TW202342000A

TW202342000A - Tyk2抑制劑及其用途

Info

Publication number: TW202342000A
Application number: TW112111997A
Authority: TW
Inventors: 菲利普南恩
Original assignee: 美商雅盧米斯公司
Priority date: 2022-03-29
Filing date: 2023-03-29
Publication date: 2023-11-01
Also published as: WO2023192351A1

Abstract

本文描述用於治療TYK2介導之病症的方法及組合物。在一些實施例中，該TYK2介導之病症係自體免疫性病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症及與移植有關之病症。

Description

TYK2抑制劑及其用途

TYK2係蛋白激酶之詹納斯激酶(Janus kinase，JAK)家族之非受體酪胺酸激酶成員。哺乳動物JAK家族由四個成員TYK2、JAK1、JAK2及JAK3組成。JAK蛋白(包含TYK2)為細胞介素信號傳導所必需。TYK2與I型及II型細胞介素受體以及干擾素I型及III型受體之細胞質域聯結，且在細胞介素結合後經彼等受體活化。參與TYK2活化之細胞介素包含干擾素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω及IFN-ζ (亦稱為限制素)及介白素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、L-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫狀神經營養因子、心肌營養素1、心肌營養素樣細胞介素及LIF)。接著，經活化之TYK2繼續使其他信號傳導蛋白質(諸如STAT家族成員，包含STAT1、STAT2、STAT4及STAT6)磷酸化。

藉由IL-23之TYK2活化與發炎性腸道疾病(IBD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎有關。一項針對2,622名患有牛皮癬之個體之全基因組關聯研究鑑別疾病易感性與TYK2之間存在關聯。TYK2之基因剔除(knockout)或替伏汀(tyrphostin)抑制顯著減少IL-23及IL-22誘導之皮膚炎。

TYK2亦在諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌及囊腫性纖維化之呼吸道疾病中發揮作用。杯狀細胞增生(GCH)及黏液過多分泌係由IL-13誘導之TYK2活化介導，其進一步活化STAT6。

降低之TYK2活性保護關節免受膠原蛋白抗體誘導之關節炎(一種人類類風濕性關節炎模型)。機理上，降低之Tyk2活性使Th1/Th17相關細胞介素及基質金屬蛋白酶、及其他關鍵發炎標記物之產量減少。

與對照組相比，TYK2基因剔除小鼠顯示在實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE，一種多發性硬化症(MS)之動物模型)中之完全抗性，不浸潤脊髓中之CD4 T細胞，表明TYK2在MS之致病性CD4介導之疾病發展中必不可少。此證實將TYK2表現增加與MS易感性聯繫在一起之較早期研究。TYK2之功能喪失型突變導致神經元之脫髓鞘減少及髓鞘再生增加，其進一步表明TYK2抑制劑在治療MS及其他CNS脫髓鞘病症中起作用。

TYK2係IL-12及IL-23共有之唯一信號傳導傳訊者。TYK2基因剔除減少小鼠中之甲基化BSA注射誘導之足墊厚度、咪喹莫特(imiquimod)誘導之牛皮癬樣皮膚發炎、及葡聚醣硫酸鈉或2,4,6-三硝基苯磺酸誘導之結腸炎。

各種I型IFN信號傳導基因與全身性紅斑狼瘡(SLE，一種自體免疫性病症)之聯合聯動及關聯研究顯示，TYK2之功能喪失型突變與具有受感染成員之家族中之SLE之盛行率下降存在強烈且顯著的相關性。患有SLE之個體與未罹患定群之全基因組關聯研究顯示，TYK2基因座與SLE之間存在高度顯著相關性。

已顯示，TYK2在維持腫瘤監測方面起重要作用，且TYK2基因剔除小鼠顯示細胞毒性T細胞反應受損且腫瘤發展加速。然而，此等效果與自然殺手(NK)及細胞毒性T淋巴細胞之有效抑制有關，表明TYK2抑制劑將非常適合治療自體免疫性病症或移植排斥。雖然其他JAK家族成員(諸如JAK3)在免疫系統中具有類似作用，但已建議將TYK2用作優異標靶，因為其參與較少且較緊密關聯之信號傳導路徑，從而導致較少脫靶效應。

然而，對T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)之研究表明，T-ALL高度依賴IL-10經由TYK2經由STAT1介導之信號轉導透過抗細胞凋亡蛋白BCL2之上調來維持癌細胞存活。TYK2而非其他JAK家族成員之基因敲落(knockdown)將減緩細胞生長。針對TYK2之促進癌細胞存活之特異性活化突變包含彼等針對FERM結構域(G36D、S47N及R425H)、JH2結構域(V731I)及激酶結構域(E957D及R1027H)之突變。然而，亦鑑別，TYK2之激酶功能係增加癌細胞存活所需，因為特徵為除活化突變(E957D)外之激酶死亡突變(M978Y或M978F)之TYK2酶造成無法轉形。

因此，已建議將選擇性抑制TYK2作為患有IL-10及/或BCL2嗜癮腫瘤之患者(諸如70%之成年型T細胞白血病病例)之適宜標靶。已顯示，TYK2介導之STAT3信號傳導亦介導由類澱粉蛋白-β (Aβ)多肽引起之神經元細胞死亡。Aβ投與後之STAT3之TYK2磷酸化減少導致神經元細胞死亡減少，且已在阿茲海默症(Alzheimer's)患者之死後大腦中觀察到STAT3之磷酸化增加。抑制JAK-STAT信號傳導路徑亦涉及毛髮生長及逆轉與斑禿有關之脫髮。

因此，需要提供用於抑制TYK2活性以治療本文所述之病症中之一者或多者而沒有與JAK2抑制相關之副作用的方法。

本文部分地描述適用於治療TYK2介導之病症的方法及組合物。例如，本文揭示一種治療有需要患者中TYK2介導之疾病或病症的方法，該方法包括每日一次或兩次向患者經口投與30 mg、40 mg、60 mg或80 mg由下式表示之化合物：。

本文亦揭示治療有需要患者中之以下中一者或多者的方法：克羅恩氏病、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、牛皮癬性關節炎及全身性硬化症，該方法包括：每日一次向患者投與兩個口服錠劑組合物，各組合物包括： 30 mg由下式表示之化合物：醫藥上可接受之賦形劑；視需要向患者經口投與雷貝拉唑(rabeprazole)；及視需要在投與該化合物後給予患者食物。

本文進一步揭示治療有需要患者中之以下中一者或多者的方法：克羅恩氏病、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、牛皮癬性關節炎及全身性硬化症，該方法包括：每日一次或每日兩次向患者經口投與30 mg、60 mg或80 mg由下式表示之化合物：其中患者處於空腹狀態或進食狀態。

本文亦揭示用於經口投與之固定單位劑量醫藥組合物，其包括： 30 mg、40 mg、60 mg或80 mg由下式表示之化合物：醫藥上可接受之賦形劑。

例如，本文揭示一種口服錠劑組合物，其包括：約30 mg由下式表示之化合物：醫藥上可接受之賦形劑。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2022年3月29日申請之美國臨時專利申請案第63/324,754號、2022年5月20日申請之美國臨時專利申請案第63/344,126號、2022年9月21日申請之美國臨時專利申請案第63/408,572號、及2022年12月2日申請之美國臨時專利申請案第63/429,720號之權利及優先權，各案之內容以全文引用的方式併入本文中。

現在將更具體地描述本發明之特徵及其他細節。在進一步描述本發明前，本文收集本說明書、實例及隨附申請專利範圍中所使用之某些術語。此等定義應根據本發明之其餘部分並如熟悉此項技術者所了解解讀。除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有一般技術人員通常理解之相同含義。定義

如本文及隨附申請專利範圍中所用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」、及「該」包含複數個指示物。因此，例如，提及「一藥劑」包含複數個此等藥劑，及熟悉此項技術者已知之其等效物等等。當在此使用範圍時，意欲包含範圍之所有組合及子組合及其中之特定實施例。當提及數字或數字範圍時，術語「約」意謂所提及數字或數字範圍係實驗變異內(或統計實驗誤差內)之近似值，且因此在一些情況下，該數字或數字範圍將在所述數字或數字範圍之1%與15%之間變化。術語「包括(comprising)」(及相關術語諸如「包括(comprise/comprises)」或「具有」或「包含」)無意於排除在其他某些實施例中，例如，本文所述之任何物質組合物、組合物、方法或製程或諸如此類之實施例「由所述特徵組成」或「基本上由其組成」。

如本文所用之術語「治療」、「預防」、「改善」及「抑制」以及由此衍生之詞語並不一定意謂100%或完全治療、預防、改善或抑制。相反，存在一般技術人員認為具有潛在效益或治療效果之不同程度之治療、預防、改善及抑制。在此方面，所揭示之方法可在哺乳動物中對該病症提供任何量的任何程度之治療、預防、改善或抑制。例如，病症(包含其症狀或病症)可減輕例如約100%、約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約40%、約30%、約20%或約10%。此外，由本文揭示之方法提供之治療、預防、改善或抑制可包含治療、預防、改善或抑制病症(例如癌症或發炎性疾病)之一種或多種病症或症狀。同樣，就本文之目的而言，「治療」、「預防」、「改善」及「抑制」涵蓋延遲病症或其症狀或病症之發作。

如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指將足以在一定程度上減輕治療中之疾病或病症之症狀中之一者或多者之所投與之本文揭示之化合物或組合物(例如口服錠劑組合物)之量。在一些實施例中，結果係減輕及/或緩和疾病之病徵、症狀或病因、或生物系統之任何其他所希望之改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係提供疾病症狀臨床上顯著減輕所需之包括如本文所揭示之化合物之組合物的量。在一些實施例中，使用諸如劑量遞增研究之技術測定任何個別情況下之適當「有效」量。

如本文所用，如本文所用之術語「TYK2介導之」病症、疾病及/或病症意謂已知TYK2或其突變體發揮作用之任何疾病或其他有害病症。因此，另一實施例係關於治療一種或多種已知TYK2或其突變體發揮作用之疾病或減輕其嚴重性。此等TYK2介導之病症包括(但不限於)自體免疫性病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症及與移植有關之病症。方法及組合物

本文揭示例如一種治療有需要患者中TYK2介導之疾病或病症的方法，該方法包括每日一次或兩次向患者經口投與30 mg、40 mg、60 mg或80 mg由下式表示之化合物：。

在一些實施例中，本文描述之方法進一步包括向患者經口投與質子泵抑制劑。例如，在一些實施例中，該質子泵抑制劑係選自由雷貝拉唑、奧美拉唑(omeprazole)、伊索派唑(esomeprazole)、拉索米唑(lansoprazole)、潘妥拉唑(pantoprazole)及右旋蘭索拉唑(dexlansoprazole)組成之群。在某些實施例中，該質子泵抑制劑係雷貝拉唑。

在一些實施例中，向禁食狀態下之患者投與所揭示化合物。在其他實施例中，本文中描述之方法進一步包括在投與所揭示化合物之前或在投與該化合物時給予患者食物。

在另外實施例中，TYK2介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：克羅恩氏病、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、牛皮癬性關節炎及全身性硬化症。

例如，本文描述一種治療有需要患者中之以下中一者或多者的方法：克羅恩氏病、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、牛皮癬性關節炎及全身性硬化症，該方法包括：每日一次向患者投與兩個口服錠劑組合物，各組合物包括： 30 mg由下式表示之化合物：醫藥上可接受之賦形劑；視需要向患者經口投與雷貝拉唑；及視需要在投與該化合物後給予患者食物。

本文亦描述一種治療有需要患者中之以下中一者或多者的方法：克羅恩氏病、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、牛皮癬性關節炎及全身性硬化症，該方法包括：每日一次或每日兩次向患者經口投與30 mg、60 mg或80 mg由下式表示之化合物：其中患者處於空腹狀態或進食狀態。

此外，本文揭示一種用於經口投與之固定單位劑量醫藥組合物，其包括： 30 mg、40 mg、60 mg或80 mg由下式表示之化合物：醫藥上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，所揭示之固定劑量醫藥組合物經調配成錠劑。

本文進一步揭示一種口服錠劑組合物，其包括：約30 mg由下式表示之化合物：醫藥上可接受之賦形劑。

本文亦描述治療有需要患者中TYK2介導之疾病或病症的方法，該方法包括向患者投與有效量之所揭示口服錠劑組合物。在一些實施例中，該投與係每日一次投與。在其他實施例中，該投與係每日兩次投與。醫藥組合物

在某些實施例中，本文所述化合物將呈純化學品投與。在一些實施例中，將本文所述化合物與基於所選擇投與途徑(例如經口投與)及例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中描述之標準醫藥實踐所選的醫藥上合適或可接受之載劑(本文亦稱為醫藥上合適(或可接受之)賦形劑、生理上合適(或可接受之)賦形劑或生理上合適(或可接受之)載劑)組合。

在某些實施例中，本文提供之化合物係實質上純的，因為其含有少於約5%、或小於約1%或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如未反應之中間體或例如在合成方法之一個或多個步驟中產生之合成副產物。

醫藥組合物以適合待治療(或預防)之疾病之方式投與。投與之適當劑量及合適持續時間及頻率將藉由諸如患者之病症、患者疾病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投與之方法之因素確定。一般而言，適當劑量及治療方案提供足以提供治療及/或預防效益之量(例如，臨床結果改善，諸如更頻繁完全或部分緩解，或更長無病及/或總存活期，或減輕症狀嚴重程度)的組合物。最佳劑量一般使用實驗模型及/或臨床試驗確定。最佳劑量取決於患者之身體質量、體重或血容量。

例如，在一些實施例中，所揭示化合物或組合物(例如，口服錠劑組合物)可向患者每日投與一次。在其他實施例中，所揭示化合物或組合物(例如，口服錠劑組合物)可向患者每日投與兩次。

在一些實施例中，所揭示化合物或醫藥組合物經調配成用於口服、局部(包含口頰腔及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、肺內、皮內、鞘內及硬膜上及鼻內投與。非經腸投與包含肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配成靜脈內注射、經口投與、吸入、鼻腔投與、局部投與或眼用投與。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配成經口投與。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配成用於靜脈內注射。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配成錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧劑溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、洗劑、點眼液或滴耳劑。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配成錠劑。

在一些實施例中，例如，所揭示化合物或醫藥組合物經調配成用於經口投與。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配成錠劑、丸劑、膠囊、液體、懸浮液、分散液、溶液或乳液。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配成錠劑，例如，調配成用於經口投與之錠劑。

合適劑量及劑量方案藉由一般技術人員已知之習知測定技術判定的。一般而言，以小於本文揭示之化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。此後，以小增量增加劑量直至達到在該等情況下之最佳效果。在一些實施例中，本方法涉及每kg個體體重投與約0.1 µg至約50 mg之本文所述之至少一種化合物。對於70 kg患者而言，根據個體之生理反應，更常用劑量為從約10 µg至約200 mg之本文揭示之化合物。

僅舉例言之，治療如本文所述疾病之方法之本文所述化合物之劑量係每日約0.001至約1 mg/kg個體體重，例如每公斤體重每日約0.001 mg、約0.002 mg、約0.005 mg、約0.010 mg、0.015 mg、約0.020 mg、約0.025 mg、約0.050 mg、約0.075 mg、約0.1 mg、約0.15 mg、約0.2 mg、約0.25 mg、約0.5 mg、約0.75 mg或約1 mg。在一些實施例中，本文所述方法之本文所述化合物之劑量係每日約1至約1000 mg/kg治療中個體之體重，例如每日約1 mg、約2 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約80 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約500 mg、約750 mg或約1000 mg。

此外，僅舉例言之，治療如本文所述疾病之方法之化合物之劑量可為固定劑量，例如，10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg或80 mg之固定劑量。治療方法

本文描述之方法可用於抑制一種或多種酶之激酶活性。在一些實施例中，激酶係TYK2。

本文提供治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症係自體免疫性病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植有關之病症，該方法包括向有需要患者投與有效量之本文所述化合物或組合物(例如口服錠劑組合物)。

在一些實施例中，該疾病或病症係自體免疫性病症。在一些實施例中，該疾病或病症係選自1型糖尿病、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、牛皮癬、白塞氏病(Behçet's disease)、POEMS症候群、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎及發炎性腸道疾病。

在一些實施例中，該疾病或病症係發炎性病症。在一些實施例中，該發炎性病症係類風濕性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、肝腫大、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病。

在一些實施例中，該疾病或病症係增生性病症。在一些實施例中，該增生性病症係癌症。在一些實施例中，該增生性病症係血液癌症。在一些實施例中，該增生性病症係白血病。在一些實施例中，該白血病係T細胞白血病。在一些實施例中，該T細胞白血病係T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)。在一些實施例中，該增生性病症係真性紅細胞增多症、骨髓纖維化、原發性或血小板增多症。

在一些實施例中，該疾病或病症係內分泌病症、在一些實施例中，該內分泌病症係多囊性卵巢症侯群、克魯宗症候群(Crouzon's syndrome)或1型糖尿病。

在一些實施例中，該疾病或病症係神經病症。在一些實施例中，該神經病症係阿茲海默症(Alzheimer's disease)。

在一些實施例中，該增生性病症與TYK2中一種或多種活化突變相關。在一些實施例中，TYK2中之活化突變係FERM結構域、JH2結構域或激酶結構域之突變。在一些實施例中，TYK2中之活化突變係選自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D及R1027H。

在一些實施例中，該疾病或病症係與移植有關。在一些實施例中，與移植有關之疾病或病症係移植排斥或移植體對抗宿主疾病。

在一些實施例中，該疾病或病症係與I型干擾素、IL-10、IL-12或IL-23信號傳導有關。在一些實施例中，該疾病或病症係與I型干擾素信號傳導有關。在一些實施例中，該疾病或病症係與IL-10信號傳導有關。在一些實施例中，該病症係與IL-12信號傳導有關。在一些實施例中，該疾病或病症係與IL-23信號傳導有關。

本文提供用於治療皮膚之發炎或過敏病症之方法，例如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常性天疱瘡、落葉性天疱瘡、伴腫瘤性天皰瘡、後天性大皰性表皮鬆解症、尋常性痤瘡及皮膚之其他發炎或過敏病症。

本文提供用於治療其他疾病或病症(例如具有發炎性成分之疾病或病症)之方法，例如，治療眼睛疾病及病症，諸如眼睛過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎、影響鼻子之疾病(包含過敏性鼻炎)及其中自體免疫性反應涉及或具有自體免疫性成分或病因之發炎性疾病，包含自體免疫性血液病症(例如，溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞貧血及特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性軟骨炎、硬皮病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力症、史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性脂肪瀉、自體免疫性發炎性腸道疾病(例如，潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)、腸躁症候群、乳糜瀉、牙週炎、玻璃膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、多發性硬化症、內分泌眼病、格雷武司氏症(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性超敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、眼色素層炎(前部及後部)、鳩氏症候群(Sjogren's syndrome)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、全身性幼年特發性關節炎、隱熱蛋白相關週期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、腎小球腎炎(伴有或不伴有腎病症候群，例如包含特發性腎病症候群或微小病變性腎病)、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位症、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、衰老、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛症候群、心肥大、肌肉耗損、分解代謝病症、肥胖、胎兒生長遲緩、高甾醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗外胚層發育不全、白塞氏病、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰腺炎、遺傳性週期性發熱症候群、哮喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管及運動誘導)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜酸性球增多症、超敏反應、重度過敏、鼻竇炎、眼睛過敏、二氧化矽引起之疾病、COPD (減少損傷、氣道發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病發展)、肺病、囊腫性纖維化、酸性肺損傷、肺動脈高壓、多發性神經病變、白內障、肌肉發炎伴全身性硬化症、包涵體肌炎、重症肌無力症、甲狀腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔蘚、1型糖尿病或2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮膚炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維化炎、胃炎、胃腸炎、埃諾克-多恩萊因紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺疾病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。

在一些實施例中，該發炎性疾病係急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年類風濕性關節炎、全身性幼年特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)或骨關節炎。

在一些實施例中，該發炎性疾病係Th1或Th17介導之疾病。在一些實施例中，該Th17介導之疾病係選自全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症及發炎性腸道疾病(包含克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)。

在一些實施例中，該發炎性疾病係鳩氏症候群、過敏性病症、骨關節炎、眼睛之病症(諸如眼睛過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎、春季結膜炎)或影響鼻子之疾病(諸如過敏性鼻炎)。組合療法

在某些情況下，本文所述化合物或組合物(例如，所揭示口服錠劑組合物)與第二治療劑(例如質子泵抑制劑，例如雷貝拉唑)組合投與。

在一些實施例中，藉由投與本文所述化合物與亦具有治療效益之第二治療劑(其亦包含治療方案)增加患者所體驗之效益。

在一個特定實施例中，本文所述化合物或組合物係與第二治療劑共同投與，其中本文所述化合物或組合物及該第二治療劑調節治療中之疾病、病症或病症之不同態樣，從而提供比單獨施用任一治療劑更強之整體效益。

在任何情況下，不論治療中之疾病、病症或病症，患者所體驗之整體效益簡單地為兩種治療劑相加，或患者體驗協同效益。

在某些實施例中，本文揭示之化合物之不同治療有效劑量用於調配醫藥組合物(例如，口服錠劑組合物)及/或用於當本文揭示之化合物與第二治療劑組合投與時的治療方案中。用於組合治療方案之藥物及其他藥劑之治療有效劑量視需要藉由類似於彼等上述活性物質本身之方法測定。此外，本文中描述之預防/治療之方法涵蓋使用節律性給藥(metronomic dosing)，即提供更頻繁、更低劑量以最小化毒副作用。在一些實施例中，組合治療方案涵蓋其中化合物或組合物之投與在用本文所述之第二藥劑治療之前、期間或之後開始，並持續至用該第二藥劑治療期間或用該第二藥劑治療終止後之任何時間之治療方案。其亦包含在治療期期間同時或在不同時間及/或以遞減或遞增間隔投與化合物或組合物及組合使用之第二藥劑的治療。組合治療進一步包含在不同時間開始及停止之週期性治療以協助對患者之臨床管理。

應瞭解，治療、預防或改善尋求緩解之病症之劑量方案根據各種因素(例如，個體所患之疾病、病症或病症；個體之年齡、體重、性別、飲食及醫學病症)進行調整。因此，在某些情況下，實際採用之劑量方案各不相同，且在一些實施例中，偏離本文闡述之劑量方案。

對於本文所述之組合療法，共同投與化合物之劑量根據所使用之共同藥物之類型、所使用之特定藥物、待治療之疾病或病症等等而變化。在另外實施例中，當與第二治療劑共同投與時，本文提供之化合物係與該第二治療劑同時投與，或依次投與。

在組合療法中，多種治療劑(其中一種係本文描述之化合物中之一者)以任何順序或甚至同時投與。若同時投與，則多種治療劑僅舉例言之以單一、統一形式或多種形式(例如，作為單個丸劑或作為兩個單獨丸劑)提供。

本文所述之化合物及組合物係在疾病或病症發生之前、期間或之後投與，且投與含有化合物之組合物之時機各不相同。因此，在一個實施例中，本文所述之化合物及組合物係用作預防劑，並連續投與有發展病症或疾病傾向之個體以防止疾病或病症之發生。在另一實施例中，該等化合物及組合物係在症狀發作期間或之後盡可能快地投與個體。在特定實施例中，本文所述之化合物或組合物係在檢測或懷疑疾病或病症發作後在可行範圍內盡快投與，且投與治療該疾病所必需之時間長度。在一些實施例中，治療所需之時長各不相同，且調整治療時長滿足各個體之特定需求。例如，在特定實施例中，投與本文所述之化合物或含有該化合物之調配物至少2週、約1個月至約5年。

在一些實施例中，本文所述之化合物或組合物係與佐劑組合投與。在一個實施例中，本文所述之化合物或組合物之一者之治療效果藉由投與佐劑增強(例如，佐劑本身具有極小治療效益，但與另一種治療劑組合時，對患者之整體治療效益得到增強)。實例

以下實例僅出於說明性目的提供，且無意限制本發明之範疇。

N-(4-((2-甲氧基-3-(1-(甲基-d ₃)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-5-(丙醯基-3,3,3-d ₃)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(化合物A)可根據WO 2020/086616中描述之合成程序製備，該案全文以引用之方式併入本文中。實例1：研究描述：

研究在健康參加者中呈口服錠劑組合物對液體調配物形式之化合物A之相對生體可用率，及食物或胃酸減少對所揭示化合物或口服錠劑組合物之藥物代謝動力學之影響。主要目標：評估健康參加者中呈兩個30 mg即釋錠劑對液體調配物形式投與之60 mg化合物A之相對生體可用率；評估健康參加者中食物對呈兩個即釋30 mg錠劑投與之60 mg化合物A之藥物代謝動力學(PK)之影響；評估健康參加者中使用雷貝拉唑之胃酸減少對呈兩個即釋30 mg錠劑投與之60 mg化合物A之PK之影響。次要目標包含評估健康參加者中單一60 mg化合物A劑量之安全性及耐受性及/或評估健康參加者中單一60 mg化合物A劑量對選定藥物效應動力學(PD)標誌物之影響。研究設計：

該研究係在約15名健康參加者中進行的一項單中心、自身對照(in-house)、開放標籤、4期、部分隨機交叉研究。研究人群包含健康男性及女性參加者，年齡在18至60歲，身體質量指數(BMI)介於18與34 kg/m ²之間。估計研究持續時間包含：篩查期：最多28天；治療期：17天；及隨訪期：最後給藥後6至10天。

各參加者將分4次接受單一化合物A劑量： ● A.禁食狀態下投與60 mg液體調配物。 ● B.禁食狀態下投與60 mg (兩個30 mg錠劑)。 ● C.60 mg (兩個30 mg錠劑)與高熱量早餐一起投與。 ● D.在雷貝拉唑20 mg之5天療程之第5天在禁食狀態下每日投與60 mg (兩個30 mg錠劑)一次。

方案D將最後進行，但方案A、B及C之順序將隨機(ABC、BCA、CAB)。符合條件之參加者在第一次研究藥物投與前一天(第-1天，第1期)進入臨床研究單位(CRU)，並在CRU中停留18天。研究結束(EOS)訪視將在最後一次化合物A投與後6至10天進行。 ● 禁食化合物A投與(A及B)：

將化合物A 60 mg呈兩個30 mg錠劑的形式或60 mg呈液體調配物的形式在至少10小時過夜禁食後與240 mL水一起投與，然後再禁食4小時。允許隨意用水，但化合物A投與前1小時及後1小時除外。 ● 禁食化合物A投與(C)：

化合物A 60 mg呈兩個30 mg錠劑的形式在標準化高熱量膳食結束時與240 mL水一起投與。該餐在至少10小時過夜禁食後投與，然後再禁食4小時。允許隨意用水，但化合物A投與前1小時及後1小時除外。 ● 禁食雷貝拉唑及禁食化合物A投與(D)：

雷貝拉唑20 mg在第3期之第3、4、5及6天禁食過夜至少10小時後，與240 mL水一起投與；投與後再禁食1小時。在第4期之第1天，雷貝拉唑20 mg與化合物A 60 mg (兩個30mg錠劑)在至少10小時過夜禁食後與240mL水一起投與，然後再禁食4小時。允許隨意用水，但雷貝拉唑及/或化合物A投與前1小時及後1小時除外。

根據需要測定化合物A之以下PK參數： ● C _max：最大血漿化合物A濃度，直接由濃度-時間曲線測定 ● T _max：最大血漿化合物A濃度之時間，直接由濃度-時間曲線測定 ● AUC _0-last：從給藥前(時間0)至最後可定量濃度之時間(t _last)之濃度-時間曲線下面積 ● AUC _0-inf：從給藥前(時間0)外推至無限時間(AUC _0-last+ C _last/λz)之濃度-時間曲線下面積 ● AUC _%extrap：由於超出t _last之外推而導致之AUC _0-inf之百分比 ● λ _z：藉由選擇濃度-時間曲線終期階段上之至少三個資料點來測定的末端消除速率常數 ● t _½：末端消除半衰期，計算為：ln2/λ _z● CL/F：視總體清除率，計算為：劑量/AUC _inf● Vz/F：視分佈容積計算公式為：劑量/(AUC _inf* λ _z) ● Ae _0-48：長達48小時之完整收集之原型藥物之累積尿排泄，計算為：化合物A尿濃度*尿體積 ● %Fe：尿液中排泄的原型藥物之百分比，計算為：(Ae/劑量) *100 ● CLr：血漿中原型藥物之腎臟清除率，計算為Ae _0-48/AUC _0-48:

符合以下標準之參加者將視為有資格參加臨床研究：

參加者能夠理解並遵守本研究程序，瞭解本研究所涉及之風險，並在任何臨床篩查活動前根據聯邦、地方及機構指南提供書面知情同意；參加者係篩查訪視時年齡在18至60歲(含)之間之男性或女性；參加者在篩查訪視時具有18 kg/m ²與34 kg/m ²(含)之間之BMI；根據病史、體格檢查、生命徵象及常規實驗室參數(化學、血液學、血清學及尿液分析)以及篩查訪視及第-1天之ECG確定參加者係健康的。若認為超出正常範圍的實驗室值在臨床上不顯著，則該等超出正常範圍的實驗室值係可接受的。篩查評估可由研究者酌情重複1次；女性參加者不得懷孕(篩查及登記時有生育能力之婦女之妊娠試驗為陰性)或哺乳，若性生活活躍，必須滿足以下標準：若有生育能力，則必須在參與研究期間使用高效避孕(失敗率＜1%)方法(＜例如，非激素子宮內避孕器、無精伴侶、性禁慾)直至最後一劑研究藥物後至少3個月，或在首次投與研究藥物前至少6個月手術絕育(即子宮切除術、雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除術)，或停經後(定義為連續閉經12個月，並記錄血漿濾泡刺激激素(FSH)水準＞40 IU/mL)。與女性性伴侶之性活躍男性參加者必須手術絕育6個月(例如輸精管切除術)或從篩查開始使用避孕套連同殺精泡沫/凝膠/膜/乳膏/栓劑直到最後一劑研究藥物後3個月(即使與不具有生育能力之女性伴侶一起時，用以防止藥物精液傳染)，且在同一時間段內必須避免捐精。

符合以下標準中一者或多者之參加者將不視為有資格參加本臨床研究：參加者有化合物A之先前暴露史；參加者對化合物A或雷貝拉唑之任何成分有超敏反應史；參加者有免疫抑制或重大心血管、肺、肝、腎、血液、胃腸道、內分泌、免疫、皮膚或神經疾病之病史或存在以上病，包含研究者確定具有臨床意義之過去3個月內之任何急性疾病或大手術；參加者有胃腸道、肝臟(包含捷倍耳氏症候群(Gilbert’s syndrome))、腎臟或其他已知干擾藥物吸收、分佈、代謝或排泄之病症史(允許進行s/p膽囊切除術)；參加者在第-1天起10年內有惡性腫瘤病史(原位宮頸癌5年，手術切除非黑色素瘤皮膚癌2年)；參加者在篩查人類免疫缺陷病毒(HIV-1及HIV-2)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎病毒(HCV)抗體感染時血清學測試呈陽性；參加者有活動性、潛伏性或治療不充分之結核病感染史，或在篩查時Quantiferon測試呈陽性；參加者在篩查時或第-1天對酒精或濫用藥物之測試呈陽性。參加者在第-1天起28天內使用處方藥或在第-1天起14天內接種疫苗，或在第-1天起14天內使用OTC藥物(包含草藥製劑及補充劑)(允許每日最多1.5 g對乙醯胺基酚)；參加者在研究期間或首次研究藥物投與前3個月內使用或計劃使用全身性免疫抑制劑(例如皮質類固醇、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、環孢靈)或免疫調節藥物(例如IFN)；參加者有研究者認為將對參加者安全構成風險或干擾研究評估、程序或完成之任何其他臨床上顯著病症、病症或疾病之病史或證據；參加者有對可能干擾本研究進行或研究者認為將使參加者參與研究面臨風險之任何病症或治療。其包括但不限於酗酒、藥物依賴或濫用及精神病症；參加者目前使用任何含煙草或尼古丁之產品超過每日10支香煙或其等效物；參加者在篩查前30天內接受研究性藥物(或，目前正使用研究性裝置)，或至少係各別消除半衰期(t1/2)之5倍，以較長者為準；參加者無法遵守研究限制/要求，包含攝入高熱量膳食，例如，患有乳糖不耐症、對雞蛋過敏、係素食主義者；參加者在過去60天內捐獻500 mL或更多之血液，或在篩查訪視前之最後兩週內捐獻血漿。

給藥日：方案A、B及D之給藥將在過夜禁食至少10小時後進行。給藥前最長1小時及給藥後1小時允許攝入水。禁食限制持續給藥後至少4小時(除水外無食物或飲料)。在進餐結束時化合物A與240 mL水一起投與。

進食條件：在過夜禁食至少10小時後投與標準化高熱量早餐，且應在約30分鐘內攝入。化合物A在進餐結束時用240 mL水給藥。實例2：研究描述

進行一項盲法、隨機、安慰劑對照、多劑量研究以確定在14天內向健康參加者投與之化合物A錠劑之安全性、耐受性、藥物代謝動力學及藥物效應動力學。主要目標：評估在14天內向健康參加者投與化合物A錠劑之安全性及耐受性；評估化合物A錠劑在穩態下於健康參加者中之藥物代謝動力學(PK)。研究設計：

其係在多達6個健康參加者定群中進行的一項單中心、自身對照、雙盲與試驗委託者非盲、隨機、安慰劑對照、平行組、多劑量研究。參加者將在第一劑(第-1天)研究性藥品(IMP)前一天進入臨床研究單位，並停留至14天IMP療程之最後一劑後48小時。在每日投與超過一次之情況下，最後一劑將是第14天的第一(早上)劑。研究訪視結束將在最後一劑IMP後5至7天。參加者之數量將為約48名健康成年參加者(最多6個定群，各定群8名參加者，化合物A對安慰劑之隨機比例為3:1)。計劃招募年齡為18至60歲之健康男性及女性參加者，身體質量指數(BMI)介於18與32 kg/m ²之間。

IMP將由10及30 mg之化合物A錠劑及其匹配安慰劑組成。在FIH研究中，單一劑量高達100 mg化合物A已投與健康參加者而無臨床上顯著安全問題。該劑量下之C _max平均為949 ng/mL (最高值1,160 n/mL)，且AUC0-inf平均為11,286 ng*h/mL (最高值13,705 ng*h/ml)。該研究中已研究高達40 mg q12h之7天療程(穩態[C _max,ss]下之平均C _max為433 ng/mL，穩態[AUC _0-12,ss]下0至12小時之平均AUC為3620 ng*h/mL)並具有良好耐受性。前2個定群之劑量分別將為20 mg qd及20 mg q12h。其他劑量將取決於錠劑對懸浮液之相對生體可用率。投與可發生qd或q12h，且待研究之最大劑量將具有分別不超過949 ng/mL及11,286 ng*h/mL之預測平均穩態C _max及AUC _0-24。假定錠劑與懸浮液之間之生體相等性，待研究之最大劑量為60 mg q12h或80 mg qd。若錠劑對懸浮液之生體可用率降低50%，則待研究之最大劑量將為120 mg q12h或160 mg qd；此等係本研究計劃之最高可能劑量。

在研究期間，定期記錄以下安全變數：不良事件(AE)；臨床實驗室測試(血液學、臨床化學及尿液分析)；生命徵象(收縮壓及舒張壓、體溫、脈搏及呼吸速率)；12導聯心電圖(ECG)及連續霍特氏ECG (Holter ECG)；及體格檢查。待記錄之藥物代謝動力學終點將為：第一劑及最後一劑後之最大觀測濃度(C _max)；第一劑及最後一劑後達到C _max(T _max)之時間；第3、5、7、9、12、13及14天之AM谷濃度(C _trough)；從0至最後一劑後最後一次可定量濃度(AUC _0-t)之時間之濃度-時間曲線下面積；第一劑及最後一劑後給藥間隔期間濃度-時間曲線下面積(AUC _0-tau)；累積比(RAUC=最後一劑後之AUC _0-tau/第一劑後之AUC _0-tau)；使用C _max(Rac[C _max])計算的累積比；最後一劑後之視末端消除半衰期(t _1/2)；最後一劑後之末端消除率常數(λ _z)；經口投與後穩態下之總視體清除率(CL/F)；總穩態分佈容積(V _ss/F)；Ae _0-24：完整24小時收集中原型藥物之累積尿排泄量，計算為：化合物A尿濃度*尿體積；%Fe：尿液中排泄原型藥物之百分比，計算為：(Ae _0-24/給藥超過24小時之劑量)*100；CLr：血漿中原型藥物之腎臟清除率，計算為：qd定群之Ae _0-24/AUC _0-24及q12h定群之Ae _0-24/2 * AUC _0-12。實例3：研究描述

進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究以評估化合物A在患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之患者中的療效及安全性。主要目標：比較治療12週後，化合物A與安慰劑劑量之間的牛皮癬面積及嚴重程度指數(PASI-75)。主要終點：患有中度至重度牛皮癬之患者在12週時，化合物A與安慰劑劑量之間達成PASI評分降低≥75%之比例。次要目標：評估化合物A劑量在患有中度至重度牛皮癬之患者中之安全性及耐受性。表徵化合物A之藥物代謝動力學(PK)；評估治療12週後靜態醫師整體評估(sPGA)評分之反應率；評估治療12週後PASI-50、90及100評分之反應率；比較化合物A治療中PASI-75之反應率；評估治療12週後對牛皮癬累及之身體表面積(%BSA)之影響；評估皮膚病生活質量指數(DLQI)之變化。次要終點：治療緊急不良事件(TEAE)及嚴重不良事件(SAE)之發生率；化合物A之血漿濃度及PK參數；與安慰劑相比，治療12週後sPGA評分達到「0」(「清除」)或「1」(「最低」)之患者之比例；與安慰劑相比，在化合物A治療12週後達到PASI-50、90及100之患者之比例；與化合物A治療相比，在12週時達到PASI-75之患者之比例；與安慰劑相比，化合物A治療12週後%BSA自基線之變化；與安慰劑相比，化合物A在第12週DLQI自基線之變化。探索性目標：評估治療12週後搔癢數值評定量表(NRS)的變化；評估EQ-5D之變化；評估用化合物A治療牛皮癬及TYK2相關基於皮膚之生物標誌物之變化；評估用化合物A治療牛皮癬及TYK2相關基於血液之生物標誌物之變化；評估用化合物A治療血液及皮膚中基於轉錄體及蛋白質體之生物標誌物之變化。探索性終點：與安慰劑相比，化合物A治療12週後NRS評分自基線之變化；與安慰劑相比，化合物A在第12週EQ-5D自基線之變化；化合物A治療後牛皮癬及TYK2相關皮膚生物標誌物自基線之變化；對化合物A治療產生反應的牛皮癬及TYK2相關皮膚生物標誌物自基線之變化；對化合物A治療產生反應的轉錄體及蛋白質體表現自基線之變化。研究設計：

這係一項在患有中度至重度牛皮癬患者進行之隨機、雙盲、安慰劑對照研究。本研究之目的係評估化合物A與安慰劑相比在患有中度至重度牛皮癬患者中之臨床療效、安全性、PK及PD。整個研究持續時間將為約20週。篩查期為4週，治療期為12週，且安全隨訪期為4週。對於整個研究，研究完成經定義為對任何實驗計劃相關活動之最後一名患者之最後一次訪視(最後一名患者，最後一次訪視)。對於個體患者，研究完成經定義為患者最後一次資料收集之時間。將評估療效(包含PASI、sPGA、QoL測試)、安全性及PK。探索性藥物效應動力學(PD)評估包含基於血液及皮膚之RNA、蛋白質體及其他分子標誌物。持續治療將在單獨開放標籤擴展研究中提供。

研究人群由患有中度至重度牛皮癬之男性及女性成年患者組成。患者必須符合所有納入標準，且沒有符合任何排除標準。符合所有資格標準之患者將以1:1:1:1:1:1之方式以5種劑量(10 mg QD、20 mg QD、40 mg QD、20 mg BID、40 mg BID)中之一者隨機接受口服劑量之化合物A或安慰劑。約210名患者將隨機分配至6個研究組中之一者(每組35名患者)。化合物A以兩種劑量強度(10 mg及20 mg)以錠劑提供。匹配安慰劑錠劑在大小、形狀及外觀上與化合物A 10 mg及20 mg活性藥物錠劑相似。表1中概述本研究之各組中所投與之化合物A劑量。患者將服用指定盲法化合物A或安慰劑。表1.

組	藥物	路徑	劑量	給藥方案	每劑量對應的錠劑數量
AM	PM
10 mg	20 mg	PBO	10 mg	20 mg	PBO
1	化合物A	口服	10 mg	QD	1	-	1	-	-	2
2	化合物A	口服	20 mg	QD	-	1	1	-	-	2
3	化合物A	口服	40 mg	QD	-	2	-	-	-	2
4	化合物A	口服	20 mg	BID	-	1	1	-	1	1
5	化合物A	口服	40 mg	BID	-	2	-	-	2	-
6	安慰劑	口服	-	BID	-	-	2	-	-	2

納入標準包含彼等診斷為斑塊狀牛皮癬之患者≥6個月；斑塊覆蓋≥10%身體表面積(BSA)；牛皮癬區域嚴重程度指數評分(PASI)評分≥12及靜態醫師整體評估(sPGA)評分≥3。

診斷為非斑塊狀牛皮癬(點滴狀、逆性、膿皰性、紅皮性、藥物誘導)及/或診斷為通常與牛皮癬相關之其他免疫介導病症(例如，眼色素層炎、發炎性腸道疾病)或可能干擾研究評估之其他發炎性皮膚病症；診斷為牛皮癬性關節炎，目前需要全身性(口服、SC、IM或IV)免疫抑制劑藥物治療(包含皮質類固醇、免疫抑制劑、生物製劑)或研究者認為已經或預期發展不穩定疾病可為不納入本研究之標準。實例4：研究描述

進行一項2期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究以評估多劑量化合物A在患有全身性紅斑狼瘡(SLE)之成人患者中之安全性、有效性及藥物代謝動力學。主要目標：比較化合物A與安慰劑之劑量之間對藉由在第32週達到基於大不列顛群島狼瘡評估組(BILAG)之複合狼瘡評估(BICLA)反應之患者之比例測量之疾病活動之影響。主要終點：複合終點(BICLA)，藉由滿足以下所有標準來定義：將所有BILAG-2004 A降低至B/C/D且將基線BILAG-2004 B降低至C/D，且其他器官系統之BILAG-2004沒有惡化，如≥1新穎BILAG-2004 A或≥2新穎BILAG-2004 B所定義；SLE疾病活動指數2000 (SLEDAI-2K)自基線無惡化，其中惡化定義為SLEDAI-2K自基線增加＞0分；在醫生對患者狼瘡疾病活動度之評估自基線無惡化，其中惡化定義為在3點醫師整體評估(PGA)視覺模擬量表(VAS)上增加≥0.30分；評估前，不得停止使用研究性產品(IP)或使用超過實驗計劃允許臨限值之救援藥物；估計量係患有中度至重度SLE患者中治療條件(化合物A與安慰劑之劑量，不論停藥)之間治療成功之比例差異，其中治療成功定義為BICLA第32週不使用另外或替代藥物之反應。次要目標：評估多劑量化合物A之安全性及耐受性；比較化合物A與安慰劑之劑量之間對藉由基線下皮膚紅斑狼瘡疾病面積及嚴重程度指數(CLASI)活動度評分為≥8之患者在第32週時CLASI活動度評分達成≥50%降低之比例測量之皮膚病活動度之影響；比較干擾素基因印記(IGS)高亞組中化合物A與安慰劑之劑量之間對藉由在第32週達到BICLA反應之患者比例測量之疾病活動度之影響；比較以第32週達到SLE反應指數≥4(SRI[4])反應之患者比例來測量的疾病活動度之影響；比較第32週化合物A與安慰劑之劑量之間之狼瘡低疾病活動狀態(LLDAS)反應；比較第32週患者中使用類固醇之情況；比較化合物A與安慰劑之劑量之間對健康相關生活質量(HRQOL)之影響；比較化合物A與安慰劑之劑量之間之疾病特異性QoL；比較化合物A與安慰劑之劑量之間之藉由FACIT-F測量的疲勞；比較化合物A與安慰劑之劑量之間之患者疾病活動度整體評估(PtGA)。次要終點：治療緊急AE(TEAE)及SAE之發生率、生命徵象、體格檢查、12導聯ECG及臨床實驗室測試(血液學、臨床化學、尿液分析)；CLASI活動度評分相較於基線降低50%，由以下標準定義：基線CLASI活動度評分≥8且CLASI活動度評分在第32週相較於基線降低≥50%；評估前未停止IP或使用超過實驗計劃允許臨限值之救援藥物；BICLA之反應；複合終點SRI(4)，由以下標準定義：SLEDAI-2K較基線減少≥4分，且沒有新穎BILAG A或超過1個BILAG B域評分，且PGA沒有較基線≥0.3的惡化；評估前未停止IP或使用超過實驗計劃允許臨限值之救援藥物；藉由達到以下來測量LLDAS：SLEDAI-2K≤4，在主要器官系統中沒有活性，且沒有溶血性貧血或胃腸道活動，相較於先前SLEDAI-2K評估沒有新穎狼瘡疾病活動，且PGA ≤1，且當前強體松(或等效物)劑量≤每日7.5mg；免疫抑制藥物及批准生物製劑之標準維持劑量耐受性良好；達到類固醇劑量≤5 mg/日強體松等效物之患者比例；基線(第1天)與第32週之間在簡表36健康調查方面之差異，第2版急性(SF-36 v.2急性)身體(PCS)及/或精神(MCS)健康總分；基線(第1天)與第32週之間在狼瘡QoL方面之差異；基線(第1天)與第32週之間在FACIT-F方面之差異；基線(第1天)與第32週之間在PtGA方面之差異。第48週次要分析目標：比較第48週化合物A與安慰劑之劑量之間之BICLA反應；比較化合物A與安慰劑之劑量之間對藉由基線下CLASI活動度評分為≥8之患者在第48週時CLASI活動度評分達成50%降低之比例測量之皮膚病活動度之影響；比較IGS高亞組中化合物A與安慰劑之劑量之間對藉由在第48週達到BICLA反應之患者比例測量之疾病活動度之影響；比較治療48週後化合物A與安慰劑之劑量之間之SRI(4)反應；比較第48週時化合物A與安慰劑之劑量之間之LLDAS反應；比較截至第48週之年發作率；比較第48週患者中之糖皮質激素使用；比較化合物A與安慰劑之劑量之間對HRQOL之影響；比較化合物A與安慰劑之劑量之間之疾病特異性QoL；比較化合物A與安慰劑之劑量之間藉由FACIT-F測量之疲勞；比較化合物A與安慰劑之劑量之間之患者疾病活動度整體評估(PtGA)。第48週次要分析終點：第48週之BICLA反應；第48週之CLASI；第48週之SRI(4)；第48週之LLDAS；年發作率，發作定義為≥1 BILAG A或≥ 2 BILAG B評分，原因是項目評為新穎或惡化；糖皮質激素劑量達到≤5 mg/日強體松等效物之患者之比例；基線(第1天)與第48週之間在SF-36 v.2急性PCS及/或MCS評分方面之差異；基線(第1天)與第48週之間在狼瘡QoL方面之差異；基線(第1天)與第48週之間在FACIT-F方面之差異；基線(第1天)與第48週之間在PtGA方面之差異。探索性目標：持續BICLA反應之時間；比較IFN高測試子組中第32週及第48週SRI(4)患者之比例；表徵化合物A之多種劑量之PK；評估化合物A與安慰劑之間28關節計數差異自基線之變化；評估化合物A與安慰劑在疾病活動度(包含SRI反應水準、SRI之個別成分，以及截至第32週及第48週之腫脹及壓痛關節之數量以及SRI及BICLA隨時間之變化)之測量方面之差異；評估化合物A與安慰劑之劑量之間長達48週之平均及中位干擾素調節基因(IRG)表現量自基線之變化；評估使用化合物A治療的血液中基於轉錄體及蛋白質體之生物標誌物之變化；評估平均補體(C3、C4)及抗雙股DNA(dsDNA)抗體長達48週自基線之變化。探索性終點：定義為持續至第48週(且包含第48週)之第一次BICLA反應之訪視；SRI(4)反應；化合物A長達第32週及第48週之血漿PK參數；基線時腫脹或壓痛關節計數至少6的患者在第32週及第48週達成50%減少之比例；SRI(4)、SRI(5)、SRI(6)、SRI(7)、SRI(8)、經時BICLA反應、BILAG-2004評分、SLEDAI-2K、PGA及關節計數；平均及中位IRG表現量長達48週之變化；對化合物A治療產生反應之轉錄體及蛋白質體表現自基線之變化；基線時具有異常C3或C4或抗dsDNA之患者在第32週或第48週時具有正常C3或C4或抗dsDNA抗體之比例；根據IRG狀態(即，高對低IRG印記)評估長達48週之化合物A對患者整體SLE臨床反應量度之影響。研究設計：

其係一項2期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究以評估3種劑量之化合物A(20 mg每日一次[QD]、40 mg [以20 mg每日兩次(BID)取用]及60 mg [以30 mg每日兩次(BID)取用]在患有中度至重度活動度自身抗體陽性SLE之患者中、同時在年齡為18至70歲之成年患者中接受標準護理(SOC)治療時之安全性、有效性、PK及藥物效應動力學(PD)。隨機化將使用篩查時之SLEDAI-2K評分(＜10分對≥10分)、第1天之類固醇劑量(＜10 mg強體松等效物對≥10 mg)及IGS評分(高對低)進行分層。

該研究包含實驗計劃定義之類固醇逐漸減量。所有患者均將嘗試類固醇逐漸減量。目標係到第24週時類固醇劑量為≤5 mg/日強體松等效物。逐漸減量將在第8週(或更早)開始並一直持續至達到目標。在第24週與第32週之間不允許逐漸減量但研究者可酌情在第32週訪視後最多至40週恢復。在第40週與第48週訪視之間不允許逐漸減量。

療效評估包含SLEDAI-2K、BILAG-2004、PGA VAS、CLASI、壓痛及腫脹關節計數。患者報告結果(PRO)量度包含SF-36 v.2 急性、狼瘡QoL、慢性病治療之功能評估(FACIT)-疲勞問卷及患者整體評估(PtGA)。安全性評估包含AE監測、臨床實驗室測試、生命徵象、ECG及體格檢查。所觀測之濃度-時間資料將主要用於建模及模擬目的。PK參數包含平均最大觀測濃度(C _max)及達到C _max之時間(T _max)；可在資料允許之情況下測定化合物A之區域谷觀測血漿濃度(C _trough)。探索性PD及生物標誌物評估包含基於血液之轉錄體、蛋白質體及其他TYK2相關及疾病相關標誌物。

符合所有資格標準之患者將以1:1:1:1比例隨機分配以3個劑量中之1者接受口服劑量之化合物A或安慰劑，如表2中所述。表2.

組	化合物A劑量	患者數量
1	20 mg QD	97
2	40 mg (以20mg BID取用)	97
3	60 mg (以30 mg BID取用)	97
4 (安慰劑)	-	97

各患者之研究參與總持續時間將為約57週。該研究包含約35天之篩查期，然後是48週之雙盲治療期，接著是4週安全隨訪期或開放標籤擴展(OLE)研究，適用於選擇在OLE研究中接受持續長期治療之合格患者。約388名患者將隨機分配至4個研究組中之1個(3個化合物A活性+1個安慰劑)。

符合以下標準之參加者將視為有資格參加臨床研究：能夠並願意提供書面知情同意(簽名並註明日期)參與本研究並遵守研究方案中之所有要求；知情同意時年齡在18至70歲(含)之男性或女性；身體質量指數18至40 kg/m ²，且總體重＞40 kg (88 lbs)；足夠外週靜脈通路；在篩查前≥6個月診斷為SLE，並在篩查時符合2019年歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)/美國風濕病學會(ACR)標準，且在中心實驗室藉由免疫螢光分析篩查時抗核抗體測試呈陽性，滴度為≥1:80，或在篩查時藉由中心實驗室測定抗dsDNA抗體或抗史密斯抗體升高或C3或C4低於正常下限；在篩查期間及首次投與研究藥物前，篩查時之SLEDAI評分＞6，臨床SLEDAI-2K評分≥4分(「臨床」SLEDAI-2K係SLEDAI-2K評估評分，不包括可歸因於任何尿液或實驗室結果之分數，包含免疫學測量(包含以下臨床成分之分數：關節炎、肌炎、皮疹、脫髮、黏膜潰瘍、胸膜炎、心包炎及血管炎，不包含發熱、SLE頭痛及器質性腦部症侯群引起之分數))；至少以下中一項：至少1個身體/器官系統中BILAG-2004指數A級疾病及/或超過1個身體/器官系統中BILAG-2004指數B級疾病(不包含狼瘡頭痛評分)；篩查時0至3 VAS之PGA分數＞1.0；首次投與研究藥物前皮膚受累之臨床SLEDAI-2K評分≥4分；目前接受以下中至少1項：在簽署知情同意書(ICF)前口服皮質類固醇(≤40 mg/日強體松或等效物)劑量最少2週及/或簽署ICF前投與以下任何藥物最少12週並在簽署ICF前以穩定劑量投與最少8週直至第1天：硫唑嘌呤≤200 mg/日，抗瘧劑(例如氯喹、羥氯喹、奎納克林)、麥考酚酯≤2 g/日或麥考酚酸≤1.44 g/日，口服、皮下或肌肉內(IM)注射甲胺喋呤≤20 mg/週(可同時使用不超過1次免疫抑制劑治療，且若皮質類固醇係用於SLE活動之唯一藥物，則在篩查前最少8週劑量必須為≥10 mg及≤40 mg強體松等效物，及在篩查2週前至少2週穩定≥10 mg及≤40 mg)；篩查時血清β-人絨毛膜促性腺激素(ß-hCG)測試呈陰性(儘限有生育能力之婦女[WOCBP])；在隨機分組前之第一天篩查「臨床」SLEDAI-2K評分≥4分，且OC劑量穩定至少2週。

符合以下一般排除標準之參加者將視為沒有資格參加臨床研究：根據研究者之判斷將大大增加患者(若該男性或女性患者參與研究)之風險之任何急性或慢性疾病/病症或不穩定臨床病症之證據；存在研究者認為很可能干擾患者提供知情同意、遵守研究程序之能力或參與本研究使該患者風險增加的精神疾病或具有其病史(1年內)；根據研究者之臨床判斷，當前存在酒精或藥物濫用(不包括大麻)或在篩查的1年內具有其病史；在研究期間以及研究完成或停止後3個月內懷孕、哺乳或計劃懷孕；篩查時QTcF＞450毫秒(男性)或＞470毫秒(女性)之患者；不穩定心血管疾病，定義為近期臨床惡化(例如不穩定心絞痛、快速心房顫動)或最近3個月內心臟住院；篩查時，具有以下任何實驗室異常：絕對嗜中性球計數＜1×10 ⁹/L、血紅蛋白＜8 g/dL、血小板計數＜25,000/uL、天門冬胺酸轉胺酶(AST)/丙胺酸轉胺酶(ALT)≥2×正常上限(ULN)，除非歸因於狼瘡性肝炎、總膽紅素≥2×ULN(除非患者有捷倍耳氏症候群)、估算腎小球濾過率(藉由腎臟疾病飲食調整[MDRD]公式計算之eGFR)＜30提示中度或重度腎功能不全，及/或UPCR＞3.5 g/日。

符合以下與SLE及其他疾病相關之排除標準之參加者將視為沒有資格參加臨床研究：研究者認為很可混淆療效評估之藥物誘導之SLE或其他自體免疫性疾病；研究者認為可需要實驗計劃不允許之治療之活動性增生性狼瘡性腎炎；研究者認為很可能干擾SLE疾病活動度評估之除SLE外的當前疾病(實例包含重度纖維性肌痛、重度骨關節炎、其他嚴重心肺疾病)；活動性嚴重或不穩定神經精神性SLE，包括但不限於以下：無菌性腦膜炎；腦血管炎；脊髓病；脫髓鞘症候群(上行性、橫貫性、急性發炎性脫髓鞘性多發性神經病)；急性意識模糊狀態；意識水準受損；精神病；急性中風或中風症候群；顱神經病變；新穎癲癇發作；小腦共濟失調症；及將使患者無法完全理解ICF之多發性單神經炎，或其中首席研究者認為實驗計劃指定SOC不足且表明採用更積極治療方法(例如，加用靜脈內(IV)環磷醯胺及/或高劑量IV脈衝皮質類固醇治療或實驗計劃中不允許之其他治療)；簽署ICF前12個月內有惡性抗磷脂症候群病史或當前診斷(藉由抗凝治療充分控制至少3個月的抗磷脂症候群係可接受的，且無臨床症狀之陽性抗磷脂抗體不是排除性的)；在簽署ICF前52週內需要用口服或非經腸皮質類固醇治療總共超過2週之任何復發性非SLE疾病史(不排除用類固醇治療預計不復發之病症(例如毒長春籐))。

符合以下與伴隨藥物相關之排除標準之參加者將視為沒有資格參加臨床研究：在簽署ICF前3個月或5個半衰期(以較長者為準)內接受任何研究性產品(小分子或生物藥劑)或目前正在參加研究性研究；在簽署ICF前之5個半衰期內接受任何市售生物藥劑；在簽署ICF前＜6個月接受B細胞剔除療法(包括但不限於阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧克萊株單抗(ocrelizumab)或利妥昔單抗(rituximab))，或者，若在簽署ICF前＞6個月進行治療，則絕對B細胞少於接受B細胞剔除治療前正常或基線值之下限(以較低者為準)；在簽署ICF前6個月內接受任何靶向IL-12、IL-17或IL-23之治療劑或在12週內接受任何腫瘤壞死因子α抑制劑；在簽署ICF前12週內接受JAK抑制劑(例如巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib))或TYK2抑制劑；目前正在接受PPI，諸如奧美拉唑(omeprazole)或伊索派唑(esomeprazole)(在研究第1天前替代組胺2受體阻斷藥或口服抗酸劑係可接受的)；接受以下中任一項：第1天前6週內關節內、IM或IV醣皮質類固醇，簽署ICF前4週內接種任何活疫苗或減毒疫苗(可接受投與死疫苗(killed vaccine))、簽署ICF前4週內輸血及/或以下限制藥物中之任一者(若未達到洗除期)：阿巴西普(abatacept)(12週)、阿達姆單抗(adalimumab)(12週)、阿那白滯素(anakinra)(4週)、阿尼魯單抗(anifrolumab)(12週)、貝利單抗(belimumab)(12週)、BTK抑制劑(12週)、妥珠單抗(certolizumab pegol)(12週)、環磷醯胺(IV或口服，24週)、環孢靈(口服，8週)、達那唑(danazol)(4週)、氨苯碸(dapsone)(4週)、依庫珠單抗(eculizumab)(8週)、依那西普(etanercept)(12週)、高麗木單抗(golimumab)(12週)、英利昔單抗(infliximab)(12週)、IV免疫球蛋白(8週)、JAK抑制劑(12週)、來氟米特(leflunomide)(銷膽胺洗除後36週或2週)、來那度胺(lenalidomide)(8週)、那他珠單抗(natalizumab)(12週)、奧克萊珠單抗(ocrelizumab)(48週)、吡美莫司(pimecrolimus)(4週)、血漿清除術(8週)、類視色素(4週)、利妥昔單抗(rituximab)(48週)、魯里替尼(ruxolitinib)(4週)、B細胞剔除劑(48週)、柳氮磺胺吡啶(4週)、西羅莫司(sirolimus)(4週)、他克莫司(tacrolimus)(12週)、沙利度胺(thalidomide)(8週)、托珠單抗(tocilizumab)(12週)、研究性藥劑(30天，5個半衰期)。

符合以下與感染及其他因素相關之排除標準之參加者將視為沒有資格參加臨床研究：過去6個月內自殺意念之病史或證據(嚴重程度為4[活動：方法及意圖，但沒有計劃]或5[活動：方法、意圖及計劃])；或在篩查時基於哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)進行評估之過去12個月內之任何自殺行為；已知原發性免疫缺陷病史或潛在病症(諸如HIV感染或脾切除術)使患者易感；經確認藉由篩查時之反射測試檢測到以下B型肝炎血清學測試呈陽性：B型肝炎表面抗原，或B型肝炎核心抗體(HBcAb)及B型肝炎病毒(HBV)DNA(＞169複本/mL[29 IU/mL])；C型肝炎抗體測試呈陽性；第0週(第1天)前之任何時間之任何嚴重疱疹感染，包括但不限於播散性疱疹(曾經)、疱疹性腦炎(曾經)、復發性帶狀疱疹(定義為2年內發作2次)或眼部疱疹(曾經)；簽署ICF前12週內之活動性帶狀疱疹感染；第1天4週內出現活動性單純疱疹病毒；已知當前惡性腫瘤或當前對潛在惡性腫瘤之評估或篩查前5年內惡性腫瘤病史，除第0週(第1天)前＞3個月經治癒性治療成功之記錄治療之皮膚鱗狀或基底細胞癌)及/或第0週(第1天)前＞1年經治癒性治療明顯成功之原位宮頸癌；以下中任一者：任何類型之目前活動臨床顯著感染、在簽署ICF前8週內有臨床意義之慢性感染(例如，骨髓炎、支氣管擴張症)(允許慢性指甲感染)、未在簽署ICF前至少4週完成之需要住院或IV抗感染治療之任何感染及/或在第1天前2週內需要口服抗感染藥(包含抗病毒藥)之任何感染。併入引用

此處提及之所有公開案及專利(包含下文列出之彼等項目)出於所有目的在此以引用之方式全文併入，如同各個別公開案或專利均以引用之方式各別及單獨併入一樣。如有衝突，以本申請案(包含本文中之任何定義)為準。等效物及範疇

除非另有相反說明或從內文中明顯看出，否則在申請專利範圍中，諸如「一」、「一個」、「該」之冠詞可意謂一個或多於一個。除非另有相反說明或從內文中明顯看出，否則若組成員中一個、多於一個、或所有存在於、用於一給定產品或過程中，或以其他方式與其相關，則組中一個或多個成員之間包含「或」之申請專利範圍或描述視為滿足。本發明包括其中組中恰好一個成員存在於、用於一給定產品或過程中，或以其他方式與其相關的實施例。本發明包括其中組成員中多於一個或所有存在於、用於一給定產品或過程中，或以其他方式與其相關的實施例。

此外，本發明涵蓋其中來自所列請求項中之一者或多者之一項或多項限制、要素、條項及描述性術語引入至另一請求項中之所有變體、組合及排列。例如，可修改附屬於另一請求項之任何請求項以包括附屬於同一基礎請求項之任何其他請求項中找到之一個或多個限制。若要素以清單形式呈現，例如，以Markush組格式，則亦揭示該等要素之各子組，且可從該組中移除任何要素。應瞭解，一般而言，若本發明或本發明之態樣稱為包括特定要素及/或特徵，則本發明或本發明之態樣之某些實施例由此等要素及/或特徵組成或基本上由其組成。為簡單起見，未在此逐字中具體闡述此等實施例。亦值得注意的是，術語「包括」及「含有」意指開放性的且允許包含另外要素或步驟。給定範圍時，終點包含在內。此外，除非另有說明或從內文中及一般技術人員之理解明顯看出，否則表示為範圍之值可假定在本發明之不同實施例中指定範圍內之任何特定值或子範圍，至該範圍之下限之單位之十分之一，除非內文另有明確規定。

本申請涉及各種已頒布專利、已公開專利申請案、期刊文章及其他公開案，該等案均以引用之方式併入本文。若合併之參考文獻中任一者與本說明書之間存在衝突，則以本說明書為準。此外，屬於先前技術之本發明之任何特定實施例可明確地從申請專利範圍中任一項或多項中排除。因為此等實施例被認為係一般技術人員已知的，所以即使本文沒有明確規定排除，亦可將其排除在外。本發明之任何特定實施例可出於任何原因從任何申請專利範圍中排除，無論是否與先前技術之存在有關。

熟習此項技術者應瞭解或能夠使用不超過常規實驗來確定本文所述之特定實施例之許多等效物。本文描述之本實施例之範疇不意欲限制上述描述，而是如所附申請專利範圍中所述。一般技術人員將瞭解，可在不脫離經以下申請專利範圍中所定義的本發明之精神或範疇之情況下對本描述進行各種更改及修改。

圖式描述一項研究，其研究在健康參加者中呈口服錠劑組合物對液體調配物形式之化合物A之相對生體可用率利用性，及食物或胃酸減少對所揭示化合物或口服錠劑組合物之藥物代謝動力學之影響。

Claims

一種治療有需要患者中TYK2介導之疾病或病症的方法，該方法包括每日一次或兩次向該患者經口投與30 mg、40 mg、60 mg或80 mg由下式表示之化合物：。
如請求項1之方法，該方法進一步包括向該患者經口投與質子泵抑制劑。
如請求項1或2之方法，其中該質子泵抑制劑係選自由雷貝拉唑(rabeprazole)、奧美拉唑(omeprazole)、伊索派唑(esomeprazole)、拉索米唑(lansoprazole)、潘妥拉唑(pantoprazole)及右旋蘭索拉唑(dexlansoprazole)組成之群。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該質子泵抑制劑係雷貝拉唑。
如請求項1至4中任一項之方法，其中向禁食狀態下之該患者投與該化合物。
如請求項1至4中任一項之方法，其進一步包括在投與該化合物之前或在投與該化合物時給予該患者食物。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該TYK2介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：克羅恩氏病(Crohn's disease)、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、牛皮癬性關節炎及全身性硬化症。
一種治療有需要患者中以下中之一者或多者的方法：克羅恩氏病、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、牛皮癬性關節炎及全身性硬化症，該方法包括：每日一次向該患者投與兩個口服錠劑組合物，各組合物包括： 30 mg由下式表示之化合物：醫藥上可接受之賦形劑；視需要向該患者經口投與雷貝拉唑；及視需要在投與該化合物後給予該患者食物。
一種治療有需要患者中之以下中之一者或多者的方法：克羅恩氏病、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、牛皮癬性關節炎及全身性硬化症，該方法包括：每日一次或每日兩次向該患者經口投與10 mg、20 mg、30 mg、60 mg或80 mg由下式表示之化合物：其中該患者處於禁食狀態或進食狀態。
一種用於經口投與之固定單位劑量醫藥組合物，其包括： 10 mg、20mg、30 mg、40 mg、60 mg或80 mg由下式表示之化合物：醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項10之醫藥組合物，其中該組合物經調配成錠劑。
一種口服錠劑組合物，其包括：約30 mg由下式表示之化合物：醫藥上可接受之賦形劑。
一種治療有需要患者中TYK2介導之疾病或病症的方法，該方法包括向該患者投與有效量之如請求項12之口服錠劑組合物。
如請求項13之方法，其中該投與係每日一次投與。
一種治療有需要患者中TYK2介導之疾病或病症的方法，該方法包括每日一次或兩次向患者經口投與10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、80 mg、100 mg、120 mg或160 mg由下式表示之化合物：。
一種治療有需要患者中之中度至重度牛皮癬的方法，該方法包括每日一次或兩次向該患者經口投與10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、80 mg或更多由下式表示之化合物：其中在投與至少12週後，藉由相較於基線之面積及嚴重程度指數(Area and Severity Index；PASI-75)評分所表徵，該患者具有顯著臨床改善。
一種治療有需要患者中之中度至重度牛皮癬的方法，該方法包括每日一次或兩次向該患者經口投與10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、80 mg或更多由下式表示之化合物：其中在投與至少12週後，藉由經牛皮癬累及之身體表面積之影響%所表徵，該患者具有顯著臨床改善。
如請求項16或17之方法，其中該患者在投與前罹患以下中至少一者：診斷斑塊狀牛皮癬≥6個月；斑塊覆蓋≥10%身體表面積(body surface area；BSA)；牛皮癬區域嚴重程度指數評分(psoriasis area severity index score；PASI)評分≥12及/或靜態醫師整體評估(static Physician’s Global Assessment；sPGA)評分≥3。
如請求項16至18中任一項之方法，其中每日一次或兩次投與10 mg、20 mg、40 mg之該化合物。