HUT64762A

HUT64762A - 1,7--anellated 2-(piperazino-alky)-indole derivatives, medical preparatives containing them, intermediers and process for the production thereof

Info

Publication number: HUT64762A
Application number: HU9202659A
Authority: HU
Inventors: Daniel Jasserand; Dominique Paris; Patrice Demonchaux; Michel Cottin; Francois Floch; Pierre Dupassieux; Richard White
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1991-08-23
Filing date: 1992-08-17
Publication date: 1994-02-28
Also published as: NZ243774A; NO923282L; CA2076553A1; EP0529452B1; NO923282D0; IL102652A0; ATE173260T1; CZ258592A3; PH31172A; FI923774A7; AU2124992A; CN1069732A; CZ281568B6; HU9202659D0; EP0529452A2; RU2083580C1; TW222277B; JPH05208956A; DE59209553D1; AU657557B2

Description

A jelen találmány egy új, az indol gyűrű 3-as helyén egy szubsztituált piperazinoalkil csoportot tartalmazó 1,7abellációs indol származékra, ennek sójóra ezen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményre, valamint ezen vegyületek előállítási eljárására és a közti termékekre vonatkozik.

A 0 322 016 Al számú közzétett euoropai szbadalmi bejelentésből ismert 1,7-anellációs indol-2-karbonsav származék amidja és észtere valamint ciklikus alkohol és amin, amelyek az 5-HT receptorok neuronsainak szelektív antagonistái és ezen receptorok felülstimmulálása okozta bántalmak, például gastrointéstinális területen, gyógyítására alkalmazzák.

A 0 387 618 Al számú közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismert az 1,7-anellációs indol-2-karbonsav származékból 3-amino-l,4-benzodiazepin származékkal készített amid. Ez a vegyület egy gyomorüritést elősegítő hatóanyag komponenssel CCK-antagonista hatást mutat.

Jelen találmány azon a feladaton alapszik, hogy egy új alergiaellenes hatással rendelkező hatóanyagot fejlesszünk ki. Közelebbről a találmány célja új, értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkező 1,7-anellációs indol vegyületek előállítása.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti 1,7-anellációs 2(piperazinoalkil)indol származékok értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek és gyulladásgátló és allergiaellenes hatást mutatnak továbbá szűk toxicitás és jó összeférhetóség mellett kedvező hatásprofilt mutatnak. A találmány szerinti vegyületek a hatásprofiljuk alapján gyulladáscsökkentő hatású hatáanyagként és allergiaellenes szerként alkalmazhatók gyulladásos és allergiás megbetegedések kezelésére.

Jelen találmány (I) általános képletű új vegyűletekre vonatkozik - ahol

R¹ jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámű alkoxi, kis szénatomszámű alkiltio, hidroxi, halogén, trifluorometi1, nitro, amino, kis szénatomszámú monovagy dialkilamino csoport, C_x - C₇ -alkil csoport, mely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituált, egy fenilkis szénatomszámú alkil csoport, amely a fenil gyűrűben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámű alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva van, ^c3 ” ^c7 -alkenil, c₂ - C₇ -alkanoil, kis szénatomszámú alkanoiloxi, kis szénatomszámú alkanoilamino csoport, egy benzoil-, benzoiloxi- vagy benzoilamino csoport, melynek a fenil gyűrűje adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy egy cinnamoil-, cinnamoiloxi- vagy cinnamoilamino csoport, melynek a fenil gyűrűje adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, • ·

R² jelentése hidrogén, halogén atom, kis szénatomszámú alkil vagy abban az esetben, ha R¹ jelentése nem hidroxi vagy egy hidroxifeniltartalmú csoport, kis szénatomszámú alkoxi is lehet,

R³ jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkil, csoport, amely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituált, kis szénatomszámú alkenil, ^C3 ^C6 cikloalkil, c₄

C₇ -cikloalkilalkil vagy egy fenil vagy fenil- kis szénatomszámú alkil csoport, amely . a fenilgyürün adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal, halogén atommal, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi vagy hidroxialkoxi csoporttal szubsztituálva lehet, azzal a megkötései, hogy R³ csak akkor tartalmazhat szabad hidroxi csoportot, ha R¹ karboniloxi csoportot nem tartalmazhat,

R⁴ jelentése hidrogén atom, Cj - c₇ -alkil csoport, amely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituálva lehet, C₃ C₆ -cikloalkil, C₄ - C₇ -cikloalkilalkil vagy egy fenilvagy fenil- kis szénatomszámú alkil csoport, amely adott esetben a fenilcsoporton kis szénatomszámú alkil csoporttal, halogén atommal, kis szénatomszámú alkoxi,

···· ···· «··« ·· ·· • · · · · • ··· · ··· ··· • · ······ hidroxi vagy hidroxialkoxi csoporttal szubsztituálva lehet, azzal a megkötéssel, hogy R⁴ csak abban az esetben tartalmazhat szbad hidroxi csoportot, ha R¹ karboniloxi csoportot nem tartalmaz,

A jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilénlánc, egy kötés, oxigén vagy kén atom,

Z jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal és abban az esetbe, ha R¹ kaboniloxi csoportot nem tartalmaz, hidroxi csoporttal is szubsztituálva lehet,

B jelentése nitrogén atom vagy CH csoport,

R⁵ jelentése egy adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámű alkoxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituált piridil- vagy fenilesöpört és

D jelentése egy kötés vagy abban az esetben, ha B jelentése CH-csoport és R⁵ jelentése egy adott esetben szubsztituált fenil csoport, CO csoport is lehet • ··· ···· ·· ·· • ·

valamint ezek savaddiciós sói és/vagy az (I) általános képletű kéntartalmú vegyületek S-mono vagy -dioxidjai.

Továbbá az (I) általános képletű vegyület szubsztituenseként jelenlevő vagy a szubsztituens részét képező kis szénatomszámú alkil csoport egyenes vagy elágazásos lehet valamint különösen 1-4, előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaz, különösen előnyösen metil csoport.

Továbbá a szubsztituenst jelentő vagy szubsztituensben jelenlevő halogén atom különösen fluor, klór vagy bróm atom, előnyösen klór atom.

Az R¹ szubsztituens lehet hidrogén atom. Előnyösnek bizonyult az adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen a kis szénatomszámú alkilcsoport, például a metil csoport, egy legfeljebb 7 szénatomos, különösen legföljebb 4 szénatomos alkenilesöpört, halogén atom, hidroxi csoport, egy kis szénatomszámú alkoxiesoport, különösen metoxi csoport, és acil-, aciloxi- és acxlaminocsoport, amely 2-7, előnyösen 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, adott esetben szubsztituált benzoíl csoportot vagy adott esetben szubsztituált

cinnamoilcsoportot, különösen kis szénatomszámú alkanoil vagy benzoil csoportot tartalmaz. Az R^x szubsztituensben levő fenilgyürü előnyösen szubsztituálatlan, de kis szénatomszámú alkil, előnyösen metil csoporttal, kis szénatomszámú alkoxi, különösen metoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal, különösen klór atommal, egyszeresen vagy készeresen szubsztituálva lehet. Az R¹ szubsztituens előnyösen az indolváz 5-ös vagy 6-os helyéhez kapcsolódik.

Az R² szubsztituens előnyösen hidrogén atom, vagy jelenthet halogén atomot, különösen klór atomot, kis szénatomszámú alkil, különösen metil csoportot vagy kis szénatomszámú alkoxi, különösen metoxi csoportot.

Az R³ szubsztituens jelenthet hidrogén atomot, egy alifás szénhidrogén csoportot, mint kis szénatomszámú alkil vagy alkenil vagy ciklikus alkil csoport legfeljebb 7 szénatommal, ahol egy alkilcsoport adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituálva lehet, vagy R³ jelenthet adott esetben a fenilgyürüben szubsztituált fenil vagy fenilkis szénatomszámú alkil csoport. Előnyősén R³ kis szénatomszámú alkil, különösen metil csoport. Az R³szubsztituensben levő fenil csoport lehet szubsztituálatlan vagy az előzőekben adott csoportokkal egyszeresen vagy ···· »·« ··«.* ·· ·· • « · · · • ··· · ··· ··V ·· ······· kétszeresen szubsztituált. A fenilcsoport szubsztituensként például kis szénatomszámú alkoxi, különösen metoxi csoportot, vagy hidroxi csoportot is tartalmazhat.

Az R⁴ jelentése lehet hidrogén atom vagy legfeljebb 7 szénatomos alifás szénhidrogén csoport, mint egyenes, elágazásos vagy ciklikus alkil vagy alkenilesöpört, ahol ahol az alkil csoport adott esetben hidroxi csoporttal szubsztítuálva lehet, vagy R⁴ jelentése egy a fenilgyürüben adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil- kis széntomszámú alkil csoport lehet. Előnyösen például legfeljebb 7 szénatomos alkil csoport.

A jelentése lehet egy adott esetben kis szénatomszámú, 1-2 szénatomos alkilénlánccal szubsztituált alkil csoport vagy egy kötés, de oxigén vagy kén atom is. Előnyösnek bizonyult például az (I) általános képletű 5,6-dihidro-4Hpirrolo[3,2,l-i,jjkinolin származék, mely olyan vegyület ahol A jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal szubsztituált metilén csoport.

Z jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal vagy hidroxi csoporttal szubsztituált, 2-4 szénatomos, különösen 2 vagy 3 szénatomos alkilén lánc.

Előnyösnek bizonyult például egy szubsztituálatlan vagy kis szénatomszámú alkil vagy hidroxi csoporttal szubsztituált etilén lánc.

Abban az esetben, ha R⁵ jelentése egy piridil csoport, ez lehet szubsztituálatlan vagy kis szénatomszámú alkil, . kis szénatomszámú alkoxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva. Például alkalmas a szubsztituálatlan, vagy kis szénatomszámú alkil csoporttal, különösen metil cvsoporttal szubsztituált piridil csoport. Előnyősén szóba jöhet a piridini-2-il csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet. Előnyösnek bizonyult a 4metilpiridin-2-il csoport. Abban az esetben, ha R⁵fenilcsoportot jelent, az lehet szubsztituálatlan vagy halogén atommal, kis szénatomszámű alkil csoporttal, különösen metil csoporttal vagy kis szénatomszámú alkoxi csoporttal, különösen metoxi csoporttal mono- vagy diszubsztituált. Abban az esetben, ha R⁵ jelentése egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, D jelentése előnyösen CO-csoport.

• ·

A találmány szerinti új, (I) általános képletű vegyületeket, ezek savaddiciós sóit és/vagy a kéntartalmú (I) általános képletű vegyületek S-monoxidjait vagy dioxidjait, önmagában ismert módon, az alábbiak szerint állitotuk elő:

(a) azon (la) általános képletű vegyületek esetében, ahol

R^1# jelentése az R¹-nél megadott, kivéve hidroxi szubsztituált ^ci ~ c₇ - alkil vagy mono- vagy di kis szénatomszámú alkilamino csoport, R³* és R⁴' jelentése az R³ és R⁴ -n;l megadottak, kivéve kis szénatomszámú hidroxialkil csoport, Z* jelentése Z-nél megadott, azzal a megkötéssel, hogy a Z’-nek megfelelő alkilénlánc az indolvázon a mindenkori hidroxi szubsztituens szomszédos pozíciójában lehet és R², R⁵,A,B és D jelentése a fentiekben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol

R¹', R², R³', R⁴', A és Z' a fentiekben megadott és

X jelentése egy aminolitikusan lehasitható kilépő csoport 12 ··«· ···« ···· ·· ·· • · « · · • ··· « ♦·» ··« ·· ··*···· egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol

B, D és R⁵ jelentése a fentiekben megadott reagáltatjuk, vagy (b) azon (Ib) általános képletű vegyületek esetében, ahol

R², R³, R⁴, A, B és R⁵ jelentése a fentiekben megadott, R¹ jelentése az R¹-nél megadottak kivéve a CO-tartalmú csoportokat és Z'' egy Z'''-CH₂~ lánc, ahol Z* '' egy 1-3 szénatomos alkilénéác, amelyik adott esetben kis szénatomszámú alkil vagy hidroxi csoporttal szubsztituálva lehet, vagy abban az esetben, ha R¹, R³ és/vagy R⁴ hidroxialkil tartalmú csoport vagy R¹*' egy mono- vagy di-kis szénatomszámú alkilamino csoport, Z·· jelentése a Z’-nél megadott is lehet, egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol

R², R⁵, A és B jelentése e fentiekben megadott, R¹¹¹¹jelentése az R^x-nél megadott csoportok, kivéve -C00csoport, -CONH-csoportot vcagy egy hidroxialkil csoportot tartalmazó csoport vagy N-formil- vagy Nikis szénatomszámú alkanoil csoporttal szubsztituált

amino- vagy kis szénatomszámú alkilamino csoport,

R⁶ jelentése az R³-nál megadottak vagy egy kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil kis szénatomszámű alkil csoport vagy egy a fenil gyűrűn kis szénatomszámú-karbonil-kis szénatomszámú-alkoxi csoporttal szubsztituált fenilvagy feníl-kis szénatomszámú-alkil csoport, R⁷ jelentése az R⁴-nél megadottak vagy egy kis szénatomszámúalkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú-alkoxikarbonil-kis szénatomszámú alkil csoport vagy egy a fenilgyürün kis szénatomszámú-alkoxikarbonil-kis szénatomszámú alkoxi csoporttal szubsztituált fenil vagy fenil-kis szénatomszámú-alkil csoport, Q jelentése egy -Q'-CO-lánc, ahol Q· jelentése egy 1-3 szénatomos alkilén lánc, amely adott esetben kis szénatomszámúalkil vagy oxo csoporttal szubsztituálva lehet, vagy Q egy az indolvázzal szomszédos pozícióban oxo csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal szubsztituálva lehet, vagy ha R¹¹¹¹, r⁶és/vagy R⁷ CO-tartalm] csoport, Q jelentése Z'-nél megadott is lehet redukálunk, vagy • β · « · • ··· · 999 ·«· ·· ·««·»·· (c) az (Ic) általános képletű vegyületek esetében, ahol

R², R³*, R⁴', A és Z jelentése a fentiekben megadott,

R⁵' jelentése egy adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámű alkoxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituált piridil csoport és R^1IVaz R¹ -re megadott a hidroxi szubsztituált Cj - C₇ alkil csoport kivételével, egy (V) általános képletű vegyületet - ahol

R^1IV, R², R³', R⁴\ A és Z jelentése a fentiekben megadott egy X’-R⁵' (VI) általános képletű vegyülettel - ahol

R^5# jelentése a fentiekben megadott és X· jelentése halogén atom reagáltatjuk, vagy

(d) az (Id) általános képletü vegyületek esetében, ahol

R², R³, R⁴, A, Z, B, D és R⁵ jelentése a fentiekben megadott és R^1V jelentése ^c ₂ - C? - alkanoil, kis szénatomszámú alkanoiloxi, kis szénatomszámú alkanoilamino csoport, egy benzoil-, benzoiloxi- vagy benzoilamino csoport, amelynek fenilgyürüjében adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy egy cinnamoil-, cinnamoiloxi- vagy cinnamoilamino csoport, amelynek fenilgyürüje adott esetben kis szénatomszámű alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, egy (le) általános képletü vegyületet - ahol

R², R³, R⁴, A, Z, B, D és R⁵ jelentése a fentiekben megadott és R^1VI jelentése hidrogén atom, amino csoport valamint, abban az esetben, ha R³, R⁴ és/vagy Z szabad hidroxi csoportot nem tartalmaz, hidroxi csoport is lehet • ·

egy R⁸-Y (VII) általános képletű savval vagy reakcióképes származékával - ahol

R⁸ jelentése C₂ - C? - alkanoil csoport, egy benzoilesöpört, mely fenilesöpörtja adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy egy cinnamoil csoport , mely fenilesöpörtja adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet és Y jelentése hidroxi vagy egy reaktív csoport acilezzük és kívánt esetben a kapót (I) általános képletű vegyietben, ahol R¹ metoxifenil csoportot metoxit jelent vagy, amely egy tartalmaz, és/vagy R³ és/vagy R⁴ metoxifenil csoportot tartalmaz vagy jelent, a metoxi csoportot hasítva hidroxi csoporttá alakítjuk és/vagy azon (I) általános képletű vegyületek esetében, ahol R¹, r³és/vagy R⁴ csoport legalább két szénatomos hidroxialkil csoportot tartalmaz, ebből vizet kihasítva egy megfelelő alkenil csoporttá alakítjuk vagy azon (I) általános képletű vegyületek esetében, ahol csak R¹ tartalmaz egy hidroxialkil csoportot, ezt a megfelelő alkanoil csoporttá oxidáljuk és/vagy azon (I) általános képletű vegyületet, • · ·

ahol R¹ jelentése amino csoport, ennek megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alkilezzük, ahol R¹ jelentése kis szénatomszámú mono- vagy dialkilamino csoport és/vagy a kéntartalmú (I) általános képletű vegyületet a megfelelő Smono- vagy dioxiddá alakítjuk és kívánt esetben a szabad (I) általános képletű vegyületet savaddiciős sóvá alakítjuk vagy a savaddiciós sót a szabad (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyülettel történő (a) eljárásvariációnak megfelelő átalakítása az önmagában ismert aminok alkilazésére vonatkozó szokásos módszerrel valósítható meg. Ezt az átalakítást célszerűen inért szerves oldószerben bázikus körülmények között végezzük.

A (II) általános képletű vegyületben aminolitikusan lehasitható X csoportként szóba jöhet a halogén atom, mint klór, bróm vagy jód atom, előnyösen bróm atom, vagy egy 0-E képletű aciloxi csoport, ahol E jelentése kis szénatomszámú alkanoilesöpört vagy szerves szulfonsav maradék, igy egy kis szénatomszámú alkánszulfonsavnak, mint például metánszulfonsavnak, vagy aromás szulfonsavnak, mint benzolszulfonsavnak vagy kis szénatomszámú alkil csoporttal vagy halogén atommal szubsztituált benzolszulfonsavnak, mint például toluolszulfonsavnak vagy brómbenzolszulfonsavnak a maradéka. Továbbá az R¹*, R³' és/vagy R⁴' csoportban szabad hidroxi csoportoto tartalmazó (II) általános képletű vegyületben X célszerűen halogén atomot jelent. Inért szerves oldószerként különösen aprotikus oldószer alkalmas, például aromás szénhidrogének, mint toluol, xilol vagy benzol, ciklikus éterek mint dioxán, dimetilformamid, kis szénatomszámú alkanoi, mint • · · etanol vagy az előbb említett oldószerek keveréke. Célszerű emelt hőmérsékleten, például 50 - 150 °c hőmérséklet intervallumban dolgozni. Célszerűen a reakciót egy szerves vagy szervetlen bázis hozzáadásával játszatjuk le. De az is lehetséges, hogy a (III) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazzuk, ami mint egy belső bázis szerepel. Például az alkalmazható szerves bázis tercier szerves amin, különösen tercier kis szénatomszámú alkilamin, mint trietilamin, tripropilamin, N- kis szénatomszámú alkilmorfolin vagy N- kis szénatomszámu alkilpiperidin. Alkalmazható szervetlen bázisként különösen az alkálifám karbonát vagy -bikarbónát. Kivánt esetben a reakciót katalitikusán hatásos mennyiségű kálium jodid hozzáadásával segíthetjük elő. A reakció idő a körülményektől függően 1 és 15 óra között van. Az R¹' szabad aminocsoportot a (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű piperazinnal történő átalakítása alatt ismert módon könnyen lehasitható védöcsoporttal védeni kell. Kivánt esetben a szabad fenolos hidroxi csoportot is a végén könnyen lehasitható védőcsoporttal védhetjük a reakció alatt. Védőcsoportként önmagukban ismert, a végén ugyancsak önmagában ismert módon, szolvolitikusan vagy hidrogenolitikusan könnyen lehasitható csoportok jöhetnek

szóba. Aminocsoportok és fenolos hidroxicsoportok védelmére alkalmazható védöcsoportok megismerhetők például E. Mc

Omie ’’ Protective Groups in Organic Chemistry·’ (Plenum

Press, 1971) cimü müvéből. Az amino- vagy a kis szénatomszámú alkilamino csoportok esetében védöcsoportként például a forrni1- vagy acetil csoport alkalmazható, amelyek a reakció befelyezése után hidrolitikus reakcióval ismét lehasitható. A mindenkori fenolos hidroxicsoporthoz védöcsoportként önmagában ismert éter csoport alkalmazható, amelyek végül ugyancsak önmagában ismert módon szolvolitikusan vagy hidrogenolitikusan ismét lehasitható, például kis szénatomszámú alkil- vagy benzil csoport. Magától érthetően a védőcsoporttal ellátandó vegyületben levő és megmaradó csoportokat figyelembevéve a védöcsoportot úgy kell kiválasztani, hogy a reakciót befelyezve enyhe körülmények között eltávolítható legyen, miközben a molekulában jelenlevő egyéb csoportok nem lesznek támadásnak kitéve.

···· ···· *··· ·· ·· • · · « « • ··· · ··· ··· • · · · ·· · · ·

A (IV) általános képletű vegyületek b) eljárásvariáció szerinti redukciója az amidok redukciójánál és/vagy az alkoxikarbonil csoport redukciójánál szokásosan alkalmazott mószer szerint történhet. Redukálószerként a komplex fémhidridek alkalmasak. így a (IV) általános képletű amidok - ahol Q = Q·- CO és/vagy R¹¹¹¹ = acilamino - redukciójához például amidredukciohoz megfelelő komplex fémhidridet, különösen aluminiumhidridet, mint litiumaluminiumhidridet vagy nátrium-(2-metoxietoxi)-dihidroaluminátot vagy litiumborhidridet vagy diboránt alkalmazhatunk. A reakció inért reakció körülmények között, megfelelően vízmentes oldószerben valósítható meg. Oldószerként alkalmas például a cilikus éter, mint tetrahidrofurán vagy dioxán vagy nyiltláncú éter, mint dietiléter, etilénglikoldimetiléter vagy dietilénglikoldimetiléter, adott esetben aromás szénhidrogénnel, mint benzollal vagy toluollal keverve. Az rIIII vagy Q' csoportban jelenlevő -CO csoportot megfelelő reakciókörülmények között a megfelelő -CH-OH csoporttá redukáljuk. Egy CO csoporttal szomszédos Q‘-láncbeli CO csoportot a reakció hőmérséklettől, a redukálószer fajtájától, különösen litiumaluminiumhidridet vagy diboránt alkalmazva, és mennyiségétől függően -CH₂- csoporttá átredukálhatjuk, vagy egy olyan keveréket kaphatunk, amely az átredukált vegyületet és egy olyan vegyületet tartalmaz, ahol a Q'-lánc CO csoportja -CH-OH- csoporttá redukálódott.

• ·

Ezen keveréket szokásos módszerrel, például kromatográfiásan szétválaszthatjuk. Továbbá az amídfunkciót nem tartalmazó (IV) általános képletű vegyület, azaz az R⁶ í, vagy R⁷ csopotban csak kis szénatomszámú alkoxikarbonil csoport van jelen, egy R¹¹¹¹ csoportban levő CO csoport és/vagy egy indolvázzal szomszédos Q'-láncbeli CO csoport hidroximetil csoporttá redukálható a korábbiakban említett komplex fémhidrid redukálószereken kívül di-kis szénatomszámú alkilaluminiumhidrid mint dibutilaluminiumhidrid vagy di-kis szénatomszámú alkilborhidrid vagy nátriumborhidrid redukálószerek alkalmazásával is.

A reakcióhömérséklet az alkalmazott redukálószer fajtájától és a redukálandó funkciótól függően 0 °C és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérséklet között variálható. Kedvezőnek bizonyult például egy amidfunkció redukciója esetében litiumaluminiumhidridet alkalmazva a reakcióelegy forrpontjának hőmérséklete. A reakcióidő 1 és 10 óra között adódik.

···· ···· ··*· ·· »♦ • a · · · • * · · · ·♦♦ · ·· a· ·······

Az (V) általános képletű vegyületnek a c) eljárásvariáció szerinti átalakítása a (VI) általános képlett! vegyülettel az aminok szokásos alkilezési eljárása szerint történhet. Ez történhet például a (II) általános képletű vegyület (III) általános képletű vegyülettel történő átalakítására leirt módszer szerint. A szabad amino- vagy kis szénatomszámú alkilamino R^1IV csoportot önmagában ismert módon az átalakítás idejére a reakció végén lehasitható védőcsoporttal kell ellátni.

Az (le) általános képletű vegyület d) eljárásvariáció szerinti acilezése önmagában ismert módon történhet. Acilezőszerként alkalmazható a (Vlla) általános képletű sav, ahol R⁸ jelentése a korábbiakban megadott vagy ennek a reakcióképes savszármazéka. Mint reakcióképes származék szóba jöhetnek különösen a savhalogenidek, adott esetben kevert savanhidridek és észterek. így a reaktív Y csoport jelentése lehet például halogén atom, mint klór vagy bróm atom, kis szénatomszámú alkoxi csoport vagy aciloxi csoport, mint kis szénatomszámú alkanoiloxi csoport, R⁸-0csoport vagy szerves szulfonsavmaradék, vagy például kis szénatomszámú alkánszulfonsav maradék, mint például metánszulfonsav maradék, vagy aromás szulfonsavnak, mint benzolszulfonsavnak a maradéka vagy kis szénatomszámú alkil csoporttal vagy halogén atommal szubsztituált benzolzulfonsavnak a maradéka.

«··* ···· «·«· ·· ·» • · · « · • ♦·♦ * ··· ··· • · ·· ·· ·· ·

Az olyan (le) általános képletű vegyületek acilezése, ahol R^1VI amino vagy hidroxi csoportot jelent, önmagában ismert módon, az aromás aminok vagy fenolok acilezésével történő észter- vagy amidcsoport képzési szokásos módszer szerint történhet. Ezen reakció történhet célszerűen inért oldószeres körülmények között szobahöfok és az oldószer forrpontja közöti hőmérsékleten. Oldószerként alkalmas a halogénezett szénhidrogének, mint diklormetán, kloroform, dikloretán vagy széntetraklorid, aromás szénhidrogének mint benzol, toluol, xilol vagy klórbenzol, ciklikus éterek mint tetrahidrofurán vagy dioxán, dimetilformamid vagy ezen oldószerek keveréke. Az acilezés történhet adott esetben, különösen ha a (VII) képletű savhalogenidet vagy savanhidridet alkalmazzuk, egy savmegkötó reagens jelenlétében. Savmegkötöszerként alkalmasak a szerves vagy szervetlen bázisok. A lkamazható szerves bázisként például tercier szerves amin, különösen tercier kis szénatomszámú alkilamin, mint trietilamin, tripropilamin vagy N-kis szénatomszámú alkilpiperidin. Alkalmazható szervetlen bázisként különösen az alkálifém karbonát vagy -bikarbónát. Abban az esetben, ha acilzőszerként magát a savat vagy egy észtert alkalmazunk, a (VII) általános képletű savval történő (le) általános képletű vegyület átalakítása történhet célszerűen egy vizelvonó reagens jelenlétében, · · • ·

például a peptidkémiában ismerten alkalmazott kapcsolóreagens jelenlétében. Ilyen reagens például - amely az acilezést azáltal is elősegiti, hogy a savval in situ képződő reakciőképes savszármazék reagál - különösen az alkilkarbodiimid, mint például cikloalkilkarbodiimid, mint diciklohexilkarbodiimid vagy l-etil-3-[3-(dimetilamino)propilJ-karbodiimid, vagy karbonildiimidazol vagy N-kis szénatomszámű alkil-2-halogénpiridiniumsó, különösen halogenid vagy tozilát, előnyösen N-metil-2klórpiridiniumjodid. A vizelvonó kapcsolóreagens jelenlétében végzendő reakció megvalósítható célszerűen -30 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, semleges reakciókörülmények között oldószerben mint halogénezett szénhidrogénben és/vagy aromás szénhidrogénben.

Azon (le) általános képletű vegyületek - ahol R^1VIjelentése hidrogén atom - acilezése történhet az aromások acilezésének szokásos körülményei között, például FriedelCrafts acilezési körülmények mellett. így az acilezés végezhető inért szerves, lehetőleg vízmentes oldószerben egy Lewis sav jelenlétében. Lewis savként különösen a Friedel-Crafts katalizátorokként ismert vegyületek alkalmasak, különösen az aluminiumtriklorid', cinkhalogenid mint cinkklorid, ón- vagy titánhalogenid mint ontetraklorid ··-·· ··«« ·*«· ·· ·· • 4 · < · • ··· · *· * · · · vagy titántetraklorid vagy bórhalogenid mint bórtriklorid vagy bórtrifluorid. Inért szerves oldószerként alkalmasak a korábban említett alifás halogénezett szénhidrogének, például kloroform vagy kéntartalmú szénhidrogének vagy nitrobenzol. Az átalakítást 0 °c és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten lehet megvalósítani.

Az acilezési reakció reakcióideje az (le) általános képletű kiindulási anyagtól és a reakciókörülményektől függően 1 és 15 óra között van. Azon (le) általános képletű vegyületek esetében, ahol R³ és R⁴ és/vagy Z hidroxi csoportot tartalmaz, ez az acilezés során együtt fog acilezödni. A keletkezett észtercsoportok a reakció végén ismert módon hidrolitikusan hasítható. Az R³ vagy R⁴ csoportban levő fenolos hidroxi csoportot kívánt esetben önmagában ismert mádon éter védöcsoporttal láthatjuk el, mely végül hidrogenolitikusan vagy szolvolitikusan lehasitható.

Azon (I) általános képletű vegyületek esetében, ahol R¹jelentése metoxi csoport vagy metoxifenil csoportot tartalmaz és/vagy R³ és/vagy R⁴ metoxifenil csoportot jelent vagy azt tartalmaz, a metoxicsoportot a metoxiáriléterek hasításánál szokásosan alkalmazott módszerrel önmagában ismert módon hasítva hidroxi csoporttá alakíthatjuk. Például az éterhasitás elvégezhető jódhidrogénnel vagy brómhidrogénnel egy inért oldószerben, • >

mint például acetanhidridben vagy ecetsavban végzett kezeléssel vagy jódtrimetilszilánnal vagy bórtribromiddal végzett kezeléssel egy halogénezett szénhidrogénben mint diklormetánban.

Azon (I) általános képletű vegyületekböl, ahol R¹, R³ és/vagy R⁴ egy legalább két szénatomos hidroxialkilcsoportot tartalmaznak, víz kihasitásával eljuthatunk a megfelelő alkenil csoport tartalmú (I) általános képletű vegyülethez. A viz kihasitása történhet az alkoholok dehidratálásánál szokásosan alkalmazott módszer alapján, savas vizelvonószert alkalmazva. A vizkihasitást célszerűen egy inért szerves oldószerben végezzük, amely a vízzel azeotropot képezve lehetővé teszi a viz kidesztillálását. így alkalmasak például az aromás szénhidrogének mint benzol vagy toluol. Célszerűen a hidroxialkiltartalmú (I) általános képletű vegyületet vizelvonószerrel az oldószer forrpontján kezeljük. Vizelvonószerként alkalmasak az erős szervetlen savak mint például a kénsav vagy erős szerves savak mint például a benzolszulfonsav, amely a benzolgyürüben adott esetben szubsztituálva is lehet vagy kis szénatomszámú alifás halogénkarbonsavak mint trifluorecetsav. Továbbá abban az esetben, ha a hidroxialkil csoport az (I) általános képletű vegyületben egy tercier alkohol csoportot jelent, egy kevésbé erős hatású sav is megfelelő, mint például a • ·

koncentrált klórhidrogénsav. A reakcióidő a vizelvonószerként alkalmazott sav erősségétől függően változik. így a reakcióidő 1 - 15 óra között van.

Azon (I) általános képletű vegyületek esetében, ahol R¹ jelentése hidroxialkil csoport, ez a megfelelő alkanoilcsoporttá oxidálható. Ez az oxidáció végrehajtható az alkoholoknak aldehiddé vagy ketonná történő szokásos oxidációszeres módszerrel

Oxidációszerként alkalmas például szervetlen oxidálószer, mint pédául króm-vivegyület, például kromát só vagy piridiniumklórokromát, mangán-IV-vegyület vagy permanganát vagyszerves oxidálószer például dimetilszulfoxi komplex, mint dimetilszulfoxid/oxalilklorid (Swem-reagens) vagy dimetilszulfoxid/ecetsavanhidrid vagy dimetilszulfoxid/trifluorecetsavanhidrid.

Ez az átalakítás megvalósítható inért, nem oxidálódó oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben -80 °c és szobahőmérséklet közötti hőfokon.

A kapott azon (I) általános képletű vegyület, ahol R¹jelentése amino csoport, kívánt esetben utólag önmagában ismertmódon a megfelelő N-mono- vagy di-kis szénatomszámú alkilvegyületté alkilezhetö. Alkilezöszerként szóba jöhet

az alkilhalogenid, különösen a jodid, alkilszulfonát vagy alkilszulfonsavészter. Az alkilezés megvalósítható az anilin alkilezésénél ismert módon, szokásosan alkalmazott módszer alapján, ínért szerves oldószerben, bázikus reakciókörülmények között. Ez történhet például a (II) általános képletű vegyületnek a (III) képletű vegyülettel történő átalakítására leirt módszerrel, általában az (I) általános képletű vegyület utólagos alkilezése során a vegyület mono- és dialkilezett származékának keverékét kapjuk, amelyben a dialkilezett vegyület aránya az alkalmazott alkilezöszer mennyiségétől és a reakciókörülményektől függően változik. A monoalkilezett és dialkilezett vegyületek önmagában ismert mádon, például Kieselgélen végzett kromatografálással egymástól elválaszthatók. Az utólagos alkilezés megvalósítható mint reduktív alkilezés, melyet önmagában ismert módon egy kis szénatomszámű aldehidet, különösen formaldehidet valamint reduktív körülményeket alkalmazva. Például ez az átalakítás megvalósítható aldehiddel egy redukálószer, például hangyasav jelenlétében. Kívánt esetben a reduktív alkilezés megvalósítható a kezelendő vegyletnek aldehid jelenlétében végzett katalitikus hidrogénézésével. Hidrogénező katalizátorként például palládiu/szén alkalmas.

A kéntartalmú (I) általános képletü vegyületet, például az olyan (I) általán© képletü vegyületet, ahol A jelentése kén atom, kívánt esetben önmagában ismert módon a megfelelő Smono- vagy -dioxiddá oxidálhatjuk. Eközben a mindenkori R¹ alkiltiocsoport ugyancsak oxidálódik. Oxidálószerként alkalmas például a hidrogénperoxid egy hidroxicsoportot tartalmazó szerves oldószer jelenlétében, például ecetsav vagy metanol jelenlétében vagy persav, például perecetsav aromás szénhidrogénben, mint benzol, 3-klórperbenzoesav egy inért aprotikus oldószeres, mint halogénszénhidrogén, például diklormetán vagy kloroform vagy aceton, körülmények között vagy nátriumperjodid acetonból és egy kis szénatomszámú alkoholból, különösen metanolból álló keverékben. A reakcióhőmérséklet az oxidálószer minőségétől függően változik, például -10 °C és 50 °C közötti hőmérséklet. Kívánt esetben a reakcióelegy még további, a reakció körülmények között inért szerves oldószert is tartalmazhat, például aromás szénhidrogént, mint benzolt vagy toluolt. Az oxidáció során általáéban S-monoxid és Sdioxid tartalmú vegyületek keveréke keletkezik, ahol az Sdioxid vegyületek mennyiségi aránya az alkalmazott oxidálószer mennyiségétől, az oxidáció hőfokától és az oxidáció időtartamától függően változik.

Az s-monoxid és az S-dioxid önmagában ismert módon, például Kieselgélen kromatografálva egymástól elválaszthatóak.

• · ·

Az (I) általános képletü vegyületet a reakcióelegyből izoláljuk és tisztítjuk. A savaddiciós sókat szokásos módon szabad bázissá alakítjuk és ezt kívánt esetben farmakologiailag megfelelő savaddiciós sóvá alakítjuk.

Az (I) általános képletü vegyületek farmakologiailag megfelelő savaddiciós sójaként megfelel ezen vegyületek szervetlen savval, például halogénhidrogénsawal, különösen klórhidrogénsawal, kénsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savval, például kis szénatomszámu alifás mono- vagy dikarbonsawal, például maleinsawal, fumársawal, tejsavval, bórsavval vagy ecetsavval vagy szulfonsawal, például kis szénatomszámu alkánfoszforsavval mint metánszulfonsawal vagy adott esetben a benzolgyürün * halogén atommal vagy kis szénatomszámú alkil csoporttal szubsztituált benzolszulfonsawval, mint ptoluolszulfonsawal vagy ciklohexilaminszulfonsawal képzett sója.

Azon (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R⁴jelentése hidrogén atomtól eltérő, egy kiralitáscentrumot tartalmaznak. További kiralitáscentrumot is tartalmazhatnak egyes szubsztituensekben, például abban azv esetben, ha Z jelentése egy szubsztituált alkilénlánc. Azon (I) általáno képletü vegyületek, melyek egy kiralitáscentrumot tartalmaznak, többféle optikai aktivitású enantiomer formájában vagy racemátként fordulhat eló. Jelen találmány vonatkozikugy az egy általános képletű vegyületek racemátjainak keverékére mint azok optikailag tiszta izomerjeire.

Abban az esetben, ha a szintézisnél a (II), (IV) vagy (V) képletű kiindulási vegyületek racemátjait alkalmazzuk, az (I) képletű vegyületet racemát formájában nyerjük. Optikailag aktív formájú kiindulási anyagokat alkalmazva optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet nyerhetünk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon nyerhetők a racemát keverékből, például királis hordozóanyagon kromatográfiás elválasztással vagy megfelelő optikailag aktív savakkal történő átalakítással, például bórsavval vagy vagy 10kámforszulfonsawal és végül a keletkezett sók optikailag aktív antipodjainak elválasztásával frakciónált kristályositást alkalmazva.

·· • ·

A (II) általános képletű kiindulási vegyület új, farmakologiailag hatásos vegyületek, például az (I) általános képletű vegyület előállításánál értékes közti termék.

A (Ha) általános képletű vegyületek

-ahol R², R³', R⁴', A és X jelentése a korábbiakban megadott és jelentése az R^lf-re megadott a hidroxi, amino nitro vagy CO-tartalmu csoport kivételével, és Z^IVjelentése a Z-re megadott kivéve a hidroxi szubsztituált láncotÖnmagában ismert módon állíthatók elő a megfelelő (Vili) általános képletű alkoholból

- ahol R^1VI1, R², R^3#, R⁴' A és ZIV a fentiekben megadott és a hidroxi csoportot ismert módon egy X kilépő csoporttá alakítjuk. így a Vili általános képletű vegyület egy x halogén bevezetéséhez tionilkoloriddal vagy foszforhalogeniddel, például foszfortribromiddal önmagában ismert módon a reakciókörülmények között inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, mint kloroformban, kezelhető. Egy X szulfonsavmaradék önmagában ismert mádon bevezethető, mely során a (VIII) általános képletű vegyület egy megfelelő szulfonsavkloriddal acilezhető.

• · · · · · • · • · · · • · « · · • · ·· • · · · · • · ·· ··

A (Ilb) általános képletü vegyületek

- ahol R^1VI1, R², R³', R^4<, A és X' jelentése a fentiekben megadott és Z^v jelentése egy az indolvázzal szomszédos pozícióban hidroxi csoporttal szubsztituált, adott esetben kis szénatomszámű alkil csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilénlánc - önmagában ismert módon állítható elő egy (iXa) általános képletü vegyületböl kiindulva

- ahol R^1VI1, R², R³', R⁴', A jelentése a fentiekben megadott miközben a (IXa) általános képletü vegyületet egy (XXVI) általános képletü halogénkarbonsavszármazékkal

- ahol X' jelentése a fenti, Q*' jelentése egy az Y'-vel szomszédos helyzetben oxo csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben kis szénatomszámű alkil csoporttal szubsztituált és ¥' jelentése halogén atom vagy egy X'-Q-o, ahol X' és Q'' jelentése a fenti - a reakciókörülmények között inért oldószerben egy FriedelCrafts katalizátor, mint aluminiumtriklorid., jelenlétében önmagában ismert mádon egy (XXVIIa) általános képletü vegyületté alakítjuk

- ahol R^1VI1, R², R³\ R⁴\ A és X' jelentése a fentiekben megadott és Q jelentése az indolvázzal szomszédos pozícióban egy oxocsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben egy kis szénatomszámű alkil csoporttal szubsztituálva lehet és ezt végül egy az X' halogénézubsztituenst nem megtámadó redukálószerrel, például nátriumbórhidriddel önmagában ismert mádon redukáljuk.

A (IXa) általános képletű vegyület (XXVI) képletű vegyülettel történő átalakítása megvalósítható önmagában ismert módon, az aromások Friedel-Crafts körülmények között szokásosan végzett acilezési módszer szerint.

Ha előállítottuk a vegyületet, melyben Q helyen CO-CH₂csoport áll, a IXa képletű vegyület utólagosan egy Friedel-Crafts reakcióban acetanhidriddel acilezhetjük és a kapott acetil származék önmagában ismert módon a megfelelő (XXVIIa) képletű vegyülétté halogénezhetö, például brómozható.

A (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyül etekben, ahol ♦ ··· • ·

• · ··♦ ·· ·· rIVII metoxit jelent vagy egy metoxifenil csoportot tartalmaz és/vagy R³* és/vagy R₄/ _egy metoxifenil csoport vagy vagy metoxifenil csoportot tartalmaz, a metoxi csoport kívánt esetben önmagában ismert módon hidroxi csoporttá hasítható. A kötés hasítása megvalósítható a fenoléterek hasításakor szokásosan alkalmazott körülmények között, például az (I) általános képletű vegyület R¹ metoxi csoportjából a hidroxi csoport felszabadítására ismertetett körülmények között.

Kívánt esetben a (II) általános képletű vegyületbe egy R¹' vagy R² klór- vagy bróm szubsztituens önmagában ismert módon a vegyületnek elemi klórral vagy brómmal ecetsavban végzett kezelésével vezethető be. Kívánt esetben egy R¹' vagy R² nitro szubsztituens is bevezethető ugyancsak önmagában ismert módon, például salétromsav/kénsav elegyével végzendő kezeléssel.

A (II) általános képletű vegyületben, ahol R' nitro csoportot jelent és X egy nem redukálódó csoport, előnyösen tozil, a nitro csoport önmagában ismert módon amino csoporttá redukálható. A nitrocsoport aminocsoporttá történő redukciója szokásos redukálószerekkel, például katalitikus hidrogénezéssel kis szénatomszámú alkoholban palládium/szén katalizátor jelenlétében vagy nátrium bórhidrid redukálószerrel egy éterben, mint tertrahidrofurán, palládium/szén katalizátor jelenlétében megvalósítható.

A (II) általános képletű vegyület, amelyben R¹' hidrogén atom, hidroxi vagy amino csoport, önmagában ismert módon acilezhetó egy (VII) képletű acilezó vegyülettel egy olyan (II) általános képletű vegyületet előállítva, ahol R¹' jelentése az (Id) általános képletben szereplő R^lv-nél megadott. Az acilezés önmagában ismert módon történhet és például az (le) általános képletű vegyület acilezésénél megadott körülmények között végezhető.

i • ··

A (VIII) általános képletű alkohol új vegyület, amely egy értékes közti tennék gyógyszerészetilég hatásos vegyületek előállításánál, például az (I) általános képletű vegyületek előállítása során. Ezek elöállithatók önmagában ismert módon a (Xb) általános képletű észterek - ahol R^1VI1, R², R³', R^4/és A jelentése a fentiekben megadot, Z^VI jelentése egy adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilén lánc -alkil csoport és R⁹' jelentése kis szénatomszámú-alkil csoport redukciójával. Redukálószerként például alkalmas az észterek redukciójánál megfelelő hidridredukálószer, mint például a b) reakcióvariáció szerinti (IV) képletű vegyületek redukciójához említett redukálőszer, különösen a litiumaluminiumhidrid vagy a diborán. A readukció szokásos módon, például a b) eljárásvariáció szerinti (IV) képletű vegyületek redukciójánál megadott reakciókörülmények között valósítható meg. Célszerűnek bizonyul a litiumaluminiumhidrides redukciót tetrahidrofuránban végezni.

A (X) általános képletű vegyületek - ahol ahol R¹¹¹, R², R⁶, R⁷, A és Q' jelentése a fentiekben megadott és R⁹jelentése hidrogén atom vagy kis szénatomszámú-alkil csoport - önmagában ismert módon állíthatók elő. A (Xa) általános képletű vegyületet - ahol ahol rIVII, R², R⁸, r⁷', a, Z^VI és R⁹ jelentése a fentiekben megadott nyerhető, miközben egy (Xla) általános képletű vegyületet - ahol R^1VI1, R², R⁷ és A jelentése a fentiekben megadott egy (XII) általános képletű vegyülettel - ahol R⁹ és Z^VI jelentése a fentiekben megadott és R¹⁰ jelentése az R⁶-nál megadott a hidrogén kivételével vagy egy karboxilesöpört - önmagában ismert módon, például a Fischer indolszintézisnél alkalmazott körülmények között kezelünk, , amikor is egy (XIII) általános képletű hidrazon intermedier vegyület - ahol ahol R^1VI1, R², R³', R⁷, A Z^VI, R⁹ és R¹⁰ jelentése a fentiekben megadott - képződik, amelyik (Xa) általános képletű vegyületté kondenzálható. Emellett a mindenkori R¹⁰ karboxi csoport lehasad, úgy hogy olyan (XII) általános képletű vegyületet alkalmazva, ahol R¹⁰ jelentése karboxi csoport, (Xa) képletű vegyületet kaphatunk, ahol R⁶ jelentése hidrogén atom. Az átalakítást 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten savas közegben, például egy vízzel keveredő savtartalmu, például sósavval, kénsavval vagy foszforsawal megsavanyitott, szerves oldószerben, mint kis szénatomszámú-alkohol vagy ecetsav, vagy semleges közegben zeolit jelenlétében végezhetjük.

Amennyiben a (XII) képletü észter átalakításával kezdünk, (Xa) képletü sav és észter keverékét kaphatjuk, amelyben az észter savra vonatkoztatott aránya a reakciókörülményektől függően változik, és amelyből az észter és/vagy a sav kromatográfiás tisztítással izolálható.

A (XI) általános képletü vegyületek - ahol R², A és R⁷jelentése a fentiekben megadott és rIVIII jelentése az R^x/-re megadott kivéve az amino, nitro és a -C00- vagy CONH tartalmú csoportokat - ismert mádon állíthatok elő a (XIV) általános képletü vegyületből - ahol R^1VI11, R², R⁷és A jelentése a fentiekben megadott - kiindulva. Ehhez a (XIV) általános képletü vegyületet nátriumnitrittel kezelve önmagában ismert módon a megfelelő (XV) általános képletü vegyületté - ahol R², R⁷ és A jelentése a fentiekben megadott - alakítjuk és ezt végül (XI) képletü hidrazinvegyületté reukáljuk. A (XV) képletü nitrozovegyület redukciója önmagában ismert módon, minden a nitrozovegyületeket megfelelő hidrazinvegyületté redukáló módszer alkalmazásával elvégezhető.

··*· ··<·

A (Xa) általános képletű vegyületek - ahol ahol R^1VI1, R², R³', r⁴', r⁹, A és Z' jelentése a fentiekben megadott egy (IIc) általános képletű vegyületekből - ahol R^1VI1, R², R³\ R⁴', A, Z'*' és X jelentése a fentiekben megadott elöállithatóak, mely során a (IIc) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon nátriumcianiddal a megfelelő nitrillé alakítjuk és ezt végül (Xc) képletű savvá hidrolizáljuk illetve szolvolizáljuk egy kis szénatomszámú-alkoholban és a képződött iminoéter intermediert (Xc) képletű észterré alakítjuk. A (IIc) általános képletű vegyület nátriumcianiddal történő átalakítása történhet a (IIc) általános képletű vegyület szerves oldószeres oldatának vizes nátriumcianid oldatos kezelésével. A keletkezett nitril hidrolízise vagy szolvolizise célszerűen savas küzegben végezhető.

A (Xd) általános képletű savaknak - ahol ahol R^1VIZI, R², R⁶, R⁷, A és Q' * jelentése a fentiekben megadott megfelelő savhalogenidek vagy sók a (IX) általános képletű ahol plVIII^ R², R⁶, R⁷ és A jelentése a fentiekben megadott - vegyületböl kiindulva elöállithatók, mely során a (IX) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon egy (XXIX) általános képletű dikarbonsavhalogeniddel - ahol

X», Q·· és Y' jelentése a fentiekben megadott - FriedelCrafts acilezés körülményei között reagáltatjuk. A keletkezett (Xd) kápletü sav halogenidjét azonnal in situ tovább feldolgozzuk önmagában ismert mádon (Xd) képletű savvá alakítva.

A (IX) általános képletű vegyület önmagában ismert mádon állítható elő. Egy (XI) képletű hidrazin vegyületet (XVI) általános képletű vegyülettel - ahol R⁶ jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk önmagában ismert módon, például Fischer indolszintézis körülményei között, amikor egy hidrazon intermedier képződik, amit (IX) képletű vegyületté kondenzálunk. Az átalakítást például a (XI) képletű vegyületek (XII) képletű vegyülettel végzett átalakításánál megadott körülmények között végezhetjük.

A (IX) képletű vegyületben kívánt esetben utólag vezethető be az rIVÍII halogén szubsztituens, például a (II) képletű vegyületnél korábban leirt módon. A mindenkori R⁶savmaradék ismert módon a megfelelő alkilcsoporttá redukálható, például hidrazinnal a (Xa) képletű vegyületnél korábban ismertetett módszerrel.

··· * · ··

A (XIV) képletű vegyület ismert, vagy önmagában ismert módszerrel, vagy ezzel analóg módon előállítható. Például a (Xiva) általános képletű vegyület

- ahol R^1VI11, R² és R⁷ jelentése a fenti és A' egy adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal helyetesitett metiléncsoport - önmagában ismert módon a (XVII) általános képletű vegyület vagy a (XVIII) általános képletű vegyület

- ahol R^1VI11, R² ;s R⁷ jelentése a fentiekben megadott, A'' jelentése egy adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal szubsztituált CH csoport és az R⁴’ ^r jelentése az R⁴-re megadott, a szabad hidroxi csoportot tartalmazó csoportok kivételével - redukciójával állítható elő.

így a (XVII) általános képletű tetrahidrokinolinszármazékok fém nátriummal kezelve kis szénatomszámú alkoholban előnyösen a reakcióelegy forrpontján redukálható. A (XVIII) általános képletű vegyület kinolinszármazékának redukciója nátriumcianoborohidrides redukcióval savas közegben,

*? ?··· ·♦♦· · ··< · ♦ · * · · ·· ··· ··

·· • ·« ·· például ecetsavban vagy egy alkohol/sósav keverékben vagy egy diborán/piridin komplex ecetsavas elegyével valósítható meg.

A (XVII) általános képletű vegyület tetrahidrokinolin származéka előállítható például oly módon, hogy a (XVIII) képletű kinolin származékot, ahol R⁷ jelentése hidrogén atom, ismert módon egy (XIX) általános képletű litiumorganikus vegyülettel, ahol

R⁴** jelentése a fentiekben megadott, átalakítjuk.

Az átalakítást például éterben, mint tetrahidrofurán, 0 °c és szobahöfok közötti hőmérsékleten végezhetjük.

A (XVIII) általános képletű kinolin származék ismert vagy ismert módon illetve ezzel analóg módszer szerint előállítható. A (XVIII) általános képletű vegyületben, ahol R⁷ metilcsoport, például ez a metilcsoport önmagában ismert módon egy másik R⁷ csoporttá alakítható, például egy (XX) általános képletű vegyülettel - ahol X' jelentése a fentiekben megadott és R⁴ *' * egy CH₂ vei csökkentett R⁴csoport, amely szabad hidroxi csoportot nem tartalmaz végzett átalakítással. Egy ilyen átalakítás megvalósítható

···· ««·· ««·· • · · . · ··· · • · » · · •· ··· ·· • 9 *

··<

· ·»

4·« • * például egy a metilcsoportot erősen deprotonizáló bázis, mint butilliriun jelenlétében, a reakció körülményei között inért oldószerben, például éterben, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon.

A (XlVb) általános képletű vegyület

- ahol RÍVII és R² jelentése a fentiekben megadott és A^z·' jelentése oxigén vagy kén atom - előállítható egy (XXI) általános képletű vegyület

- ahol R^1VI1, R² és A' jelentése a fentiekben megadott - redukciójával. A redukció megvalósítható például litiumaluminiumhidriddel egy ciklikus éterben, mint tetrahidrofuránban emelt hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forrpontján.

.... .4·. .... ..

.....* ‘ο··..··..

A (XXI) általános képletű vegyület a megfelelő (XXII) általános képletű aminofenolbél, illetve aminotiofenolból

- ahol R^1VI1, R² és A* jelentése a fenti önmagában ismert módon klórecetsavkloriddal átalakítva állítható elő.

A (XIVc) általános képletű vegyület

- ahol K', R² és R⁴ jelentése a fenti - előállítható oly módon, hogy hogy egy (XXX) általános képletű nitrofenolt vagy nitrotiofenolt

- ahol R^1VI11, R² és A' jelentése a fenti - egy (XXXI) általános képletű vegyülettel

- ahol R⁴ és X' jelentése a fentiekben megadott - egy (XXXII) általános képletű vegyületté

- ahol R^1VI11, R²,A' és R⁴ jelentése a fentiekben megadott alakítjuk és végül ezt redukáló körülmények között ciklizáljuk. A (XXX) általános képletű vegyület átalakítását a (XXXI) általános képletű vegyülettel önmagában ismert módon, a fenoléter előállításánál szokásosan alkalmazott körülmények között végezhetjük.

A (XXXII) általános képletü vegyület reduktív ciklizálása önmagában ismert módon történhet, ,mely során a (XXXII) általános képletü vegyületet egy redukólászerrel a reakciókörülmények között inért oldószerben kezeljük.

Redukálószerként megfelel például a hidrogén egy hidrogénező katalizátor, mint palládium/szén jelenlétében vagy hidrazin Raney-nikkel jelenlétében. A reakció bekövetkezte után a reakcióterméket 20 és 100 °c közötti hőmérsékletre melegítjük a reakció teljessé tétele végett. Az esetben, ha R¹ és/vagy R⁴ adott esetben szubsztituált benzil csoport, ez a katalitikus hidrogénezés során lehasadhat és a mindenkori alkiléncsoport ugyancsak hidrogénezödhet.

A (XlVd) általános képletü vegyület

- ahol R^1IX az R^^-re megadott jelentésű, kivéve a ciano csoportot és R² jelentése a fentiek szerinti és A^IV egy adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal szubsztituált etiléncsoport előállítható egy (XXVIII) általános képletü vegyületből

- ahol R^XIX, R² és A* jelentése a fentiekben megadott - kiindulva, oly módon, hogy a (XXVIII) képletű vegyületet először hidroxilaminnal a megfelelő (XXXV) általános képletű - ahol R^1:^^x, R² és A' jelentése a fentiekben megadott - oxomvegyületté alakítjuk és ezt egy reduktív átrandezéssel (XlVd) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az átalakítást önmagában ismert módon diizobutilaluminiumhidridet (DIBAH) alkalmazva a reakciókörülmények között inért oldószerben végezhetjük.

A (XlVe) általános képletű vegyületbe

- ahol rIVIII^ R² és A jelentése a fentiekben megadott további R⁷ csoportok vezethetők be önmagában ismert módon például A.I. Meyers und S. Hellring in Tetrahedron Letters, 22 5119-5122 (1981) és A.I. Meyers in Lectures in Heterocyclic Chemistry, Bánd VII, 75-81 (1984) -ben leirt módszerek alapján, mely során (XlVe) általános képletű vegyületet egy (XXXIII) képletű formamidin származékává alakítjuk - ahol R^1VI11, R² és A jelentése a fentiekben megadott - és amelyben egy elektron szívó szubsztituens által a nitrogénnel szomszédos szénatom protonelvonás- hoz aktivált formában van. A (XXXIII) általános képletei vegyület átalakítható egy erős bázissal, mint térc-butillítiummal a megfelelő anionná és (XXXIV) általános képletű vegyülettel - ahol X' jelentése a fentiekben megadott és R⁷' a R⁷ esetében megadott jelentésű a hidrogénatom kivételével - továbbálakitható és a formamidin csoport a reakciótermékből bázikus vagy savas körülmények között újból lehasitható.

A III általános képletű vegyület ismert vagy önmagában ismert módszerrel előállítható, vagy az önmagában ismert módszerrel analóg módszerrel állítható elő.

A (Illa) általános képletű vegyület - ahol R⁵*' jelentése egy adott esetben kis szénatomszámú - alkil, kis szénatomszámú alkoxi csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport - előállítható például 4piperidinkarbonsavból kiindulva, mely során a savat egy amino védőcsoport bevezetését követően savhalogeniddé alakítjuk és ezt önmagában ismert módon egy (XXIII) általános képletű vegyülettel - ahol R⁵ jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk, majd az amino védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt az átalakítást az aromások acilezésénél szokásosan alkalmazott körülmények között végezhetjük, például az alumínium-triklorid jelenlétében végzett Friedel-Crafts acilezés ismert körülményei között.

• ·

·· ·

A (IV) általános képletű vegyületek újak és értékes köztitermékek farmakológiailag aktív vegyületek előállítása során, például az (I) általános képletű vegyületek előállításánál. Ezen vegyületek önmagában ismert módon elöállithatók.

A (IVa) általános képletű vegyületek - ahol R¹¹¹¹, R², R⁶, R⁷, A, Q', B és R⁵ jelentése a fentiekben megadott például oly módon állíthatók elő, hogy egy (X) képletű savat vagy ennek reakcióképes savszármazékát egy (Illb) általános képletű aminnal - ahol B és R⁵ jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk. Ez az átalakítás az aminoacilezéssel történő amidcsoport képzési önmagában ismert, szokásos módszer alapján történhet. Ez esetben a (X') általános képletű sav vagy reakcióképes savszármazék

- ahol R¹¹¹¹, R², R⁶, R⁷, A, Q' és Y jelentése a fentiekben megadott - alkalmazható. Az átalakítás az aminoacilezés szokásos körülményei között történhet, például a (le) képletű aminovegyületek acilezésénél megadott körülmények között. Célszerűen az átalakítást egy kapcsoló reagens, mint például karbonil-diimidazol jelenlétében piperazin származékkal egy halogénezett szénhidrogénben, mint diklórmetánban végezzük.

• · ·

A (IV) általános képletű vegyületbe kívánt esetben további rIIII szubsztituenst vezethetünk. Ez megvalósítható például önmagában ismert módon úgy, ahogy azt a (II) általános képletű vegyületbe történő nitrogéncsoport, halogénatom vagy savmaradék bevezetésénél ismertettük.

A (IV) általános képletű vegyületben - ahol R¹¹¹¹ jelentése nitrocsoport - kívánt esetben önmagában ismert módon a nitrocsoport aminocsoporttá redukálható. A redukció például oly módon valósítható meg, mint ahogy a (Ha) és (Ilb) vagy (X) képletű vegyületekben lévő nitrogéncsoportok redukciójánál ismertettük. Egy R¹¹¹¹ aminocsoport kívánt esetben önmagában ismert módon acilezhetó vagy di-kis szénatomszámú alkilcsoporttá alkilezhetó. Az alkilezés önmagában imsert módon történhet, például mint ahogy (I) általános képletű vegyület esetében korábban ismertettük.

A (IVb) általános képletü vegyület - ahol R-^·¹¹·^, R², R⁶' R⁷, A, Z', B és R⁵ jelentése a fentiekben megadott, magában foglalja azon (I) általános képletü vegyületeket, ahol Kijelentése egy kis szénatomszámú alkanoilcsoport, egy kis szénatomszámú alkanoil aminocsoport vagy egy benzoil- vagy cinnamoilcsoport, amelynek fenilgyürüje adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatomnal szubsztituálva lehet. A (IVb) általános képletü vegyületek - ahol R⁴ és/vagy R⁷ jelentése egy kis szénatomszámú alkoxikarbonil csoportot tartalmazó csoport átalakítható a megfelelő (I) általános képletü vegyületté, amennyiben R³ és/vagy R⁴ csoportokba egy kis szénatomszámú alkoxikarbonil csoportot tartalmazó csoportot vezetünk be. így például azon (I) általános képletü vegyületekben , ahol R³ és/vagy R⁴ jelentése egy fenilgyürüben hidroxi csoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil kis szénatomszámú alkilcsoport egy kis szénatomszámú halogénkarbonsav kis szénatomszámú alkilészterével reagáltatva a hidroxicsoport egy kis szénatomszámú alkoxikarbonilalkoxi csoporttá alakítható. Ez az átalakítás a fenoléter képzés szokásos körülményei között például egy erős bázis, mint nátriumhidrid jelenlétében a reakciókörülmények mellett inért oldószerben, például dimetilformamidban valósítható meg. A (IVb) általános

·♦·· ··· • * ·· ··· képletű vegyületek, ahol R¹¹¹¹ jelentése Nformilszubsztituált amino vagy kis szénatomszámú alkilamino csoport, a megfelelő (I) általános képeletü vegyületből, ahol R¹ jelentése amino vagy kis szénatomszámú alkilamino csoport, állítható elő önmagában ismert formilezési eljárással.

A (IVc) általános képletű vegyületek - ahol R², R⁵' R⁷, A, B és Q^zz jelentése a fentiekben megadott - oly módon állíthatók elő, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyületet - ahol _r2, _r6, _r7, q' · és X' jelentése a fentiekben megadott - egy (Illb) képletű vegyülettel reagáltatunk.

A (XXVII) képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy (IX) képletű vegyületet egy Friedel-Crafts reakcióban (XXVI) képletű vegyülettel acilezzűk.

»·

...........

. · · . . ί·· ···

....... ·..· ·..·

A (V) általános képletű vegyület új, farmakológiailag aktív vegyületek előállításánál értékes köztitermék, például (I) általános képletű vegyületek esetében. Ez a vegyület oly módon állítható elő, hogy a (XXIV) általános képletű vegyületből - ahol R^1IV, R², R³', R⁴', Z és A jelentése a fentiekben megadott és R¹¹ jelentése egy amino védőcsoport - a védócsoportot önmagában ismert módon lehasitjuk. Az R¹¹amino védőcsoportként alkalmas az önmagában ismert hidrolitikus vagy hidrogénülitikus hasítással eltávolítható védócsoport, mint például a kis szénatomszámú alkanoil, formil vagy benzilcsoport. A (XXIV) általános képletű vegyületek analóg módon állíthatók elő mint az (I) általános képletű vegyület (a) vagy (b) eljárásvariácó szerinti előállítására leirt módszer. Ennek során a (XXV) általános képletű vegyületet - ahol R¹¹ jelentése a fentiekben megadott - egy (II) képletű vegyülettel átalakítjuk vagy (X) képletű savval vagy ennek reakcióképes savszármazékával reagáltatjuk és a reakcióterméket redukáljuk. A (II) vegyületek átalakítása a (XXV) képletű vegyületekkel történhet az önmagában ismert amínoalkilezésnél szokásosan alkalmazott módszer szerint,

például a (II) képletü vegyület (III) képletü vegyülettel történő átalakítására korábban ismertetett reakciókörülmények között. Továbbá R^1IV, jelentése egy védöcsoporttal ellátott aminocsoport.

- 56 Az (i) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek; a vegyületeknek gyulladásgátló és allergiaellenes hatása van. A vegyületek különösen jó hatásspektrumuaknak bizonyultak az asztmás panaszok kezelésébe#, ami csekély toxicitással és jó tolerálhat ósággal párosul.

Az asztma a krónikus gyulladásos tüdőártalmak egyike, amit időszakonként fellépő, visszafordítható légzésgátoltság jellemez. Általánosan elfogadott nézet, hogy az asztmás panaszok és rohamok kiváltásában kulcsszerepet játszik egy hízósejtek néven ismert parenchymális és intersticiális sejttípus. Ezek a hízósejtek előre kialakult formában tartalmaznak gyulladásmediátorokat és görcskeltőket, elsősorban hisztamint. A hízósejtek egy sor^ a membránlipidekből levezethető mediátor szintetizálására is képesek. A hízósejtek számos olyan kisérősejttel is kölcsönhatásba léphetnek, amelyek mindegyike képes gyulladáskeltő és pro-gyulladáskeltő mediátorokat szintetizálni.

Mindaddig, amig a szervezetben allergiakeltő körülmények nem lépnek fel, a hízósejtek kvázi-nyugalmi várakozó állapotban vannak. Az allergiás reakciók fellépését a nagy koncentrációban megjelenő keringő IgE-antitestek indítják meg. Amikor ezek az antitestek megfelelő antigénekhez kapcsolódnak, az előre kialakult mediátorok degranulálódását és felszabadulását, valamint más mediátorok ujraszintetizálását egyaránt aktiválják.

Minthogy az asztma egy gyulladásos obstruktiv tüdőártalom, az asztma kezelése lényegében két utón lehetséges: a tüneti panaszok enyhítése hörgőtágitók, igy S-szimpatikomimetikumok, xantin-szármázékok és antikolinerg hatóanyagok

- 57 adagolásával; gyulladásgátló anyagok, így dinátrium-kromoglicinát és szteroidok adagolásával; továbbá a célzott médiátokra (például hisztaminra) specifikus terápiával. Az asztmás betegek mintegy felénél kielégítő az asztma tüneti panaszainak csillapítása, a tüneti kezelés azonban nem jelenti a kórok - azaz a gyulladás - .visszaszorítását. Gyulladásgátló anyagok alkalmazásával visszaszorítható ugyan a gyulladás, alkalmazásukkor azonban gyakran lépnek fel nemkivánt mellékhatások, és a gyulladásgátlókat sok esetben hörgőtágitókkal együtt adagolják. A mediátorra specifikus célzott terápia önmagában távolról sem elegendő, mert a kórfolyamatban igen sok mediátor szerepel.

A találmány szerinti vegyületek különös előnye, hogy gyulladásgátló hatásuk mellett az akut hörgőgörcs fellépésében és a krónikus gyulladás fenntartásában egyaránt alapvető szerepet játszó három mediátortipus - azaz hisztamin, leukotriének és vérlemezke-aggregációs faktor - egy vagy több képviselőjével . szemben is célzott hatást fejteneki, vagy az adott célsejtekkel szemben .mediátorspecifikus receptorokon keresztül hatnak.

A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló és allergiaellenes hatását standard farmakológiai módszerek kel vizsgáltuk in vitro és in vivő körülmények között. Az elvégzett vizsgálatokat és azok eredményeit a következőkben ismertetjük.

1.Passzív kután anafilaxia (PCA)-gátló hatás és a hisztamin-indukált anafilaktoid kután reakcióra gyakorol gátló hatás vizsgálata

A PCA-reakciót Goose és munkatársai (J. N. Immuno) 16, 749 /1969/) és Martin és munkatársai (Arch. Pharmacol.

- 58 ;......* ·· ..

• ··· · ί · • · · . ··· ··· ...... ..· ·..·

316, 186 /1981/) módszerével váltottuk ki.

A vizsgálatban felhasznált IgE-ben dús tojásalbumin antiszérumot immunizált Brown-Norway patkányokból különítettük el. A patkányoknak immunizálás céljából intraperitoneáR lis injekció formájában 100 /Ug tojásalbumint és Vaxicoq megjelölésű Bordetella pertussis szuszpenziót (gyártja az □

Institut Merieux; a készítmény 5x10 mikroorganizmust és ,25 mg Al/OH/^-ot tartalmaz) adtunk be. 20 nap elteltével az állatoknak újra immunizálás céljából újabb intraper itoneális injekció formájában 10 /Ug tojásalbumin 0,5 ml fiziológiás konyhasóoldattal készített oldatát adtuk be. Újabb négy nap elteltével az állatokat kivéreztettük, és a vért centrifugáltuk. Az igy kapott antiszérumot felhasználásig -20°C-pn tároltuk.

A passzív kután anafilaxiára és a hisztamin-indukált anafilaktoid kután reakcióra gyakorolt gátló hatást a következőképpen vizsgáltuk:

150-180 g testtömegü Sprague-Dawley patkányoknak tojásalbuminra való passzív szenzibilizálás céljából intradermális utón 50 /ül, fiziológiás nátrium-klorid oldattal 1:75 arányban hígított IgE-ben dús tojásalbumin-antiszérumot adtunk be. Az antiszérumot az állatok egyik testoldalába inj iciáltuk.

órával a szenzibilizálás után a patkány oknak passzív kután anafilaxia kiváltása céljából Martin és munkatársai módszerével, intravénás injekció formájában 8,25 mg/kg tojásalbumint és 26,4 mg/kg kék szinezéket (Evans kék) tartalmazó oldatot adtunk be. A beadagolt tojásalbumin hatására az antiszérum befecskendezésének helyén lokális anafilaxiás reakció lép fel.

- 59 A hisztamin-indukált anafllaktoid bőrreakció vizsgálatához az állatok testének az antiszérum felvitelével el lentétes oldalába intradermálisan 50 /Ul, 0,8 mg/ml hiszta mint tartalmazó fiziológiás nátrium-klor id oldatot fecskendeztünk közvetlenül a tojásalbumin és a kék színezék intravénás beadása előtt.

A vizsgálandó hatóanyagokat 1 térfogat % dimetil·

R formamidot és 1 térfogat % Tween 20-at (20-as tagszámú poli/oxi-etilén/szorbitán-monolaurát) tartalmazó desztillált vízben oldottuk fel. Az állatoknak az ingerkiváltó tojásalbumin-oldat beadása előtt egy órával orális utón, 0,5 ml tér—5 fogatú oldat formájában 2 x 10 mól/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be. A kontroll csoportba tartozó állatoknak csak oldószert adtunk be.

Az ingerkiváltó tojásalbumin hatására fellépő ödémás anafilaxiás (PCA) és anafilaktoid (hisztamin-indukált), ödémaképződésben, duzzadásban és a kék színezék kiválasztódásában megnyilvánuló reakciók mértékét 30 perccel az ingerkiváltó intravénás tojásalbumin-injekció beadása után értékeltük úgy, hogy vizuálisan meghatároztuk az ödémaképződés helyén kiválasztódott kék színezék mennyiségét. A hatóanyaggal kezelt és a kontroll csoportba tartozó állatokon észlelt értékek egybevetésével, összehasonlító skálák felhasználásával határoztuk meg a hatóanyagnak az anafilaxiás és anafilaktoid reakciókra gyakorolt %-os gátló hatását.

Az (I) általános képletű hatóanyagok aktivitására a fenti vizsgálatokban kapott eredményeket az A. táblázatban foglaljuk össze.

····

- 60 A. táblázat

	Patkányok anafllaxiás és	anafilaktoid	bőr-
Vizsgált	reakcióira gyakorolt %-os gátló hatás
hatóanyag (a példa	2x10”’·' mol/kg hatóanyag	orális beadásakor
sorszáma)	Passzív kután ana-
	Hisztamin-indukált
	filaxia (PCA)	anafilaktoid	reakció

1.	98	85
3.	100	93
4.	55	55
7.	75	35
9.	90	80
10.	83	75
11.	100	93
12.	25	25
13.	83	68
14.	65	25
15.	85	65
16.	85	73
17.	45	25
18.	90	80
19.	95	95
20.	100	95
21.	95	⁹⁰
23.	100	95
24.	55	60
25.	100	100
26.	95	90
27.	100	95
28a.	100	90

Vizsgált hatóanyag (á példa sorszáma )	Patkányok anafilaxiás és anafilaktoid bőr reakcióira gyakorolt %-os gátló hatás 2xl0^? mol/kg hatóanyag orális beadásakor
Passzív kután ana- filaxia (PCA)	Hisztamin-indukalt anafilaktoid reakció
28b.	100	85
73.	100	95
76.	100	100
33.	100	93
35.	75	58
37.	60	58
38.	63	60
39.	85	65
40.	70	73
42.	50	45
46.	35	25
47.	50	20
48.	25	35
50.	60	50
54.	93	73
55.	80	50
56.	80	50
57.	100	95
59.	95	95
60.	100	95
61.	100	100
62.	100	95
63.	ioo	95
65.	100	95
66.	80	70

- 62 Patkányok anafilaxiás és anafilaktoid bőrreakcióira gyakorolt %-os gátló hatás

Vizsgált hatóanyag	c 2x10 mol/kg hatóanyag	orális beadásakor
(a példa	Passzív kután anafilaxia (PCA)
sorszáma )	Hisztamin-indukált anafilaktoid reakció
67.	100	95
77.	60	30
81.	86	82
90.	81	77
91.	86	87
2.	A minimális toxikus dózis	méghatárózása

20-25 g testtömegü hím egereknek orális utón

300 mg/kg maximális dózisban adtuk be a vizsgálandó hatóanyagot. Az állatokat 3 -órán át alapos megfigyelés alatt tartottuk tolicitási tünetekre. Ezen kívül a hatóanyag beadását követő 24 órán át regisztráltuk az összes tünetet és az elhullásokat. Ezalatt a mellékhatásokat is megfigyeltük és feljegyeztük. Ha a vizsgálat során elhullást vagy erősen toxikus tünetek fellépését észleltük, a vizsgálatba további egereket vontunk be, akiknek egyre csökkenő dózisban adtuk be a vizsgálandó vegyületet. Minimális toxikus dózisnak azt a legkisebb dózist tekintettük, ami még elhullást vagy erős toxicitásra utaló tüneteket idézett elő az állatokon. A vizsgálat eredményeit a B. táblázatban foglaljuk össze.

- 63 B. táblázat

Vizsgált hatóanyag (a példa sorszáma)	Minimális toxikus dózis egéren mg/kg p.o.
1.	100
3.	300
11.	100
13.	100
14.	300
35.	300
38.	300
39.	300
40.	300
42.	100
54.	300
55.	300
. ⁵⁶‘	300
57.	300

3· A hisztamin-(Hj) receptor antagonizálásán alapuló antihisztamin-(H-i) hatás vizsgálata in vitro körülmények között

A vegyületek hisztamin-(H^) receptort antagonlzáló hatásának értékelésére in vitro körülmények között, izolált szervpreparátumon vizsgáltuk, hogy gátolják-e a '.«iaa izmok hisztamin-okozta összehúzódását. Szervpreparátumként izolált ileum-szövetcslkokat használtunk, amelyek fiziológiás sóoldat szervfürdőbe merítve hisztamin beadagolására összehúzódással reagálnak. Vizsgáltuk, hogy a szervfürdőhöz a találmány szerinti vegyületeket adva csökken-e az ileum-szö-

vetcsikok sima izomzatának hisztamin-okozta összehúzódása. Az összehúzódás mértékének csökkenése azt jelzi, hogy az adott vegyület antihisztamin-ÍH-^) hatással rendelkezik. A vizsgálatokat Magnus (Pflügers Arch. 102, 123 /1904/) módszerével analóg módon végeztük.

A kísérletben azt vizsgáltuk, hogyan gátolják a találmány szerinti vegyületek a tengerimalac ileum sima izomzatának 5 x 10 mól hisztaminnal kiváltott összehúzódását ·

A vizsgálathoz 300-500 g testtömegü Dunkín-Hartley tengerimalacokból elkülönített ileumokból levágott 1,5 cm hosszú szegmenseket használtunk.

Az egyedi szövetcsikokat 10 ml Krebs-Henseleit fiziológiás sóoldatot tartalmazó szövetfürdőbe merítettük, és az ileumcsíkokat a hosszváltozás izotóniás mérésére szokásosan alkalmazott készülékhez (automatizált Celaster-mérőmüszer) rögzítettük úgy, hogy a szövet 1 g feszítőerő hatása alatt álljon. A szövetfürdő pH-ját 7,4-re állítottuk be, és a szövetfürdőn 5 % szén-dioxid és 95 % oxigén keverékét buborékoltattuk át. Miután a szövetpreparátum a szövetfürdőben egyensúlyba jutott, a szövetfülőhöz 5 x 10 mól/1 végkoncentrációban hisztamint adtunk, és így a szövetpreparátumon összehúzódást idéztünk elő. 30 másodperces érintkezési idő elteltével a szövetpreparátumot kimostuk. A hatásvizsgálatokhoz csak azokat a szövetcsikokat használtuk fel, amelyek három, 10 perces megszakítással egymást követő mérésben egyaránt reprodukálható összehúzódást mutattak.

A hatásvizsgálat során a szövetfürdőhöz 10 mól/1 végkoncentrációban hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 30 másodperces érintkezési idő elteltével a szövetfürdőhöz is- 65 mét 5 x 10 mól/1 hisztamint adtunk. Az összehúzódást 30 másodpercen át mértük. Ezután a szövetcsikot 10 percen keresztül többször kimostuk, majd újabb hisztamin-beadagolással ismét összehúzódást idéztünk elő. Az összehúzódás mértékét ismét 30 másodpercig mértük. Meghatároztuk a hisztamin-adagolás hatására fellépő összehúzódás amplitúdóját a vizsgált hatóanyag jelenlétében és távollétében, és a két érték alapján kiszámítottuk a hatóanyag által előidézett százalékos gátlást.

A fenti vizsgálat eredményeit a C. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban a hatóanyag...beadagolása után 30 másodperccel beadott hisztamin által kiváltott öszszehuzódásra gyakorolt gátló hatást és a 10 perc elteltével beadott hisztamin által kiváltott összehúzódásra gyakorolt gátló hatást egyaránt feltüntettük.

C. táblázat (H-jJ-receptor in vitro antagonizálása Ileum hisztamin-okozta összehúzódására gyakorolt %-os gátló hatás 5 x 1θ“θ mól/1 hisztaminkoncentráció és 1θ“θ mól/1 hatóanyagkoncentráció mellett a hatóanyag beadását követő másodperc IC perc elteltével

Vizsgált hatóanyag (a példa sorszána )

1.	42	88
3.	15	57
9.	10	78
10.	47	92
11.	21	84
13.	33	63
15.	29	78

• ·

Vizsgált hatóanyag (a példa sorszáma )

- 66 (H-j. )-receptor in vitro antagonizálása Ileum hisztamin-okozta összehúzódására gyakorolt %-os gátló hatás 5 x 10“^ mól/1 hisztaminkoncentráció és 10”θ mól/1 hatóanyagkoncentráció mellett a hatóanyag beadását követő másodperc 10 perc elteltével

16.	42	55
18.	29	72
19.	26	83
20.	27	77
21.	9	56
23.	7	38
24.	81	94
25.	10	77
26 ·	15	42
27.	33	92
28a ·	25	24
28b.	6	14
29.	7	30
76.	3	67
33.	45	96
35.	25	78
37.	24	61
42.	52	54
43.	11	23
48.	35	48
50.	24	50
54.	8	94
57.	20	80

Vizsgált hatóanyag (a példa sorszáma)	(H\|)-receptor in vitro antagonizálása Ileum hisztamin-okozta összehúzódására gyakorolt %-os gátló hatás 5x10° mól/1 hisztaminkoncentráció és 10“^ mól/1 hatóanyagkoncentráció mellett a hatóanyag beadását követő
30 másodperc elteltével	10 perc
60.	9	37
62.	13	72
63.	17	67
65.	21	48
66 ·	10	71
67.	59	93
80.	15	63
90.	19	88
91.	16	83
78.	12	92
• 31.	31	89
83.	12	52
95.	10	71

4· Anti-PAF hatás vizsgálata ín vitro körülmények között

A PAF (Piatelet Activating Factor , azaz vérlemezke-aggregációs faktor) többféle hatással rendelkező foszfolipid típusa mediátor. A vérlemezke-aggregáció aktiválása a szervezetben hosszantartó hörgő-összehuzódást és a légutak hiperreaktivitását idézi elő.

A kísérleteket nyulvérből elkülönített vérlemezke-szuszpenzión végeztük Mikashima és munkatársai (Jap. <J.

- 67 Pharmacol. 44. 387-391 /1987/) módszerével. Vizsgáltuk, hogy a vegyületek gátolják-e a PAP beadagolásával kiváltott vérlemezke-aggregációt«

A vizsgálatokhoz nyulvérből elkülönített vérlemezkék módosított Tyrode-pufferoldattal (1,3 mmól/1 kalcium-kloriddal és 2,5 g/1 zselatinnal kiegészített Tyroda-oldat; a Tyrode-oldat 136,9 mmól/1 nátr ium-kloridot, 2,68 mmól/1 kálium-kloridot, 2,31 mmól/1 kalcium-kloridőt, 1,0 mmól/1 magnézium-klni időt, 11,9 mmól/1 nátrium-hidrogén-karfeonátot, 1,45 mmól/1 nátrium-dihidrogén-foszfátot és 5,55 mmól/1 glükózt tartalmazó vizes oldat) készített szuszpenzióját használtuk. A szuszpenzió milliliterenként. 4- x 10^ vérlemezkét tartalmazott, és pH-ja 7,4 volt.

A vérlemezkék elkülönítéséhez 3-4 kg testtömegü ujzélandi hibrid nyulakból 10 ml térfogatú vérmintát vettünk. Minden kísérlethez 3-3 nyulból vett vérmintát használtunk. A vérmintákat etilén-diamin-tetraecetsavval kezeltük, majd Artley és munkatársai módszere szerint (Brit. J. Haematol. 19« 7-17 /1970/) mostuk. A mosott vérmintából 20 percig 400 g gyorsuláson végzett centrifugálással vérlemezkékben gazdag plazmát különítettünk el, majd ebből a plazmából 15 percig 1400 g gyorsuláson végzett ismételt centrifugálással különítettük el a vér lemezkéket. A centrifugálás után üledékként visszamaradt vérlemezkéket*kalciummentes Tyrode pufferoldatban újra szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz 0,4 mmól lizin-acetil-szalicilátot adtunk, majd 15 perc elteltével üledékként újból elkülönítettük a vér lemezkéket.

Az üledéket a fent ismertetett összetételű módosított Tyrode pufferoldatban szuszpendáltuk, majd a kapott szuszpenzióban a vérlemezkék számát a kívánt értékre állítottuk be

- 68 —9

A vizsgálatokban reagensként 40 x 10 mólos PAF oldatot használtunk, amit a következőképpen alakítottunk ki:

1,8 x 10“³ mólos kloroformos PAP törzsoldatból 10 /ul-t különítettünk el, az oldatrészletet szárazra pároltuk, és a maradékot 180 /Ul, előzetesen 0,25 % lipidmentes marhaszérum-albuminnal kiegészített, módosított Tyrode oldatban oldottuk. Az igy kialakított 10 ' molos munkaoldatot felhasználásig fagyasztva tároltuk, majd a munkaoldat részleteit megfelelően higitva alakítottuk ki a kívánt koncentrációjú reagens oldatot.

A vizsgálatokat a következőképpen végeztük:

Egy kisméretű mágneskeverővei felszerelt aggregációs csőbe 330 /U1 módosított Tyrode pufferoldatot töltöttünk, és a pufferoldathoz 1000 fordulat/perc sebességű keverés közben 50 yul vérlemezke-szuszpenziót és 10 yul, a vizsgálandó ha-5 tóanyagot 40 x 10 mól koncentrációban tartalmazó oldatot —5 adtunk. Ez a hatoanyagmennyiség 10 ' mól hatóanyag/1 végkoncentrációnak felelt meg. 90 másodperces előinkubálási idő elteltével a keverékhez 10 /U1 PAF oldatot adtunk.

4-5 perc elteltével számitógépes aggregométerrel meghatároztuk az aggregációs csőben kialakult aggregáció mértékét.

A csak vérlemezke-szuszpenziót tartalmazó mintacsövekben észlelt aggregáció mértékét 0 %-nak, mig a vérlemezke-szuszpenziót és PAF oldatot tartalmazó mintacsövekben észlelt aggregáció mértékét 100 %-nak tekintettük. A vérlemezke-szuszpenziót, PAF oldatot és hatóanyag oldatot egyaránt tartalmazó mintacsövekben (esetlegesen) észlelt aggregáció mértékéből a fenti skála segítségével határoztuk meg a PAP-okozta vérlemezke-aggregáció-fokozódásra kifejtett ^r . százalékos gátló hatását.

··«· ··*· • · · · «

··

- 69 Az (I) általános képletű vegyületeknek a fenti vizsgálatban meghatározott százalékos gátló hatását a D. táblá zatban foglaljuk össze.

D. táblázat

	In vitro körülmények közötti anti-PAF
Vizsgált hatóanyag (a példa sorszáma)	hatás Nyulvérből származó vérlemezkék PAF-okozta aggre gációjának %-os gátlása 10“^ mól/1 hatóanyaggal

1.

3.

4.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

19.

20.

21.

23.

24.

25.

26.

27.

100

100 ···· ····

Vizsgált hatóanyag (a példa sorszáma)

In vitro körülmények közötti- anti-PAF hatás

Nyulvérből származó vérlemezkék PAF-okozta aggregációjának %-os gátlása 10”⁷ mól/1 hatóanyaggal

73.

76.

33.

35.

37.

40.

46.

47.

54.

55.

56.

57.

59.

60.

61.

62.

63·

65.

66.

67.

77.

80.

85.

86.

89.

90.

100

100 ··< ...,

Vizsgált hatóanyag (a példa sorszáma )

91.

79.

78.

31.

32.

83.

87.

93.

96.

97.

- 71 In vitro körülmények közötti anti-PAP hatás

Nyulvérből származó vérlemezkék PAP-okozta aggregációjának %-os gátlása 10”^ mól/1 hatóanyaggal

100

5. A ciklooxigenáz-gátlás és az 5-lipoxigenáz-gát- lás< vizsgálata in vitro körülmények között

A sejthártyában lévő arachidonsav' a sejt aktiválásakor kétféleképpen metabolizálódik.. Az arachidonsavból

5-lipoxigenáz enzim (a továbbiakban: 5-10) hatására leuko triének (köztük leukotrién-C^) képződnek, míg ciklooxigenáz enzim (a továbbiakban: CO) hatására prosztanoidok képződnek. In vitro körülmények között ezek a metabolitok kiválasztódnak a sejtekből.

A ciklooxigenáz-gátló és 5-lipoxigenáz-gátló hatás meghatározása során azt vizsgáltak, hogy a hatóanyag gátolja-e két arachidonsav-származék, azaz a leukotrién-C4 (a továbbiakban: LTC^) és a 6-keto-prosztaglandin-F^ (a továbbiakban: 6-keto-PGF|_a) bioszintézisét. A vizsgálatokat in vitro körülmények között, egér peritoneális makrofág sej......

.· ..· · .♦ · teken végeztük. Egér peritoneális makrofág sejteket Zymosannal kezeltünk, majd Scott és munkatársai (J. Exp. Med. 152, 324-335 /1980/), illetve Fradin és munkatársai (Prostaglandins 33. 579-589 /1987/) módszerével meghatároztuk

8-10 hetes him egerek peritoneális sejtjeiből ismert módon sejtszuszpenziót készítettünk. A sejttenyészethez táptalajként RPMI 1640 kereskedelmi megjelölésű oldatot (gyártja a Gibco cég) használtunk, amit 10 NE/ml heparinnal és Bonney és munkatársai recepturája szerint (Biochem. J. 176. 422-433 /1978/) antibiotikumokkal egészítettünk ki. A sejtszuszpenzió sejtkoncentrációját 10& sejt/ml-re állítottuk be, és a sejtszuszpenziót egyenletesen eloszlattuk egy 24 db, egyenként 1 ml ürtartalmu mélyedést (titráló cellát) tartalmazó titráló lemez mélyedéseiben. A titráló lemezt 2 órán át nedves légterű, 7 % szén-dioxiddal dúsított levegővel levegőztetett inkubátorban tartottuk. Ezután a mélyedések falain szilárdan meg nem tapadt sejteket mosással eltávolitottuk. A fennmaradt, a falakhoz erősen tapadó makrofág sejteket körülbelül 12 órán át egy 0,1 % marha szer um-albuminnal kiegészített szuszpenziós közegben inkubáltuk. Ezután a szuszpenziós közeget 10 mmól hidroxi-etil-piperazino-etánszulfonsavval (Hepes) kiegészített Hanks sóoldatra cseréltük; a sóoldathoz előzetesen a hatóanyag 1 %-os vizes dimetil-formamiddal készített 0,1 %-os oldatát adtuk (kontrollvizsgálatok esetén a sóoldathoz csak oldószert adtunk). 15 perc elteltével a titráló lemez minden egyes mélyedésébe az arachidonsav metabolizálódásának serkentése céljából 10-10 Zymosan szemcsét (sörélesztő /Saccharomyces cerevisiae/ sejtfalából elkülönített glükoprotein keverék; gyártja a Sigma Chemical Co., München) juttattunk. 2 óra elteltével a felüluszó folyadékból mintát vettünk, és Pradelles és munkatársai módszerével (Analytical Chem. 1170-1173 /1985/), enzimes immunanalizissel vizsgáltuk a minta 6-keto-PGF·^- és LTC^-tartalmát. Az elemzési eredményt kalibrációs görbe adataival egybevetve határoztuk meg a minta 6-keto-PGF^_a-, illetve LTC^-koncentrációját (az LTC^-meghatározáshoz használt kalibrációs görbe 1:50-1:250 higitásu LTC^ oldatokkal, mig a 6-keto-PGP_la meghatározásához használt kalibrációs görbe 1:250-1:1250 higitásu 6-keto-PGFj_a oldatokkal készült). A kontrönvizsgálatokban mért LTC^-, illetve 6-keto-PGP^-tartalmat a 10^ mól/1 hatóanyag jelenlétében mért LTC^-, illetve 6-keto-PGF|_a-tartalommal egybevetve meghatároztuk az adott hatóanyag százalékos gátló hatását.

Az eredményeket az E. táblázatban közöljük.

E. táblázat

Vizsgált hatóanyag (a példa sorszáma )

Arachidonsav-metabolitok képződésének %-os gátlása in vitro körülmények között, Zymosannal serkentett egér peritoneális makrofág sejteken, 10“^ mól/1 hatóanyag felhasználásával

	6-Keto-PGF_la	LTC
1.	23	24
3.	20	37
4.	20	44
7.	' 49	56
8.	74	99

Vizsgált hatóanyag (a példa sorszáma )

Arachidonsav-metabolitok képződésének %-os gátlása in vitro körülmények között, Zymosannal serkentett egér peritoneális makrofág sejteken, 10 ^J mól/1 hatóanyag felhasználásával

6-Keto-PGF_la LTC^

9.	19	62
12.	53	97
14.	25	55
16.	18	17
19.	5	55
20.	42	0
21.	64	95
23.	43	94
25.	24	69
26.	68	89
27.	10	61
73.	29	90
76.	67	75
33.	21	4
35.	51	75
37.	32	13
39.	8	60
42.	76	15
43.	57	24
47.	69
55.	41	45
59.	43	80
61.	65	98
62.	64	94

- 75 Arachidonsav-metabolitok képződésének %-os gátlása in vitro körülmények között, Zymosannal

Vizsgált hatóanyag (a példa sorszáma )	serkentett ken, 10*5	egér mól/1	peritoneális makrofág sej te-
ha tóanyag	felhasználásával
6-Keto-			LTC₄
63.	38			98
65·	52			89
66.	72			33
67.	36			66
77.	42			74
82.	58			9
. 85.	52			62
81.	16			29
84.	46			20
89.	32			51
90.	56			66
91.	54			81
79.	52			71
83.	29			34
80.	12			39
87.	20			23

Az előzőekben ismertetett hatásaikra tekintettel az (I) általános képletü vegyületek gyulladásgátló és allergiaellenes gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók fel. gyógyszerkészítmények nagyméretű emlősök (elsődlegesen emberek) gyulladásos és allergiás megbetegedéseinek kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti, orális adagolás esetén hatásos vegyületek a gyulladásos folyamatok és asztmás pana- 76 azok kialakulásában szerepet játszó fő mediátorok több· képviselőjével szemben hatásosak, így többirányú kezelésre alkalmasak.

A fent ismertetett hatásprofil gyógyászati hasznosíthatóságának értékelésekor abból kell kiindulnunk, hogy a találmány szerinti vegyületek allergiás és nemallergiás asztmás rendellenességek kezelésekor nemcsak az asztmás megbetegedésekkel járó tüneti panaszok enyhítésére alkalmasak, hanem az oki folyamatot - azaz a gyulladást - is gátolják.

A kezeléshez szükséges dózis egyénenként változhat. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kezeléshez szükséges dózis a kezeléshez felhasznált vegyülettől, a kezelendő rendellenesség típusától és az adagolás módjától függően változik, és az egyes gyógy szerformák hatóanyagtartalma eltérő lehet, így például a parenterálisan adagolandó készítmények hatóanyagtartalma rendszerint kisebb az orális készítményekénél. Nagyobb emlősök kezelésére - igy elsősorban a humán gyógyászatban - általában dózisegységenként 10-250 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeket használhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények szokásos gyógyszerformák, például tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok lehetnek. Ezeket a galenikus készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő szokásos szilárd hordozóanyagok (például tejcukor, keményítő vagy talkum), vagy folyékony paraffinok és egyéb szokásos gyógyszertechnológiai segédanyagok, például szétesést elősegítő anyagok, oldásközvetitők vagy konzerválószerek felhasználásával.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

Az uj vegyületek szerkezetét spektroszkópiai vizsgálatokkal (elsősorban az infravörös és NMR spektrumok elem· zésével), valamint elemi analízissel igazoltuk. A közbenső termékek tisztaságát vékonyrétegkromatografálással ellenőr iztük.

1. példa «6-Dihidro-2-metil-l-/?-( 4-/4-metil-piridin.-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirroIq/5.2_tl-ij7kinolin előállítása

A. lépés:

333 ml 12 N vizes sósavoldat és 800 g jég keverékéhez 266,4 g 1,2,3,4-tetrahidro-kinolint adunk. Az elegybe lassú ütemben, 2 óra alatt 165 g nátrium-nitrit 500 ml vízzel készített oldatát adagoljuk, miközben az elegy hőmérsék letét 5°C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet kétszer 500 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, négyszer 300 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 269 g nyers 1,2,3,4-tetrahidro-l-nitrozo-kinolint kapunk barnás olaj formájában.

liter, körülbelül 5°C-ra hütött tetrahidrofuránhoz a hőmérsékletet 5-10^OC-on tartva, lassú ütemben 50,5 g 11tium-aluminium-hidridet adunk. Ezután az elegyet körülbelül 15°C-ra hagyjuk melegedni. Az elegybe 4 óra alatt 108 g, a fentiek szerint kapott 1,2,3,4-tetrahidro-l-nitrozo-kinolin 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 15-20°C-on tartjuk. A reagens bea• · ·

- 78 dagolása után az elegyet még 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A hidrolízis végrehajtására az elegyhez először 50 ml víz és 50 ml tetrahidrofurán elegyet adjuk, majd 50 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és további 50 ml vizet adagolunk be. A képződött csapadékot kiszűrjük, és a szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk. Az egyesitett szürleteket bepároljuk, és a kapott maradékot diklór-metánban oldjuk. á kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bdpároljuk.

85,1 g nyers 1-amino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk barnás olaj formájában.

C. lépés:

g, a B. lépésben kapott termék, 99,2 g levulinsav-etil-észter (3-acetil-propionsav-etil-észter ),

852 ml ecetsav és 52,5 ml 12 N vizes sósavoldat elegyet 1 órán át 8O°C-on tartjuk visszafolyató hütő alatt. Ezután a reakcióelegyet 50°C-ra hütjük, a szerves oldószert teljes egészében lepároljuk, és a maradékhoz 200 ml vizet adunk. A vizes reakcióelegyet telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűr letet bepároljuk. Maradékként 159,9 g kátrányos, barnás nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 2 % toluolt tartalmazó etanolban oldjuk, és szilikagéllel töltött kis oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. ‘Eluálószerként 98:2 tér fogatarányu toluol/etanol elegyet használunk. Az oszlopot elhagyó eluátumot bepároljuk, és a maradékot, ami 5,6-dihidro-2-metil-4H-pirrolo/3,2,l-ij7kinoli_n-l-ecetsav-etil-észter mellett kis mennyiségben a megfelelő savat • ·

- 79 is tartalmazza, 200 ml diklór-metanban oldjuk. Az oldatot a savas komponens eltávolítása céljából 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk. Ezután az oldatot vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk.

118,8 g nyers 5,6-dihidro-2-metil-4-pirrolo^,2,l-ij7kinolin-l-ecetsav-etil-észtert kapunk barnás olaj formájában.

D. lépés:

500 ml, körülbelül 5°C-ra hűtött tetrahidrofuránhoz 17,4 g litium-aluminium-hidridet adunk. Az elegy hőmérsékletét körülbelül 15°C-ra hagyjuk emelkedni, majd az elegyhez lassú ütemben, 3 óra alatt 59 g, a C. lépés szerint kapott észter 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Ezalatt az elegy hőmérsékletét 22°0 alatti értéken tartjuk. A kapott reakcióelegyet még 1 órán át szobahőmérsékleten utóreagálni hagyjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyét-körülbelül 5°C-ra hütjük, és a hidrolízis végrehajtására az elegyhez először 17 ml víz és 17 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk, majd az elegybe 17 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és újabb 17 ml vizet adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szürőlepényt diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves szürleteket bepároljuk, a maradékot diklór-metanban oldjuk, a diklór-metános fázist vízzel’ mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. 44,3 g 5,6-dihidro-l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4H-pirrolo/5,2,l-ii7kinolint kapunk sárgás por formájában.

« · · · • ♦·· · ·.· ··· * · ·· ·· · · · • - 80 -

E. lépés :

g, a D. lépés szerint kapott terméket 250 ml kloroformban oldunk, és az oldatot 10-15°C-ra hütjük. Az oldathoz lassú ütemben 41,5 g foszfor-tribromid 85 ml kloroformmal készített oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet hidrolízis céljából jég és viz keverékébe öntjük, majd a kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. Maradékként 62,8 g barnás olajat kapunk, amit abszolút alkoholból átkristályositunk. 33,7 g l-(2-bróm-etil)-5,6-dihidro-2-metil-4H-pirrolo^5,2,l-ij_>7kinolint kapunk krémszínű por formájában.

F. lépés:

g, az E. lépés szerint kapott termék, 7,64 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin, 0,6 g kálium-jodid és

10,1 ml trietil-amin 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 1,5 órán át visszafolyató hütő alatt 90°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, végül bepároljuk. Maradékként 14,6 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk barnás olaj formájában. Ezt az anyagot szilikagéllel töltött rövid oszlopon végzett kromatográfálással tisztítjuk; eluálószerként kezdetben toluolt, majd 95:5 térfogatarányu toluol/etanol elegyet használunk. 9,7 g ·

5.6- dihidr ο-2-met il-l-/?-(4-/4-met i1-pir id in-2-il/-piperazin-l-il )-etil7-4H-pirr olo/5,2 ,l-ij.7kinolint kapunk szilárd anyag formájában.

Ezt a vegyületet a következőképpen alakitjuk át a megfelelő trihidrokloriddá: A fentiek szerint kapott bázist izopropanolban oldjuk, és az oldathoz 2,3 N izopropanolos sósavoldatot adunk. Az elegyből kristályos állapotban válik ki a cim szerinti vegyület trhidr oklor idja. A kapott

5.6- dihidro-2-metil-l-^-(4-/4-metil-pir idin-2-il/-piperaz in-l-il)-et il7-4H-p irr olo/J,2,l-ij/kinol in-tr ihidr okior id 254°C-on olvad.

2. példa

5,6-Dihidr ο-2-me 111-1-/2-(4-/4-fluor-benz oil/·

-piperidin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/3.2,l-ij7kinolin előállítása

100 g piperidin-4-karbonsav és 400 ml ecetsav-anhidrid elegyét 4 órán át visszafolyató hütő alatt 135°C-on keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hülni. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az ecetsav-anhidridet az elegy bepárlásával eltávolítjuk; a bepárlás végén a maradékhoz több alkalommal toluolt adunk. A bepárlás után maradékként drapp, szilárd nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot dOO ml di-izopropil-éter/diklór-metán elegyben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0°C-ra hütjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. 65 g nyers 1-acetil-piperidin-4-karbonsavat kapunk; op.: 180-182°C. A szürletet felmelegitjük, és 200 ml vízzel hígítjuk; ekkor a szürletből csapadék formájában további 1-acetil-piperidin-4-karbonsav válik kir Az igy kapott csapadék tömege 42,91 g; tehát • « « · · · • · összesen 107,9 g l-acetil-piperidin-4—karbonsavat kapunk.

B. lépés:

g, az A. lépés szerint kapott karbonsav és

200 ml szulfonil-klorid elegyét visszafolyatás közben forraljuk. 15 perc elteltével az elegy barnásra szineződik. Ekkor az oldatot lehűtjük, és szobahőmérsékleten még 2 órán át utóreagáltatjuk. Ezután a szulfonil-kloridőt lepároljuk, a kapott barnásvörös szilárd anyagot először toluollal, majd petroléterrel öblítjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 49 g nyers l-acetil-piperidin-4-karbonsav-kloridot kapunk.

C. lépés:

ml fluor-benzolhoz 26 g aluminium-kloridőt adunk, majd az elegybe kis részletekben 19 g, az A. lépés szerint kapott karbonsav-kloridőt adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt 3 órán át a fluor-benzol forráspontján tartjuk. Ezután a reakciót jég beadagolásával és leállítjuk,/az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd bepároljuk. 18,33 g nyers l-acetil-4-(4-fluor-benzoil)-piperidint kapunk.

D. lépés:

g, a C. lépés szerint kapott termék, 120 ml

N vizes sósavoldat és 80 ml víz elegyét 3 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez kevés diklór-metánt adunk, és a reakcióelegyet jeges hűtés közben nátrium-hidroxid oldat beadagolásával meglugositjuk. A kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízzel mossuk,' szárítjuk, majd bepároljuk. 15,68 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket toluolban oldjuk, • · és az oldathoz 25 ml, hidrogén-kloriddal telített izopropanolt adunk. A kivált drapp csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Szürke por formájában 11,31 g 4-(4-fluor-benzoil)-pipéridin-hidrokloridot kapunk.

E. lépés:

5,78 g, a D. lépés szerint kapott termék, 6 g l-(2-bróm-etil )-5,6-dihidro-2-metil-4H~pirr olo/5,2 »l-ij,7kinolin, 9,0 ml trietil-amin és 50 ml toluol elegyet viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyből fokozatosan krémszínű csapadék válik ki. 8 óra elteltével az elegyhez újabb 2 ml trietil-amint adunk, majd később néhány finoman eldörzsölt kálium-jodid kristályt adagolunk be. A reakcióelegyet összesen 32 órán át melegítjük. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet 500 ml diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 9,83 g nyersterméket kapunk, amit szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk. így 4,64 g nyers cim szerinti vegyületet különítünk el, amit izopropanolból átkristályositunk. 3,96 g 5,6-dihidro-2-metil-/?-(4-/4-fluor-benzoil/-piperidin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/5,2 ,l-ij.7kinolint kapunk; op.: 124-125°C.

3« példa ,6-Ρίΰίά^-2-πΐθίί1-4-ί6ηί1-/2-(4-/4-ιη6ΐί1-ρίΓίdin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/5,2,l-ij7kinolin előállítása

A. lépés:

g kinolint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk.

Az oldatot 2°C-ra hütjük, majd az oldatba részletekben, 2 óra alatt 19,6 g fenil-litiumot adagolunk 70:30 térfogatarányu ciklohexán/dietil-éter eleggyel készített 2 mólos ol * ···· ··<· • *

- 84 dat formájában. Eközben az elegy hőmérsékletét 0-2°C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet vizbe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 50 g nyersterméket kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfáivá tisztítunk. Eluálószerként toluolt használunk. 20,3 g 1,2-dihidro-2-fenil-kinolint kapunk; op.: 75°C.

g, az A. lépés szerint kapott termék és 40 ml etanol elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezalatt az elegyhez részletekben, 2 óra alatt összesen 4 g fémnátriumot adagolunk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet 200 ml jeges vizbe öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként

1,6 g nyers 1,2,3,4-tetrahidro-2-fenil-kinolint kapunk olaj formájában.

C. lépés:

g, a B. lépés szerint kapott terméket az 1. példa A. lépésében leírtakkal analóg módon 11,38 g nátrium-nitrittel reagáltatunk. A reakcióelegyet az 1. példa A. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel.<32,5 g nyers, olajos 1,2,3,4-tetrahidro-l-nitrοζο-2-fenil-kinolint kapunk.

g, a C. lépés szerint kapott terméket az 1. példa B. lépésében leirt módon tetrahidr of uránban 15,25 g li tium-aluminium-hidriddel redukálunk. A reakcióelegyet az

1. példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel.

* · · » · • ·· · · ··« ··φ ·· ···»···

28,2 g nyers 1-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-fenil-kinolint kapunk narancsszínű olaj formájában.

E. lépés:

g, a D. lépés szerint kapott termék, 21,6 g levulinsav-etil-észter, 187,5 ml ecetsav és 12,5 ml 12 N vizes sósavoldat elegyét visszafolyató hütő alatt 2 órán át 80°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fél; Az elegyet lehűtjük, a szerves oldószert lepároljuk, és a maradékot 100 ml vízben felvesszük. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát tál semlegesítjük, majd kétszer 100 ml toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 36,6 g nyersterméket kapunk olaj formájában. A nyersterméket tisztítás céljából szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 térfogataranyu toluol/etanol elegyet használunk. 26,6 g barnás olajét kapunk, amit szilikagél oszlopon végzett ismételt kromatografálássa1 tisztítunk. Eluálószerként 9,8:0,2 térfogatarányu toluol/etanol elegyet használunk. 10 g tiszta 4,5-dihidro-2-metil-4-fenil-4H-pirrolo/3,2jl-ij/kínolin-l-ecetsav-etil-észtert kapunk; ezen kívül még 12,8 g, a fenti észterből és a megfelelő szabad savból álló anyagkeveréket különítünk el. Ezt az anyagkeveréket teljes észteresités céljából etanolhoz adjuk, és az elegyet kénsav jelenlétében 2,5 órán át vísszafolyatás közben forraljuk. Az elegy feldolgozása során az etanolt lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként tiszta 5,6-dihidro-2-metil-4-f enil-4H-p'irrolo/3,2 ,l-ij7kinolin-l-ecetsav-etil-észtert kapunk.

♦··< ···« ·· 4» • · · 9 Λ • ··* * *·« ··· • · ·······

F. lépés:

19,2 g, az E. lépés szerint kapott terméket tetrahidr ofuránban az 1. példa D. lépésében leirt módon, azonban a reakcióelegyet 3 órán át forralva összesen 9,5 g litium-aluminium-hidriddel redukálunk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet lehűtjük, és az elegyhez a hidrolízis végrehajtására 9,5 ml vizet, majd 9,5 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, ezután újból 9,5 ml vizet adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szürőlepényt éterrel mossuk. A szürleteket bepároljuk. A kapott maradékot éterben felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 13,7 g nyers 5,6-dihidro-l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-fenil-4H-pirrolo/3,2 jl-ij/kinolint kapunk sárga olaj formájában.

G. lépés:

13,6 g, az F. lépésben kapott alkoholt 80 ml kloroformban az 1. példa E. lépésében leírt körülmények között 9,37 g foszfor-tríbromiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet az 1. példa E. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. 0laj formájában 16,4 g l-(2-bróm-etil)-5,6-dihidro-2-metil-4-fenil-4H-pirrolo/^,2jl-ij/kinolint kapunk, ami később kr istály osodik.

H. lépés:

g, a G. lépés szerint kapott termék, 4,8 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin, 6,3 ml trietil-amin és 60 ml dimetil-formamid elegyét 12 arán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyhez 100 ml 20 %-os vizes sósavoldatot adunk. Ezután az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist viz···· ν··« ·<· zel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 9 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Ezt a terméket a következőképpen alakítjuk át hidroklor idj ává: A kapott terméket 20 ml izopropanolban oldjuk, és az oldathoz 19 ml 2,1 mólos izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és abszolút alkoholból és kévés vízből átkristályősitjuk. 5,4 g 5,6-dihidro-2-metil-4-fenil-l-/2-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-1-il )-et íl7-4H-pirr olo/7,2 ,l-ij_7kinolin. 2,2 HC1. 0,3 HgO-ot kapunk; a termék 216°C-on olvad.

4» példa _t6-Dihidro-4-n-heptil-2-met il-l--/^’-(4-/4—metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-etil7-4H-pirrolo/7.2.1-i,l7kinolin előállítása

A. lépés:

ml 1,6 mólos hexános n-butil-litium oldat és ml dietil-éter elegyéhez lassú ütemben 25 g 2-metil-kinolin 40 ml éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 5°C-ra hütjük, és az elegyhez lassú ütemben 28,9 g n-hexil-bromid 10 ml éterrel készített oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 2 órán át szobahőmér sékleten keverjük. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet 500 ml vízbe öntjük, és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázist enyhén megsavanyitott vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen töltött oszlopon kromatografáivá tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk.

g nyers 2-n-hepti'l-kinolint kapunk olaj formájában.

* ··· · ··· ··· «· ·«····* ··» »·» ·♦ ·« ·#

- 88 Β. lépés:

g, az A. lépés szerint kapott terméket 300 ml ecetsavban oldunk. Az oldatba lassú ütemben, 20 perc alatt 18 g nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk; ennek hatására a hőmérséklet körülbelül 28°C-ra emelkedik. A reakcióelegyet további 12 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegybe hűtés céljából jeget, és ezzel párhuzamosan 800 ml 10 N vizes nátr ium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 25,5 g nyers, olajos

2-n-heptil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk.

C. lépés:

25,5 g, a B. lépés szerint kapott terméket az 1. példa A. lépésében leírtakkal analóg módon vizes sósavas közegben 9,2 g nátrium-nitrittel reagálta tünk. A reakcióelegyet az 1. példa A. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fél.

25,1 g nyers, olajos 2-n-heptil-l-nitrozo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk.

D. lépés:

g, a C. lépés szerint kapott terméket az 1. példa B. lépésében leírtakkal analóg módon tetrahidrofurános közegben 7,3 g litium-aluminium-hidriddel redukálunk. A reakcióelegyet az 1. példa B. lépésében leírtak szerint dől•’t gozzuk fel. 18,5 g nyers, olajos l-amino-2-n-heptil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk.

E. lépés:

18,5 g, a D. lépés szerint kapott termék, 13 g levulinsav-etil-észter,.120 ml jégecet és 7,2 ml 12 N vizes sósavoldat elegyét visszafolyató hütő alatt 3 órán át 80°C- 89 -

-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet lehűtjük, majd a szerves oldószert lepároljak. A maradékhoz vizes nátrium-hidroxid oldatot és etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 20 g olajos nyers terméket kapunk. Ezt a nyers észtert 100 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 8 g kálium-hidroxid 100 ml etanollal készített oldatát adjuk, és az élegyet az észter el szappanositása céljából 2 órán át v isszafolyatás közben forraljuk. Ezután az etanolt lepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, megsavanyitjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos anyag formájában kapott nyers savhoz 100 ml etanolt és néhány csepp kénsavat adunk, és az elegyet újraészterezés céljából 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az alkohol fölöslegét lepároljuk, a maradékot vízben felveszszük, és a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,2 g 4-n-heptil-5,6-dihidro-2-metil-4H-pirrolo/3,2 ,l-iji7kinolin-l-ecetsav-etil-észtert kapunk.

F. lépés;

3,2 g, az E. lépés szerint kapott észtert az 1. példa D. lépésében leírtakkal analóg módon tetrahidrofurános közegben 1 g litium-aluminium-hidriddel redukálunk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példa D. lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. Olaj formájában 2,6 g nyers 4-n-heptil-5,6-dihidro-l-(2-hidroxi-retil )-2-metil-4H-pirrolo/J,2 ,l-ij.7kinolint kapunk, ami lassan kristályosodik.

• · ; · * ··· · ··· • · · · · · · ·· ··· ·· ,»

G. lépés:

2,6 g, az F. lépés szerint kapott terméket az 1. példa E. lépésében leirt módon klóroformos közegben 1,68 g foszfor-tribromiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet az 1. példa E. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. 2,7 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. 2 g l-(2-bróm-etil)-4-n-heptil-5,6-dihidro-2-metil-4H-pirrolo/ji,2,l-ij.7kinolint kapunk.

H. lépés:

g, a G. lépés szerint kapott termék, 1,2 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin, 1,07 g trietil-amin és 25 ml dimetil-formamid elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példa F. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. 2 g nyers terméket kapunk, amit szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként diklór-metánt használunk. 0,6 g 4-n-hept il-5,6-d iMdl ο-2-me 111-1-/2- (4-/4-me t il-p ir id in-2- il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/J,2,l-ii7kinolint kapunk. Ezt a vegyületet az 1. példa F. lépésében leirt módszerrel alakítjuk át dihidrokloridjává. Az izopropanolos oldat bepárlása után 0,45 g 4-n-heptil-5,6-dihidro-2-metil-l-^2-(4-/4-met il-p ir id in-2-il/-pipera z in-1-il)-et il7-4H-pirrolo/5,2,l-ijí7kinolin-dihidrokloridot kapunk drappos szilárd anyag formájában; op.: 150°C.

5. példa

5,6-Pihidrο-8-me t oxi-2-me tί1-1-/ΐ?-( 4-/4-me t il-pír idin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H~pirrolo/^,2 ,l-ij7kinolih előállítása g 6-metoxi-kinolint 500 ml ecetsavban oldunk. Az oldatba 63,4 ml (58,37 g) diborán/pir idin komplexet csepegtetünk; a komplex beadagolásakor az elegy hőmérséklete nem emelkedik. A reakcióelegyet összesen 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük; ezalatt 7 óra, illetve 27 óra elteltével az elegyhez újabb 32-32 ml diborán/piridin komplexet adunk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyhez hűtés közben 750 ml vizes nátrium-hidroxid oldatot és 500 ml vizet adunk, majd a kapott elegyet kétszer 500 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk. A boránkomplex maradékának megbontása céljából a maradékot 250 ml 6 N vizes sósav oldatban oldjuk, és 12 órán át állni hagyjuk az oldatot. Ezután az oldathoz hűtés közben 250 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az igy meglugositott reakcióelegyet toluollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bdpáróljuk. Maradékként 36,6 g nyers 1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-kinolint kapunk sárgás olaj formájában.

B. lépés:

g, az A. lépés szerint kapott vegyületet az 1. példa A. lépésében leírtak szerint vizes sósavoldatban

18,2 g nátrium-nitrittel reagáltatunk. A reakcióelegyet az

1. példa A. lépésében ismertetett módszerrel dolgozzuk fel. Vörös olaj formájában 29,5 g nyers 6-metoxi-l,2,3,4-tetra- 92 - hidro-l-nitrozo-kinolint kapunk.

C. lépés:

29,5 g, a B. lépés szerint kapott terméket az 1. példa B. lépésében leirt módon tetrahidrofuránban 11,65 g litium-aluminium-hidriddel reagáltatunk. A reakcióelegyet az

1. példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Barnásvörös olaj formájában 26 g nyers 1-amino-l,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-kinolint kapunk.

D. lépés:

g, a C. lépés szerint kapott termék, 25,75 g levulinsav-etil-észter, 220 ml ecetsav és 13,3 ml 12 N vizes sósavoldat élegyét visszafolyató hütő alatt 1 órán át 80°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A szerves oldószert lepároljuk, és a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel semlegesre mossuk. Ezután a szerves fázist a sav eltávolítása céljából 10 ml tömény vizes nátrium-hidroxid oldat és 200 ml víz elegy ével mossuk, végül a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 33,2 g sötét, olajos, részben kristályosodó nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot szilikagéllel töltött kis oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. A kapott 22 g narancsvörös, olajos anyagot hexánból kristályosítjuk. 13,9 g 5_l,6-dihidro-8-metoxi-2-metil-4H-pirrolo/7,2 ,l-ij_7kinol in-l-ecet sav -etil-ész tért kapunk drapp por formájában.

E. lépés:

13,4 g, a D. lépés szerint kapott terméket az 1. példa D. lépésében leírt módon tetrahidrofuránban 3,4 g litium-aluminium-hidriddel redukálunk. A reakcióelegyet az 1.

• ·· ♦♦ · · »»·« • · • · · ♦

példa D. lépésében ismertetett módon dolgozzuk fel. Halványsárga por formájában 10,7 g l-(2-hidroxi-etil)-8-metoxi-2-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo/5,2 ,l-ij_7kinolint kapunk.

F. lépés:

10,5 g, az E. lépés szerint kapott terméket az 1. példa E. lépésében leirt eljárással kloroformban 11,6 g foszfor-tribromiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet az 1. példa E. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Szürke por formájában 13,1 g l-(2-bróm-etil)-8-metoxi-2-metil-5,6-dLhidro-4H-pirr010^5,2,l-ij.7kinolint kapunk.

G. lépés:

g, az F. lépés szerint kapott termék, 8,97 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin, 11,8 ml trietil-amin, 0,7 g kálium-jodid és 180 ml dimetil-formamid elegyét viszszafolyató hütő alatt 3 órán át 8O-85°C-on tartjuk. A reakcióelegyet az 1. példa F. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Halványdrapp szilárd anyag formájában 10,1 g 8-metoxi-2-metil-l-^?-(4-/4-metil-piridin~2-il/-piperazin-1-il)-éti17-5,6-dihidro-4H-pirrolo/5,2jl-ij/kinolint kapunk; a termék 104°C-on olvad.

6, példa

-metil-pir

-piperazin-1-11 )-etil7-5,6-dihidro-4H-pirr q1o/3,2 ,l-ij7kinolin előállítása

7,9 g, az 5. példában leírtak szerint előállított 8-metoxi-2-metil-l-/2-(4-/4-metil-pir idin-2-il/-piperazin-1-il )-etil7-5,6-dihidr o-4H-pirrolo73,2 ,l-ij_7kinolint 110 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot -10°C-ra hütjük, és az oldathoz 24,42 g bór-tribromid 35 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása közben az elegy

8-Hidroxi-2-metiI-l-/2-(4-/4 ídin-2-il/· *44« « »

- 94 hőmérsékletét ~10°C és 0°0 közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig körülbelül O°C-on tartjuk, ezután feldolgozzuk. Az elegyet jég és telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat keverékéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes lúgos fázistól, semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 9,3 g halvány szürke szilárd nyers terméket kapunk, amit kis szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk. Krémszínű szilárd anyag formájában 4,4 g 8-hidroxi-2-metil-l-/£-(4-/4-metil-pir idin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-5,6-dihidro-4H-pirrolo/5,2,l-ii7kinolint kapunk; op.: 110°C.

7· példa

2-(4-Metoxi-fenil )-1-/2-( 4-/4~met.il~piridin-2-il/<

nolin előállítása g 3-(4-metoxi-benzoil)-propionsav és 350 ml etanol elegy éhez 7,3 ml tömény kénsavat adunk, és az elegyet 5,25 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet bepárbljuk, a kapott maradékot 100 ml vízben felvesszük, és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. Sárgás, utóbb kristályosodó olaj formájában 23,3 g nyers 3-(4-metoxi-benzoil)-propionsav-etil-észtert kapunk.

B. lépés:

g, az 1. példa B. lépésében leírtak szerint e- lőállitott 1-amino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin, 21,04 g, az

A. lépés szerint kapott termék, 110 ml ecetsav és 6,80 ml

···« ··· ·«·« ·· • · r· ··♦ · ··· ··« • · · * · · ··· · ♦ ·· ·«

N vizes sósavoldat elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott 37,15 g vörös, olajos maradékot vízben felvesszük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 20 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Vörös, olajos anyag formájában 25,5 g nyers terméket kapunk, ami 2-(4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo£J,2,l-ij.7kinolin-l-ecetsav és a megfelelő etil-észter elegye. Ezt az elegyet izopropil-éterhez adjuk. Az okkersárga, kristályos por formájában kivált

6,4 g savat kiszűrjük. A szürletet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluolt használunk. A megfelelő frakciókból 3,6 g észtert és 1,3 g savat különítünk el. Az eljárás során kapott összesen 7,7 g savat etanollal észterezzük; ekkor 8 g megfelelő etil-észtert kapunk.

g, a B. lépés szerint kapott észtert az 1. példa D. lépésében leírtak szerint tetrahidrofuránban 2,39 g litium-aluminium-hidriddel redukálunk. A reakcióelegyet az

1. példa D. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Barnás, kristályosodó olaj formájában 7,6 g nyers l-(2-hidroxi-etil)~ -2-(4-me t oxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-pír r olo/5»2,1-i j/kinolint kapunk.

D. lépés:

7,5 g, a C. lépés szerint kapott terméket az 1. példa E. lépésében leirt módszerrel kloroformban 4,95 g foszfor-tribromiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet az 1. példa E. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Barnás por ···*

- 96 formájában 8 g l-(2-bróm-etil)-2-(4-metoxí-fenil)-5,6-dihidr o-4H-pirr olo/5,2,l-ij.7kinolint kapunk.

E. lépés:

7,5 g, a D. lépés szerint kapott termék, 4,3 g 1-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin, 4,10 g trietil-amin, 0,34 g kálium-j odid és 50 ml dimetil-f ormamid elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt 85-90°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet szárazra pároljuk, a kapott maradékot diklór-metanban oldjuk, a diklór-metános oldatot vízzel, majd télitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, ezután vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. 10,07 g nyers terméket kapunk, amit szilikagél oszlopon krómatografalva tisztítunk. Eluálószerként kezdetben toluolt, majd 98:2 térfogatarányu toluol/etanol elegyet használunk. A kapott sárgás olajat izopropanolból kristályosítjuk, és a terméket szárítjuk. 4,0 g 2-(4-metoxi-fenil)-l-₍/2-(4-/4-metil-pirídln-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-5,6-dihidro-4H-pirrolo/5,2,l-ij7kinolint kapunk; op.: 12O°C.

8. példa

2-(4-Hidroxi-fenil)-1-/5-(4-/4-metil~piridin-2-il/~ -piperazin-l-il)-etil7-5,6-dihldro-4H-pirr010/5,2,l-íj7kinolin előállítása

7,5 g, a 7. példában leírtak szerint előállított 2-(4-metoxi-fenil)-l-/5-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-1-il)-etil7-5,6-dihidro-4H-pirrolo/5,2,l-ij/kinolint 110 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 110 ml 41 %-os vizes hidrogén-bromid oldatot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben 'forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet szobahőmérsékletre hüt- **·* ;·’» ··’· ,4 • · · a · • . ·. :··..· ♦ · ··· ·· ». ·, • - 97 jük, 100 ml vízzel hígítjuk, és 10 %-os vizes nátr ium-hidroxid oldattal pH 6 értékig semlegesítjük. A kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. 5,2 g 2-(4-hidroxi-fenil)-1-/7-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-5,6-dihidro-4H-pirrolo^7,2,l-ij7kinolint kapunk; a termék 220°C-on olvad.

8-Bróm-2-metil-l-/?-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-5,β-dihidro-4H-pírrőlo/7,2,l-ij7kinolin előállítása

A. lépés:

g, az 1. példa E. lépésében leírtak szerint előállított l-(2-bróm-etil )-5,6-dihidro-2-metil--4H-pirrolo/5,2,l-ijL7kinolint 20 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz

3,4 g bróm 10 ml ecetsavval készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet jégre öntjük, 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bépároljuk. Maradékként 6 g olajos nyers terméket kapunk, amit szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként diklór-metánt t

használunk. 3,8 g 8-bróm-l-(2-bróm-etil)-2-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo/5,2,l-ij.7kinolint kapunk.

B. lépés:

3,8 g, az A. lépés szerint kapott terméket a 7. .példa E. lépésében ismertetett módszerrel dimetil-formamidos közegben, 1,86 g trietil-amin jelenlétében 1,85 g l-(4- 98 -

-metil-piridin-2-il)-piperazinnal reagáltatunk. A reakcióelegyet a 7. példa E. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Olajos anyag formájában 1,0 g nyers 8-bróm-2-metil-l-/2-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-5,6-dihidro-4H-pirrolo^3,2,l-ij_7kinolínt kapunk. Ezt a vegyületet az 1. példa F. lépésében leirt módon tr ihidr okloridjává alakítjuk. 500 mg megfelelő trihidroklorid-sót kapunk; a só 200°C-on olvad bomlás közben.

10. példa

2-Metil-8-nitro-l-/?-(4-/4~metil-pír id in-2-il/-piperazín-l-il)-etil7-5,6-dihidro-4H-pirrolo/7,2,l-ij7kinolin előállítása

A. lépés:

ml O°C-ra hütött tömény kénsavhoz 5 g l-(2-bróm-et il )-2-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo/5,2 ,l-ij_7kinolint adunk. A reakcióelegyet körülbelül O°C-on tartjuk, és az elegybe 1,15 ml tömény kénsav és 0,84 ml salétromsav (nitráló keverék) elegyet csepegtetjük. A reakcióelegyet még 1 órán át 0°C-on, és további 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A reakcióelegyet 30 g jégre öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 10 ml etanolban melegítjük, és a kivált sárgás csapadékot kiszűrjük. Okkersárga por formájában 2,26 g l-(2-bróm-etil)-2-metil-8-nitro-5,6-dihidro-4H-pirr010^3,2,1-ijJkinolint kapunk.

B. lépés:

3,1 g, az A. lépés szerint kapott terméket a 7· példa E. lépésében leirt módon dimetil-formamidban, 2,69 ml trietil-amin és 0,16 g kálium-jodid jelenlétében 2,04 g

1-(4-metil-piridin-2—il)—piperazinnal reagálta tünk. A reakcióelegyet a 7« példa E. lépésében leirt módon dolgozzak fel. Barnás olaj formájában 1,5 g nyers 2-metil-8-nitro-l- ^/2-( 4-/4-met il-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/3,2jl-ijJkinolint kapunk. Ezt a vegyületet a 3. példa

H. lépésében leirt módon alakítjuk át hidroklorid-sójává.

I, 18 g 2-metil-8-nitro-l-/2-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-etil-5,6-dihidr o-4H-pirr olo/2,2,l-ijj/kinolin. .1,6 HC1. 1,5 H₂0-t kapunk; op.: 23D°C.

11. példa

5-Met i1-6-/2-(4-/4-mé t i1-p ir id in-2-il/-p iperaz in—1—il)-etil7-2,3-dihidro-pirrolo/I,2,3-de7-l,4-benzotiazin előállítása

A. lépés:

25,3 g litium-aluminium-hidridet 500 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet jégfürdőn 15-2O°C-ra hütjük. Ezután az elegyhez 33 g 2H,4H-1,4-benzotiazin-2-on 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az 1. példa B. lépésében leirt módon feldolgozzuk. 26 g 2H-3,4-dihidro-l,4-benzotiazint kapunk.

B. lépés:

g, az A. lépés szerint kapott terméket az 1. példa A. lépésében leirt módszerrel vizes .sósavoldatban nátrium-nitrittel reagáltatunk. A reakcióelegyet az 1. példa A. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fél. 31 g 2H-3,4-dihidro-4-nitrozo-l,4-benzotiazint kapunk.

C. lépés:

g, a B. lépés szerint kapott nitrozovegyületet az 1. példa B. lépésében ismertetett módszerrel tetrahidro100 furánban 26,3 g levulinsav-etil-észterrel reagálta tünk. A reakcióelegyet az 1. példa C. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. 9,7 g 5-metil-2,3-dihidro-pirrol o/T,2,3-de7-l,4-benzotiazin-6-ecetsav-etil-észtért kapunk.

E. lépés:

g litium-aluminium-hidridet 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 9,7 g, a C. lépés szerint kapott észter 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példa D. lépésében leirt módon feldolgozzuk. 7,1 g 6-(2-hidroxi-etil)-5-metil-2,3-dihidr o-pirrolo/T,2,3-de7-l,4-benzotiazint kapunk.

F. lépés:

g, az E. lépés szerint kapott terméket az 1. példa E. lépésében ismertetett módszerrel kloroformban 6,09 g foszfor-tribromiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet a'z 1. példa E. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel.

7,8 g 6-(2-bróm-etil)-5-metil-2,3-dihidro-pirrolo^T,2,3-de7-1,4-benzotiazint kapunk; a vegyület 94°C-on olvad.

G. lépés:

3,5 g, az F. lépés szerint kapott termék, 2,32 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin, 3,3 ml trietil-amin és 100 ml toluol elegyét 14 órán át visszafolyatás közben ’í forraljuk. A tizedik óra után a reakcióelegyhez újabb

1,5 ml trietil-amint adunk.

A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fél: A reakcióelegyet 200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglugositjuk,' és diklór-metánnal extraháljuk. A • · · · ··«· « · « β • · · • ··· V ··· ··· • · ·· · · ·· · • - 101 diklór-metános extraktumot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olaj formájában 1,4 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. Az igy kapott nyers bázist 50 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz 6,3 ml 2,2 N izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált hidroklor id-sót kiszűrjük, és izopropanol és metanol elegyéből átkristályositjuk. 0,9 g 5-metil-6-/?-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin—1—il)-etil7-2,3-dihidro-pirrolo/T,2,3-de7-l,4-benzotiazin-dihidrokloridőt kapunk; op.: 240°C,

12. példa

2-/^’-(4-Hidroxi-butíl-oxi)-fenil7-l-/2-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-5,6-dihidro-4H-pirroIq/7.2,l-ij7kinolin előállítása ml vízmentes dimetil-formamidban nitrogén atmoszférában 0,25 g nátrium-hidridet oldunk, és az oldatot 80°C-ra melegítjük. Ezután az elegyhez 4 g, a 8. példában le-irtak szerint előállított 2-(4-hidroxi-fenil)-1-/7-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-5,6-dihidro-4H-pirrolo/5,2,l-ij/kinolin 75 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük; ezalatt az elegy zöldesre szineződik. Az elegyhez ezután

1,6 g 4-bróm-vajsav-etil-észter 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 30 percig 80°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyhez vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk, A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 2 %-ig növekvő menynyiségü etanolt tartalmazó toluol/etanol elegyeket haszná- ···· ···« ··«· ·· ·· • * · · ·

- 102 lünk (az eluálást tiszta toluollal kezdjük). Olajos anyag formájában 1 g 4-ZT-(l -/2-(4-/4~metil-pir idin-2-il/-piperazin-l-il)-etíl/-5,6-dihidro-4H~pirrolo^5,2,l-ii7kinolin-2-il)-fenoxi7-vajsav-etil-észtert kapunk.

B. lépés:

0,1 g litium-aluminium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába jeges hűtés közben pipetta segítségével becsepegtetjük az A. lépés szerint kapott észtert. Az észter beadagolásakor a reakcióelegy azonnal felhabzik.

A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyhez hidrolízis céljából először néhány csepp vizet, majd néhány csepp 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 15 ml tetrahidrofuránt adunk. Ezután az elegyet zeoliton keresztül szűrjük. A szürletet szárítjuk és bepároljuk.

0,6 g nyers terméket kapunk, amit szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként kezdet'ben toluolt, majd 99:1 térfogataranyu toluol/etanol elegyet használunk. 250 mg 2-/7-(4-hidroxi-butil-oxi)-fenil7-l-//?-(4-/4-metil-pir idin-2-il/-piperazin-l-il)-éti17-5,6-d ih idr o-4H-p irr ο 1 o/5,2,1-ij7k ino 1 int kapunk.

Az igy kapott bázist izopropanolban oldjuk, és az oldathoz izopropanolos hidrogén-klorid oldatot, majd étert adunk. A képződött csapadékot kiszűrjük. 250 mg 2-/4-(4-hidr oxi-butil-oxi )-f enil7-l-^2’-(4-/4-met il-pir idin-2-il/-piperazin-l-il )-etil7-5,6-dihidro-4H-pirr olo/3,2 ,l-ij_7-kinolin-dihidroklorid-dihidrátot kapunk; op.: 150°C.

• · a · · • ··· · ··· ··· • · ·· ·· · · ·

- 103 13« példa ,6-ΡίΕίάΓ0-1/^-(4-/4-ιη6ΐι1-ρ1ιίάίπ~2~11/-ρ1ρ6ϊazin-l-il )-eti.l74H-pÍrrolo/7,2,1-1,j/kinolin előállítása g, az 1. példa B. lépésében leírt módon előállított 1-amino-l ,2,3,4-tetrahldro-kinolin, 20 g 2-keto-glutársav, 160 ml ecetsav és 11,4 ml tömény vizes sósavoldat elegyet visszafolyató hütő alatt 2 órán át 80°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet bepároljuk, a kapott szilárd anyagot vízben felvesszük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 9 értékre meglugositjuk. A lúgos vizes fázist elválasztjuk, és 10 %-os vizes sósavoldattal pH 4 értékre savanyítjuk» Ekkor az elegyből csapadék válik ki. A csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist bepároljuk. Szilárd maradékként 10,6 g nyers 5,β-dihidro-4H-pirrolo/5,2,l-ij7kinolin-l-ecetsavat kapunk.

B. lépés:

2,7 g, az A. lépés szerint kapott karbonsavat

150 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 3,2 g karbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez 2,63 g 1-(4-metil-pir idin-2-il )-piperazint adunk, ,és a reakcióelegyet további 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A reakcióelegyet 100 ml 10 %-os vizes sósavoldattal egyszer, majd vízzel kétszer, ezután 50 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal egyszer mossuk, végül vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. Olajos maradék • · • - 104 formájában 3,7 g nyers 5,6-dihidro-l-^-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-2-oxo-etil7-4H-pirrolo/7,2 ,l-ij_7kinolínt kapunk.

C. lépés:

0,8 g litium-aluminium-hidridet 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 3,7 g, a B. lépés szerint kapott amidvegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet lehűtjük, majd az elegyhez hidrolízis céljából 2 ml 1:1 térfogatarányu viz/tetrahidr©furán elegyet, ezután 1 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, végül 1 ml vizet adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szürőlepényt diklór-metánnal mossuk.

A szürleteket egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 3 g nyers, olajos 5,6-dihidro-l-^2-(4-/4-metil-pir idin-2-il/-piperazín-l-il)-etil7-4H-pirrolo£5,2,1-ij/kinolint kapunk.

Az igy kapott bázist izopropanolban oldjuk, és az oldathoz 2,3 N izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adunk. A cím szer inti vegyület dihidrokloridja kristályos formában válik ki az elegyből. A kapott 5,6-dihidro-l-/2-(4-/4-metil-pirídin-2-il/-pipera zin-l-íl)-etil7>4H-pírrolo£5,2,l-íi7kínolín-díhidroklorid etanolos átkrístályosítás után 215°C-on olvad.

«»«· « *«· ««·· • · «4 · • · · ♦ ··· ··· ·· ·······

- 105 14» példa

2-Etil-5 , 6-dihidr0-1-/2-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-l-hldroxi-etil7-4H-pirrolo/5.2,l-ij7kinolin előállítása

A. lépés:

8,2 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint 20 ml izopropanolban oldunk. Az oldathoz 5,6 g (5,7 ml) bután-2,3-diont adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez 20 ml 2,5 mólos izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adunk, és az elegyet további 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az izopropanolt lepároljuk, és a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 6 g olajos nyers terméket kapunk, amit kis szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként diklór-metánt használunk. Az első eluátumfrakcióból 2,4 g 2-acetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo/5,2,l-ij/kinolint különítünk el szilárd anyag formájában.

B. lépés:

g, az A. lépés szerint kapott termék, 1,4 ml 98 %-os hidrazin, 1 g kálium-hidroxid és 14 ml dietilén-glikol elegyét 2 órán át visszafolyató hütő alatt 170°C-on tartjuk. Ezután a vizet és a hidrazintilepár óljuk (ekkor a hőmérséklet 190°C-ra emelkedik), és a reakcióelegyet további 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 100°C-ra hütjük, jégre öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 0,57 g nyers, olajos 2-etil-5,6-dihidro-4H-pirrolo/3,2,l-i/7kinolint ♦ · · · • · · · · • ··· · ··· · • · · · ·· · · — 106 — kapunk.

0. lépés:

1,63 g oxalil-kloridőt 10 ml dietil-éterben oldunk. Az oldathoz 2 g, a B. lépés szerint kapott termék ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet 5°C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 5°C-ra hütjük,

2,3 g l-(4-meti1-piridin-2-il)-piperazin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel; Az elegyhez 100 ml vizet adunk, és a kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. 3,3 g olajos nyers terméket kapunk, amit kis szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként diklór-metán/etanol elegyet használunk. 3 g 2-etil-5,6-dihidro-l-/3-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-l,2-dioxo-etil7-4H-pírről0/(3,2jl-ij/kinolint kapunk.

ml tetrahidrofuránban 0,3 g litium-hidridet szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1 g, a C. lépés szerint kapott termék 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyhez hidrolízis céljából 1 ml tetrahidrofurán/viz elegyet, majd 0,5 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, végül 0,5 ml vizet adunk. Ezután az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 800 mg 2-etil-5,6-dihidr0-1-/3-(4-/4»0« ··«* ·* ·4 • · · * · * ·*· « ··· ·«· ·« ···«··· • - 107 -metil-ρírídin-2-il/-piperazin-l-il)-2-hidroxi-etíl7-4H-pirrolo/?,2,l-ij_7kinolint kapunk; op.: 60°C.

15. példa

2-Et il-5,6-díhídro-l-/?-(4-/4-met il-pir idin-2-il/-piperazin-l-il )-etil7~4H-pirrolo/3,2,l-íj7kinolin előállítása

0,32 g litium-aluminium-hidridet 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,7 g, a 14. példa C. lépésében leírtak szerint előállított 2-etil-5,6-dihídro-l-/?-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-l,2-dioxo-etil7-4H-pirrolo/?,2,l-ij7kinolin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 9 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a 14. példa D. lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. Olajos anyag formájában 600 mg nyers terméket kapunk. A nyers terméket szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányu toluol/etanol elegyet használunk. 300 mg 2-etil-5,6-dihidro-l-/?-(4-/4-metíl-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-etil7-4H-pirrolo/3,2 ,l-ij_7kinolint kapunk olaj formájában.

16. példa

5.6-Dihidro-2-(hidroxí-metil)-l-/?-(4-/4-metil-pir idín-2-il/-piperazin-l-il )-etil7-4H-pirr qIo/5,2,1-Í,l7kinolin előállítása g 2-keto-glutársav, 500 ml etanol és 3 ml kénsav elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt lepároljuk, és a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos anyag formájában 37 g 2-keto-glutár108 sav-dietil-észtert kapunk

B. lépés:

5,5 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin, 8,7 g

2-keto-glutársav-diétil-észter, 100 ml ecetsav és 2 ml

N vizes sósavoldat elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az ecetsavat lepároljuk, majd a maradékhoz 10-es pH érték eléréséig 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 12 g olajos nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot enyhén megnövelt nyomáson szilikagél oszlopon kromatográfáljuk (gyorskromatografálás), eluálószerként 95:5 térfogatarányu toluol/etanol elegyet használunk. 9,7 g 2-(etoxi-karbonil)-5,6-dihidro-4H-pírrolo/3,2 ,l-ij_7kinolin-l-ecetsav-etil-észtért kapunk.

A B. lépésben kapott termék ecetsav-etil-észter csoportját a következőképpen hidrolizáljukj 9,5 g, a B. lépés szerint kapott terméket 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 3 g kálium-hidroxid 50 ml etanollal készített oldatának 28 ml-es részletét adjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át 60°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az etanolt lepároljuk, a kapót,t maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot dietil-éterrel háromszor mossuk.

A vizes fázist sósavval pH 3 értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk.

g olajos maradékot kapunk, amit szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként 9:1 térfogat• ·

- 109 arányú diklór-metán/etanol elegyet használunk. 1,7 g 2-(etoxi-karbonil )-5, 6-dihidro-4H-pirr olo/JJ,2, l-ijJ7kinolin-l-ecetsavat kapunk; az olajos anyag állás közben kristályosodik.

D. lépés:

1,7 g, a C. lépés szerint kapott karbonsavat a 13. példa B. lépésében leirt módszerrel diklór-metánban, 1,54 g karbonil-diimidazol jelenlétében 1,3 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazinnal reagáltatunk. A reakcióelegyet a 13« példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Olajos anyag formájában 1,3 g 2-(etoxi-karbonil)-5,6-dihidro-l“Z^-(4~/4-met il-pir idin-2-il/-piperazin-l-il)-2-oxo-etil7-4H-pirrolo^3,2,l-ij.7kinolint kapunk.

E. lépés;

0,2 g litium-aluminium-hidr idet 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,3 g, a D. lépés szerint kapott termék 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a 13. példa C. lépésében leirt módon feldolgozzuk. A kapott nyers terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 0,8 g 5,6-dihidro-2-(hidroxi-metil)-l-/?-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperaz in-l-il)-etil7-4H-pirrolo/5,2,1-ij/kinolint kapunk.

Az igy kapott cím szerinti bázist etanolban oldjuk, és az oldathoz 0,5 g fumársav etanolos oldatát adjuk. Az oldatot bepároljuk. 800 mg 5,6-dihidro-2-(hidroxi-metil)-l-/^?-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/5,2 jl-ij/kinolin-difumarát-szeszkvihidrátot kapunk; op.: 100°C (bomlás). .

• · · · · • ··· »·· ··« • · · · Η · ·· · • - 110 -

17. Példa

5,6-Dihidr ο-2-me ti1-1-/3- (4-/4-me til-pir idin-2-il/-piperazin-l-il )-pr opil7-4H-pirr olo/3,2 ,l-ij7kinolin· előállítása

A. lépés:

g l-(2-bróm-etil )-5,6-dihidro-2-metil-4H-pirrolo/3,2 ,l-ij.7kinolin 100 ml toluollal készített oldatához 2,96 g nátrium-cianid 60 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel mossuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Barnás olaj formájában

10,5 g nyers l-(3-ciano-propil)-5,6-dihidro-2-metil-4H-pírr010^5,2,1-ij_7kínolint kapunk.

B. lépés;

10,5 g, az A. lépés szerint kapott terméket 50 ml e'cetsavban oldunk. Az oldathoz 50 ml vizet és 50 ml kénsavat adunk, és a reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyhez jégfürdőn való hűtés közben vizet és tömény vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Ezután az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml 10 %-rOs vizes nátrium-hidroxid oldatban felvesszük, és ismét diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, híg vizes sósavoldattal pH 4-5 értékre savanyítjuk, és ismét diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon végzett kroma-

- 111 tografálással tisztítjuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányu toluol/etanol elegyet használunk. Olaj formájában 3 g

3-(5,6-dihidro-2-metil-4H-pirrolo/5,2,l-ij7kinolin-l-il)-propionsavat kapunk; a termék állás közben kristályosodik.

C. lépés:

2,8 g, a B. lépés szerint kapott karbonsav, 2,98 g karbonil-diimidazol és 50 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén atmoszférában 2 órán át 40°C-on tartjuk. Az elegyhez 2,45 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazint adunk, és a reakcióelegyet további 7 órán át 40°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A dimetil-formamidot lepároljuk, és a maradékot 100 ml diklór-metánban felvesszük. A diklór-metános oldatot 50 ml 10 %-os vizes sósavoldattal, 50 ml vízzel, ezután 50 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, végül vízzel semlegesre mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 4,3 g narancsszínű olajat kapunk. Az olajos anyagot kevés forró tolűolban oldjuk, és az oldatba csapadékkiválásig hexánt csepegtetünk. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Sötét rózsaszín por formájában 2,2 g 5,6-dihidro-2-metil-1-/3-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-3-oxo-propil7-4H-pirr olo/J,2 ,l-ij_7kinolint kapunk.

D. lépés:

1,5 g, a CL. lépés szerint kapott terméket a 13· példa C. lépésében leirt módon tetrahidrofuránban 0,83 g litium-aluminium-hidriddel redukálunk. A reakcióelegyet a 13· példa C. lépésében leírtak szerint tisztítjuk. Sárga olaj formájában 1,35 g nyers 5,6-dihidro-2-met11-1-/7-(4-/4-me t il-p ir id in-2-il/-pipera zin-l-il)-pr op il7-4H-p ir r o-

112 lo/5,2 ,l-ij_7kinolint kapunk. További tisztítás céljából ezt a vegyületet ismét diklór-metánban vesszük fel, a diklór-metános oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. 0,7 g tisztított cim szerinti vegyületet kapunk.

A cim szerinti bázist a 3· példa H. lépésében leirt módon alakítjuk át hidroklor id-sój ává. Kristályos anyag formájában 5,6-dihidrο-2-metil-l- 44-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-propil7-4H-pirr olo/5,2 jl-ij/kinolin-dihidroklorid. 2,5 HgO-t kapunk; op.: 175°C.

18. példa ^,6-Dihidro-4-(hidroxi-metil)-2-met11-1-/5-(4-/4-metil-píridin-2-ll/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/5,2,l-ij7kinolin előállítása

A. lépés:

29,89 g kinolin-2-karbonsav , 450 ml etanol és

3,5 ml kénsav elegyet 5,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. 32,23 g nyers kinolin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk zöld olaj formájában.

B. lépés:

g, az A. lépés szerint kapott terméket a 4. példa B. lépésében leírt módon ecetsavban 20 g nátrium-ciano-bórhidriddel redukálunk. A reakcióelegyet a 4. példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Halvány narancsszínű olaj formájában 22,56 g nyers 1,2,3,4-tetrahidro-ki- 113 nolin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.

C. lépés;

g, a B. lépés szerint kapott terméket 17 ml

N vizes sósavoldat és 50 g jég keverékéhez adunk, majd az 1. példa A. lépésében leírtakkal analóg módon 8,47 g nátrium-nitrít 20 ml vízzel készített oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet az 1. példa A. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Barnás olaj formájában 21,31 g 1-nitrozo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-karbonsav-etil-észtért kapunk.

D. lépés:

g, a C. lépés szerint kapott terméket az 1. példa B. lépésében leirt módon tetrahidrofuránban 10,21 g litium-aluminium-hidriddel redukálunk. A reakcióelegyet az

1. példa B. lépésében ismertetett módon dolgozzuk fel. Barnás narancsszínű olaj formájában 12,76 g 2-(L-amino-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-il)-etanolt kapunk.

E. lépés:

g, a D. lépés szerint kapott termék, 21,3 g levulinsav-etil-észter, 183 ml ecetsav és 11 ml 12 N vizes sősavoldat elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt 80°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a vizes elegyet diklór-métánnal extfaháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, ezután vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. Maradékként 34,42 g barnás olajat kapunk, amit kis szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként tiszta toluolt használunk.

- 114 -

28,51 g nyers 5,6-dihidro-4-(hidroxi-metil)-2-metil-4H-pirrolo25,2,l-ij.7kinolin-l-ecetsav-etil-észtert kapunk.

F. lépés:

7,5 g, az E. lépés szerint kapott termék, 50 ml viz, 10 ml etanol és 3 g nátrium-hidroxid elegyet 4 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyhez 30 ml 20 %-os vizes sósavoldatot adunk, és a kapott elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk, 4,5 g nyers 5,6-dihidio-4-(hidr oxi-metil)-2-me til-4H-pirr olo/5,2,l-ij_7kinolin-1-ecetsavat kapunk.

G. lépés:

0,5 g, az F. lépés szerint kapott karbonsavat a

13. példa B. lépésében leírtak szerint diklór-metánban, 0,38 g karbonil-diimidazol jelenlétében 0,4 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazinnal reagáltatunk. A reakcióelegyet a 13« példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Olajos anyag formájában 200 mg 5,6-dihidro-4-(hidroxi-metil)-2-met 11-1-^-(4-/4-met il-pir idín-2-il/-piperazin-l-il )-2-oxo-etil7-4H-pirrolo/3,2,1-ij/kinolint kapunk.

H. lépés:

0,36 g litium-aluminium-hidridet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióha 2 g, a G. lépés szerint előállított termék 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a 13. példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. 1,8 g nyers, olajos 5,6-dihidro-4-(hidroxi-metil)-2- 115 -met il-l-/^-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/7,2,l-ii7kinolint kapunk.

g így kapott cim szerinti bázist kevés etanolban oldunk, és az oldathoz 0,6 g fumársav etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterben felvesszük. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 0,5 g 5,6-dihidro-4-(hidroxi-metil)~ -2-metil-l-/^-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-etil7-4H-pirrolo/7»2,l-ii7kinolin-szeszkvifumarátot kapunk; op.: 11O°C.

5,6-Dihidro-8-(1-hidrosi-2-metil-propil)-2-metil-

-!-/?-(4-/4-metil-piridín-2-il/-piperazin-l-il·)-etil7-4H·

-pirrplo/^,2_tl-i,j7kinolin előállítása

A. lépés:

g aluminium-trikloridőt 10°C-on 150 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 50 g 5,6-dihidro-2-metil-4H-pirrolo£T,2,l-ij7 -kinolin-l-ecetsav-etil-észter , 26,3 g izovaj sav-klor id és 150 ml kloroform elegyét adjuk; a reagenselegy beadagolása közben a hőmérsékletet 10°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, végül 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez újabb 10 g aluminium-trikloridot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet jégre öntjük, és diklór-métánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, híg vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, majd vizzél semlegesre mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. 80 g nyers terméket kapunk, amit szilikagél oszlo- 116 • · ·· · «·· ··· • · ·· ·· ·· · pon végzett kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként diklór-metánt használunk. 42,5 g 5,6-dihidro-8-(2-metil-1-oxo-propil )-2-metil-4H-pirr olo/5,2,l-ij_7kinolin-l-ecetsav-etil-észtert kapunk.

B. lépés;

37,5 g, az A. lépés szerint kapott észter, 300 ml etanol, 60 ml víz és 13,7 g nátrium-hidroxid elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az alkoholt lepároljuk, a képződött csapadékot vízben felvesszük, és a vizes fázist diklór-metánnal háromszor mossuk. Ezután a vizes fázist híg vizes sósavoldattal pH 2 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 40 g szilárd nyers terméket toluolból kristályosítjuk. 22 g 5,6-dihidro-8-(2-me t il-1-oxo-pr op il)-2-me111-4H-pír r olo/5,2,1-i j/k inolin-l-ecetsavat kapunk; op.: 162°C.

C. lépés:

g, a B. lépés szerint kapott karbonsavat a 13. példa B. lépésében leirt módszerrel diklór-metanban, 17 g karbonil-diimidazol jelenlétében 14,4 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazinnal reagáltatunk, A reakcióelegyet a 13. példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Olajos anyag formájában 34 g 5,6-dihidro-8-(2-metil-l-oxo-propil)-2-met11-1-/2-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-1-il )-2-oxo-etil7-4H-pirrolo/3,2 ,l-ij_7kinolint kapunk, amit ciklohexánból kristályosítunk. A kristályos termék 120°C-on olvad.

• · ·

- 117 -

D. lépés:

g litium-aluminium-hidridet 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 34 g, a C. lépés szerint előállított termék 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 15-2O°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet a 13· példa

C. lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. 30,5 g olajos nyers terméket kapunk, amit di-izopropil-éterből átkristályositunk. 22 g 5,6-dihidro-8-(2-metil-l-hidroxi-propil)-2-metil-l-^7-(4-/4-metil-pir idin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo^5,2,l-ii7kinolint kapunk,a termék 14O°C-on olvad.

0,6 g, a fentiek szerint előállított cím szerinti bázist a 18. példa H. lépésében leirt módon alakítunk át

1,2-fumarátjává. A fumarátsó 130°C-on olvad.

20. példa

8-Amino-5.6-dihidr o-2-met í1-1-/7-(4-/4-met il-p irídin-2-il/-píperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/7.2,l-ij7kinolin előállítása

A. lépés:

g 5,6-dihidro-2-metil-4H-pirrolo/3,2,l-ii7kinolin-l-ecetsavat (az 1. példa C. lépése szerint előállított megfelelő etil-észter hidrolizisivel kapott termék) óvatosan 50 ml 0°C-os kénsavhoz adunk. Ezután az elegyhez óvatosan 5,56 ml tömény kénsav és 4,04 ml tömény salétromsav elegyét (nitráló sav) adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet 200 g jégre öntjük; ekkor az elegyből csapadék válik ki. A ka··♦♦ ··*· ···· 9» ·· • · · · · • · · · « ··« ···

118 pott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, ekkor a csapadék egy része feloldódik a diklór-metános fázisban. A diklór-metános fázist elkülönítjük, a vizes fázisban maradt csapadék-részletet kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

7,54 g 5,6-dihidro-2-metil-8-nitro-4H-pirrolo/3,2,l-ij7kinolin-l-ecetsavat kapunk zöldessárga por formájában. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot, ami olajos szennyezőanyagok mellett még a kívánt savat is tartalmazza, az olajos szennyezőanyagok eltávolítása céljából körülbelül 25 ml etanollal kezeljük. A szilárd anyagot kiszűrjük. így további 3,23 g karbonsavat kapunk, az összhozam tehát 10,8 g.

B. lépés: .

27,4 g, az A. lépés szerint kapott karbonsavat

500 ml dimetil-fórmamidban oldunk. Az oldathoz 25 g karbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át 50°C-on tartjuk. Ezután az elegyhez 21,3 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazint adunk, és a reakcióelegyet további 4 órán át 50°C-on tartjuk. Az elegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A dimetil-formamidot lepár öljük, a maradékot

400 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot először 250 ml 10 %-os vizes sósav oldattal, ezután 250 ml vízzel, ezután 250 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, végül vízzel semlegesre mossuk. A diklór,-metános oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket etanolból kristályosítjuk. Okker sárga por formájában 28 g

5,6-dihidr0-2-metil-8-nitr0-1-/3-(4-/4-metil-píridin-2-íl/-piperazin-l-íl)-2-oxo-etil7-4H-pirrolo/3,2jl-ij/kinolint kapunk.

««·« ···» ·*«* ·· ·· • · * <> · • ··· * ··· · · · » · ·· ♦ · ·· ·

- 119 -

C. lépés:

g, a B. lépés szerint kapott termék, 200 ml etanol és 100 ml metanol elegyéhez 0,5 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a reakcióelegyet hidrogén atmoszférában, 3-4 bar nyomáson, 5O°C-on 7 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szürletét szárazra pároljuk. Sötétbarna por formájában 3,3 g nyers 8-amino-5,6-dihidrο-2-meti1-1-/Σ-(4-/4-meti1-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-2-oxo-etil7-4H-pirrolo/3,2,l-ij.7kinolint kapunk.

A nitr ovegyületet katalitikus hidrogénezés helyett úgy is redukálhatjuk, hogy a vegyületet tetrahidrofurános közegben, palládium/csontszén katalizátor jelenlétében nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk.

D. lépés:

ml 0-5°C-ra hütött tetrahidrofuránhoz 0,47 g litium-aluminium-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután az elegyhez 2,5 g, a C. lépés szerint kapott termék tetrahidrofurános oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a 13· példa C. lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú toluol/etanol elegyet használunk,. Vörösesbarna olaj formájában 0,8 g 8-amino-5,6-dihidro-2-metil-l-^5-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo[3,2,l-ij_7kinolint kapunk.

Az így kapott cím szerinti bázist izopropanolban oldjuk, és az oldathoz 3,5 mólos izopropanolos hidrogén• ·

- 120 -klorid oldatot adunk. Szürke por formájában 0,8 g 8-amino-5,6-dihidro-2-metil-l-/7-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-etil7-4H-pirr olo/J,2,l-ij_7-kinolin. 2,8 HC1 dihidrátot kapunk; a termék 250°C-on olvad b©mlás közben.

21. példa

5,6-Dihidro-2-meti1-8-(2-meti1-propil)-!-/?-(4-/4-metil-pir id in-2-il/-piperazin-l-il)-etil7~4H-pirrolo/^,2,l-ij7kinolin előállítása

A. lépés:

3,2 g, a 19. példa A. lépésében leírt módon előállított 5,6-dihídro-8-(2-meti1-1-oxi-propll)-2-metíl-4H-pirrolo/3,2,l-il7kinolin-l-ecetsav-etil-észtert 40 ml dietilén-glikolban oldunk. Az oldathoz 2,6 g kálium-hidroxidot adunk, és a reakcióelegyet a kálium-hidroxid feloldása céljából 1 órán át 80°0-on tartjuk. Ezután az elegyhez

3,2 ml 98 %-os hidrazint adunk, és az elegyet 2 órán át 140-150°C-on tartjuk. Ezután a vizet és a hidrazint lepároljuk; ekkor az elegy hőmérséklete 210°C-ra emelkedik. A reakcióelegyet további 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a 14. példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Szilárd anyag formájában 3 g 5,6-dihidr ο-2-met il-8-(2-me t il-pr opil) -4H-pírr olq£5,2,1-i j/kinolin-1-ecetsavat kapunk.

B. lépés:

2,9 g, az A. lépés szerint kapott karbonsavat a 13» példa B. lépésében ismertetett módon diklór-metánban,

2,4 g karbonil-diimidazol jelenlétében 1,98 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazinnal reagáltatunk. A reakcióelegyet

- 121 - a 13. példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel.

3,2 g 5,6-dihldro-2-metil-8-(2-metil-propil)-l-/5-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-2-oxo-e til7 -4H-pirrolo/5,2 ,l-ii7kinolint kapunk.

ml tetrahidrofuránban 0-5°C hőmérsékleten 0,6 g 1itium-aluminium-hidridet szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz

3,2 g, a B. lépés szerint előállított termék 10 ml tetrahidr ofuránnal készitett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet a 13· példa C. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Olajos anyag formájában 2,7 g 5,6-dihidro-2-metil-8-(2-metil-propil)-1-/5-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/5,2jl-ij/kinolint kapunk.

A cim szerinti bázist az 1. példa H. lépésében leírtak szerint alakitjuk át dihidroklor idj ává. A kapott sót izopropanol és etanol elegyéből átkristályositjuk. 1 g dihidroklorid-sót kapunk; op.: 228°C.

22. példa

5,6-Pihidrο-2-metil-1-/5-(4-/4-metil-píridin-2-il/-piperazin-l-il )-etil7-4H-pirr olo/5_t2 ,l-i,j7kinolin előállítása

A. lépés: r g l-(2-bróm-etil)-5,6-dihidro-2-metil-4H-pirrolo/5,2,l-ij7kinolin, 10,15 g 1-acetil-piperazin, 1,2 g kálium-jodid, 20,2 ml trietil-amin és 300 ml dimetil-formamid elegyét 5 órán át 80-85°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet bepároljuk, és • · • · · r » • *' ·· · ··· ··» • · ·« * * « ♦ »

- 122 a maradékot diklór-metánban felvesszük. A diklór-metános fázist 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, ezután vizzel semlegesre mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. 22,3 g barna, olajos nyers terméket kapunk. A nyers terméket kis szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95:5 tér fogatarányu diklór-metán/etanol elegyet használunk. A kapott anyagot di-izopropil-éterből kristályosítjuk. 8,3 g 5,6-dihidro-2-metil-l-/7-(4-acetil-piperazin-l-il )-etil_7-4H-pirrolo/5,2,l-iji7kinolint kapunk.

B. lépés;

g, az A. lépés szerint kapott termék és 20,5 ml

N vizes sósavoldat elegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet lehűtjük, és 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. Ezután az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, vizzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Barna olaj formájában 8,85 g nyers terméket kapunk, amit dietil-éterrel kezelünk 2 g tiszta és 4,5 g olajos, azonban csak kissé szennyezett 5,6-dihidro-2-metil-l-/7-(pÍperazin-l-il-etil )-4H-pirrolo/5,2,l-ij_7kinolint kapunk.

C. lépés:

553 ml 48 %-os vizes hidrogén-bromid oldathoz hűtés közben, 10-15°C-on, 20 perc alatt 115,5 g 2-amino-4-metil-piridint adunk. A reakcióelegyet 0-5°C-ra hütjük, majd az élegybe 1,5 óra alatt részletekben 161 ml brómot adagolunk. Ekkor az elegyből narancsszínű csapadék válik ki. A reakcióelegyhez újabb 100 ml 48 %-os vizes hidrogén- 123 -bromid oldatot adunk, majd az elegybe 0°C-on, részletekben, 3 óra alatt 189 g nátrium-nitrit 280 ml vízzel készített oldatát adagoljuk. Ekkor a képződött csapadék teljes egésze feloldódik. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegybe 3 óra alatt, részletekben 500 g nátrium-hidroxid 700 ml vízzel készített oldatát adagoljuk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a 2O°C-ot. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet egyszer 400 ml, majd háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesitjük, mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 171,7 g nyers, olajos 2-bróm-4-metil-piridint kapunk.

Tisztítás céljából a nyers 2-bróm-4-metil-piridint izopropanolos 2,5 N. hidrogén-klorid oldattal kezelve hidrokloridjává alakítjuk. A hidroklorid-sót kiszűrjük, és 600 ml metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenzión ammóniagázt vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban felvesszük. A diklór-metános fázist szűrjük, és a szürletet ismét bepároljuk, Barnás olaj formájában 153,4 g 2-bróm-4-metil-piridint kapunk.

D« lépés:

g 5,6-díhidro-2-metil-l-(2-/piperazin-l-il/-etil )-4H-pirrolo/5,2 ,l-ij.7kinolin, 1,45 g 2-bróm-4-metil-piridin, 0,175 g kálium-jodid, 3 ml trietil-amin és 50 ml dimetil-f ormamid elegyét 7 órán át 85°C-on tartjuk. A reakcióelegyet az 1. példa H. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott nyers cím szerinti vegyületet 5,6-dihidro-E-metil-l-Z^Ó^-metil-pir idin-2-il/-piperazin-l·««· «·«« ···« ·«· • e · · • *·^β V Α·« • · · · · · ® - 124 -il )-etil7-4H-pirrolo^5,2,l-ii7kinolin-trihidroklor iddá alakítjuk; a só 254°C-on olvad.

23* példa

4-n-Butil-5,6-dihidro-8-(2-metil-l-oxo-propil)-2-metil-l-/?-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/5.2,l-ij7kinolin előállítása

0,76 g aluminium-kloridőt 20 ml kloroformban szuszpendálunk. A.szuszpenzióhoz 5°C-on 1 g 4-n-butil-5,6-dihidrox2-metil-l -/5-(4-/4 -metil-piridin-2-il/-piperazin-1-il )-etil7-4H-pirr olo/^,2 ,l-ij_7kinolin (a 73. példában ismertetett termék) és 0,29 g izova j sav-klor id 10 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet a

19. példa A. lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. A nyers cím szerinti vegyületet szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán/etanol elegyet használunk. 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A cim szerinti bázist izopropanolban oldjuk, és az oldathoz izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot éterben szuszpendáljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. 400 mg 4-n-butil-5,6-dihidr0-8-(2-metil-l-oxo-propil)-2-metil-l-/?-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/5,2jl-ij/kinolin. 1,9 HC1. 1,2 HgO-t kapunk; a termék 15O°C-on olvad.

·«·· ««·» «··* · · * · v ··* * ··« «*to • · ·»···'«

- 125 24« példa

8-Acetoxi-5_t6-dihidro-2-metil-l-/2-(4-/4-metil-pir idin-2-ll/-piperazin-l-íl )-etil7-4H- pírr,olpZl.,2,l-ij7kinolin előállítása

2,2 g, a 6. példában leírtak szerint előállított

5,6-dihidro-2-metil-8-hidroxi-l-/2-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7v4H-pirrolo/5,2 jl-i^kinolin, 0,884 g acetíl-klorid, 0,78 ml trietil-amin és 15 ml toluol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet 50 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük. A toluolos fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, majd bepároljuk. 2 g nyers terméket kapunk, amit kisméretű szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként kezdetben diklór-metánt, majd 98:2 térfogatarányu diklór-metán/etanol elegyet használunk. Olaj formájában 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet az 1. példa H. lépésében leírtak szerint alakítjuk át hidroklor idj ává. 1,72 g 8-acetoxi-5,6-dihidro-2-metil-l-/2-(4-/4-metil-pirldin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/^^l-ij/kinolln-dihidroklorid 2,5 HgO-t kapunk; a termék 220°C-on olvad.

25. példa

8-(Benzoil-amino)-5,6-dihid ro-2-met 11-1-/2-(4-/4-metil-piridin-2-ilZ-piperazin-1-il)-etil7-4H-pírrőlo/5,2,l-íj7kinolin előállítása g, a 20, példában leírtak szerint előállított 8-amino-5,6-dihidrο-2-metil-1-/2-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil;7-4H-pirrolo/5,2,l-ii7kinolint 25 ml • · • - 126 - kloroformban oldunk. Az oldathoz 1,45 ml trietil-amint adunk, majd az oldatba 1,075 g benzoil-kloridőt csepegtetünk ,,ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja még a 20°C-ot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet 20 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesre mossuk, majd szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott nyers terméket kisméretű szilikagél oszlopon végzett kromatográfálással tisztítjuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányú toluol/etanol elegyet használunk. Az elkülönített anyagot etanolból átkristályositjuk. 0,6 g 8-(benzoil-amino )-5,6-dihidro-2-metil-l-/5-(4-/4-met il-pirid in-2-il/-piperaz in-1-i1)-et Í17-4H-pirrο1o/J,2,1-ij/kino1 int kapunk krémszínű por formájában. Ezt a vegyületet a 3. példa H. lépésében leírtak szerint alakítjuk át hidrokloridjává.

A termék, amelyben egy bázismolekulához 0,5 sósavmolekula kapcsolódik, 218°C-on olvad.

26. példa

5,6-Pihidrο-2-metil-8-(2-metil-prορ-1-enil)-l-/’2-(4-/4-metil-pir idin-2-il/-píperazin-l-il )-etil7-4H-pirrolo/3,2,l-ij7kinolin előállítása g, a 19. példában leírtak szerint előállított

5,6-dihidro-8-(2-metil-l-hldroxi-propil)-2-metil-l-/2-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/5,2 ,l-ij_7kinolint 40 ml toluolban oldunk, és az oldathoz 0,042 g p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet vizelválasztó feltéttel felszerelt készülékben 6 órán át viszszafolyatás közben forraljuk.

A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel:

Az elegyet 50 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal

- 127 mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Olaj formájában 0,9 g cim szerinti bázist kapunk. Ezt az anyagot az 1. példa H. lépésében leírtak szerint alakítjuk át hidrokloridjává. 790 mg 5,6-dihidro-2-metil-8-(2-metil-prop-l-enil)-1-/5-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazín-l-il)-etíl7-4H-pirrolo/5,2,l-i^7kinolin. 1,9 HCl-t kapunk; a termék 190°C-on olvad.

27. példa

5,6-Dihidro-2-metil-8-(2-metíl-l-oxo-propil)-l-/5-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-íl)-éti17-4H-Pírről o/5,2,1-Íj7kinolín előállítása g pír idiníum-klór-kromátot nitrogén atmoszférában 20 ml, előzetesen kalcium-klorid fölött szárított diklór-metánban oldunk. Az oldatot körülbelül 10°C-ra hütjük. Az oldathoz ezután 0,5 g nátrium-acetátot, majd 2,5 g, a 19. példában leírtak szerint előállított 5,6-dlhídro-2~metiI-8-(2-metil-l-hídroxi-propil )-l-/5-(4~/4-nietil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/5,2,l-i/7kinolin 20 ml, előzetesen kalcium-klorid fölött szárított diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd újabb 0,3 g píridiníum-klór-kromátot adunk hozzá, és a keverést még 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fél:,Az elegyhez 100 ml diklór-metánt adunk, majd az elegyet szűrjük. A szürlethez 100 ml vizet adunk, ekkor a szürletből csapadék válik ki. A csapadékot szüréssél eltávolítjuk, a szürletből elkülönítjük a szerves fázist, vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott olajos nyers terméket szilikagél oszlopon végzett kromatografalassal tisztítjuk, eluálószerként

128

95:5 térfogatarányu toluol/etanol elegyet használunk. 1,4 g olajos cim szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket az 1. példa H. lépésében leírtak szerint alakítjuk át hidrokloridjává, és a kapott sót ízopropanol és etanol elegyéből kristályosítjuk. 940 mg 5,6-dihidro-2-metil-8-(2-metil-l-oxo-propil)-1-/5-(4-/4-metil-pír idin-2-il/-piperazin-l-il)-e1117-4H-pírrolo/3,2,1-ij7kinolin-dihidrokloridőt kapunk; op.: 248°C.

28. példa

2,3-Dihjdr ο-5-met il-6-/5-(4-/4-met il-pir idín-2-il/-piperazin-1-il)-etil-pírrolo/T,2,3-de7-l ,4-benzot iaz.in-1-oxíd (= 28a. példa) és 2,3-dihidro-5-metil-6-/5-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il4-etil7-PÍ:riolo/5,2,3~de7-1,4-benzotiazin-l,1-dioxid (= 28b. példa) előállítása g, a 11. példában leírtak szerint előállított

2,3-dihidro-5-metil-6-/5-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-pirrolo/T,2,3-de7-l,4-benzotiazin-hidrokiorídból kialakított 0,84 g szabad bázis 20 ml diklór-metánnal készített oldatát -10°C-ra hütjük. Ezután az oldathoz 0,69 g m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán át -10°0-on, majd 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A reakcióelegyet 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, majd kétszer 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékként kapott nyers keveréket, ami mindkét cim szerinti vegyületet tartalmazza, kisméretű szilikagél oszlopon végzett kromatografálással választjuk szét komponenseire. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú toluol/etanol elegyet használva a kiindulási anyag oldódik le. Az eluálószer etanoltartalmát fokozatosan 100 %- 129 -

-ig növelve oldjuk le a monoxidot tartalmazó frakciót, majd az eluálást metanollal folytatva kapjuk a dioxidot tartalmazó frakciót. Az etano’los frakcióból 0,24 g monoxidot különítünk el drapp por formájában; op.: 132°C. A metanolos frakcióból 0,36 g dioxidot különítünk el; op.: 126°C.

29. példa ,6-Dlhidro-2-metil-8-(metil-amin.o)-l-/?-(4-/4-metil-pirídin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/7,2.l-íj7kinolin előállítása

A. lépés:

44,5 g, a 20. példa A. lépésében leírtak szerint előállított 5,6-dihidro-2-metil-8-nitro-4H-plri!olo£5,2,l-ij_7kinolín-l-ecetsav, 450 ml etanol és 8,63 ml kénsav elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az etanolt lepároljuk, és a maradékot víz és diklór-metán keverékében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, száiitjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott olajos nyers termékhez kevés dietil-étert adunk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Zöldes-okkersárga por formájában 32,4 g 5,6-dihidr o-2-metil-8-nitro-4H-pirr olo£5,2 ,l-ij_7kinolin-l-e cetsav-etil-észtert kapunk.

B. lépés:

g, az A. lépés szerint kapott terméket 300 ml etanol és 100 ml etil-acetát elegyében oldunk. Az oldathoz 3 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a reakcióelegyet 4 bar hidrogéhnyomáson, 50°C-on 4 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet szárazra.'pár ölj uk. Barnás olaj formájában 20 g nyers terméket kapunk, amit di-izopropil-éter és petrol• - 130 éter elegyéből kristályosítunk. Sötétbarna por formájában

15,2 g 5,6-dihidro-2-metil-8-amino-4H-pirrolo/5,2,l-ii7kinolin-l-ecetsav-etil-észtért kapunk.

0. lépés:

g, a B. lépés szerint kapott termék, 2,84 g hangyasav és 150 ml toluol elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet 75 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, ezután 100 ml vízzel, ezután 75 ml 10 %-os vizes sósavoldattal mossuk, végül vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott 18 g nyers terméket toluolból átkristályositjuk. Drapp por formájában 11 g 5,6-dihidro-2-metil-8-(formil-amino)-4H~ -pirrolo^5,2,l-ii7kinolin-l-ecetsav-etil-észtert kapunk.

D. lépés:

g, a C. lépés szerint kapott termék és 100 ml etanol elegyéhez 2,93 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A vizes elegyet megsavanyitjuk, és diklór-metánnal extraháljuk, A diklór-metános extraktumot szárítjuk és bepároljak. 1,73 g 5,6-dihidro-2-metil-8-(f ormil-amino )-4H-pirr olo^5,2 ,l-ij_7kinolin-l-ecet savat kapunk.

E. lépés:

1,7 g, a D. lépés szerint kapott karbonsav, 20 ml diklór-métán, 1,61 g karbonil-diimidazol elegyet 2 órán át visszafolyatás közben/forraljuk. Ezután az elegyhez 1,32 g l_(4_metil-piridin-2-il)-piperazint adunk, és a reakcióele

- 131 - gyet további 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet vizzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Sárgásbarna lemezkék formájában 3 g nyers 5,6-dihidro-2-metil-8-(formil-amino)-l-/£-(4~/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-2-oxo-etil7-4H-pirrolo/7,2,l-ij7kinolint kapunk.

ml, 5-10°C-ra hüt ott tetrahidrofuránhoz 0,79 g litium-aluminium-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 3 g, az E. lépés szerint kapott termék 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott elegyet a 13. példa C. lépésében leírt módon dolgozzuk fel. Barna olaj formájában 2,6 g nyers 5,6-dihidro-8-(metil-amino)-2-metil-l-2^-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrol0^7,2,l-ij7kinolint kapunk.

g igy kapott cím szerinti bázist kevés izopropanolban oldunk, és az oldathoz 0,375 g borkősav 1 ml metanollal készített oldatát adjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük. 0,85 g 5,6-dihidro-8-(metil-amino)-2-metil-l-/?-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirro10/(7,2 ,l-ij_7kinolin-tartarát-monohidrátot kapunk; a termék 140^oC-on olvad.

5,6-Dihidro-2-metil-8-(dimetil-amino)-1-/2-(4-/4-

-met il-pir idin^-ilZ-piperazin-l-il )-etil7-lH-pirrolo/7,2,l-ij7kinolin előállítása ···· ···· *··· ·· ·· • · · · · • *·· « ··· ··· • · ······· • - 132 -

A. lépés;

0,5 g, a 29» példában leírtak szerint előállított

5,6-dihidro-2-metil-8-(metil-amino)-l-/?-(4-/4~metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il )-etil_7-4H-pirrolo/3,2 ,l-ij_7kinolin, 0,07 g hangyasav és 5 ml toluol elegyét 3 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 0,42 g 5,6-dihidro-2-metil-8-(N-formil-N-metil-amino)-l-/2-(4-/4-metil-plridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/3,2,l-i/7kinolint kapunk.

B. lépés:

ml, 0°C és -5°C közötti hőmérsékletre hütött tetrahidrofuránhoz 0,08 g litium-aluminium-hidridet adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd az elegyhez 0,42 g, az A. lépés szerint kapott termék tetrahidrof urános oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ezután a 13. példa C. lépésében leírtak szerint feldolgozzuk. Barna olaj formájában 0,37 g nyers 5,6-dihidro-2-metil-8-(dimetil-amino)-l-/5-(4-/4-metil-pir idin-2-il/-piperazin-l-il)-éti17-4H-pírről o/3,2,l-ij_7kinolint kapunk. Az igy kapott cim szerinti bázist a 13. példa C. lépésében leirt módon alakítjuk át dihidrokloridjává. Barna por formájában 0,34 g 5,6-dihidro-2-metil-8-(dimétil-amino)-l-/?-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/3,2,l-ij7kinolin. 2,1 HC1. 0,1 HgO-t kapunk; a termék 260°C-on olvad bomlás közben.

···· ···« ···· ·· ·· • · · · · • ··· * *·· ··· • · ·· ·· ·· ·

- 133 -

31. példa .5.6 ,7-Tetrahidro-“2-metil-l-/?-(4~/4-metil-piriάίη-2-11/-ρ1ρ6ϊ3ζίη-1-ί1)-6ΐ117-ρ13?ϊο1ο/5«2 _tl-,1k7benzaze~ pin előállítása

A. lépés:

43,86 g os-tetralont 180 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 104 g hidr oxilamin-hidroklorid 210 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd az elegyhez 168 ml 50 %-os vizes kálium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet vízfürdőn 15 perc alatt forrásig melegítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hülni. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet hideg vízhez adjuk, és a kapott vizes elegyet kénsavval megsavanyitjuk. A képződött sötétsárga csapadékot kiszűrjük, és etanolból átkristályositjuk. Fehér por formájában 38,15 g x-tetralon-oximot kapunk; op.: 101°C.

B. lépés:

g a-tetralon-oxim 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített, 0°C-ra hütött oldatába nitrogén atmoszférában 30 ml 1 mólos hexános di-izobutil-aluminium-hidrid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 2 óra elteltével a reakcióelegyet újból O°C-ra hütjük, 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, és az elegyhez a reakció leállítása céljából erélyes keverés közben 5,2 g nátrium-fluoridot, majd 2 ml vizet adunk, A reakcióelegyet további 30 percig 0°0-on erélyesen keverjük. Fehéres, kocsonyás massza képződik. A reakcióelegyet szűrjük, s szürőlepényt diklór-metánnal mossuk, és az egyesített szürleteket bepároljuk. Sárga olaj formájában 0,80 g nyers 2,3,4,5-tetra···· ···· ···· ·· ·· • · · · · • ··· « ··· ··· • · ·· ·· ·· * • - 134 hidro-benzo/b7-lH-azepint kapunk.

C. lépés:

ml 12 N vizes sósavoldat, 50 g jég és 15 g, a B. lépés szerint kapott termék keverékébe lassú ütemben

8,5 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel készített oldatát adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 5°C alatti értéken tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Narancssárga olaj formájában 17,88 g 2,3,4,5-tetrahidro-l-nitrozo-bénzo/~b7-lH-azepint kapunk.

D. lépés:

17,5 g, a C. lépés szerint kapott terméket az 1. példa B. lépésében ismertetett módon tetrahidrofuránban 7,54 g litium-aluminium-hidriddel redukálunk. A reakcióelegyet az 1. példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fél. Narancssárga olaj formájában 14,6 g l-amino-2,3,4,5-tetrahidro-benzo^b7-lH-azepint kapunk.

E. lépés:

g, a D. lépés szerint kapott termék, 4,26 g levulinsav-etil-észter, 36,66 ml jégecet és 2,25 ml 12 N vizes sósavoldat elegyét visszafolyató hütő alatt 3 órán át 90°C-on tartjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az elegyet lehűtjük, a szerves oldószert lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Feke« · ·

- 135 - te olaj formájában 2,67 g nyers 4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-pirrolo/3,2,l-jk7benzazepin-l-ecetsav-etil-észt ért kapunk.

F. lépés:

2,67 g, az E. lépés szerint kapott észtert 40 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 1,18 g nátr ium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk (az elegy hőmérséklete körülbelül 78°C). A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: Az alkoholt lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist sósavval pH 1 értékre savanyítjuk. A savas vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Barna olaj formájában 1,78 g nyers 4,5,6,7-tetrahidrο-2-metil-pirrolo/^,2,l-jk7benzazepin-l-ecetsavat kapunk.

G. lépés:

4,8 g, az F. lépés szerint kapott karbonsavat a

13. példa B. lépésében leirt módszerrel 4,2 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazinnal reagáltatunk. A reakcióelegyet a 13. példa B. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel.

6,82 g nyers 4_>5_>6,7-tetrahidro-2-metil-l-/2-(4-/4~metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-2-oxo-etil7-pirrolo/3,2,l-jk7benzazepint kapunk zöld olaj formájában.

H. lépés:

6,5 g, a G. lépés szerint kapott terméket a 13. példa C. lépésében közölt módon tetrahidrofuránban 1,53 g lit ium-aluminium-hidr-iddel redukálunk. A reakcióelegyet a 13. példa C. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel.

- 136 - ···♦ ···· «··« ·· ·· • · «· · · • · · · · ♦·· ···

5,83 g nyers 4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-l-/?-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-pifiolo/?,2,l-jk7benzazepint kapánk.

Az így kapott cím szerinti bázist a 13. példa C. lépésében leírt módszerrel alakítjuk át hidrokloridjává. A fehér por formájában kapott 4 ,5,6,7“tetrahidro-2-metil-l-/?-(4-/4-met il-piridin-2-il/-piperázin-l-il)-et117-pirrolo/?,2,l-jk7benzazepin-dihidroklorld-monohidrát 26O°Cnál magasabb hőmérsékleten olvad.

32. példa

2-Benzil-5 _t6-dihldro-l-/?-(4-/4-metll-pirldin-2-H/-P iper az in-1-11 )-etil7-4H-pirrolo/3,2,2-ij7kinolín előállítása

A. lépés:

g 1-amino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint 100 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 10,87 g fenil-acetont adunk, a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, möjd az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegy feldolgozása során az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként díklór-metánt használunk. Narancsszínű olaj formájában 14 g nyers l-(l-benzil-etil-imino)-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk.

B. lépés:

g, az A. lépés szerint kapott termék 105,7 ml diklór-metánnal készített oldatát 2,1 g f oszf or-pentoxid 70 g metán-szulfonsavval készített oldatával keverjük öszsze. A reakcióelegyet 2 napig visszafolyatás közben forraljuk, majd 3 napig Szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A • » ·

- 137 - reakcióelegyet a következőképpen dolgozzak fel: Az elegyet lehűtjük, és 280 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 200 ml vizzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként diklór-etánt használunk. Sárga olaj formájában 4,5 g nyers 2-benzil-5,6-dihidro-4H-pirrolo/3,2 ,l-ij_7kinolint kapunk.

C. lépés:

g, a B. lépés szerint kapott terméket dietil-

-éterben a 14» példa C. lépésében leirt módon 1,12 g oxalil-kloriddal, majd 2,1 g l-(4-metil-piridin-2-il)-piperazinnal reagáltatank. A reakcióelegyet a 14. példa C. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. 4,2 g 2-benzil-5,6-dihidro-l- /5-(4-/4 -metil-piridin-2-il/-piperazin-l-Íl)-l,2-dioxo-etil7-4H-pirrolo/5,2 ,l-ij_7kinolint kapunk.

2,7 g, a C. lépés szerint kapott terméket 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz nitrogén atmoszférában 30 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán oldatot adunk. Gázfejlődés ihdul meg. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljak. A reakcióelegy feldolgozását és a diborán-komplex megbontását a következőképpen végezzük: A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml 3 N vizes sósavoldatban felvesszük, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 10 ml híg vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, és 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml vízzel ,'mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Ezt a kezelést még kétszer megismételjük. A kapott nyers

- 138 terméket szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 99:1 tér fogatarányu toluol/etanol elegyet használunk. Sárga olaj formájában 0,9 g nyers

2-benzil-5,6-dihidro-l-/2-r(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-1 -il)-e til7-4H-pirrο 1 o/2,2,1 -ij7kino 1 int kapunk.

A fentiek szerint előállított cím szerinti bázist a 13« példa C. lépésében leirt módon alakítjuk át hidrokloridjává. Halvány szürke por formájában 1,5 g 2-benzil-5,6-dihidr0-1-/2-(4-/4-metil-piridin-2-il/-piperazin-l-il)-etil7-4H-pirrolo/J,2,l-ij_7kinolin. 2,4 HC1 dihidrátot kapunk;

op.: 186-208°C.

Az előzőekben felsorolt példákban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.

- 139 -

h'

N

o

O

m

GP

i—1

o

m

Cb

O

ΙΓ)

m

o

CH

in

rH

r*4

o

CM

CN

rH

CM

CN

A

03

* -P rH Í4 2

*~H

r—{

r-H

rH

cd 4 ^!

o

0—χ

O

CJ

ω

CO

Π3

CJ

o

^X

u

g

X

m

X

rH

X

M

<—1

x

X

o

1 o

co

in

r-

Γ

CN

o

o g

X

*—

X

s

·—-*

Ό

CN X

i—4

1—1

CM

rH

CN

rH

cn

CM |

CN 1

CN |

—

CM

r-H

?4

r-H

Í4

14

•rí

•H

•rH

•H

•rí

LT)

Cb

a

cu

a

OJ

rH

a,

Ct

a>

φ

I

•H

•rí

cn

<K

cn

1

a

cn

X

)

X

«Η

ω

φ

X

CJ

U4

u>

Cm

Cb

Y

υ

<σ*

•rH

• rH

•H

•rH

• H

•rH

•H

Q

£>

Λ

χ>

ca

’Z

X

Z

z |

CM

m

CM

CN

CM

r—

-—.

X—X

0—

X—X

0—X

x-x

CM

CN

CM

CN

CM

CN

X

o

ω

o

u

ω

o

t_>

*—'

-—'

*—*

-

CM

CN

CM

CN

CN I

•H

X

o

X

X5

CJ

ω

o

CJ

o

<_>

U 1

r4

’S’ cd

CO X

X

•H

σ> X

X

u

A

Φ

ω

«Ρ

a

cn

fO

cn

Cd

X

o

ω

o

CJ

o

CJ

ω

CM

cd

X

o

cn

r-<

r-H

cd

X

u

X

’X

X

r-

o

ö

00

1

r-

'Φ cd 'cd

co

<4

LO

GO

r-

X

σ>

o

PM nd

tq

co

CO

co

ID.

ι-4 •rí

O'

II ö

<4

O •rí

N> 'Cd 1 ja

II <0 CQ nd •rí ÉH O t—I ü m o 'Φ Fh +»•d :o -rí -M Ji

II II •H r4 Λ O

X

₌ hidrogéntar- _z = bomlik cik = ciklohexil tarát

o

cn

N

co

un

OJ

Ν’

Ν'

O

oo

o

Ν’

OJ

o

(X

ω

kO

cn

Ν’

o

kO

Ν’

cn

rH

o

cn

m

σι

m

cn

u

o

OJ

r-H

rH

r-H

rH

CM

rH

OJ

A

•

cö

E

ol)

r—|

r-H

HJ

e

<_>

rc!

fU

rú

aj

(0

aj

o

X

o

O

+»

*-H

X

OJ

«

CQ

X

«

X

«

un <1

fal

X

o

O

s.

r-H

rH

o

«H

o

£

o

—*

Ό

(N

r-H

CM

r-H

OJ

r~H

CO

x

r4

OJ J₄

OJ

έ[

OJ 1

FT •H

FT •r4

OJ

Ol

Φ

FJ

a

ö

· r;

· 1

r*4

f-l

w

M'

φ

Φ

A

S4

Fh

k

•H

•H.

«Μ

•r<

•H

t<

•rt₄

ö

IT)

p<

Pi

CJ

CL

ö.

1

P<

OJ

Pl

P<. í

Φ

cú

1

r-4

1

o

1

cn

1

m

Ή a Φ

cn

co

cn

m

Ll

cn

X

1

X

o

CQ

Ui

ω

o

<_>

u

a

Pl

o

un

LO

Ν’

w

N*

Ν’

cn

N¹

<D

m

N*

Ν’

•H

Ή

•H

rH

• Η

•H

•<H

o

1

Ö

-Q

Λ

P

p

P

Λ

P

CJ

1

X

|

CQ

X

z

X

u

Z

z

<_>

CM

OJ

CM

CQ

CM

(M

—S

-—x

<-v

»*««.

X

s

.S

<—».

CO

CM

CQ

CM

CQ

CM

ne

X

o

ω

o

u

o

CJ

<_>

o

<_>

CJ

*'’’’

X—

****

*—*

*-*

CM

CQ

CM

I

X

x

X

•H

X

ω

o

ω

CJ

o

ω

CJ

ω

P

fa)

ω

—

N

X

I—1

r-4

•7Γ

*H

^{1 1}

·

•n^-

“

—

-- -—

a

P

GÍ

φ

Φ

φ

on

n

cn

V

<n

cn

m

cn

X

rH

1

X

r—1

X

o

u

o

ω

fal

ω

<_>

CJ

o

u

ω

CJ

Ν’

<N

X

r—i

cn

m

X

o

u

oo

co

1

CÖ

i—l fZS

^0 ts

OJ

cn

Ν’

un

U5

r*

00

cn

o

OJ

m

Ν’

un

'0)

Ν’

un

PM

ra .

141

CO

OJ

o

<z>

<N

CO

00

m

cu

cj

m

co

o

XT

m

xT

xr

r*

cn

OJ

bu

O

04

OJ

rH

OJ

Ol

04

rH

_Λ

A

•P

1—~

cű

Al

r—f o

t—1

rH

H

r—1

rH

£3

03

e

ω

s

o —

cj

<J

ej

1—,

(Ö

CJ

C )

o

H

-P

X

OJ

X r~

34

re

X

Ol

CQ

re

34

X

o

¹ ,’

r—I

X

X.

1—1

te.

rH

ft.

1

o

04

rH

OJ

Ol

OJ

o

g

—-

*—r

te.

*-*·

Ό

CM

OJ

Ol

OJ

Ol

rH

04

OJ

cn

tC

·*—

OJ 1

OJ

Ol 1

OJ

OJ 1

CM f

OJ 1

r-í

Al

(Ál

At

A,

Ϊη

Al

•H

•rí

•H

•rí

•H

a

eX

cu

CX

£*'

«Ül

ex

a>

1

i

1

Γ

F

l

f

1

«Μ

CO

cn

(O

cn

m

cn

X

X.

X

cj

ej

o

cj

ej

cj

CJ

XT

•χτ

XT

sr

xr

XT

xT

O

Ή

*H

rí

•H

•rí

•r|

•rí

•Η I

Q

o

X)

ja

Λ

x>

X»

x>

Λ

X>

re

, |

CG

cj

!z

z

Z

X

<N

CM

1—1

i—*

r—.

1—1

λ.

1—1

X—

03

O

CM

M

CM

XC

re

X

re

X

34

re

o

u

ej

CJ

o

ω

<J

o

***

*'

****

Cj

cn

CM

CM I

X

54

□4

X

CJ

o

ej—

ω

CJ

o

ej

CJ

CJ, I

r-1

•H

CM

•H

J4

r—«

£i

£4

Φ

CM □4

Φ

Sh

o

Ah

XT

cn

Ah

<r

•

X

re

□4

o

X

o

1

X

ό

cj

cn

X

xr

cn

re

CJ

X

o

xT

n

o

C4

G

1

χτ

X

XT

ej

(Ό

m

cn

m

cn

CO

cn

m

(£

□4

X

re

X

cj

u

o

CJ

o

u

CM

tá

re

X

X.

X

o

CJ

re

CJ

o

t—<

CM

cn

o

m

Ph

a

£0

re

X

□4

re

cn

CJ

o

34

co

1

*

ω

co

00

1 rH

te

'Φ

N

co

r*

co

σ>

o

rH

OJ

m

XT

m

PH

<Z)

m

in

m

lT)

<0

kO

<£>

kD

142

o

oo

LO

CM

O

lD

O

LO

CM

OO

ο.

CJ

r—1

LD

Lf)

LO

rH

co

LO

ΓΌ

r*

Cm

o

CM

r—f

CN

CM

r-1

rH

CN

r-l

+»

.—_

£<

r—1

o

rH

r—1

t-H

rH

rS

rH

e

ω

y

OJ

c>

ω

o

z—s

o —

ö

^-χ

^X

c >

θ

-P

X

ac

W

X

CN

X ΟΊ

Cu

rH

r-H r-

SS

H

—1

X.

X

χ

o ·.

n

1

o

co

Γ—1

cn

r—1

co o

r—1

O

Ed o

o

s

X.

*—*

X

***·

X

·*->*

X—·

HH

CM

r-H

CM

r—1

rH

CM

^so

X

cn

	CM	CM 1	CM 1	CM 1	CM 1	CM 1	CM 1	CM l	04 I
	Fh	Í4		i-4	Í4	£4	F4’	F4	?4	«
	•H	•r<	•H	•H	•H	•H	•H	•H	♦H	•rt
in	ex Ϊ'	Cb	Q.		Q.	Ο»	Qí	CU	Q.	cu
	1	1	Φ	1	1	1	I	I	F
	cn	m	cn	cn	m	cn	co	cn	cn
	X	X	X	1	X	X	X	X	X	X
	o	<_>	t_>	tw	u	o	u	CJ	o	ω
			KT
	•H	Ή	•H	•rl	•rl	•rl	•r\|	•H
Q	Λ	Λ	Λ	x>	.Q	Λ	Λ	Λ	Λ	Λ
CQ	Z	Z	Z	z	z	Z	Z	Z	Z	Z
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CN	CM	CN
		Z—·.	z-X.	—X.	Z—X	z—X	X	·	s.	z-X
CO	CM	CM	CM	CM	CM	CM	υ	CN	CM	CM
	x	X	X	X	X	X	1	m ®	X	X
	c_>	o	c_>	u	o	ω	X	X U	o	o
							u —	— O -

1 <M	CM	CN	CN	N	CN
< X	X Ο ω	X	X	X	X	X	X X
u	o	u	o	o	o		—u o

X X X X X	X	X	cn X Ν' Ο	X	σ> X Ο
			1		α

ω	(Ό	η	<η	m	ω	<Ό	ω	<η	m
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
ο	Ο	υ	Ο	ο	ω	ο	Ο	ο	Ο

1 R² 1

X

ο

ο,

ο

1

/Η

1

ω

ο

r-4

•Η

cn

m

C

m

X

q

X

•Η

X

Φ

ο

cn

ο

υ>

1 co

X Ο

1 00

αο

τ

CO

τ r4

ατ

'Φ Tj

ESJ

LO

0*

00

cn

ο

rH

04

C0

LO

CM

00

LO

Γ—

Γ~-

Γ**

Γ*

0*

r·

—

- -

—

_

_ _________________ _________________

8-ΗΟ | Η | CH₃ I n-C^Hg |CH₂|(CH₂)₂| N' | bi 14-CH₃- pir-21 Ba | 135

LO Γ*· • · · ·

		o
			r-4			k0
			CM			CM	90.
		CM			o	1	CM	O	m	CO
α.	υ	ιΓ>	CO	r-	^r	in		r-4	0Ί	•«r
Cm	Ο	r-4	O	r—\|	r-4	r-4		r-4	rH	CM
			CM			CM

r~'1

r-H

f—1

i-1

Cö

9-0.

CJ

0

EH

o

0

9—0

g

o

CQ

<♦

X

CŰ

x

X

CŰ

cn

BÖ

x

m

*·»

9—o

9—0

*»

r·*.

K

o

co

r—4

Lf>

1—f

r^-4

r-4

r—1

K.

—-

K.

---

K

**-*

«Η-Ζ·

r~4

CM

CN

CM

	CN	CM	CN	CN	CN	CM	CM	<Ν
				Í4			Ϊ4	tí	?4
		•r4	•Η	•Η	•Η	•Η	•Η	•H	•Η
		Q,	ο.	Q,	ο.	&		Λ	CU
m						_ν			· ₁
X		1	!	»	1	ί	1	I	I
		στ	ΠΤ	στ	στ	στ	στ	στ	στ
		X	X	X	X	as	X	X	X
		ω	Ο	Ο	Ο	ο	ο	ο	ο
				ςτ			Μ¹
		•Η	•Η	• Η	•Η	•rí	•Η	•Η	•Η 1
Q		Λ	Λ	Λ	Λ	Χ>	Λ	Λ	Λ
CŰ		SS	X	X	X	ζ	X	X	X \|
		04	04	04	04	04	04	04	04
		χ—-.	9—0	9—0	ζ—	•ζ·»·.	9—Ο	ζ—χ	9—ο
CM		04	04	04	Ν	04	04	04	04
		X	X	X	X	X	X	X	X
		ο	ο	ο	ω	c_>	ο	CJ	ω

		<Μ			(Μ	04	04	04	04
		X	GQ	ο	π:	X	X	X ,	X
		ο			υ	υ	ο	ο	ο

&		re	rd	X	X	χ	X	X	X
					στ	στ	στ	στ	στ
m		fO	ΓΟ	ΓΌ	re	X	X	X	X
cú		X	X	X	CJ	ω	ω	ω	ο
		ο	ο	ο
				·—1
(M				ο
cC		X	X	1	X	χ	χ	χ	X
				CTs
							Ο
							ο
		(Μ
		X				X	’j		04
		ΐ	00		re	04	g	ο ο	X Ο
t—<		α	ΠΊ		ζ στ	στ X		*4	Λι
X		Φ	X	*—4	X	ο	r-4
		Ή	Ο	Ο 1	Ο 1	1	ω I	Ρ	Ρ
		οο	CO	r-	00	00		οο	CD
							****
							00
1	a
r-4 aj	'tű
'Φ xJ	ts)	Γ-	CO	στ	ο	r-4	CN	οπ	rr
PH	CO			Γ-	οο	00	00	00	<χ>
	— —

144 • ·

• · · ·· • ·

C4

o

ex

co

ΤΓ

m

·?

X3*

04

O0

04

r-4

o

r—4

04

Ο

ο- ο

1

o

O

1

ch

Ote

J

LT>

J

1

1£> 00

CO

o

rd

’φ

xr

<N

O

00

r-4

γΗ

·?

r—4

r-4

o

r—4

rM

Xj*

Λ

04

Γ*

04

r-4

04

rd

ι—1

r-4

ÍÖ

fö ω —

ω

(Ö

nj

o

<n

<0

GJ

<0

υ

fÖ

rtJ

β

« X 1—

te

CX)

CŰ

X

•te

cq

CQ

x

CQ

κ

^-te

04

Ο

rd

r—i

04

o7

04

04 1

04 '4 1

04 1

04

04 1

04

04 r

04 1

!η

Fi Ρ

Fi

X

T‘ l

Fi

A

Fi

•Η

Ή ·Η

•rí

•H

•rl

•H

•rí

•rl

•rd

•rl

•rí

Ch I

cu cu

CL

CL,

CL

04 1

CL

;

1

co

co η

co

(0

m

co

üu

C0

(0

X

X X

X

EC

a

1

a

ο

ο ο

O

u

o

u

CJ

xT

o

CJ

ω

ΤΓ

χτ

·?

xí*

xf

LT)

<*

•Η

•Η ·Η

·<—1

•rd

Ή

•H

•rd

•rí

•rd

•rí

X

X) XI

X

S;

& X

X

S5

X

x

I 04

*

X

04 04

04

co

ο

«—.

X—»

*—X

«~te

*—k

*—te

**te

*—te

«-te

«—.

«-te

04 04

04

¢4

04

X

χ

X X

X

Λ

a

X

a

ω —

-ο

ο ο

<_>

u

t_>

ω

c_>

o

ω

<_>

u

o

*—' te_-

te—-

te»**

tew«*

—*

'—

04

*—,

04

04 04

X

CO

cq

CO

04

χ

X X

o

a

x

EC

υ

υ ο

te»*·

ω

u

o

Q

	σ» EC	σ> a
a	EC	EC	X	a	a		T a a a a
						o 1	L> \|
						1 e	1 ű

ro

X

Cd

t—l
X
1 05	>T~
rl rd	N
SD	CQ
j_Pl

Γ—í
•rí O	•H a $ fO	co	n	<0
cd	a	X	a
	o	o	ω	u

I

		Ϊ	rd •H Φ
CO	<0	CO	CO	co	co	o to	V
a	a	a	a	a	a	a	o
CJ	ω	o	o	ω	o	o	a
							Tt*

X

a

X

a

o

n

o

a

o

ω

o —

o

c_> —

o

1

CJ

o

X

a

A

!3

ffl·

X

ω

o

>4·^

fci

ω

o

X

04

CM

'*

CM

04

(Ά

04

.04

X

<0

CO

co

<0

V

CO

co

a

o

a

ω

o

a

o

*

·—

te—*

1

Tt*

1

oo

o>

r-

Γ-

*

co

00

iD

co

r-

co

CT)

o

rd

04

CO

M*

in

<o

r-

CO

00

co

00

CH

ΟΊ

00

0Ί

CH

ΟΊ

145

5,6-dihidro-2-metil-l-(2-[4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-etil)-4H-pirrolo[3,2,1-i j]kinolin tartalmú tabletta

I. Példa

A tablettákat az alábbi tablettánkénti összetételű tablettákat állítottuk elő:

5,6-dihidro-2-metil-l-(2 - [4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-etil)-4H-pirrolo[3,2,l-ij]kinolin 20mg kukoricakeményitö 60mg tejcukor 135mg zselatin (10 %-os oldat formájában) 6mg

A hatóanyagot, a kukoricakeményitöt és a tejcukrot a 10 %os zselatin oldattal összekevertük. A pasztát összeöröltük és a keletkezett greanulátumot megfelelő méretű szitán szitáltuk és 45 °c-on szárítottuk. A száraz granulátumot egy örlökészüléken átvezettük és a keveréket az alábbi segédanyagokkal összekevertük:

t alkuin mg magné z iums ztearát mg kukoricakeményitö mg és ezután 240 mg-os pasztillákat préseltünk.

Claims

1. Az (I) általános képletű vegyület - ahol

R¹ jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkoxi, kis szénatomszámú alkiltio, hidroxi, halogén, trifluorometil, nitro, amino, kis szénatomszámú monovagy dialkilamino csoport, C·^ - c₇ -alkil csoport, mely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituált, egy fenilkis szénatomszámú alkil csoport, amely a fenil gyűrűben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva van, ^c3 ^c7 -alkenil, C₂ - C₇ -alkanoil, kis szénatomszámú alkanoiloxi, kis szénatomszámú alkanoilamino csoport, egy benzoil-, benzoiloxi- vagy benzoilamino csoport, melynek a fenil gyűrűje adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy egy cinnamoil-, cinnamoiloxi- vagy cinnamoilamino csoport, melynek a fenil gyűrűje adott esetben kis szénatomszámű alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet,

R² jelentése hidrogén, halogén atom, kis szénatomszámű alkil vagy abban az esetben, ha rA jelentése nem hidroxi vagy egy hidroxifeniltartalmű csoport, kis szénatomszámú alkoxi is lehet, • ·

147

R³ jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkil, csoport, amely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituált, kis szénatomszámú alkenil, C₃ - Cg cikloalkil, C₄ - C₇ -cikloalkilalkil vagy egy fenil vagy ··♦♦ • ·

fenil- kis s zénatoms zámú alkil csoport, amely a fenilgyürün adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal, halogén atommal, kis szénatomszámú alkoxi,

hidroxi vagy hidroxialkoxi csoporttal szubsztituálva lehet, azzal a megkötései, hogy R³ csak akkor tartalmazhat szabad hidroxi csoportot, ha R¹ karboniloxi csoportot nem tartalmazhat,

R⁴ jelentése hidrogén atom, C^ - C₇ -alkil csoport, amely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituálva lehet, C₃ C₆ -cikloalkil, C₄ - C₇ -cikloalkilalkil vagy egy fenilvagy fenil- kis szénatomszámú alkil csoport, amely adott esetben a fenilcsoporton kis szénatomszámú alkil csoporttal, halogén atommal, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi vagy hidroxialkoxi csoporttal szubsztituálva lehet, azzal a megkötéssel, hogy R⁴ csak abban az esetben tartalmazhat szbad hidroxi csoportot, ha R¹ karboniloxi csoportot nem tartalmaz,

A jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilénlánc, egy kötés, oxigén vagy kén atom, <

Z jelentése 2 - 4 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal és abban az esetbe, ha R¹ kaboniloxi csoportot nem tartalmaz, hidroxi • · ·

148 • ·«·« ·♦·· «« • · · » ··· · '«« * * * · · · · .........

csoporttal is szubsztituálva lehet,

B jelentése nitrogén atom vagy CH csoport,

R⁵ jelentése egy adott esetben kis szénatomszámű alkil, kis szénatomszámú alkoxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituált piridil- vagy fenilesöpört és

D jelentése egy kötés vagy abban az esetben, ha B jelentése CH-csoport és R⁵ jelentése egy adott esetben szubsztituált fenil csoport, CO csoport is lehet valamint ezek savaddiciós sói és/vagy az (I) általános képletű kéntartalmú vegyületek S-mono vagy -dioxidjai.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület - ahol

R¹ jelentése adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituált Cj-Cg-alkil csoport, halogén atom, hidroxi, kis szénatomszámú alkoxi, kis szénatomszámú alkanoil, kis szénatomszámú alkanoiloxi, kis szénatomszámú alkanoilamino vagy egy adott esetben kis szénatomszámű alkil, kis szénatomszámú alkoxi csoporttal vagy halogén atommal a gyűrűben szubsztituált benzoil-, benzoiloxi-, benzoilaminocinnamoil-, cinnamoiloxi- vagy cinnamoilaminocsoport -.

3. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek azzal jellemezve, hogy R² jelentése hidrogén atom.

4. Az 1-3. igénypontok szerinti vegyületek azzal jellemezve, hogy R³ jelentése kis szénatomszámú alkil csoport.

149 ··♦· ···· • · ···« • · · ·· • > · < · · * * • · « · * ♦ · ·

5. Az 1-4. igénypontok szerinti vegyületek azzal jellemezve, hogy A jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal szubsztituált metiléncsoport.

6. Az 1-5. igénypontok szerinti vegyületek azzal jellemezve, hogy Z jelentése egy hidroxi vagy kis szénatomszámú alkil vcsoporttal szubsztituált etilénlánc.

7. Az 1-6. igénypont szerinti vegyületek azzal jellemezve, hogy R⁵ jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituált piridilcsoport.

8. A 7. igénypont szerinti vegyületek azzal jellemezve, hogy R⁵ jelentése 4-metilpirid-2-il csoport.

9. Gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy farmakologiailag hatásos mennyiségben az 1. igénypont szerinti vegyületet és szokásos segéd- és/vagy vivőanyagokat tartalmaz.

10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol

R¹ jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkoxi, kis szénatomszámú alkiltio, hidroxi, halogén, trifluorometil, nitro, amino, kis szénatomszámú mono150 vagy dialkilamino csoport, C-^ - C₇ -alkil csoport, mely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituált, egy fenilkis szénatomszámú alkil csoport, amely a fenil gyűrűben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva van, • « ··

C₃ - C₇ -alkenil, C₂ - C₇ -alkanoil, kis szénatomszámú alkanoiloxi, kis szénatomszámú alkanoilamino csoport, egy benzoil-, benzoiloxi- vagy benzoilamino csoport, melynek a fenil gyűrűje adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy egy cinnamoil-, cinnamoiloxivagy cinnamoilamino csoport, melynek a fenil gyürüje adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis s zénatoms zámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet,

R² jelentése hidrogén, halogén atom, kis szénatoms zámú alkil vagy abban az esetben, ha R¹ jelentése nem hidroxi vagy egy hidroxifeniltartalmú csoport, kis szénatomszámú alkoxi is lehet,

R³ jelentése hidrogén atom.

kis szénatomszámú alkil, csoport, amely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituált, kis szénatomszámú alkenil, ^c3 cikloalkil,

C₄

C₇ -cikloalkilalkil vagy egy fenil vagy fenil- kis s zénatoms zámú alkil amely a fenilgyürűn adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal, halogén atommal, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi vagy hidroxialkoxi csoporttal szubsztituálva lehet,

V · «

151 azzal a megkötései, hogy R³ csak akkor tartalmazhat szabad hidroxi csoportot, ha R¹ karboniloxi csoportot nem tartalmazhat,

R⁴ jelentése hidrogén atom, C_x - c₇ -alkil csoport, amely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituálva lehet, C₃ C₆ -cikloalkil, C₄ - C₇ -cikloalkilalkil vagy egy fenilvagy fenil- kis szénatomszámú alkil csoport, amely adott esetben a fenilcsoporton kis szénatomszámú alkil csoporttal, halogén atommal, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi vagy hidroxialkoxi csoporttal szubsztituálva lehet, azzal a megkötéssel, hogy R⁴ csak abban az esetben tartalmazhat szbad hidroxi csoportot, ha R¹ karboniloxi csoportot nem tartalmaz,

B jelentése nitrogén atom vagy CH csoport,

R⁵ jelentése egy adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituált piridil- vagy fenilcsoport és .

D jelentése egy kötés vagy abban az esetben, ha B jelentése CH-csoport és R⁵ jelentése egy adott esetben szubsztituált fenil csoport, CO csoport is lehet 152 ·>.

valamint ezek savaddiciós sói és/vagy az (I) általános képletű kéntartalmú vegyületek S-mono vagy -dioxidjai előállítására azzal jellemezve, hogy (a) azon (la) általános képletű vegyületek esetében, ahol R¹* jelentése az R^x-nél megadott, kivéve hidroxi szubsztituált - C₇ - alkil vagy mono- vagy di kis szénatomszámú alkilamino csoport, R³* és R⁴' jelentése az R³ és R⁴ -η,·1 megadottak, kivéve kis szénatomszámú hidroxialkil csoport, Z' jelentése Z-nél megadott, azzal a megkötéssel, hogy a Z'-nek megfelelő alkilénlánc az indolvázon a mindenkori hidroxi szubsztituens szomszédos pozíciójában lehet és R², R⁵,A,B és D jelentése a fentiekben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R³·', R², R³', R⁴*, A és Z' a fentiekben megadott és X jelentése egy aminolitikusan lehasitható kilépő csoport egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol B, D és R⁵ jelentése a fentiekben megadott reagáltatjuk, vagy (b) azon (Ib) általános képletű vegyületek esetében, ahol R², R³, R⁴, A, B és R⁵ jelentése a fentiekben megadott, R¹'⁷ jelentése az R¹-nél megadottak kivéve a CO-tartalmú csoportokat és Z egy Z'-CH₂- lánc, ahol Z' egy

1-3 szénatomos alkilénéác, amelyik adott esetben kis szénatomszámú alkil vagy hidroxi csoporttal

153 szubsztituálva lehet, vagy abban az esetben, ha R¹'', R³ és/vagy R⁴ hidroxialkil tartalmú csoport vagy R¹'' egy mono- vagy di-kis szénatomszámú alkilamino csoport, Z’* jelentése a Z’-nél megadott is lehet, egy (IV) általános képletü vegyületet - ahol R², R⁵, A és B jelentése e fentiekben megadott, R¹¹¹¹jelentése az R¹-nél megadott csoportok, kivéve -C00csoport, -CONH-csoportot vcagy egy hidroxialkil csoportot tartalmazó csoport vagy N-formil- vagy Nkis szénatomszámú alkanoil csoporttal szubsztituált amino- vagy kis szénatomszámú alkilamino csoport, R⁶ jelentése az R³-nál megadottak vagy egy kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil kis szénatomszámú alkil csoport vagy egy a fenil gyűrűn kis szénatomszámú-karbonil-kis szénatomszámú-alkoxi csoporttal szubsztituált fenilvagy fenil-kis szénatomszámú-alkil csoport, R⁷ jelentése az R⁴-nél megadottak vagy egy kis szénatomszámúalkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú-alkoxikarbonil-kis szénatomszámú alkil csoport vagy egy a fenilgyürün kis szénatomszámú-alkoxikarbonil-kis szénatomszámú alkoxi csoporttal szubsztituált fenil vagy fenil-kis szénatomszámú-alkil csoport, Q jelentése egy -Q'-CO-lánc, ahol Q’ jelentése egy 1-3 szénatomos alkilén lánc, amely adott esetben kis szénatomszámúalkil vagy oxo csoporttal szubsztituálva lehet, vagy Q egy az indolvázzal szomszédos pozícióban

154 oxo csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal szubsztituálva lehet, vagy ha R¹¹¹¹, R⁶és/vagy R⁷ CO-tartalm] csoport, Q jelentése Z’-nél megadott is lehet redukálunk, vagy (c) az (Ic) általános képletű vegyületek esetében, ahol R², R^{3 f}, R⁴' , A és Z jelentése a fentiekben megadott, R⁵' jelentése egy adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituált piridil csoport és R^1IVaz R¹ -re megadott a hidroxi szubsztituált C-j_ - C₇ alkil csoport kivételével, egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R^1IV, R², R³', R⁴\ A és Z jelentése a fentiekben megadott egy X’-R⁵* (VI) általános képletű vegyülettel ahol

R⁵* jelentése a fentiekben megadott és X· jelentése halogén atom reagáltatjuk, vagy (d) az (Id) általános képletű vegyületek esetében, ahol R², R³, R⁴, A, z, B, D és R⁵ jelentése a fentiekben megadott és R^1V jelentése C₂ - c₇ - alkanoil, kis szénatomszámú alkanoiloxi, kis szénatomszámú • · · · · ·

155 alkanoilamino csoport, egy benzoil-, benzoiloxi- vagy benzoilamino csoport, amelynek fenilgyürüjében adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy egy cinnamoil-, cinnamoiloxi- vagy cinnamoilamino csoport, amelynek fenilgyürüje adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, egy (le) általános képletű vegyületet - ahol

R², R³, R⁴, A, Z, B, D és R⁵ jelentése a fentiekben megadott és R^1VI jelentése hidrogén atom, amino csoport valamint, abban az esetben, ha R³, R⁴ és/vagy Z szabad hidroxi csoportot nem tartalmaz, hidroxi csoport is lehet egy R⁸-Y (VII) általános képletű savval vagy reakcióképes származékával - ahol

R⁸ jelentése C₂ - C₇ - alkanoil csoport, egy benzoilcsoport, mely fenilcsoportja adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy egy cinnamoil csoport , mely fenilcsoportja adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet és Y jelentése hidroxi vagy egy reaktív csoport acilezzük és kívánt esetben a kapót (I) általános képletű

156 vegyletben, csoportot metoxit jelent vagy, amely egy tartalmaz, és/vagy R³ és/vagy R⁴tartalmaz vagy jelent, a metoxi csoportot hasítva hidroxi csoporttá alakítjuk és/vagy azon (I) általános képletű vegyületek esetében, ahol R¹, R³és/vagy R⁴ csoport legalább két szénatomos hidroxialkil csoportot tartalmaz, ebből vizet kihasítva egy megfelelő alkenil csoporttá alakitjuk vagy azon (I) általános képletű vegyületek esetében, ahol csak R¹ tartalmaz egy hidroxialkil csoportot, ezt a megfelelő alkanoil csoporttá oxidáljuk és/vagy azon (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése amino csoport, ennek megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alkilezzük, ahol R^x jelentése kis szénatomszámú mono- vagy dialkilamino csoport és/vagy a kéntartalmú (I) általános képletű vegyületet a megfelelő Smono- vagy dioxiddá alakítjuk és kívánt esetben a szabad (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk vagy a savaddiciós sót a szabad (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

11. (II) általános képletű vegyület - ahol

R^xr jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkoxi, kis szénatomszámú alkiltio, hidroxi csoport, halogén atom, trifluorometil, nitro, amino, C^-Cy-alkil, egy fenil- kis szénatomszámú alkil csoport, amely a fenilgyürüben adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy

157 • ··· ···« «··· ·· • · · · halogén atommal szubsztituálva lehet, C₃-C₆-cikloalkil, C₄-C₇-cikloalkil, C₃-*C₇-alkenil, C₂-C₇-alkanoil, kis szénatomszámú alkanoiloxi, kis szénatomszámú alkanoilamino, egy benzoil-, benzoiloxi- vagy benzoilamino csoport, amelynek fenilgyürüje adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy egy cinnamoiloxi-, cinnamoil- vagy cinnamoilamino csoport, amely fenilcsoportja adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, R² jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkil vagy, abban az esetben, ha R¹ hidroxi vagy hidroxifeniltartalmu csoportot nem tartalmaz, kis szénatomszámú alkoxi csoport is lehet,

R³* jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkenil, C₃-Cg-cikloalkil, C₄-C₇-cikloalkilalkil vagy egy fenilvagy fenil- kis szénatomszámú alkil csoport, amely a fenil gyűrűben adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkohi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, miközben R³' csak egy szabad hidroxicsoportot tartalmazhat, ha R¹·' nem tartalmaz karboniloxi csoportot , · R⁴' jelentése hidrogén atom,

R⁴' jelentése hidrogén atom, Cj^-C-y-alkil, C₃-C₇-alkenil C₃-C₆-cikloalkil, c₄-C₇-cikloalkilalkil csoport vagy

158 ··· · · «· ···· ··· egy fenil- vagy fenil- kis szénatomszámú alkl csoport, amely a fenil gyűrűben adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal, vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, továbbá R⁴' csak egy szabad hidroxi csoportot tartalmazhat, ha R¹' nem tartalmaz karboniloxi csoportot,

Z* jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal szubsztituált vagy, abban az esetben, ha R¹' nem tartalmaz karboniloxi csoportot, az indolvázzal szomszédos pozícióban hidroxi csoporttal is lehet szubsztituálva, és X jelentése egy aminolitikusan lehasitható kilépő csoport -.

12. (IV) általános képletű vegyület - ahol rIIII jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkiltio, hidroxi csoport, halogén atom, trifluorometil, nitro, amino, kis szénatomszámú mono- vagy dialkilamino, C^-C₇-alkil, egy fenil- kis szénatomszámú alkilcsoport, amely a fenil gyűrűben adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi,hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, C₃-C₆-cikloalkil, C₄-C₇-cikloalkil, C₃-C₇-alkenil, C₂-C₇-alkanoil csoport, egy benzoil- vagy cinnamoil• «

159 csoport, melynek fenil gyűrűje adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy egy N-formil- vagy N-kis szénatomszámú alkanoil csoporttal szubsztituált amino- vagy kis szénatomszámú alkilamino csoport,

R² jelentése hidrogén vagy halogén atom, kis szénatomszámú alkil vagy, abban az esetrben, ha R¹hidroxi vagy egy hidroxifenil tartalmú csoportot nem tartalmaz, kis szénatomszámú alkoxi csoport is lehet, R⁶ jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkil csoport, amely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituálva lehet, kis szénatomszámú alkenil, C₃-C₆-cikloalkil, C₄-C₇-cikloalkilalkil vagy egy fenil- vagy fenil- kis szénatomszámú alkil csoport, amely a fenil gyűrűben adott esetben kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, hidroxi vagy hidroxialkoxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil- kis szénatomszámú alkil csoport vagy egy a fenilgyűrüben kis szénatomszámú alkoxikarbonil- kis szénatomszámú alkoxi csoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil- kis szénatomszámú alkil csoport,

R⁷ jelentése hidrogén atom, C^-C^-alkil, amely adott esetben hidroxi csoporttal szubsztituálva lehet, C₃-C₇-alkenil, C₃-C₆ -cikloalkil, C₄-C₇-cikoalkilalkil vagy

160 ···· ··«« «« ,.

• · « » ·

- * * *· « ··· ··· * * ·· ·· · · · ·· ··· ♦· ·· egy fenil- vagy fenil- kis szénatomszámú alkil csoport, amely a fenil gyűrűben adott esetben kis szénatomszámú alkil csoporttal, halogén atommal, kis szénatömszámúalkoxi, hidroxi vagy hidroxialkoxi csoporttal szubsztituálva lehet, vagy egy kis szénatomszámúalkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú-alkoxikarbonilkis szénatomszámú alkoxikarbonil vagy egy a fenilgyürüben kis szénatomszámú- alkoxikarbonil- kis szénatomszámú alkoxi csoporttal szubsztituált fenilvagy fenil- kis szénatomszámú- alkilcsoport, A jelentése adott esetben kis szénatomszámú- alkil csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilénlánc, egy kötés, oxigén vagy kén atom,

B jelentése nitrogén vagy CH-csoport,

R⁵ jelentése adott esetben kis szénatomszámú- alkil, kis szénatomszámú- alkoxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituált piridil- vagy fenil csoport, és Q jelentése egy -Q’-CO-lánc, ahol Q’ jelentése egy 1-3 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben kis szénatomszámú-alkil vagy oxo csoporttal szubsztituálva lehet, vagy Q egy az indolvázzal szomszédos helyzetben oxocsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben kis szénatomszámú- alkil csoporttal szubsztituálva lehet, vagy abban az esetben, ha R¹¹¹¹, R⁶ és/vagy R⁷ egy CO tartalmú csoportot jelent, Q egy

2-4 szénatomos alkilénláncot is jelenthet, mely adott esetben kis szénatomszámú- alkil vagy az indol vázzal

161 szomszédos helyzetben egy hidroxi csoporttal szubsztituálva lehet -.

13. Az (V) általános kéletü vegyület - ahol rIIV jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámű-alkoxi, kis szénatomszámú-alkiltio, hidroxi csoport, halogén atom, trifluorometil, nitro, amino, kis szénatomszámúmono- vagy dialkilamino, Cj-Cy-alkil, egy fenil- kis szénatomszámü-alkil csoport, amely a fenil gyűrűben adott esetben kis szénatomszámú-alkil,kis szénatomszámú-alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, c₃-C₆-cikoalkil, C₄-C₇

- cikloalkilalkil, C₃-C₇-alkenil, C₂-C₇-aIkanoil, kis szénatomszámű-alkanoiloxi, kis szénatomszámú-alkanoil -amino csoport, egy benzoil-, benzoiloxi- vagy benzoilamino csoport, melynek az fenil gyűrűje adott esetben kis szénatomszámú-alkil, kis szénatomszámúalkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet, vagy egy cinnamoil-, cinnamoiloxi- vagy cinnamoilaminocsoport, melynek a fenil gyűrűje adott esetben kis szénatomszámú

-alkil, kis szénatomszámú-alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet,

R² jelentése hidrogén vagy halogén atoift, kis szénatomszámú-alkil, vagy abban az esetben, ha R¹ hidroxi vagy egy hidroxifeniltartalmú csoportot nem tartalmaz, kis szénatomszámű-alkoxi csoport,

162

R³' jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú-alkil, kis szénatomszámú-alkenil, C₃-C₆-cikloalkil, C4-C7 -cikloalkilalkil vagy egy fenil- vagy fenil- kis szénatomszámú-alkil csoport, amely a fenil gyűrűben adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal, halogén atommal, kis szénatomszámú-alkoxi vagy hidroxi csoporttal szubsztituálva lehet, továbbá R³' csak egy szabad hidroxi csoportot tartalmazhat, ha R¹³-^vkarboniloxi csoportot nem tartalmaz,

R^{4 z} jelentése hidrogén atom, C₁-C₇-alkil, C3-C7 -alkenil, C₃-C₆-cikloalkil, C₄-C₇-cikloalkilalkil csoport vagy egy fenil- vagy fenil- kis szénatomszámú -alkil csoport, ahol a fenil gyűrűben adott esetben kis szénatomszámú-alkil, csoporttal, halogén atommal, kis szénatomszámú-alkoxi vagy hidroxi csoporttal szubsztituálva lehet, továbbá R⁴' csak abban az esetben tartalmazhat szabad hidroxi csoportot, ha R^1IVkarboniloxi csoportot nem tartalmaz,

A jelentése adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilén lánc, egy kötés, oxigén vagy kén atom, és

Z jelentése egy 2-4 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal vagy abban az esetben, ha R¹ karboniloxi csoportot nem tartalmaz, hidroxi csoporttal is szubsztituálva lehet -.

163 • ·«<

·· • ··

14. A (VIII) általános képletű vegyületek - ahol _R1VII jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámű -alkoxi, kis szénatomszámú-alkiltio, hidroxi csoport, halogén atom, trifluorometil, Cj-Cy-alkil, egy fenilkis szénatomszámú-alkil csoportahol a fenil gyűrűben adott esetben kis szénatomszámú-alkil, kis szénatomszámú-alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva van, C₃-C₆-cikloalkil, C₄-C₇-cikloalkilalkil, c₃-C₇-alkenil csoport,

R² jelentése hidrogén vagy halogén atom, kis szénatomszámú-alkil vagy abban az esetben, ha R¹hidroxi vagy egy hidroxifeniltartalmu csoportot nem tartalmaz, kis szénatomszámú-alkoxi csoport is lehet, R³' jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú-alkil, kis szénatomszámú-alkenil, c₃-C₆-cikloalkil, C₄-C₇cikloalkilalkil csoport, vagy egy fenil- vagy fenilkis szénatomszámú-alkil csoport, amely adott esetben a fenil gyűrűben kis szénatomszámú-alkil, kis szénatomszámú-alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet,

R⁴' jelentése hidrogén atom, Cj^-C-y-alkil, C₃-C₇-alkenil, C₃-C₆-cikloalkil, C₄-C₇-cikloalkilalkil csoport vagy egy fenil- vagy fenil- kis szénatomszámú -alkil csoport, amely adott esetben a fenilgyürüben kis szénatomszámú-alkil, kis szénatomszámú-alkoxi, hidroxi csoporttal vagy halogén atommal szubsztituálva lehet,

164

A jelentése adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilénlánc, egy kötés, oxigén vagy kén atom, és

Z^IV jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben kis szénatomszámú-alkil csoporttal szubsztituálva lehet.