NO300543B1 - 1,7-kondenserte 2-(piperazinoalkyl)-indolderivater og mellomprodukter for deres fremstilling - Google Patents
1,7-kondenserte 2-(piperazinoalkyl)-indolderivater og mellomprodukter for deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO300543B1 NO300543B1 NO923282A NO923282A NO300543B1 NO 300543 B1 NO300543 B1 NO 300543B1 NO 923282 A NO923282 A NO 923282A NO 923282 A NO923282 A NO 923282A NO 300543 B1 NO300543 B1 NO 300543B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- substituted
- denotes
- hydroxy
- optionally
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 8
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 241
- -1 C3-C7-alkenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 87
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 59
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 67
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 312
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 210
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 164
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 138
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 117
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000000047 product Substances 0.000 description 95
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 79
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 66
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 42
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 36
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 34
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 32
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 31
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 31
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 31
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 20
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- ZFBRKSGGMODDHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-2-yl)piperazine Chemical compound CC1=CC=NC(N2CCNCC2)=C1 ZFBRKSGGMODDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 17
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 17
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 17
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 9
- GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N Ethyl levulinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)=O GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 7
- OQMROOTVLOXIJH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-quinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N)CCCC2=C1 OQMROOTVLOXIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 6
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRMFDTIZXDELMK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2-methyl-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline Chemical compound C1=2C3=CC=CC=2CCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 CRMFDTIZXDELMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXUGBWPQUAEUKG-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2-methyl-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2 -yl) piperazin-1-yl]ethyl}-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline Chemical compound C1=2C3=CC(O)=CC=2CCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 BXUGBWPQUAEUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical class 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAWGKYZUQAMFJR-UHFFFAOYSA-N 1-nitroso-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(N=O)CCCC2=C1 FAWGKYZUQAMFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEJBYZQKRPJPLR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline Chemical compound CC1=CC=NC(N2CCN(CCC=3C=4C=CC=C5CCCN(C=45)C=3C=3C=CC(O)=CC=3)CC2)=C1 DEJBYZQKRPJPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRFVUHVMOMNHPM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-phenyl)-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N1CCCC=2C=CC=C3C1=2)=C3CCN1CCN(C=2N=CC=C(C)C=2)CC1 BRFVUHVMOMNHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIBBOHOFOVOSDB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1-acetic acid Chemical compound C1CCN2C(C)=C(CC(O)=O)C3=CC([N+]([O-])=O)=CC1=C32 VIBBOHOFOVOSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 6-Keto-prostaglandin F1a Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 0.000 description 2
- JZXGLJFJTCZMCD-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-4h-pyrrolo-[3,2,1-ij]quinoline Chemical compound C1=2C3=CC(N)=CC=2CCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 JZXGLJFJTCZMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- GVHJFRCIEIJLRK-UHFFFAOYSA-N C1CC(C2=3)=CC=CC=3C(CC(=O)OCC)=C(C)N2C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1CC(C2=3)=CC=CC=3C(CC(=O)OCC)=C(C)N2C1C1=CC=CC=C1 GVHJFRCIEIJLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRCDWNGYDVVMGJ-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC(C(=O)C(C)C)=CC3=C2N1C(C)=C3CC(=O)OCC Chemical compound C1CCC2=CC(C(=O)C(C)C)=CC3=C2N1C(C)=C3CC(=O)OCC IRCDWNGYDVVMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SNBQXMOZOQPGLQ-UHFFFAOYSA-N N,2-dimethyl-3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-6-amine Chemical compound C1=2C3=CC(NC)=CC=2CCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 SNBQXMOZOQPGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004008 N-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOHMHTLCUJZAIK-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-yl]methanol Chemical compound CC1=CC=NC(N2CCN(CCC=3C=4C=CC=C5CCCN(C=45)C=3CO)CC2)=C1 XOHMHTLCUJZAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- MUNMBNYJRZFZFJ-UHFFFAOYSA-N chembl161161 Chemical compound C1=2C3=CC=CC=2CCCN1C(C)=C3CCCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 MUNMBNYJRZFZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWHCPZOIOIFFQ-UHFFFAOYSA-N chembl350328 Chemical compound C1=2C3=CC(OC)=CC=2CCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 RZWHCPZOIOIFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- NGRAIMFUWGFAEM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)C(=O)OCC NGRAIMFUWGFAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Chemical group 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCUURWBKKOQME-UHFFFAOYSA-N 1-(1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-2-yl)ethanone Chemical compound C1CCN2C(C(=O)C)=CC3=CC=CC1=C32 AUCUURWBKKOQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(Cl)=O)CC1 OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSRUDLJIBHOJFX-UHFFFAOYSA-N 1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7,9-pentaene Chemical compound C1C=CC2=CC=CC3=C2N1C=C3 PSRUDLJIBHOJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQWOEXNSZJKORX-UHFFFAOYSA-N 1-azatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4(13),5,7,9,11-hexaene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC3=C2N1C=C3 LQWOEXNSZJKORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPMQNCNWHFQY-UHFFFAOYSA-N 1-nitroso-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(N=O)C1C1=CC=CC=C1 JZFPMQNCNWHFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVJDCZQVSLZPLD-UHFFFAOYSA-N 11-heptyl-2-methyl-3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraene dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC=1N(C2=3)C(CCCCCCC)CCC2=CC=CC=3C=1CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 PVJDCZQVSLZPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQEOYSYVSOQDAJ-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepin-3-amine Chemical class C1=NC(N)=CNC2=CC=CC=C21 BQEOYSYVSOQDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWEZUTYVEYNPGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-amino-3,4-dihydro-2h-quinolin-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N(N)C(CCO)CCC2=C1 UWEZUTYVEYNPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDPJCRHBHOXPPD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-yl)-1-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound CC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C(=O)CC=2C=3C=CC=C4CCCN(C=34)C=2)=C1 UDPJCRHBHOXPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCWVAKXUHXIDR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxycarbonyl-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-yl)acetic acid Chemical compound C1CCN2C(C(=O)OCC)=C(CC(O)=O)C3=CC=CC1=C32 AJCWVAKXUHXIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWNSWDZTYMJFPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-yl)ethanol Chemical compound C1CCN2C(C)=C(CCO)C3=CC=CC1=C32 NWNSWDZTYMJFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGSLCZOIELSOOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1-azatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-3-yl)acetic acid Chemical compound C1CCCN2C(C)=C(CC(O)=O)C3=CC=CC1=C32 LGSLCZOIELSOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDOFLKSPLUNRW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-methyl-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-yl)ethanol Chemical compound C1CCN2C(C)=C(CCO)C3=CC(OC)=CC1=C32 GZDOFLKSPLUNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPUYNJRLCNTLE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-6-(2-methylpropyl)-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-yl]-1-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=2C3=CC(CC(C)C)=CC=2CCCN1C(C)=C3CC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 VSPUYNJRLCNTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoate;(5-amino-1-carboxypentyl)azanium Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[NH3+].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGKXYICFFSTIQH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraene Chemical compound C1CCN2C(CC)=CC3=CC=CC1=C32 RGKXYICFFSTIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWNPNRFLJKGMB-UHFFFAOYSA-N 2-heptyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCCCCC)CCC2=C1 NNWNPNRFLJKGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNIECWLGJNAKC-UHFFFAOYSA-N 2-heptyl-1-nitroso-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(N=O)C(CCCCCCC)CCC2=C1 JRNIECWLGJNAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDQOCUSBSFRPR-UHFFFAOYSA-N 2-heptyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N)C(CCCCCCC)CCC2=C1 QRDQOCUSBSFRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICASAJSLGNZKP-UHFFFAOYSA-N 2-heptylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCCCCCC)=CC=C21 JICASAJSLGNZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZDPAFZHQQMSH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraene trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=2C3=CC=CC=2CCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 GXZDPAFZHQQMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGYXNXRZXMHKB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-azatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraene dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=2C3=CC=CC=2CCCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 UGGYXNXRZXMHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMKYKVNUJBTULU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-nitro-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraene Chemical compound C1=2C3=CC([N+]([O-])=O)=CC=2CCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 DMKYKVNUJBTULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHXYSIQGDFDGN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-9-thia-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraene Chemical compound C1=2C3=CC=CC=2SCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 WWHXYSIQGDFDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGHVNVBDZZMQA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-9lambda4-thia-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraene 9-oxide Chemical compound C1=2C3=CC=CC=2S(=O)CCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 DXGHVNVBDZZMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQKGUPVQPXEXFY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraene dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=2C3=CC=CC=2CCCN1C(C)=C3CCCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 MQKGUPVQPXEXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKIFPWHZEZQCQA-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenethiol Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S JKIFPWHZEZQCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAUGNTRYNWFNBL-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2NC1C1=CC=CC=C1 QAUGNTRYNWFNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVDWJQRYHWFTC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC1C1=CC=CC=C1 SSVDWJQRYHWFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHYITIATKZUBCD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(N)C1C1=CC=CC=C1 UHYITIATKZUBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSQHXGZAXPNBF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,4-benzothiazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)CNC2=C1 FHSQHXGZAXPNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZUUXAURNGGGII-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraene dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=NC(N2CCN(CCC=3C=4C=CC=C5CCCN(C=45)C=3)CC2)=C1 HZUUXAURNGGGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLLDAQLLZQQQR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-yl]phenoxy]butan-1-ol Chemical compound CC1=CC=NC(N2CCN(CCC=3C=4C=CC=C5CCCN(C=45)C=3C=3C=CC(OCCCCO)=CC=3)CC2)=C1 YGLLDAQLLZQQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIOXQQTCONHED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-piperazin-1-ylbutane-2-sulfonic acid Chemical compound OCCC(C)(S(O)(=O)=O)N1CCNCC1 IDIOXQQTCONHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINBWANYZWOBIU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro- 4h-pyrrolo-[3,2,1-ij]quinoline-1-acetic acid Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3CC(=O)O MINBWANYZWOBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNBSCGVCBKCKR-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2-methyl-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]-quinoline-1-acetic acid Chemical compound C1CCN2C(C)=C(CC(O)=O)C3=CC=CC1=C32 AYNBSCGVCBKCKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- FRXSZNDVFUDTIR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 FRXSZNDVFUDTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBHPVARXSWYKQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-nitroso-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound O=NN1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 PYBHPVARXSWYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXYMDIIVPDKGU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-amine Chemical compound NN1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 REXYMDIIVPDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDLDPJYCIEXJP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 HFDLDPJYCIEXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWEGVSHNWGNDIX-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2CC(N)CCC2=C1 WWEGVSHNWGNDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTELHCNXPXEJMV-UHFFFAOYSA-N 8-acetoxy-5,6-dihydro-2-methyl-1-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline Chemical compound C1=2C3=CC(OC(=O)C)=CC=2CCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 ZTELHCNXPXEJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXLNEEMRNQZQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-benzoylamino-5,6-dihydro-2-methyl-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline Chemical compound C1=2C3=CC(NC(=O)C=4C=CC=CC=4)=CC=2CCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 RXLNEEMRNQZQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- PQZYQRJVYTVBGJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CCO)C2=CC=CC3=C2N1CCC3 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CCO)C2=CC=CC3=C2N1CCC3 PQZYQRJVYTVBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMTBDZRQJRTWKH-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC=CC3=C2N1C(C)=C3CC(=O)OCC Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C(C)=C3CC(=O)OCC ZMTBDZRQJRTWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHLWAXRGLUXKHU-UHFFFAOYSA-N C1CCN2C(C)=C(CC(O)=O)C3=CC(C(=O)C(C)C)=CC1=C32 Chemical compound C1CCN2C(C)=C(CC(O)=O)C3=CC(C(=O)C(C)C)=CC1=C32 PHLWAXRGLUXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFAVBPDLJXFXQN-UHFFFAOYSA-N C1CCN2C(C)=C(CC(O)=O)C3=CC(CC(C)C)=CC1=C32 Chemical compound C1CCN2C(C)=C(CC(O)=O)C3=CC(CC(C)C)=CC1=C32 RFAVBPDLJXFXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZWGQWSSPBRMU-UHFFFAOYSA-N C=12N3C(C)=C(CCO)C2=CC=CC=1CCC3C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=12N3C(C)=C(CCO)C2=CC=CC=1CCC3C1=CC=CC=C1 ZYZWGQWSSPBRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- MKQALQZMLIDPEB-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC1CCC2=CC=CC3=C2N1C(C)=C3CCO Chemical compound CCCCCCCC1CCC2=CC=CC3=C2N1C(C)=C3CCO MKQALQZMLIDPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195212 Fischerindole Natural products 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical class NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N Methyl Arachidonyl Fluorophosphonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCP(F)(=O)OC KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XXGWLLYZCJXSTB-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-11-yl]methanol Chemical compound C1=2C3=CC=CC=2CCC(CO)N1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 XXGWLLYZCJXSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- FAFPTRSSYYJGEX-UHFFFAOYSA-N chembl159363 Chemical compound C1=2C3=CC(CC(C)C)=CC=2CCCN1C(C)=C3CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 FAFPTRSSYYJGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGRLRYSQVKQOPB-UHFFFAOYSA-N chembl161575 Chemical compound CC=1N(C2=3)C(CCCC)CCC2=CC(C(=O)C(C)C)=CC=3C=1CCN(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 HGRLRYSQVKQOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKPXLGJPQYDDTN-UHFFFAOYSA-N chembl162638 Chemical compound CC1=CC=NC(N2CCN(CCC=3C=4C=CC=C5CCCN(C=45)C=3)CC2)=C1 RKPXLGJPQYDDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N dibutylalumane Chemical compound C(CCC)[AlH]CCCC KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 1
- VQCZFBAEEZXPBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)CCC2=C1 VQCZFBAEEZXPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOIKFNCYWBFGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-nitroso-3,4-dihydro-2h-quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(N=O)C(C(=O)OCC)CCC2=C1 OGOIKFNCYWBFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBKVPIVJSFDCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(11-heptyl-2-methyl-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-yl)acetate Chemical compound CCCCCCCC1CCC2=CC=CC3=C2N1C(C)=C3CC(=O)OCC ZQBKVPIVJSFDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQGWICMYIWGSGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methyl-1-azatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-3-yl)acetate Chemical compound C1CCCC2=CC=CC3=C2N1C(C)=C3CC(=O)OCC KQGWICMYIWGSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSUUUKFDRBPTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-amino-2-methyl-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-yl)acetate Chemical compound C1CCC2=CC(N)=CC3=C2N1C(C)=C3CC(=O)OCC DGSUUUKFDRBPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHGIPXHCEXVHIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-formamido-2-methyl-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-yl)acetate Chemical compound C1CCC2=CC(NC=O)=CC3=C2N1C(C)=C3CC(=O)OCC BHGIPXHCEXVHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNZWIYNVXQTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[11-(hydroxymethyl)-2-methyl-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-yl]acetate Chemical compound OCC1CCC2=CC=CC3=C2N1C(C)=C3CC(=O)OCC ZZSNZWIYNVXQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVSMYAJMKVBOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraene-2-carboxylate Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C(C(=O)OCC)=C3CC(=O)OCC WCVSMYAJMKVBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUAOZFEVHSJTO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 FYUAOZFEVHSJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDIKXUDFZYDFH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[3-[2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-yl]phenoxy]butanoate Chemical compound C1=CC(OCCCC(=O)OCC)=CC=C1C(N1CCCC=2C=CC=C3C1=2)=C3CCN1CCN(C=2N=CC=C(C)C=2)CC1 LNDIKXUDFZYDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKMMDCMFOOHEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1-acetate Chemical compound C1CCC2=CC([N+]([O-])=O)=CC3=C2N1C(C)=C3CC(=O)OCC XOKMMDCMFOOHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PWOYTBYNBYNZCO-UHFFFAOYSA-N ethyl quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)OCC)=CC=C21 PWOYTBYNBYNZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NLZGZUVTOHQCQF-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(thiomorpholin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCSCC1 NLZGZUVTOHQCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 229910001679 gibbsite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N nitrous acid;phenol Chemical class ON=O.OC1=CC=CC=C1 RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000001650 tertiary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye, 1,7-kondenserte indol-derivater som i 3-stilling av indolringen bærer en substituert piperazinoalkylrest, så vel som mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser.
Fra europatentsøknad, offentliggjørelsesnummer
0 322 016 Al er det kjent estere og amider av 1,7-kondenserte indol-2-carboxylsyrederivater og cykliske alkoholer eller aminer som utgjør selektive antagonister av neuronale 5-HT-reseptorer og som er egnet for behandling av sykdommer fremkalt ved overstimulering av disse reseptorer, eksempelvis i det gastrointestinale område.
Fra europapatentsøknad, offentliggjørelsesnummer
0 387 618 Al er det kjent amider fra 1,7-kondenserte indoL-2-carboxylsyre-derivater med 3-amino-l,4-benzodiazepin-derivater. Disse forbindelser utviser CCK-antagonistiske virkninger med virkningskomponenter som fremmer magetømning.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å utvikle nye farmasøytiske virkestoffer som er anvendbare som antiallergika. Ennvidere er det et mål ved oppfinnelsen å til-veiebringe nye derivater av 1,7-kondenserte indoJLf o-rbindelser med verdifulle farmasøytiske egenskaper.
Det er nå funnet at de ifølge oppfinnelsen, nye 1,7-kondenserte 2-(piperazinoalkyl)indol-derivater utviser verdifulle farmasøytiske egenskaper og utviser antiinflammatoriske og antiallergiske virkninger og en gunstig virkningsprofil med liten toksisitet og god forenlighet. På grunn av deres virkningsprofil egner de nye substanser ifølge oppfinnelsen seg som antiinflammatorisk virksomme virkestoffer og antiallergika til behandling av inflammatoriske og allergiske sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse angår således nye forbindelser som er kjennetegnet ved at de har generell formel I
hvori
R<1> betegner hydrogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio,
hydroxy, halogen, nitro, amino, lavere mono- eller dialkylamino, Cj-C7-alkyl som eventuelt kan være substituert med hydroxy, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy; C3-C6-cyk-loalkylcarbonyl; C4-C7-cykloalkylalkyl; C3-C7-alkenyl;
C2-C7-alkanoyl; lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, en benzoyl- eller benzoylaminogruppe, hvis fenylring eventuelt kan være substituert med hydroxy
eller halogen; eller en cinnamoylgruppe,
R<2> betegner hydrogen eller halogen,
R<3> betegner hydrogen, lavere alkyl, som eventuelt kan være substituert med hydroxy; C3-C6-cykloalkyl eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller hydroxyalkoxy, hvorved imidlertid R<3> bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, R<4> betegner hydrogen, Cj-C-j-alkyl, som eventuelt kan være substituert med hydroxy; C3-C7-alkenyl; C3-C6-cykloalkyl eller en fenylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<4> bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1> ikke inneholder
noen carbonyloxygruppe,
A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert alkylenkjede med 1-2 carbonatomer, en binding, oxygen
eller svovel,
Z betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R<1> ikke inneholder noen karbonyloxy-gruppe, også med hydroxy,
B betegner nitrogen eller CH-gruppen,
R<5> betegner en pyridyl- eller fenylrest som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy
eller halogen, og
D betegner en binding, eller såfremt B betegner CH-gruppen og R<5> betegner en eventuelt substituert
fenylrest, også kan betegne CO-gruppen,
og deres syreaddisjonssalter og/eller S-mono- eller di-oxyder av svovelholdige forbindelser av formel I.
De nye forbindelser av formel I og deres syreaddisjonssalter og/eller S-mono- eller -dioxyd av svovelholdige forbindelser av formel I erholdes ved at på i og for seg kjent måte
a) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ia
11 1
hvori R har den for R angitte betydning med unntak av hydroxy-substituert C1-C7-alkyl eller mono- eller dilavere
31 3 4
alkylamino, R og R betegner de for R og R angitte rester med unntak av lavere hydroxyalkylgruppe-oljerester, Z ■har den for Z angitte betydning, hvorved imidlertid en alkylenkjede Z bare kan inneholde en eventuell hydroxysubstituent i nabostilling til indolskjelettet, og hvor R , R , A, B og D har de ovenfor angitte betydninger,
at forbindelser av generell formel II
11 2 3' 4<1><1>
hvori R , R , R , R , A og Z har de ovenfor angitte betydninger og hvor X betegner en aminolytisk avspaltbar forlatende gruppe, omsettes med forbindelser av generell formel
III
hvori B, D og R 5 har de ovenfor angitte betydninger, eller b) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ib
2 3 4 5
hvori R , R , R , A, B og R har de ovenfor angitte betydninger, R <1>' ' betegner de for R <1>angitte rester med unntak av
i i
CO-holdige rester, og Z betegner en -Z'<11->CH2~kjede, hvori Z'<11> betegner en alkylenkjede med 1-3 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller også
1* 1 3 4
med hydroxy, eller såfremt R , R og/eller R betegner en
1<1><1>
hydroxyalkylholdig rest, eller R betegner en mono- eller
■ i i
dilavere alkylaminogruppe, kan Z ha den for Z angitte betydning, at forbindelser av generell formel IV
hvori R 2 , R 5, A og B har de ovenfor angitte betydninger, R^<111> betegner de for R"<*>" angitte beytdninger med unntak av -COO-gruppen, -CONH-gruppen eller en hydroxyalkylgruppe-holdig rest, eller en N-formyl- eller N-lavere alkanoyl-substituert amino- eller lavere alkylaminogruppe, R har den for R 3 angitte betydning eller betegner en lavere alkoxycarbonyl- eller lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen er substituext med lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxy, R <7> har den for R 4 angitte betydning/ eller betegner en lavere alkoxycarbonyl- eller lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe, eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen er substituert med lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxy, og hvor Q betegner en -Q'-CO-kjede, hvori Q<1> betegner en alkylenkjede med 1-3 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller også oxo>- eller hvor Q betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som i nabostilling til indolskjelettet er substituert med oxp,
som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R 111, R^ og/eller R<7> betegner en CO-holdig rest,
kan Q også ha den for Z' angitte betydning, reduseres, eller c) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ic
2 3' 4'
hvori R , R , R , A og Z har den ovenfor angitte betydning, R 5 • betegner en pyridylrest som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen og hvor R^V har den for R"<*>" angitte betydning med unntak av hydroxysubstituert C1-C7-alkyl,
at forbindelser av generell formel V
1IV 2 3' 4'
hvori R , R , R , R , A og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en: forbindelse av generell formel VI
X'-RJ VI
hvori R 5' har den ovenfor angitte betydning og X<1> betegner halogen, eller
d) for fremstilling av forbindelser av generell formel Id
2 3 4 5
hvori R , R , R , A, Z, B, Dog R har de ovenfor angitte betydninger og hvor R^"V betegner C2-C7^alkanoyl, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, en benzoyl-, benzoyloxy-eller benzoylaminogruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen, eller en cinnamoyl-, cinnamoyloxy- eller cinnamoyl-aminogruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen,
1 at forbindelser av generell formel le
2 3 4 5 hvori R,R,R,A, Z,B,DogR har de ovenfor angitte betydninger og R betegner hydrogen, amino, eller såfremt R , R 4 og/eller Z ikke inneholder noen frie hydroxygrupper, også betegner hydroxy, acyleres med syrer eller reaktive syrederivater av generell formel VII
hvori R gbetegner C2-C7-alkanoyl, en benzoylgruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen, eller en cinnamoylgruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen, og hvor Y betegner hydroxy eller en reaktiv gruppe,
og om ønsket, at de erholdte forbindelser med formel I hvori R"*" betegner methoxy eller inneholder en methoxyfenylgruppe, og/eller hvor R 3 og/eller R 4 betegner eller inneholder en methoxyfenylgruppe, methoxygruppen spaltes til hydroxygruppen, og/eller at de forbindelser av formel I hvori R 1 , R 3 og/eller R 4 i.nneholder en hydroxyalkylgruppe med minst 2 carbonatomer, at den overføres ved vannavspaltning til en tilsvarende alkenylgruppe, eller at i forbindelser av formel I hvori R"<*>" bare inneholder en hydroxyalkylgruppe, at denne oxyderes til den tilsvarende alkanoylgruppe, og/eller at forbindelser av formel I hvori R"<*>" betegner amino, alkyleres til tilsvarende forbindelser med formel I hvori R^" betegner lavere mono- eller dialkylamino, og/eller at svovelholdige forbindelser av formel I overføres i de tilsvarende S-mono- eller -dioxyder, og om ønsket at fri forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter eller at syreaddisjonssaltene overføres i de fri forbindelser av formel I.
Omsetningen av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel III ifølge fremgangsmåtevariant a) kan utføres etter vanlige metoder for alkylering av aminer. Omsetningen utføres hensiktsmessig i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, under basiske betingelser.
Som aminolytisk avspaltbare rester X i forbindelsene av formel II egner seg halogener slik som klor, brom eller jod, fortrinnsvis brom, eller også en acyloxyrest O-E, hvori E betegner en lavere alkanoylrest eller en organisk sulfonsyrerest, eksempelvis resten av en lavere alkansulfon-syre, slik som for eksempel methansulfonsyre, eller av aromatiske sulfonsyrer slik som benzensulfonsyre, eller lavere alkyl- eller halogen-substituerte benzensulfonsyrer, for eksempel toluensulfonsyrer eller brombenzensulfonsyrer. Såfremt forbindelsene av formel II inneholder fri
1 * 31 4'
hydroxygrupper i resten R , R og/eller R , betegner X hensiktsmessig halogen. Som inert organisk løsningsmiddel egner seg i særdeleshet aprotiske løsningsmidler, eksempelvis aromatiske hydrocarboner slik som toluen, xylen eller benzen, cykliske ethere slik som dioxan, dimethylformamid, lavere alkanoler slik som ethanol eller blandinger av de ovenfor angitte løsningsmidler. Hensiktsmessig arbeides det ved forhøyede temperaturer, eksempelvis temperaturer mellom 50
og 150° C. Hensiktsmessig utføres reaksjonen under tilsetnin av en organisk eller uorganisk base-. Det kan imidlertid også anvendes et overskudd av forbindelsen av formel III, og denn kan anvendes som intern base. Eksempler på egnede organiske baser er tertiære organiske aminer, i særdeleshet tertiære lavere alkylaminer slik som triethylamin, tripropylamin, N-lavere alkylmorfolin eller N-lavere alkylpiperidin. Egnede uorganiske baser er i særdeleshet alkalimetallcarbonater eller -bicarbonater. Om ønsket kan reaksjonen fremmes ved tilsetning av en katalytisk virksom mengde av kaliumjodid. Reaksjonstiden kan alt etter reaksjonsbetingelsene utgjøre
i mellom 1 og 15 timer. Fri aminogrupper R må under omsetningen av forbindelsene av formel II med piperaziner av forme III beskyttes på i og for seg kjent måte med igjen lett avspaltbare beskyttelsesgrupper. Om ønsket kan også fri fenoli ke hydroxygrupper beskyttes under reaksjonen med en derpå let j avspaltbar beskyttelsesgruppe. Som beskyttelsesgrupper kan i og for seg kjente beskyttelsesgrupper velges som deretter på i og for seg kjent måte igjen kan avspaltes solvolytisk eller hydrogenolytisk. Egnede lett, igjen avspaltbare
beskyttelsesgrupper for aminogrupper og for fenoliske 0H-grupper er for eksempel kjent fra E. Mc Omie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1971. Eksempelvis egner seg for beskyttelse av en amino- eller lavere alkylaminogruppe, formyl- eller acetylgruppen som etter endt omsetning igjen kan avspaltes hydrolytisk. Som beskyttelsesgrupper for en eventuell fenolisk hydroxygruppe kan det velges i og for seg kjente etherbeskyttelsesgrupper som deretter på i og for seg kjent måte igjen kan avspaltes solvolytisk eller hydrogenolytisk, for eksempel lavere alkyl- eller benzylgrupper. Beskyttelsesgrupper må selvsagt velges slik under hensyntagen til de øvrige rester inneholdt i den forbindelse som skal beskyttes slik at de deretter lett er avspaltbare under betingelser under hvilke andre rester inneholdt i molekylet ikke angripes.
Reduksjonen av forbindelser av formel IV ifølge fremgangsmåtevariant b) kan skje etter i og for seg vanlige metoder for reduksjon av aminer og/eller for reduksjon av alkoxycarbonylgrupper. Som reduksjonsmiddel egner seg komplekse metallhydrider. Således egner seg eksempelvis for reduksjon av amider av formel IV (Q = Q'-CO og/eller R 111 = acylamino) komplekse metallhydrider egnet for amidreduksjon,
i særdeleshet aluminiumhydrider slik som lithiumaluminiumhydrid eller natrium-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat, eller også lithiumborhydrid eller diboran. Reaksjonen finner sted i et tilstrekkelig vannfritt løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Som løsningsmiddel egner seg for eksempel cykliske ethere slik som tetrahydrofuran eller dioxan, eller åpenkjedede ethere slik som diethylether, ethylenglykoldimethylether eller diethylenglykoldimethylether, eventuelt i blanding med aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen. -CO-grupper inneholdt i resten R"'"<111 >eller kjeden Q<1>, reduseres under reaksjonsbetingelsene til den tilsvarende -CH-OH-gruppe. En CO-gruppe av Q<*->kjeden i nabostilling til CO-gruppen kan alt etter reaksjonstemperaturen og art og mengde av det anvendte reduksjonsmiddel,
i særdeleshet ved anvendelse av lithiumaluminiumhydrid eller diboran, også reduseres til -CH2~gruppen, eller det kan
dannes blandinger fra forbindelser hvori CO-gruppen av Q<1->kjeden er. redusert til -CH-OH-gruppen og gjennomreduserte forbindelser. Slike blandinger kan separeres etter vanlige metoder, eksempelvis kromatografisk. Såfremt forbindelsene av formel IV ikke inneholder noen amidfunksjon, altså bare
6 7
lavere alkoxycarbonylgrupper i resten R eller R , en CO-grupp i resten R"*"111 og/eller en CO-gruppe av kjeden Q i nabostillin til indolskjelettet skal reduseres til hydroxymethylgruppen, egner seg i tillegg til de ovenfor angitte komplekse metall- • hydrider som reduksjonsmiddel, også dilavere alkylaluminium-hydrider slik som dibutylaluminiumhydrid eller også dilavere-alkylborhydrider eller natriumborhydrid.
Reaksjonstemperaturen kan alt etter arten av det anvendte reduksjonsmiddel og den funksjon som skal reduseres, variere mellom 0° C og reaksjonsblanding.ens koketemperatur. For reduksjon av en amidfunksjon har omsetning med lithiumaluminiumhydrid ved reaksjonsblandingens koketemperatur vist seg å være gunstig. Reaksjonstiden kan utgjøre mellom 1 og 10 timer.,
Omsetningen av forbindelsene av formel V med forbindelsene av formel VI ifølge fremgangsmåtevariant c) kan utføre etter i og for seg vanlige metoder for alkylering av aminer. Den kan eksempelvis skje ved den beskrevne metode for omsetnir av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel III. Fri amino- eller lavere alkylaminogrupper R må beskyttes under omsetningen på i og for seg kjent måte med deretter igjen avspaltbare beskyttelsesgrupper.
Acyleringen av forbindelser av formel le ifølge fremgangsmåtevariant d) kan skje etter i og for seg kjente metoder. Som acyleringsmiddel kan det anvendes syrer av formel Vila
hvori R Q har den ovenfor angitte betydning, eller deres reaktive syrederivater. Som reaktive derivater kommer i særdeleshet syrehalogenider, eventuelt blandede syreanhydridei og estere i betraktning. Således kan reaktive grupper Y eksempelvis betegne halogener slik som klor eller brom, lavere
alkoxy, eller lavere acyloxyrester slik som lavere alkanoyloxy, R 9-O-resten eller organiske sulfonsyrerester, eksempelvis
rester av lavere alkansulfonsyrer som for eksempel methansulfonsyre : eller av aromatiske sulfonsyrer slik som benzensulfonsyre eller lavere alkyl- eller halogen-substituerte benzensulfonsyrer.
Acyleringen av slike forbindelser av formel le hvori R"^<*> betegner amino eller hydroxy, kan utføres etter vanlige metoder for acylering av aromatiske aminer eller fenoler for dannelse av ester- eller amidgrupperinger. Således kan acyleringen hensiktsmessig skje i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene ved temperaturer mellom romtemperatur og løsningsmidlets kokepunkt. Som løsningsmiddel egner seg halogenerte hydrocarboner slik som diklormethan, kloroform, diklorethan eller tetraklorcarbon, aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen, xylen eller klorbenzen, cykliske ethere slik som tetrahydrofuran eller dioxan, dimethylformamid eller blandinger av disse løsningsmidler. Acyleringen kan eventuelt,
i særdeleshet når et syrehalogenid eller -anhydrid av formel VII anvendes, utføres i nærvær av et syrebindende reagens.
Som syrebindende middel egner seg organiske eller uorganiske baser. Eksempler på egnede organiske baser er tertiære organiske aminer, i særdeleshet tertiære lavere alkylaminer slik som triethylamin, tripropylamin eller N-lavere alkylpiperidiner. Egnede uorganiske baser er i særdeleshet alkalimetallcarbonater eller -bicarbonater. Såfremt det som acyleringsmiddel anvendes syren i seg selv eller også en ester, kan omsetningen av forbindelsene av formel le med syren av formel VII hensiktsmessig utføres i nærvær av et dehydratiserende reagens, eksempelvis et koblingsreagens egnet for amiddannelse kjent fra peptid-kjemien. Som eksempler på slike reagenser som derved også fremmer acyleringen ved at de reagerer med syren in situ under dannelse av et reaktivt syrederivat, skal eksempelvis nevnes alkylcarbodiimider, for eksempel cykloalkylcarbodiimider slik som dicyklohexylcarbodiimid eller l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)-propyl]-carbodiimid, eller carbonyldiimidazol eller N-lavere alkyl-2-halogenpyridiniumsalter, i særdeleshet halogenider eller tosylater, fortrinnsvis N-methyl-2-klorpyridiniumjodid. Omsetningen i nærvær av et dehydratiserende koblingsreagens kan hensiktsmessig utføres ved temperaturer på -30° C til +50° C under nøytrale reaksjonsbetingelser i løsningsmidler slik som halogenerende hydrocarboner og/eller aromatiske hydrocarboner.
Acyleringen av slike forbindelser av formel le hvori R^<VI> betegner hydrogen, kan utføres under vanlige betingelser for acylering av aromater, eksempelvis betingelsene for en Friedel-Crafts-acylering. Således kan acyleringen utføres i et organisk, mest mulig vannfritt løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene i nærvær av en Lewis-syre. Som Lewis-syrer egner seg i særdeleshet som Friedel-;Cråfts-katalysatorer, kjente forbindelser slik som aluminiumhalogeni-der, i særdeleshet aluminiumtriklorid, sinkhalogenider slik som sinkdiklorid, tinn- eller titan-halogenider slik som tinn-tetraklorid eller titantetraklorid, eller også borhalogenider slik som bortriklorid eller bortrifluorid. Som løsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene egner seg eksempelvis de tidligere angitte alifatiske, halogenerte hydrocarboner, for eksempel kloroform, eller også svovel-carbon eller nitrobenzen. Omsetningen kan skje ved en temperatur mellom 0° C og løsningsmidlets koketemperatur.
Reaksjonstiden for acyleringen kan alt etter det utgangsprodukt av formel le som skal acyleres og reaksjonsbetingelsene, utgjøre mellom 1 og 15 timer. Såfremt R 3 , R<4 >og/eller Z i forbindelsene av formel le inneholder fri hydroxygrupper, medacyleres disse ved acyleringen. De dannede estergrupper kan deretter spaltes på i og for seg kjent måte 3 4 hydrolytisk. Fenoliske hydroxygrupper i restene R eller R kan om ønsket også beskyttes med i og for seg kjente etherbeskyttelsesgrupper, som deretter avspaltes hydrogenolytisk eller solvolytisk.
I forbindelsene av formel I hvori R betegner methoxy eller inneholder en methoxymethylgruppe, og/eller hvor R 3 og/eller R 4 betegner eller inneholder en methoxyfenylgruppe, kan methoxygruppen spaltes ved egnede metoder for spaltning av methoxyarylethere på i og for seg kjent måte til hydroxygruppen. Eksempelvis kan etherspaltningen skje ved behandling med jodhydrogen eller bromhydrogen i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. acetanhydrid eller eddiksyre, eller med jodtrimethylsilan eller med bortribromid i et halogenert hydrocarbon slik som diklormethan.
Fra forbindelsene av formel I hvori R 1 , R 3 og/eller R 4 i.nneholder en hydroxyalkylgruppe inneholdende minst 2 carbonatomer, kan det erholdes forbindelser av formel I med en tilsvarende alkenylgruppe ved vannavspaltning. Vannavspalt-ningen kan skje etter vanlige metoder for dehydratisering av alkoholer, ved behandling med sure vannavspaltningsmidler. Hensiktsmessig skjer vannayspaltningen i ;et inert organisk løsningsmiddel som med vann danner enlett avdestillerbar azeotrop blanding. Således egner seg eksempelvis aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen. Hensiktsmessig behandles den hydroxyalkylholdige forbindelse av formel I med dehydratiseringsmidlet ved løsningsmidlets koketemperatur.
Som dehydratiseringsmiddel egner seg sterke uorganiske syrer slik som for eksempel svovelsyre, eller sterke organiske syrer slik som for eksempel benzensulfonsyrer, som i benzenringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller halogen, eller lavere alifatiske halogencarboxylsyrer slik som trifluor-eddiksyre. Såfremt hydroxyalkylgruppen i forbindelsene av formel I utgjør en tertiær alkoholgruppe, kan også mindre sterkt virksomme syrer slik som for eksempel konsentrert saltsyre, anvendes. Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden kan variere alt etter styrken av den anvendte syre for vannavspalt-ningen. Således kan reaksjonstiden utgjøre mellom 1 og 15 timer.
I forbindelsene av formel I hvori bare resten R"<*>" inneholder en hydroxyalkylgruppe, kan denne om ønsket oxyderes til den tilsvarende alkanoylgruppe. Oxydasjonen kan skje etter vanlige metoder for oxydasjon av alkoholer til aldehyder eller ketoner, ved behandling med et oxydasjonsmiddel. Som oxydasjonsmiddel egner seg eksempelvis uorganiske oxydasjonsmidler slik som for eksempel krom-VI-forbindelser, eksempelvis kromatsalter, eller pyridiniumklorkromat, mangan-IV-forbindelser eller permanganater, eller også organiske oxydasjonsmidler, eksempelvis dimethylsulfoxydkomplekser slik som dimethylsulfoxyd/oxalylklorid (= Swern-reagens) eller dimethylsulfoxyd/ eddiksyreanhydrid eller dimethylsulfoxyd/trifluoreddiksyre-anhydrid. Omsetningen kan skje i ikke oxyderbare løsnings-midler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis halogenerte hydrocarboner, ved temperaturer mellom -80° C og romtemperatur.
Erholdte forbindelser av formel I hvori R"<*>" betegner amino, kan om ønsket deretter alkyleres på i og for seg kjent måte til tilsvarende N-mono- eller dilavere alkylforbindelser. Som alkyleringsmiddel kommer alkylhalogenider, i særdeleshet jodider, alkylsulfater eller alkylsulfonsyreestere i betraktning. Alkyleringen kan utføres etter vanlige metoder for alkylering av aniliner i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, under basiske betingelser. Den kan eksempelvis skje på den måte som er beskrevet for omsetning av forbindelsene av formel II med forbindelser av formel III. Generelt erholdes ved den etterfølgende alkylering av forbindelsene av formel I en blanding av mono- og dialkylerte forbindelser, hvorved andelen av den dialkylerte forbindelse kan variere alt etter den anvendte mengde av alkyleringsmiddel og reaksjonsbetingelsene. Den monoalkylerte og dialkylerte forbindelse kan separeres fra hverandre på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved kromatografi på kiselgel. Den etter-følgende alkylering kan også skje som reduktiv alkylering på i og for seg kjent måte ved omsetning med et lavere aldehyd, i særdeleshet formaldehyd under reduserende betingelser. Eksempelvis kan forbindelsene omsettes med aldehydet i nærvær av et reduksjonsmiddel, eksempelvis maursyre. Om ønsket kan den reduktive alkylering også skje ved omsetning av forbindelsen med aldehydet og katalytisk hydrogenering av reaksjonsblandingen. Som hydrogeneringskatalysator egner seg for eksempel palladium på carbon.
Svovelholdige forbindelser av formel I, f.eks. forbindelsene av formel I hvori A betegner svovel, kan om ønsket oxyderes på i og for seg kjent måte til de tilsvarende S-mono- eller -dioxyder. Herved oxyderes likeledes eventuelle alkylthiogrupper R . Som oxydasjonsmiddel egner seg eksempelvis hydrogenperoxyd i nærvær av et organisk løsningsmiddel inneholdende en hydroxygruppe, eksempelvis eddiksyre eller methanol, eller persyrer, for eksempel pereddiksyre i et aromatisk hydrocarbon slik som benzen, 3-klorperbenzosyre i et aprotisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetin-gelsen,. slik som et halogenhydrocarbon, for eksempel diklormethan eller kloroform, eller også aceton, eller natriumper-jodid i en blanding av aceton og en lavere alkohol, i særdeleshet methanol. Reaksjonstemperaturen kan alt etter det anvendte oxydasjonsmiddel variere, og kan eksempelvis utgjøre mellom -10° C og 50° C. Om ønsket kan reaksjonsmediet tilsettes ytterligere organiske løsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen. Ved oxydasjonen erholdes generelt en blanding av S-monooxyd- og S-dioxyd-forbindelser, hvorved andelen av S-dioxyd-forbindelsen kan variere alt etter den anvendte mengde av oxydasjonsmiddel, oxydasjonstemperaturen og oxydasjonsvarigheten. S-monooxydet og S-dioxydet kan separeres fra hverandre på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved kromatografi på kiselgel.
Forbindelsene av formel I kan isoleres og renses
på i og for seg kjent måte fra reaksjonsblandingen. Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte overføres i de fri baser, og disse kan om ønsket overføres på i og for seg kjent måte i farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Som farmakologisk anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I egner seg eksempelvis deres salter med uorganiske syrer, for eksempel halogenhydrogensyrer,
i særdeleshet saltsyre, svovelsyre eller fosforsyrer, eller med organiske syrer, eksempelvis lavere alifatiske mono-
eller dicarboxylsyrer slik som maleinsyre, fumarsyre, melke-syre, vinsyre eller eddiksyre, eller sulfonsyrer, eksempelvis lavere alkansulfonsyrer slik som methansulfonsyre eller benzensulfonsyrer som eventuelt i benzenringen er substituert med halogen eller lavere alkyl, slik som p-toluensulfonsyre eller cyklohexylaminsulfonsyre.
Såfremt R 4 ikke betegner hydrogen, inneholder forbindelsene av formel I et chiralitetssenter. Ytterligere chiralitetssentra kan eventuelt være inneholdt i enkelte substituenter, eksempelvis i tilfellet av en substituert alkylenkjede Z. Forbindelsene av formel I som inneholder et chiralitetssenter, kan foreligge i flere optisk aktive enantio-mere former eller som racemat. Foreliggende oppfinnelse omfatter såvel de racemiske blandinger som også de rene optiske isomerer av forbindelsene av formel I.
Såfremt det ved syntesen anvendes racemater av utgangsforbindelsene av formel II, IV eller V, erholdes forbindelsene av formel I i form av racemater. Ved å gå ut fra optisk aktive former av utgangsforbindelsene kan optisk aktive forbindelser av formel I erholdes. De optisk aktive forbindelser av formel I kan erholdes fra de racemiske blandinger på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved kromatografisk separering på chirale separasjonsmaterialer, eller ved omsetning med egnede optisk aktive syrer, eksempelvis vinsyrer eller 10-kamfersulfonsyre, og etterfølgende separering i deres optisk aktive antipoder ved fraksjonert krystallisering av de erholdte salter.
Utgangsforbindelsene av formel II er nye forbindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk virksomme forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I.
Forbindelsene av generell formel Ila
2 3' 41 hvori R , R , R , A og X har de ovenfor angitte betydninger og R^"VI1 har den for R"*" angitte betydning med unntak av hydroxy, amino, nitro eller CO-holdige rester, og hvor Z<IV >har den for Z angitte betydning med unntak av hydroxy-substituerte kjeder, erholdes på i og for seg kjent måte fra de tilsvarende alkoholer av generell formel VIII
XVII 2 31 4' IV
hvori R , R , R , R ,AogZ har de ovenfor angitte betydninger, idet hydroxygruppen på i og for seg kjent måte overføres i en forlatende gruppe X. Således kan forbindelsene av formel VIII eksempelvis for innføring av en halogenrest X omsettes med thionylklorid eller med fosforhalogenider,
for eksempel fosfortribromid, på i og for seg kjent måte i et løsningsmiddel som er. inert under reaksjonsbetingelsene,
for eksempel et halogenert hydrocarbon slik som kloroform. Sulfonsyrerester X kan innføres på i og for seg kjent måte idet forbindelsene av formel VIII acyleres i et tilsvarende sulfonsyreklorid.
Forbindelsene av generell formel Ilb
hvori R 1VII , R 2 , R <31> , R <4>' , A og X1i, har de ovenfor angitte betydninger og hvor Z<V> betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert alkylenkjede med 2-4 carbonatomer substituert med hydroxy i nabostillingen til indolskjelettet, kan erholdes på i og for seg kjent måte ut fra forbindelser av generell formel IXa 1VII 2 3' 41 hvori R , R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, idet forbindelsene av formel iXa omsettes på i og for seg kjent måte med et halogencarboxylsyrederivat av generell formel XXVI hvori X' har den ovenfor angitte betydning, Q' ' betegner en alkylenkjede med 1-3 carbonatomer substituert med oxo i nabostillingen til resten Y<1>, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, og hvor Y<*> betegner halogen eller resten X^Q^-O, hvori X' og Q" har de ovenfor angitte betydninger, i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene , i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator slik som aluminiumtriklorid, til forbindelser av generell formel
1VII 2 3' 4'
hvori R ,R,R ,R , A og X1 har de ovenfor angitte betydninger og Q" betegner en alkylenkjede med 1 -3 carbonatomer som er substituert med oxo i nabostilling til indolskjelettet, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, og at denne deretter reduseres på i og for seg kjent måte med et reduksjonsmiddel som ikke angriper en av halogensubsti-tuentene X", for eksempel natriumborhydrid.
Omsetningen av forbindelsene av formel IXa med forbindelsene av formel XXVI kan skje under vanlige betingelser for acylering av aromater etter Friedel-Crafts-metoder.
Såfremt det fremstilles forbindelser hvori Q'<1 >betegner -CO-CH2-gruppen, kan forbindelsene av formel IXa også først acyleres i en Friedel-Crafts-reaksjon med acetanhydrid, og det erholdte acetylderivat halogeneres på i og for seg kjent måte til den tilsvarende forbindelse av formel XXVIIa, eksempelvis bromeres.
I forbindelsene av formel Ila og Ilb hvori R"*"VI1 betegner methoxy eller inneholder en methoxyfenylgruppe,
3 1 4 1
og/eller hvor R og/eller R betegner eller inneholder en methoxyfenylgruppe, kan methoxygruppen om ønsket på i og for seg kjent måte spaltes til hydroxygruppen. Spaltningen kan skje etter vanlige betingelser for spaltning av fenolethere, eksempelvis under de betingelser som er angitt tidligere for frigivelse av en hydroxygruppe fra en methoxygruppe R^ i forbindelsene av formel I.
Om ønsket kan det i forbindelsene av formel II inn-føres en klor- eller brom-substituent R 11 eller R 2 på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av forbindelsene med elementært klor eller brom i iseddik. Om ønsket kan også en nitro-substituent R <11> eller R <2>innføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved behandling med en salpetersyre/svovelsyre-blanding.
I forbindelsene av formel II hvori R<*> betegner nitro og X betegner en ikke reduserbar rest, fortrinnsvis tosyloxy, kan nitrogruppen reduseres på i og for seg kjent måte til en aminogruppe. Reduksjonen kan skje med vanlige reduksjonsmidler for reduksjon av nitrogrupper til aminogrupper, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en .palladium/carbon-katalysator i en lavere alkohol, eller ved reduksjon ved hjelp av natriumborhydrid i nærvær av en palladium/carbonkaly.sator i en ether slik som tetrahydrofuran.
1»
Forbindelsene av formel II hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller amino, kan overføres på i og for seg kjent måte ved acylering med forbindelsene av generell formel VII i slike forbindelser av formel II hvori R 1 • har den for R i forbindelsene av formel Id angitte betydning. Acyleringen kan utføres etter i og for seg kjente metoder, og eksempelvis under de betingelser som er angitt for acyleringen av forbindelsene av formel le ifølge fremgangsmåtevariant d).
Alkoholer av formel VIII er nye forbindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. De kan erholdes på i og for seg kjent måte ved reduksjon av estere av generell formel Xb
1VII 2 3' 4<*>
hvorx R , R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, ZVI betegner eventuelt én "lavere. :alkyl-substituert alkylenkjede med 1 - 3 carbonatomer, og R 9'betegner lavere alkyl. Som reduksjonsmiddel egner seg eksempelvis til reduksjon av esteren, egnede hydridreduksjonsmidler, eksempelvis de reduksjonsmidler som er angitt under fremgangsmåtevariant 1 for reduksjon av forbindelser av formel IV, i særdeleshet lithiumaluminiumhydrid eller diboran. Reduksjonen kan utføres ved de reaksjonsbetingelser som er angitt for reduksjon av forbindelsene av formel IV ifølge fremgangsmåtevariant b). Som hensiktsmessig har det vist seg i særdeleshet reduksjon med lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran.
Forbindelsene av generell formel X
1III 2 6 7 hvor R : r R , R , R , A og Q' har de ovenfor angitte betyd-nmger, og hvor R 9betegner hydrogen eller lavere alkyl, kan erholdes på i og for seg kjent måte. Således kan forbindelser av generell formel Xa hvori R<1VI1>, R"<2>, R<6>, R^, A, Z<VI> og R9 har de ovenfor angitte betydninger, erholdes idet hydrazinforbindelser av generell formel Xla 1VII 2 7 hvori R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av generell formel XII
9 VI
hvori R og Z har de ovenfor angitte betydninger, og hvor R 10 har den for R 6 angitte betydning med unntak av hydrogen, eller betegner en carboxylgruppe, på i og for seg kjent måte, eksempelvis under betingelser for Fischer's indolsyntese, hvorved intermediære hydrazon-forbindelser av generell formel XIII
hvori R"*"VI1, R<2>, R<7>, A, ZVI, R<9> og R<10> har de ovenfor angitte betydninger, dannes, som ytterligere kondenseres til forbindelsene av generell formel Xa. Herved avspaltes en eventuell carboxylgruppe R<10>, slik at det ved anvendelse av forbindelser av formel XII, hvori R"^ betegner en carboxylgruppe, erholdes forbindelser av formel Xa hvori R betegner hydrogen. Omsetningen kan skje ved oppvarming til temperaturer mellom 50 og 100° C i et surt medium, f.eks. i et med vann blandbart syre-holdig, eksempelvis med vandig saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre surgjort, organisk løsningsmiddel slik som en lavere alkohol eller eddiksyre, eller i nøytralt medium i nærvær av zeolitt. Såfremt det ved omsetningen anvendes en ester av formel XII, kan blandinger av estere og syrer av
formel Xa erholdes, hvori forholdet mellom ester . og syre - varierer avhengig av reaksjonsbetingelsene, og fra hvilke esteren og/eller syren kan isoleres ved kromatografisk rensing
Estere av formel Xa kan om ønsket hydrolyseres til de tilsvarende syrer av formel Xa, og syrene eller blandinger inneholdende syrer og estere kan på i og for seg kjent måte overføres ved omsetning med lavere alkoholer til de tilsvarend
VI 9'
estere. Ved en esterhydrolyse reagerer Z -COO-R -estergrup-peringen fortrinnsvis før en eventuelt-direkte til rihgskjelett bundet alkoxycarbonylgruppe R^.
I■forbindelsene av formel X kan om ønsket innføres ytterligere substituenter R <111>. Således kan eksempelvis på i og for seg kjent måte, f.eks. som beskrevet ovenfor for forbindelsene av formel II, nitrogruppen, halogen eller en acylrest R innføres, eller en methoxygruppe R1111 kan spaltes til en hydroxygruppe. En acylrest R<1111> kan om ønsket på i og for seg kjent måte reduseres til den tilsvarende alkyl rest. Herved egner seg eksempelvis reduksjonen med hydrazin i nærvær av en uorganisk base, for eksempel et alkalimetall-hydroxyd, i en høyerekokende ether. En eventuell nitrogruppe
11II
R kan om ønsket reduseres til en..aminogruppe. Reduksjoner kan skje på i og for seg kjent måte under anvendelse av et reduksjonsmiddel som er egnet til selektivt å redusere nitrogruppen til en aminogruppe uten reduktivt å angripe alkoxy-carbonylfunksjonen, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering. En aminogruppe R"^"111 kan om ønsket -acyleres på i og for seg kjent .måte. I esteren åv formel Xa kan en aminogruppe R<1111 >om ønsket alkyleres til en dilaveré alkylaminogruppe. Alkyleringen kan skje på i og for seg kjent måte, for eksempel som ovenfor beskrevet for forbindelsene av formel I.
Forbindelsene av generell formel XI
9 7 • 1VIII hvori R , A og R har de ovenfor angitte betydninger og R har den for R<1> angitte betydning med unntak av amino, nitro og av -COO-gruppen eller -CONH-gruppen-holdige rester, kan erholdes på i og for seg kjent måte ut fra forbindelser av generell formel XIV 1VIII 2 7 hvori R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger. Herved overføres forbindelsen av formel XIV ved behandling med natriumnitritt på i og for seg kjent måte til den tilsvarende N-nitroso-forbindelse av formel XV
1VIII 2 7 hvori R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, og den reduseres deretter til hydrazinforbindelsene av formel XI. For reduksjon av nitrosoforbindelsen av formel XV kan alle kjente reduksjonsmetoder for reduksjon av nitrosoforbin-delser til de tilsvarende hydrazinforbindelser anvendes.
Som reduksjonsmiddel egner seg eksempelvis lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran eller metallisk sinkpulvér i nærvær
av syre eller natriumdithionitt. Også en katalytisk hydrogenering av nitrosoforbindelsen til hydrazinene av formel XI er mulig. Såfremt substituenten R 7 inneholder en lavere alkoxy-carbonylfunksjon, kan denne eventuelt likeledes reduseres
eksempelvis ved anvendelse av lithiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel, til den tilsvarende hydroxymethylfunksjon. Såfremt R^*** inneholder en carbonylgruppe, må det velges slike reduksjonsmidler som ikke angriper denne carbonylgruppe.
Fordelaktig kan fremstillingen av estere av formel ut fra forbindelsene av formel XIV utføres i en énkars-metode, uten å isolere de enkelte mellomtrinn. Herved anvendes for reduksjon av N-nitrosoforbindelsen metallisk sinkpulver i nær\ av syre, og den erholdte sinksalthoIdige reaksjonsblanding inneholdende hydrazinforbindelsen av formel XI etter reduksjonen surgjøres videre ved tilsetning av saltsyre, hvoretter ^reaksjonsblandingen tilsettes en ester av formel XII. Ved tilsetning av esteren av formel XII til reaksjonsblandingen dannes intermediært hydrazonforbindelsen av formel XIII, som under reaksjonsbetingelsene videre kondenseres til esteren av formel Xa.
Forbindelser av generell formel Xc
hvori R<1VI1>, R<2>, R<3>', R4 , R<9>, A og Z<11*> har de ovenfor angiti betydninger, kan erholdes ut fra forbindelser av generell formel lic
1 vtt 2 3' 41
hvori R , R , R , R , A, Z'' ' og X har de ovenfor angitti betydninger, idet forbindelsne av formel lic først ved omsetning med natriumcyanid på i og for seg kjent måte overføres i et tilsvarende nitril, og at dette deretter hydrolyseres til syre av formel Xc henholdsvis ved solvolyse i en lavere
alkohol, og hvor etterfølgende hydrolyse av den intermediært dannede iminoether overføres i en ester av formel Xc. Omsetningen av formel lic med natriumcyanid kan skje ved behandlin av en løsning av en forbindelse av formel lic i et organisk
løsningsmiddel med en vandig natriumcyanidløsniirg. Hydro-lysen eller solvolysen av det dannedernitril.utf0r.es hensiktsmessig . i surt medium.
Syren av formel Xd
hvori R1V<I1>1, R2, R6., R7 , Q11 og A har de. ovenfor angitte betydninger, tilsvarende syrehalogenider eller salter, kan erholdes ut fra forbindelser av generell formel IX hvori R<1VI11>, R<2>, R<6>, R<7> og A har de ovenfor angitte betydninger, idet forbindelser av formel IX på i og for seg kjent måte omsettes med dicarboxylsyrehalogenider av generell formel XXIX
hvori X", Q<11> og Y<1> har de ovenfor angitte betydninger, under betingelser for en Friedel-Crafts-acylering. De erholdte halogenider av syrene av formel Xd kan straks videre— bearbeides in situ, eller kan på i og for seg kjent måte over-føres i salter av syrene Xd.
Forbindelsene av formel IX kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan hydrazin-forbindelsene av formel XI omsettes på i og for seg kjent måte med forbindelser av generell formel XVI hvori R g har den ovenfor angitte betydning, for eksempel under betingelser for Fisher's indolsyntesen, hvorved det intermediært dannes et hydrazon, som videre kondenseres til forbindelsene av formel IX. Omsetningen kan eksempelvis utføri under de angitte reaksjonsbetingelser for omsetning av forbindelsene av formel XI med forbindelsene av formel XII. I forbindelsene av formel IX kan om ønsket halogensubstituenten R<1VIII> ^eretter innføres, eksempelvis på den tidligere beskre' ne måte for forbindelsene av formel II. Eventuelle acylrester R g kan på i og for seg kjent måte reduseres til de tilsvarende alkylrester, eksempelvis ved hjelp av hydrazin under de ovenfor angitte betingelser for forbindelsene av formel Xa.
Forbindelsene av formel XIV er kjente eller kan frem stilles etter i og for seg kjente metoder eller analogt med i og for seg kjente metoder. Eksempelvis kan forbindelsene av generell formel XlVa
1VIII 2 7 hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og A' betegner eventuelt én lavere .alkyl-substituert methylengruppe, erholdes på i og for seg kjent måte ved reduksjon av forbindelser av generell formel XVII eller forbindelser av generell formel XVIII
1VIII 2 7
hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, A'' betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert CH-gruppe
4' ' 4
og R har den for R angitte betydning med unntak av
rester inneholdende fri hydroxygrupper. Således kan tetrahydrokinolinderivatene av formel XVII eksempelvis reduseres ved behandling med metallisk natrium i en lavere alkohol, fortrinnsvis reaksjonsblandingens koketemperatur. Reduksjonen av kinolinderivatet av formel XVIII kan eksempelvis skje ved reduksjon med natriumcyanoborhydrid i et surt medium, f.eks.
i eddiksyre eller en alkohol/saltsyreblanding, eller med et diboran/pyridin-kompleks i eddiksyre.
Tetrahydrokinolinderivatene av formel XVII kan eksempelvis erholdes ved at kinolinderivater av formel XVIII, hvori R 7 betegner hydrogen, på i og for seg kjent måte omsettes med en lithiumorganisk forbindelse av generell formel XIX
hvori R 4' har den ovenfor angitte betydning. Omsetningen kan eksempelvis skje i en ether slik som tetrahydrofuran ved temperaturer på 0° C til romtemperatur.
Kinolinderivatet av formel XVIII er kjent eller
kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder eller analogt med i og for seg kjente metoder. Eksempelvis kan i for-bmdelsene av formel XVIII hvori R 7 betegner en methylgruppe, denne methylgruppe på i og for seg kjent måte overføres i en annen rest R , f.eks. ved omsetning med en forbindélse av generell formel XX
4 i i i
hvori X' har den ovenfor angitte betydning og R betegner en rest R 4 redusert med.ven CH^-gruppe som ikke inneholder noen fri hydroxygruppe. En slik omsetning kan i særdeleshet skje i nærvær av en sterk base som er egnet til deprotonering av methylgruppen, slik som butyllithium i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en ether, ved temperaturer mellom 0° C og romtemperatur.
Forbindelsene av generell formel XlVb
hvori R^"VI1 og R2 har de ovenfor angitte betydninger og A' 1 1 betegner oxygen eller svovel, kan erholdes ved reduksjon av forbindelser av generell formel XXI
hvori R^"VIIf R2 og A'<1>' har de ovenfor angitte betydninger. Reduksjonen kan i særdeleshet skje med lithiumaluminiumhydrid i en cyklisk ether slik som tetrahydrofuran ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis reaksjonsblandingens koketemperatur.
Forbindelsene av formel XXI kan erholdes fra de tilsvarende aminofenoler hhv. aminothiofenoler av generell formel
XXII
hvori R"<*>"<VI1>, R2 og A'' ' har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte ved omsetning med kloreddiksyre-klorid.
Forbindelsene av generell formel XIVc
hvori A'11, R"*"VI11, R2 og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, kan erholdes idet nitrofenoler eller nitrothiofenoler av generell formel XXX hvori R^"VI11, R2 og A' * ' har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av generell formel XXXI hvori R 4 og X' har de ovenfor angitte betydninger, til forbindelser av generell formel XXXII
hvori R"<*>"^"<**>, R<2>, A'' ' og R4 har de ovenfor angitte betydninger, og at disse deretter cykliseres under reduserte betingelser. Omsetningen av forbindelsene av formel XXX med forbindelsene av formel XXXI kan skje på i og for seg kjent måte under vanlige betingelser for fenoletherdannelse. Den reduktive cyklisering av forbindelsene av formel XXXII kan skje på i og for seg kjent måte, idet forbindelsene av formel XXXII behandles med et reduksjonsmiddel i et løsningsmiddel som er inert under
reaksjonsbetingelsene. Som reduksjonsmiddel egner seg f.eks. hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, i særdeleshet palladium/carbon, eller også hydrazin i nærvær av Raney-nikkel. Etter endt reduksjon fullføres cykliseringen ved oppvarming av reduksjonsproduktet til temperaturer på 20 til 100° C. Såfremt R 1 og/eller R 4 betegner eventuelt substituerte benzylrester, kan disse avspaltes ved en katalytisk hydrogenering, og eventuelle alkenylrester kan likeledes hydrogeneres.
Forbindelsene av generell formel XIVD
hvori R"<*>""<1>^ har den for R^<V*>'<1>" angitte betydning med unntak av 2 IV cyano, og hvor R har de ovenfor angitte betydninger og A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert ethylengruppe, kan erholdes ut fra forbindelser av generell formel XXVIII
1IX 2
hvori R , R og A' har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte idet forbindelsene av formel XXVIII først omsettes med hydroxylamin til den tilsvarende oximfor-bindelse av generell formel XXXV
1IX 2
hvori R , R og A' har de ovenfor angitte betydninger, og a-
denne deretter underkastes en reduktiv omleiring til forbindelsene av formel XlVd. Omleiringen kan skje på i og for seg kjent måte under anvendelse av diisobutylaluminiumhydrid (= "DIBAH") i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene.
I forbindelsene av generell formel XlVe
hvori R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, kan ytterligere rester R innføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis den av A. I. Meyers" .og. S. Hellring i Tetrahedron Letters, 22, s. 5119 - 5122 (1981) og av A. I. Meyers i Lectures in Heterocyclic Chemistry, bind-VII, s. 75 - 81 (1984) beskrevne metode, idet forbindelsene av formel XlVe først overføres i sine formamidin-derivater av generell formel XXXIII hvori R^111, R2 og A har de ovenfor angitte betydninger, og som er aktivert for en deprotonering ved carbonatomet til-støtende nitrogenatomet gjennom de elektronmedtrekkende substituenter. Forbindelsene av formel XXXIII kan ved omsetning med en sterk base slik som tertiær butyllithium overføres i det tilsvarende anion, og kan omsettes med forbindelser av generell formel XXXIV
hvori X1 har den ovenfor angitte betydning og hvor R 7 1 har den for R 7 angitte betydning med unntak av hydrogen, og formami• di•n-
gruppen kan deretter igjen avspaltes fra reaksjonsproduktet under alkaliske eller sure betingelser.
Forbindelsene av formel III er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder eller analogt med i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene av generell formel Illa
5 1 ' hvori R betegner en fenylrest som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, kan erholdes eksempelvis ut fra 4-piperidincarboxylsyre, idet syren etter innføring av en aminobeskyttelsesgruppe overføres i et syrehalogenid, og dette omsettes på i og for seg kjent måte med en forbindelse av generell formel XXIII
hvori R 5 har de ovenfor angitte betydninger, og hvor deretter aminobeskyttelsesgruppen igjen avspaltes. Omsetningen kan utføres under vanlige betingelser for acylering av aromater, eksempelvis betingelsene for en Friedel-Crafts-acylering i nærvær av aluminiumtriklorid.
Forbindelsene av formel IV er nye forbindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. De kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene av generell formel IVa
hvori R , R , R , R , A, Q', B og R har de ovenfor angitte betydninger, kan eksempelvis erholdes idet syrer av formel X eller deres reaktive syrederivater omsettes med et amin av
generell formel Illb hvori B og R 5 har de ovenfor angitte betydninger. Omsetningen kan utføres etter vanlige metoder for dannelse av amidgrupperinger ved aminoacylering. Således kan syrene eller reaktive syrederivater av generell formel X<*>
hvori R<1111>, R2, R^, R7, A, Q" og Y har de ovenfor angitte betydninger anvendes. Omsetningen kan skje under vanlige betingelser for aminoacylering, eksempelvis ved de angitte betingelser for acylering av aminoforbindelsene av formel le. Hensiktsmessig omsettes for eksempel en syre i nærvær av et koblingsreagens slik som carbonyldiimidazol med piperazin-derivatet i et halogenert hydrogencarbon slik som diklormethan.
I forbindelsene av formel IV kan om ønsket ytterligere substituenter R"*"111 innføres. Således kan eksempelvis på i og for seg kjent måte slik som tidligere beskrevet for forbindelsene av formel II, nitrogruppen, halogen eller en acylrest R1111 innføres.
1III
I forbindelsene av formel IV hvori R betegner en nitrogruppe, kan denne om ønsket på i og for seg kjent måte reduseres til en aminogruppe. Reduksjonen kan eksempelvis skje på den angitte måte for reduksjon av en nitrogruppe i forbindelsene av formel Ila og Ilb eller X. En aminogruppe R"'"<111> kan om ønsket på i og for seg kjent måte acyleres eller alkyleres til de lavere alkylgrupper. Alkyleringen kan skje på i og for seg kjent måte, for eksempel som beskrevet tidligere for forbindelsene av formel I.
Forbindelsene av generell formel IVb
1III267 5 hvori R , R , R , R , A, Z1, B og R har de ovenfor angitte betydninger, omfatter forbindelsene av formel I hvori R"<*>" betegner en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkanoylaminogruppe eller en benzoyl- eller cinnamoylgruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen. Forbindelsene av formel IVb hvori R og/eller R 7 i.nneholder en lavere alkoxycarbonylgruppe, kan erholdes ved innføring av en lavere alkoxycarbonylgruppe-holdig rest i resten R 3 og/eller R 4 av tilsvarende forbindelser av formel I. Således kan eksempelvis forbindelser av formel I hvori R<3 >og/eller R <4> betegner en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen er substituert med hydroxy, omsettes med en lavere alkylester av en lavere halogencarboxylsyre, for å overføre hydroxygruppen til en lavere alkoxycarbonylalkoxy-gruppe. Omsetningen kan skje under vanlige betingelser for fenoletherdannelse, eksempelvis i nærvær av en sterk base slik som natriumhydrid i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, for eksempel dimethylformamid. Forbindelser av formel IVb hvori R 111 betegner en N-formyl-substituert amino- eller lavere alkylaminogruppe, kan erholdes fra tilsvarende forbindelser med formel I hvori R^" betegner en amino-eller lavere alkylaminogruppe, idet disse på i og for seg kjent måte formuleres.
Forbindelsene av generell formel IVc
hvori R^"VI11, R<2>, R^, R^, R7, A, B og Q1 1 har de ovenfor angitte betydninger, kan erholdes idet forbindelser av generell formel XXVII
hvori R1VI11, R2, R6, R7, A, Q'<1> og X' har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av formel Illb.
Forbindelsene av formel XXVII kan erholdes idet forbindelser av formel IX acyleres i en Friedel-Crafts-reaksjon med forbindelsene av formel XXVI.
Forbindelsene av generell formel V er nye forbindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. De kan erholdes idet det fra forbindelser av generell formel XXIV
UV 2 3<1> 4'
hvori R , R , R , R , Z og A har de ovenfor angitte betydninger og R betegner en aminobeskyttelsesgruppe, og beskyttelsesgruppen avspaltes på i og for seg kjent måte.
Som aminobeskyttelsesgrupper R^ egner seg i og for seg
kjente hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper slik som for eksempel lavere alkanoyl, formyl eller benzyl. Forbindelsene av formel XXIV kan erholdes analogt med de beskrevne metoder for fremstilling av forbindelsene av formel I ifølge fremgangsmåte a) eller b), idet forbindelser av generell formel XXV
hvori R"^ har den ovenfor angitte betydning/ omsettes med forbindelser av formel II, eller med syrer av formel X eller deres reaktive syrederivater, og at reaksjonsproduktet reduseres. Omsetningen av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel XXV kan utføres etter vanlige metoder for aminoalkylering, og kan eksempelvis utføres under de angitte reaksjonsbetingelser for omsetning av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel III. Såfremt R betegner en... aminogruppe utstyrt med en beskyttelsesgruppe, velges det som beskyttelsesgruppe R'''"'" en annen beskyttelsesgruppe som lar seg avspalte under betingelsene under hvilke beskyttelsesgruppen av resten R erholdes.
Forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utmerker seg ved interessante farmakologiske egenskaper og utviser antiinflammatoriske og antiallergiske virkninger. I særdeleshet utviser forbindelsene en gunstig virkningsprofil for behandling av astmatiske plager med lav toksisitet og god forenlighet.
Astma er en kronisk inflammatorisk lungelidelse som er karakterisert ved episodisk opptredende reversible hind-ringer i luftveien. Det er generelt akseptert at utløsning av astmatiske lidelser og anfall utgår fra en parenchymal og interstitial celletype kjent som mastcelle. Disse masticeller inneholder fordannede inflammasjonsformidlere og spasmogener,
i særdeleshet histamin. De er også egnet til å syntetisere en rekke formidlere som avstammer fra membranlipider. Mast-celler virker også sammen med et utall ledsagerceller som alle er i stand til å syntetisere inflammatoriske og pro-inflammatoriske formidlere.
Så lenge ikke noen allergiutløsende betingelser fore-ligger, befinner mastcellene seg så å si i ikke-deltagende ventestilling. Nøkkelen til allergiske reaksjoner ligger i nærværet av høye konsentrasjoner av sirkulerende IgE-antistoffer. Når disse antistoffer bindes til et tilsvarende antigen, aktiveres begge så vel degranulering og frigivelse av de fordannede formidlere som også nysyntesen av andre formidlere.
Da astma er en inflammatorisk obstruktiv lungelidelse støtter terapien seg hovedsakelig på to måter: Lettelse av de symptomatiske plager ved administrering av bronchodilatorer slik som B-sympathiocomimetica, x:anthin-derivater og anti-cholinergika; administrering av antiinflammatoriske virkestoffer slik som dinatriumkromoglisinat og steroider; og målrettede - terapier mot spesifikke formidlere slik som for eksempel.. histamin. En behandling for lindring av de symptomatiske plager er passende for ca. 50 % av astmatikerne, men bidrar imidlertid ikke til å lindre årsakene, dvs. inflammasjonen. Antiinflammatoriske virkestoffer kan bremse inflammasjonen, men utviser imidlertid ofte uønskedé:. bivirkninger og admini-streres ofte samtidig med bronchodilatorer. Målrettet terapi mot en spesifikk formidler er alene fullstendig utilfredsstil-lende da det dreier seg om et flertall av formidlere.
Substansene ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved at de er antiinflammatorisk virksomme og målrettet mot én eller flere av de tre formidlertyper histamin, leukotrien og blod-plateaggregeringsfaktor, som ikke bare er innblandet i akutte bronchospasmer, men også ved opprettholdelse av kroniske inflammasjoner, eller er også virksomme overfor formidler-spesifikke reseptorer mot de angjeldende målceller.
De antiinflammatoriske og antiallergiske egenskaper av forbindelsene lar seg vise i farmakologiske standardmetoder in vitro og in vivo.
Beskrivelse av testmetodene
1. Bestemmelse av inhibering av passiv cutan anafylakse (P.C.A.) og den med histamin fremkalte anafylaktoide, cutane reaksjon.
P.C.A.-reaksjonen ble utført etter de av von Goose et al. (J.N. Immunolgy 16 (1969), 749) og Martin et al (Arch. Pharmacol. 316 (1981), 186) beskrevne metoder.
Det IgE-rike ovoalbumin-antiserum anvendt i testen ble erholdt i immuniserte Brown-Norway-r.otter. Herved ble rottene for immunisering gitt en i.p.-injeksjon av en blanding av 100 yg ovoalbumin med en Bordetella-pertus-
sis-suspensjon ^Vaxicog", fabrikant: Institut Merieux, inne-
holdende 5 x 10 9 organismer og 1,25 mg Al(OH)3). Etter 20 dager mottok dyrene en ytterligere i.p.-injeksjon av en løsning av 10 ug ovoalbumin i 0,5 ml fysiologisk koksaltløsning for reimmunisering. Etter ytterligere 4 dager ble dyrene tappet for blod og blodet ble sentrifugert. Det således erholdte antiserum ble lagret ved -20° C før bruk.
Bestemmelsen av inhiberingen av den passive cutane anafylakse og den med histamin fremkalte anafylaktoide cutane reaksjon, ble utført som følger: For passiv sensibilisering mot ovoalbumin ble Sprague-Dawley-rotter med kroppsvekt på 150 - 180 g injisert med 50 yl av en 1:75-fortynning av det IgE-rike ovoalbumin-antiserum i fysiologisk natriumkloridløsning intradermalt på
en flanke.
24 timer etter sensibilisering ble rottene for ut-løsning av en passiv cutan anafylakse administrert i.v.
en løsning av 8,25 mg/kg ovoalbumin og 26,4 mg/kg av et blått farvestoff (Evan's Blue) ifølge Martin et al. Ovoalbumin-irritasjonen .bevirket en lokal anafylaktisk reaksjon på det sted hvor antiserumet var blitt injisert.
For bestemmelse av den histamin-fremkalte anafylaktoide hudreaksjon ble dyrene på den motsatte flanke av antiserum-påføringen før i.v.-injeksjonen av løsningen inneholdende ovoalbumin og det blå farvestoff injisert intradermalt 50 yl av en 0,8 mg/ml histamin-holdig fysiologisk natrium-kloridløsning.
.ITRå undersøkelsesdagen ble testsubstansen oppløst i destillert vann som inneholdt 1 vol% dimethylformamid og 1 vol%
(,Tween" 20 (= polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurat) . En time
før den irritasjonsutløsende ovoalbumin-administrering mottok hvert dyr 2 x 10 -5 mol/kg testsubstans i 0,5 ml løsning administrert oralt. En kontrollgruppe mottok bare løsningsmiddel for sammenligning.
De ødematøse anafylaktiske (P.C.A.) og anafylaktoide (histaminfremkalte) reaksjoner fremkalt gjennom de irritasjons-utløsende i.v.-ovoalbumininjeksjoner, som viste seg gjennom ødemdannelse, svelling og eksudasjon av blått farvestoff, ble evaluert 3 0 minutter etter irritasjonen gjennom iv.-ovoalbumininjeksjonen. Dette fant sted ved visuell bestemmelse av omfanget av uttreden av et farvestoff på stedene for ødemdannelse. Ved hjelp av sammenligningsskalaer ble den prosentuelle .hemning fremkalt av testsubstansen av de anafylaktiske og anafylaktoide reaksjoner, bestemt i sammenligning med reaksjoner av kontrolldyr ikke behandlet med testsubstans.
De erholdte resultater med forbindelsene av formel I ved de ovenfor angitte testmetoder er angitt i den etterfølgende tabell A. De angitte eksempelnummer for forbindelsene av formel I henviser til de etterfølgende fremstillingseksempler.
2. Bestemmelse av den minimale toksiske dose.
Hannmus med en vekt på 20 - 25 g ble administrert per os maksimale doser på 300 mg/kg av testsubstansen. Dyrene ble observert omhyggelig i 3 timer med hensyn til toksisitets-symptomer. Over et tidsrom på 24 timer etter administreringen ble i tillegg alle symptomer og dødsfall registrert. Når død eller sterke toksiske symptomer ble observert, ble musene videre administrert avtagende doser. Den laveste dose som forårsaker død eller sterke toksiske symtomer er angitt i den etterfølgende tabell B som den minimale toksiske dose.
i 3. Undersøkelse av antihistamin-(H^)-virkning in vitro bero-ende på histamin -(H1)-reseptorantagonisme.
For undersøkelse av histamin-(H^)-reseptor-antagonismen av forbindelsene ble deres inhiberende virkning på histamin-fremkalte kontraksjoner av glattmuskulaturen av 'isolerte organer bestemt in vitro. Herved egner seg isolerte organremser fra ileum. De reagerer i et organbad av fysiologisk saltløsning på tilsetning av histamin med kontraksjoner. Ved tilsetning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir disse kontraksjoner av glattmuskulaturen av ileumremser fremkalt av histamintilsetning redusert. Omfanget av tilbake-dannelsen av kontraksjoner er et indeks for antihistamin-(H^) • aktiviteten av forbindelsene. Undersøkelsen ble utført analoi med den opprinnelige av Magnus (Pflugers Arch. 102, 123 (1904 beskrevne metode.
Forsøksbeskrivelse for bestemmelsen av den inhiberende virkning på kontraksjoner fremkalt gjennom en 5 x 10—<6 >molar histaminkonsentrasjon på isolerte glattmuskler fra marsvin-ileum
For forsøket ble det anvendt 1,5 cm lange segmenter fra ileumer av Dunkin Hartley-marsvin med en kroppsvekt på 300 - 500 g.
Hver remse ble anbragt i et organbad av 10 ml fysiologisk saltløsning ifølge Krebs-Henseleit og ble festet slik i en vanlig apparatur for isotonisk måling av lengde--forandring av ileum-remsene (automatisk Celaster-måleanord-ning) at vevet sto under en spenning på 1 g. Badet ble holdt ved en pH-verdi på 7,4 og ble gasset med en blanding av 5 % C02 og 95 % 02- Etter en ekvilibreringsfase ble en isotonisk kontraksjon av vevet fremkalt, idet histamin i en sluttkonsen trasjon på 5 x 10 — 6mol/liter ble tilsatt, og ble etter en kontakttid på 30 sekunder igjen utvasket. Bare slikt vev ved hvilke tre reproduserbare kontraksjoner i 10 minutters avstand ble erholdt, ble anvendt i den etterfølgende test. Deretter ble testsubstansen tilsatt en sluttkonsentrasjon på
— 6 10 mol/liter, og etter 30 sekunders kontakttid ble igjen histamin tilsatt til en konsentrasjon på 5 x 10 ^ mol/liter. De opptredende kontraksjoner ble målt over 30 sekunder. Deretter ble vevet vasket flere ganger over et tidsrom på 10 minutter. Deretter ble en kontraksjons tirring utløst med histamintilsetningen. De opptredende kontraksjoner ble igjen målt over 30 sekunder. Forskjellen mellom amplituden av kontraksjonen erholdt med histamintilsetning alene og amplituden av erholdte kontraksjoner i nærvær av testsubstansen ble bestemt og beregnet på prosentvis inhibering.
Den etterfølgende tabell C angir de erholdte resultater med testsubstansene etter den ovenfor beskrevne metode.
I tabellen er inhiberingsvirkningen på kontraksjoner fremkalt av histamin 30 sekunder etter administrering av testsubstansen, og på kontraksjoner fremkalt 10 minutter senere av histamintilsetning, angitt.
4. Bestemmelse av anti-P.A.F.-virkning in vitro.
P.A.F. (= blodplateaktiverende faktor = blodplate-aggregeringsfaktor) er en fosforlipidisk formidler som utviser et flertall av virkninger. Aktiveringen av blodplateaggregering fører til fremkallelse av langvarige br.onchokontraksjor ner og overreaktivitet av -luftveiene.
I denne test ble virkningen av testsubstansen på en ved tilsetning av P.A.F., fremkalt blodplateaggregering under-søkt i en blodplatesuspensjon erholdt fra kaninblod-
metoden beskrevet av Mikashima et al. (Jap. J. Pharmacol. 44
(1987) 387-391) .
Det ble anvendt en suspensjon av blodplater stam-mende fra kaninblod som inneholdt 4 x 10 9 blodplate/ml i en til pH 7,4 innstilt, modifisert Tyrode-bufferløsning
i (= Tyrode-løsning<*> med tilsetning av 1,3 mM/liter CaCl2 og 2,5 g/liter gelatin).
<*>Tyrodeløsning = vandig løsning inneholdende pr. liter 136,9 mmol NaCl, 2,68 mmol KC1, 2,31 mmol CaCl2> 1,0 mmol MgCl2,
11,9 nmol NaHCO^, 1,45 mmol Nal^PO^ og 5,55 mmol glucose.
Blodplatene ble erholdt fra 10 ml blodprøver fra 3 kaniner (New-^Zealand -hybrider, kroppsvekt 3 - 4 kg) . Herved ble blodprøven behandlet med ethylendiamintetraeddiksyre og ble vasket etter metoden ifølge Artley et al. (Brit. J. Hamatol. 19 (1970), 7-17). Deretter ble først et blodplaterikt plasma separert ved sentrifugering (20 minutter ved 400 x g). Ved flere gangers sentrifugering i 15 minutter ved.1400 x g ble blodplatene separert for plasma; Etter sentrifugering ble blodplatene gjenværende som sediment/ resuspendert i en' tyr.ode-bufferløsning (dog uten calsium). Deretter ble 0,4 mmol lysinacetylsalicylat tilsatt, og etter 15 minutter ble blodplatene igjen sedimentert. Sedimentet ble resuspendert i den ovenfor angitte modifiserte tyrode-bufferløsning, og antallet av blodplater i den erholdte suspensjon ble innstilt til det ønskede innhold. Det ble anvendt en 40 x 10 molar P.A.F.-løsning -3 som reagens. Denne løsning ble fremstilt fra en 1,8 x 10 molar lagerløsning i kloroform. Herved ble en 10 yl prøve av lagerløsiningen inndampet til tørrhet og ble oppløst igjen i 180 yl av den modifiserte tyrode-løsning- som var tilsatt 0,25 % kvegserum-albumin befridd for lipider. Derfra ble deretter 10~<5->molare arbeidsløsninger fremstilt og oppbevart friskt. For testene ble prøvene av disse løsninger tilsvarende fortynnet.
For testgjennomføring ble det i aggregeringsrør forsynt med en liten magnetrører til 330 ^.av den modifiserte 'tyrode-buf ferløsning under omrøring (1000 omdr .pr .min.) tilsatt 50 yl av blodplatesuspensjonen og 10 yl av en 40 x 10 - molar løsning av den forbindelse som skulle undersøkes. Dette tilsvarer en sluttkonsentrasjon av testsubstansen på 10<->^ mol/liter. Etter 90 sekunders førinkubasjonstid ble 10 yl av P.A.F.-tilberedelsen tilsatt. I løpet av 4 - 5 minutter ble den opptredende aggregering i aggregeringsrørene målt ved hjelp av et datastyrt aggregometer.
Den opptredende aggregering i testrør bare inneholdende blodplatesuspensjonen ble evaluert som 0 %, men den opptredende aggregering i testrør inneholdende blodplatesuspensjonen og P.A.F.-tilberedelsen ble evaluert som 100 %. Inhiberingen forårsaket ved tilsetningen av testsubstansen på den P.A.F.-fremkalte blodplateaggregeringsforsterkning ennå opptredende aggregering, ble målt og aggregeringsinhi-beringen ble derav beregnet i prosent.
De erholdte resultater med forbindelsene av formel I ved den foregående metode er angitt i den etterfølgende Tabell D.
5. In vitro-bestemmelse av cyklooxygenase-inhiberingen og 5-lipoxygenase-inhiberingen.
Arachidonsyre inneholdt i cellemembraner metaboli-seres etter aktivering av cellen på to måter. Under innvirkning av enzymet 5-lipoxygenase (= 5-LO) dannes leukotriener, blant annet leukotrien C4, og under innvirkning av enzymet cyklooxygenase (= CO) dannes prostanoider. I in-vitro-systemer utskilles disse metabolitter fra cellen.
For undersøkelse av de cyklooxygenasehemmende og 5-lipoxygenasehemmende egenskaper bestemmes den inhiberende virkning av testsubstansen på biosyntesen av arachidonsyre-derivatet leukotrien C4 (= LTC4) og 6-keto-prostaglandin F1a (= 6-keto-PGF1a) på peritoneale makrofagceller fra mus in vitro. Herved bestemmes innholdet av LTC4 og 6-keto-PGF^a i et kulturmedium av peritoneale makrof agceller fra musen etter zymosan-stimulering slik som beskrevet av Scott et al (J. Exp. Med. 152 (1980) , 324-335) og av Fradin et al (Prostaglandins, 33 (1987), 579-589).
En cellesuspensjon inneholdende peritoneale celler fra 8-10 uker gamle hannmus ble erholdt på i og for seg kjent måte. Som cellekulturmedium ble det anvendt en i handelen foreliggende løsning betegnet som RPMI 1640 (fabrikant Gibco) som ble tilsatt heparin (10 internasjonale enheter/ml) og antibiotica etter resepten ifølge Bonney et al (Biochem. J. 176 (1978) 422-433). Cellesuspensjonen ble innstilt til en cellekonsentrasjon på 10^ celler pr. ml, og ble jevnt fordelt i titerplater inneholdende 24 1 ml's titer-celler (brønner). Disse ble holdt i 2 timer i en inkubator som ble holdt fuktig og tilsatt luft anriket med 7 % C02« Deretter ble celler som ikke var fastholdt til titercellé-veggen fjernet ved vasking. De gjenværende makrofagceller festet til veggene ble inkubert i ca. 12 timer i et suspen-sjonsmedium som ble tilsatt 0,1 % kvegserumalbumin (BSA = kvegserumålbumin). Deretter ble suspensjonsmediet erstattet med en saltløsning ifølge Hanks (= Hanks" balanserte salt-løsning = HBSS) med 10 mM Hepes (= hydroxyethylpiperazino-ethansulfonsyre) som var tilsatt en 0,1 %-ig løsning av test-forbindelsen i vandig 1 %'ig dimethylformamid eller bare
løsningsmidlet. 15 minutter senere ble arachidonsyremetabo-lismen stimulert ved tilsetning av 10 partikler zymosan (= glykoproteinblanding, isolert fra cellevegger av ølgjær, Saccharomyces cerevisiae, fabrikant Sigma Chemical Co., Miinchen) pr. titercelle. Etter 2 timer ble prøvene av den overstående væske undersøkt med hensyn til sine innhold av 6-keto-PGF^ og LTC4 ved hjelp av en enzymatisk immuno-bestemmelse (= EIA). Denne EIA ble utført etter metoden ifølge Pradelles et al. (Analytical Chem. 57 (1985), 1170-1173). Bestemmelsen av LTC^ og bestemmelsen av 6-keto-PGF^a ble gjort i sammenligning med én sammenligningsskala av egnede fort; ninger av prøvene (for LTC4-bestemme1se, 1:50 til 1:250, og for 6-keto-PGF,a-bestemmelsen, 1:250 til 1:1250). For bestemmelse av den inhiberende virkning av en 10 -5-molar konsentrasjon av forbindelsene ble mengden av referanse-eicosanoider bestemt, og derfra ble inhiberingsvirkningen i % sammenlignet med zymosan-kontrollmålingen-beregnet. De erholdte resultater ved denne test er angitt i den etterfølgende Tabell E.
På grunn av deres virkninger beskrevet ovenfor er forbindelsene av formel I egnet som antiinflammatorisk og anti-allergisk virksomme legemidler for større pattedyr, i særdeleshet mennesker for behandling av inflammatoriske og allergiske sykdommer. De oralt virksomme forbindelser ifølge oppfinnelsen kan virke i flere henseender da de er virksomme mot flere av hovedformidlerne som er innblandet i inflammatoriske hendelser og astmatiske plager.
På grunn av disses virkningsprofiler kan det derved sluttes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen i rammen for behandling av allergisk betingede og ikke allergisk betingede astmabesvær ikke bare lindrer de symptomatiske plager som er forbundet med astmatiske sykdommer, men som også kan nedsette de dermed forbundne inflammasjoner. De doser som skal anvendes kan være individuelt forskjellige og varierer selvsagt alt etter arten av den tilstand som skal behandles, den anvendte substans og administreringsform. Eksempelvis inneholder parenterale formuleringer generelt mindre virkestoff enn
orale preparater. Generelt er for administrering til større pattedyr, i særdeleshet mennesker, legemiddelformer med et virkestoffinnhold på 10 til 250 mg pr. enkeltdose generelt egnet.
Som legemiddel kan forbindelsene av formel I med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer være inneholdt i galeniske tilberedelser, slik som for eksempel tabletter, kapsler, stikkpiller eller løsninger. Disse galeniske tilberedelser kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder under anvendelse av vanlige faste bærestoffer slik som for eksempel melkesukker, stivelse eller talkum, eller flytende parafiner, og under anvendelse av vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, eksempelvis tablettsprengningsmidler, løsningsformidlere eller konserveringsmidler.
De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen nærmere.
Strukturen av de nye substanser ble sikret ved spektroskopiske undersøkelser, i særdeleshet ved analyse av IR- og NMR-spektrene, så vel som ved elementæranalyse. Renheten av mellomproduktene ble overvåket tynnsj iktskromato-r grafisk.
Eksempel 1
5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin A) Til en blanding av 333 ml 12N saltsyre og 800 g is. ble dé.t tilsatt 266,4 g 1,2,3 ,4-tetrahydrokinolin. Til blandingen ble;
det langsomt, fordelt over 2 timer, dråpevis tilsatt en løsning av 165 g natriumnitritt i 500 ml vann, hvorved temperaturen ble holdt under 5° C. Deretter fikk reaksjon blandingen i løpet av 1 time oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert to ganger, hver gang med 500 ml toluen. ■. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket fire ganger, hver gang med 300 ml vann, ble tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 269 g urent 1,2,3,4-tetrahydro-l-nitrosokinolin
som brunaktig olje.
B) Til en liter tetrahydrofuran avkjølt til ca. 5° C ble det langsomt tilsatt 50,5 g lithiumaluminiumhydrid, hvorved en temperatur på mellom 5 og 10° C ble opprettholdt. Deretter fikk blandingen oppvarmes til en temperatur på ca. 15° C. Over et tidsrom på 4 timer ble en løsning av 108 g av det ovenfor erholdte 1,2,3,4-tetrahydro-l-nitroso kinolin i 500 ml tetrahydrofuran tilsatt til reaksjonsblandingen, hvorved en temperatur på mellom 15 og 20° C ble opprettholdt. Reaksjonsblandingen ble deretter holdt i 1,5 time ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter avkjølt til 5° C og ble for hydrolyse først tilsatt en blanding av 50 ml vann og 50 ml tetrahydrofuran, og deretter 50 ml 15 %'ig vandig natronlut og ytterligere 50 ml vann. Deretter ble det dannede bunnfall filtrert fra og dette ble vasket flere ganger med diklormethan. De forenede filtrater ble inndampet og det gjenværende residuum ble oppløst i diklormethan. Den erholdte løsning ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 85,1 g urent 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin som brunaktig olje. C) 85 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet i en
blanding av 99,2 g levulinsyreethylester (= 3-acetyl-propionsyreethylester), 852 ml eddiksyre og 52,5 ml 12N saltsyre i 1 time til en temperatur på 80° C under til-bakeløpskjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 50° C, dét organiske løsningsmiddel ble i overveiende grad avdampet, og 200 ml vann ble tilsatt. Den vandige reaksjonsblanding ble nøytralisert med mettet natrium-bicarbonatløsning og ble ekstrahert med diklormethan. Diklormethanfasen ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Som residuum ble det erholdt 159,9 g av et tjæreaktig, brunaktig urent produkt. Dette ble oppløst i ethanol inneholdende 2 % toluen og ble renset kromatografisk over en liten kisel-gelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 98:2, som elueringsmiddel. Det avløpende eluat fra søylen ble inndampet, og det gjenværende residuum som ved siden av 5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester også inneholdt iblandinger av den tilsvarende syre, ble oppløst i 200 ml diklormethan. Løsningen ble for fjerning av de sure andeler vasket med 10 %'ig vandig natriumhydroxydløsning. Deretter ble
løsningen vasket nøytral med vann, den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 118,8 g urent 5,6-dihydro-2-methyl-4-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester som brunaktig olje.
D) I 500 ml tetrahydrofuran avkjølt til ca. 5° C ble det tilsatt 17,4 g lithiumaluminiumhydrid. Deretter fikk temperaturen stige til ca. 15° C, og en løsning av 59 g av den ovenfor erholdte ester i 500 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt over et tidsrom på 3 timer, hvorved temperaturen ble holdt under 22° C. Deretter fikk reaksjonsblandingen reagere i ytterligere 1 time ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen
avkjølt til ca. 5° C og ble for hydrolyse først tilsatt en blanding av 17 ml vann og 17 ml tetrahydrofuran, deretter 17 ml 15 %'ig vandig natronlut og deretter 17 ml vann. Det dannede bunnfall ble deretter filtrert fra, og dette ble vasket enda en gang med diklormethan. De
organiske filtrater ble forenet, residuet ble tatt opp i diklormethan og diklormethanfasen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 44,3 g 5,6-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin som gulaktig pulver. E) En løsning av 44 g av det ovenfor erholdte produkt i 250 ml kloroform ble avkjølt til en temperatur på 10 - 15° C. Deretter ble det langsomt tilsatt en løsning av 41,5 g fosfortribromid i 85 ml kloroform, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen hydrolysert ved tilsetning til en is/vann-blanding. Deretter ble blandingen ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med 100 ml 10 %-ig vandig natrium-bicarbonatløsning og deretter med vann, ble tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 62,8 g av en brunlig olje. Denne ble omkrystallisert fra absolutt alkohol. Herved ble det erholdt 33,7 g 1-(2-bromethyl)-5 , 6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo [3,2,1-i j. ]kinolin som kremhvitt pulver. F) 10 g av det ovenfor erholdte produkt, 7,64 g l-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin, 0,6 g kaliumjodid og 10,1 ml triethylamin ble i 100 ml dimethylformamid i løpet av 1,5 time oppvarmet til 90° C under tilbakeløpskjøling.
For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, det gjenværende residuum ble tatt opp i vann og ble ekstrahert med diklormethan. Diklormethanfasen ble fraskilt og vasket nøytral med 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og deretter med vann og ble inndampet. Som residuum ble det erholdt 14,6 g av den urene tittelforbindelse som brunaktig olje. Denne ble renset kromatografisk over en liten kiselgelsøyle under anvendelse først av toluen og senere av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 9,7 g fast 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijjkinolin.
For overføring i. sit-tu trihydroklorid ble dén ovenfor-erholdte tittelbase oppløst i isopropanol. Isopropanol-løsningen av tittelforbindelsen ble tilsatt isopropanolisk 2,3N saltsyre, hvorved trihydrokloridet av tittelforbindelsen utkrystalliserte. Det erholdte 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrroloL3,2,1-ijJkinolin-trihydroklorid hadde et smeltepunkt på 254° C.
csempel 2
,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-bhyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.
I 100 g piperidin-4-carboxylsyre ble oppvarmet i 400 ml acetanhydrid i 4 timer under tilbakeløpskjøling og under omrøring til en temperatur på 135° C. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet for fjerning av acetanhydrid, hvorved det ved slutten av inndampningen ble tilsatt toluen flere ganger. Etter inndampningen ble det erholdt et beigefarvet fast urent produkt som residuum. Dette ble suspendert i 300 ml av en blanding av diisopropylether og diklormethan, ble avkjølt til en temperatur på 0° C og ble filtrert. Det ble erholdt 56 g urent 1-acetylpiperidin-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på
180 til 182° C. Filtratet ble fortynnet varmt med 200 ml vann, hvorved ytterligere l-acetylpiperidin-4-carboxyl-syre ble utfelt som bunnfall og ble filtrert fra. Herved ble det ytterligere erholdt 42,91 g syre. Totalutbyttet av l-acetylpiperidin-4-carboxylsyre utgjorde således 107,9 g.
) 40 g av den ovenfor erholdte syre ble oppvarmet i 200 ml sulfonylklorid under tilbakeløpskjøling. Etter 15 minutter inntraff en brunfarving, løsningen ble avkjølt og fikk reagere i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble sulfonylkloridet avdampet og det gjenværende brun-røde faste stoff ble først spylt med toluen og deretter med petrolether og ble tørket under redusert trykk.
Det ble erholdt 49 g urent l-acetylpiperidin-4-carbonsyre-klorid. C) 26 g aluminiumklorid ble tilsatt til 50 ml fluorbenzen. Til blandingen ble det tilsatt 19 g av det ovenfor erholdte syreklorid i små prosjoner. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 3 timer til fluorbenzenets tilbakeløps-temperatur. Deretter ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av is, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform, klorformfasen ble fraskilt, vasket med vann og inndampet. Det ble erholdt 18,33 g urent l-acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin.
D) 18 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet i en blanding av 120 ml 12N saltsyre og 80 ml vann i 3 timer ved tilbakeløpskjøling. Deretter ble noe diklormethan tilsatt, og reaksjonsblandingen ble etter avkjøling i isbad gjort alkalisk ved tilsetning av natriumhydroxydløsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormethan, di-klormethanf asen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 15,68 g urent produkt. Dette ble oppløst
i toluen, og ble deretter tilsatt 25 ml klorhydrogen-mettet isopropanol. Det utfelte beigefarvede bunnfall ble filtrert fra og tørket. Det ble erholdt 11,31 g 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidinhydroklorid som gråfarvet pulver. E) 5,78 g av det ovenfor angitte produkt, 6 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin og 9,0 ml triethylamin ble oppvarmet i 50 ml toluen under tilbake-løpskjøling, hvorved gradvis et krem-hvitt bunnfall ble dannet. Etter 8 timer ble ytterligere 2 ml triethylamin tilsatt, og senere også enkelte krystaller av finrevet kaliumjodid. Totalt ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 32 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med 500 ml diklormethan, ble vasket med vann, tør-ket og inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 9,83 g urent produkt. Fra dette ble det etter kromatografisk rensing over kiselgel erholdt 4,64 g uren tittelforbindelse.
Etter omkrystallisering fra isopropanol ble det erholdt 3,96 g 5,6-dihydro-2-methyl-l-t2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-ethyl} -4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin med et smeltepunkt på 124 - 125° C.
Eksempel 3
5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin
A) 30 g kinolin ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Løs-ningen ble avkjølt til 2° C, hvoretter 19,6 g fenyl-lithium i form av en 2M løsning i en blanding av cyklohexan/diethylether, 70:30, ble tilsatt fordelt over et tidsrom på 2 timer, hvorved temperaturen ble holdt mellom 0 og 2° C. Deretter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over i vann og ble deretter ekstrahert med diethylether. Etherfasen ble vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 50 g urent produkt som ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av toluen som elueringsmiddel. Det ble erholdt
20,3 g 1,2-dihydro-2-fenylkinolin med et smeltepunkt på 75° C. B) 2 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet i 40 ml ethanol under omrøring og tilbakeløpskjøling. Derved ble det porsjonsvis i løpet av 2 timer tilsatt totalt 4 g metallisk natrium til reaksjonsblandingen. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml isvann. Blandingen ble deretter ekstrahert med ether, etherfasen ble vasket nøytral . med vann, ble tørket og inndampet.
Som residuum ble det erholdt 1,6 g uren oljeaktig 1,2,3,4-tetrahydro-2-fenylkinolin. C) 30 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 11,38 g natriumnitritt analogt med eksempel IA). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IA). Det ble erholdt 32,5 g oljeaktig urent 1,2,3,4-tetrahydro-l-nitroso-2-fenylkinolin. D) 32 g av det ovenfor erholdte produkt ble i tetrahydrofurai redusert til 15,25 g lithiumaluminiumhydrid etter den i eksempel IB beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erhold 28,2 g urent 1-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-fenylkinolin soi oransjefarvet olje. E) 28 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 21,6 g levulinsyreethylester i en blanding av 187,5 ml eddiksyre og 12,5 ml 12N saltsyre i 2 timer under tilbake løpskjøling til en temperatur på 80° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, de organiske løsningsmid ler ble avdampet, residuet ble tatt opp i 100 ml vann, den vandige fase ble nøytralisert ved tilsetning av natriumbicarbonat og ble deretter ekstrahert to ganger, hver gang med 100 ml toluen. Toluenfasen ble vasket med vann, tørket og inndadmpet. Det ble erholdt 36,6 g olje-^ aktig råprodukt. Dette ble for ytterligere rensing kro-matografert over en kiselgelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 9:1, som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 26,6 g av en brunaktig olje som ytterligere ble separert ved ytterligere kromatografi over en kiselgel-søyle under anvendelse av toluen/ethanol, 9,8:0,2, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 10 g ren 5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester. I tillegg ble det erholdt ytterligere 12,8 g av en blanding av denne ester med den tilsvarende syre. Denne blanding ble for fullstendig forestring oppvarmet i ethanol under tilsetning av svovelsyre i 2,5 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble ethanole avdampet fra reaksjonsblandingen, deretter ble vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det gjenværende residuum besto av ren 5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester. F) 19,2 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert i tetrahydrofuran med totalt 9,5 g lithiumaluminiumhydrid etter den i eksempel ID) beskrevne metode, hvorved reaksjonsblandingen imidlertid ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, og det ble for hydrolyse først tilsatt 9,5 ml vann, deretter 9,5 ml 15 %-ig vandig natronlut og igjen 9,5 ml vann. Deretter ble det dannede bunnfall filtrert fra, og filterresiduet ble ytterligere vasket med ether. Filtratet ble inndampet. Det gjenværende residuum ble tatt opp i ether, den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 13,7 g urent 5,6-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij ]kin.oiin .som gul olje. G) 13,6 g av den ovenfor erholdte alkohol ble i 80 ml kloroform omsatt med 9,37 g fosfortribromid etter den i eksempel 1E) beskrevne metode, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E). Det ble erholdt 16,4 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin som olje som deretter krystalliserte . H) 8 g av det ovenfor erholdte produkt, 4,8 g 1-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin og 6,3 ml triethylamin ble oppvarmet i 60 ml dimethylformamid i 12 timer under tilbake-løpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt 100 ml 20 %-ig vandig saltsyre. Deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av natriumbicarbonat og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 9 g uren oljeaktig tittelforbindelse. For overføring i dens hydroklorid ble tittelforbindelsen oppløst i 20 ml isopropylalkohol, og til løsningen ble det tilsatt 19 ml av en 2,1-molar isopropanolisk saltsyreløsning. Det dannede bunnfall ble filtrert fra og ble omkrystallisert fra absolutt alkohol og litt vann. Det ble erholdt 5,4 g 5,6-dihydro-2-methyl-
4-fenyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2/l-ijIkinolin-2,2 HCl-0,3 H20 med et smeltepunkt på 216° C. Eksempel 4
5,6-dihydro-4-n-heptyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-y1]-ethy1}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin. A) Til en blanding av 70 ml av en 1,6M løsning av n-butyllithium i hexan og 40 ml diethylether ble det langsomt tilsatt en løsning av 25 g 2-methylkinolin i 40 ml ether. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur, ble deretter avkjølt til ca. 5° C og ble langsomt tilsatt en løsning av 28,9 g n-hexylbromid i 10 ml ether. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over i 500 ml vann og ble ekstrahert med ether. Den organiske fase ble vasket med lett surgjort vann, ble tørket og inndampet. Det således erholdte urene produkt ble renset kromatografisk over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 31 g oljeaktig urent 2-n-heptyIkinolin. B) 31 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 300 ml eddiksyre. Til løsningen ble det gradvis tilført 18 g natriumcyanborhydrid fordelt over 20 minutter. Temperaturen steg derved til ca. 28° C. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 12 timer ved denne temperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt 800 ml 10N vandig natriumhydroxydløsning under avkjøling ved tilsetning av is. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. So>m residuum ble det erholdt 25,5 g urent, oljeaktig 2-n-hepty1-1,2,3,4-tetrahydrokinolin. C) 25,6 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 9,2 g natriumnitritt i vandig saltsurt medium analogt med eksempel IA). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IA). Det ble erholdt 25,1 g urent oljeaktig 2-n-hepty1-1-nitroso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin. D) 25 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert i tetra-hydrof uran med 7,3 g lithiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel IB). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 18,5 g urent, olje.Éktig l-amino-2-n-hepty1-1,2,3,4-tetrahydrokinolin.
E) 18,5 g av det ovenfor angitte produkt ble oppvarmet med
13 g levulinsyreethylester i en blanding av 120 ml iseddik
og 7,2 ml 12N saltsyre i 3 timer under tilbakeløpskjøling til 80° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen av-kjølt, hvoretter det organiske løsningsmiddel ble avdampet. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt vandig natrium-hydroxydløsning og ethylacetat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral med vann, tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 20 g oljeaktig, urent produkt. Denne urene ester ble oppløst i 100 ml ethanol. Til løs-ningen ble det tilsatt en løsning av 8 g kaliumhydroxyd i 100 ml ethanol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer for forsåpning av esteren. Deretter ble ethanolen avdampet, residuet ble oppløst i vann, den vandige fase ble vasket med diethylether, ble surgjort og ekstrahert med eddiksyreethylester. Ethylacetatfasen ble vasket med vann, tørket og inndampet.
Den gjenværende urene syre erholdt som oljeaktig residuum ble i 100 ml ethanol under tilsetning av noen dråper svovelsyre oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling for videre forestring. Deretter ble den overskytende alkohol avdampet, residuet ble tatt opp i vann og ble ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble vasket, tørket og inndampet. Det ble erholdt 3,2 g 4-n-heptyl-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester.
F) 3,2 g av den ovenfor erholdte ester ble redusert med 1 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran etter den i eksempel ID) beskrevne metode. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel ID). Det ble erholdt 2,6 g urent 4-n-heptyl-5,6-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin som olje, som langsomt krystalliserte. G) 2,6 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 1,68 g fosfortribromid i kloroform etter den i eksempel 1E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E). Det ble erholdt 2,7 g urent produkt. Dette ble renset ved kromatografi over en kisel-gelsøyle i under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 2 g 1-(2-bromethyl)-4-n-hepty1-5 > 6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. H) 2 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 1,2 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin og 1,07 g triethylamin i 25 ml dimethylformamid i 6 timer under -tilbakeløpskjøling,.
Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 1F). Det ble erholdt 2 g urent produkt. Dette ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,6 g 4-n-heptyl-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin. Dette ble overført i dihydrokloridet etter den i eksempel 1F) beskrevne metode. Etter inndampning av den isopropanoliske løsning ble det erholdt 0,45 g elfenbenshvitt 4-n-heptyl-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 150° C.
Eksempel 5
5,6-dihydro-8-methoxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}—4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin
A) 51 g 6-methoxykinolin ble oppløst i 500 ml eddiksyre.
Til løsningen ble det dråpevis tilsatt 63,4 ml (= 58,37 g) diboran/pyridin-kompleks, hvorved ingen temperaturøkning fant sted. Reaksjonsblandingen ble totalt omrørt i ca.
3 0 timer.ved romtemperatur, hvorved det etter 7 timer og
etter 27 timer ytterligere ble tilsatt 32 ml diboran/ pyridinkompleks hver gang. For opparbeidelse ble reak,-sjonsblandingen under avkjøling tilsatt 750 ml vandig natriumhydroxydløsning og 500 ml vann, og ble deretter ekstrahert to ganger, hver gang med 500 ml toluen. Den organiske fase ble inndampet. For spaltning av restene av borankomplekset ble residuet tatt opp i 250 ml vandig 6N saltsyre og fikk stå i 12 timer i saltsyreløsningen. Deretter ble 250 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning tilsatt under avkjøling for å gjøre reaksjonsblandingen alkalisk. Blandingen ble deretter ekstrahert med toluen, den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral med vann og natriumkloridløsning, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 36,6 g urent l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxykinolin som gulaktig olje.
B) 36 g av den ovenfor erholdte forbindelse ble omsatt med 18,2 g natriumnitritt i vandig saltsyreløsning etter den i eksempel IA) beskrevne metode, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IA). Det ble erholdt 29,5 g uren 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-nitrosokinolin som rød olje. C) 29,5 av det ovenfor erholdte produkt ble redusert med 11,65 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran etter den i eksempel IB) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 26 g urent 1-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxykinolin som brunrød olje. D) 26 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 25,75 g levulinsyreethylester i en blanding av 220 ml eddiksyre og 13,3 ml 12N saltsyre i 1 time under tilbake-løpskjøling , til 80° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet for fjerning av det organiske løsninc middel og ble deretter tilsatt vann og diklormethan. Der organiske fase ble fraskilt og vasket nøytral med vann. Deretter ble den organiske fase vasket med en blanding av 10 ml konsentrert natronlut og 200 ml vann for fjerning av syren. Deretter ble den organiske fase vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 33,2 g mørkt,., oljeaktig, delvis krystalliserende urent produkt. Dette ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 22 g av en rød-oransje olje, som ble omkrystallisert fra hexan. Herved ble det erholdt 13,9 g 5,6-dihydro-8-methoxy-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinaLin-l-eddiksyreethylester som beigefarvet pulver. E) 13,4 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert med 3,4 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran etter den i eksempel ID) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel ID). Det ble erholdt 10,7 g 1-(2-hydroxyethyl)-8-methoxy-2-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin som lysegult pulver. F) 10,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 11,6 g fosfortribromid i kloroform etter den i eksempel 1E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E). Det ble erholdt 13,1 g 1-(2-bromethyl)-8-methoxy-2-methyl-5,6-dihydro-4H-[3,2,1-ijIkinolin som grått pulver. G) 13 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 8,97 g 1-(4-methylpyridin-2-yl) pip:erazin, 11, 8 ml triethylamin og 0,7 g kaliumjodid i 180 ml dimethylformamid i 3 timer til en temperatur på 8 0 - 85° C under tilbakeløps-kjøling. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1F). Det ble erholdt 10,1 g lys beige 8-methoxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin med et smeltepunkt på 104° C. Eksempel 6 8-hydroxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin. 7,9 g 8-methoxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin (fremstilling se eksempel 5) ble oppløst i 110 ml diklormethan. Løsningen ble avkjølt til -10° C. Deretter ble en løsning av 24,42 g bortribromid i 35 ml diklormethan tilsatt, hvorved temperaturen ble holdt mellom -10 og 0° C. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 30 minutter ved ca. 0° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt en blanding av is og mettet vandig natriumbicarbonat-løsning. Den organiske fase ble separert fra den alkaliske vandige fase, ble vasket nøytral, tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 9,3 g lysegrått, fast urent produkt.som ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle. Det ble erholdt 4,4 g kremfarvet 8-hydroxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin med et smeltepunkt på 110° C. Eksempel 7 2-(4-methoxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl] -ethyl} -5 ,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. A) 21 g 3-(4-methoxybenzoyl)-propionsyre ble i 350 ml ethanol etter tilsetning av 7,3 ml konsentrert svovelsyre oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 1/4 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndadmpet, det gjenværende residuum ble tatt opp i 100 ml vann og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med 50 ml mettet, vandig natrium-
bicarbonatløsning, og ble deretter vasket; nøytral . med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 23,3 g uren 3-(4-methoxybenzoyl)propionsyreethylester som gulaktig, krystalliserende olje. B) 11 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (fremstilling se eksempel IB) og 21,04 g av den pv^enfox erholdte ester ble oppvarmet i en blanding av 110 ml eddiksyre og 6,80 ml 12N saltsyre i 3 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet. Det ble erholdt 37,15 g av en rød olje. Denne ble tatt opp i vann og den vandige fase ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med 20 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning, og ble deretter vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 25,5 g av en uren oljeaktig blanding av 2-(4-methoxyfenyl)-5, 6-dihydro-4H-pyrr61o[3y 2t 1-ij. ]kinolin-l-eddiksyre og .. dens ethylester. Blandingen ble helt over i isopropylether. Herved krystalliserte 6,4 g av syren som okerfarvet pulver, og ble frafiltrert. Filtratet ble separert ved søyle-kromatografi på kiselgel under anvendelse av toluen. Derved ble det erholdt 3,6 g av esteren og 1,3 g av syren. Totalt 7,7 g syre ble forestret med ethanol, hvorved 8 g av esteren ble erholdt. C) 11 g av den ovenfor erholdte ester ble redusert med 2,39 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran som beskrevet i eksempel ID). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel ID). Det blé erholdt 7,6 g urent 1-(2-hydroxyethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin som brunaktig, krystalliserende olje. D) 7,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 4,95 g fosfortribromid i kloroform etter den i eksempel 1E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E). Det ble erholdt 8 g l-(2-bromethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-5,6-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-E) 7,5 g av det ovenfor angitte produkt ble med 4,3 g l-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin, 4,10 g triethylamin og 0,34 g kaliumjodid i 50 ml dimethylformamid oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer til en temperatur på 85 - 90° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, det gjenværende residuum ble oppløst i diklormethan, diklormethanløsningen ble .først vasket med vann, deretter med mettet, vandig natriumbi-carbonatløsning og sluttelig vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 10,07 g urent produkt som ble renset ved kromatografi over en kiselgel-søyle under anvendelse først av toluen og deretter med toluen/ethanol, 98:2, som elueringsmiddel. Det'.ble erholdt en gulaktig olje som ble krystallisert fra isopropanol. Etter tørking ble det erholdt 4,0 g 2-(4-methoxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin med et smeltepunkt på 120° C. Eksempel 8 2-(4-hydroxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. 7,5 g 2-(4-methoxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-pipérazin-l-yl]-ethyl}-5 , 6^dihydxo.-4H-pyrro.l6 [3,2,1-ij ]-kinolin (fremstilling se eksempel 7) ble oppløst i 110 ml eddiksyre. Til løsningen ble det tilsatt 110 ml 41 %-ig vandig bromhydrogensyre, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 16 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml vann og ble nøytralisert ved tilsetning av 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning (pH = 6). Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med diklormethan, den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Det gjenværende oljeaktige residuum ble krystallisert fra ethanol/ether. Det ble erholdt 5,2 g 2-(4-hydroxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin med et smeltepunkt på 220° C. Eksempel 9 8-brom-2-methyl-l—{.2-[ 4- (4-methylpyridin-2-yl) -piperazin-l-yl. ethyl 1- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin A) 5 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin (fremstilling se eksempel 1E) ble opp-løst i 20 ml eddiksyre. Til løsningen ble det tilsatt en løsning av 3,4 g brom i 10 ml eddiksyre, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over på is, ble nøytralisert ved tilsetning av 20 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og ble ekstrahert med diklormethan Den organiske fase ble vasket nøytral med vann, ble tørke-og inndampet. Som residuum ble det erholdt 6 g oljeaktig urent produkt som ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3,8 g 8-brom-l-(2-bromethyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin. B) 3,8 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 1,85 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin i dimethylformamid under tilsetning av 1,86 g triethylamin etter den i eksempel 7E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 7E). Det ble erholdt 1,0 g oljeaktig, urent 8-brom-2-methyl-l-{2-[-4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin. Dette ble overført i dets trihydroklorid som beskrevet i eksempel 1F). Det ble erholdt 500 mg av trihydrokloridet av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 200° C (spaltning). Eksempel 10 2-methyl-8-nitro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-i yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin A) 5 g 1-(2-bromethyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin ble tilsatt til 10 ml konsentrert svovelsyre avkjølt til 0° C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved en temperatur på ca. 0° C, og ble dråpevis tilsatt en blanding av 1,15 ml konsentrert svovelsyre og 0,84 ml salpetersyre som nitrerende middel. Reaksjonsblandingen ble holdt i ytterligere 1 time ved 0° C og i ytterligere 1 time ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter helt over på 30 g is og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Det gjenværende residuum ble oppvarmet i 10 ml ethanol, og det dannede gulaktige bunnfall ble frafil^-trert. Det ble erholdt 2,26 g 1-(2-bromethyl)-2-methyl-8-nitro-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin som okerfarvet pulver. B) 3,1 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 2,04 g 1- (4-methylpyridin-2-yl)-piperazin i dimethylformamid under tilsetning av 2,69 ml triethylamin og 0,16 g kaliumjodid etter den i eksempel 7E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 7E). Det ble erholdt 1,5 g urent 2-methyl-8-nitro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-y1)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-..' [3,2 jl-.ij Ikinolin som brunaktig olje.. Dette ble overført i hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3H). Det ble erholdt 1,18 g 2-methyl-8-nitro-l-{2-[4-(4-methylpyridih-2- yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin*l,6 HCl-1,5 H20 med et smeltepunkt på 230° C. Eksempel 11 5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-302,3-dihydro-pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin A) 25,3 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 500 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble avkjølt på et
isbad til en temperatur på 15 - 20° C. Deretter ble en
35 løsning av 33 g 2H,4H-1,4-benzothiazin-2-on i 400 ml tetrahydrofuran tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet 1 time under tilbakeløpskjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet etter den i eksempel IB) beskrevne metode. Det ble erholdt 26 g 2H-3,4-dihydro-1,4-benzothiazin.
B) 26 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt etter den i eksempel IA) beskrevne metode med natriumnitritt i vandig saltsyreløsning, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IA). Det ble erholdt 31 g 2H-3,4-dihydro-4-nitroso-l,4-benzothiazin. C) 31 g av det ovenfor erholdte nitrosoprodukt ble redusert med 19,6 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran etter den i eksempel IB) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 25,4 g oljeaktig 4-amino-2H-3,4-dihydro-l,4-benzothiazin. D) 25,4 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 26,3 g levulinsyreethylester etter den i eksempel 1C) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1C). Det ble erholdt 9,7 g 5-methy 1-2,3-dihydro-pyrrolo [ 1,2,3-de ]-l, 4-benzothiazin-6-eddiksyreethylester. E) 4 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 150 ml tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 9,7 g av den ovenfor erholdte ester i 200 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel ID). Det ble erholdt 7,1 g 6-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo [1,2,3-de1-1,4-benzothiazin. F) 7 g av det ovenfor erholdte produkt ble 'Omsatt med 6,09 g fosfortribromid i kloroform etter den i eksempel 1E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E). Det ble erholdt 7,8 g 6-(2-bromethyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo[1,2,3-de]-l,4-benzothiazin med et smeltepunkt på 94° C. G) 3,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 2,32 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin og 3,3 ml triethylamin i 100 ml toluen under tilbakeløpskjøling i 14 timer, hvorved det etter 10 timer ble ytterligere tilsatt 1,5 ml triethylamin.
For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk ved tilsetning av 200 ml vandig natriumbicarbonatløsning og ble ekstrahert med diklormethan. Diklormethanekstrakten ble vasket nøytralt med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 1,4 g uren tittelforbiridélse som olje. For overføring i hydrokloridet ble den erholdte urene tittelbase oppløst i 50 ml aceton, og løsningen ble tilsatt 6,3 ml 2,2N isopropanolisk saltsyreløsning. Det utfelte hydroklorid av tittelforbindelsen ble filtrert fra og omkrystallisert fra en isopropylalkohol/methanol-blanding. Det ble erholdt 0,9 g 5-methyl-6-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-2,3-dihydro-pyrrolo-Ll,2,3-de]-l,4-benzothiazin-< 2 HC1 med et smeltepunkt på 240° C.
Eksempel 12
2- |4-(4-hydroxybutyloxy)-f enyl] -l-{ 2-[ 4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin ..
A) I 50 ml tørt dimethylformamid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt 0,25 g natriumhydrid, og løsningen ble oppvarmet til en temperatur på 80° C. Deretter ble en løs-ning av 4 g 2-(4-hydroxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin (fremstilling se eksempel 8) i 75 ml dimethylformamid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, hvorved én grønnfarve fant sted. Deretter ble en løsning av 1,6 g 4-bromsmørsyreethylester i 40 ml dimethylformamid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 30 minutter til 80° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt vann og ble deretter ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt, vasket, tørket og inndampet. Det gjenværende residuum ble renset kromatografisk over en kiselgelsøyle, hvorved det som elueringsmiddel ble anvendt toluen som ble tilsat opp til 2 % økende mengder av ethanol. Det ble erholdt 1 g oljeaktig 4-[4-[l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin-2-y1]-fenyloxy]-smørsyreethylester.
B) Til en løsning av 0,1 g lithiumaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 0,7 g av den ovenfor erholdte ester ved hjelp av en pipette under avkjøling på et isbad, hvorved reaksjonsblandingen straks
.skummet opp. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen for hydrolyse først tilsatt noen dråper vann, deretter noen dråper 10 %-ig natriumhydroxydløsning og 15 ml tetrahydrofuran. Deretter ble reaksjonsblandingen filtre over zeolitt, filtratet ble tørket og inndampet.. Det ble erholdt 0,6 g urent produkt som ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse først av
toluen og deretter av toluen/ethanol, 99:1, som eluerings middel. Det ble erholdt 250 mg 2-[4-(4-hydroxybutyloxy)-fenyl]-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.
For overføring i dets dihydroklorid ble tittelbasen opp-løst i isopropanol. Til løsningen ble det tilsatt isopropanolisk saltsyre og deretter ether. Det dannede bunr
fall ble filtrert fra. Det ble erholdt 250 mg 2-[4-(4-) hydroxybutyloxy)-fenyl]-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin^-1-yl]-ethyl}-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[3 ,2 ,1-ij ]-kinolin-2 HC1-2 H20 med et smeltepunkt på 150° C.
Eksempel 13
3 5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.
A) 17 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (fremstilling se eksempel IB) og 20 g 2-ketoglutarsyre ble i en blanding av 160 ml eddiksyre og 11,4 ml konsentrert saltsyre oppvarmet under tilbakeløpskjøling til en temperatur på 80° C i 2 timer. For opparbeidelse ble det gjenværende faste residuum tatt opp i vann og ble ekstrahert med eddiksyreethylester. Den organiske fase ble fraskilt og ble ekstrahert med 20 %-ig vandig natriumhydroxydløsning. Den alkaliske (pH = 9) vandige fase ble fraskilt og ble surgjort ved
tilsetning av vandig 10 %-ig saltsyreløsning til pH = 4, hvorved et bunnfall ble dannet. Dette ble ekstrahert med eddiksyreethylester. Den organiske fase ble inndampet. Det ble erholdt 10,6 g uren 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] kinolin-l-eddiksyre som fast residuum.
B) 2,7 g av den ovenfor erholdte syre ble oppløst i 150 ml diklormethan. Til løsningen ble det tilsatt 3,2 g carbonyldiimidazol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. Deretter ble 2,63 g 1- (4-methylpyridin-2-yl)-piperazin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 3 timer under til-bakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen vasket med 100 ml 10 %-ig vandig saltsyreløsning og to
ganger med vann, og ble deretter vasket med 50 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og ble vasket nøytral med vann. Deretter ble den organiske fase fraskilt. Det blå. erholdt 3,7 g urent 5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2- yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin som oljeaktig residuum.
C) 0,8 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 3,7 g av den ovenfor erholdte amid-forbindelse i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt og ble for hydrolyse tilsatt 2 ml av en blanding av like deler vann og tetrahydrofuran, og deretter 1 ml 15 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og ytterligere 1 ml vann. Deretter ble det dannede bunnfall filtrert fra, og dette ble vaske flere ganger med diklormethan. De forenede filtrater ble inndampet, og det gjenværende residuum ble oppløst i diklormethan. Den erholdte løsning ble vasket med vann,
ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 3 g urent, olje aktig 5,6-dihydro-l-{2-C4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazi l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin.
For overføring i dens hydroklorid ble den ovenfor erholdt tittelbase oppløst i isopropanol. Løsningen ble tilsatt isopropanolisk 2,3N-saltsyre, hvorved dihydrokloridet av tittelforbindelsen utkrystalliserte. Det erholdte 5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-dihydroklorid hadde etter tilbakeløpskjøling fra ethanol et smeltepunkt på 215° C.
Eksempel 14
2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-l-hydroxyethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin.
A) 8,2 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 20 isopropanol. Til løsningen ble det tilsatt 5,6 g (= 5,7 ml) butan-2,3-dion, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet 2 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble 20 ml
2,5 molar isopropanolisk saltsyreløsning tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 5 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble iso-propanolen avdampet, og residuet ble ekstrahert med diklo methan. Diklormethanfasen ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 6 g oljeaktig urent produkt som ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som
elueringsmiddel. Herved ble det fra den første eluat- • i fraksjon erholdt 2,4 g fast 2-acetyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ijIkinolin. B) 1 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 1,4 ml hydrazin (98 %-ig) og 1 g kaliumhydroxyd i 14 ml diethylenglykol i 2 timer under tilbakeløpskjøling til en temperatur på 17 0° C. Deretter ble vann og hydrazin avdampet, hvorved temperaturen steg til 190° C, og reaksjonsblandingen ble holdt i ytterligere 2 timer ved denne temperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt til.-100° C, og reaks jonsblandingen ble helt over på is og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakten ble vasket med vann, tørket og inndampet.
Det ble erholdt 0,57 g urent, oljeaktig 2-ethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin.
C) 1,63 g oxalylklorid ble oppløst i 10 ml diethylether.
Til løsningen ble det tilsatt en løsning av 2 g av det ovenfor erholdte produkt i 20 ml diethylether ved en temperatur på 5° C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling til 5° C ble en løsning av 2,3 g 1-(4-methyl-^ pyridin-2-yl)-piperazin i 15 ml tetrahydrofuran tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble 100 ml vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormethan. Diklormethanekstrakten ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 3,3 g oljeaktig, urent produkt som ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan/ethanol som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 3 g 2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-l,2-dioxoethyl}-4H-pyrrolot 3,2,1-ijIkinolin. D) 0,3 g lithiumhydrid ble suspendert i 20 ml tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 1 g av det ovenfor erholdte produkt i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 4 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen hydrolysert, idet suksessivt 1 ml av en tetra-hydrof uran/ vann-blanding , 0,5 ml av en 15 %-ig vandig
natriumhydroxydløsning og 0,5 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble deretter filtrert, filtratet ble inndampet og residuet ble ekstrahert med diklormethan. Diklormethanekstrakten ble vasket med vann, tørket og inndampet.
Det ble erholdt 800 mg 2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-hydroxyethyl}-4H-pyrrolo[3,2,l-ijJkinolin med et smeltepunkt på 60° C.
Eksempel 15
2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl 3-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.
0,32 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 20 ml tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 0,7 g 2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-l,2-dioxyethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-kinolin (fremstilling se eksempel 14C) i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 9 timer under tilbakeløpskjøling og ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 14D). Det ble erholdt 600 mg oljeaktig urent produkt. Dette ble renset ved kromatograJ over en kiselgelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 300 mg 2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo [ 3 , 2 , 1-i j ]kinolin som olje.
Eksempel 16
5,6-dihydro-2-hydroxymethyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.
A) 30 g 2-ketoglutarsyre ble i 500 ml ethanol under tilsetning av 3 ml svovelsyre kokt-.under tilbakeløpskj.øling i . 3 timer... Ethanolen ble deretter avdampet, residuet ble ekstrahert med diklormethan, diklormethanfasen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 37 g oljeaktig 2-ketoglutarsyrediethylester. B) 5,5 g 1-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin og 8,7 g 2-ketoglutarsyrediethylester ble oppvarmet under tilbakeløps-; kjøling i 1 time i en blanding av 100 ml eddiksyre og 2 ml 12N saltsyre. For opparbeidelse ble eddiksyren avdampet, hvoretter reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning inntil en pH = 10 ble oppnådd, blandingen ble helt over i 100 ml vann og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 12 g oljeaktig, urent produkt. Dette ble renset ved hjielp av søylekromatografi på kiselgel under lett forhøyet trykk (flashkromatografi) under anvendelse av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 9,7 g 2-ethoxycarbony1-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-1-eddiksyreethylester. C) For hydrolyse av eddiksyreethylestergruppen ble 9,5 g av det ovenfor erholdte produkt oppløst i 50 ml ethanol. Til løsningen ble det tilsatt 28 ml av en ethanolisk løsning av kaliumhydroxyd (inneholdende 3 g kaliumhydroxyd i 50 ml ethanol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60° C i 2 timer. For opparbeidelse ble ethanolen avdampet, det gjenværende residuum ble oppløst i vann og ble vasket tre ganger med diethylether. Deretter ble den vandige fase surgjort til pH 3 med saltsyre, og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatfasen ble fraskilt, vasket tre ganger- med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 3 g oljeaktig residuum, og dette ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av diklormethan/ethanol, 9:1, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,7 g 2-ethoxy-carbonyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyre som olje, som deretter krystalliserte. D) 1,7 g av den ovenfor erholdte syre ble omsatt med 1,3 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin i diklormethan i nærvær av 1,54 g carbonyldiimidazol som beskrevet i eksempel 13B).. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 13B). Det ble erholdt 1,3 g oljeaktig 2-ethoxy-
carbonyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) - piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij jkinolin. E) 0,2 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 50 ml tetra hydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 1,3 g av det ovenfor erholdte produkt i 25 ml tetrahydrofuran. Reaks jonsblandingen f ikk.ireagere i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C), og det erholdte urene produkt ble renset ved kromatografi på kiselgel. Det ble erholdt 0,8 g 5,6-dihydro-2-hydroxymethyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo [3,2,1-ij]kinolin.
Den erholdte tittelbase ble oppløst i ethanol, og til løsningen ble det tilsatt en løsning av 0,5 g fumarsyre i ethanol. Etter inndampning av løsningen ble det erholdt 800 mg 5,6-dihydro-2-hydroxymethyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[-3,2,1-ij Jkinolin-difumarat• 1,5 H^O med et smeltepunkt på 100 C (spaltning).
Eksempel 17
5,6-dihydro-2-methyl-l-{3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin 1-yl]-propyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. A) Til en løsning av 14 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ijjkinolin i 100 ml toluen ble det tilsatt en løsning av 2,96 g natriumcyanid i 60 ml vann, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, residuet ble vaske med vann og ekstrahert med diklormethan. Diklormethanfasen ble fraskilt, tørket og inndmpet. Det ble erholdt 10,5 g urent 1-(3-cyanopropyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolot3,2,1-ijJkinolin som brunaktig olje. B) 10,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 50 ml eddiksyre. 50 ml vann og 50 ml svovelsyre ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 45 minutter under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble vann og konsentrert natriumhydroxydløsning tilsatt under avkjøling i isbad. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med diklormethan, diklormethanfasen ble fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble tatt opp 200 ral 10 %-ig natrium-hydroxydløsning og igjen ekstrahert med diklormethan.
Den vandige fase ble fraskilt, surgjort med fortynnet saltsyre til pH 4 - 5 og ble igjen ekstrahert med diklormethan. De forenede diklormethanfaser ble vasket, tørket og inndampet, og det urene produkt gjenværende som residuum ble renset ved søylekromatografi ove kiselgel under anvendelse av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3 g 3-(5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-.
[3,2,1-ij]kinolin-I-yl)-propionsyre som olje, som ikrystal-liserte. C) 2,8 g av den ovenfor erholdte syre ble oppvarmet med 2,98 g carbonyldiimidazol i 50 ml dimethylfo:rmamid under en nitrogenatmosfære i 2 timer til 40° C. Deretter ble 2,45 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ytterligere oppvarmet i 7 timer til 40° C. For opparbeidelse ble dimethylformamid avdampet og: residuet ble tatt opp i 100 ml diklormethan. Diklormethanløsningen ble suksessivt vasket med 50 ml 10 %-ig vandig saltsyre-løsning, 50 ml vann og 50 ml 10 %-ig vandig natrium-hydroxydløsning, og ble deretter vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 4,3 g av en oransjefarvet olje som residuum. Dette ble oppløst i litt varm toluen, og til løsningen ble det dråpevis tilsatt hexan inntil utfelling av et bunnfall ble oppnådd. Bunnfallet ble;:'filtrert fra og tørket. Det ble erholdt 2,2 g 5,6-dihydro-2-methyl-l-{3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin som et mørkt rosa pulver. D) 1,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert med 0,83 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran etter den i eksempel 13C) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen bl« opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 1,35 g urent 5,6-dihydro-2-methyl-l-{3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-propyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin som gul olje. For ytterligere rensing ble den urene tittelforbindelse- tått-opp i diklormethan, og diklormethanløsningen ble vasket med vandig natrium-bicarbonatløsning og deretter med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 0,7 g renset tittelf orbindelst
Tittelforbindelsen ble overført i hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3H), og krystalliserte som 5,6-dihydro-2-methyl-l-{3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-propy1}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-dihydroklorid' 2,5 H20, smeltepunkt 175° C.
Eksempel 18
5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. A) 29,89 g kinolin-2-carboxylsyre ble i 450 ml ethanol under tilsetning av 3,5 ml svovelsyre oppvarmet i 5,5 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjon;
blandingen inndampet, residuet ble tatt i vann og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vaski med vandig natriumbicarbonatløsning og ble deretter vaske' nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 32,23 g uren kinolin-2-carboxylsyreethylester som grønn olje.
B) 32 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert med
20 g natriumcyanoborhydrid i eddiksyre som beskrevet i
eksempel 4B). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4B). Det ble erholdt 22,56 g uren 1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-carboxylsyreethylester som gul-oransje olje.
C) 21 g av det ovenfor erholdte produkt ble tilsatt til en blanding av 17 ml 12N saltsyre og 50 g is, og ble omsatt med en løsning av 8,47 g natriumnitritt i 20 ml vann analogt med eksempel IA). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IA). Det ble erholdt 21,31 g 1-nitroso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-carbonsyreethyl-ester som brunaktig olje. D) 21 g av det ovenfor erholdte produkt ble i tetrahydrofuran redusert med 10,21 g lithiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel IB). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 12,76 g 2-(l-amino-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-yl)-ethanol som brun-oransje olje. E) 22 g av det ovenfor fremstilte produkt ble oppvarmet med 21,3 g levulinsyreethylester i en blanding av 183 ml eddiksyre og 11 ml 12N saltsyre i 2 timer under tilbake-løpskjøling til 80° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, residuet ble tatt opp i vann og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med 10 %-ig vandig natriumhydroxydløs-ning og deretter vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 34,42 g av en brunaktig olje. Denne ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle under anvendelse av rent toluen som elueringsmiddel. Det ble erholdt 28,51 g uren 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin-l-eddiksyreethylester. F) 7,5 g .av det ovenfor .erholdte produkt ble i en blanding av 50 ml yann og 10 ml ethylalkohol oppvarmet i 4 timer under
tilbakeløpskjøling med 3 g natriumhydroxyd. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt 30 ml 20 %-ig vandig saltsyre, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med diklormethan. De forenede diklormethanfaser ble vasket med vann, ble tørket og inndampet.
Det ble erholdt 4,5 g uren 5,6-dihydro-4-hydroxy-methyl-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyre. G) 0,5 g av den ovenfor erholdte syre ble omsatt med 0,4 g 1- (4-methylpyridin-2-yl)-piperazin i diklormethan i nærvæj av 0,38 g carbonyldiimidazol som beskrevet i eksempel 13B] Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 13B). Det ble erholdt 200 mg oljeaktig 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. H) 0,36 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 2 g av det ovenfor fremstilte produkt i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblai dingen ble opparbéidet som beskrevet i eksempel 13B).
Det ble erholdt 1,8 g urent, oljeaktig 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.
For overføring i dens fumarat ble 1 g av den ovenfor erholdte tittelbase oppløst i litt ethanol, og løsningen ble tilsatt en løsning av 0,6 g fumarsyre i ethanol. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet ble tatt opp i diethylether, det dannede bunnfall ble filtrert fra og tørket. Det ble erholdt 0,5 g 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2- yl) -piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2.,-1-ij ]kinolin-1,5-fumarat med et smeltepunkt på 110° C.
Eksempel 19
5,6-dihydro-8-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-i kinolin.
A) 63 g aluminiumtriklorid ble suspendert i 150 ml kloroform
ved en temperatur på 10° C. Til suspensjonen ble det tilsatt en blanding av 50 g 5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolot3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester og 26,3 g isosmørsyreklorid i 150 ml kloroform, hvorved temperaturen ble holdt ved 10° C.■ Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer, og ble ytterligere holdt i 12 timer ved romtemperatur. Deretter ble ytterligere 10 g aluminiumklorid tilsatt, og blandingen ble ytterligere oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over på is og.ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket med fortynnet vandig natriumhydroxydløsning og ble deretter vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 80 g urent produkt som ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 42,5 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester. B) 37,5 g av den ovenfor erholdte ester ble i en blanding av 300 ml ethanol og 60 ml vann oppvarmet med 13,7 g natriumhydroxyd i 1 time under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble alkoholen avdampet fra reaksjonsblandingen, det dannede bunnfall ble tatt opp i vann og den vandige fase ble vasket tre ganger med diklormethan. Den vandige fase ble deretter surgjort til en pH-verdi på 2 ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Det dannede bunnfall ble oppløst i diklormethan, diklormethanfasen ble vasket, tørket og inndampet. Det ble erholdt 40 g fast urent produkt som ble krystallisert fra toluen. Det ble erholdt 22 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-l-eddiksyre med et smeltepunkt på 162° C. C) 22 g av den ovenfor erholdte syre ble omsatt med 14,4 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)^piperazin i diklormethan i nærvær av 17 g carbonyldiimidazol som beskrevet i eksempel 13B). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i
eksempel 13B. Det ble erholdt 34 g oljeaktig 5,6-dihydro 8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyri-din-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij kinolin, som ble krystallisert fra cyklohexan, smeltepunkt 120° C.
7 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 2 00 ml
tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 34 g av det ovenfor erholdte produkt i 100 ml tetrahydrofuran ved en temperatur på 15 - 2 0° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, og ble deretter oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som beskreve i eksempel 13C). Det ble erholdt 30,5 g av et oljeaktig urent produkt som ble omkrystallisert fra diisopropylethe Det ble erholdt 22 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-hydroxy-propyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin med et smeltepunkt på 14 0° C.
0,6 g av den ovenfor erholdte tittelbase ble overført til det tilsvarende 1,2-fumarat med et smeltepunkt på 130° C som beskrevet i eksempel 18H).
Eksempel 20
8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.
A) 20 g 5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-l-eddiksyre (fremstilt ved hydrolyse av dens ethylester erholdt ifølge eksempel 1C) ble forsiktig tilsatt til 50 ml svovelsyre avkjølt til 0° C. Deretter ble
forsiktig nitreringssyren (= blanding av 5,56 ml konsentrert svovelsyre og 4,04 ml konsentrert salpetersyre) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 1 time ved en temperatur på 0° C og i 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over på 200 g is, hvorved et bunnfall ble dannet. Reaksjons-
blandingen ble ekstrahert med diklormethan, hvorved en del av det dannede bunnfall ble oppløst i diklormethanfasen. Diklormethanfasen ble fraskilt, resten av det gjenværende bunnfall i den vandige fase ble filtrert fra, ble vasket . med vann og tørket. Det ble erholdt 7,45 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-1-eddiksyre som grønngult pulver. Diklormethanfasen ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det gjenværende residuum som inneholdt ytterligere syre ved siden av oljeaktige forurensninger, ble for fjerning av de oljeaktige forurensninger behandlet med ca. 25 ml ethanol og ble filtrert. Således ble det erholdt ytterligere 3,23 g av syren, slik at totalutbyttet utgjorde 10,8 g.
B) 27,4 g av den ovenfor fremstilte syre ble oppløst i 500 ml dimethylformamid. Til løsningen ble det tilsatt 25 g carbonyldiimidazol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer til 50° C. Deretter ble 21,3 g l-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 4 timer til 50° C. For opparbeidelse ble dimethylformamidet avdampet fra reaksjonsblandingen, residuet ble oppløst i 400 ml diklormethan, og løsningen ble vasket først med 250 ml 10 %-ig vandig . saltsyre, deretter med 250 ml vann og deretter med 250 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning, og ble sluttelig
vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det urene produkt gjenværende som residuum ble krystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 2 8 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrroloC3,2,1-ijIkinolin som okerfarvet pulver.
C) 3 g av det ovenfor erholdte produkt ble tilsatt til en blanding av 200 ml ethanol og 100 ml methanol. Deretter ble 0,5 g av en palladium/carbonkatalysator (10 % palladium på carbon) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved en temperatur på 50° C med et hydrogen-trykk på 3 - 4 bar i 7 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra, og løsningen ble inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 3,3 g urent 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-1- {2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijJkinolin som mørkebrunt pulver.
Nitroforbindelsen kan i stedet for ved katalytisk hydrogenering også reduseres ved omsetning med natriumborhydrid i nærvær av en palladium/carbonkatalysator i tetrahydrofuran. D) 0,47 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt til 80 ml tetrahydrofuran avkjølt til en temperatur på 0 - 5° C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble én løsning av 2,5 g av det ovenfor erholdte produkt i tetrahydrofuran tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandi gen ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C og det erholdte urene produkt ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 9:1, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,8 g 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin som brunrød olje.
Den ovenfor erholdte tittelbase ble oppløst i isopropanol og løsningen ble tilsatt 3,5 molar isopropanolisk salt-syreløsning. Det ble erholdt 0,8 g 8-amino-5,6-dihydro-2- methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,l-ijIkinolin«2,8 HC1-2 H20 som
grått pulver med et smeltepunkt på 250° C (spaltning).
Eksempel 21
5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylpropyl)-l-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-> kinolin
A) 3,2 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester (fremstilling se eksempel 19A) ble oppløst i 40 ml diethyleh-glykol. Til løsningen ble det tilsatt 2,6 g kaliumhydroxyd, og reaksjonsblandingen ble for oppløsning av kaliumhydroxydet oppvarmet i 1 time til 8 0° C. Deretter ble 3,2 ml hydrazin (98 %-ig) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til en temperatur på 140 - 150° Ci 2 timer. Deretter ble vann og hydrazin avdampet, hvorved
temperaturen steg til 210° C,..og reaks jonsblandingen ble holdt i ytterligere 3 timer ved denne temperatur.
Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 14B). Det ble erholdt 3 g fast 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylpropyl)-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin-1-eddiksyre. B) 2,9 g av den ovenfor erholdte syre ble i diklormethan omsatt med 1,98 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin i nærvær av 2,4 g carbonyldiimidazol som beskrevet i eksempel 13B). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 13B). Det ble erholdt 3,2 g 5,6-dihydro-2-methyl-8- (2-methylpropyl) -l-{ 2- [ 4-,(4-methylpyridin-2-yl) - piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. C) 0,6 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 20 ml tetrahydrofuran ved en temperatur på 0 - 5° C. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 3,2 g av det ovenfor erholdte produkt i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 2,7 g oljeaktig 5,6-dihydro-2-methy1-8-(2-methylpropyl)-l-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin.
Tittelbasen ble overført i dihydrokloridet som beskrevet i eksempel 1H). Dette ble omkrystallisert fra isopropanol/ ethanol. Det ble erholdt 1 g av dihydrokloridet av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 22 8° C.
Eksempel 22
5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.
A) 20 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-
[ 3 , 2 ,1-i j ]kinolin, 10,15 g 1-acetylpiperazin., 1,2 g kaliumjodid og 20,2 ml triethylamin ble i 300 ml dimethylformamid oppvarmet til en temperatur på 80 - 85° C i 5 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampe og residuet ble tatt opp i diklormethen. Diklormethanfasen ble vasket med 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsninc ble vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 22,3 g brunt oljeaktig urent produkt. Dette ble renset ved kromatografi over en liten kiselgel-søyle under anvendelse av diklormethan/ethanol, 95:5,
som elueringsmiddel og ble krystallisert fra diisopropylether. Det ble erholdt 8,3 g 5,6-dihydro-2-methyl-l-t2-(4-acetylpiperazin-l-yl)-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin. B) 8 g av det ovenfor erholdte produkt ble i 20,5 ml vandig 6N saltsyre oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, og ble nøytralisert under tilsetning av vandig 10 %-ig natriumhydroxydløsning. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med diklormethan, diklormethanfasen ble fraskilt, vasket nøytral med vann, tørket og inndampet.
Det ble erholdt 8,85 g urent produkt som en brun olje. Denne ble behandlet med diethylether. Herved ble det erholdt 2 g rent og 4,5 g oljeaktig, bare litt forurenset 5 , 6-dihydro-2-methyl-l- [ 2- (piperazin-l-yl)-ethyl ] -4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin.
115,5 g. 2-amino-4-methylpyridin ble i løpet av et tidsroi på 20 minutter tilsatt til 553 ml 48 %-ig vandig brom-hydrogensyreløsning avkjølt til 10 - 15° C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til en temperatur på 0 - 5° C,
hvoretter 161 ml brom ble tilsatt over 1,5 time, hvorved et oransje-farvet bunnfall ble dannet. Reaksjonsblandingen ble tilsatt ytterligere 100 ml 48 %-ig vandig bromhydrogensyre, hvorpå en løsning av 189 g natriumnitritt i 280 ml vann ble tilsatt ved en temperatur på 0° C over et tidsrom på 3 timer. Herved fant det sted en fullstendig oppløsning av det dannede bunnfall. Reaksjonsblandingen fikk stå i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 500 g natriumhydroxyd i 700 ml vann tilsatt over et tidsrom på 3 timer, hvorved en temperatur på 20° C ikke ble over-skredet. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen ekstrahert én gang med 400 ml og tre ganger, hver gang med 200 ml diethylether. De forenede etherfaser ble vasket, tørket og inndampet. Det ble erholdt 171,7 g urent, oljeaktig 2-brom-4-methylpyridin.
For rensing ble det urene 2-brom-4-methylpyridin overført i dets hydroklorid med isopropanolisk 2,5N saltsyreløs-ning. Dette ble filtrert fra og suspendert i 600 ml methanol. Ammoniakk ble ledet gjennom suspensjonen. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert, inndampet, residuet ble tatt opp i diklormethan, diklormethanfasen ble filtrert og igjen inndampet. Det ble erholdt 153,4 g 2-brom-4-methylpyridin som brunaktig olje. D) 3 g 5,6-dihydro-2-methyl-l[2-(piperazin-l-yl)-ethyl]-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin, 1,45 g 2-brom-4-methylpyridin, 0,175 g kaliumjodid og 3 ml triethylamin ble i 50 ml dimethylformamid oppvarmet til en temperatur på 85° C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1H), og den erholdte urene tittelbase ble overført i 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-trihydroklorid med et smeltepunkt på 254° C.
Eksempel 23
4-n-butyl-5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin
0,76 g aluminiumklorid ble suspendert i 20 ml kloroform. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 1 g 4-n-buty1-5,6-dihydro-2-methy1-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-y1) piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij ]kinolin (se eksempel nr. 73) og 0,29 g isosmørsyreklorid i 10 ml kloroform ved en temperatur på 5° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 19A). Den urene tittelforbindelse ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan/ethanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,65 g av tittelforbindelsen.
Tittelbasen ble for overføring i dens hydroklorid oppløs i isopropanol, og løsningen ble tilsatt isopropanolisk saltsyre. Reaksjonsblandingen ble inndampet, residuet bl suspendert i ether og ble filtrert. Det ble erholdt 4 00 mg 4-n-butyl-5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methy l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-l,9 HCl-1,2 H20 med et smeltepunkt på 150 C.
Eksempel 24
8-acetoxy-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.
2,2 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-hydroxy-l-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] kinolin (fremstilling se eksempel 6), 0,884 g acetylklori og 0,78 ml triethylamin ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 5 timer i 15 ml toluen. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt 50 ml 10 %-ig vandig natrium-hydroxydløsning. Toluenfasen ble fraskilt og vasket nøytral med vann og ble inndampet. Det ble erholdt 2 g urent produkt, som ble renset ved kromatografi over en lite
kiselgelsøyle under anvendelse først av diklormethan og deretter med diklormethan/ethanol, 98:2. Det ble erholdt 1,8 g oljeaktig tittelforbindelse. Denne ble overført i dens hydroklorid som beskrevet i eksempel 1H). Det ble erholdt 1,72 g 8-acetoxy-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin*2 HCl-2,5 H^O med et smeltepunkt på
220° C.
Eksempel 25
8-benzoylamino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin.
2 g 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin (fremstilling se eksempel 20) ble oppløst i 25 ml kloroform. Til løsningen ble det tilsatt 1,45 ml triethylamin og deretter dråpevis 1,075 g benzoylklorid uten at temperaturen overskred 20° C. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 1 time ved romtemperatur. For opparbéidelse ble reaksjonsblandingen vasket nøytral med 20 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning, ble tørket og inndampet. Det erholdte urene produkt ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Etter omkrystallisering fra ethanol ble det erholdt 0,6 g 8-benzoylamino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin som kremfarvet pulver. Dette ble overført i dets 0,5-hydroklorid med et smeltepunkt på 218° C som beskrevet i eksempel 3H). Eksempel 26 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylprop-l-enyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]• kinolin. 1 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-hydroxypropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-
pyrrolot3,2,1-ij]kinolin (fremstilling se eksempel 19) bl oppløst i 40 ml toluen. Til løsningen ble det tilsatt 0,042 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i en apparatur utstyrt med vannavskiller i 6 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen vasket med 50 m 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning. Deretter ble den organiske fase fraskilt, ble vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 0,9 g oljeaktig tittelbase. Denne ble overført i dens hydroklorid som beskrevet i eksempel 1H). Det ble erholdt 790 mg 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylprop-l-enyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) -piperazin-l-yl.]-ethyl }-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin d 1,9 HC1 med et" smeltepunkt på 190° C. Eksempel 27 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) -piperazin-l-yl ]-ethyl }-4H-pyrrolo[.3"r2 > 1-i; kinolin. 3 g pyridiniumklorkromat ble under nitrogenatmosfære opp-løst i 20 ml diklormethan tørket over calsiumklorid. Løsningen ble avkjølt til ca. 10° C. Deretter ble 0,5 g natriumacetat tilsatt. Deretter ble det tilsatt en løs-ning av 2,5 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methyl-l-hydroxy-propyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin (fremstilling se eksempe 19) i 20 ml diklormethanitørket .:over:.calsiumklorid..
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ble ytterligere 0,3 g pyridiniumklorkromat tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer. For opparbeidel se ble reaksjonsblandingen tilsatt 100 ml diklormethan og ble filtrert. Filtratet ble tilsatt 100 ml vann, hvorved et bunnfall ble dannet. Dette ble filtrert fra, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet. Det erholdte oljeaktige, urene produkt ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,4 g oljeaktig tittelforbindelse. Denne ble overført i dets hydroklorid som beskrevet i eksempel 1H), som ble krystallisert fra isopropanol/ethanol. Det ble erholdt 940 mg 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methyl-l-oxopropyl) -l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 248° C.
Eksempel 2 8
2,3-dihydro-5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin-l-oxyd (= 28a ) og
2,3-dihydro-5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-y1)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin-l/1-dioxyd
(= 28b)
En løsning av 0,84 g 2,3-dihydro-5-methyl-6-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin (erholdt fra 1 g av det tilsvarende hydroklorid, fremstilling se eksempel 11) i 20 ml diklormethan ble avkjølt til -10° C. Deretter ble 0,69 g m-klorper-benzdsyré tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt i 1 time ved en temperatur på -10° C og fikk reagere videre i 45 minutter ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 10 ml av en mettet natrium-bicarbonatløsning, ble vasket to ganger, hver gang med 10 ml vann, ble tørket og inndampet. Den urene blanding erholdt som residuum og inneholdende begge av de ovenfor angitte tittelforbindelser ble separert ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle. Under anvendelse av en toluen/ethanol, 9:l-blanding ble en fraksjon inneholdende utgangsprodukt, erholdt. Ved økning av ethanolinnholdet i elueringsmidlet opp til 10 0 % ble en fraksjon inneholdende monooxydet erholdt, og ved deretter å anvende methanol som elueringsmiddel, ble det erholdt en fraksjon inneholdende dioxydet. Fra den ethanoliske fraksjon ble det erholdt 0,24 g beigefarvet monooxyd med et smeltepunkt på
132° C. Fra den methanoliske fraksjon ble det erholdt 0,36 g dioxyd med et smeltepunkt på 126° C.
Eksempel 29
5,6-dihydro-2-methyl-8-methylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2 yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.
A) 44,5 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij_]-kinolin-l-eddiksyre (fremstilling se eksempel 20A) ble de i 450 ml ethanol etter tilsetning av 8,63 ml svovelsyre oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. For opparbeidelse ble ethanolen avdampet, residuet ble tatt opp i en blanding av vann og diklormethan, den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Til det oljeaktige, urene produkt erholdt som residuum ble det tilsatt noe diethylether. Det dannede bunnfall ble filtrert fra. Det ble erholdt 32,4 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester som grønn-okerfarvet pulver. B) 20 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i en blanding av 300 ml ethanol og 100 ml ethylacetat. Deretter ble 3 g av en palladium/carbonkatalysator (10 % palladium på carbon) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved en temperatur på 50° C med et hydrogen-trykk på 4 bar. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og løsningen ble inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 20 g urent produkt som brunaktig olje. Denne ble krystallisert fra diisopropylether og petrolether. Det ble erholdt 15,2 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-amino-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester som mørkebrunt pulver. C) 14 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 2,84 g maursyre i 150 ml toluen i 2 timer under tilbake-løpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen først vasket med 75 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløs-ning, deretter med 100 ml vann, deretter med 75 ml 10 %-i
vandig saltsyre og sluttelig vasket nøytral med vann,
og ble tørket og inndampet. 18 g urent produkt ble erholdt som residuum,- som ble omkrystallisert fra toluen. Det ble erholdt 11 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-formylamino-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyre-ethylester som beigefarvet pulver.
D) 11 g av det ovenfor erholdte produkt ble tilsatt til 100 ml ethanol, hvoretter en løsning av 2,93 g natriumhydroxyd i 10 ml vann ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, residuet ble tatt opp i vann, ble surgjort og ekstrahert med diklormethan. Diklormethanekstrakten ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 1,73 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-formylamino-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin-eddiksyre. E) 1,7 g av den ovenfor erholdte syre ble i 20 ml diklormethan oppvarmet med 1,61 g carbonyldiimidazol i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble 1,32 g l-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer under tilbakeløpskjø-ling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 3 g urent 5,6-dihydro-2-methyl-8-formylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) -piperaz in-l-ylj]-2-oxo-ethyl }-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJkinolin i form av gulbrune plater. F) 0,79 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt til 30 ml tetrahydrofuran avkjølt til 5 - 10° C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble én løsning av 3 g av det ovenfor erholdte produkt i 50 ml tetrahydrofuran tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 2,6 g urent 5,6-dihydro-8-methylamino-2-methyl-l-{ 2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin som brun olje.
For overføring i dens tartrat ble 1 g av den ovenfor erholdte tittelbase oppløst i litt isopropanolalkohbl.
Til løsningen ble det tilsatt en løsning av 0,375 g vinsyre i 1 ml methanol. Det dannede bunnfall ble filtrert fra. Det ble erholdt 0,85 g 5,6-dihydro-8-methylamino-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-tartrat•1 H20 med et smeltepunkt på 140° C.
Eksempel 3 0
5,6-dihydro-2-methyl-8-dimethylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin. A) 0,5 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-methylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin (fremstilling se eksempel 29) ble oppvarmet med 0,07 g maursyre i 5 ml toluen i 3 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 0,42 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-(N-formyl-N-methylamino)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. B) 0,08 g litiumaluminiumhydrid ble tilsatt til 10 ml tetrahydrofuran avkjølt til en temperatur på 0 - -5°..C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble en løsning av 0,42 g av det ovenfor erholdte produkt i tetrahydrofuran tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer under tilbakeløpskjø-ling. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 0,37 g urent 5,6-dihydro-2-methyl-8-dimethylamino-l-{2-[4-(4-methy1-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin som brun olje. Denne tittelbase ble overført i dens dihydroklorid som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 0,34 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-dimethylamino-l-{2-[4—(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-2,l HCl-0,1 H20 som brunt pulver med et smeltepunkt på 260° C (spaltning).
Eksempel 31
4,5,6,7-tetrahydror2-rmethyl-l-{2- [4- (4-methylpyridin-2-yl) - piperazin-l-yl]-ethyl}-pyrrolo[3,2,1-rjkIbenzazepin.
A) 43,86 g a-tetralon ble oppløst i 180 ml ethanol. Til løsningen ble det tilsatt en løsning av 104 g hydroxylamin-hydroklorid i 210 ml vann og deretter 168 ml av en 50 %-ig vandig kaliumhydroxydløsning. Blandingen ble
oppvarmet i vannbad til kokning i 15 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur.
For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann, og blandingen ble surgjort med svovelsyre. Det dannede, mørkegule bunnfall ble filtrert fra og omkrystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 38,15 g a-tetralonoxim som hvitt pulver med et smeltepunkt på 101°C. B) Til en løsning av 1 g tetralonoxim i 20 ml tørr diklormethan avkjølt til 0° C ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt 30 ml DIBAH (= :molar løsning av diisobutylaluminiumhydrid i hexan). Reaksjonsblandingen ble holdt i 1 time ved 0° C. Deretter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, ble etter 2 timer igjen av-kjølt til 0° C, og ble for avbrytelse av reaksjonen fortynnet med 30 ml diklormethan og ble behandlet med 5,2 g natriumfluorid og deretter 2 ml vann under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble kraftig.omrørt i ytterligere 30 minutter ved 0° C. Det ble dannet en hvitaktig, gelatinøs masse. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen filtrert, filterresiduet ble vasket .. flere ganger med diklormethan, og de forenede filtrater ble inndampet. Det ble erholdt 0,80 g urent 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]-lH-azepin som gul olje. C) Til en blanding av 17 ml 12N saltsyre, 50 g is og 15 g av det ovenfor erholdte produkt ble det langsomt tilsatt en løsning av 8,5 g natriumnitritt i 20 ml vann, hvorved temperaturen ble holdt under 5° C. Reaksjonsblandingen ble holdt i 30 minutter ved denne temperatur. Deretter
fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eddiksyreethylester. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 17,88 g urent 2,3,4,5-tetrahydro-l-nitrosobenz[b]-lH-azepin som en gul-oransje olje. D) 17,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert med 7.,54 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran som beskrevet i eksempel IB). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 14,6 g l-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenz[b]-lH-azepin som en oransje olje. E) 4 g av det ovenfor angitte produkt ble oppvarmet med 4,26 g levulinsyreethylester i en blanding av 36,66 ml iseddik og 2,25 ml 12N saltsyre i 3 timer under tilbake-løpskjøling til en temperatur på 90° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, det organiske løsnings-middel ble avdampet, residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormethan. Diklormethanfasen ble fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 2,67 g urent 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-pyrrolo-[3,2,1-jk]benzazepin-l-eddiksyreethylester som svart olje. F) 2,67 g av den ovenfor angitte ester ble oppløst i 40 ml ethanol. Til løsningen ble det tilsatt en løsning av 1,18 g natriumhydroxyd i 5 ml vann, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling (temperatur ca. 78° C). For opparbeidelse ble alkoholen avdampet, residuet ble tatt opp i vann, den vandige fase ble vasket med eddiksyreethylester og ble deretter innstilt til pH = 1 ved tilsetning av saltsyre. Den surgjorte vandige fase ble igjen ekstrahert med eddiksyreethylester, den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 1,78 g uren 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-pyrrolo[3,2,1-jk]benzazepin-l-eddiksyre som brun olje. G) 4,8 g av den ovenfor angitte syre ble omsatt med 4,2 g 1- (4-methylpyridin-2-yl)piperazin etter den i eksempel 13Bbeskrevne métode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 13B). Det ble erholdt 6,82 g urent 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-l-{2-§4-(4-methylpyridin-2- yl) -piperazin-l-yl.l-2-oxoethyl }-pyrrolo E3,2,1-jk ]-benzazepin som en grønn olje. H) 6,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert i tetrahydrofuran med 1,53 g lithiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 13C).- Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 5,83 g urent 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-pyrrolo-[3,2,1-jk]benzazepin.
Den ovenfor erholdte tittelbase ble overført i dens hydroklorid etter den i eksempel 13C) beskrevne metode. Det erholdte 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-pyrrolo-[3,2,l-jk]benzazepin-dihydroklorid'l H20 ble erholdt som et hvitt pulver (smeltepunkt >260° C).
Eksempel 32
2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl] -ethyl} -4H-pyrrolo [3,2 ,,2-i j ]kinolin.
A) 10 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 100 ml ethanol. Til løsningen ble det tilsatt 10,87 g fenyl-aceton, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer og ble deretter holdt i 12 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 14 g urent 1-(1-benzyl-ethylimino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som en oransjefarvet olje. B) En løsning av 13 g av det ovenfor erholdte produkt i 105,7 ml diklormethan ble blandet med en løsning av 2,1 g fosfor-pentoxyd i 70 g methansulfonsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 dager og fikk reagere i ytterligere 3 dager ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, og ble nøytralisert ved tilsetning av 28 0 ml 2,5N natriumhydroxydløsning. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket to ganger, hver gang med 200 ml vann, ble tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklorethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,5 g urent 2-benzyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin som en gul olje. C) 2 g av det ovenfor erholdte produkt ble i diethylether omsatt med 1,12 g oxalylklorid og deretter med 2,1 g 1-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin etter den i eksempel 14C) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 14C). Det ble erholdt 4,2 g 2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl] -1 ,2-dioxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. D) 2,7 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, og deretter ble det til løsningen under en nitrogenatmosfære tilsatt 30 ml av en 1-molar løsning av diboran i tetrahydrofuran, hvorved en gassutvikling fant sted. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse og for spaltning av diborankompleksene ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, residuet ble tatt opp i 30 ml 3N saltsyre og fikk stå i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter nøytralisert ved tilsetning av 10 ml fortynnet natronlut og ble ekstrahert med 100 ml diklormethan. Den organiske fase ble vasket to ganger, hver gang med 100 ml vann, ble tørket og inndampet. Den samme behandling ble gjentatt ytterligere to ganger, og det erholdte, urene produkt ble deretter renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av
toluen/ethanol, 99:1. Det ble erholdt 0,9 g urent 2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin som en gul olje.
Den ovenfor erholdte tittelbase ble overført i dens hydroklorid som beskrevet i eksempel 13C. Det ble erholdt 1,5 g 2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo [ 3 , 2 , 1-i j ]kinolin • 2 , 4 HCl'2 H20 som et lysegrått pulver med et smeltepunkt på 18 6 - 20 8° C.
Etter de beskrevne fremgangsmåter i de foregående eksempler kan også de forbindelser av formel I som er angitt i den etter-følgende tabell lf fremstilles.
Eksempel I
5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-holdige tabletter.
Tabletter med den følgende sammensetning pr. tablett
ble fremstilt:
5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-y1)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-
Virkestoffet, maisstivelsen og melkesukkeret ble
fuktet med éh 10 %-ig gelatinløsning. Pastaen ble oppdelt og det dannede granulat ble anbragt på et egnet trau og tørket ved 45° C. Det tørkede granulat ble ført gjennom en oppde-lingsmaskin og ble blandet i en blanding med følgende hjelpe-
stoffer:
og deretter presset til tabletter på 240 mg.
Claims (11)
1. Forb inde1ser,
karakterisert ved at de har generell formel I
hvori
R<1> betegner hydrogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio,
hydroxy, halogen, nitro, amino, lavere mono- eller dialkylamino, Ci-C^-alkyl som eventuelt kan være substituert med hydroxy, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy; C3-C6-cyk-loalkylcarbonyl; C4-C7-cykloalkylalkyl; C3-C7-alkenyl; C2-C7-alkanoyl; lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, en benzoyl- eller benzoylaminogruppe, hvis fenylring eventuelt kan være substituert med hydroxy eller halogen; eller en cinnamoylgruppe,
R<2> betegner hydrogen eller halogen,
R<3> betegner hydrogen, lavere alkyl, som eventuelt kan
være substituert med hydroxy; C3-C6-cykloalkyl eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller hydroxyalkoxy, hvorved imidlertid R<3> bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, R<4> betegner hydrogen, Cx-C7-alkyl, som eventuelt kan
være substituert med hydroxy; C3-C7-alkenyl; C3-C6-cykloalkyl eller en fenylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<4> bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe,
A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert alkyl
enkjede med 1-2 carbonatomer, en binding, oxygen eller svovel,
Z betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som
eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R<1> ikke inneholder noen karbonyloxy-gruppe, også med hydroxy,
B betegner nitrogen eller CH-gruppen,
R<5> betegner en pyridyl- eller fenylrest som eventuelt
kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, og
D betegner en binding, eller såfremt B betegner CH-
gruppen og R<5> betegner en eventuelt substituert fenylrest, også kan betegne CO-gruppen,
og deres syreaddisjonssalter og/eller S-mono- eller di-oxyder av svovelholdige forbindelser av formel I.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner hydrogen, eventuelt hydroxy-substituert C^-Cg-alkyl, halogen, hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, eller en benzoyl-, benzoylamino- eller cinnamoylgruppe som eventuelt i fenylringen kan være substituert med halogen.
3. Forbindelser ifølge hvilke som helst av de foregående krav,
karakterisert ved at R3 betegner lavere alkyl.
4. Forbindelser ifølge hvilke som helst av de foregående krav,
karakterisert ved at A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert metylengruppe.
5. Forbindelser ifølge hvilke som helst av de foregående krav,
karakterisert ved atZ betegner en eventuelt hydroxy- eller lavere alkyl-substituert ethylenkjede.
6. Forbindelser ifølge hvilke som helst av de foregående krav,
karakterisert ved at R<5> betegner en pyridylrest som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen.
7. Forbindelser ifølge krav 7, karakterisert ved at R<5> betegner 4-methyl-pyrid-2-ylresten.
8. Legemiddel,
karakterisert ved at det inneholder en farmakologisk virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer.
9. Forbindelser,
karakterisert ved at de har generell formel II
hvori
R<1>' betegner hydrogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio,
hydroxy, halogen, nitro, amino, C^-C,-alkyl, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy; C3-C6-cykloalkylcarbonyl, C4-C7-cyklo-alkylalkyl, C3-C7-alkenyl, C2-C7-alkanoyl, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, en benzoyl- eller benzoylaminogruppe, hvis fenylring eventuelt kan være substituert med hydroxy eller halogen, eller en cinnamoylgruppe,
R<2> betegner hydrogen eller halogen,
R<3>' betegner hydrogen, lavere alkyl, C3-C6-cykloalkyl
eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<3>' bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1>' ikke inneholder noen carbonyloxygruppe,
R<4>' betegner hydrogen, Cj-Gj-alkyl, C3-C7-alkenyl, C3-C6-
cykloalkyl eller en fenylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<4>' bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe,
A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert
alkylenkjede med 1-2 carbonatomer, en binding.
oxygen eller svovel,
Z ' betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som
eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R<1>' ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, også være substituert med hydroxy i nabostilling til indolskjelettet, og hvor
X betegner en aminolytisk avspaltbar, forlatende
gruppe.
10. Forbindelser,
karakterisert ved at de har generell formel IV
hvori
R<1111> betegner hydrogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio,
hydroxy, halogen, nitro, amino, lavere mono- eller dialkylamino, C^-Cy-alkyl, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy; C3-C6-cykloalkylcarbonyl, C4-C7-cykloalkylalkyl, C3-C7-alkenyl, C2-C7-alkanoyl, en benzoyl- eller cinnamoylgruppe, hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen, eller en N-formyl- eller N-lavere alkanoylsub-stituert amino- eller lavere alkylaminogruppe,
R<2> betegner hydrogen eller halogen,
R<6> betegner hydrogen, lavere alkyl som eventuelt kan
være substituert med hydroxy; C3-C6-cykloalkyl eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller hydroxyalkoxy, eller en lavere alkoxycarbonyl- eller lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe, eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen er substituert med lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxy,
R<7> betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, som eventuelt kan
være substituert med hydroxy; C3-C7-alkenyl; C3-C6-cykloalkyl eller en fenylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkoxy eller hydroxy, eller en lavere alkoxycarbonyl- eller lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxygruppe, eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen er substituert med lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxy,
A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert alkyl
enkjede med 1-2 carbonatomer, en binding, oxygen eller svovel,
B betegner nitrogen eller CH-gruppen,
R<5> betegner en pyridyl- eller fenylrest som eventuelt
kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, og
Q betegner en -Q'-CO-kjede hvori Q' betegner en alkyl
enkjede med 1-3 carbonatomer som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller også med oxo, eller hvor Q betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som er substituert med oxo i nabostilling til indolskjelettet, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R<1111>, R<6> og/eller R7 betegner en CO-holdig rest, kan Q også betegne en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller også med hydroxy i nabostilling til indolskjelettet.
11. Forbindelser,
karakterisert ved at de har generell formel V
hvori
R1I<V> betegner hydrogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio,
hydroxy, halogen, nitro, amino, lavere mono- eller dialkylamino, C^-Cy-alkyl, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy; C3-C6-cykloalkylcarbonyl, C4-C7-cykloalkylalkyl, C3-C7-alkenyl, C2-C7-alkanoyl, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, en benzoyl- eller benzoylaminogruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med hydroxy eller halogen, eller en cinnamoylgruppe,
R<2> betegner hydrogen eller halogen,
R<3>' betegner hydrogen, lavere alkyl, C3-C6-cykloalkyl
eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<3>' bare kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1IV >ikke inneholder noen carbonyloxygruppe,
R4 betegner hydrogen, Ci-Gj-alkyl, C3-C7-alkenyl, C3-C6-
cykloalkyl eller en fenylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<4> bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1IV> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe,
A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert
alkylenkjede med 1-2 carbonatomer, en binding, oxygen eller svovel, hvor
Z betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer, som
eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R<1> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, også med hydroxy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4128015A DE4128015A1 (de) | 1991-08-23 | 1991-08-23 | 1,7-anellierte 2-(piperazinoalkyl)indol-derivate sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindugnen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO923282D0 NO923282D0 (no) | 1992-08-21 |
NO923282L NO923282L (no) | 1993-02-24 |
NO300543B1 true NO300543B1 (no) | 1997-06-16 |
Family
ID=6438970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO923282A NO300543B1 (no) | 1991-08-23 | 1992-08-21 | 1,7-kondenserte 2-(piperazinoalkyl)-indolderivater og mellomprodukter for deres fremstilling |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5324725A (no) |
EP (1) | EP0529452B1 (no) |
JP (1) | JP3162495B2 (no) |
KR (1) | KR930004308A (no) |
CN (1) | CN1069732A (no) |
AT (1) | ATE173260T1 (no) |
AU (1) | AU657557B2 (no) |
CA (1) | CA2076553A1 (no) |
CZ (1) | CZ281568B6 (no) |
DE (2) | DE4128015A1 (no) |
ES (1) | ES2126581T3 (no) |
FI (1) | FI923774A (no) |
HU (1) | HUT64762A (no) |
IL (1) | IL102652A (no) |
MX (1) | MX9204858A (no) |
NO (1) | NO300543B1 (no) |
NZ (1) | NZ243774A (no) |
PH (1) | PH31172A (no) |
RU (1) | RU2083580C1 (no) |
TW (1) | TW222277B (no) |
ZA (1) | ZA926275B (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4233715A1 (de) * | 1992-10-07 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Substituierte Carbamoylpyrazoline |
DE4304806A1 (de) * | 1993-02-17 | 1994-08-18 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 5-Phenyl-pyrrolo-1,4-benzoxazin- und -thiazin-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
FR2710914B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de 2-[2-(tétrazol-5-yl)phényl]-1,2-dihydroquinoléine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
EP1118612A1 (en) * | 2000-01-21 | 2001-07-25 | Universita Degli Studi di Firenze | Piperazine derivatives possesing nootropic activity |
CN100540005C (zh) * | 2003-12-17 | 2009-09-16 | 欧加农股份有限公司 | 作为大麻素cb1受体激动剂的三环的1-[(3-吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物 |
CN102834097B (zh) * | 2009-12-23 | 2015-06-17 | 艾科尔公司 | 纯化的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮组合物和用于制备且使用其的方法 |
WO2011082266A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
US9216998B2 (en) * | 2012-02-15 | 2015-12-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tricyclic indole derivatives useful endothelial lipase inhibitors |
WO2014047427A2 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Vanderbilt University | Substituted benzofuran, benzothiophene and indole mcl-1 inhibitors |
CZ305460B6 (cs) * | 2013-05-06 | 2015-10-07 | Contipro Biotech S.R.O. | Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití |
CA2922341C (en) | 2013-08-28 | 2022-06-07 | Vanderbilt University | Substituted indole mcl-1 inhibitors |
CN106456602B (zh) | 2014-03-27 | 2020-11-24 | 范德比尔特大学 | 取代的吲哚mcl-1抑制剂 |
US9949965B2 (en) * | 2014-10-17 | 2018-04-24 | Vanderbilt University | Tricyclic indole Mcl-1 inhibitors and uses thereof |
KR102396177B1 (ko) | 2016-03-04 | 2022-05-09 | 반더빌트유니버시티 | 치환된 인돌 mcl-1 억제제 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3468882A (en) * | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
DK680788A (da) * | 1987-12-10 | 1989-06-11 | Duphar Int Res | Indolcarboxylsyreestere og -amider, deres fremstilling of laegemidler indeholdende forbindelserne |
MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
IL93401A (en) * | 1989-03-08 | 1994-08-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them |
-
1991
- 1991-08-23 DE DE4128015A patent/DE4128015A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-07-21 KR KR1019920012975A patent/KR930004308A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-07-27 IL IL10265292A patent/IL102652A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-28 PH PH44728A patent/PH31172A/en unknown
- 1992-07-30 NZ NZ24377492A patent/NZ243774A/en unknown
- 1992-08-17 AT AT92113964T patent/ATE173260T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-17 EP EP92113964A patent/EP0529452B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-17 DE DE59209553T patent/DE59209553D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-17 HU HU9202659A patent/HUT64762A/hu unknown
- 1992-08-17 ES ES92113964T patent/ES2126581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 TW TW081106581A patent/TW222277B/zh active
- 1992-08-20 ZA ZA926275A patent/ZA926275B/xx unknown
- 1992-08-21 RU SU925052549A patent/RU2083580C1/ru active
- 1992-08-21 MX MX9204858A patent/MX9204858A/es not_active Application Discontinuation
- 1992-08-21 CZ CS922585A patent/CZ281568B6/cs unknown
- 1992-08-21 FI FI923774A patent/FI923774A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-08-21 US US07/933,476 patent/US5324725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-21 CA CA002076553A patent/CA2076553A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-21 NO NO923282A patent/NO300543B1/no unknown
- 1992-08-21 AU AU21249/92A patent/AU657557B2/en not_active Ceased
- 1992-08-22 CN CN92109697A patent/CN1069732A/zh active Pending
- 1992-08-24 JP JP22396892A patent/JP3162495B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ243774A (en) | 1994-07-26 |
CN1069732A (zh) | 1993-03-10 |
CZ281568B6 (cs) | 1996-11-13 |
AU657557B2 (en) | 1995-03-16 |
JPH05208956A (ja) | 1993-08-20 |
MX9204858A (es) | 1993-05-01 |
KR930004308A (ko) | 1993-03-22 |
IL102652A0 (en) | 1993-01-14 |
US5324725A (en) | 1994-06-28 |
DE59209553D1 (de) | 1998-12-17 |
TW222277B (no) | 1994-04-11 |
ATE173260T1 (de) | 1998-11-15 |
HUT64762A (en) | 1994-02-28 |
FI923774A (fi) | 1993-02-24 |
PH31172A (en) | 1998-03-20 |
RU2083580C1 (ru) | 1997-07-10 |
CZ258592A3 (en) | 1993-03-17 |
CA2076553A1 (en) | 1993-02-24 |
ES2126581T3 (es) | 1999-04-01 |
FI923774A0 (fi) | 1992-08-21 |
EP0529452A3 (de) | 1993-04-21 |
JP3162495B2 (ja) | 2001-04-25 |
IL102652A (en) | 1996-07-23 |
NO923282L (no) | 1993-02-24 |
DE4128015A1 (de) | 1993-02-25 |
NO923282D0 (no) | 1992-08-21 |
EP0529452A2 (de) | 1993-03-03 |
HU9202659D0 (en) | 1992-10-28 |
ZA926275B (en) | 1993-03-02 |
AU2124992A (en) | 1993-02-25 |
EP0529452B1 (de) | 1998-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Paris et al. | Synthesis, structure-activity relationships, and pharmacological evaluation of pyrrolo [3, 2, 1-ij] quinoline derivatives: potent histamine and platelet activating factor antagonism and 5-lipoxygenase inhibitory properties. Potential therapeutic application in asthma | |
US6087368A (en) | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
JP2556821B2 (ja) | 三環式芳香族化合物 | |
AU592983B2 (en) | Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonicagents | |
NO300543B1 (no) | 1,7-kondenserte 2-(piperazinoalkyl)-indolderivater og mellomprodukter for deres fremstilling | |
Katsura et al. | Studies on antiulcer drugs. I. Synthesis and antiuler activities of imidazo [1, 2-a] pyridinyl-2-oxobenzoxazolidines-3-oxo-2H-1, 4-benzoxazines and related compounds | |
DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
EP0179383A2 (en) | 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
NO157503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater. | |
DE69829317T2 (de) | Tetrahydrobenzindol-derivate | |
EP0505565B1 (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
JPH07119214B2 (ja) | 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン | |
US5474988A (en) | 5-phenylpyrrolo-1,4-benzoxazine and 5-phenylpyrrolo-1,4-benzothiazine compounds, process and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
Hussenether et al. | Synthesis of 5‐phenyl‐5, 6, 7, 8‐tetrahydro‐1, 6‐naphthyridines and 5‐phenyl‐6, 7, 8, 9‐tetrahydro‐5H‐pyrido [3, 2‐c] azepines as potential D1 receptor ligands | |
JPS6023112B2 (ja) | 新規なベンゾ〔c〕キノリン類製造用中間体 | |
CN115611901B (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
US3419568A (en) | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles | |
US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
EP0115920A2 (en) | Pyrazino(2',3'-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives | |
Chackal et al. | Design, synthesis and pharmacological evaluation of new anticancer fused pentacycles | |
桂洋介 et al. | Studies on Antiulcer Drugs. I. Synthesis and Antiulcer Activities of Imidazo (1, 2-a) pyridinyl-2-oxobenzoxazolidines-3-oxo-2H-1, 4-benzoxazines and Related Compounds. | |
JPH03220189A (ja) | キノリン化合物 |