JP4705587B2 - カンナビノイドcb1受容体アゴニストとしての三環式1−[(3−インドール−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体 - Google Patents
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Description
Xは、CH2、O又はSであり;
Rは、H、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキルオキシ及びハロゲンから独立に選択される1個から3個の置換基を表し;
R1は、(C5−8)シクロアルキルであり;
R2は、H又は(C1−4)アルキルであり;
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’及びR6’は、独立に、水素又は(C1−4)アルキル((C1−4)アルキルオキシ、OHもしくはハロゲンにより場合によっては置換される。)であり;
R6は、水素又は(C1−4)アルキル((C1−4)アルキルオキシ、OHもしくはハロゲンにより場合によっては置換される。)であるか;又は
R6は、R7と一緒に、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、4から7員の飽和複素環を形成し;
R7は、R6と一緒に、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、4から7員の飽和複素環を形成するか;又は、
R7は、H、(C1−4)アルキル又は(C3−5)シクロアルキルであり、該アルキル基は、(C1−4)アルキルオキシ、OHもしくはハロゲンで場合によっては置換される。)を有する、三環式1−[(インドール−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体又はそれらの医薬として許容される塩を提供する。
ジメチルホルムアミド(200ml)中のD−N−Boc−シクロヘキシルグリシン(25.0g,97.2mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(24.5g、291.6mmol)及びヨウ化メチル(6.66ml、106.9mmol)を添加した。この混合物を窒素存在下で、室温にて64時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。得られた結晶をn−ヘプタンで洗い、D−N−Boc−シクロヘキシルグリシンメチルエステル(25.65g、94.5mmol)を得た。
ジクロロメタン(30ml)中の(S)−(+)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸(2.00g、8.72mmol)の溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩(1.09g、8.72mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.01g、10.46mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.22g、9.04mmol)及びトリエチルアミン(2.43ml、17.4mmol)を添加した。この混合物を窒素気流下で18時間撹拌した。得られた混合物を0.5M 塩酸(20ml)、水(2x20ml)、塩水(20ml)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮し、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボキシグリシンメチルエステルを無色の油状物質として得た(2.47g、8.23mmol)。
表題化合物は、実施例1の手法に従ってL−N−Boc−シクロヘキシルグリシンから調製された(S)−3−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−de]−1,4−ベンゾオキサジンを用いて、実施例2で述べられた手法を用いて調製した。
0℃の、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0ml)中の(R)−3−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−de]−1,4−ベンゾオキサジン(600mg、2.49mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.311ml、2.73mmol)を添加した。この混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させ濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0−25%(v/v)酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(R)−3−シクロヘキシル−6−トリフルオロメチルカルボニル−2,3−ジヒドロピロロ[1,2,3−de]−1,4−ベンゾオキサジン(628mg、1.86mmol)を得た。
THF(5ml)中の(cis)−2,6−ジメチルピペラジン(900mg、8.49mmol)及び重炭酸ナトリウム(飽和溶液 0.2ml)の溶液に、臭化ベンジル(1.02ml、8.49mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波照射に80℃で15分間曝露した。溶媒を真空除去し、残渣を重炭酸ナトリウム溶液で洗い、ジクロロメタンで抽出した。この残渣を、ジクロロメタン中の5−10%(v/v)メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−N−ベンジル−(cis)−3,5−ジメチルピペラジンを透明な油状物質として得た(900mg、4.40mmol)。
エタノール(10ml)中の(R)−3−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−6−[(cis)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イルカルボニル]ピロロ[1,2,3−de]−1,4−ベンゾオキサジン塩酸塩(100mg、0.26mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液;1ml、12.5mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、0.93mmol)を添加した。この混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を真空除去した。この残渣を、ジクロロメタン中の1−10%(v/v)メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。塩化水素(ジエチルエーテル中の2M溶液;2ml)を、ジクロロメタン(1ml)中の遊離塩基へ添加することにより、塩酸塩形成を行った。沈殿物を濾過して乾燥させ、表題化合物(1:1塩酸塩)を得た。EsIMS:m/z=396.1[M+H]+,268;[α]D 22−19.6°(メタノール中、c=2.1mg/ml)。
実施例7に述べられた手法に従い、ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いて表題化合物を調製した。EsIMS:m/z=410.3[M+H]+,268;[α]D 22−17.8°(メタノール中、c=2.0mg/ml)。
アセトニトリル(3ml)中の、(R)−3−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−6−[(cis)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イルカルボニル]ピロロ[1,2,3−de]−1,4−ベンゾオキサジン塩酸塩(120mg、0.31mmol)の溶液に、2−ブロモエタノール(0.024ml、0.34mmol)を添加した。この混合物を150℃で30分間、マイクロ波照射に曝露した。この混合物を濾過して溶媒を真空除去した。HPLC(Waters Xterra[RP18,5μm]30mmx10mmカラム、水中の10−100%[v/v]アセトニトリル溶液、25分間にわたる勾配、0.1% トリフルオロ酢酸緩衝液、254nmのUVで検出)を用いて、残渣を精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸(TFA)塩として得た。塩化水素(ジエチルエーテル中の2M溶液;2ml)をジクロロメタン(1ml)中のTFA塩へ添加することにより、塩酸塩形成を行った。沈殿物を濾過して乾燥させ、表題化合物(20mg、0.04mmol)を得た。
2−ブロモエタノールの代わりに、2−ブロモエチルメチルエーテルを用いて、表題化合物を実施例9に述べられた手法を用いて調製した。
氷/メタノール槽で冷却したジエチルエーテル(20ml)中の、2−クロロキノリン(8.2g、50mmol)及び[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−エタン]ジクロロニッケル(II)(200mg、0.38mmol)の溶液に、臭化シクロペンチルマグネシウム(ジエチルエーテル中の2M溶液;25.5ml、51mmol)を15分間にわたり添加した。次いで、得られた褐色の溶液を30分間撹拌し、氷槽をはずしてこの混合物をさらに10分間撹拌した。次に、この反応混合物を0℃に再度冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液(40ml)をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を分離漏斗へ注ぎ、さらにジエチルエーテル(60ml)及び塩化アンモニウム飽和溶液(60ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル(2x100ml)で洗った。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空除去して、2−シクロペンチルキノリン(9.98g、50.4mmol)を油状物質として得た。
ジクロロメタン(5ml)中の鏡像異性体1(147mg、0.38mmol)の溶液に、塩酸(ジエチルエーテル中の2M 溶液;0.5ml)を添加した。過剰の試薬及び溶媒を真空除去したところ、表題化合物が白色固体として残った。
ジクロロメタン(5ml)中の鏡像異性体2(143mg、0.38mmol)の溶液に、塩酸(ジエチルエーテル中の2M溶液;0.5ml)を添加した。過剰の試薬及び溶媒を真空除去したところ、表題化合物が白色固体として残った。
クロロベンゼン(300ml)中のキノリン(11.84ml、100mmol)の溶液に、水(300ml)、シクロヘキサンカルボン酸(35.88g、280mmol)、硝酸銀(1.36g、8.0mmol)、過硫酸アンモニウム(22.82g、100mmol)及びトリフルオロ酢酸(7.67g、100mmol)を連続して添加した。この混合物を、撹拌しながら140℃に3時間加熱した。次に、この混合物を室温に冷却し、固形の水酸化ナトリウムで塩基性にし、溶媒を真空除去した。次に、残渣をイソヘキサンによる18時間の連続抽出へ供し、溶媒を減圧下で蒸発させ、イソヘキサン中の20%(v/v)酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、黄色の油状物質として2−シクロヘキシルキノリンを得た(2.66g、12.61mmol)。
実施例13で述べられた手法に従い、N−エチルピペラジンの代わりに、N−メチルピペラジンを用いて、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH1.05−1.28(6H,m),1.51−1.87(5H,m),2.02−2.11(1H,m),2.31−2.39(1H,m),2.76−3.10(7H,m),3.41−3.50(2H,m),3.92−4.10(3H,m),4.55(2H,d,br,J13.8),7.00(1H,d,J7.1),7.16(1H,t,J7.0),7.44(1H,d,J8.1),7.59(1H,s)。EsIMS:m/z366[M+H]+,266;[α]D 22+19.3°(メタノール中、c=1.5mg/ml)。
実施例13で述べられた手法に従い、(R)−(−)−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−4−フェニル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オキシドの代わりに、(S)−(+)−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−4−フェニル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オキシドを用いて、非ラセミの2−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを調製した。
実施例15で述べられた手法に従い、N−エチルピペラジンの代わりに、N−メチルピペラジンを用いて、表題化合物を調製した。
テールフリック潜時を測定する間、テールフリック装置(Ugo,Basile,Italy)の中にいるようにマウスを訓練した。先端から約2.5cmの位置で、尾部を放射熱の集束ビームに曝露した。テールフリック潜時は、温熱刺激の適用と尾部の引っ込めとの間の間隔として規定した。組織損傷を防ぐために、12秒間の中断を行った。8匹の4群のマウスに、ビヒクル又は試験化合物の3種類の用量のうち1つを静脈内投与した(ビヒクル:生理食塩水 9g/l;注射量 10ml/kg)。試験化合物投与前、及び化合物投与後に一定間隔(通常、20分、40分及び60分)で、テールフリック潜時を測定した。ED50はTmaxで計算した。
Claims (7)
- 一般式(I)を有する、三環式1−[(インドール−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体、
Xは、CH2、O又はSであり;
Rは、H、(C1−4)アルキル、(C1−4)−アルキルオキシ及びハロゲンから独立に選択される1個から3個の置換基を表し;
R1は、(C5−8)シクロアルキルであり;
R2は、H又は(C1−4)アルキルであり;
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’及びR6’は、独立に、水素又は(C1−4)アルキル((C1−4)アルキルオキシ、OHもしくはハロゲンにより場合によっては置換される。)であり;
R6は、水素又は(C1−4)アルキル((C1−4)アルキルオキシ、OHもしくはハロゲンにより場合によっては置換される。)であるか;又は
R6は、R7と一緒に、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、4から7員の飽和複素環を形成し;
R7は、R6と一緒に、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、4から7員の飽和複素環を形成するか;又は、
R7は、H、(C1−4)アルキル又は(C3−5)シクロアルキルであり、該アルキル基は、OH、ハロゲン又は(C1−4)アルキルオキシで場合によっては置換される。)又は医薬として許容されるそれらの塩。 - RがHであり、R1がシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項1に記載の三環式1−[(インドール−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体。
- XがCH2又はOである、請求項1又は2に記載の三環式1−[(インドール−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体。
- R、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’及びR6’が、Hであり;R4、R6及びR7が、独立にH又は(C1−4)アルキルであるか;又はR6が、R7と一緒に5もしくは6員の飽和複素環を形成し、R4が、H又は(C1−4)アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の三環式1−[(インドール−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体。
- 治療に使用するための、請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の三環式1−[(インドール−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体。
- 医薬として許容される担体とともに、請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の三環式1−[(インドール−3−イル)カルボニル]−ピペラジン誘導体を含む、医薬組成物。
- 疼痛の治療のための医薬品の調製における、請求項1で定義されるとおりの式Iの三環式1−[(インドール−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体の使用。
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