇが得
られた。これを、例１Ｈ）に記載したようにして、イソ
プロパノール／エタノールから晶出されたその塩化水素
物へ変換した。２４８℃の融点を有する５，６−ジヒド
ロ−２−メチル−８−（２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロ
ロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−ジヒドロクロリド９
４０ｍｇが得られた。
【０３８２】例 ２８：２，３−ジヒドロ−５−メチル
−６−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロロ［１，
２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾチアジン−１−オキシ
ド（＝２８ａ）および２，３−ジヒドロ−５−メチル−
６−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−
ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロロ［１，２，
３−ｄｅ］−１，４−ベンゾチアジン−１，１−ジオキ
シド（＝２８ｂ）。
【０３８３】ジクロルメタン２０ｍｌ中の２，３−ジヒ
ドロ−５−メチル−６−｛２−［４−（４−メチルピリ
ジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝
−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾチアジ
ン０．８４ｇ（相応する塩化水素物１ｇから得られ、製
造は例１１参照のこと）の溶液を−１０℃に冷却した。
次に、ｍ−クロルペルオキシ安息香酸０．６９ｇを添加
した。反応混合物を−１０℃の温度で１時間維持し、か
つ室温で、更に４５分間反応させた。後処理のために、
反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌで
抽出し、２回水それぞれ１０ｍｌで洗浄し、乾燥させ、
かつ濃縮した。残分として残留した２つの前記目的化合
物を含有する粗製混合物を、クロマトグラフィーによっ
て小型のシリカゲルカラムを介して分離した。トルオー
ル／エタノール９：１の混合物を使用しながら、出発生
成物を含有した画分が取得された。溶離剤のエタノール
含量を１００％にまで高めた場合に、一酸化物を含有す
る画分が取得され、引続き溶離剤としてメタノールを使
用することによって二酸化物を含有するもう１つの画分
が取得された。エタノール性画分から、１３２℃の融点
を有するベージュ色の一酸化物０．２４ｇが得られた。
メタノール性画分から、１２６℃の融点を有する二酸化
物０．３６ｇが得られた。
【０３８４】例 ２９：５，６−ジヒドロ−２−メチル
−８−メチルアミノ−１−｛２−［４−（４−メチルピ
リジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチ
ル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３８５】Ａ） ５，６−ジヒドロ−２−メチル−８
−ニトロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
−１−酢酸４４．５ｇ（製造は、例２０Ａを参照のこ
と）を、エタノール４５０ｍｌ中で、硫酸８．６３ｍｌ
の添加後に１時間還流下で加熱した。後処理のために、
エタノールを蒸発させ、残分を水およびジクロルメタン
からなる混合物中に入れ、有機相を分離し、水で中和す
るまで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。残分とし
て残留した油状の粗製生成物に、少量のジエチルエーテ
ルを添加した。形成された沈澱物を瀘別した。５，６−
ジヒドロ−２−メチル−８−ニトロ−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸エチルエステ
ル３２．４ｇが帯緑色の黄土色の粉末として得られた。
【０３８６】Ｂ） 前記により得られた生成物２０ｇ
を、エタノール３００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌ
からなる混合物中に溶解した。次に、パラジウム／炭素
触媒３ｇ（炭素上のパラジウム１０％）を添加し、反応
混合物を５０℃の温度で４バールの水素圧で水素添加し
た。引続き、触媒から瀘別し、蒸発乾燥して乾燥物に変
えた。粗製生成物２０ｇが帯褐色の油として得られた。
これを、ジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルか
ら晶出させた。５，６−ジヒドロ−２−メチル−８−ア
ミノ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１
−酢酸エチルエステル１５．２ｇが暗褐色の粉末として
得られた。
【０３８７】Ｃ） 前記により得られた生成物１４ｇ
を、トルオール１５０ｍｌ中の蟻酸２．８４ｇと一緒に
２時間還流下で加熱した。後処理のために、反応混合物
を、まず１０％の水酸化ナトリウム水溶液７５ｍｌで洗
浄し、次に、水１００ｍｌで洗浄し、この後１０％の水
性塩酸７５ｍｌで洗浄し、最後に中和するまで水で洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分として、トルオール
から再結晶した粗製生成物１８ｇが残留した。５，６−
ジヒドロ−２−メチル−８−ホルミルアミノ−４Ｈ−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−酢酸エチルエ
ステル１１ｇがベージュ色の粉末として得られた。
【０３８８】Ｄ） 前記により得られた生成物１１ｇを
エタノール中に添加し、次に、水１０ｍｌ中の水酸化ナ
トリウム２．９３ｇの溶液を添加し、反応混合物を４５
分間還流下で加熱した。後処理のために、反応混合物を
濃縮し、残分を水に入れ、酸化し、かつジクロルメタン
で抽出した。ジクロルメタン抽出液を乾燥させ、かつ濃
縮した。５，６−ジヒドロ−２−メチル−８−ホルミル
アミノ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン酢
酸１．７３ｇが得られた。
【０３８９】Ｅ） 前記により得られた酸１．７ｇを、
ジクロルメタン２０ｍｌ中で、カルボニルジイミダゾー
ル１．６１ｇと一緒に２時間還流下で加熱した。引続
き、１−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジ
ン１．３２ｇを添加し、反応混合物を、更に２時間還流
下で加熱した。後処理のために、反応混合物を水で洗浄
し、乾燥させ、かつ濃縮した。粗製５，６−ジヒドロ−
２−メチル−８−ホルミルアミノ−１−｛２−［４−
（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−
イル］−２−オキソエチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリン３ｇが帯黄褐色の小板の形で得られ
た。
【０３９０】Ｆ） 水素化アルミニウムリチウム０．７
９ｇを、５〜１０℃に冷却されたテトラヒドロフラン３
０ｍｌ中に添加した。反応混合物を、室温に加熱するこ
とができた。次に、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の前
記により得られた生成物３ｇの溶液を添加した。反応混
合物を、１時間還流下で加熱した。引続き、例１３Ｃに
記載したようにして後処理した。粗製５，６−ジヒドロ
−８−メチルアミノ−２−メチル−１−｛２−［４−
（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−
イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン２．６ｇが褐色の油として得られた。
【０３９１】前記により得られた目的塩基１ｇを、その
酒石酸塩へ変換するために、少量のイソプロパノールア
ルコール中に溶解した。この溶液に、メタノール１ｍｌ
中の酒石酸０．３７５ｇの溶液を添加した。形成された
沈澱物を瀘別した。１４０℃の融点を有する５，６−ジ
ヒドロ−８−メチルアミノ−２−メチル−１−｛２−
［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−
ｉｊ］キノリン酒石酸塩・１Ｈ2Ｏ０．８５ｇが得られ
た。
【０３９２】例 ３０：５，６−ジヒドロ−２−メチル
−８−ジメチルアミノ−１−｛２−［４−（４−メチル
ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチ
ル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０３９３】Ａ）５，６−ジヒドロ−２−メチル−８−
メチルアミノ−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン
−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン０．５ｇ（製
造は、例２９を参照のこと）を、トルオール５ｍｌ中の
蟻酸０．０７ｇと一緒に、３時間還流下で加熱した。後
処理のために、反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ、か
つ濃縮した。５，６−ジヒドロ−２−メチル−８−（Ｎ
−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−１−｛２−［４−
（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−
イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン０．４２ｇが得られた。
【０３９４】Ｂ） 水素化アルミニウムリチウム０．０
８ｇを、０〜−５℃の温度に冷却されたテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌ中に添加した。反応混合物を室温で加熱す
ることができた。次に、テトラヒドロフラン中の前記に
より得られた生成物０．４２ｇの溶液を添加した。反応
混合物を、２時間還流下で加熱した。引続き、例１３
Ｃ）に記載したようにして後処理した。粗製５，６−ジ
ヒドロ−２−メチル−８−ジメチルアミノ−１−｛２−
［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−
ｉｊ］キノリン０．３７ｇが褐色の油として得られた。
前記目的塩基を、例１３Ｃ）に記載したようにして、そ
のジヒドロクロリドへ変換した。５，６−ジヒドロ−２
−メチル−８−ジメチルアミノ−１−｛２−［４−（４
−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イ
ル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キ
ノリン・２．１ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏ０．３４ｇが２６
０℃の融点（分解）を有する褐色の粉末として得られ
た。
【０３９５】例 ３１：４，５，６，７−テトラヒドロ
−２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン
−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピ
ロロ［３，２，１−ｊｋ］ベンズアゼピン。
【０３９６】Ａ） α−テトラロン４３．８６ｇを、エ
タノール１８０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、水２１
０ｍｌ中のヒドロキシルアミン−塩化水素１０４ｇの溶
液を添加し、引続き、５０％の水酸化カリウム水溶液１
６８ｍｌを添加した。この混合物を、水浴中で１５分間
加熱して沸騰させた。引続き、反応混合物を室温に冷却
させた。後処理のために、反応混合物を冷水中に添加
し、この混合物を硫酸で酸性にさせた。形成された暗黄
色の沈澱物を瀘別し、かつエタノールから再結晶させ
た。α−テトラロンオキシム３８．１５ｇが、１０１℃
の融点を有する白色の粉末として得られた。
【０３９７】Ｂ） 無水ジクロルメタン２０ｍｌ中のテ
トラロンオキシム１ｇの０℃に冷却された溶液に、窒素
雰囲気下で、ＤＩＢＡＨ３０ｍｌ（ヘキサン中のジイソ
ブチルアルミニウム水素化物の１モル溶液）を少量ずつ
添加した。反応混合物を、０℃で１時間維持した。引続
き、反応混合物を室温に加熱し、２時間後に再度０℃に
冷却し、反応の中断のためにジクロルメタン３０ｍｌで
希釈し、強力に撹拌しながらフッ素化ナトリウム５．２
ｇで処理し、引続き、水２ｍｌで処理した。反応混合物
を、０℃で、更に３０分間強力に撹拌した。帯白色のゼ
ラチン状の塊が形成された。後処理のために、濾過し、
フィルター残分を再度ジクロルメタンで洗浄し、かつ合
わせた瀘液を蒸発乾燥した。粗製２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−１Ｈ−アゼピン０．８０ｇが
黄色の油として得られた。
【０３９８】Ｃ） １２Ｎの塩酸１７ｍｌ、氷５０ｇお
よび前記により得られた生成物１５ｇからなる混合物
に、水２０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム８．５ｇの溶液を
緩徐に添加し、この場合、温度を５℃以下に維持した。
反応混合物を前記温度で３０分間維持した。引続き、反
応混合物を室温に加熱した。１時間後に、反応混合物を
酢酸エチルエステルで抽出した。有機相を分離し、水で
洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗製２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ニトロソベンズ［ｂ］−１
Ｈ−アゼピン１７．８８ｇが黄オレンジ色の油として得
られた。
【０３９９】Ｄ） 前記により得られた生成物１７．５
ｇを、例１Ｂ）に記載したようにして、テトラヒドロフ
ラン中の水素化アルミニウムリチウム７．４５ｇを用い
て還元した。反応混合物を、例１Ｂ）に記載したように
して後処理した。１−アミノ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｂ］−１Ｈ−アゼピン１４．６ｇがオレ
ンジ色の油として得られた。
【０４００】Ｅ） 前記生成物４ｇを、氷酢酸３６．６
６ｍｌおよび１２Ｎの塩酸２．２５ｍｌからなる混合物
中のレブリン酸エチルエステル４．２６ｇと一緒に３時
間還流下で９０℃の温度に加熱した。後処理のために、
反応混合物を冷却し、有機溶剤を蒸発させ、残分を水に
入れ、かつジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン
相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥し
た。粗製４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−
ピロロ［３，２，１ｊｋ］ベンズアゼピン−１−酢酸エ
チルエステル２．６７ｇが黒色の油として得られた。
【０４０１】Ｆ） 前記エステル２．６７ｇを、エタノ
ール中に溶解した。この溶液に、水５ｍｌ中の水酸化ナ
トリウム１．１８ｇの溶液を添加し、反応混合物を、１
時間還流下で（温度、約７８℃）加熱した。後処理のた
めに、アルコールを蒸発させ、残分を水に入れ、水相を
酢酸エチルエステルで洗浄し、引続き、塩酸の添加によ
ってｐＨ＝１に調節した。酸性にされた水相を、再度酢
酸エチルエステルで抽出し、有機相を分離し、水で中和
するまで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥した。粗製
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−ピロロ
［３，２，１−ｊｋ］ベンズアゼピン−１−酢酸１．７
８ｇが褐色の油として得られた。
【０４０２】Ｇ） 前記の酸４．８ｇを、例１３Ｂ）記
載の方法により、１−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）ピペラジン４．２ｇと反応させた。反応混合物を、
例１３Ｂ）に記載したようにして後処理した。粗製４，
５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−１−｛２−
［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−イル］−２−オキソエチル｝−ピロロ［３，２，
１−ｊｋ］ベンズアゼピン６．８２ｇが緑色の油として
得られた。
【０４０３】Ｈ） 前記により得られた生成物６．５ｇ
を、例１３Ｃ）に記載したようにしてテトラヒドロフラ
ン中で水素化アルミニウムリチウム１．５３ｇを用いて
還元した。反応混合物を、例１３Ｃ）に記載したように
して後処理した。粗製４，５，６，７−テトラヒドロ−
２−メチル−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−
２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロ
ロ［３，２，１−ｊｋ］ベンズアゼピン５．８３ｇが得
られた。
【０４０４】前記により得られた目的塩基を、例１３
Ｃ）記載の方法により、その塩化水素物へ変換した。得
られた４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−１
−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピ
ペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロロ［３，２，１
−ｊｋ］ベンズアゼピン−ジヒドロクロリド・１Ｈ2Ｏ
が白色の粉末（融点＞２６０℃）として得られた。
【０４０５】例 ３２：２−ベンジル−５，６−ジヒド
ロ−１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロ
ロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン。
【０４０６】Ａ） １−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン１０ｇを、エタノール１００ｍｌ中に
溶解した。この溶液にフェニルアセトン１０．８７ｇを
添加し、反応混合物を５時間還流下に加熱し、引続き、
室温で１２時間維持した。後処理のために、反応混合物
を濃縮して乾燥物に変え、残分をクロマトグラフィーに
よってシリカゲルカラムを介して、溶離剤としてジクロ
ルメタンを使用しながら精製した。粗製１−（１−ベン
ジル−エチルイミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン１４ｇがオレンジ色の油として得られた。
【０４０７】Ｂ） ジクロルメタン１０５．７ｍｌ中の
前記により得られた生成物１３ｇの溶液を、メタンスル
ホン酸７０ｇ中の五酸化リン２．１ｇの溶液と混合し
た。この混合物を２日間還流下に加熱し、更に３日間室
温で反応させた。後処理のために、反応混合物を冷却
し、２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液２８０ｍｌの添加
によって中和した。有機相を分離し、２回、水それぞれ
２００ｍｌで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残分を
クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムを介し
て、溶離剤としてジクロルエタンを使用しながら精製し
た。粗製２−ベンジル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロ
ロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン４．５ｇが黄色の油と
して得られた。
【０４０８】Ｃ） 前記により得られた生成物２ｇを、
例１４Ｃ）記載の方法により、ジエチルエーテル中で塩
化オキザリル１．１２ｇと反応させ、引続き、１−（４
−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン２．１ｇと
反応させた。反応混合物を、例１４Ｃ）に記載された用
にして後処理した。２−ベンジル−５，６−ジヒドロ−
１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−
ピペラジン−１−イル］−１，２−ジオキソエチル｝−
４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン４．２ｇが
得られた。
【０４０９】Ｄ） 前記により得られた生成物２．７ｇ
をテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解し、引続き、こ
の溶液に、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン中のジボ
ラン１モルの溶液３０ｍｌを添加し、この場合、ガス発
生が生じた。反応混合物を３時間還流下に加熱した。ジ
ボラン錯体の後処理および分解のために、反応混合物を
蒸発乾燥して乾燥物に変え、残分を３Ｎの塩酸３０ｍｌ
中に入れ、かつ室温で４時間放置した。引続き、稀薄な
苛性ソーダ１０ｍｌの添加によって中和し、かつジクロ
ルメタン１００ｍｌで抽出した。有機相を、２回、水そ
れぞれ１００ｍｌで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾燥し
た。同じ処理を、更に２回繰返し、引続き、得られた粗
製生成物をクロマトグラフィーによってシリカゲルカラ
ムを介して、溶離剤としてトルオール／エタノール９
９：１を使用しながら精製した。粗製２−ベンジル−
５，６−ジヒドロ−１−｛２−［４−（４−メチルピリ
ジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝
−４Ｈ−ピロロ「３，２，１−ｉｊ］キノリン０．９ｇ
が黄色の油として得られた。
【０４１０】前記により得られた目的塩基を、例１３
Ｃ）に記載したようにして、その塩化水素物へ変換し
た。２−ベンジル−５，６−ジヒドロ−１−｛２−［４
−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１
−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリン・２．４ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ１．５ｇが、１
８６〜２０８℃の融点を有する淡灰色の粉末として得ら
れた。
【０４１１】また、前記実施例中に記載された方法によ
って、以下の表１中に記載された式Ｉの化合物も製造す
ることができる。
【０４１２】
【表１】
【０４１３】
【表２】
【０４１４】
【表３】
【０４１５】
【表４】
【０４１６】
【表５】
【０４１７】
【表６】
【０４１８】例 Ｉ：５，６−ジヒドロ−２−メチル−
１−｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−
ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン含有の錠剤。
【０４１９】１錠当たりに以下の組成物を有する錠剤を
製造した： ５，６−ジヒドロ−２−メチル−１− ｛２−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）− ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ− ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン ２０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％の溶液として） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシ澱粉および乳糖を、１０％のゼ
ラチン溶液を用いて濃縮した。ペーストを粉砕し、生じ
た顆粒物を適当な薄板上に塗布し、かつ４５℃で乾燥さ
せた。乾燥した顆粒物を粉砕機を通して導き、混合器中
で、更に以下の助剤と混合し： 滑石 ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシ澱粉 ９ｍｇ 次に、圧縮して２４０ｍｇの錠剤に変えた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/94 9283−4Ｃ 498/06 8415−4Ｃ 513/06 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 498/06 209:00 265:00） (Ｃ０７Ｄ 513/06 209:00 279:00） (72)発明者 ドミニク パリ フランス国 アンブリュー アン ドンブ エタン ドゥ ラ プラ （番地なし) (72)発明者 パトリス ドゥマンショー フランス国 シャティラン シュール シ ャラローヌ アヴェニュ クレモン デゾ ルム 27 (72)発明者 ミシェル コタン フランス国 シャティラン シュール シ ャラローヌ レジダンス ガンブータ （番地なし) (72)発明者 フランソワ フロク フランス国 リモヌ シュマン ドゥ サ ン アンドレ1675 (72)発明者 ピエール デュパショー フランス国 シャティラン シュール シ ャラローヌ ルート ドゥ マルリョー （番地なし) (72)発明者 リチャード ホワイト フランス国 ブール アン ブルス リュ ドゥ フュニーユ 16−18 (54)【発明の名称】 １，７−縮合環化された２−（ピペラジノアルキル）インドール誘導体、その製造のための方法 および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー性作用を有する医 薬品

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、水素原子、低級アルコキシ基、低級ア
    ルキルチオ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノ−または
    ジアルキルアミノ基を表し、場合によってはヒドロキシ
    によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表
    し、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって
    置換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、
    Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルア
    ルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイ
    ル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルア
    ミノ基を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子
    によって置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾイ
    ルオキシ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまたは、
    フェニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換さ
    れていてもよいシンナモイル基、シンナモイルオキシ基
    またはシンナモイルアミノ基を表し、Ｒ2は、水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表すかまたは、Ｒ
    1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェニル含有基でな
    い場合には、低級アルコキシ基をも表し、Ｒ3は、水素
    原子を表し、場合によってはヒドロキシによって置換さ
    れていてもよい低級アルキル基を表し、低級アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシによって置換
    されていてもよいフェニルアルキル基またはフェニル低
    級アルキル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1がカ
    ルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ3は遊離
    ヒドロキシ基を有してもよく、Ｒ4は、水素原子を表
    し、場合によってはヒドロキシによって置換されていて
    もよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表し、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシによって置換
    されていてもよいフェニル基またはフェニル低級アルキ
    ル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1がカルボニル
    オキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ4は遊離ヒドロキ
    シ基を有してもよく、Ａは、場合によっては低級アルキ
    ルによって置換された炭素原子１〜２個を有するアルキ
    レン鎖、１つの結合、酸素原子または硫黄原子を表し、
    Ｚは、場合によっては低級アルキルによってもしくは、
    Ｒ1がカルボニルオキシ基を有しない場合には、ヒドロ
    キシ基によっても置換されていてもよい炭素原子２〜４
    個を有するアルキレン鎖を表し、Ｂは、窒素原子または
    ＣＨ基を表し、Ｒ5は、場合によっては低級アルキル、
    低級アルコキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    たピリジル基またはフェニル基を表し、Ｄは、１つの結
    合を表すかまたは、ＢがＣＨ基を表しかつＲ5が場合に
    よっては置換されたフェニル基を表す場合には、ＣＯ基
    をも表してよい〕で示される化合物およびその酸付加塩
    および／または式Ｉの硫黄含有化合物のＳ−モノオキシ
    ドまたはＳ−ジオキシド。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素原子、場合によってはヒドロ
    キシによって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、ハ
    ロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ、低級アル
    カノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノ
    イルアミノ基を表すかまたは、場合によっては低級アル
    キル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子によってフ
    ェニル環中で置換されたベンゾイル基、ベンゾイルオキ
    シ基、ベンゾイルアミノ基、シンナモイル基、シンナモ
    イルオキシ基またはシンナモイルアミノ基を表す、請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が水素原子を表す、請求項１または
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が低級アルキル基を表す、請求項１
    から３までのいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが、場合によっては低級アルキルによ
    って置換されたメチレン基を表す、請求項１から４まで
    のいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚが、場合によってはヒドロキシもしく
    は低級アルキルによって置換されたエチレン鎖を表す、
    請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ5が、場合によっては低級アルキル、
    低級アルコキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    たピリジル基を表す、請求項１から６までのいずれか１
    項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ5が４−メチルピリド−２−イル基を
    表す、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 抗炎症性作用または抗アレルギー性作用
    を有する医薬品において、請求項１記載の化合物の薬理
    作用を有する量および常用の製薬学的助剤および／また
    は担持剤。
  10. 【請求項１０】 一般式Ｉ： 【化２】 〔式中、Ｒ1は、水素原子、低級アルコキシ基、低級ア
    ルキルチオ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノ−または
    ジアルキルアミノ基を表し、場合によってはヒドロキシ
    によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表
    し、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって
    置換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、
    Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルア
    ルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイ
    ル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルア
    ミノ基を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子
    によって置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾイ
    ルオキシ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまたは、
    フェニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換さ
    れていてもよいシンナモイル基、シンナモイルオキシ基
    またはシンナモイルアミノ基を表し、Ｒ2は、水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表すかまたは、Ｒ
    1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェニル含有基でな
    い場合には、低級アルコキシ基をも表し、Ｒ3は、水素
    原子を表し、場合によってはヒドロキシによって置換さ
    れていてもよい低級アルキル基を表し、低級アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシによって置換
    されていてもよいフェニルアルキル基またはフェニル低
    級アルキル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1がカ
    ルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ3は遊離
    ヒドロキシ基を有してもよく、Ｒ4は、水素原子を表
    し、場合によってはヒドロキシによって置換されていて
    もよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表し、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシによって置換
    されていてもよいフェニル基またはフェニル低級アルキ
    ル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1がカルボニル
    オキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ4は遊離ヒドロキ
    シ基を有してもよく、Ａは、場合によっては低級アルキ
    ルによって置換された炭素原子１〜２個を有するアルキ
    レン鎖、１つの結合、酸素原子または硫黄原子を表し、
    Ｚは、場合によっては低級アルキルによってもしくは、
    Ｒ1がカルボニルオキシ基を有しない場合には、ヒドロ
    キシ基によっても置換されていてもよい炭素原子２〜４
    個を有するアルキレン鎖を表し、Ｂは、窒素原子または
    ＣＨ基を表し、Ｒ5は、場合によっては低級アルキル、
    低級アルコキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    たピリジル基またはフェニル基を表し、Ｄは、１つの結
    合を表すかまたは、ＢがＣＨ基を表しかつＲ5が場合に
    よっては置換されたフェニル基を表す場合には、ＣＯ基
    をも表してよい〕で示される化合物およびその酸付加塩
    および／または式Ｉの硫黄含有化合物のＳ−モノオキシ
    ドまたはＳ−ジオキシドを製造する方法において、一般
    式Ｉａ： 【化３】 〔式中、Ｒ1′は、ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ７ア
    ルキル基またはモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級
    アルキルアミノ基を除いてＲ1のために記載した意味を
    有し、Ｒ3′およびＲ4′は、低級ヒドロキシアルキル基
    含有基を除いてＲ3およびＲ4のために記載した基を表
    し、Ｚ′は、Ｚのために記載した意味を有し、この場合
    しかしながら、アルキレン鎖Ｚ′は、インドール骨格に
    隣接した位置でのみ場合によるヒドロキシ置換基を有し
    ていてもよく、Ｒ2、Ｒ5、Ａ、ＢおよびＤは上記の意味
    を有する〕で示される化合物の製造のために、一般式Ｉ
    Ｉ： 【化４】 〔式中、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、ＡおよびＺ′
    は、上記の意味を有し、Ｘは、アミノリシスによる脱離
    可能な逃出基を表す〕で示される化合物を、一般式ＩＩ
    Ｉ： 【化５】 〔Ｂ、ＤおよびＲ5は、上記の意味を有する〕と反応さ
    せ、望ましい場合には、式Ｉの得られた化合物（但し、
    Ｒ1はメトキシ基を表すかまたはメトキシフェニル基を
    有しおよび／またはＲ3および／またはＲ4はメトキシフ
    ェニル基を表すかまたは有する）中で、メトキシ基をヒ
    ドロキシ基に分解しおよび／または式Ｉの化合物（但
    し、Ｒ1、Ｒ3および／またはＲ4は、少なくとも２個の
    炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を有する）中
    で、前記ヒドロキシアルキル基を、脱水によって相応す
    るアルケニル基へ変換するかまたは式Ｉの化合物（但
    し、Ｒ1だけがヒドロキシアルキル基を有する）中で、
    前記ヒドロキシアルキル基を、相応するアルカノイル基
    に酸化しおよび／または式Ｉの化合物（但し、Ｒ1はア
    ミノ基を表す）を、式Ｉの相応する化合物（但し、Ｒ1
    は低級モノアルキルアミノ基または低級ジアルキルアミ
    ノ基を表す）にアルキル化しおよび／または式Ｉの硫黄
    含有化合物を、相応するＳ−モノオキシドまたはＳ−ジ
    オキシドへ変換し、かつ望ましい場合には、式Ｉの遊離
    化合物を、その酸付加塩へ変換するかまたは酸付加塩を
    式Ｉの遊離化合物へ変換することを特徴とする、一般式
    Ｉの化合物およびその酸付加塩および／または式Ｉの硫
    黄含有化合物のＳ−モノオキシドまたはＳ−ジオキシド
    の製造法。
  11. 【請求項１１】 一般式Ｉ： 【化６】 〔式中、Ｒ1は、水素原子、低級アルコキシ基、低級ア
    ルキルチオ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノ−または
    ジアルキルアミノ基を表し、場合によってはヒドロキシ
    によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表
    し、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって
    置換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、
    Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルア
    ルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイ
    ル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルア
    ミノ基を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子
    によって置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾイ
    ルオキシ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまたは、
    フェニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換さ
    れていてもよいシンナモイル基、シンナモイルオキシ基
    またはシンナモイルアミノ基を表し、Ｒ2は、水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表すかまたは、Ｒ
    1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェニル含有基でな
    い場合には、低級アルコキシ基をも表し、Ｒ3は、水素
    原子を表し、場合によってはヒドロキシによって置換さ
    れていてもよい低級アルキル基を表し、低級アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ 4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシによって置換
    されていてもよいフェニルアルキル基またはフェニル低
    級アルキル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1がカ
    ルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ3は遊離
    ヒドロキシ基を有してもよく、Ｒ4は、水素原子を表
    し、場合によってはヒドロキシによって置換されていて
    もよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表し、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシによって置換
    されていてもよいフェニル基またはフェニル低級アルキ
    ル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1がカルボニル
    オキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ4は遊離ヒドロキ
    シ基を有してもよく、Ａは、場合によっては低級アルキ
    ルによって置換された炭素原子１〜２個を有するアルキ
    レン鎖、１つの結合、酸素原子または硫黄原子を表し、
    Ｚは、場合によっては低級アルキルによってもしくは、
    Ｒ1がカルボニルオキシ基を有しない場合には、ヒドロ
    キシ基によっても置換されていてもよい炭素原子２〜４
    個を有するアルキレン鎖を表し、Ｂは、窒素原子または
    ＣＨ基を表し、Ｒ5は、場合によっては低級アルキル、
    低級アルコキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    たピリジル基またはフェニル基を表し、Ｄは、１つの結
    合を表すかまたは、ＢがＣＨ基を表しかつＲ5が場合に
    よっては置換されたフェニル基を表す場合には、ＣＯ基
    をも表してよい〕で示される化合物およびその酸付加塩
    および／または式Ｉの硫黄含有化合物のＳ−モノオキシ
    ドまたはＳ−ジオキシドを製造する方法において、一般
    式Ｉｂ： 【化７】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、ＢおよびＲ5は、上記の意
    味を有し、Ｒ1′′は、ＣＯ含有基を除いてＲ1のために
    記載した意味を有し、Ｚ′′は、−Ｚ′′′−ＣＨ2鎖
    （但し、Ｚ′′′は、場合によっては低級アルキルもし
    くはまたヒドロキシによって置換されていてもよい炭素
    原子１〜３個を有するアルキレン鎖を表す）を表すかま
    たはＲ1′′、Ｒ3および／またはＲ4がヒドロキシアル
    キル含有基を表すかもしくはＲ1′′がモノ低級アルキ
    ルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基を表す場合に
    は、Ｚ′′は、Ｚ′のために記載した意味を有していて
    もよい〕で示される化合物の製造のために、一般式Ｉ
    Ｖ： 【化８】 【外１】 （但し、Ｒ1だけがヒドロキシアルキル基を有する）中
    で、前記ヒドロキシアルキル基を、相応するアルカノイ
    ル基に酸化しおよび／または式Ｉの化合物（但し、Ｒ1
    はアミノ基を表す）を、式Ｉの相応する化合物（但し、
    Ｒ1は低級モノアルキルアミノ基または低級ジアルキル
    アミノ基を表す）にアルキル化しおよび／または式Ｉの
    硫黄含有化合物を、相応するＳ−モノオキシドまたはＳ
    −ジオキシドへ変換し、かつ望ましい場合には、式Ｉの
    遊離化合物を、その酸付加塩へ変換するかまたは酸付加
    塩を式Ｉの遊離化合物へ変換する、一般式Ｉの化合物お
    よびその酸付加塩および／または式Ｉの硫黄含有化合物
    のＳ−モノオキシドまたはＳ−ジオキシドの製造法。
  12. 【請求項１２】 一般式Ｉ： 【化９】 〔式中、Ｒ1は、水素原子、低級アルコキシ基、低級ア
    ルキルチオ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノ−または
    ジアルキルアミノ基を表し、場合によってはヒドロキシ
    によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表
    し、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって
    置換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、
    Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルア
    ルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイ
    ル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルア
    ミノ基を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子
    によって置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾイ
    ルオキシ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまたは、
    フェニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換さ
    れていてもよいシンナモイル基、シンナモイルオキシ基
    またはシンナモイルアミノ基を表し、Ｒ2は、水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表すかまたは、Ｒ
    1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェニル含有基でな
    い場合には、低級アルコキシ基をも表し、Ｒ3は、水素
    原子を表し、場合によってはヒドロキシによって置換さ
    れていてもよい低級アルキル基を表し、低級アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシによって置換
    されていてもよいフェニルアルキル基またはフェニル低
    級アルキル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1がカ
    ルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ3は遊離
    ヒドロキシ基を有してもよく、Ｒ4は、水素原子を表
    し、場合によってはヒドロキシによって置換されていて
    もよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表し、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシによって置換
    されていてもよいフェニル基またはフェニル低級アルキ
    ル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1がカルボニル
    オキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ4は遊離ヒドロキ
    シ基を有してもよく、Ａは、場合によっては低級アルキ
    ルによって置換された炭素原子１〜２個を有するアルキ
    レン鎖、１つの結合、酸素原子または硫黄原子を表し、
    Ｚは、場合によっては低級アルキルによってもしくは、
    Ｒ1がカルボニルオキシ基を有しない場合には、ヒドロ
    キシ基によっても置換されていてもよい炭素原子２〜４
    個を有するアルキレン鎖を表し、Ｂは、窒素原子または
    ＣＨ基を表し、Ｒ5は、場合によっては低級アルキル、
    低級アルコキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    たピリジル基またはフェニル基を表し、Ｄは、１つの結
    合を表すかまたは、ＢがＣＨ基を表しかつＲ5が場合に
    よっては置換されたフェニル基を表す場合には、ＣＯ基
    をも表してよい〕で示される化合物およびその酸付加塩
    および／または式Ｉの硫黄含有化合物のＳ−モノオキシ
    ドまたはＳ−ジオキシドを製造する方法において、一般
    式Ｉｃ： 【化１０】 【外２】 【化１１】 【外３】 Ｘ′−Ｒ5′ ＶＩ 〔式中、Ｒ5′は上記の意味を有し、Ｘ′はハロゲン原
    子を表す〕で示される化合物と反応させ、望ましい場合
    には、式Ｉの得られた化合物（但し、Ｒ1はメトキシ基
    を表すかまたはメトキシフェニル基を有しおよび／また
    はＲ3および／またはＲ4はメトキシフェニル基を表すか
    または有する）中で、メトキシ基をヒドロキシ基に分解
    しおよび／または式Ｉの化合物（但し、Ｒ1、Ｒ3および
    ／またはＲ4は、少なくとも２個の炭素原子を有するヒ
    ドロキシアルキル基を有する）中で、前記ヒドロキシア
    ルキル基を、脱水によって相応するアルケニル基へ変換
    するかまたは式Ｉの化合物（但し、Ｒ1だけがヒドロキ
    シアルキル基を有する）中で、前記ヒドロキシアルキル
    基を、相応するアルカノイル基に酸化しおよび／または
    式Ｉの化合物（但し、Ｒ1はアミノ基を表す）を、式Ｉ
    の相応する化合物（但し、Ｒ1は低級モノアルキルアミ
    ノ基または低級ジアルキルアミノ基を表す）にアルキル
    化しおよび／または式Ｉの硫黄含有化合物を、相応する
    Ｓ−モノオキシドまたはＳ−ジオキシドへ変換し、かつ
    望ましい場合には、式Ｉの遊離化合物を、その酸付加塩
    へ変換するかまたは酸付加塩を式Ｉの遊離化合物へ変換
    する、一般式Ｉの化合物およびその酸付加塩および／ま
    たは式Ｉの硫黄含有化合物のＳ−モノオキシドまたはＳ
    −ジオキシドの製造法。
  13. 【請求項１３】 一般式Ｉ： 【化１２】 〔式中、Ｒ1は、水素原子、低級アルコキシ基、低級ア
    ルキルチオ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基、ニトロ基、アミノ基、低級モノ−または
    ジアルキルアミノ基を表し、場合によってはヒドロキシ
    によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表
    し、フェニル環中で場合によっては低級アルキル、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって
    置換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表し、
    Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルア
    ルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイ
    ル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルア
    ミノ基を表し、フェニル環が場合によっては低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子
    によって置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾイ
    ルオキシ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまたは、
    フェニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換さ
    れていてもよいシンナモイル基、シンナモイルオキシ基
    またはシンナモイルアミノ基を表し、Ｒ2は、水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表すかまたは、Ｒ
    1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェニル含有基でな
    い場合には、低級アルコキシ基をも表し、Ｒ3は、水素
    原子を表し、場合によってはヒドロキシによって置換さ
    れていてもよい低級アルキル基を表し、低級アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、
    ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシによって置換
    されていてもよいフェニルアルキル基またはフェニル低
    級アルキル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1がカ
    ルボニルオキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ3は遊離
    ヒドロキシ基を有していてもよく、Ｒ4は、水素原子を
    表し、場合によってはヒドロキシによって置換されてい
    てもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表し、Ｃ3〜Ｃ7アルケニ
    ル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアル
    キルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合に
    よっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシによって
    置換されていてもよいフェニル基またはフェニル低級ア
    ルキル基を表し、この場合しかしながら、Ｒ1がカルボ
    ニルオキシ基を有しない場合にだけは、Ｒ4は遊離ヒド
    ロキシ基を有していてもよく、Ａは、場合によっては低
    級アルキルによって置換された炭素原子１〜２個を有す
    るアルキレン鎖、１つの結合、酸素原子または硫黄原子
    を表し、Ｚは、場合によっては低級アルキルによっても
    しくは、Ｒ1がカルボニルオキシ基を有しない場合に
    は、ヒドロキシ基によっても置換されていてもよい炭素
    原子２〜４個を有するアルキレン鎖を表し、Ｂは、窒素
    原子またはＣＨ基を表し、Ｒ5は、場合によっては低級
    アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子によっ
    て置換されたピリジル基またはフェニル基を表し、Ｄ
    は、１つの結合を表すかまたは、ＢがＣＨ基を表しかつ
    Ｒ5が場合によっては置換されたフェニル基を表す場合
    には、ＣＯ基をも表してよい〕で示される化合物および
    その酸付加塩および／または式Ｉの硫黄含有化合物のＳ
    −モノオキシドまたはＳ−ジオキシドを製造する方法に
    おいて、一般式Ｉｄ： 【化１３】 【外４】 【化１４】 【外５】 Ｒ8−Ｙ ＶＩＩ 〔式中、Ｒ8は、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル基を表し、フェ
    ニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置換され
    ていてもよいベンゾイル基を表すかまたは、フェニル環
    が場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
    ロキシもしくはハロゲン原子によって置換されていても
    よいシンナモイル基を表し、Ｙは、ヒドロキシ基または
    反応性基を表す〕で示される酸または反応性酸誘導体を
    用いてアシル化し、望ましい場合には、式Ｉの得られた
    化合物（但し、Ｒ1はメトキシ基を表すかまたはメトキ
    シフェニル基を有しおよび／またはＲ3および／または
    Ｒ4はメトキシフェニル基を表すかまたは有する）中
    で、メトキシ基をヒドロキシ基に分解しおよび／または
    式Ｉの化合物（但し、Ｒ1、Ｒ3および／またはＲ4は、
    少なくとも２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル
    基を有する）中で、前記ヒドロキシアルキル基を、脱水
    によって相応するアルケニル基へ変換するかまたは式Ｉ
    の化合物（但し、Ｒ1だけがヒドロキシアルキル基を有
    する）中で、前記ヒドロキシアルキル基を、相応するア
    ルカノイル基に酸化しおよび／または式Ｉの化合物（但
    し、Ｒ1はアミノ基を表す）を、式Ｉの相応する化合物
    （但し、Ｒ1は低級モノアルキルアミノ基または低級ジ
    アルキルアミノ基を表す）にアルキル化しおよび／また
    は式Ｉの硫黄含有化合物を、相応するＳ−モノオキシド
    またはＳ−ジオキシドへ変換し、かつ望ましい場合に
    は、式Ｉの遊離化合物を、その酸付加塩へ変換するかま
    たは酸付加塩を式Ｉの遊離化合物へ変換する、一般式Ｉ
    の化合物およびその酸付加塩および／または式Ｉの硫黄
    含有化合物のＳ−モノオキシドまたはＳ−ジオキシドの
    製造法。
  14. 【請求項１４】 一般式ＩＩ： 【化１５】 〔式中、Ｒ1′は、水素原子、低級アルコキシ基、低級
    アルキルチオ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフ
    ルオルメチル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ7アルキ
    ル基を表し、フェニル環中で場合によっては低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子
    によって置換されていてもよいフェニル低級アルキル基
    を表し、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロア
    ルキルアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ7ア
    ルカノイル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイル
    アミノ基を表し、フェニル環が場合によっては低級アル
    キル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原
    子によって置換されていてもよいベンゾイル基、ベンゾ
    イルオキシ基またはベンゾイルアミノ基を表すかまた
    は、フェニル環が場合によっては低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子によって置
    換されていてもよいシンナモイル基、シンナモイルオキ
    シ基またはシンナモイルアミノ基を表し、Ｒ2は、水素
    原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または、Ｒ1がヒ
    ドロキシ基またはヒドロキシフェニル含有基でない場合
    には、低級アルコキシ基をも表し、Ｒ3′は、水素原
    子、低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6シク
    ロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルアルキル基を表
    すかまたは、フェニル環中で場合によっては低級アルキ
    ル、ハロゲン原子、低級アルコキシもしくはヒドロキシ
    によって置換されていてもよいフェニル基またはフェニ
    ル低級アルキル基を表し、この場合しかしながら、
    Ｒ1′がカルボニルオキシ基を有していない場合にだけ
    は、Ｒ3′は遊離ヒドロキシ基を有していてもよく、
    Ｒ4′は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7ア
    ルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シク
    ロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で
    場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アル
    コキシもしくはヒドロキシによって置換されていてもよ
    いフェニル基またはフェニル低級アルキル基を表し、こ
    の場合しかしながら、Ｒ1′がカルボニルオキシ基を有
    していない場合にだけは、Ｒ4′は遊離ヒドロキシ基を
    有していてもよく、Ａは、場合によっては低級アルキル
    によって置換された炭素原子１〜２個を有するアルキレ
    ン鎖、１つの結合、酸素原子または硫黄原子を表し、
    Ｚ′は、場合によっては低級アルキルによって置換され
    ていてもよいか、もしくはＲ1′がカルボニルオキシ基
    を有していない場合には、インドール骨格に隣接した位
    置でヒドロキシによっても置換されていてもよい炭素原
    子２〜４個を有するアルキレン鎖を表し、Ｘは、アミノ
    リシスによる脱離可能な逃出基を表す〕で示される化合
    物。
  15. 【請求項１５】 一般式ＩＶ： 【化１６】 【外６】 Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表
    すかまたは、Ｒ1がヒドロキシまたはヒドロキシフェニ
    ル含有基でない場合には、低級アルコキシ基をも表し、
    Ｒ6は、水素原子を表し、場合によってはヒドロキシに
    よって置換されていてもよい低級アルキル基を表し、低
    級アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7
    シクロアルキルアルキル基を表すかまたは、フェニル環
    中で場合によっては低級アルキル、ハロゲン原子、低級
    アルコキシ、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルコキシ
    によって置換されていてもよいフェニル基またはフェニ
    ル低級アルキル基を表すかまたは低級アルコキシカルボ
    ニル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
    を表すかまたは、フェニル環中で低級アルコキシカルボ
    ニル低級アルコキシによって置換されたフェニル基また
    はフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ7は、水素原子を
    表し、場合によってはヒドロキシによって置換されてい
    てもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル基、
    Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルア
    ルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によって
    は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキ
    シもしくはヒドロキシアルコキシによって置換されてい
    てもよいフェニル基またはフェニル低級アルキル基を表
    すかまたは低級アルコキシカルボニル基または低級アル
    コキシカルボニル低級アルコキシ基または、フェニル環
    中で低級アルコキシカルボニル低級アルコキシによって
    置換されたフェニル基またはフェニル低級アルキル基を
    表し、Ａは、場合によっては低級アルキルによって置換
    された炭素原子１〜２個を有するアルキレン鎖、１つの
    結合、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｂは、窒素原子
    またはＣＨ基を表し、Ｒ5は、場合によっては低級アル
    キル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子によって置
    換されたピリジル基またはフェニル基を表し、 【外７】
  16. 【請求項１６】 一般式Ｖ： 【化１７】 〔式中、 【外８】 ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アミ
    ノ基、低級モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミ
    ノ基、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基を表し、フェニル環中で場合
    によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    もしくはハロゲン原子によって置換されていてもよいフ
    ェニル低級アルキル基を表し、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル
    基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アル
    ケニル基、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル基、低級アルカノイル
    オキシ基、低級アルカノイルアミノ基、フェニル環が場
    合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
    シもしくはハロゲン原子によって置換されていてもよい
    ベンゾイル基、ベンゾイルオキシ基、ベンゾイルアミノ
    基を表すかまたは、フェニル環が場合によっては低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン
    原子によって置換されていてもよいシンナモイル基、シ
    ンナモイルオキシ基またはシンナモイルアミノ基を表
    し、Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    を表すかまたは、Ｒ1がヒドロキシ基またはヒドロキシ
    フェニル含有基でない場合には、低級アルコキシ基を藻
    表し、 【外９】 【外１０】 Ａは、場合によっては低級アルキルによって置換された
    炭素原子１〜２個を有するアルキレン鎖、１つの結合、
    酸素原子または硫黄原子を表し、Ｚは、場合によっては
    低級アルキルによってまたは、Ｒ1がカルボニルオキシ
    基を有しない場合には、ヒドロキシによっても置換され
    ていてもよい炭素原子２〜４個を有するアルキレン鎖を
    表す〕で示される化合物。
  17. 【請求項１７】 一般式ＶＩＩＩ： 【化１８】 〔式中、 【外１１】 ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、Ｃ1〜Ｃ7アルキ
    ル基を表し、フェニル環中で場合によっては低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子
    によって置換されていてもよいフェニル低級アルキル基
    を表し、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロア
    ルキルアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル基を表し、Ｒ2
    は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表すか
    または、Ｒ1がヒドロキシ基またはヒドロキシフェニル
    含有基でない場合には、低級アルコキシ基をも表し、Ｒ
    3′は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシも
    しくはヒドロキシによって置換されていてもよいフェニ
    ル基またはフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ4′は、
    水素原子、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキ
    ルアルキル基を表すかまたは、フェニル環中で場合によ
    っては低級アルキル、ハロゲン原子、低級アルコキシも
    しくはヒドロキシによって置換されていてもよいフェニ
    ル基またはフェニル低級アルキル基を表し、Ａは、場合
    によっては低級アルキルによって置換された炭素原子１
    〜２個を有するアルキレン鎖、１つの結合、酸素原子ま
    たは硫黄原子を表し、 【外１２】
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