NO300543B1

NO300543B1 - 1,7-kondenserte 2-(piperazinoalkyl)-indolderivater og mellomprodukter for deres fremstilling

Info

Publication number: NO300543B1
Application number: NO923282A
Authority: NO
Inventors: Daniel Jasserand; Dominique Paris; Patrice Demonchaux; Michel Cottin; H Francois Floc; Pierre Dupassieux; Richard White
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1991-08-23
Filing date: 1992-08-21
Publication date: 1997-06-16
Also published as: NZ243774A; CN1069732A; CZ281568B6; AU657557B2; JPH05208956A; MX9204858A; KR930004308A; IL102652A0; US5324725A; DE59209553D1; TW222277B; ATE173260T1; HUT64762A; FI923774A; PH31172A; RU2083580C1; CZ258592A3; CA2076553A1; ES2126581T3; FI923774A0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye, 1,7-kondenserte indol-derivater som i 3-stilling av indolringen bærer en substituert piperazinoalkylrest, så vel som mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser.

Fra europatentsøknad, offentliggjørelsesnummer

0 322 016 Al er det kjent estere og amider av 1,7-kondenserte indol-2-carboxylsyrederivater og cykliske alkoholer eller aminer som utgjør selektive antagonister av neuronale 5-HT-reseptorer og som er egnet for behandling av sykdommer fremkalt ved overstimulering av disse reseptorer, eksempelvis i det gastrointestinale område.

Fra europapatentsøknad, offentliggjørelsesnummer

0 387 618 Al er det kjent amider fra 1,7-kondenserte indoL-2-carboxylsyre-derivater med 3-amino-l,4-benzodiazepin-derivater. Disse forbindelser utviser CCK-antagonistiske virkninger med virkningskomponenter som fremmer magetømning.

Et mål med foreliggende oppfinnelse er å utvikle nye farmasøytiske virkestoffer som er anvendbare som antiallergika. Ennvidere er det et mål ved oppfinnelsen å til-veiebringe nye derivater av 1,7-kondenserte indoJLf o-rbindelser med verdifulle farmasøytiske egenskaper.

Det er nå funnet at de ifølge oppfinnelsen, nye 1,7-kondenserte 2-(piperazinoalkyl)indol-derivater utviser verdifulle farmasøytiske egenskaper og utviser antiinflammatoriske og antiallergiske virkninger og en gunstig virkningsprofil med liten toksisitet og god forenlighet. På grunn av deres virkningsprofil egner de nye substanser ifølge oppfinnelsen seg som antiinflammatorisk virksomme virkestoffer og antiallergika til behandling av inflammatoriske og allergiske sykdommer.

Foreliggende oppfinnelse angår således nye forbindelser som er kjennetegnet ved at de har generell formel I

hvori

R<1> betegner hydrogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio,

hydroxy, halogen, nitro, amino, lavere mono- eller dialkylamino, Cj-C7-alkyl som eventuelt kan være substituert med hydroxy, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy; C3-C6-cyk-loalkylcarbonyl; C4-C7-cykloalkylalkyl; C3-C7-alkenyl;

C2-C7-alkanoyl; lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, en benzoyl- eller benzoylaminogruppe, hvis fenylring eventuelt kan være substituert med hydroxy

eller halogen; eller en cinnamoylgruppe,

R<2> betegner hydrogen eller halogen,

R<3> betegner hydrogen, lavere alkyl, som eventuelt kan være substituert med hydroxy; C3-C6-cykloalkyl eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller hydroxyalkoxy, hvorved imidlertid R<3> bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, R<4> betegner hydrogen, Cj-C-j-alkyl, som eventuelt kan være substituert med hydroxy; C3-C7-alkenyl; C3-C6-cykloalkyl eller en fenylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<4> bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1> ikke inneholder

noen carbonyloxygruppe,

A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert alkylenkjede med 1-2 carbonatomer, en binding, oxygen

eller svovel,

Z betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R<1> ikke inneholder noen karbonyloxy-gruppe, også med hydroxy,

B betegner nitrogen eller CH-gruppen,

R<5> betegner en pyridyl- eller fenylrest som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy

eller halogen, og

D betegner en binding, eller såfremt B betegner CH-gruppen og R<5> betegner en eventuelt substituert

fenylrest, også kan betegne CO-gruppen,

og deres syreaddisjonssalter og/eller S-mono- eller di-oxyder av svovelholdige forbindelser av formel I.

De nye forbindelser av formel I og deres syreaddisjonssalter og/eller S-mono- eller -dioxyd av svovelholdige forbindelser av formel I erholdes ved at på i og for seg kjent måte

a) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ia

11 1

hvori R har den for R angitte betydning med unntak av hydroxy-substituert C1-C7-alkyl eller mono- eller dilavere

31 3 4

alkylamino, R og R betegner de for R og R angitte rester med unntak av lavere hydroxyalkylgruppe-oljerester, Z ■har den for Z angitte betydning, hvorved imidlertid en alkylenkjede Z bare kan inneholde en eventuell hydroxysubstituent i nabostilling til indolskjelettet, og hvor R , R , A, B og D har de ovenfor angitte betydninger,

at forbindelser av generell formel II

11 2 3' 4<1><1>

hvori R , R , R , R , A og Z har de ovenfor angitte betydninger og hvor X betegner en aminolytisk avspaltbar forlatende gruppe, omsettes med forbindelser av generell formel

III

hvori B, D og R 5 har de ovenfor angitte betydninger, eller b) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ib

2 3 4 5

hvori R , R , R , A, B og R har de ovenfor angitte betydninger, R <1>' ' betegner de for R <1>angitte rester med unntak av

i i

CO-holdige rester, og Z betegner en -Z'<11->CH2~kjede, hvori Z'<11> betegner en alkylenkjede med 1-3 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller også

1* 1 3 4

med hydroxy, eller såfremt R , R og/eller R betegner en

1<1><1>

hydroxyalkylholdig rest, eller R betegner en mono- eller

■ i i

dilavere alkylaminogruppe, kan Z ha den for Z angitte betydning, at forbindelser av generell formel IV

hvori R 2 , R 5, A og B har de ovenfor angitte betydninger, R^<111> betegner de for R"<*>" angitte beytdninger med unntak av -COO-gruppen, -CONH-gruppen eller en hydroxyalkylgruppe-holdig rest, eller en N-formyl- eller N-lavere alkanoyl-substituert amino- eller lavere alkylaminogruppe, R har den for R 3 angitte betydning eller betegner en lavere alkoxycarbonyl- eller lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen er substituext med lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxy, R <7> har den for R 4 angitte betydning/ eller betegner en lavere alkoxycarbonyl- eller lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe, eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen er substituert med lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxy, og hvor Q betegner en -Q'-CO-kjede, hvori Q<1> betegner en alkylenkjede med 1-3 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller også oxo>- eller hvor Q betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som i nabostilling til indolskjelettet er substituert med oxp, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R 111, R^ og/eller R<7> betegner en CO-holdig rest, kan Q også ha den for Z' angitte betydning, reduseres, eller c) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ic

2 3' 4'

hvori R , R , R , A og Z har den ovenfor angitte betydning, R 5 • betegner en pyridylrest som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen og hvor R^V har den for R"<*>" angitte betydning med unntak av hydroxysubstituert C1-C7-alkyl,

at forbindelser av generell formel V

1IV 2 3' 4'

hvori R , R , R , R , A og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en: forbindelse av generell formel VI

X'-RJ VI

hvori R 5' har den ovenfor angitte betydning og X<1> betegner halogen, eller

d) for fremstilling av forbindelser av generell formel Id

2 3 4 5

hvori R , R , R , A, Z, B, Dog R har de ovenfor angitte betydninger og hvor R^"V betegner C2-C7^alkanoyl, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, en benzoyl-, benzoyloxy-eller benzoylaminogruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen, eller en cinnamoyl-, cinnamoyloxy- eller cinnamoyl-aminogruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen,

1 at forbindelser av generell formel le

2 3 4 5 hvori R,R,R,A, Z,B,DogR har de ovenfor angitte betydninger og R betegner hydrogen, amino, eller såfremt R , R 4 og/eller Z ikke inneholder noen frie hydroxygrupper, også betegner hydroxy, acyleres med syrer eller reaktive syrederivater av generell formel VII

hvori R gbetegner C2-C7-alkanoyl, en benzoylgruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen, eller en cinnamoylgruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen, og hvor Y betegner hydroxy eller en reaktiv gruppe,

og om ønsket, at de erholdte forbindelser med formel I hvori R"*" betegner methoxy eller inneholder en methoxyfenylgruppe, og/eller hvor R 3 og/eller R 4 betegner eller inneholder en methoxyfenylgruppe, methoxygruppen spaltes til hydroxygruppen, og/eller at de forbindelser av formel I hvori R 1 , R 3 og/eller R 4 i.nneholder en hydroxyalkylgruppe med minst 2 carbonatomer, at den overføres ved vannavspaltning til en tilsvarende alkenylgruppe, eller at i forbindelser av formel I hvori R"<*>" bare inneholder en hydroxyalkylgruppe, at denne oxyderes til den tilsvarende alkanoylgruppe, og/eller at forbindelser av formel I hvori R"<*>" betegner amino, alkyleres til tilsvarende forbindelser med formel I hvori R^" betegner lavere mono- eller dialkylamino, og/eller at svovelholdige forbindelser av formel I overføres i de tilsvarende S-mono- eller -dioxyder, og om ønsket at fri forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter eller at syreaddisjonssaltene overføres i de fri forbindelser av formel I.

Omsetningen av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel III ifølge fremgangsmåtevariant a) kan utføres etter vanlige metoder for alkylering av aminer. Omsetningen utføres hensiktsmessig i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, under basiske betingelser.

Som aminolytisk avspaltbare rester X i forbindelsene av formel II egner seg halogener slik som klor, brom eller jod, fortrinnsvis brom, eller også en acyloxyrest O-E, hvori E betegner en lavere alkanoylrest eller en organisk sulfonsyrerest, eksempelvis resten av en lavere alkansulfon-syre, slik som for eksempel methansulfonsyre, eller av aromatiske sulfonsyrer slik som benzensulfonsyre, eller lavere alkyl- eller halogen-substituerte benzensulfonsyrer, for eksempel toluensulfonsyrer eller brombenzensulfonsyrer. Såfremt forbindelsene av formel II inneholder fri

1 * 31 4'

hydroxygrupper i resten R , R og/eller R , betegner X hensiktsmessig halogen. Som inert organisk løsningsmiddel egner seg i særdeleshet aprotiske løsningsmidler, eksempelvis aromatiske hydrocarboner slik som toluen, xylen eller benzen, cykliske ethere slik som dioxan, dimethylformamid, lavere alkanoler slik som ethanol eller blandinger av de ovenfor angitte løsningsmidler. Hensiktsmessig arbeides det ved forhøyede temperaturer, eksempelvis temperaturer mellom 50

og 150° C. Hensiktsmessig utføres reaksjonen under tilsetnin av en organisk eller uorganisk base-. Det kan imidlertid også anvendes et overskudd av forbindelsen av formel III, og denn kan anvendes som intern base. Eksempler på egnede organiske baser er tertiære organiske aminer, i særdeleshet tertiære lavere alkylaminer slik som triethylamin, tripropylamin, N-lavere alkylmorfolin eller N-lavere alkylpiperidin. Egnede uorganiske baser er i særdeleshet alkalimetallcarbonater eller -bicarbonater. Om ønsket kan reaksjonen fremmes ved tilsetning av en katalytisk virksom mengde av kaliumjodid. Reaksjonstiden kan alt etter reaksjonsbetingelsene utgjøre

i mellom 1 og 15 timer. Fri aminogrupper R må under omsetningen av forbindelsene av formel II med piperaziner av forme III beskyttes på i og for seg kjent måte med igjen lett avspaltbare beskyttelsesgrupper. Om ønsket kan også fri fenoli ke hydroxygrupper beskyttes under reaksjonen med en derpå let j avspaltbar beskyttelsesgruppe. Som beskyttelsesgrupper kan i og for seg kjente beskyttelsesgrupper velges som deretter på i og for seg kjent måte igjen kan avspaltes solvolytisk eller hydrogenolytisk. Egnede lett, igjen avspaltbare

beskyttelsesgrupper for aminogrupper og for fenoliske 0H-grupper er for eksempel kjent fra E. Mc Omie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1971. Eksempelvis egner seg for beskyttelse av en amino- eller lavere alkylaminogruppe, formyl- eller acetylgruppen som etter endt omsetning igjen kan avspaltes hydrolytisk. Som beskyttelsesgrupper for en eventuell fenolisk hydroxygruppe kan det velges i og for seg kjente etherbeskyttelsesgrupper som deretter på i og for seg kjent måte igjen kan avspaltes solvolytisk eller hydrogenolytisk, for eksempel lavere alkyl- eller benzylgrupper. Beskyttelsesgrupper må selvsagt velges slik under hensyntagen til de øvrige rester inneholdt i den forbindelse som skal beskyttes slik at de deretter lett er avspaltbare under betingelser under hvilke andre rester inneholdt i molekylet ikke angripes.

Reduksjonen av forbindelser av formel IV ifølge fremgangsmåtevariant b) kan skje etter i og for seg vanlige metoder for reduksjon av aminer og/eller for reduksjon av alkoxycarbonylgrupper. Som reduksjonsmiddel egner seg komplekse metallhydrider. Således egner seg eksempelvis for reduksjon av amider av formel IV (Q = Q'-CO og/eller R 111 = acylamino) komplekse metallhydrider egnet for amidreduksjon,

i særdeleshet aluminiumhydrider slik som lithiumaluminiumhydrid eller natrium-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat, eller også lithiumborhydrid eller diboran. Reaksjonen finner sted i et tilstrekkelig vannfritt løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Som løsningsmiddel egner seg for eksempel cykliske ethere slik som tetrahydrofuran eller dioxan, eller åpenkjedede ethere slik som diethylether, ethylenglykoldimethylether eller diethylenglykoldimethylether, eventuelt i blanding med aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen. -CO-grupper inneholdt i resten R"'"<111 >eller kjeden Q<1>, reduseres under reaksjonsbetingelsene til den tilsvarende -CH-OH-gruppe. En CO-gruppe av Q<*->kjeden i nabostilling til CO-gruppen kan alt etter reaksjonstemperaturen og art og mengde av det anvendte reduksjonsmiddel,

i særdeleshet ved anvendelse av lithiumaluminiumhydrid eller diboran, også reduseres til -CH2~gruppen, eller det kan

dannes blandinger fra forbindelser hvori CO-gruppen av Q<1->kjeden er. redusert til -CH-OH-gruppen og gjennomreduserte forbindelser. Slike blandinger kan separeres etter vanlige metoder, eksempelvis kromatografisk. Såfremt forbindelsene av formel IV ikke inneholder noen amidfunksjon, altså bare

6 7

lavere alkoxycarbonylgrupper i resten R eller R , en CO-grupp i resten R"*"111 og/eller en CO-gruppe av kjeden Q i nabostillin til indolskjelettet skal reduseres til hydroxymethylgruppen, egner seg i tillegg til de ovenfor angitte komplekse metall- • hydrider som reduksjonsmiddel, også dilavere alkylaluminium-hydrider slik som dibutylaluminiumhydrid eller også dilavere-alkylborhydrider eller natriumborhydrid.

Reaksjonstemperaturen kan alt etter arten av det anvendte reduksjonsmiddel og den funksjon som skal reduseres, variere mellom 0° C og reaksjonsblanding.ens koketemperatur. For reduksjon av en amidfunksjon har omsetning med lithiumaluminiumhydrid ved reaksjonsblandingens koketemperatur vist seg å være gunstig. Reaksjonstiden kan utgjøre mellom 1 og 10 timer.,

Omsetningen av forbindelsene av formel V med forbindelsene av formel VI ifølge fremgangsmåtevariant c) kan utføre etter i og for seg vanlige metoder for alkylering av aminer. Den kan eksempelvis skje ved den beskrevne metode for omsetnir av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel III. Fri amino- eller lavere alkylaminogrupper R må beskyttes under omsetningen på i og for seg kjent måte med deretter igjen avspaltbare beskyttelsesgrupper.

Acyleringen av forbindelser av formel le ifølge fremgangsmåtevariant d) kan skje etter i og for seg kjente metoder. Som acyleringsmiddel kan det anvendes syrer av formel Vila

hvori R Q har den ovenfor angitte betydning, eller deres reaktive syrederivater. Som reaktive derivater kommer i særdeleshet syrehalogenider, eventuelt blandede syreanhydridei og estere i betraktning. Således kan reaktive grupper Y eksempelvis betegne halogener slik som klor eller brom, lavere

alkoxy, eller lavere acyloxyrester slik som lavere alkanoyloxy, R 9-O-resten eller organiske sulfonsyrerester, eksempelvis

rester av lavere alkansulfonsyrer som for eksempel methansulfonsyre : eller av aromatiske sulfonsyrer slik som benzensulfonsyre eller lavere alkyl- eller halogen-substituerte benzensulfonsyrer.

Acyleringen av slike forbindelser av formel le hvori R"^<*> betegner amino eller hydroxy, kan utføres etter vanlige metoder for acylering av aromatiske aminer eller fenoler for dannelse av ester- eller amidgrupperinger. Således kan acyleringen hensiktsmessig skje i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene ved temperaturer mellom romtemperatur og løsningsmidlets kokepunkt. Som løsningsmiddel egner seg halogenerte hydrocarboner slik som diklormethan, kloroform, diklorethan eller tetraklorcarbon, aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen, xylen eller klorbenzen, cykliske ethere slik som tetrahydrofuran eller dioxan, dimethylformamid eller blandinger av disse løsningsmidler. Acyleringen kan eventuelt,

i særdeleshet når et syrehalogenid eller -anhydrid av formel VII anvendes, utføres i nærvær av et syrebindende reagens.

Som syrebindende middel egner seg organiske eller uorganiske baser. Eksempler på egnede organiske baser er tertiære organiske aminer, i særdeleshet tertiære lavere alkylaminer slik som triethylamin, tripropylamin eller N-lavere alkylpiperidiner. Egnede uorganiske baser er i særdeleshet alkalimetallcarbonater eller -bicarbonater. Såfremt det som acyleringsmiddel anvendes syren i seg selv eller også en ester, kan omsetningen av forbindelsene av formel le med syren av formel VII hensiktsmessig utføres i nærvær av et dehydratiserende reagens, eksempelvis et koblingsreagens egnet for amiddannelse kjent fra peptid-kjemien. Som eksempler på slike reagenser som derved også fremmer acyleringen ved at de reagerer med syren in situ under dannelse av et reaktivt syrederivat, skal eksempelvis nevnes alkylcarbodiimider, for eksempel cykloalkylcarbodiimider slik som dicyklohexylcarbodiimid eller l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)-propyl]-carbodiimid, eller carbonyldiimidazol eller N-lavere alkyl-2-halogenpyridiniumsalter, i særdeleshet halogenider eller tosylater, fortrinnsvis N-methyl-2-klorpyridiniumjodid. Omsetningen i nærvær av et dehydratiserende koblingsreagens kan hensiktsmessig utføres ved temperaturer på -30° C til +50° C under nøytrale reaksjonsbetingelser i løsningsmidler slik som halogenerende hydrocarboner og/eller aromatiske hydrocarboner.

Acyleringen av slike forbindelser av formel le hvori R^<VI> betegner hydrogen, kan utføres under vanlige betingelser for acylering av aromater, eksempelvis betingelsene for en Friedel-Crafts-acylering. Således kan acyleringen utføres i et organisk, mest mulig vannfritt løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene i nærvær av en Lewis-syre. Som Lewis-syrer egner seg i særdeleshet som Friedel-;Cråfts-katalysatorer, kjente forbindelser slik som aluminiumhalogeni-der, i særdeleshet aluminiumtriklorid, sinkhalogenider slik som sinkdiklorid, tinn- eller titan-halogenider slik som tinn-tetraklorid eller titantetraklorid, eller også borhalogenider slik som bortriklorid eller bortrifluorid. Som løsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene egner seg eksempelvis de tidligere angitte alifatiske, halogenerte hydrocarboner, for eksempel kloroform, eller også svovel-carbon eller nitrobenzen. Omsetningen kan skje ved en temperatur mellom 0° C og løsningsmidlets koketemperatur.

Reaksjonstiden for acyleringen kan alt etter det utgangsprodukt av formel le som skal acyleres og reaksjonsbetingelsene, utgjøre mellom 1 og 15 timer. Såfremt R 3 , R<4 >og/eller Z i forbindelsene av formel le inneholder fri hydroxygrupper, medacyleres disse ved acyleringen. De dannede estergrupper kan deretter spaltes på i og for seg kjent måte 3 4 hydrolytisk. Fenoliske hydroxygrupper i restene R eller R kan om ønsket også beskyttes med i og for seg kjente etherbeskyttelsesgrupper, som deretter avspaltes hydrogenolytisk eller solvolytisk.

I forbindelsene av formel I hvori R betegner methoxy eller inneholder en methoxymethylgruppe, og/eller hvor R 3 og/eller R 4 betegner eller inneholder en methoxyfenylgruppe, kan methoxygruppen spaltes ved egnede metoder for spaltning av methoxyarylethere på i og for seg kjent måte til hydroxygruppen. Eksempelvis kan etherspaltningen skje ved behandling med jodhydrogen eller bromhydrogen i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. acetanhydrid eller eddiksyre, eller med jodtrimethylsilan eller med bortribromid i et halogenert hydrocarbon slik som diklormethan.

Fra forbindelsene av formel I hvori R 1 , R 3 og/eller R 4 i.nneholder en hydroxyalkylgruppe inneholdende minst 2 carbonatomer, kan det erholdes forbindelser av formel I med en tilsvarende alkenylgruppe ved vannavspaltning. Vannavspalt-ningen kan skje etter vanlige metoder for dehydratisering av alkoholer, ved behandling med sure vannavspaltningsmidler. Hensiktsmessig skjer vannayspaltningen i ;et inert organisk løsningsmiddel som med vann danner enlett avdestillerbar azeotrop blanding. Således egner seg eksempelvis aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen. Hensiktsmessig behandles den hydroxyalkylholdige forbindelse av formel I med dehydratiseringsmidlet ved løsningsmidlets koketemperatur.

Som dehydratiseringsmiddel egner seg sterke uorganiske syrer slik som for eksempel svovelsyre, eller sterke organiske syrer slik som for eksempel benzensulfonsyrer, som i benzenringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller halogen, eller lavere alifatiske halogencarboxylsyrer slik som trifluor-eddiksyre. Såfremt hydroxyalkylgruppen i forbindelsene av formel I utgjør en tertiær alkoholgruppe, kan også mindre sterkt virksomme syrer slik som for eksempel konsentrert saltsyre, anvendes. Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden kan variere alt etter styrken av den anvendte syre for vannavspalt-ningen. Således kan reaksjonstiden utgjøre mellom 1 og 15 timer.

I forbindelsene av formel I hvori bare resten R"<*>" inneholder en hydroxyalkylgruppe, kan denne om ønsket oxyderes til den tilsvarende alkanoylgruppe. Oxydasjonen kan skje etter vanlige metoder for oxydasjon av alkoholer til aldehyder eller ketoner, ved behandling med et oxydasjonsmiddel. Som oxydasjonsmiddel egner seg eksempelvis uorganiske oxydasjonsmidler slik som for eksempel krom-VI-forbindelser, eksempelvis kromatsalter, eller pyridiniumklorkromat, mangan-IV-forbindelser eller permanganater, eller også organiske oxydasjonsmidler, eksempelvis dimethylsulfoxydkomplekser slik som dimethylsulfoxyd/oxalylklorid (= Swern-reagens) eller dimethylsulfoxyd/ eddiksyreanhydrid eller dimethylsulfoxyd/trifluoreddiksyre-anhydrid. Omsetningen kan skje i ikke oxyderbare løsnings-midler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis halogenerte hydrocarboner, ved temperaturer mellom -80° C og romtemperatur.

Erholdte forbindelser av formel I hvori R"<*>" betegner amino, kan om ønsket deretter alkyleres på i og for seg kjent måte til tilsvarende N-mono- eller dilavere alkylforbindelser. Som alkyleringsmiddel kommer alkylhalogenider, i særdeleshet jodider, alkylsulfater eller alkylsulfonsyreestere i betraktning. Alkyleringen kan utføres etter vanlige metoder for alkylering av aniliner i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, under basiske betingelser. Den kan eksempelvis skje på den måte som er beskrevet for omsetning av forbindelsene av formel II med forbindelser av formel III. Generelt erholdes ved den etterfølgende alkylering av forbindelsene av formel I en blanding av mono- og dialkylerte forbindelser, hvorved andelen av den dialkylerte forbindelse kan variere alt etter den anvendte mengde av alkyleringsmiddel og reaksjonsbetingelsene. Den monoalkylerte og dialkylerte forbindelse kan separeres fra hverandre på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved kromatografi på kiselgel. Den etter-følgende alkylering kan også skje som reduktiv alkylering på i og for seg kjent måte ved omsetning med et lavere aldehyd, i særdeleshet formaldehyd under reduserende betingelser. Eksempelvis kan forbindelsene omsettes med aldehydet i nærvær av et reduksjonsmiddel, eksempelvis maursyre. Om ønsket kan den reduktive alkylering også skje ved omsetning av forbindelsen med aldehydet og katalytisk hydrogenering av reaksjonsblandingen. Som hydrogeneringskatalysator egner seg for eksempel palladium på carbon.

Svovelholdige forbindelser av formel I, f.eks. forbindelsene av formel I hvori A betegner svovel, kan om ønsket oxyderes på i og for seg kjent måte til de tilsvarende S-mono- eller -dioxyder. Herved oxyderes likeledes eventuelle alkylthiogrupper R . Som oxydasjonsmiddel egner seg eksempelvis hydrogenperoxyd i nærvær av et organisk løsningsmiddel inneholdende en hydroxygruppe, eksempelvis eddiksyre eller methanol, eller persyrer, for eksempel pereddiksyre i et aromatisk hydrocarbon slik som benzen, 3-klorperbenzosyre i et aprotisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetin-gelsen,. slik som et halogenhydrocarbon, for eksempel diklormethan eller kloroform, eller også aceton, eller natriumper-jodid i en blanding av aceton og en lavere alkohol, i særdeleshet methanol. Reaksjonstemperaturen kan alt etter det anvendte oxydasjonsmiddel variere, og kan eksempelvis utgjøre mellom -10° C og 50° C. Om ønsket kan reaksjonsmediet tilsettes ytterligere organiske løsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen. Ved oxydasjonen erholdes generelt en blanding av S-monooxyd- og S-dioxyd-forbindelser, hvorved andelen av S-dioxyd-forbindelsen kan variere alt etter den anvendte mengde av oxydasjonsmiddel, oxydasjonstemperaturen og oxydasjonsvarigheten. S-monooxydet og S-dioxydet kan separeres fra hverandre på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved kromatografi på kiselgel.

Forbindelsene av formel I kan isoleres og renses

på i og for seg kjent måte fra reaksjonsblandingen. Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte overføres i de fri baser, og disse kan om ønsket overføres på i og for seg kjent måte i farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.

Som farmakologisk anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I egner seg eksempelvis deres salter med uorganiske syrer, for eksempel halogenhydrogensyrer,

i særdeleshet saltsyre, svovelsyre eller fosforsyrer, eller med organiske syrer, eksempelvis lavere alifatiske mono-

eller dicarboxylsyrer slik som maleinsyre, fumarsyre, melke-syre, vinsyre eller eddiksyre, eller sulfonsyrer, eksempelvis lavere alkansulfonsyrer slik som methansulfonsyre eller benzensulfonsyrer som eventuelt i benzenringen er substituert med halogen eller lavere alkyl, slik som p-toluensulfonsyre eller cyklohexylaminsulfonsyre.

Såfremt R 4 ikke betegner hydrogen, inneholder forbindelsene av formel I et chiralitetssenter. Ytterligere chiralitetssentra kan eventuelt være inneholdt i enkelte substituenter, eksempelvis i tilfellet av en substituert alkylenkjede Z. Forbindelsene av formel I som inneholder et chiralitetssenter, kan foreligge i flere optisk aktive enantio-mere former eller som racemat. Foreliggende oppfinnelse omfatter såvel de racemiske blandinger som også de rene optiske isomerer av forbindelsene av formel I.

Såfremt det ved syntesen anvendes racemater av utgangsforbindelsene av formel II, IV eller V, erholdes forbindelsene av formel I i form av racemater. Ved å gå ut fra optisk aktive former av utgangsforbindelsene kan optisk aktive forbindelser av formel I erholdes. De optisk aktive forbindelser av formel I kan erholdes fra de racemiske blandinger på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved kromatografisk separering på chirale separasjonsmaterialer, eller ved omsetning med egnede optisk aktive syrer, eksempelvis vinsyrer eller 10-kamfersulfonsyre, og etterfølgende separering i deres optisk aktive antipoder ved fraksjonert krystallisering av de erholdte salter.

Utgangsforbindelsene av formel II er nye forbindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk virksomme forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I.

Forbindelsene av generell formel Ila

2 3' 41 hvori R , R , R , A og X har de ovenfor angitte betydninger og R^"VI1 har den for R"*" angitte betydning med unntak av hydroxy, amino, nitro eller CO-holdige rester, og hvor Z<IV >har den for Z angitte betydning med unntak av hydroxy-substituerte kjeder, erholdes på i og for seg kjent måte fra de tilsvarende alkoholer av generell formel VIII

XVII 2 31 4' IV

hvori R , R , R , R ,AogZ har de ovenfor angitte betydninger, idet hydroxygruppen på i og for seg kjent måte overføres i en forlatende gruppe X. Således kan forbindelsene av formel VIII eksempelvis for innføring av en halogenrest X omsettes med thionylklorid eller med fosforhalogenider,

for eksempel fosfortribromid, på i og for seg kjent måte i et løsningsmiddel som er. inert under reaksjonsbetingelsene,

for eksempel et halogenert hydrocarbon slik som kloroform. Sulfonsyrerester X kan innføres på i og for seg kjent måte idet forbindelsene av formel VIII acyleres i et tilsvarende sulfonsyreklorid.

Forbindelsene av generell formel Ilb

hvori R 1VII , R 2 , R <31> , R <4>' , A og X1i, har de ovenfor angitte betydninger og hvor Z<V> betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert alkylenkjede med 2-4 carbonatomer substituert med hydroxy i nabostillingen til indolskjelettet, kan erholdes på i og for seg kjent måte ut fra forbindelser av generell formel IXa 1VII 2 3' 41 hvori R , R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, idet forbindelsene av formel iXa omsettes på i og for seg kjent måte med et halogencarboxylsyrederivat av generell formel XXVI hvori X' har den ovenfor angitte betydning, Q' ' betegner en alkylenkjede med 1-3 carbonatomer substituert med oxo i nabostillingen til resten Y<1>, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, og hvor Y<*> betegner halogen eller resten X^Q^-O, hvori X' og Q" har de ovenfor angitte betydninger, i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene , i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator slik som aluminiumtriklorid, til forbindelser av generell formel

1VII 2 3' 4'

hvori R ,R,R ,R , A og X1 har de ovenfor angitte betydninger og Q" betegner en alkylenkjede med 1 -3 carbonatomer som er substituert med oxo i nabostilling til indolskjelettet, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, og at denne deretter reduseres på i og for seg kjent måte med et reduksjonsmiddel som ikke angriper en av halogensubsti-tuentene X", for eksempel natriumborhydrid.

Omsetningen av forbindelsene av formel IXa med forbindelsene av formel XXVI kan skje under vanlige betingelser for acylering av aromater etter Friedel-Crafts-metoder.

Såfremt det fremstilles forbindelser hvori Q'<1 >betegner -CO-CH2-gruppen, kan forbindelsene av formel IXa også først acyleres i en Friedel-Crafts-reaksjon med acetanhydrid, og det erholdte acetylderivat halogeneres på i og for seg kjent måte til den tilsvarende forbindelse av formel XXVIIa, eksempelvis bromeres.

I forbindelsene av formel Ila og Ilb hvori R"*"VI1 betegner methoxy eller inneholder en methoxyfenylgruppe,

3 1 4 1

og/eller hvor R og/eller R betegner eller inneholder en methoxyfenylgruppe, kan methoxygruppen om ønsket på i og for seg kjent måte spaltes til hydroxygruppen. Spaltningen kan skje etter vanlige betingelser for spaltning av fenolethere, eksempelvis under de betingelser som er angitt tidligere for frigivelse av en hydroxygruppe fra en methoxygruppe R^ i forbindelsene av formel I.

Om ønsket kan det i forbindelsene av formel II inn-føres en klor- eller brom-substituent R 11 eller R 2 på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av forbindelsene med elementært klor eller brom i iseddik. Om ønsket kan også en nitro-substituent R <11> eller R <2>innføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved behandling med en salpetersyre/svovelsyre-blanding.

I forbindelsene av formel II hvori R<*> betegner nitro og X betegner en ikke reduserbar rest, fortrinnsvis tosyloxy, kan nitrogruppen reduseres på i og for seg kjent måte til en aminogruppe. Reduksjonen kan skje med vanlige reduksjonsmidler for reduksjon av nitrogrupper til aminogrupper, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en .palladium/carbon-katalysator i en lavere alkohol, eller ved reduksjon ved hjelp av natriumborhydrid i nærvær av en palladium/carbonkaly.sator i en ether slik som tetrahydrofuran.

1»

Forbindelsene av formel II hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller amino, kan overføres på i og for seg kjent måte ved acylering med forbindelsene av generell formel VII i slike forbindelser av formel II hvori R 1 • har den for R i forbindelsene av formel Id angitte betydning. Acyleringen kan utføres etter i og for seg kjente metoder, og eksempelvis under de betingelser som er angitt for acyleringen av forbindelsene av formel le ifølge fremgangsmåtevariant d).

Alkoholer av formel VIII er nye forbindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. De kan erholdes på i og for seg kjent måte ved reduksjon av estere av generell formel Xb

1VII 2 3' 4<*>

hvorx R , R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, ZVI betegner eventuelt én "lavere. :alkyl-substituert alkylenkjede med 1 - 3 carbonatomer, og R 9'betegner lavere alkyl. Som reduksjonsmiddel egner seg eksempelvis til reduksjon av esteren, egnede hydridreduksjonsmidler, eksempelvis de reduksjonsmidler som er angitt under fremgangsmåtevariant 1 for reduksjon av forbindelser av formel IV, i særdeleshet lithiumaluminiumhydrid eller diboran. Reduksjonen kan utføres ved de reaksjonsbetingelser som er angitt for reduksjon av forbindelsene av formel IV ifølge fremgangsmåtevariant b). Som hensiktsmessig har det vist seg i særdeleshet reduksjon med lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran.

Forbindelsene av generell formel X

1III 2 6 7 hvor R : r R , R , R , A og Q' har de ovenfor angitte betyd-nmger, og hvor R 9betegner hydrogen eller lavere alkyl, kan erholdes på i og for seg kjent måte. Således kan forbindelser av generell formel Xa hvori R<1VI1>, R"<2>, R<6>, R^, A, Z<VI> og R9 har de ovenfor angitte betydninger, erholdes idet hydrazinforbindelser av generell formel Xla 1VII 2 7 hvori R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av generell formel XII

9 VI

hvori R og Z har de ovenfor angitte betydninger, og hvor R 10 har den for R 6 angitte betydning med unntak av hydrogen, eller betegner en carboxylgruppe, på i og for seg kjent måte, eksempelvis under betingelser for Fischer's indolsyntese, hvorved intermediære hydrazon-forbindelser av generell formel XIII

hvori R"*"VI1, R<2>, R<7>, A, ZVI, R<9> og R<10> har de ovenfor angitte betydninger, dannes, som ytterligere kondenseres til forbindelsene av generell formel Xa. Herved avspaltes en eventuell carboxylgruppe R<10>, slik at det ved anvendelse av forbindelser av formel XII, hvori R"^ betegner en carboxylgruppe, erholdes forbindelser av formel Xa hvori R betegner hydrogen. Omsetningen kan skje ved oppvarming til temperaturer mellom 50 og 100° C i et surt medium, f.eks. i et med vann blandbart syre-holdig, eksempelvis med vandig saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre surgjort, organisk løsningsmiddel slik som en lavere alkohol eller eddiksyre, eller i nøytralt medium i nærvær av zeolitt. Såfremt det ved omsetningen anvendes en ester av formel XII, kan blandinger av estere og syrer av

formel Xa erholdes, hvori forholdet mellom ester . og syre - varierer avhengig av reaksjonsbetingelsene, og fra hvilke esteren og/eller syren kan isoleres ved kromatografisk rensing

Estere av formel Xa kan om ønsket hydrolyseres til de tilsvarende syrer av formel Xa, og syrene eller blandinger inneholdende syrer og estere kan på i og for seg kjent måte overføres ved omsetning med lavere alkoholer til de tilsvarend

VI 9'

estere. Ved en esterhydrolyse reagerer Z -COO-R -estergrup-peringen fortrinnsvis før en eventuelt-direkte til rihgskjelett bundet alkoxycarbonylgruppe R^.

I■forbindelsene av formel X kan om ønsket innføres ytterligere substituenter R <111>. Således kan eksempelvis på i og for seg kjent måte, f.eks. som beskrevet ovenfor for forbindelsene av formel II, nitrogruppen, halogen eller en acylrest R innføres, eller en methoxygruppe R1111 kan spaltes til en hydroxygruppe. En acylrest R<1111> kan om ønsket på i og for seg kjent måte reduseres til den tilsvarende alkyl rest. Herved egner seg eksempelvis reduksjonen med hydrazin i nærvær av en uorganisk base, for eksempel et alkalimetall-hydroxyd, i en høyerekokende ether. En eventuell nitrogruppe

11II

R kan om ønsket reduseres til en..aminogruppe. Reduksjoner kan skje på i og for seg kjent måte under anvendelse av et reduksjonsmiddel som er egnet til selektivt å redusere nitrogruppen til en aminogruppe uten reduktivt å angripe alkoxy-carbonylfunksjonen, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering. En aminogruppe R"^"111 kan om ønsket -acyleres på i og for seg kjent .måte. I esteren åv formel Xa kan en aminogruppe R<1111 >om ønsket alkyleres til en dilaveré alkylaminogruppe. Alkyleringen kan skje på i og for seg kjent måte, for eksempel som ovenfor beskrevet for forbindelsene av formel I.

Forbindelsene av generell formel XI

9 7 • 1VIII hvori R , A og R har de ovenfor angitte betydninger og R har den for R<1> angitte betydning med unntak av amino, nitro og av -COO-gruppen eller -CONH-gruppen-holdige rester, kan erholdes på i og for seg kjent måte ut fra forbindelser av generell formel XIV 1VIII 2 7 hvori R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger. Herved overføres forbindelsen av formel XIV ved behandling med natriumnitritt på i og for seg kjent måte til den tilsvarende N-nitroso-forbindelse av formel XV

1VIII 2 7 hvori R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, og den reduseres deretter til hydrazinforbindelsene av formel XI. For reduksjon av nitrosoforbindelsen av formel XV kan alle kjente reduksjonsmetoder for reduksjon av nitrosoforbin-delser til de tilsvarende hydrazinforbindelser anvendes.

Som reduksjonsmiddel egner seg eksempelvis lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran eller metallisk sinkpulvér i nærvær

av syre eller natriumdithionitt. Også en katalytisk hydrogenering av nitrosoforbindelsen til hydrazinene av formel XI er mulig. Såfremt substituenten R 7 inneholder en lavere alkoxy-carbonylfunksjon, kan denne eventuelt likeledes reduseres

eksempelvis ved anvendelse av lithiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel, til den tilsvarende hydroxymethylfunksjon. Såfremt R^*** inneholder en carbonylgruppe, må det velges slike reduksjonsmidler som ikke angriper denne carbonylgruppe.

Fordelaktig kan fremstillingen av estere av formel ut fra forbindelsene av formel XIV utføres i en énkars-metode, uten å isolere de enkelte mellomtrinn. Herved anvendes for reduksjon av N-nitrosoforbindelsen metallisk sinkpulver i nær\ av syre, og den erholdte sinksalthoIdige reaksjonsblanding inneholdende hydrazinforbindelsen av formel XI etter reduksjonen surgjøres videre ved tilsetning av saltsyre, hvoretter ^reaksjonsblandingen tilsettes en ester av formel XII. Ved tilsetning av esteren av formel XII til reaksjonsblandingen dannes intermediært hydrazonforbindelsen av formel XIII, som under reaksjonsbetingelsene videre kondenseres til esteren av formel Xa.

Forbindelser av generell formel Xc

hvori R<1VI1>, R<2>, R<3>', R4 , R<9>, A og Z<11*> har de ovenfor angiti betydninger, kan erholdes ut fra forbindelser av generell formel lic

1 vtt 2 3' 41

hvori R , R , R , R , A, Z'' ' og X har de ovenfor angitti betydninger, idet forbindelsne av formel lic først ved omsetning med natriumcyanid på i og for seg kjent måte overføres i et tilsvarende nitril, og at dette deretter hydrolyseres til syre av formel Xc henholdsvis ved solvolyse i en lavere

alkohol, og hvor etterfølgende hydrolyse av den intermediært dannede iminoether overføres i en ester av formel Xc. Omsetningen av formel lic med natriumcyanid kan skje ved behandlin av en løsning av en forbindelse av formel lic i et organisk

løsningsmiddel med en vandig natriumcyanidløsniirg. Hydro-lysen eller solvolysen av det dannedernitril.utf0r.es hensiktsmessig . i surt medium.

Syren av formel Xd

hvori R1V<I1>1, R2, R6., R7 , Q11 og A har de. ovenfor angitte betydninger, tilsvarende syrehalogenider eller salter, kan erholdes ut fra forbindelser av generell formel IX hvori R<1VI11>, R<2>, R<6>, R<7> og A har de ovenfor angitte betydninger, idet forbindelser av formel IX på i og for seg kjent måte omsettes med dicarboxylsyrehalogenider av generell formel XXIX

hvori X", Q<11> og Y<1> har de ovenfor angitte betydninger, under betingelser for en Friedel-Crafts-acylering. De erholdte halogenider av syrene av formel Xd kan straks videre— bearbeides in situ, eller kan på i og for seg kjent måte over-føres i salter av syrene Xd.

Forbindelsene av formel IX kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan hydrazin-forbindelsene av formel XI omsettes på i og for seg kjent måte med forbindelser av generell formel XVI hvori R g har den ovenfor angitte betydning, for eksempel under betingelser for Fisher's indolsyntesen, hvorved det intermediært dannes et hydrazon, som videre kondenseres til forbindelsene av formel IX. Omsetningen kan eksempelvis utføri under de angitte reaksjonsbetingelser for omsetning av forbindelsene av formel XI med forbindelsene av formel XII. I forbindelsene av formel IX kan om ønsket halogensubstituenten R<1VIII> ^eretter innføres, eksempelvis på den tidligere beskre' ne måte for forbindelsene av formel II. Eventuelle acylrester R g kan på i og for seg kjent måte reduseres til de tilsvarende alkylrester, eksempelvis ved hjelp av hydrazin under de ovenfor angitte betingelser for forbindelsene av formel Xa.

Forbindelsene av formel XIV er kjente eller kan frem stilles etter i og for seg kjente metoder eller analogt med i og for seg kjente metoder. Eksempelvis kan forbindelsene av generell formel XlVa

1VIII 2 7 hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og A' betegner eventuelt én lavere .alkyl-substituert methylengruppe, erholdes på i og for seg kjent måte ved reduksjon av forbindelser av generell formel XVII eller forbindelser av generell formel XVIII

1VIII 2 7

hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, A'' betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert CH-gruppe

4' ' 4

og R har den for R angitte betydning med unntak av

rester inneholdende fri hydroxygrupper. Således kan tetrahydrokinolinderivatene av formel XVII eksempelvis reduseres ved behandling med metallisk natrium i en lavere alkohol, fortrinnsvis reaksjonsblandingens koketemperatur. Reduksjonen av kinolinderivatet av formel XVIII kan eksempelvis skje ved reduksjon med natriumcyanoborhydrid i et surt medium, f.eks.

i eddiksyre eller en alkohol/saltsyreblanding, eller med et diboran/pyridin-kompleks i eddiksyre.

Tetrahydrokinolinderivatene av formel XVII kan eksempelvis erholdes ved at kinolinderivater av formel XVIII, hvori R 7 betegner hydrogen, på i og for seg kjent måte omsettes med en lithiumorganisk forbindelse av generell formel XIX

hvori R 4' har den ovenfor angitte betydning. Omsetningen kan eksempelvis skje i en ether slik som tetrahydrofuran ved temperaturer på 0° C til romtemperatur.

Kinolinderivatet av formel XVIII er kjent eller

kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder eller analogt med i og for seg kjente metoder. Eksempelvis kan i for-bmdelsene av formel XVIII hvori R 7 betegner en methylgruppe, denne methylgruppe på i og for seg kjent måte overføres i en annen rest R , f.eks. ved omsetning med en forbindélse av generell formel XX

4 i i i

hvori X' har den ovenfor angitte betydning og R betegner en rest R 4 redusert med.ven CH^-gruppe som ikke inneholder noen fri hydroxygruppe. En slik omsetning kan i særdeleshet skje i nærvær av en sterk base som er egnet til deprotonering av methylgruppen, slik som butyllithium i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en ether, ved temperaturer mellom 0° C og romtemperatur.

Forbindelsene av generell formel XlVb

hvori R^"VI1 og R2 har de ovenfor angitte betydninger og A' 1 1 betegner oxygen eller svovel, kan erholdes ved reduksjon av forbindelser av generell formel XXI

hvori R^"VIIf R2 og A'<1>' har de ovenfor angitte betydninger. Reduksjonen kan i særdeleshet skje med lithiumaluminiumhydrid i en cyklisk ether slik som tetrahydrofuran ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis reaksjonsblandingens koketemperatur.

Forbindelsene av formel XXI kan erholdes fra de tilsvarende aminofenoler hhv. aminothiofenoler av generell formel

XXII

hvori R"<*>"<VI1>, R2 og A'' ' har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte ved omsetning med kloreddiksyre-klorid.

Forbindelsene av generell formel XIVc

hvori A'11, R"*"VI11, R2 og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, kan erholdes idet nitrofenoler eller nitrothiofenoler av generell formel XXX hvori R^"VI11, R2 og A' * ' har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av generell formel XXXI hvori R 4 og X' har de ovenfor angitte betydninger, til forbindelser av generell formel XXXII

hvori R"<*>"^"<**>, R<2>, A'' ' og R4 har de ovenfor angitte betydninger, og at disse deretter cykliseres under reduserte betingelser. Omsetningen av forbindelsene av formel XXX med forbindelsene av formel XXXI kan skje på i og for seg kjent måte under vanlige betingelser for fenoletherdannelse. Den reduktive cyklisering av forbindelsene av formel XXXII kan skje på i og for seg kjent måte, idet forbindelsene av formel XXXII behandles med et reduksjonsmiddel i et løsningsmiddel som er inert under

reaksjonsbetingelsene. Som reduksjonsmiddel egner seg f.eks. hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, i særdeleshet palladium/carbon, eller også hydrazin i nærvær av Raney-nikkel. Etter endt reduksjon fullføres cykliseringen ved oppvarming av reduksjonsproduktet til temperaturer på 20 til 100° C. Såfremt R 1 og/eller R 4 betegner eventuelt substituerte benzylrester, kan disse avspaltes ved en katalytisk hydrogenering, og eventuelle alkenylrester kan likeledes hydrogeneres.

Forbindelsene av generell formel XIVD

hvori R"<*>""<1>^ har den for R^<V*>'<1>" angitte betydning med unntak av 2 IV cyano, og hvor R har de ovenfor angitte betydninger og A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert ethylengruppe, kan erholdes ut fra forbindelser av generell formel XXVIII

1IX 2

hvori R , R og A' har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte idet forbindelsene av formel XXVIII først omsettes med hydroxylamin til den tilsvarende oximfor-bindelse av generell formel XXXV

1IX 2

hvori R , R og A' har de ovenfor angitte betydninger, og a-

denne deretter underkastes en reduktiv omleiring til forbindelsene av formel XlVd. Omleiringen kan skje på i og for seg kjent måte under anvendelse av diisobutylaluminiumhydrid (= "DIBAH") i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene.

I forbindelsene av generell formel XlVe

hvori R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, kan ytterligere rester R innføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis den av A. I. Meyers" .og. S. Hellring i Tetrahedron Letters, 22, s. 5119 - 5122 (1981) og av A. I. Meyers i Lectures in Heterocyclic Chemistry, bind-VII, s. 75 - 81 (1984) beskrevne metode, idet forbindelsene av formel XlVe først overføres i sine formamidin-derivater av generell formel XXXIII hvori R^111, R2 og A har de ovenfor angitte betydninger, og som er aktivert for en deprotonering ved carbonatomet til-støtende nitrogenatomet gjennom de elektronmedtrekkende substituenter. Forbindelsene av formel XXXIII kan ved omsetning med en sterk base slik som tertiær butyllithium overføres i det tilsvarende anion, og kan omsettes med forbindelser av generell formel XXXIV

hvori X1 har den ovenfor angitte betydning og hvor R 7 1 har den for R 7 angitte betydning med unntak av hydrogen, og formami• di•n-

gruppen kan deretter igjen avspaltes fra reaksjonsproduktet under alkaliske eller sure betingelser.

Forbindelsene av formel III er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder eller analogt med i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene av generell formel Illa

5 1 ' hvori R betegner en fenylrest som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, kan erholdes eksempelvis ut fra 4-piperidincarboxylsyre, idet syren etter innføring av en aminobeskyttelsesgruppe overføres i et syrehalogenid, og dette omsettes på i og for seg kjent måte med en forbindelse av generell formel XXIII

hvori R 5 har de ovenfor angitte betydninger, og hvor deretter aminobeskyttelsesgruppen igjen avspaltes. Omsetningen kan utføres under vanlige betingelser for acylering av aromater, eksempelvis betingelsene for en Friedel-Crafts-acylering i nærvær av aluminiumtriklorid.

Forbindelsene av formel IV er nye forbindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. De kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene av generell formel IVa

hvori R , R , R , R , A, Q', B og R har de ovenfor angitte betydninger, kan eksempelvis erholdes idet syrer av formel X eller deres reaktive syrederivater omsettes med et amin av

generell formel Illb hvori B og R 5 har de ovenfor angitte betydninger. Omsetningen kan utføres etter vanlige metoder for dannelse av amidgrupperinger ved aminoacylering. Således kan syrene eller reaktive syrederivater av generell formel X<*>

hvori R<1111>, R2, R^, R7, A, Q" og Y har de ovenfor angitte betydninger anvendes. Omsetningen kan skje under vanlige betingelser for aminoacylering, eksempelvis ved de angitte betingelser for acylering av aminoforbindelsene av formel le. Hensiktsmessig omsettes for eksempel en syre i nærvær av et koblingsreagens slik som carbonyldiimidazol med piperazin-derivatet i et halogenert hydrogencarbon slik som diklormethan.

I forbindelsene av formel IV kan om ønsket ytterligere substituenter R"*"111 innføres. Således kan eksempelvis på i og for seg kjent måte slik som tidligere beskrevet for forbindelsene av formel II, nitrogruppen, halogen eller en acylrest R1111 innføres.

1III

I forbindelsene av formel IV hvori R betegner en nitrogruppe, kan denne om ønsket på i og for seg kjent måte reduseres til en aminogruppe. Reduksjonen kan eksempelvis skje på den angitte måte for reduksjon av en nitrogruppe i forbindelsene av formel Ila og Ilb eller X. En aminogruppe R"'"<111> kan om ønsket på i og for seg kjent måte acyleres eller alkyleres til de lavere alkylgrupper. Alkyleringen kan skje på i og for seg kjent måte, for eksempel som beskrevet tidligere for forbindelsene av formel I.

Forbindelsene av generell formel IVb

1III267 5 hvori R , R , R , R , A, Z1, B og R har de ovenfor angitte betydninger, omfatter forbindelsene av formel I hvori R"<*>" betegner en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkanoylaminogruppe eller en benzoyl- eller cinnamoylgruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen. Forbindelsene av formel IVb hvori R og/eller R 7 i.nneholder en lavere alkoxycarbonylgruppe, kan erholdes ved innføring av en lavere alkoxycarbonylgruppe-holdig rest i resten R 3 og/eller R 4 av tilsvarende forbindelser av formel I. Således kan eksempelvis forbindelser av formel I hvori R<3 >og/eller R <4> betegner en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen er substituert med hydroxy, omsettes med en lavere alkylester av en lavere halogencarboxylsyre, for å overføre hydroxygruppen til en lavere alkoxycarbonylalkoxy-gruppe. Omsetningen kan skje under vanlige betingelser for fenoletherdannelse, eksempelvis i nærvær av en sterk base slik som natriumhydrid i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, for eksempel dimethylformamid. Forbindelser av formel IVb hvori R 111 betegner en N-formyl-substituert amino- eller lavere alkylaminogruppe, kan erholdes fra tilsvarende forbindelser med formel I hvori R^" betegner en amino-eller lavere alkylaminogruppe, idet disse på i og for seg kjent måte formuleres.

Forbindelsene av generell formel IVc

hvori R^"VI11, R<2>, R^, R^, R7, A, B og Q1 1 har de ovenfor angitte betydninger, kan erholdes idet forbindelser av generell formel XXVII

hvori R1VI11, R2, R6, R7, A, Q'<1> og X' har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av formel Illb.

Forbindelsene av formel XXVII kan erholdes idet forbindelser av formel IX acyleres i en Friedel-Crafts-reaksjon med forbindelsene av formel XXVI.

Forbindelsene av generell formel V er nye forbindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. De kan erholdes idet det fra forbindelser av generell formel XXIV

UV 2 3<1> 4'

hvori R , R , R , R , Z og A har de ovenfor angitte betydninger og R betegner en aminobeskyttelsesgruppe, og beskyttelsesgruppen avspaltes på i og for seg kjent måte.

Som aminobeskyttelsesgrupper R^ egner seg i og for seg

kjente hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper slik som for eksempel lavere alkanoyl, formyl eller benzyl. Forbindelsene av formel XXIV kan erholdes analogt med de beskrevne metoder for fremstilling av forbindelsene av formel I ifølge fremgangsmåte a) eller b), idet forbindelser av generell formel XXV

hvori R"^ har den ovenfor angitte betydning/ omsettes med forbindelser av formel II, eller med syrer av formel X eller deres reaktive syrederivater, og at reaksjonsproduktet reduseres. Omsetningen av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel XXV kan utføres etter vanlige metoder for aminoalkylering, og kan eksempelvis utføres under de angitte reaksjonsbetingelser for omsetning av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel III. Såfremt R betegner en... aminogruppe utstyrt med en beskyttelsesgruppe, velges det som beskyttelsesgruppe R'''"'" en annen beskyttelsesgruppe som lar seg avspalte under betingelsene under hvilke beskyttelsesgruppen av resten R erholdes.

Forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utmerker seg ved interessante farmakologiske egenskaper og utviser antiinflammatoriske og antiallergiske virkninger. I særdeleshet utviser forbindelsene en gunstig virkningsprofil for behandling av astmatiske plager med lav toksisitet og god forenlighet.

Astma er en kronisk inflammatorisk lungelidelse som er karakterisert ved episodisk opptredende reversible hind-ringer i luftveien. Det er generelt akseptert at utløsning av astmatiske lidelser og anfall utgår fra en parenchymal og interstitial celletype kjent som mastcelle. Disse masticeller inneholder fordannede inflammasjonsformidlere og spasmogener,

i særdeleshet histamin. De er også egnet til å syntetisere en rekke formidlere som avstammer fra membranlipider. Mast-celler virker også sammen med et utall ledsagerceller som alle er i stand til å syntetisere inflammatoriske og pro-inflammatoriske formidlere.

Så lenge ikke noen allergiutløsende betingelser fore-ligger, befinner mastcellene seg så å si i ikke-deltagende ventestilling. Nøkkelen til allergiske reaksjoner ligger i nærværet av høye konsentrasjoner av sirkulerende IgE-antistoffer. Når disse antistoffer bindes til et tilsvarende antigen, aktiveres begge så vel degranulering og frigivelse av de fordannede formidlere som også nysyntesen av andre formidlere.

Da astma er en inflammatorisk obstruktiv lungelidelse støtter terapien seg hovedsakelig på to måter: Lettelse av de symptomatiske plager ved administrering av bronchodilatorer slik som B-sympathiocomimetica, x:anthin-derivater og anti-cholinergika; administrering av antiinflammatoriske virkestoffer slik som dinatriumkromoglisinat og steroider; og målrettede - terapier mot spesifikke formidlere slik som for eksempel.. histamin. En behandling for lindring av de symptomatiske plager er passende for ca. 50 % av astmatikerne, men bidrar imidlertid ikke til å lindre årsakene, dvs. inflammasjonen. Antiinflammatoriske virkestoffer kan bremse inflammasjonen, men utviser imidlertid ofte uønskedé:. bivirkninger og admini-streres ofte samtidig med bronchodilatorer. Målrettet terapi mot en spesifikk formidler er alene fullstendig utilfredsstil-lende da det dreier seg om et flertall av formidlere.

Substansene ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved at de er antiinflammatorisk virksomme og målrettet mot én eller flere av de tre formidlertyper histamin, leukotrien og blod-plateaggregeringsfaktor, som ikke bare er innblandet i akutte bronchospasmer, men også ved opprettholdelse av kroniske inflammasjoner, eller er også virksomme overfor formidler-spesifikke reseptorer mot de angjeldende målceller.

De antiinflammatoriske og antiallergiske egenskaper av forbindelsene lar seg vise i farmakologiske standardmetoder in vitro og in vivo.

Beskrivelse av testmetodene

1. Bestemmelse av inhibering av passiv cutan anafylakse (P.C.A.) og den med histamin fremkalte anafylaktoide, cutane reaksjon.

P.C.A.-reaksjonen ble utført etter de av von Goose et al. (J.N. Immunolgy 16 (1969), 749) og Martin et al (Arch. Pharmacol. 316 (1981), 186) beskrevne metoder.

Det IgE-rike ovoalbumin-antiserum anvendt i testen ble erholdt i immuniserte Brown-Norway-r.otter. Herved ble rottene for immunisering gitt en i.p.-injeksjon av en blanding av 100 yg ovoalbumin med en Bordetella-pertus-

sis-suspensjon ^Vaxicog", fabrikant: Institut Merieux, inne-

holdende 5 x 10 9 organismer og 1,25 mg Al(OH)3). Etter 20 dager mottok dyrene en ytterligere i.p.-injeksjon av en løsning av 10 ug ovoalbumin i 0,5 ml fysiologisk koksaltløsning for reimmunisering. Etter ytterligere 4 dager ble dyrene tappet for blod og blodet ble sentrifugert. Det således erholdte antiserum ble lagret ved -20° C før bruk.

Bestemmelsen av inhiberingen av den passive cutane anafylakse og den med histamin fremkalte anafylaktoide cutane reaksjon, ble utført som følger: For passiv sensibilisering mot ovoalbumin ble Sprague-Dawley-rotter med kroppsvekt på 150 - 180 g injisert med 50 yl av en 1:75-fortynning av det IgE-rike ovoalbumin-antiserum i fysiologisk natriumkloridløsning intradermalt på

en flanke.

24 timer etter sensibilisering ble rottene for ut-løsning av en passiv cutan anafylakse administrert i.v.

en løsning av 8,25 mg/kg ovoalbumin og 26,4 mg/kg av et blått farvestoff (Evan's Blue) ifølge Martin et al. Ovoalbumin-irritasjonen .bevirket en lokal anafylaktisk reaksjon på det sted hvor antiserumet var blitt injisert.

For bestemmelse av den histamin-fremkalte anafylaktoide hudreaksjon ble dyrene på den motsatte flanke av antiserum-påføringen før i.v.-injeksjonen av løsningen inneholdende ovoalbumin og det blå farvestoff injisert intradermalt 50 yl av en 0,8 mg/ml histamin-holdig fysiologisk natrium-kloridløsning.

.ITRå undersøkelsesdagen ble testsubstansen oppløst i destillert vann som inneholdt 1 vol% dimethylformamid og 1 vol%

(,Tween" 20 (= polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurat) . En time

før den irritasjonsutløsende ovoalbumin-administrering mottok hvert dyr 2 x 10 -5 mol/kg testsubstans i 0,5 ml løsning administrert oralt. En kontrollgruppe mottok bare løsningsmiddel for sammenligning.

De ødematøse anafylaktiske (P.C.A.) og anafylaktoide (histaminfremkalte) reaksjoner fremkalt gjennom de irritasjons-utløsende i.v.-ovoalbumininjeksjoner, som viste seg gjennom ødemdannelse, svelling og eksudasjon av blått farvestoff, ble evaluert 3 0 minutter etter irritasjonen gjennom iv.-ovoalbumininjeksjonen. Dette fant sted ved visuell bestemmelse av omfanget av uttreden av et farvestoff på stedene for ødemdannelse. Ved hjelp av sammenligningsskalaer ble den prosentuelle .hemning fremkalt av testsubstansen av de anafylaktiske og anafylaktoide reaksjoner, bestemt i sammenligning med reaksjoner av kontrolldyr ikke behandlet med testsubstans.

De erholdte resultater med forbindelsene av formel I ved de ovenfor angitte testmetoder er angitt i den etterfølgende tabell A. De angitte eksempelnummer for forbindelsene av formel I henviser til de etterfølgende fremstillingseksempler.

2. Bestemmelse av den minimale toksiske dose.

Hannmus med en vekt på 20 - 25 g ble administrert per os maksimale doser på 300 mg/kg av testsubstansen. Dyrene ble observert omhyggelig i 3 timer med hensyn til toksisitets-symptomer. Over et tidsrom på 24 timer etter administreringen ble i tillegg alle symptomer og dødsfall registrert. Når død eller sterke toksiske symptomer ble observert, ble musene videre administrert avtagende doser. Den laveste dose som forårsaker død eller sterke toksiske symtomer er angitt i den etterfølgende tabell B som den minimale toksiske dose.

i 3. Undersøkelse av antihistamin-(H^)-virkning in vitro bero-ende på histamin -(H1)-reseptorantagonisme.

For undersøkelse av histamin-(H^)-reseptor-antagonismen av forbindelsene ble deres inhiberende virkning på histamin-fremkalte kontraksjoner av glattmuskulaturen av 'isolerte organer bestemt in vitro. Herved egner seg isolerte organremser fra ileum. De reagerer i et organbad av fysiologisk saltløsning på tilsetning av histamin med kontraksjoner. Ved tilsetning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir disse kontraksjoner av glattmuskulaturen av ileumremser fremkalt av histamintilsetning redusert. Omfanget av tilbake-dannelsen av kontraksjoner er et indeks for antihistamin-(H^) • aktiviteten av forbindelsene. Undersøkelsen ble utført analoi med den opprinnelige av Magnus (Pflugers Arch. 102, 123 (1904 beskrevne metode.

Forsøksbeskrivelse for bestemmelsen av den inhiberende virkning på kontraksjoner fremkalt gjennom en 5 x 10—<6 >molar histaminkonsentrasjon på isolerte glattmuskler fra marsvin-ileum

For forsøket ble det anvendt 1,5 cm lange segmenter fra ileumer av Dunkin Hartley-marsvin med en kroppsvekt på 300 - 500 g.

Hver remse ble anbragt i et organbad av 10 ml fysiologisk saltløsning ifølge Krebs-Henseleit og ble festet slik i en vanlig apparatur for isotonisk måling av lengde--forandring av ileum-remsene (automatisk Celaster-måleanord-ning) at vevet sto under en spenning på 1 g. Badet ble holdt ved en pH-verdi på 7,4 og ble gasset med en blanding av 5 % C02 og 95 % 02- Etter en ekvilibreringsfase ble en isotonisk kontraksjon av vevet fremkalt, idet histamin i en sluttkonsen trasjon på 5 x 10 — 6mol/liter ble tilsatt, og ble etter en kontakttid på 30 sekunder igjen utvasket. Bare slikt vev ved hvilke tre reproduserbare kontraksjoner i 10 minutters avstand ble erholdt, ble anvendt i den etterfølgende test. Deretter ble testsubstansen tilsatt en sluttkonsentrasjon på

— 6 10 mol/liter, og etter 30 sekunders kontakttid ble igjen histamin tilsatt til en konsentrasjon på 5 x 10 ^ mol/liter. De opptredende kontraksjoner ble målt over 30 sekunder. Deretter ble vevet vasket flere ganger over et tidsrom på 10 minutter. Deretter ble en kontraksjons tirring utløst med histamintilsetningen. De opptredende kontraksjoner ble igjen målt over 30 sekunder. Forskjellen mellom amplituden av kontraksjonen erholdt med histamintilsetning alene og amplituden av erholdte kontraksjoner i nærvær av testsubstansen ble bestemt og beregnet på prosentvis inhibering.

Den etterfølgende tabell C angir de erholdte resultater med testsubstansene etter den ovenfor beskrevne metode.

I tabellen er inhiberingsvirkningen på kontraksjoner fremkalt av histamin 30 sekunder etter administrering av testsubstansen, og på kontraksjoner fremkalt 10 minutter senere av histamintilsetning, angitt.

4. Bestemmelse av anti-P.A.F.-virkning in vitro.

P.A.F. (= blodplateaktiverende faktor = blodplate-aggregeringsfaktor) er en fosforlipidisk formidler som utviser et flertall av virkninger. Aktiveringen av blodplateaggregering fører til fremkallelse av langvarige br.onchokontraksjor ner og overreaktivitet av -luftveiene.

I denne test ble virkningen av testsubstansen på en ved tilsetning av P.A.F., fremkalt blodplateaggregering under-søkt i en blodplatesuspensjon erholdt fra kaninblod-

metoden beskrevet av Mikashima et al. (Jap. J. Pharmacol. 44

(1987) 387-391) .

Det ble anvendt en suspensjon av blodplater stam-mende fra kaninblod som inneholdt 4 x 10 9 blodplate/ml i en til pH 7,4 innstilt, modifisert Tyrode-bufferløsning

i (= Tyrode-løsning<*> med tilsetning av 1,3 mM/liter CaCl2 og 2,5 g/liter gelatin).

<*>Tyrodeløsning = vandig løsning inneholdende pr. liter 136,9 mmol NaCl, 2,68 mmol KC1, 2,31 mmol CaCl2> 1,0 mmol MgCl2,

11,9 nmol NaHCO^, 1,45 mmol Nal^PO^ og 5,55 mmol glucose.

Blodplatene ble erholdt fra 10 ml blodprøver fra 3 kaniner (New-^Zealand -hybrider, kroppsvekt 3 - 4 kg) . Herved ble blodprøven behandlet med ethylendiamintetraeddiksyre og ble vasket etter metoden ifølge Artley et al. (Brit. J. Hamatol. 19 (1970), 7-17). Deretter ble først et blodplaterikt plasma separert ved sentrifugering (20 minutter ved 400 x g). Ved flere gangers sentrifugering i 15 minutter ved.1400 x g ble blodplatene separert for plasma; Etter sentrifugering ble blodplatene gjenværende som sediment/ resuspendert i en' tyr.ode-bufferløsning (dog uten calsium). Deretter ble 0,4 mmol lysinacetylsalicylat tilsatt, og etter 15 minutter ble blodplatene igjen sedimentert. Sedimentet ble resuspendert i den ovenfor angitte modifiserte tyrode-bufferløsning, og antallet av blodplater i den erholdte suspensjon ble innstilt til det ønskede innhold. Det ble anvendt en 40 x 10 molar P.A.F.-løsning -3 som reagens. Denne løsning ble fremstilt fra en 1,8 x 10 molar lagerløsning i kloroform. Herved ble en 10 yl prøve av lagerløsiningen inndampet til tørrhet og ble oppløst igjen i 180 yl av den modifiserte tyrode-løsning- som var tilsatt 0,25 % kvegserum-albumin befridd for lipider. Derfra ble deretter 10~<5->molare arbeidsløsninger fremstilt og oppbevart friskt. For testene ble prøvene av disse løsninger tilsvarende fortynnet.

For testgjennomføring ble det i aggregeringsrør forsynt med en liten magnetrører til 330 ^.av den modifiserte 'tyrode-buf ferløsning under omrøring (1000 omdr .pr .min.) tilsatt 50 yl av blodplatesuspensjonen og 10 yl av en 40 x 10 - molar løsning av den forbindelse som skulle undersøkes. Dette tilsvarer en sluttkonsentrasjon av testsubstansen på 10<->^ mol/liter. Etter 90 sekunders førinkubasjonstid ble 10 yl av P.A.F.-tilberedelsen tilsatt. I løpet av 4 - 5 minutter ble den opptredende aggregering i aggregeringsrørene målt ved hjelp av et datastyrt aggregometer.

Den opptredende aggregering i testrør bare inneholdende blodplatesuspensjonen ble evaluert som 0 %, men den opptredende aggregering i testrør inneholdende blodplatesuspensjonen og P.A.F.-tilberedelsen ble evaluert som 100 %. Inhiberingen forårsaket ved tilsetningen av testsubstansen på den P.A.F.-fremkalte blodplateaggregeringsforsterkning ennå opptredende aggregering, ble målt og aggregeringsinhi-beringen ble derav beregnet i prosent.

De erholdte resultater med forbindelsene av formel I ved den foregående metode er angitt i den etterfølgende Tabell D.

5. In vitro-bestemmelse av cyklooxygenase-inhiberingen og 5-lipoxygenase-inhiberingen.

Arachidonsyre inneholdt i cellemembraner metaboli-seres etter aktivering av cellen på to måter. Under innvirkning av enzymet 5-lipoxygenase (= 5-LO) dannes leukotriener, blant annet leukotrien C4, og under innvirkning av enzymet cyklooxygenase (= CO) dannes prostanoider. I in-vitro-systemer utskilles disse metabolitter fra cellen.

For undersøkelse av de cyklooxygenasehemmende og 5-lipoxygenasehemmende egenskaper bestemmes den inhiberende virkning av testsubstansen på biosyntesen av arachidonsyre-derivatet leukotrien C4 (= LTC4) og 6-keto-prostaglandin F1a (= 6-keto-PGF1a) på peritoneale makrofagceller fra mus in vitro. Herved bestemmes innholdet av LTC4 og 6-keto-PGF^a i et kulturmedium av peritoneale makrof agceller fra musen etter zymosan-stimulering slik som beskrevet av Scott et al (J. Exp. Med. 152 (1980) , 324-335) og av Fradin et al (Prostaglandins, 33 (1987), 579-589).

En cellesuspensjon inneholdende peritoneale celler fra 8-10 uker gamle hannmus ble erholdt på i og for seg kjent måte. Som cellekulturmedium ble det anvendt en i handelen foreliggende løsning betegnet som RPMI 1640 (fabrikant Gibco) som ble tilsatt heparin (10 internasjonale enheter/ml) og antibiotica etter resepten ifølge Bonney et al (Biochem. J. 176 (1978) 422-433). Cellesuspensjonen ble innstilt til en cellekonsentrasjon på 10^ celler pr. ml, og ble jevnt fordelt i titerplater inneholdende 24 1 ml's titer-celler (brønner). Disse ble holdt i 2 timer i en inkubator som ble holdt fuktig og tilsatt luft anriket med 7 % C02« Deretter ble celler som ikke var fastholdt til titercellé-veggen fjernet ved vasking. De gjenværende makrofagceller festet til veggene ble inkubert i ca. 12 timer i et suspen-sjonsmedium som ble tilsatt 0,1 % kvegserumalbumin (BSA = kvegserumålbumin). Deretter ble suspensjonsmediet erstattet med en saltløsning ifølge Hanks (= Hanks" balanserte salt-løsning = HBSS) med 10 mM Hepes (= hydroxyethylpiperazino-ethansulfonsyre) som var tilsatt en 0,1 %-ig løsning av test-forbindelsen i vandig 1 %'ig dimethylformamid eller bare

løsningsmidlet. 15 minutter senere ble arachidonsyremetabo-lismen stimulert ved tilsetning av 10 partikler zymosan (= glykoproteinblanding, isolert fra cellevegger av ølgjær, Saccharomyces cerevisiae, fabrikant Sigma Chemical Co., Miinchen) pr. titercelle. Etter 2 timer ble prøvene av den overstående væske undersøkt med hensyn til sine innhold av 6-keto-PGF^ og LTC4 ved hjelp av en enzymatisk immuno-bestemmelse (= EIA). Denne EIA ble utført etter metoden ifølge Pradelles et al. (Analytical Chem. 57 (1985), 1170-1173). Bestemmelsen av LTC^ og bestemmelsen av 6-keto-PGF^a ble gjort i sammenligning med én sammenligningsskala av egnede fort; ninger av prøvene (for LTC4-bestemme1se, 1:50 til 1:250, og for 6-keto-PGF,a-bestemmelsen, 1:250 til 1:1250). For bestemmelse av den inhiberende virkning av en 10 -5-molar konsentrasjon av forbindelsene ble mengden av referanse-eicosanoider bestemt, og derfra ble inhiberingsvirkningen i % sammenlignet med zymosan-kontrollmålingen-beregnet. De erholdte resultater ved denne test er angitt i den etterfølgende Tabell E.

På grunn av deres virkninger beskrevet ovenfor er forbindelsene av formel I egnet som antiinflammatorisk og anti-allergisk virksomme legemidler for større pattedyr, i særdeleshet mennesker for behandling av inflammatoriske og allergiske sykdommer. De oralt virksomme forbindelser ifølge oppfinnelsen kan virke i flere henseender da de er virksomme mot flere av hovedformidlerne som er innblandet i inflammatoriske hendelser og astmatiske plager.

På grunn av disses virkningsprofiler kan det derved sluttes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen i rammen for behandling av allergisk betingede og ikke allergisk betingede astmabesvær ikke bare lindrer de symptomatiske plager som er forbundet med astmatiske sykdommer, men som også kan nedsette de dermed forbundne inflammasjoner. De doser som skal anvendes kan være individuelt forskjellige og varierer selvsagt alt etter arten av den tilstand som skal behandles, den anvendte substans og administreringsform. Eksempelvis inneholder parenterale formuleringer generelt mindre virkestoff enn

orale preparater. Generelt er for administrering til større pattedyr, i særdeleshet mennesker, legemiddelformer med et virkestoffinnhold på 10 til 250 mg pr. enkeltdose generelt egnet.

Som legemiddel kan forbindelsene av formel I med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer være inneholdt i galeniske tilberedelser, slik som for eksempel tabletter, kapsler, stikkpiller eller løsninger. Disse galeniske tilberedelser kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder under anvendelse av vanlige faste bærestoffer slik som for eksempel melkesukker, stivelse eller talkum, eller flytende parafiner, og under anvendelse av vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, eksempelvis tablettsprengningsmidler, løsningsformidlere eller konserveringsmidler.

De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen nærmere.

Strukturen av de nye substanser ble sikret ved spektroskopiske undersøkelser, i særdeleshet ved analyse av IR- og NMR-spektrene, så vel som ved elementæranalyse. Renheten av mellomproduktene ble overvåket tynnsj iktskromato-r grafisk.

Eksempel 1

5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin A) Til en blanding av 333 ml 12N saltsyre og 800 g is. ble dé.t tilsatt 266,4 g 1,2,3 ,4-tetrahydrokinolin. Til blandingen ble;

det langsomt, fordelt over 2 timer, dråpevis tilsatt en løsning av 165 g natriumnitritt i 500 ml vann, hvorved temperaturen ble holdt under 5° C. Deretter fikk reaksjon blandingen i løpet av 1 time oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert to ganger, hver gang med 500 ml toluen. ■. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket fire ganger, hver gang med 300 ml vann, ble tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 269 g urent 1,2,3,4-tetrahydro-l-nitrosokinolin

som brunaktig olje.

B) Til en liter tetrahydrofuran avkjølt til ca. 5° C ble det langsomt tilsatt 50,5 g lithiumaluminiumhydrid, hvorved en temperatur på mellom 5 og 10° C ble opprettholdt. Deretter fikk blandingen oppvarmes til en temperatur på ca. 15° C. Over et tidsrom på 4 timer ble en løsning av 108 g av det ovenfor erholdte 1,2,3,4-tetrahydro-l-nitroso kinolin i 500 ml tetrahydrofuran tilsatt til reaksjonsblandingen, hvorved en temperatur på mellom 15 og 20° C ble opprettholdt. Reaksjonsblandingen ble deretter holdt i 1,5 time ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter avkjølt til 5° C og ble for hydrolyse først tilsatt en blanding av 50 ml vann og 50 ml tetrahydrofuran, og deretter 50 ml 15 %'ig vandig natronlut og ytterligere 50 ml vann. Deretter ble det dannede bunnfall filtrert fra og dette ble vasket flere ganger med diklormethan. De forenede filtrater ble inndampet og det gjenværende residuum ble oppløst i diklormethan. Den erholdte løsning ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 85,1 g urent 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin som brunaktig olje. C) 85 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet i en blanding av 99,2 g levulinsyreethylester (= 3-acetyl-propionsyreethylester), 852 ml eddiksyre og 52,5 ml 12N saltsyre i 1 time til en temperatur på 80° C under til-bakeløpskjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 50° C, dét organiske løsningsmiddel ble i overveiende grad avdampet, og 200 ml vann ble tilsatt. Den vandige reaksjonsblanding ble nøytralisert med mettet natrium-bicarbonatløsning og ble ekstrahert med diklormethan. Diklormethanfasen ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Som residuum ble det erholdt 159,9 g av et tjæreaktig, brunaktig urent produkt. Dette ble oppløst i ethanol inneholdende 2 % toluen og ble renset kromatografisk over en liten kisel-gelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 98:2, som elueringsmiddel. Det avløpende eluat fra søylen ble inndampet, og det gjenværende residuum som ved siden av 5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester også inneholdt iblandinger av den tilsvarende syre, ble oppløst i 200 ml diklormethan. Løsningen ble for fjerning av de sure andeler vasket med 10 %'ig vandig natriumhydroxydløsning. Deretter ble

løsningen vasket nøytral med vann, den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 118,8 g urent 5,6-dihydro-2-methyl-4-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester som brunaktig olje.

D) I 500 ml tetrahydrofuran avkjølt til ca. 5° C ble det tilsatt 17,4 g lithiumaluminiumhydrid. Deretter fikk temperaturen stige til ca. 15° C, og en løsning av 59 g av den ovenfor erholdte ester i 500 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt over et tidsrom på 3 timer, hvorved temperaturen ble holdt under 22° C. Deretter fikk reaksjonsblandingen reagere i ytterligere 1 time ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen

avkjølt til ca. 5° C og ble for hydrolyse først tilsatt en blanding av 17 ml vann og 17 ml tetrahydrofuran, deretter 17 ml 15 %'ig vandig natronlut og deretter 17 ml vann. Det dannede bunnfall ble deretter filtrert fra, og dette ble vasket enda en gang med diklormethan. De

organiske filtrater ble forenet, residuet ble tatt opp i diklormethan og diklormethanfasen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 44,3 g 5,6-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin som gulaktig pulver. E) En løsning av 44 g av det ovenfor erholdte produkt i 250 ml kloroform ble avkjølt til en temperatur på 10 - 15° C. Deretter ble det langsomt tilsatt en løsning av 41,5 g fosfortribromid i 85 ml kloroform, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen hydrolysert ved tilsetning til en is/vann-blanding. Deretter ble blandingen ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med 100 ml 10 %-ig vandig natrium-bicarbonatløsning og deretter med vann, ble tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 62,8 g av en brunlig olje. Denne ble omkrystallisert fra absolutt alkohol. Herved ble det erholdt 33,7 g 1-(2-bromethyl)-5 , 6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo [3,2,1-i j. ]kinolin som kremhvitt pulver. F) 10 g av det ovenfor erholdte produkt, 7,64 g l-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin, 0,6 g kaliumjodid og 10,1 ml triethylamin ble i 100 ml dimethylformamid i løpet av 1,5 time oppvarmet til 90° C under tilbakeløpskjøling.

For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, det gjenværende residuum ble tatt opp i vann og ble ekstrahert med diklormethan. Diklormethanfasen ble fraskilt og vasket nøytral med 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og deretter med vann og ble inndampet. Som residuum ble det erholdt 14,6 g av den urene tittelforbindelse som brunaktig olje. Denne ble renset kromatografisk over en liten kiselgelsøyle under anvendelse først av toluen og senere av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 9,7 g fast 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijjkinolin.

For overføring i. sit-tu trihydroklorid ble dén ovenfor-erholdte tittelbase oppløst i isopropanol. Isopropanol-løsningen av tittelforbindelsen ble tilsatt isopropanolisk 2,3N saltsyre, hvorved trihydrokloridet av tittelforbindelsen utkrystalliserte. Det erholdte 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrroloL3,2,1-ijJkinolin-trihydroklorid hadde et smeltepunkt på 254° C.

csempel 2

,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-bhyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.

I 100 g piperidin-4-carboxylsyre ble oppvarmet i 400 ml acetanhydrid i 4 timer under tilbakeløpskjøling og under omrøring til en temperatur på 135° C. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet for fjerning av acetanhydrid, hvorved det ved slutten av inndampningen ble tilsatt toluen flere ganger. Etter inndampningen ble det erholdt et beigefarvet fast urent produkt som residuum. Dette ble suspendert i 300 ml av en blanding av diisopropylether og diklormethan, ble avkjølt til en temperatur på 0° C og ble filtrert. Det ble erholdt 56 g urent 1-acetylpiperidin-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på

180 til 182° C. Filtratet ble fortynnet varmt med 200 ml vann, hvorved ytterligere l-acetylpiperidin-4-carboxyl-syre ble utfelt som bunnfall og ble filtrert fra. Herved ble det ytterligere erholdt 42,91 g syre. Totalutbyttet av l-acetylpiperidin-4-carboxylsyre utgjorde således 107,9 g.

) 40 g av den ovenfor erholdte syre ble oppvarmet i 200 ml sulfonylklorid under tilbakeløpskjøling. Etter 15 minutter inntraff en brunfarving, løsningen ble avkjølt og fikk reagere i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble sulfonylkloridet avdampet og det gjenværende brun-røde faste stoff ble først spylt med toluen og deretter med petrolether og ble tørket under redusert trykk.

Det ble erholdt 49 g urent l-acetylpiperidin-4-carbonsyre-klorid. C) 26 g aluminiumklorid ble tilsatt til 50 ml fluorbenzen. Til blandingen ble det tilsatt 19 g av det ovenfor erholdte syreklorid i små prosjoner. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 3 timer til fluorbenzenets tilbakeløps-temperatur. Deretter ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av is, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform, klorformfasen ble fraskilt, vasket med vann og inndampet. Det ble erholdt 18,33 g urent l-acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin.

D) 18 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet i en blanding av 120 ml 12N saltsyre og 80 ml vann i 3 timer ved tilbakeløpskjøling. Deretter ble noe diklormethan tilsatt, og reaksjonsblandingen ble etter avkjøling i isbad gjort alkalisk ved tilsetning av natriumhydroxydløsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormethan, di-klormethanf asen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 15,68 g urent produkt. Dette ble oppløst

i toluen, og ble deretter tilsatt 25 ml klorhydrogen-mettet isopropanol. Det utfelte beigefarvede bunnfall ble filtrert fra og tørket. Det ble erholdt 11,31 g 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidinhydroklorid som gråfarvet pulver. E) 5,78 g av det ovenfor angitte produkt, 6 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin og 9,0 ml triethylamin ble oppvarmet i 50 ml toluen under tilbake-løpskjøling, hvorved gradvis et krem-hvitt bunnfall ble dannet. Etter 8 timer ble ytterligere 2 ml triethylamin tilsatt, og senere også enkelte krystaller av finrevet kaliumjodid. Totalt ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 32 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med 500 ml diklormethan, ble vasket med vann, tør-ket og inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 9,83 g urent produkt. Fra dette ble det etter kromatografisk rensing over kiselgel erholdt 4,64 g uren tittelforbindelse.

Etter omkrystallisering fra isopropanol ble det erholdt 3,96 g 5,6-dihydro-2-methyl-l-t2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-ethyl} -4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin med et smeltepunkt på 124 - 125° C.

Eksempel 3

5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin

A) 30 g kinolin ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Løs-ningen ble avkjølt til 2° C, hvoretter 19,6 g fenyl-lithium i form av en 2M løsning i en blanding av cyklohexan/diethylether, 70:30, ble tilsatt fordelt over et tidsrom på 2 timer, hvorved temperaturen ble holdt mellom 0 og 2° C. Deretter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over i vann og ble deretter ekstrahert med diethylether. Etherfasen ble vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 50 g urent produkt som ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av toluen som elueringsmiddel. Det ble erholdt

20,3 g 1,2-dihydro-2-fenylkinolin med et smeltepunkt på 75° C. B) 2 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet i 40 ml ethanol under omrøring og tilbakeløpskjøling. Derved ble det porsjonsvis i løpet av 2 timer tilsatt totalt 4 g metallisk natrium til reaksjonsblandingen. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml isvann. Blandingen ble deretter ekstrahert med ether, etherfasen ble vasket nøytral . med vann, ble tørket og inndampet.

Som residuum ble det erholdt 1,6 g uren oljeaktig 1,2,3,4-tetrahydro-2-fenylkinolin. C) 30 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 11,38 g natriumnitritt analogt med eksempel IA). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IA). Det ble erholdt 32,5 g oljeaktig urent 1,2,3,4-tetrahydro-l-nitroso-2-fenylkinolin. D) 32 g av det ovenfor erholdte produkt ble i tetrahydrofurai redusert til 15,25 g lithiumaluminiumhydrid etter den i eksempel IB beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erhold 28,2 g urent 1-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-fenylkinolin soi oransjefarvet olje. E) 28 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 21,6 g levulinsyreethylester i en blanding av 187,5 ml eddiksyre og 12,5 ml 12N saltsyre i 2 timer under tilbake løpskjøling til en temperatur på 80° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, de organiske løsningsmid ler ble avdampet, residuet ble tatt opp i 100 ml vann, den vandige fase ble nøytralisert ved tilsetning av natriumbicarbonat og ble deretter ekstrahert to ganger, hver gang med 100 ml toluen. Toluenfasen ble vasket med vann, tørket og inndadmpet. Det ble erholdt 36,6 g olje-^ aktig råprodukt. Dette ble for ytterligere rensing kro-matografert over en kiselgelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 9:1, som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 26,6 g av en brunaktig olje som ytterligere ble separert ved ytterligere kromatografi over en kiselgel-søyle under anvendelse av toluen/ethanol, 9,8:0,2, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 10 g ren 5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester. I tillegg ble det erholdt ytterligere 12,8 g av en blanding av denne ester med den tilsvarende syre. Denne blanding ble for fullstendig forestring oppvarmet i ethanol under tilsetning av svovelsyre i 2,5 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble ethanole avdampet fra reaksjonsblandingen, deretter ble vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det gjenværende residuum besto av ren 5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester. F) 19,2 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert i tetrahydrofuran med totalt 9,5 g lithiumaluminiumhydrid etter den i eksempel ID) beskrevne metode, hvorved reaksjonsblandingen imidlertid ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, og det ble for hydrolyse først tilsatt 9,5 ml vann, deretter 9,5 ml 15 %-ig vandig natronlut og igjen 9,5 ml vann. Deretter ble det dannede bunnfall filtrert fra, og filterresiduet ble ytterligere vasket med ether. Filtratet ble inndampet. Det gjenværende residuum ble tatt opp i ether, den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 13,7 g urent 5,6-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij ]kin.oiin .som gul olje. G) 13,6 g av den ovenfor erholdte alkohol ble i 80 ml kloroform omsatt med 9,37 g fosfortribromid etter den i eksempel 1E) beskrevne metode, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E). Det ble erholdt 16,4 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin som olje som deretter krystalliserte . H) 8 g av det ovenfor erholdte produkt, 4,8 g 1-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin og 6,3 ml triethylamin ble oppvarmet i 60 ml dimethylformamid i 12 timer under tilbake-løpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt 100 ml 20 %-ig vandig saltsyre. Deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av natriumbicarbonat og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 9 g uren oljeaktig tittelforbindelse. For overføring i dens hydroklorid ble tittelforbindelsen oppløst i 20 ml isopropylalkohol, og til løsningen ble det tilsatt 19 ml av en 2,1-molar isopropanolisk saltsyreløsning. Det dannede bunnfall ble filtrert fra og ble omkrystallisert fra absolutt alkohol og litt vann. Det ble erholdt 5,4 g 5,6-dihydro-2-methyl- 4-fenyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2/l-ijIkinolin-2,2 HCl-0,3 H20 med et smeltepunkt på 216° C. Eksempel 4 5,6-dihydro-4-n-heptyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-y1]-ethy1}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin. A) Til en blanding av 70 ml av en 1,6M løsning av n-butyllithium i hexan og 40 ml diethylether ble det langsomt tilsatt en løsning av 25 g 2-methylkinolin i 40 ml ether. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur, ble deretter avkjølt til ca. 5° C og ble langsomt tilsatt en løsning av 28,9 g n-hexylbromid i 10 ml ether. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over i 500 ml vann og ble ekstrahert med ether. Den organiske fase ble vasket med lett surgjort vann, ble tørket og inndampet. Det således erholdte urene produkt ble renset kromatografisk over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 31 g oljeaktig urent 2-n-heptyIkinolin. B) 31 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 300 ml eddiksyre. Til løsningen ble det gradvis tilført 18 g natriumcyanborhydrid fordelt over 20 minutter. Temperaturen steg derved til ca. 28° C. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 12 timer ved denne temperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt 800 ml 10N vandig natriumhydroxydløsning under avkjøling ved tilsetning av is. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. So>m residuum ble det erholdt 25,5 g urent, oljeaktig 2-n-hepty1-1,2,3,4-tetrahydrokinolin. C) 25,6 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 9,2 g natriumnitritt i vandig saltsurt medium analogt med eksempel IA). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IA). Det ble erholdt 25,1 g urent oljeaktig 2-n-hepty1-1-nitroso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin. D) 25 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert i tetra-hydrof uran med 7,3 g lithiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel IB). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 18,5 g urent, olje.Éktig l-amino-2-n-hepty1-1,2,3,4-tetrahydrokinolin.

E) 18,5 g av det ovenfor angitte produkt ble oppvarmet med

13 g levulinsyreethylester i en blanding av 120 ml iseddik

og 7,2 ml 12N saltsyre i 3 timer under tilbakeløpskjøling til 80° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen av-kjølt, hvoretter det organiske løsningsmiddel ble avdampet. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt vandig natrium-hydroxydløsning og ethylacetat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral med vann, tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 20 g oljeaktig, urent produkt. Denne urene ester ble oppløst i 100 ml ethanol. Til løs-ningen ble det tilsatt en løsning av 8 g kaliumhydroxyd i 100 ml ethanol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer for forsåpning av esteren. Deretter ble ethanolen avdampet, residuet ble oppløst i vann, den vandige fase ble vasket med diethylether, ble surgjort og ekstrahert med eddiksyreethylester. Ethylacetatfasen ble vasket med vann, tørket og inndampet.

Den gjenværende urene syre erholdt som oljeaktig residuum ble i 100 ml ethanol under tilsetning av noen dråper svovelsyre oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling for videre forestring. Deretter ble den overskytende alkohol avdampet, residuet ble tatt opp i vann og ble ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble vasket, tørket og inndampet. Det ble erholdt 3,2 g 4-n-heptyl-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester.

F) 3,2 g av den ovenfor erholdte ester ble redusert med 1 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran etter den i eksempel ID) beskrevne metode. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel ID). Det ble erholdt 2,6 g urent 4-n-heptyl-5,6-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin som olje, som langsomt krystalliserte. G) 2,6 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 1,68 g fosfortribromid i kloroform etter den i eksempel 1E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E). Det ble erholdt 2,7 g urent produkt. Dette ble renset ved kromatografi over en kisel-gelsøyle i under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 2 g 1-(2-bromethyl)-4-n-hepty1-5 > 6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. H) 2 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 1,2 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin og 1,07 g triethylamin i 25 ml dimethylformamid i 6 timer under -tilbakeløpskjøling,.

Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 1F). Det ble erholdt 2 g urent produkt. Dette ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,6 g 4-n-heptyl-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin. Dette ble overført i dihydrokloridet etter den i eksempel 1F) beskrevne metode. Etter inndampning av den isopropanoliske løsning ble det erholdt 0,45 g elfenbenshvitt 4-n-heptyl-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 150° C.

Eksempel 5

5,6-dihydro-8-methoxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}—4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin

A) 51 g 6-methoxykinolin ble oppløst i 500 ml eddiksyre.

Til løsningen ble det dråpevis tilsatt 63,4 ml (= 58,37 g) diboran/pyridin-kompleks, hvorved ingen temperaturøkning fant sted. Reaksjonsblandingen ble totalt omrørt i ca.

3 0 timer.ved romtemperatur, hvorved det etter 7 timer og

etter 27 timer ytterligere ble tilsatt 32 ml diboran/ pyridinkompleks hver gang. For opparbeidelse ble reak,-sjonsblandingen under avkjøling tilsatt 750 ml vandig natriumhydroxydløsning og 500 ml vann, og ble deretter ekstrahert to ganger, hver gang med 500 ml toluen. Den organiske fase ble inndampet. For spaltning av restene av borankomplekset ble residuet tatt opp i 250 ml vandig 6N saltsyre og fikk stå i 12 timer i saltsyreløsningen. Deretter ble 250 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning tilsatt under avkjøling for å gjøre reaksjonsblandingen alkalisk. Blandingen ble deretter ekstrahert med toluen, den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral med vann og natriumkloridløsning, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 36,6 g urent l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxykinolin som gulaktig olje.

B) 36 g av den ovenfor erholdte forbindelse ble omsatt med 18,2 g natriumnitritt i vandig saltsyreløsning etter den i eksempel IA) beskrevne metode, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IA). Det ble erholdt 29,5 g uren 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-nitrosokinolin som rød olje. C) 29,5 av det ovenfor erholdte produkt ble redusert med 11,65 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran etter den i eksempel IB) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 26 g urent 1-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxykinolin som brunrød olje. D) 26 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 25,75 g levulinsyreethylester i en blanding av 220 ml eddiksyre og 13,3 ml 12N saltsyre i 1 time under tilbake-løpskjøling , til 80° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet for fjerning av det organiske løsninc middel og ble deretter tilsatt vann og diklormethan. Der organiske fase ble fraskilt og vasket nøytral med vann. Deretter ble den organiske fase vasket med en blanding av 10 ml konsentrert natronlut og 200 ml vann for fjerning av syren. Deretter ble den organiske fase vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 33,2 g mørkt,., oljeaktig, delvis krystalliserende urent produkt. Dette ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 22 g av en rød-oransje olje, som ble omkrystallisert fra hexan. Herved ble det erholdt 13,9 g 5,6-dihydro-8-methoxy-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinaLin-l-eddiksyreethylester som beigefarvet pulver. E) 13,4 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert med 3,4 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran etter den i eksempel ID) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel ID). Det ble erholdt 10,7 g 1-(2-hydroxyethyl)-8-methoxy-2-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin som lysegult pulver. F) 10,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 11,6 g fosfortribromid i kloroform etter den i eksempel 1E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E). Det ble erholdt 13,1 g 1-(2-bromethyl)-8-methoxy-2-methyl-5,6-dihydro-4H-[3,2,1-ijIkinolin som grått pulver. G) 13 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 8,97 g 1-(4-methylpyridin-2-yl) pip:erazin, 11, 8 ml triethylamin og 0,7 g kaliumjodid i 180 ml dimethylformamid i 3 timer til en temperatur på 8 0 - 85° C under tilbakeløps-kjøling. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1F). Det ble erholdt 10,1 g lys beige 8-methoxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin med et smeltepunkt på 104° C. Eksempel 6 8-hydroxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin. 7,9 g 8-methoxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin (fremstilling se eksempel 5) ble oppløst i 110 ml diklormethan. Løsningen ble avkjølt til -10° C. Deretter ble en løsning av 24,42 g bortribromid i 35 ml diklormethan tilsatt, hvorved temperaturen ble holdt mellom -10 og 0° C. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 30 minutter ved ca. 0° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt en blanding av is og mettet vandig natriumbicarbonat-løsning. Den organiske fase ble separert fra den alkaliske vandige fase, ble vasket nøytral, tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 9,3 g lysegrått, fast urent produkt.som ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle. Det ble erholdt 4,4 g kremfarvet 8-hydroxy-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin med et smeltepunkt på 110° C. Eksempel 7 2-(4-methoxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl] -ethyl} -5 ,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. A) 21 g 3-(4-methoxybenzoyl)-propionsyre ble i 350 ml ethanol etter tilsetning av 7,3 ml konsentrert svovelsyre oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 1/4 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndadmpet, det gjenværende residuum ble tatt opp i 100 ml vann og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med 50 ml mettet, vandig natrium- bicarbonatløsning, og ble deretter vasket; nøytral . med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 23,3 g uren 3-(4-methoxybenzoyl)propionsyreethylester som gulaktig, krystalliserende olje. B) 11 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (fremstilling se eksempel IB) og 21,04 g av den pv^enfox erholdte ester ble oppvarmet i en blanding av 110 ml eddiksyre og 6,80 ml 12N saltsyre i 3 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet. Det ble erholdt 37,15 g av en rød olje. Denne ble tatt opp i vann og den vandige fase ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med 20 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning, og ble deretter vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 25,5 g av en uren oljeaktig blanding av 2-(4-methoxyfenyl)-5, 6-dihydro-4H-pyrr61o[3y 2t 1-ij. ]kinolin-l-eddiksyre og .. dens ethylester. Blandingen ble helt over i isopropylether. Herved krystalliserte 6,4 g av syren som okerfarvet pulver, og ble frafiltrert. Filtratet ble separert ved søyle-kromatografi på kiselgel under anvendelse av toluen. Derved ble det erholdt 3,6 g av esteren og 1,3 g av syren. Totalt 7,7 g syre ble forestret med ethanol, hvorved 8 g av esteren ble erholdt. C) 11 g av den ovenfor erholdte ester ble redusert med 2,39 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran som beskrevet i eksempel ID). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel ID). Det blé erholdt 7,6 g urent 1-(2-hydroxyethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin som brunaktig, krystalliserende olje. D) 7,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 4,95 g fosfortribromid i kloroform etter den i eksempel 1E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E). Det ble erholdt 8 g l-(2-bromethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-5,6-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-E) 7,5 g av det ovenfor angitte produkt ble med 4,3 g l-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin, 4,10 g triethylamin og 0,34 g kaliumjodid i 50 ml dimethylformamid oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer til en temperatur på 85 - 90° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, det gjenværende residuum ble oppløst i diklormethan, diklormethanløsningen ble .først vasket med vann, deretter med mettet, vandig natriumbi-carbonatløsning og sluttelig vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 10,07 g urent produkt som ble renset ved kromatografi over en kiselgel-søyle under anvendelse først av toluen og deretter med toluen/ethanol, 98:2, som elueringsmiddel. Det'.ble erholdt en gulaktig olje som ble krystallisert fra isopropanol. Etter tørking ble det erholdt 4,0 g 2-(4-methoxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin med et smeltepunkt på 120° C. Eksempel 8 2-(4-hydroxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. 7,5 g 2-(4-methoxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-pipérazin-l-yl]-ethyl}-5 , 6^dihydxo.-4H-pyrro.l6 [3,2,1-ij ]-kinolin (fremstilling se eksempel 7) ble oppløst i 110 ml eddiksyre. Til løsningen ble det tilsatt 110 ml 41 %-ig vandig bromhydrogensyre, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 16 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml vann og ble nøytralisert ved tilsetning av 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning (pH = 6). Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med diklormethan, den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Det gjenværende oljeaktige residuum ble krystallisert fra ethanol/ether. Det ble erholdt 5,2 g 2-(4-hydroxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin med et smeltepunkt på 220° C. Eksempel 9 8-brom-2-methyl-l—{.2-[ 4- (4-methylpyridin-2-yl) -piperazin-l-yl. ethyl 1- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin A) 5 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin (fremstilling se eksempel 1E) ble opp-løst i 20 ml eddiksyre. Til løsningen ble det tilsatt en løsning av 3,4 g brom i 10 ml eddiksyre, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over på is, ble nøytralisert ved tilsetning av 20 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og ble ekstrahert med diklormethan Den organiske fase ble vasket nøytral med vann, ble tørke-og inndampet. Som residuum ble det erholdt 6 g oljeaktig urent produkt som ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3,8 g 8-brom-l-(2-bromethyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin. B) 3,8 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 1,85 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin i dimethylformamid under tilsetning av 1,86 g triethylamin etter den i eksempel 7E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 7E). Det ble erholdt 1,0 g oljeaktig, urent 8-brom-2-methyl-l-{2-[-4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin. Dette ble overført i dets trihydroklorid som beskrevet i eksempel 1F). Det ble erholdt 500 mg av trihydrokloridet av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 200° C (spaltning). Eksempel 10 2-methyl-8-nitro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-i yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin A) 5 g 1-(2-bromethyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin ble tilsatt til 10 ml konsentrert svovelsyre avkjølt til 0° C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved en temperatur på ca. 0° C, og ble dråpevis tilsatt en blanding av 1,15 ml konsentrert svovelsyre og 0,84 ml salpetersyre som nitrerende middel. Reaksjonsblandingen ble holdt i ytterligere 1 time ved 0° C og i ytterligere 1 time ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter helt over på 30 g is og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Det gjenværende residuum ble oppvarmet i 10 ml ethanol, og det dannede gulaktige bunnfall ble frafil^-trert. Det ble erholdt 2,26 g 1-(2-bromethyl)-2-methyl-8-nitro-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin som okerfarvet pulver. B) 3,1 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 2,04 g 1- (4-methylpyridin-2-yl)-piperazin i dimethylformamid under tilsetning av 2,69 ml triethylamin og 0,16 g kaliumjodid etter den i eksempel 7E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 7E). Det ble erholdt 1,5 g urent 2-methyl-8-nitro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-y1)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-..' [3,2 jl-.ij Ikinolin som brunaktig olje.. Dette ble overført i hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3H). Det ble erholdt 1,18 g 2-methyl-8-nitro-l-{2-[4-(4-methylpyridih-2- yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin*l,6 HCl-1,5 H20 med et smeltepunkt på 230° C. Eksempel 11 5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-302,3-dihydro-pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin A) 25,3 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 500 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble avkjølt på et

isbad til en temperatur på 15 - 20° C. Deretter ble en

35 løsning av 33 g 2H,4H-1,4-benzothiazin-2-on i 400 ml tetrahydrofuran tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet 1 time under tilbakeløpskjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet etter den i eksempel IB) beskrevne metode. Det ble erholdt 26 g 2H-3,4-dihydro-1,4-benzothiazin.

B) 26 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt etter den i eksempel IA) beskrevne metode med natriumnitritt i vandig saltsyreløsning, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IA). Det ble erholdt 31 g 2H-3,4-dihydro-4-nitroso-l,4-benzothiazin. C) 31 g av det ovenfor erholdte nitrosoprodukt ble redusert med 19,6 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran etter den i eksempel IB) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 25,4 g oljeaktig 4-amino-2H-3,4-dihydro-l,4-benzothiazin. D) 25,4 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med 26,3 g levulinsyreethylester etter den i eksempel 1C) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1C). Det ble erholdt 9,7 g 5-methy 1-2,3-dihydro-pyrrolo [ 1,2,3-de ]-l, 4-benzothiazin-6-eddiksyreethylester. E) 4 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 150 ml tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 9,7 g av den ovenfor erholdte ester i 200 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel ID). Det ble erholdt 7,1 g 6-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo [1,2,3-de1-1,4-benzothiazin. F) 7 g av det ovenfor erholdte produkt ble 'Omsatt med 6,09 g fosfortribromid i kloroform etter den i eksempel 1E) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1E). Det ble erholdt 7,8 g 6-(2-bromethyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo[1,2,3-de]-l,4-benzothiazin med et smeltepunkt på 94° C. G) 3,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 2,32 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin og 3,3 ml triethylamin i 100 ml toluen under tilbakeløpskjøling i 14 timer, hvorved det etter 10 timer ble ytterligere tilsatt 1,5 ml triethylamin.

For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk ved tilsetning av 200 ml vandig natriumbicarbonatløsning og ble ekstrahert med diklormethan. Diklormethanekstrakten ble vasket nøytralt med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 1,4 g uren tittelforbiridélse som olje. For overføring i hydrokloridet ble den erholdte urene tittelbase oppløst i 50 ml aceton, og løsningen ble tilsatt 6,3 ml 2,2N isopropanolisk saltsyreløsning. Det utfelte hydroklorid av tittelforbindelsen ble filtrert fra og omkrystallisert fra en isopropylalkohol/methanol-blanding. Det ble erholdt 0,9 g 5-methyl-6-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-2,3-dihydro-pyrrolo-Ll,2,3-de]-l,4-benzothiazin-< 2 HC1 med et smeltepunkt på 240° C.

Eksempel 12

2- |4-(4-hydroxybutyloxy)-f enyl] -l-{ 2-[ 4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin ..

A) I 50 ml tørt dimethylformamid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt 0,25 g natriumhydrid, og løsningen ble oppvarmet til en temperatur på 80° C. Deretter ble en løs-ning av 4 g 2-(4-hydroxyfenyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin (fremstilling se eksempel 8) i 75 ml dimethylformamid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, hvorved én grønnfarve fant sted. Deretter ble en løsning av 1,6 g 4-bromsmørsyreethylester i 40 ml dimethylformamid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 30 minutter til 80° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt vann og ble deretter ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt, vasket, tørket og inndampet. Det gjenværende residuum ble renset kromatografisk over en kiselgelsøyle, hvorved det som elueringsmiddel ble anvendt toluen som ble tilsat opp til 2 % økende mengder av ethanol. Det ble erholdt 1 g oljeaktig 4-[4-[l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin-2-y1]-fenyloxy]-smørsyreethylester.

B) Til en løsning av 0,1 g lithiumaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 0,7 g av den ovenfor erholdte ester ved hjelp av en pipette under avkjøling på et isbad, hvorved reaksjonsblandingen straks

.skummet opp. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen for hydrolyse først tilsatt noen dråper vann, deretter noen dråper 10 %-ig natriumhydroxydløsning og 15 ml tetrahydrofuran. Deretter ble reaksjonsblandingen filtre over zeolitt, filtratet ble tørket og inndampet.. Det ble erholdt 0,6 g urent produkt som ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse først av

toluen og deretter av toluen/ethanol, 99:1, som eluerings middel. Det ble erholdt 250 mg 2-[4-(4-hydroxybutyloxy)-fenyl]-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.

For overføring i dets dihydroklorid ble tittelbasen opp-løst i isopropanol. Til løsningen ble det tilsatt isopropanolisk saltsyre og deretter ether. Det dannede bunr

fall ble filtrert fra. Det ble erholdt 250 mg 2-[4-(4-) hydroxybutyloxy)-fenyl]-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin^-1-yl]-ethyl}-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[3 ,2 ,1-ij ]-kinolin-2 HC1-2 H20 med et smeltepunkt på 150° C.

Eksempel 13

3 5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.

A) 17 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (fremstilling se eksempel IB) og 20 g 2-ketoglutarsyre ble i en blanding av 160 ml eddiksyre og 11,4 ml konsentrert saltsyre oppvarmet under tilbakeløpskjøling til en temperatur på 80° C i 2 timer. For opparbeidelse ble det gjenværende faste residuum tatt opp i vann og ble ekstrahert med eddiksyreethylester. Den organiske fase ble fraskilt og ble ekstrahert med 20 %-ig vandig natriumhydroxydløsning. Den alkaliske (pH = 9) vandige fase ble fraskilt og ble surgjort ved

tilsetning av vandig 10 %-ig saltsyreløsning til pH = 4, hvorved et bunnfall ble dannet. Dette ble ekstrahert med eddiksyreethylester. Den organiske fase ble inndampet. Det ble erholdt 10,6 g uren 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] kinolin-l-eddiksyre som fast residuum.

B) 2,7 g av den ovenfor erholdte syre ble oppløst i 150 ml diklormethan. Til løsningen ble det tilsatt 3,2 g carbonyldiimidazol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. Deretter ble 2,63 g 1- (4-methylpyridin-2-yl)-piperazin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 3 timer under til-bakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen vasket med 100 ml 10 %-ig vandig saltsyreløsning og to

ganger med vann, og ble deretter vasket med 50 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og ble vasket nøytral med vann. Deretter ble den organiske fase fraskilt. Det blå. erholdt 3,7 g urent 5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2- yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin som oljeaktig residuum.

C) 0,8 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 3,7 g av den ovenfor erholdte amid-forbindelse i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt og ble for hydrolyse tilsatt 2 ml av en blanding av like deler vann og tetrahydrofuran, og deretter 1 ml 15 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og ytterligere 1 ml vann. Deretter ble det dannede bunnfall filtrert fra, og dette ble vaske flere ganger med diklormethan. De forenede filtrater ble inndampet, og det gjenværende residuum ble oppløst i diklormethan. Den erholdte løsning ble vasket med vann,

ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 3 g urent, olje aktig 5,6-dihydro-l-{2-C4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazi l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin.

For overføring i dens hydroklorid ble den ovenfor erholdt tittelbase oppløst i isopropanol. Løsningen ble tilsatt isopropanolisk 2,3N-saltsyre, hvorved dihydrokloridet av tittelforbindelsen utkrystalliserte. Det erholdte 5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-dihydroklorid hadde etter tilbakeløpskjøling fra ethanol et smeltepunkt på 215° C.

Eksempel 14

2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-l-hydroxyethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin.

A) 8,2 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 20 isopropanol. Til løsningen ble det tilsatt 5,6 g (= 5,7 ml) butan-2,3-dion, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet 2 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble 20 ml

2,5 molar isopropanolisk saltsyreløsning tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 5 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble iso-propanolen avdampet, og residuet ble ekstrahert med diklo methan. Diklormethanfasen ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 6 g oljeaktig urent produkt som ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som

elueringsmiddel. Herved ble det fra den første eluat- • i fraksjon erholdt 2,4 g fast 2-acetyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ijIkinolin. B) 1 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 1,4 ml hydrazin (98 %-ig) og 1 g kaliumhydroxyd i 14 ml diethylenglykol i 2 timer under tilbakeløpskjøling til en temperatur på 17 0° C. Deretter ble vann og hydrazin avdampet, hvorved temperaturen steg til 190° C, og reaksjonsblandingen ble holdt i ytterligere 2 timer ved denne temperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt til.-100° C, og reaks jonsblandingen ble helt over på is og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakten ble vasket med vann, tørket og inndampet.

Det ble erholdt 0,57 g urent, oljeaktig 2-ethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin.

C) 1,63 g oxalylklorid ble oppløst i 10 ml diethylether.

Til løsningen ble det tilsatt en løsning av 2 g av det ovenfor erholdte produkt i 20 ml diethylether ved en temperatur på 5° C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling til 5° C ble en løsning av 2,3 g 1-(4-methyl-^ pyridin-2-yl)-piperazin i 15 ml tetrahydrofuran tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble 100 ml vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormethan. Diklormethanekstrakten ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 3,3 g oljeaktig, urent produkt som ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan/ethanol som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 3 g 2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-l,2-dioxoethyl}-4H-pyrrolot 3,2,1-ijIkinolin. D) 0,3 g lithiumhydrid ble suspendert i 20 ml tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 1 g av det ovenfor erholdte produkt i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 4 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen hydrolysert, idet suksessivt 1 ml av en tetra-hydrof uran/ vann-blanding , 0,5 ml av en 15 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og 0,5 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble deretter filtrert, filtratet ble inndampet og residuet ble ekstrahert med diklormethan. Diklormethanekstrakten ble vasket med vann, tørket og inndampet.

Det ble erholdt 800 mg 2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-hydroxyethyl}-4H-pyrrolo[3,2,l-ijJkinolin med et smeltepunkt på 60° C.

Eksempel 15

2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl 3-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.

0,32 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 20 ml tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 0,7 g 2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-l,2-dioxyethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-kinolin (fremstilling se eksempel 14C) i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 9 timer under tilbakeløpskjøling og ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 14D). Det ble erholdt 600 mg oljeaktig urent produkt. Dette ble renset ved kromatograJ over en kiselgelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 300 mg 2-ethyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo [ 3 , 2 , 1-i j ]kinolin som olje.

Eksempel 16

5,6-dihydro-2-hydroxymethyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.

A) 30 g 2-ketoglutarsyre ble i 500 ml ethanol under tilsetning av 3 ml svovelsyre kokt-.under tilbakeløpskj.øling i . 3 timer... Ethanolen ble deretter avdampet, residuet ble ekstrahert med diklormethan, diklormethanfasen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 37 g oljeaktig 2-ketoglutarsyrediethylester. B) 5,5 g 1-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin og 8,7 g 2-ketoglutarsyrediethylester ble oppvarmet under tilbakeløps-; kjøling i 1 time i en blanding av 100 ml eddiksyre og 2 ml 12N saltsyre. For opparbeidelse ble eddiksyren avdampet, hvoretter reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning inntil en pH = 10 ble oppnådd, blandingen ble helt over i 100 ml vann og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 12 g oljeaktig, urent produkt. Dette ble renset ved hjielp av søylekromatografi på kiselgel under lett forhøyet trykk (flashkromatografi) under anvendelse av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 9,7 g 2-ethoxycarbony1-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-1-eddiksyreethylester. C) For hydrolyse av eddiksyreethylestergruppen ble 9,5 g av det ovenfor erholdte produkt oppløst i 50 ml ethanol. Til løsningen ble det tilsatt 28 ml av en ethanolisk løsning av kaliumhydroxyd (inneholdende 3 g kaliumhydroxyd i 50 ml ethanol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60° C i 2 timer. For opparbeidelse ble ethanolen avdampet, det gjenværende residuum ble oppløst i vann og ble vasket tre ganger med diethylether. Deretter ble den vandige fase surgjort til pH 3 med saltsyre, og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatfasen ble fraskilt, vasket tre ganger- med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 3 g oljeaktig residuum, og dette ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av diklormethan/ethanol, 9:1, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,7 g 2-ethoxy-carbonyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyre som olje, som deretter krystalliserte. D) 1,7 g av den ovenfor erholdte syre ble omsatt med 1,3 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin i diklormethan i nærvær av 1,54 g carbonyldiimidazol som beskrevet i eksempel 13B).. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 13B). Det ble erholdt 1,3 g oljeaktig 2-ethoxy- carbonyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) - piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij jkinolin. E) 0,2 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 50 ml tetra hydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 1,3 g av det ovenfor erholdte produkt i 25 ml tetrahydrofuran. Reaks jonsblandingen f ikk.ireagere i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C), og det erholdte urene produkt ble renset ved kromatografi på kiselgel. Det ble erholdt 0,8 g 5,6-dihydro-2-hydroxymethyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo [3,2,1-ij]kinolin.

Den erholdte tittelbase ble oppløst i ethanol, og til løsningen ble det tilsatt en løsning av 0,5 g fumarsyre i ethanol. Etter inndampning av løsningen ble det erholdt 800 mg 5,6-dihydro-2-hydroxymethyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[-3,2,1-ij Jkinolin-difumarat• 1,5 H^O med et smeltepunkt på 100 C (spaltning).

Eksempel 17

5,6-dihydro-2-methyl-l-{3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin 1-yl]-propyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. A) Til en løsning av 14 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ijjkinolin i 100 ml toluen ble det tilsatt en løsning av 2,96 g natriumcyanid i 60 ml vann, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, residuet ble vaske med vann og ekstrahert med diklormethan. Diklormethanfasen ble fraskilt, tørket og inndmpet. Det ble erholdt 10,5 g urent 1-(3-cyanopropyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolot3,2,1-ijJkinolin som brunaktig olje. B) 10,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 50 ml eddiksyre. 50 ml vann og 50 ml svovelsyre ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 45 minutter under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble vann og konsentrert natriumhydroxydløsning tilsatt under avkjøling i isbad. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med diklormethan, diklormethanfasen ble fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble tatt opp 200 ral 10 %-ig natrium-hydroxydløsning og igjen ekstrahert med diklormethan.

Den vandige fase ble fraskilt, surgjort med fortynnet saltsyre til pH 4 - 5 og ble igjen ekstrahert med diklormethan. De forenede diklormethanfaser ble vasket, tørket og inndampet, og det urene produkt gjenværende som residuum ble renset ved søylekromatografi ove kiselgel under anvendelse av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3 g 3-(5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo-.

[3,2,1-ij]kinolin-I-yl)-propionsyre som olje, som ikrystal-liserte. C) 2,8 g av den ovenfor erholdte syre ble oppvarmet med 2,98 g carbonyldiimidazol i 50 ml dimethylfo:rmamid under en nitrogenatmosfære i 2 timer til 40° C. Deretter ble 2,45 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ytterligere oppvarmet i 7 timer til 40° C. For opparbeidelse ble dimethylformamid avdampet og: residuet ble tatt opp i 100 ml diklormethan. Diklormethanløsningen ble suksessivt vasket med 50 ml 10 %-ig vandig saltsyre-løsning, 50 ml vann og 50 ml 10 %-ig vandig natrium-hydroxydløsning, og ble deretter vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 4,3 g av en oransjefarvet olje som residuum. Dette ble oppløst i litt varm toluen, og til løsningen ble det dråpevis tilsatt hexan inntil utfelling av et bunnfall ble oppnådd. Bunnfallet ble;:'filtrert fra og tørket. Det ble erholdt 2,2 g 5,6-dihydro-2-methyl-l-{3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin som et mørkt rosa pulver. D) 1,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert med 0,83 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran etter den i eksempel 13C) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen bl« opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 1,35 g urent 5,6-dihydro-2-methyl-l-{3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-propyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin som gul olje. For ytterligere rensing ble den urene tittelforbindelse- tått-opp i diklormethan, og diklormethanløsningen ble vasket med vandig natrium-bicarbonatløsning og deretter med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 0,7 g renset tittelf orbindelst

Tittelforbindelsen ble overført i hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3H), og krystalliserte som 5,6-dihydro-2-methyl-l-{3-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-propy1}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-dihydroklorid' 2,5 H20, smeltepunkt 175° C.

Eksempel 18

5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. A) 29,89 g kinolin-2-carboxylsyre ble i 450 ml ethanol under tilsetning av 3,5 ml svovelsyre oppvarmet i 5,5 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjon;

blandingen inndampet, residuet ble tatt i vann og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vaski med vandig natriumbicarbonatløsning og ble deretter vaske' nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 32,23 g uren kinolin-2-carboxylsyreethylester som grønn olje.

B) 32 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert med

20 g natriumcyanoborhydrid i eddiksyre som beskrevet i

eksempel 4B). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4B). Det ble erholdt 22,56 g uren 1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-carboxylsyreethylester som gul-oransje olje.

C) 21 g av det ovenfor erholdte produkt ble tilsatt til en blanding av 17 ml 12N saltsyre og 50 g is, og ble omsatt med en løsning av 8,47 g natriumnitritt i 20 ml vann analogt med eksempel IA). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IA). Det ble erholdt 21,31 g 1-nitroso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-carbonsyreethyl-ester som brunaktig olje. D) 21 g av det ovenfor erholdte produkt ble i tetrahydrofuran redusert med 10,21 g lithiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel IB). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 12,76 g 2-(l-amino-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-yl)-ethanol som brun-oransje olje. E) 22 g av det ovenfor fremstilte produkt ble oppvarmet med 21,3 g levulinsyreethylester i en blanding av 183 ml eddiksyre og 11 ml 12N saltsyre i 2 timer under tilbake-løpskjøling til 80° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, residuet ble tatt opp i vann og ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med 10 %-ig vandig natriumhydroxydløs-ning og deretter vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Som residuum ble det erholdt 34,42 g av en brunaktig olje. Denne ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle under anvendelse av rent toluen som elueringsmiddel. Det ble erholdt 28,51 g uren 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin-l-eddiksyreethylester. F) 7,5 g .av det ovenfor .erholdte produkt ble i en blanding av 50 ml yann og 10 ml ethylalkohol oppvarmet i 4 timer under

tilbakeløpskjøling med 3 g natriumhydroxyd. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt 30 ml 20 %-ig vandig saltsyre, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med diklormethan. De forenede diklormethanfaser ble vasket med vann, ble tørket og inndampet.

Det ble erholdt 4,5 g uren 5,6-dihydro-4-hydroxy-methyl-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyre. G) 0,5 g av den ovenfor erholdte syre ble omsatt med 0,4 g 1- (4-methylpyridin-2-yl)-piperazin i diklormethan i nærvæj av 0,38 g carbonyldiimidazol som beskrevet i eksempel 13B] Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 13B). Det ble erholdt 200 mg oljeaktig 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. H) 0,36 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 2 g av det ovenfor fremstilte produkt i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblai dingen ble opparbéidet som beskrevet i eksempel 13B).

Det ble erholdt 1,8 g urent, oljeaktig 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.

For overføring i dens fumarat ble 1 g av den ovenfor erholdte tittelbase oppløst i litt ethanol, og løsningen ble tilsatt en løsning av 0,6 g fumarsyre i ethanol. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet ble tatt opp i diethylether, det dannede bunnfall ble filtrert fra og tørket. Det ble erholdt 0,5 g 5,6-dihydro-4-hydroxymethyl-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2- yl) -piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2.,-1-ij ]kinolin-1,5-fumarat med et smeltepunkt på 110° C.

Eksempel 19

5,6-dihydro-8-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-i kinolin.

A) 63 g aluminiumtriklorid ble suspendert i 150 ml kloroform ved en temperatur på 10° C. Til suspensjonen ble det tilsatt en blanding av 50 g 5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolot3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester og 26,3 g isosmørsyreklorid i 150 ml kloroform, hvorved temperaturen ble holdt ved 10° C.■ Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer, og ble ytterligere holdt i 12 timer ved romtemperatur. Deretter ble ytterligere 10 g aluminiumklorid tilsatt, og blandingen ble ytterligere oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over på is og.ble ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket med fortynnet vandig natriumhydroxydløsning og ble deretter vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 80 g urent produkt som ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 42,5 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester. B) 37,5 g av den ovenfor erholdte ester ble i en blanding av 300 ml ethanol og 60 ml vann oppvarmet med 13,7 g natriumhydroxyd i 1 time under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble alkoholen avdampet fra reaksjonsblandingen, det dannede bunnfall ble tatt opp i vann og den vandige fase ble vasket tre ganger med diklormethan. Den vandige fase ble deretter surgjort til en pH-verdi på 2 ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Det dannede bunnfall ble oppløst i diklormethan, diklormethanfasen ble vasket, tørket og inndampet. Det ble erholdt 40 g fast urent produkt som ble krystallisert fra toluen. Det ble erholdt 22 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-l-eddiksyre med et smeltepunkt på 162° C. C) 22 g av den ovenfor erholdte syre ble omsatt med 14,4 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)^piperazin i diklormethan i nærvær av 17 g carbonyldiimidazol som beskrevet i eksempel 13B). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i

eksempel 13B. Det ble erholdt 34 g oljeaktig 5,6-dihydro 8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyri-din-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij kinolin, som ble krystallisert fra cyklohexan, smeltepunkt 120° C.

7 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 2 00 ml

tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 34 g av det ovenfor erholdte produkt i 100 ml tetrahydrofuran ved en temperatur på 15 - 2 0° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, og ble deretter oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som beskreve i eksempel 13C). Det ble erholdt 30,5 g av et oljeaktig urent produkt som ble omkrystallisert fra diisopropylethe Det ble erholdt 22 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-hydroxy-propyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin med et smeltepunkt på 14 0° C.

0,6 g av den ovenfor erholdte tittelbase ble overført til det tilsvarende 1,2-fumarat med et smeltepunkt på 130° C som beskrevet i eksempel 18H).

Eksempel 20

8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.

A) 20 g 5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-l-eddiksyre (fremstilt ved hydrolyse av dens ethylester erholdt ifølge eksempel 1C) ble forsiktig tilsatt til 50 ml svovelsyre avkjølt til 0° C. Deretter ble

forsiktig nitreringssyren (= blanding av 5,56 ml konsentrert svovelsyre og 4,04 ml konsentrert salpetersyre) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 1 time ved en temperatur på 0° C og i 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over på 200 g is, hvorved et bunnfall ble dannet. Reaksjons-

blandingen ble ekstrahert med diklormethan, hvorved en del av det dannede bunnfall ble oppløst i diklormethanfasen. Diklormethanfasen ble fraskilt, resten av det gjenværende bunnfall i den vandige fase ble filtrert fra, ble vasket . med vann og tørket. Det ble erholdt 7,45 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-1-eddiksyre som grønngult pulver. Diklormethanfasen ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det gjenværende residuum som inneholdt ytterligere syre ved siden av oljeaktige forurensninger, ble for fjerning av de oljeaktige forurensninger behandlet med ca. 25 ml ethanol og ble filtrert. Således ble det erholdt ytterligere 3,23 g av syren, slik at totalutbyttet utgjorde 10,8 g.

B) 27,4 g av den ovenfor fremstilte syre ble oppløst i 500 ml dimethylformamid. Til løsningen ble det tilsatt 25 g carbonyldiimidazol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer til 50° C. Deretter ble 21,3 g l-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 4 timer til 50° C. For opparbeidelse ble dimethylformamidet avdampet fra reaksjonsblandingen, residuet ble oppløst i 400 ml diklormethan, og løsningen ble vasket først med 250 ml 10 %-ig vandig . saltsyre, deretter med 250 ml vann og deretter med 250 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning, og ble sluttelig

vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det urene produkt gjenværende som residuum ble krystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 2 8 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrroloC3,2,1-ijIkinolin som okerfarvet pulver.

C) 3 g av det ovenfor erholdte produkt ble tilsatt til en blanding av 200 ml ethanol og 100 ml methanol. Deretter ble 0,5 g av en palladium/carbonkatalysator (10 % palladium på carbon) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved en temperatur på 50° C med et hydrogen-trykk på 3 - 4 bar i 7 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra, og løsningen ble inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 3,3 g urent 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-1- {2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijJkinolin som mørkebrunt pulver.

Nitroforbindelsen kan i stedet for ved katalytisk hydrogenering også reduseres ved omsetning med natriumborhydrid i nærvær av en palladium/carbonkatalysator i tetrahydrofuran. D) 0,47 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt til 80 ml tetrahydrofuran avkjølt til en temperatur på 0 - 5° C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble én løsning av 2,5 g av det ovenfor erholdte produkt i tetrahydrofuran tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandi gen ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C og det erholdte urene produkt ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 9:1, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,8 g 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin som brunrød olje.

Den ovenfor erholdte tittelbase ble oppløst i isopropanol og løsningen ble tilsatt 3,5 molar isopropanolisk salt-syreløsning. Det ble erholdt 0,8 g 8-amino-5,6-dihydro-2- methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,l-ijIkinolin«2,8 HC1-2 H20 som

grått pulver med et smeltepunkt på 250° C (spaltning).

Eksempel 21

5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylpropyl)-l-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-> kinolin

A) 3,2 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester (fremstilling se eksempel 19A) ble oppløst i 40 ml diethyleh-glykol. Til løsningen ble det tilsatt 2,6 g kaliumhydroxyd, og reaksjonsblandingen ble for oppløsning av kaliumhydroxydet oppvarmet i 1 time til 8 0° C. Deretter ble 3,2 ml hydrazin (98 %-ig) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til en temperatur på 140 - 150° Ci 2 timer. Deretter ble vann og hydrazin avdampet, hvorved

temperaturen steg til 210° C,..og reaks jonsblandingen ble holdt i ytterligere 3 timer ved denne temperatur.

Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 14B). Det ble erholdt 3 g fast 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylpropyl)-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin-1-eddiksyre. B) 2,9 g av den ovenfor erholdte syre ble i diklormethan omsatt med 1,98 g 1-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin i nærvær av 2,4 g carbonyldiimidazol som beskrevet i eksempel 13B). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 13B). Det ble erholdt 3,2 g 5,6-dihydro-2-methyl-8- (2-methylpropyl) -l-{ 2- [ 4-,(4-methylpyridin-2-yl) - piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. C) 0,6 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 20 ml tetrahydrofuran ved en temperatur på 0 - 5° C. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 3,2 g av det ovenfor erholdte produkt i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 2,7 g oljeaktig 5,6-dihydro-2-methy1-8-(2-methylpropyl)-l-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin.

Tittelbasen ble overført i dihydrokloridet som beskrevet i eksempel 1H). Dette ble omkrystallisert fra isopropanol/ ethanol. Det ble erholdt 1 g av dihydrokloridet av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 22 8° C.

Eksempel 22

5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.

A) 20 g 1-(2-bromethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo- [ 3 , 2 ,1-i j ]kinolin, 10,15 g 1-acetylpiperazin., 1,2 g kaliumjodid og 20,2 ml triethylamin ble i 300 ml dimethylformamid oppvarmet til en temperatur på 80 - 85° C i 5 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampe og residuet ble tatt opp i diklormethen. Diklormethanfasen ble vasket med 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsninc ble vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 22,3 g brunt oljeaktig urent produkt. Dette ble renset ved kromatografi over en liten kiselgel-søyle under anvendelse av diklormethan/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel og ble krystallisert fra diisopropylether. Det ble erholdt 8,3 g 5,6-dihydro-2-methyl-l-t2-(4-acetylpiperazin-l-yl)-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin. B) 8 g av det ovenfor erholdte produkt ble i 20,5 ml vandig 6N saltsyre oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, og ble nøytralisert under tilsetning av vandig 10 %-ig natriumhydroxydløsning. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med diklormethan, diklormethanfasen ble fraskilt, vasket nøytral med vann, tørket og inndampet.

Det ble erholdt 8,85 g urent produkt som en brun olje. Denne ble behandlet med diethylether. Herved ble det erholdt 2 g rent og 4,5 g oljeaktig, bare litt forurenset 5 , 6-dihydro-2-methyl-l- [ 2- (piperazin-l-yl)-ethyl ] -4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin.

115,5 g. 2-amino-4-methylpyridin ble i løpet av et tidsroi på 20 minutter tilsatt til 553 ml 48 %-ig vandig brom-hydrogensyreløsning avkjølt til 10 - 15° C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til en temperatur på 0 - 5° C,

hvoretter 161 ml brom ble tilsatt over 1,5 time, hvorved et oransje-farvet bunnfall ble dannet. Reaksjonsblandingen ble tilsatt ytterligere 100 ml 48 %-ig vandig bromhydrogensyre, hvorpå en løsning av 189 g natriumnitritt i 280 ml vann ble tilsatt ved en temperatur på 0° C over et tidsrom på 3 timer. Herved fant det sted en fullstendig oppløsning av det dannede bunnfall. Reaksjonsblandingen fikk stå i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 500 g natriumhydroxyd i 700 ml vann tilsatt over et tidsrom på 3 timer, hvorved en temperatur på 20° C ikke ble over-skredet. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen ekstrahert én gang med 400 ml og tre ganger, hver gang med 200 ml diethylether. De forenede etherfaser ble vasket, tørket og inndampet. Det ble erholdt 171,7 g urent, oljeaktig 2-brom-4-methylpyridin.

For rensing ble det urene 2-brom-4-methylpyridin overført i dets hydroklorid med isopropanolisk 2,5N saltsyreløs-ning. Dette ble filtrert fra og suspendert i 600 ml methanol. Ammoniakk ble ledet gjennom suspensjonen. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert, inndampet, residuet ble tatt opp i diklormethan, diklormethanfasen ble filtrert og igjen inndampet. Det ble erholdt 153,4 g 2-brom-4-methylpyridin som brunaktig olje. D) 3 g 5,6-dihydro-2-methyl-l[2-(piperazin-l-yl)-ethyl]-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin, 1,45 g 2-brom-4-methylpyridin, 0,175 g kaliumjodid og 3 ml triethylamin ble i 50 ml dimethylformamid oppvarmet til en temperatur på 85° C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1H), og den erholdte urene tittelbase ble overført i 5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-trihydroklorid med et smeltepunkt på 254° C.

Eksempel 23

4-n-butyl-5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin

0,76 g aluminiumklorid ble suspendert i 20 ml kloroform. Til suspensjonen ble det tilsatt en løsning av 1 g 4-n-buty1-5,6-dihydro-2-methy1-1-{2-[4-(4-methylpyridin-2-y1) piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij ]kinolin (se eksempel nr. 73) og 0,29 g isosmørsyreklorid i 10 ml kloroform ved en temperatur på 5° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 19A). Den urene tittelforbindelse ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan/ethanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,65 g av tittelforbindelsen.

Tittelbasen ble for overføring i dens hydroklorid oppløs i isopropanol, og løsningen ble tilsatt isopropanolisk saltsyre. Reaksjonsblandingen ble inndampet, residuet bl suspendert i ether og ble filtrert. Det ble erholdt 4 00 mg 4-n-butyl-5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-methy l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-l,9 HCl-1,2 H20 med et smeltepunkt på 150 C.

Eksempel 24

8-acetoxy-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.

2,2 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-hydroxy-l-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] kinolin (fremstilling se eksempel 6), 0,884 g acetylklori og 0,78 ml triethylamin ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 5 timer i 15 ml toluen. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt 50 ml 10 %-ig vandig natrium-hydroxydløsning. Toluenfasen ble fraskilt og vasket nøytral med vann og ble inndampet. Det ble erholdt 2 g urent produkt, som ble renset ved kromatografi over en lite

kiselgelsøyle under anvendelse først av diklormethan og deretter med diklormethan/ethanol, 98:2. Det ble erholdt 1,8 g oljeaktig tittelforbindelse. Denne ble overført i dens hydroklorid som beskrevet i eksempel 1H). Det ble erholdt 1,72 g 8-acetoxy-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin*2 HCl-2,5 H^O med et smeltepunkt på

220° C.

Eksempel 25

8-benzoylamino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin.

2 g 8-amino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin (fremstilling se eksempel 20) ble oppløst i 25 ml kloroform. Til løsningen ble det tilsatt 1,45 ml triethylamin og deretter dråpevis 1,075 g benzoylklorid uten at temperaturen overskred 20° C. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 1 time ved romtemperatur. For opparbéidelse ble reaksjonsblandingen vasket nøytral med 20 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning, ble tørket og inndampet. Det erholdte urene produkt ble renset ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Etter omkrystallisering fra ethanol ble det erholdt 0,6 g 8-benzoylamino-5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin som kremfarvet pulver. Dette ble overført i dets 0,5-hydroklorid med et smeltepunkt på 218° C som beskrevet i eksempel 3H). Eksempel 26 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylprop-l-enyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]• kinolin. 1 g 5,6-dihydro-8-(2-methyl-l-hydroxypropyl)-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H- pyrrolot3,2,1-ij]kinolin (fremstilling se eksempel 19) bl oppløst i 40 ml toluen. Til løsningen ble det tilsatt 0,042 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i en apparatur utstyrt med vannavskiller i 6 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen vasket med 50 m 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning. Deretter ble den organiske fase fraskilt, ble vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 0,9 g oljeaktig tittelbase. Denne ble overført i dens hydroklorid som beskrevet i eksempel 1H). Det ble erholdt 790 mg 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methylprop-l-enyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) -piperazin-l-yl.]-ethyl }-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin d 1,9 HC1 med et" smeltepunkt på 190° C. Eksempel 27 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methyl-l-oxopropyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) -piperazin-l-yl ]-ethyl }-4H-pyrrolo[.3"r2 > 1-i; kinolin. 3 g pyridiniumklorkromat ble under nitrogenatmosfære opp-løst i 20 ml diklormethan tørket over calsiumklorid. Løsningen ble avkjølt til ca. 10° C. Deretter ble 0,5 g natriumacetat tilsatt. Deretter ble det tilsatt en løs-ning av 2,5 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methyl-l-hydroxy-propyl)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin (fremstilling se eksempe 19) i 20 ml diklormethanitørket .:over:.calsiumklorid..

Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ble ytterligere 0,3 g pyridiniumklorkromat tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer. For opparbeidel se ble reaksjonsblandingen tilsatt 100 ml diklormethan og ble filtrert. Filtratet ble tilsatt 100 ml vann, hvorved et bunnfall ble dannet. Dette ble filtrert fra, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet. Det erholdte oljeaktige, urene produkt ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av toluen/ethanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,4 g oljeaktig tittelforbindelse. Denne ble overført i dets hydroklorid som beskrevet i eksempel 1H), som ble krystallisert fra isopropanol/ethanol. Det ble erholdt 940 mg 5,6-dihydro-2-methyl-8-(2-methyl-l-oxopropyl) -l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 248° C.

Eksempel 2 8

2,3-dihydro-5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin-l-oxyd (= 28a ) og

2,3-dihydro-5-methyl-6-{2-[4-(4-methylpyridin-2-y1)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin-l/1-dioxyd

(= 28b)

En løsning av 0,84 g 2,3-dihydro-5-methyl-6-{2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzothiazin (erholdt fra 1 g av det tilsvarende hydroklorid, fremstilling se eksempel 11) i 20 ml diklormethan ble avkjølt til -10° C. Deretter ble 0,69 g m-klorper-benzdsyré tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt i 1 time ved en temperatur på -10° C og fikk reagere videre i 45 minutter ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 10 ml av en mettet natrium-bicarbonatløsning, ble vasket to ganger, hver gang med 10 ml vann, ble tørket og inndampet. Den urene blanding erholdt som residuum og inneholdende begge av de ovenfor angitte tittelforbindelser ble separert ved kromatografi over en liten kiselgelsøyle. Under anvendelse av en toluen/ethanol, 9:l-blanding ble en fraksjon inneholdende utgangsprodukt, erholdt. Ved økning av ethanolinnholdet i elueringsmidlet opp til 10 0 % ble en fraksjon inneholdende monooxydet erholdt, og ved deretter å anvende methanol som elueringsmiddel, ble det erholdt en fraksjon inneholdende dioxydet. Fra den ethanoliske fraksjon ble det erholdt 0,24 g beigefarvet monooxyd med et smeltepunkt på

132° C. Fra den methanoliske fraksjon ble det erholdt 0,36 g dioxyd med et smeltepunkt på 126° C.

Eksempel 29

5,6-dihydro-2-methyl-8-methylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2 yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin.

A) 44,5 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij_]-kinolin-l-eddiksyre (fremstilling se eksempel 20A) ble de i 450 ml ethanol etter tilsetning av 8,63 ml svovelsyre oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. For opparbeidelse ble ethanolen avdampet, residuet ble tatt opp i en blanding av vann og diklormethan, den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral med vann, ble tørket og inndampet. Til det oljeaktige, urene produkt erholdt som residuum ble det tilsatt noe diethylether. Det dannede bunnfall ble filtrert fra. Det ble erholdt 32,4 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester som grønn-okerfarvet pulver. B) 20 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i en blanding av 300 ml ethanol og 100 ml ethylacetat. Deretter ble 3 g av en palladium/carbonkatalysator (10 % palladium på carbon) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved en temperatur på 50° C med et hydrogen-trykk på 4 bar. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og løsningen ble inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 20 g urent produkt som brunaktig olje. Denne ble krystallisert fra diisopropylether og petrolether. Det ble erholdt 15,2 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-amino-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyreethylester som mørkebrunt pulver. C) 14 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet med 2,84 g maursyre i 150 ml toluen i 2 timer under tilbake-løpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen først vasket med 75 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløs-ning, deretter med 100 ml vann, deretter med 75 ml 10 %-i

vandig saltsyre og sluttelig vasket nøytral med vann,

og ble tørket og inndampet. 18 g urent produkt ble erholdt som residuum,- som ble omkrystallisert fra toluen. Det ble erholdt 11 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-formylamino-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-l-eddiksyre-ethylester som beigefarvet pulver.

D) 11 g av det ovenfor erholdte produkt ble tilsatt til 100 ml ethanol, hvoretter en løsning av 2,93 g natriumhydroxyd i 10 ml vann ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, residuet ble tatt opp i vann, ble surgjort og ekstrahert med diklormethan. Diklormethanekstrakten ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 1,73 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-formylamino-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin-eddiksyre. E) 1,7 g av den ovenfor erholdte syre ble i 20 ml diklormethan oppvarmet med 1,61 g carbonyldiimidazol i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble 1,32 g l-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer under tilbakeløpskjø-ling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 3 g urent 5,6-dihydro-2-methyl-8-formylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl) -piperaz in-l-ylj]-2-oxo-ethyl }-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijJkinolin i form av gulbrune plater. F) 0,79 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt til 30 ml tetrahydrofuran avkjølt til 5 - 10° C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble én løsning av 3 g av det ovenfor erholdte produkt i 50 ml tetrahydrofuran tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 2,6 g urent 5,6-dihydro-8-methylamino-2-methyl-l-{ 2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin som brun olje.

For overføring i dens tartrat ble 1 g av den ovenfor erholdte tittelbase oppløst i litt isopropanolalkohbl.

Til løsningen ble det tilsatt en løsning av 0,375 g vinsyre i 1 ml methanol. Det dannede bunnfall ble filtrert fra. Det ble erholdt 0,85 g 5,6-dihydro-8-methylamino-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-tartrat•1 H20 med et smeltepunkt på 140° C.

Eksempel 3 0

5,6-dihydro-2-methyl-8-dimethylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin. A) 0,5 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-methylamino-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]kinolin (fremstilling se eksempel 29) ble oppvarmet med 0,07 g maursyre i 5 ml toluen i 3 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen vasket med vann, ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 0,42 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-(N-formyl-N-methylamino)-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. B) 0,08 g litiumaluminiumhydrid ble tilsatt til 10 ml tetrahydrofuran avkjølt til en temperatur på 0 - -5°..C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble en løsning av 0,42 g av det ovenfor erholdte produkt i tetrahydrofuran tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer under tilbakeløpskjø-ling. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 0,37 g urent 5,6-dihydro-2-methyl-8-dimethylamino-l-{2-[4-(4-methy1-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin som brun olje. Denne tittelbase ble overført i dens dihydroklorid som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 0,34 g 5,6-dihydro-2-methyl-8-dimethylamino-l-{2-[4—(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-2,l HCl-0,1 H20 som brunt pulver med et smeltepunkt på 260° C (spaltning).

Eksempel 31

4,5,6,7-tetrahydror2-rmethyl-l-{2- [4- (4-methylpyridin-2-yl) - piperazin-l-yl]-ethyl}-pyrrolo[3,2,1-rjkIbenzazepin.

A) 43,86 g a-tetralon ble oppløst i 180 ml ethanol. Til løsningen ble det tilsatt en løsning av 104 g hydroxylamin-hydroklorid i 210 ml vann og deretter 168 ml av en 50 %-ig vandig kaliumhydroxydløsning. Blandingen ble

oppvarmet i vannbad til kokning i 15 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur.

For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann, og blandingen ble surgjort med svovelsyre. Det dannede, mørkegule bunnfall ble filtrert fra og omkrystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 38,15 g a-tetralonoxim som hvitt pulver med et smeltepunkt på 101°C. B) Til en løsning av 1 g tetralonoxim i 20 ml tørr diklormethan avkjølt til 0° C ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt 30 ml DIBAH (= :molar løsning av diisobutylaluminiumhydrid i hexan). Reaksjonsblandingen ble holdt i 1 time ved 0° C. Deretter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, ble etter 2 timer igjen av-kjølt til 0° C, og ble for avbrytelse av reaksjonen fortynnet med 30 ml diklormethan og ble behandlet med 5,2 g natriumfluorid og deretter 2 ml vann under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble kraftig.omrørt i ytterligere 30 minutter ved 0° C. Det ble dannet en hvitaktig, gelatinøs masse. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen filtrert, filterresiduet ble vasket .. flere ganger med diklormethan, og de forenede filtrater ble inndampet. Det ble erholdt 0,80 g urent 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]-lH-azepin som gul olje. C) Til en blanding av 17 ml 12N saltsyre, 50 g is og 15 g av det ovenfor erholdte produkt ble det langsomt tilsatt en løsning av 8,5 g natriumnitritt i 20 ml vann, hvorved temperaturen ble holdt under 5° C. Reaksjonsblandingen ble holdt i 30 minutter ved denne temperatur. Deretter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eddiksyreethylester. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 17,88 g urent 2,3,4,5-tetrahydro-l-nitrosobenz[b]-lH-azepin som en gul-oransje olje. D) 17,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert med 7.,54 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran som beskrevet i eksempel IB). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 14,6 g l-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenz[b]-lH-azepin som en oransje olje. E) 4 g av det ovenfor angitte produkt ble oppvarmet med 4,26 g levulinsyreethylester i en blanding av 36,66 ml iseddik og 2,25 ml 12N saltsyre i 3 timer under tilbake-løpskjøling til en temperatur på 90° C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, det organiske løsnings-middel ble avdampet, residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormethan. Diklormethanfasen ble fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 2,67 g urent 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-pyrrolo-[3,2,1-jk]benzazepin-l-eddiksyreethylester som svart olje. F) 2,67 g av den ovenfor angitte ester ble oppløst i 40 ml ethanol. Til løsningen ble det tilsatt en løsning av 1,18 g natriumhydroxyd i 5 ml vann, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling (temperatur ca. 78° C). For opparbeidelse ble alkoholen avdampet, residuet ble tatt opp i vann, den vandige fase ble vasket med eddiksyreethylester og ble deretter innstilt til pH = 1 ved tilsetning av saltsyre. Den surgjorte vandige fase ble igjen ekstrahert med eddiksyreethylester, den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 1,78 g uren 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-pyrrolo[3,2,1-jk]benzazepin-l-eddiksyre som brun olje. G) 4,8 g av den ovenfor angitte syre ble omsatt med 4,2 g 1- (4-methylpyridin-2-yl)piperazin etter den i eksempel 13Bbeskrevne métode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 13B). Det ble erholdt 6,82 g urent 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-l-{2-§4-(4-methylpyridin-2- yl) -piperazin-l-yl.l-2-oxoethyl }-pyrrolo E3,2,1-jk ]-benzazepin som en grønn olje. H) 6,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble redusert i tetrahydrofuran med 1,53 g lithiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 13C).- Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 13C). Det ble erholdt 5,83 g urent 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-pyrrolo-[3,2,1-jk]benzazepin.

Den ovenfor erholdte tittelbase ble overført i dens hydroklorid etter den i eksempel 13C) beskrevne metode. Det erholdte 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-ethyl}-pyrrolo-[3,2,l-jk]benzazepin-dihydroklorid'l H20 ble erholdt som et hvitt pulver (smeltepunkt >260° C).

Eksempel 32

2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl] -ethyl} -4H-pyrrolo [3,2 ,,2-i j ]kinolin.

A) 10 g 1-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 100 ml ethanol. Til løsningen ble det tilsatt 10,87 g fenyl-aceton, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer og ble deretter holdt i 12 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 14 g urent 1-(1-benzyl-ethylimino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som en oransjefarvet olje. B) En løsning av 13 g av det ovenfor erholdte produkt i 105,7 ml diklormethan ble blandet med en løsning av 2,1 g fosfor-pentoxyd i 70 g methansulfonsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 dager og fikk reagere i ytterligere 3 dager ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, og ble nøytralisert ved tilsetning av 28 0 ml 2,5N natriumhydroxydløsning. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket to ganger, hver gang med 200 ml vann, ble tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av diklorethan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,5 g urent 2-benzyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ijIkinolin som en gul olje. C) 2 g av det ovenfor erholdte produkt ble i diethylether omsatt med 1,12 g oxalylklorid og deretter med 2,1 g 1-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin etter den i eksempel 14C) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 14C). Det ble erholdt 4,2 g 2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl] -1 ,2-dioxoethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin. D) 2,7 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, og deretter ble det til løsningen under en nitrogenatmosfære tilsatt 30 ml av en 1-molar løsning av diboran i tetrahydrofuran, hvorved en gassutvikling fant sted. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling. For opparbeidelse og for spaltning av diborankompleksene ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, residuet ble tatt opp i 30 ml 3N saltsyre og fikk stå i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter nøytralisert ved tilsetning av 10 ml fortynnet natronlut og ble ekstrahert med 100 ml diklormethan. Den organiske fase ble vasket to ganger, hver gang med 100 ml vann, ble tørket og inndampet. Den samme behandling ble gjentatt ytterligere to ganger, og det erholdte, urene produkt ble deretter renset ved kromatografi over en kiselgelsøyle under anvendelse av

toluen/ethanol, 99:1. Det ble erholdt 0,9 g urent 2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ijIkinolin som en gul olje.

Den ovenfor erholdte tittelbase ble overført i dens hydroklorid som beskrevet i eksempel 13C. Det ble erholdt 1,5 g 2-benzyl-5,6-dihydro-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo [ 3 , 2 , 1-i j ]kinolin • 2 , 4 HCl'2 H20 som et lysegrått pulver med et smeltepunkt på 18 6 - 20 8° C.

Etter de beskrevne fremgangsmåter i de foregående eksempler kan også de forbindelser av formel I som er angitt i den etter-følgende tabell lf fremstilles.

Eksempel I

5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-holdige tabletter.

Tabletter med den følgende sammensetning pr. tablett

ble fremstilt:

5,6-dihydro-2-methyl-l-{2-[4-(4-methylpyridin-2-y1)-piperazin-l-yl]-ethyl}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-

Virkestoffet, maisstivelsen og melkesukkeret ble

fuktet med éh 10 %-ig gelatinløsning. Pastaen ble oppdelt og det dannede granulat ble anbragt på et egnet trau og tørket ved 45° C. Det tørkede granulat ble ført gjennom en oppde-lingsmaskin og ble blandet i en blanding med følgende hjelpe-

stoffer:

og deretter presset til tabletter på 240 mg.

Claims

1. Forb inde1ser, karakterisert ved at de har generell formel I hvori R<1> betegner hydrogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy, halogen, nitro, amino, lavere mono- eller dialkylamino, Ci-C^-alkyl som eventuelt kan være substituert med hydroxy, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy; C3-C6-cyk-loalkylcarbonyl; C4-C7-cykloalkylalkyl; C3-C7-alkenyl; C2-C7-alkanoyl; lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, en benzoyl- eller benzoylaminogruppe, hvis fenylring eventuelt kan være substituert med hydroxy eller halogen; eller en cinnamoylgruppe, R<2> betegner hydrogen eller halogen, R<3> betegner hydrogen, lavere alkyl, som eventuelt kan være substituert med hydroxy; C3-C6-cykloalkyl eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller hydroxyalkoxy, hvorved imidlertid R<3> bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, R<4> betegner hydrogen, Cx-C7-alkyl, som eventuelt kan være substituert med hydroxy; C3-C7-alkenyl; C3-C6-cykloalkyl eller en fenylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<4> bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert alkyl enkjede med 1-2 carbonatomer, en binding, oxygen eller svovel, Z betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R<1> ikke inneholder noen karbonyloxy-gruppe, også med hydroxy, B betegner nitrogen eller CH-gruppen, R<5> betegner en pyridyl- eller fenylrest som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, og D betegner en binding, eller såfremt B betegner CH- gruppen og R<5> betegner en eventuelt substituert fenylrest, også kan betegne CO-gruppen, og deres syreaddisjonssalter og/eller S-mono- eller di-oxyder av svovelholdige forbindelser av formel I.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner hydrogen, eventuelt hydroxy-substituert C^-Cg-alkyl, halogen, hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, eller en benzoyl-, benzoylamino- eller cinnamoylgruppe som eventuelt i fenylringen kan være substituert med halogen.

3. Forbindelser ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R3 betegner lavere alkyl.

4. Forbindelser ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert metylengruppe.

5. Forbindelser ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved atZ betegner en eventuelt hydroxy- eller lavere alkyl-substituert ethylenkjede.

6. Forbindelser ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<5> betegner en pyridylrest som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen.

7. Forbindelser ifølge krav 7, karakterisert ved at R<5> betegner 4-methyl-pyrid-2-ylresten.

8. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en farmakologisk virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer.

9. Forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel II hvori R<1>' betegner hydrogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy, halogen, nitro, amino, C^-C,-alkyl, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy; C3-C6-cykloalkylcarbonyl, C4-C7-cyklo-alkylalkyl, C3-C7-alkenyl, C2-C7-alkanoyl, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, en benzoyl- eller benzoylaminogruppe, hvis fenylring eventuelt kan være substituert med hydroxy eller halogen, eller en cinnamoylgruppe, R<2> betegner hydrogen eller halogen, R<3>' betegner hydrogen, lavere alkyl, C3-C6-cykloalkyl eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<3>' bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1>' ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, R<4>' betegner hydrogen, Cj-Gj-alkyl, C3-C7-alkenyl, C3-C6- cykloalkyl eller en fenylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<4>' bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert alkylenkjede med 1-2 carbonatomer, en binding. oxygen eller svovel, Z ' betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R<1>' ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, også være substituert med hydroxy i nabostilling til indolskjelettet, og hvor X betegner en aminolytisk avspaltbar, forlatende gruppe.

10. Forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel IV hvori R<1111> betegner hydrogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy, halogen, nitro, amino, lavere mono- eller dialkylamino, C^-Cy-alkyl, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy; C3-C6-cykloalkylcarbonyl, C4-C7-cykloalkylalkyl, C3-C7-alkenyl, C2-C7-alkanoyl, en benzoyl- eller cinnamoylgruppe, hvis fenylring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen, eller en N-formyl- eller N-lavere alkanoylsub-stituert amino- eller lavere alkylaminogruppe, R<2> betegner hydrogen eller halogen, R<6> betegner hydrogen, lavere alkyl som eventuelt kan være substituert med hydroxy; C3-C6-cykloalkyl eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller hydroxyalkoxy, eller en lavere alkoxycarbonyl- eller lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe, eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen er substituert med lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxy, R<7> betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, som eventuelt kan være substituert med hydroxy; C3-C7-alkenyl; C3-C6-cykloalkyl eller en fenylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkoxy eller hydroxy, eller en lavere alkoxycarbonyl- eller lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxygruppe, eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen er substituert med lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxy, A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert alkyl enkjede med 1-2 carbonatomer, en binding, oxygen eller svovel, B betegner nitrogen eller CH-gruppen, R<5> betegner en pyridyl- eller fenylrest som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, og Q betegner en -Q'-CO-kjede hvori Q' betegner en alkyl enkjede med 1-3 carbonatomer som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller også med oxo, eller hvor Q betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som er substituert med oxo i nabostilling til indolskjelettet, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R<1111>, R<6> og/eller R7 betegner en CO-holdig rest, kan Q også betegne en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller også med hydroxy i nabostilling til indolskjelettet.

11. Forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel V hvori R1I<V> betegner hydrogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy, halogen, nitro, amino, lavere mono- eller dialkylamino, C^-Cy-alkyl, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy; C3-C6-cykloalkylcarbonyl, C4-C7-cykloalkylalkyl, C3-C7-alkenyl, C2-C7-alkanoyl, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoylamino, en benzoyl- eller benzoylaminogruppe hvis fenylring eventuelt kan være substituert med hydroxy eller halogen, eller en cinnamoylgruppe, R<2> betegner hydrogen eller halogen, R<3>' betegner hydrogen, lavere alkyl, C3-C6-cykloalkyl eller en fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med halogen, lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<3>' bare kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1IV >ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, R4 betegner hydrogen, Ci-Gj-alkyl, C3-C7-alkenyl, C3-C6- cykloalkyl eller en fenylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med lavere alkoxy eller hydroxy, hvorved imidlertid R<4> bare da kan inneholde en fri hydroxygruppe når R<1IV> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, A betegner en eventuelt lavere alkyl-substituert alkylenkjede med 1-2 carbonatomer, en binding, oxygen eller svovel, hvor Z betegner en alkylenkjede med 2-4 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, eller såfremt R<1> ikke inneholder noen carbonyloxygruppe, også med hydroxy.