JP2024506656A - Ｉｒａｋ４分解剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＩＲＡＫ４分解剤、その製剤および単位剤形、ならびにそれらの使用方法を提供する。本発明は、ＩＲＡＫ４分解剤である、５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物Ａ）の製剤および剤形、ならびにそれらの使用方法に関する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年２月１５日出願の米国仮出願第６３／１４９，６２１号、２０２１年１０月２６日出願の米国仮出願第６３／２６３，０５５号および２０２１年１２月１５日出願の米国仮出願第６３／２６５，４６６号の利益を主張する。

発明の技術分野
本発明は、ＩＲＡＫ４分解剤である、５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物Ａ）の製剤および剤形、ならびにそれらの使用方法に関する。

発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、重要な調節因子タンパク質を調節して、ミスフォールディングされたタンパク質または異常なタンパク質を分解する重要な経路である。ＵＰＰは、複数の細胞過程の中核をなし、欠陥がある場合、またはバランスを欠く場合、様々な疾患の病因をもたらす。Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用により、特定のタンパク質基質へのユビキチンの共有結合が達成される。

ＵＰＰは、細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルのモジュレーション、ならびに抗原提示を含めた、様々な基礎的な細胞過程において重要な、短命のおよび調節性タンパク質の分解に重要な役割を果たす。インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびインターロイキン（ＩＬ）－１受容体によるシグナル伝達を媒介する先天性免疫に関与する、多タンパク質複合体である、ミッドソーム（ｍｙｄｄｏｓｏｍｅ）の重要な構成成分である（Patra and Choi, Molecule 2016, 21(11):1529）。ＩＲＡＫ４タンパク質は、皮膚、リンパ組織、骨髄、胃腸（ＧＩ）管および肺を含めた、複数の様々な組織のタイプに普遍的に発現される。ＩＲＡＫ４の機能は、そのキナーゼ活性とその足場特性の両方に依存しており、この機能は、ＴＬＲまたはＩＬ－１Ｒエンゲージメントおよび骨髄分化因子８８（ＭｙＤ８８）の活性化後の、ミッドソーム複合体の集合に必要である（De Nardo et al., J. Bio. Chem. 2018, 293(39):15195；Cushing et al., J. Bio. Chem. 2014, 289(15):10865）。ＮＦ－ｋＢ活性化は、ＩＲＡＫ４の足場機能に特に依存し、ミッドソーム活性化によって媒介される細胞増殖ならびに炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン産生の重要な駆動因子である。
多数の皮膚疾患、リウマチ性疾患、およびＧＩ自己炎症性疾患／自己免疫疾患の適応症が存在し、その病因は、ＩＬ－１ファミリーのサイトカインおよびＴＬＲ刺激を含み、この場合、これらの経路に対するＩＲＡＫ４分解剤の多面的作用が、現行の処置選択肢よりも大きな利点をもたらすことができる。さらに、ＩＬ－１Ｒ／ＴＬＲ経路を標的とする臨床的概念実証が存在する複数の皮膚適応症があるが、一層効果的な治療法に対する、未だ満たされていない必要性は依然として高い。

ＰａｔｒａおよびＣｈｏｉ， Ｍｏｌｅｃｕｌｅ（２０１６）２１（１１）：１５２９ Ｄｅ Ｎａｒｄｏら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．（２０１８）２９３（３９）：１５１９５ Ｃｕｓｈｉｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．（２０１４）２８９（１５）：１０８６５

発明の概要
ＩＲＡＫ４分解剤である、本発明の５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物Ａ）の製剤および単位剤形は、自己免疫疾患／自己炎症性疾患を処置する際に、ある特定の利点を有することが見出された。

本開示の一実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容されるポリマーを含む、噴霧乾燥製剤が提供される。一部の態様では、本噴霧乾燥製剤は、化合物Ａの遊離塩基を含む。他の態様では、本噴霧乾燥製剤は、化合物Ａ ＨＣｌを含む。一部の例では、薬学的に許容されるポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ－５５、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＴＰＧＳ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬおよびＭＣＣから選択され、好ましくはＨＰＭＣＡＳ－Ｍが選択される。本噴霧乾燥製剤は、約２０～４０％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、および約６０～８０％ｗｔ／ｗｔの薬学的に許容されるポリマーを含むことができる。ある特定の態様では、本噴霧乾燥製剤は、２５：７５（％ｗｔ／ｗｔ）の化合物Ａの遊離塩基：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む。

本開示の一実施形態では、本明細書に開示されている噴霧乾燥製剤を含む、単位剤形が提供される。一部の態様では、噴霧乾燥製剤は、単位剤形の約４５～５５％ｗｔ／ｗｔである。他の態様では、単位剤形は、充填剤をさらに含み、充填剤は、マンニトール、微結晶セルロースまたはそれらの混合物から選択される。ある特定の態様では、単位剤形は、流動促進剤をさらに含み、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。ある特定の態様では、単位剤形は、崩壊剤をさらに含み、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。ある特定の態様では、単位剤形は、溶解度増強剤をさらに含み、溶解度増強剤は、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である。ある特定の態様では、単位剤形は、滑沢剤をさらに含み、滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムである。

本発明の組成物および方法の別の実施形態では、単位剤形は、１０～５００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含み、例えば、単位剤形は、２５ｍｇまたは１００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む。

本開示のさらなる実施形態では、患者における、自己免疫疾患／自己炎症性疾患または血液悪性疾患を処置する方法であって、患者に治療有効量の本明細書に記載されている噴霧乾燥製剤または単位剤形を投与（例えば、経口）するステップを含む、方法が提供される。一部の態様では、自己免疫疾患／自己炎症性疾患は、皮膚、リウマチ性および胃腸管の自己免疫疾患／自己炎症性疾患から選択される。一部の態様では、自己免疫疾患／自己炎症性疾患は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）および化膿性汗腺炎（ＨＳ）から選択される、皮膚の自己免疫疾患／自己炎症性疾患である。

一部の実施形態では、本方法は、最大で約１４００ｍｇ（例えば、１日あたり）などの、最大で約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を患者に投与（例えば、経口）するステップを含む。一部の態様では、本方法は、約２５～１４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇまたは約１４００ｍｇ）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を患者に投与する（例えば、１日あたり）ステップを含む。

本開示のこれらの態様および他の態様が、以下の詳細な説明を参照すると明白になろう。この目的のため、ある特定の背景情報および手順を一層詳細に記載する様々な参考文献が本明細書に記載されており、このことにより、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

図１は、２５％の化合物Ａ：７５％のＨＰＭＣＡＳ－ＭのＳＤＤ、ならびに２５ｍｇおよび１００ｍｇの化合物Ａのフィルムコーティング錠剤の製造に関わる操作を記載する、製造プロセスフロー図を図示する。

図２は、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増用量（ＳＡＤ）試験および複数回漸増用量（ＭＡＤ）試験を含む、化合物Ａの第１相試験設計を図示する。

図３は、ＳＡＤ研究における、化合物Ａの薬力学（ＰＫ）結果を図示する。

図４は、化合物Ａが、少なくとも６日間継続する単回経口用量後の、深く用量依存的なＩＲＡＫ４分解を達成したことを示す。

図５は、化合物Ａが、単回用量後に＞９５％のＩＲＡＫ４分解を達成したことを示す。

図６は、ＳＡＤ７における、リンパ球および単球のロバストなＩＲＡＫ４分解：フローサイトメトリー結果を示す。

図７は、化合物Ａの第１相試験に使用した、ｅｘ－ｖｉｖｏサイトカイン刺激方法論を図示する。

図８は、全血中のＬＰＳ（ＴＬＲ４）またはＲ８４８（ＴＬＲ７）刺激サイトカイン誘発に対する、投与後２４～４８時間時に、最大で９７％の最大ｅｘ ｖｉｖｏサイトカイン阻害作用を示す。 図８は、全血中のＬＰＳ（ＴＬＲ４）またはＲ８４８（ＴＬＲ７）刺激サイトカイン誘発に対する、投与後２４～４８時間時に、最大で９７％の最大ｅｘ ｖｉｖｏサイトカイン阻害作用を示す。

図９は、ＭＡＤ研究における、化合物Ａの血漿中濃度を示す。

図１０は、ＭＡＤ研究における、リンパ球および単球のロバストなＩＲＡＫ４分解を示す。^＊２００ｍｇ ＱＤに関するデータは、１４日目までのみである。

図１１は、より低い用量の化合物Ａが、ＭＡＤ研究において、ＰＢＭＣにおける＞９８％のＩＲＡＫ４分解を達成することを示す。

図１２は、より低い用量の化合物Ａが、ＭＡＤ研究において、リンパ球および単球における＞９０％のＩＲＡＫ４分解を達成したことを示す。

図１３は、化合物Ａの１日１回の投与により高い皮膚曝露がもたらされたことを示す。

図１４は、化合物Ａの１日１回の投与により、皮膚におけるＩＲＡＫ４レベルの低下がもたらされたことを示す。

図１５は、皮膚真皮および表皮における実質的なＩＲＡＫ４分解の画像を示す。

図１６は、９種の疾患関連性サイトカインおよびケモカインのｅｘ ｖｉｖｏサイトカイン阻害を示す。

発明の詳細な説明
１．本発明のある特定の実施形態の一般的な記載
化合物Ａは、ＩＲＡＫ４およびＥ３リガーゼであるＣＲＢＮを標的として、ユビキチン－プロテアソーム系を介してＩＲＡＫ４の選択的分解を媒介する、経口投与される、強力で選択性の高いヘテロ二官能性低分子治療剤である。

化合物Ａは、化学リンカーによって結合された、ＣＲＢＮ標的化リガンドおよびＩＲＡＫ４標的化リガンドから構成される。化合物Ａは、ＣＲＢＮとＩＲＡＫ４の両方への非共有結合によって三元複合体を形成し、Ｅ３リガーゼ（ＣＲＢＮ）をＩＲＡＫ４に近接させ、この段階でそのネオ基質として働く。この近接により、ＩＲＡＫ４のユビキチン化およびプロテアソーム分解がもたらされて、最終的に化合物Ａが放出され、化合物Ａは、次に、さらなるラウンドの三元複合体形成およびＩＲＡＫ４分解を自由に媒介する。

ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究により、化合物Ａは、その意図される標的であるＩＲＡＫ４を選択的に分解し、疾患関連性炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの下流での産生を阻害することができることが確認された。ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、化合物Ａが種にわたってＩＲＡＫ４を分解する能力は、マウスおよびラットの脾臓細胞、ならびにイヌ、サルおよびヒトのＰＢＭＣの研究において確認され、すべての種にわたり、同様のＤＣ_５０値が観察された（＜１０ｎＭ）。ヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）、全血およびＯＣＩ－ＬＹ１０細胞における一連のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究にわたり、化合物Ａは、ＩＲＡＫ４レベルをロバストに低下させて、ＤＣ_５０値は一貫して低いｎＭの範囲となった。複数のｉｎ ｖｉｔｒｏサイトカイン放出アッセイにより、化合物Ａが、ＰＢＭＣにおいて、ＴＬＲアゴニスト（リポポリサッカライドおよびＲ８４８）およびＩＬ－１β誘導性炎症誘発性サイトカイン産生（ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子およびＩＬ－８を含む）を阻害する能力が確認され、ＩＣ５０値はやはり、低いｎＭ範囲にあった。最後に、化合物Ａにより処置されたＰＢＭＣの質量分析（ＭＳ）プロテオーム解析により、化合物のその標的に対する選択性が実証され、ＩＲＡＫ４は、サンプリングされた９，０００種を超えるタンパク質のうち、唯一分解されたタンパク質であった。

Ｉｎ ｖｉｖｏでの炎症のマウスモデルにより、化合物Ａが誘発するＩＲＡＫ４分解が、ＴＬＲおよびＩＬ－１β媒介性Ｔｈ１およびＴｈ１７炎症、ならびに好中球遊走に影響を及ぼす能力が実証された。ＭＳＵ結晶誘発性（ＴＬＲ２／４依存性）炎症のマウス空気嚢モデルにおいて、３０～１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で化合物Ａを１日２回、３日間投与すると、脾臓におけるＩＲＡＫ４レベルが有意に低下しただけでなく、好中球およびＩＬ－１βの低下を含めた、炎症滲出液も有意に低下した。同様の所見が、イミキモド乾癬モデル（ＴＬＲ７／８依存性）において観察され、この場合、化合物Ａの投与により、脾臓および皮膚における、皮膚の厚みの低下に関連するＩＲＡＫ４の用量依存的分解、ならびに皮膚におけるＩＬ－１β（ｐ＜０．０００１）およびＩＬ－６（ｐ＜０．０５；３００ｍｇ／ｋｇのみ）の有意な低下がもたらされた。全体として、効力は、モデル系の関連組織において少なくとも８０％またはこれより高いＩＲＡＫ４ノックダウンの達成に関係した。

マウスおよびイヌにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）研究により、化合物Ａによる強力なＩＲＡＫ４分解が実証された。野生型マウスでは、３００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの単回経口用量により、皮膚では、ＩＲＡＫ４がほぼ１００％分解され、脾臓では、ほぼ６６％分解され、これは投与後、少なくとも４８時間、持続した。皮膚と脾臓の両方において、各用量レベルにおいて、ｔｍａｘ後に最大ＰＤ効果が達成された。イヌでは、最大で１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での７日間の経口投与により、皮膚およびＰＢＭＣにおけるＩＲＡＫ４の顕著な低下がやはりもたらされ、３ｎＭもの低いトラフ血漿中濃度レベルの化合物Ａが、ＰＢＭＣにおいて、ＩＲＡＫ４の＞８５％の分解、および皮膚では定量限界未満までの分解を誘発した。ＩＲＡＫ４レベルの回復は、イヌにおける最後の用量後の９６～１６８時間までに認められ、化合物Ａ誘導性分解の可逆的性質が実証された。まとめると、これらの研究は、化合物Ａが、ＩＲＡＫ４に対して、強力で、オンターゲットかつ可逆的な効果があることを示している。

ラット、イヌおよびサルで行われた ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）研究では、化合物ＡのＰＫは、中度から高度のクリアランス、定常状態での高い分布容積、中度の終末相半減期、および低度から中度のバイオアベイラビリティを特徴とした。化合物Ａは、低い溶解度、中度の透過性を示し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）および乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）の基質として特定された。化合物Ａは、非臨床的な種およびヒトにわたり、血漿タンパク質に高度に結合し、赤血球に有意には分配されなかった。ラットでの分布研究では、化合物Ａは、組織に広範囲に分布したが、中枢神経系（ＣＮＳ）への浸透は限定された。

ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの代謝研究により、化合物ＡがシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）を介して酸化的代謝を受けることが示された。胆管カニューレ挿入（ＢＤＣ）ラットにおいて行われた排出研究により、化合物Ａの腎クリアランスは無視できる程度であること、および親薬物としての胆汁および腸排出は軽度から中度であることが示された。ヒトに由来する肝臓ミクロソームにおいて生じた代謝産物は、ラット、イヌおよびサルに由来する肝臓ミクロソームでも検出された。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物－薬物相互作用研究では、化合物Ａにより、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の潜在的な時間依存性阻害（ＴＤＩ）ならびに阻害されたＢＣＲＰ流出が実証され、したがって、化合物Ａは、感受性ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４およびＢＣＲＰ基質に対して作用を与える側（perpetrator）となる可能性を有する。反対に、化合物Ａは、主に、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰの基質となり、酵素の強力なもしくは中度の阻害剤または誘発剤と同時投与されると、作用を受ける側（victim）になる可能性を有する。

したがって、一部の実施形態では、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）および化膿性汗腺炎（ＨＳ）などの、患者における皮膚の自己免疫疾患／自己炎症性疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者においてＡＤを処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者においてＨＳを処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、本明細書に記載されている製剤および単位剤形を提供する。

以下の開示において、ある種の具体的な詳細は、様々な実施形態の完全な理解をもたらすために記載される。しかし、当業者は、本明細書に記載されている方法および使用が、これらの詳細なしに行われ得ることを理解していよう。他の場合では、実施形態の記載を不必要に不明確にすることを避けるため、周知の構造は詳細に示されておらず、記載もされていない。文脈上異なる解釈を要する場合を除き、以下に続く、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変化形は、オープンで包括的な意味、すなわち「含むが、それらに限定されない」として解釈されるべきである。さらに、本明細書に提示されている見出しは、便宜的なものに過ぎず、特許請求されている発明の範囲または意味を解釈するものではない。

本明細書全体を通じて、「一実施形態」または「実施形態」と言う場合、これらの実施形態に関連して記載されている、特定の機能、構造または特徴が、少なくとも一実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書の全体における様々な位置における、語句「一実施形態では」または「実施形態では」が現れる場合、必ずしも、すべてが、同じ実施形態を指すわけではない。さらに、特定の機構、構造または特徴は、１つまたは複数の実施形態における、任意の好適な様式で組み合わされてもよい。同様に、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、その内容が特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を包む。用語「または」は、その内容が特に明白に示さない限り、「および／または」を含む意味で、一般に、使用されていることにやはり留意すべきである。

２．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、特に反対のことを指定しない限り、以下の用語および略称は、示されている意味を有する：

「化合物Ａ」とは、ＩＲＡＫ４分解剤である、式：
の５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドを指す；「化合物Ｂ」とは、ＩＲＡＫ４分解剤である、式：
の５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドを指す；「化合物Ｃ」とは、ＩＲＡＫ４分解剤である、式：
の５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドを指す。化合物Ａの分子構造は、モルホリン環の周りに２個の固定した／安定な中心（Ｒ，Ｒ）、およびエピメリ化可能な１個のキラル中心（Ｒ／Ｓ）を含む、３個のキラル中心を含有し、２種のジアステレオマー（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－化合物Ａおよび（Ｒ，Ｒ，Ｒ）－化合物Ａが生じ、これらは、それぞれ、化合物Ｂおよび化合物Ｃと表される。一部の実施形態では、化合物Ａは、化合物Ｂである。一部の実施形態では、化合物Ａは、化合物Ｃである。一部の実施形態では、化合物Ａは、化合物Ｂおよび化合物Ｃの混合物である。一部の実施形態では、化合物Ａは、化合物Ｂおよび化合物Ｃのほぼ１：１の混合物である。どちらのジアステレオマーも、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで迅速に相互変換する。一部の実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩は、結晶形で存在する。

本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う、健全な医療的判断の範囲内にある塩を指す。薬学的に許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に詳細に、薬学的に許容される塩を記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、あるいはイオン交換などの当分野において使用されている他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４の塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが挙げられる。

本明細書において使用する場合、用語「約」または「ほぼ」は、所与の値または範囲の２０％以内にあるという意味を有する。一部の実施形態では、用語「約」は、所与の値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％の範囲内にあることを指す。

３．例示的な方法および使用の説明
一部の実施形態では、本発明は、患者において自己免疫疾患／自己炎症性疾患または血液悪性疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、自己免疫疾患／自己炎症性疾患は、皮膚の自己免疫疾患／自己炎症性疾患である。

一部の実施形態では、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）および化膿性汗腺炎（ＨＳ）などの、患者における皮膚の自己免疫疾患／自己炎症性疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者においてＡＤを処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者においてＨＳを処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

本明細書において使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されている疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状の発生を逆転させる、軽減する、遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に行われてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、症状の発生前に、感受性の個体に施されてもよい（例えば、症状歴を鑑みて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を鑑みて）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。

本明細書において使用する場合、「予防を必要とする」、「処置を必要とする」または「それを必要とする」患者または対象は、適切な医療実践者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師またはナースプラクティショナー；非ヒト哺乳動物の場合、獣医師）の判断によって、所与の処置または治療から妥当な利益を受けると思われる患者または対象を指す。

「治療有効量」または「治療的に有効な投与量」の、化合物Ａなどの薬物または治療剤とは、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて使用した場合に、ＡＤなどの疾患の発生から患者または対象を保護するか、あるいは疾患症状の重症度の低下、疾患症状の無い期間の頻度および期間の増大、または疾患罹患による損傷もしくは障害の予防によって証明される疾患の後退を促進する薬物の任意の量である。治療剤が疾患後退を促進する能力は、臨床試験の間のヒト対象などにおいて、熟練医師に公知の様々な方法を使用して、ヒトでの効力を予測する動物モデルシステムにおいて、またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける薬剤の活性をアッセイすることによって評価することができる。

好ましい実施形態では、化合物Ａなどの薬物の治療有効量は、疾患がなくなる点まで後退を促進する。さらに、処置に関連する用語、「有効な」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、化合物Ａが患者における疾患を処置する能力を指す。生理的安全性とは、毒性のレベル、または薬物の投与に起因する、細胞、臓器および／もしくは生物のレベルでの他の有害生理作用（有害作用）を指す。

本明細書において使用する場合、用語「治療利益」または「治療法からの利益」とは、全生存、無増悪生存、部分奏効、完全奏効および全奏効率のうちの１つまたは複数の改善を指し、疾患症状の重症度の低下、疾患症状の無い期間の頻度および期間の増大、または疾患罹患による損傷もしくは障害の予防をやはり含むことができる。

用語「患者」は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

用語「対象」とは、本明細書において使用する場合、用語「患者」と同じ意味を有する。

一部の実施形態では、患者は、スクリーニング時に、１８～５５歳（両端を含む）などの１８歳またはこれより年上であり、かつ、ＡＤまたはＨＳを除いて、概して良好な健康状態にある。一部の実施形態では、「良好な健康状態」とは、ＢＰおよびＰＲ測定、１２誘導ＥＣＧならびに臨床検査を含む、詳細な病歴、身体検査によって特定される、臨床的に関連する異常がないと定義される。

一部の実施形態では、患者は、１日目より前の少なくとも６か月間、ＡＤまたはＨＳの診断を有する。一部の実施形態では、ＡＳを有する患者は、スクリーニング時または入院時に、少なくとも２５％の処置可能な身体表面積率を有する（頭皮、および指定される静脈アクセス領域を除く）。一部の実施形態では、患者は、スクリーニング時または－１日目に、治験責任医師による静的総合評価のスコアが中度（３）または重度（４）を有する。一部の実施形態では、患者は、１７．５～３５．０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩ、および＞５０ｋｇ（１１０ｌｂ）の全体重を有する。

一部の実施形態では、患者は、臨床的に重要な医療的障害、状態、疾患（ＡＤまたはＨＳ以外の、活動中または再発する可能性がある皮膚科学状態を含む）、治験責任医師の意見で、研究目的を妨害する恐れがある重要な身体検査または検査所見（例えば、研究への参加による許容されないリスクに患者が晒される恐れがある、処置応答もしくは有害事象の評価を混同する恐れがある、または他の点で研究を完了する患者の能力を妨害する恐れがある、状態または所見）を有さない。

一部の実施形態では、患者は、不安定なＡＤもしくはＨＳを有さないか、またはＡＤもしくはＨＳの徴候および症状を管理するための、強い～最強の効力のある局所コルチコステロイドに対する一貫した要件を有さない。一部の実施形態では、患者は、公知の活発に感染したＡＤまたはＨＳを含めた、活動中の全身性または局所感染を有していない。一部の実施形態では、患者は、急性処置または慢性処置を必要とする臨床的に重要なまたは重度のアレルギー（例えば、季節性、ペットのふけ、環境、食物）の履歴または証拠を有さない（処置を必要としないアレルギー性鼻炎の患者、または進行中のアレルギー処置が、併用処置セクションの安定したレジメンの定義を満たしている患者の場合、研究に参加するのに適格であり得る）。一部の実施形態では、患者は、最近（１日目の４週間以内）の、日光浴、日焼けベッドの使用、または紫外（ＵＶ）線Ｂ波療法、もしくはソラレン＋ＵＶ Ａの履歴を有していない（日光浴、日焼けベッドの使用およびＵＶ光療法は、研究の間、禁止されている）。一部の実施形態では、患者は、スクリーニングから研究の終了時まで、研究への参加と重なる、いかなる計画された手術または医療手順も有さない。一部の実施形態では、患者は、いかなるがんも有しておらず、過去５年以内のがんの履歴も有していない（皮膚または子宮頸部（ｃｅｒｖｉｘ）の扁平上皮癌、基底細胞癌または上皮内癌の外科的切除による治癒的に処置されたものを除く）。一部の実施形態では、患者は、治験薬の構成成分のいずれに対しても既知の感受性を有していない。一部の実施形態では、患者は、尿の薬物検査に陽性ではない。一部の実施形態では、患者は、スクリーニング前の６か月以内に、女性患者の場合、７杯／週、または男性患者の場合、１４杯／週を超える定期的なアルコールの消費の履歴を有していない（１杯＝５オンス［１５０ｍＬ］のワイン、または１２オンス［３６０ｍＬ］のビール、または１．５オンス［４５ｍＬ］の蒸留酒）。一部の実施形態では、患者は、治験薬の初回投与前の３０日または５半減期以内（どちらか長い方）に治験薬による処置を受けていない。一部の実施形態では、患者は、治験薬の初回投与前の３０日または５半減期以内（どちらか長い方）にＣＹＰ３Ａ４およびＰ－ｇｐ阻害剤による処置を受けていない。一部の実施形態では、患者は、仰臥位で少なくとも５分間の休憩後、スクリーニング仰臥位ＢＰ≧１４０ｍｍ Ｈｇ（収縮期）または≧９０ｍｍ Ｈｇ（拡張期）を有していない。ＢＰが、≧１４０ｍｍ Ｈｇ（収縮期）または≧９０ｍｍ Ｈｇ（拡張期）である場合、ＢＰは、さらに２回、繰り返すべきであり、３回のＢＰ値の平均値を使用して、患者の適格性を決定すべきである。一部の実施形態では、患者は、ＱＴｃ間隔＞４５０ｍｓｅｃまたはＱＲＳ間隔＞１２０ｍｓｅｃを実証するスクリーニング仰臥位１２誘導ＥＣＧを有さない。ＱＴｃが、４５０ｍｓｅｃを超える場合、またはＱＲＳが１２０ｍｓｅｃを超える場合、ＥＣＧは、さらに２回、繰り返すべきであり、３回のＱＴｃまたはＱＲＳ値の平均値を使用して、患者の適格性を決定すべきである。一部の実施形態では、患者は、スクリーニング時に、研究特異的な検査によって評価され、必要と見なされる場合、１回の反復検査によって確認される、臨床検査における以下の異常のうちのいずれも有さない：ａ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはＡＬＴレベル≧１．５×ＵＬＮ；ｂ）総ビリルビンレベル≧１．５×ＵＬＮ；ギルバート症候群の病歴を有する患者は、直接ビリルビンの測定を受けてもよく、直接ビリルビンレベルが、≦ＵＬＮであることを条件として、この研究に適格であり得る。一部の実施形態では、患者は、治験薬の初回投与前の１４日または５半減期（どちらか長い方）以内に、局所コルチコステロイド、ビタミンおよび栄養補助食品を含めた、処方薬または非処方薬を使用していない。例外として、アセトアミノフェン／パラセタモールは、≦１ｇ／日の用量で、使用されてもよい（必要な場合に限る）。患者への安全性または研究の総合的な結果に影響を及ぼさないと考えられる、非処方薬の限定使用は、治験依頼者による承認後に、個別に許可されることがある。ハーブ系サプリメント（ｈｅｒｂａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（セントジョンズワートを含む）は、治験薬の初回投与の少なくとも２８日前に、中止されなければならない。一部の実施形態では、患者は、投与前の３か月以内にほぼ≧４００ｍＬ、または１か月以内に≧２００ｍＬの献血をしていない（血漿の提供および血小板の提供を除外する）。一部の実施形態では、患者は、ヘパリンへの感受性またはヘパリン誘発性血小板減少症の病歴を有していない。一部の実施形態では、患者は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎または梅毒の病歴；ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルスコア抗体、Ｃ型肝炎ウイルス抗体、梅毒またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染について陽性の検査を有さない。

一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤を経口投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されている単位剤形を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を患者に毎日、投与するステップを含む。

一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、最大で、約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、例えば、最大で約２５ｍｇ、最大で約５０ｍｇ、最大で約７５ｍｇ、最大で約１００ｍｇ、最大で約１５０ｍｇ、最大で約２００ｍｇ、最大で約３００ｍｇ、最大で約４００ｍｇ、最大で約５００ｍｇ、最大で約６００ｍｇ、最大で約８００ｍｇ、最大で約１０００ｍｇ、最大で約１２００ｍｇまたは最大で約１４００の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約２５～１４００ｍｇ（例えば、約５０～１４００ｍｇ、約７５～１４００ｍｇ、約１００～１４００ｍｇ、約１５０～１４００ｍｇ、約３００～１４００ｍｇ、約６００～１４００ｍｇ、約２５～１０００ｍｇ、約５０～１０００ｍｇ、約７５～１０００ｍｇ、約１００～１０００ｍｇ、約１５０～１０００ｍｇまたは約３００～１０００ｍｇ）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約２５～５００ｍｇ（例えば、約５０～５００ｍｇ、約７５～５００ｍｇ、約１００～５００ｍｇ、約１５０～５００ｍｇ、約３００～５００ｍｇ、約２５～２５０ｍｇ、約５０～２５０ｍｇ、約７５～２５０ｍｇ、約１００～２５０ｍｇまたは約１５０～２５０ｍｇ）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、例えば、１個の２５ｍｇの単位剤形として、約２５ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、例えば、２個の２５ｍｇの単位剤形として、約５０ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、例えば、３個の２５ｍｇの単位剤形として、約７５ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、例えば、１個の１００ｍｇの単位剤形として、約１００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、例えば、１個の１００ｍｇの単位剤形および２個の２５ｍｇの単位剤形として、約１５０ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、例えば、２個の１００ｍｇの単位剤形として、約２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、例えば、３個の１００ｍｇの単位剤形として、約３００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、例えば、６個の１００ｍｇの単位剤形として、約６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、例えば、１０個の１００ｍｇの単位剤形として、約１０００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、例えば、１４個の１００ｍｇの単位剤形として、約１４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を１日１回、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を１日２回、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を１日３回、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を１日４～１４回、投与するステップを含む。

一部の実施形態では、患者が、１日あたり約６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち２回の別個の約３００ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち３回の別個の約２００ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち４回の別個の約１５０ｍｇ用量である。

一部の実施形態では、患者が、１日あたり約８００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち２回の別個の約４００ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約８００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち３回の別個の約２６７ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約８００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち４回の別個の約２００ｍｇ用量である。

一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１０００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち２回の別個の約５００ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１０００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち３回の別個の約３３３ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１０００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち４回の別個の約２５０ｍｇ用量である。

一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち２回の別個の約６００ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち３回の別個の約４００ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち４回の別個の約３００ｍｇ用量である。

一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち２回の別個の約７００ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち３回の別個の約４６７ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち４回の別個の約３５０ｍｇ用量である。

一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日２回またはＢＩＤ、すなわち２回の別個の約８００ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日３回またはＴＩＤ、すなわち３回の別個の約５３３ｍｇ用量である。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日４回またはＱＩＤ、すなわち４回の別個の約４００ｍｇ用量である。

一部の実施形態では、本発明の方法は、単回用量で、１日１回、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇまたは約１４００の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を経口投与するステップを含む。

ある特定の実施形態では、本発明の方法は、最大で約２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を、毎日投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、最大で約２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を、毎日投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、最大で約２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を、毎日投与するステップを含む。

一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を投与するステップであって、２回の連続した投与の間に約４～２４時間が存在する、ステップを含む。一部の実施形態では、２回の連続した投与の間に、約４、約６、約８、約１２、約１８または約２４時間が存在する。

一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を投与するステップであって、２回の連続した投与の間に約１～７日間が存在する、ステップを含む。一部の実施形態では、２回の連続した投与の間に、約１、約２、約３、約４、約５、約６または約７日間が存在する。

一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を投与するステップであって、２回の連続した投与の間に約１～４週間が存在する、ステップを含む。一部の実施形態では、２回の連続した投与の間に、約１、約２、約３または約４週間が存在する。

一部の実施形態では、本開示は、化合物Ａを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者に治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を投与するステップを含み、血漿中の化合物ＡのＣｍａｘが最大で約５０ｎｇ／ｍＬに到達する、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）により、血漿中の化合物ＡのＣｍａｘが最大で約３０ｎｇ／ｍＬに到達する。

一部の実施形態では、血漿中の化合物ＡのＣｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、２６ｎｇ／ｍＬ、２７ｎｇ／ｍＬ、２８ｎｇ／ｍＬ、２９ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、３１ｎｇ／ｍＬ、３２ｎｇ／ｍＬ、３３ｎｇ／ｍＬ、３４ｎｇ／ｍＬ、３５ｎｇ／ｍＬ、３６ｎｇ／ｍＬ、３７ｎｇ／ｍＬ、３８ｎｇ／ｍＬ、３９ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、４１ｎｇ／ｍＬ、４２ｎｇ／ｍＬ、４３ｎｇ／ｍＬ、４４ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、４６ｎｇ／ｍＬ、４７ｎｇ／ｍＬ、４８ｎｇ／ｍＬ、４９ｎｇ／ｍＬおよび５０ｎｇ／ｍＬ、またはエンドポイントとして前述の濃度の２つを使用することによって生じるＣｍａｘのいずれかの範囲を含む。一部の実施形態では、本方法は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を投与するステップであって、血漿中の化合物ＡのＣｍａｘが、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬまたは約２５ｎｇ／ｍＬ～約３５ｎｇ／ｍＬに到達する、ステップを含む。一部の実施形態では、以下の表６に一覧表示されている、血漿中の化合物ＡのＣｍａｘが達成される。一部の実施形態では、本方法は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を毎日、投与するステップであって、１４日目における、血漿中の化合物Ａが、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬまたは約２５ｎｇ／ｍＬ～約３５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成する、方法を提供する。一部の実施形態では、１４日目に、以下の表９に一覧表示されている、血漿中の化合物ＡのＣｍａｘが達成される。

一部の実施形態では、本開示は、化合物Ａを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者に治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を投与するステップを含み、血漿中の化合物Ａのｔｍａｘが、最大で約３０時間で到達する、方法を提供する。

一部の実施形態では、到達される血漿中の化合物Ａのｔｍａｘは、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間および３０時間、またはエンドポイントとして上述の時間の２つを使用することにより生じるｔｍａｘの任意の範囲を含む。一部の実施形態では、本方法は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を投与するステップであって、血漿中の化合物Ａのｔｍａｘが、約５時間～約１５時間、約１０時間～約２０時間または約１５時間～約２５時間で到達される、ステップを含む。一部の実施形態では、以下の表６および表９に一覧表示されている、血漿中の化合物Ａのｔｍａｘが達成される。

一部の実施形態では、本開示は、化合物Ａを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者に治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を投与するステップを含み、血漿中の化合物ＡのＡＵＣが最大で約３０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬに到達する、方法を提供する。

一部の実施形態では、血漿中の化合物ＡのＡＵＣは、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬおよび３０００ｎｇ／ｍＬ、またはエンドポイントとして前述の濃度の２つを使用することによって生じるＡＵＣのいずれかの範囲を含む。一部の実施形態では、本方法は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を投与するステップであって、血漿中の化合物ＡのＡＵＣが、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは約２０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬに到達する、ステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を毎日、投与するステップであって、血漿中の化合物ＡのＡＵＣが、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬに到達する、ステップを含む。一部の実施形態では、以下の表６および表９に一覧表示されている、血漿中の化合物ＡのＡＵＣが達成される。

一部の実施形態では、本開示は、化合物Ａを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者に治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を投与するステップを含み、血漿中の化合物Ａのｔ１／２が、約２０時間～約４０時間である、方法を提供する。一部の実施形態では、血漿中の化合物Ａのｔ１／２は、約２０時間～約３０時間、約２５時間～約３５時間または約３０時間～約４０時間である。一部の実施形態では、以下の表６に一覧表示されている、血漿中の化合物Ａのｔ１／２が達成される。

一部の実施形態では、本開示は、化合物Ａを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者に治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を投与するステップを含み、ＰＢＭＣにおいて、８０％を超えるＩＲＡＫ４分解が達成される（例えば、投与後の４８時間時に、質量分析法を使用してＰＢＭＣにおける、またはフローサイトメトリーを使用してリンパ球および単球におけるＩＲＡＫ４レベルを測定することによる）、方法を提供する。一部の実施形態では、約１５０ｍｇ～約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）により、投与後の４８時間時に、ＰＢＭＣにおいて、８０％を超えるＩＲＡＫ４分解がもたらされる。一部の実施形態では、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）により、投与後の４８時間時に、ＰＢＭＣにおいて、９０％を超えるＩＲＡＫ４分解がもたらされる。一部の実施形態では、以下の表４または７に一覧表示されているＰＢＭＣにおけるＩＲＡＫ４分解が達成される。

一部の実施形態では、本開示は、化合物Ａを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を毎日、投与するステップを含み、ＰＢＭＣにおいて、８１％を超えるＩＲＡＫ４分解が達成される（例えば、７日目または１４日目に、質量分析法を使用してＰＢＭＣにおける、またはフローサイトメトリーを使用してリンパ球および単球におけるＩＲＡＫ４レベルを測定することによる）、方法を提供する。一部の実施形態では、１日あたり、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）により、７日目または１４日目に、ＰＢＭＣにおいて、８７％を超えるＩＲＡＫ４分解がもたらされる。一部の実施形態では、１日あたり、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）により、７日目または１４日目に、ＰＢＭＣにおいて、９３％を超えるＩＲＡＫ４分解がもたらされる。一部の実施形態では、図１１または図１２に一覧表示されているＰＢＭＣにおけるＩＲＡＫ４分解が達成される。

一部の実施形態では、本開示は、化合物Ａを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者に治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を投与するステップを含み、サイトカインの阻害が達成される（例えば、投与後の約２４～４８時間時に、全血中のＲ８４８およびＬＰＳによるｅｘ ｖｉｖｏでの炎症誘発性サイトカイン誘発における、ベースラインからの変化率を測定することによる）、方法を提供する。一部の実施形態では、投与後の約２４～４８時間時に、全血中のサイトカインの約５０％～約９９％、約６５％～約９８％または約７９％～約９７％の阻害が達成される。一部の実施形態では、サイトカインには、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－８、ＩＬ－１７およびＩＬ－２３が含まれる。一部の実施形態では、最大で約１０００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）の投与により、投与後の約２４～４８時間時に、全血中、最大で約９７％のＩＦＮ－γ、最大で約９３％のＩＬ－１２、最大で約９２％のＩＬ－１β、最大で約８９％のＩＬ－１０、最大で約８８％のＩＬ－６、最大で約８８％のＴＮＦ－α、最大で約８１％のＩＬ－８または最大で約７９％のＩＬ－１７の阻害がもたらされる。一部の実施形態では、以下の表５に一覧表示されているサイトカイン阻害が達成される。

一部の実施形態では、本開示は、化合物Ａを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）を毎日、投与するステップを含み、サイトカインの阻害が達成される（例えば、７～１４日目に、全血中のＲ８４８およびＬＰＳによるｅｘ ｖｉｖｏでの炎症誘発性サイトカイン誘発における、ベースラインからの変化率を測定することによる）、方法を提供する。一部の実施形態では、７～１４日目に、全血中のサイトカインの約２８％～約８５％、約４０％～約８５％または約５０％～約８５％阻害が達成される。一部の実施形態では、サイトカインには、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１β、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－８、ＩＬ－１７およびＩＬ－２３が含まれる。一部の実施形態では、１日あたり、最大で約２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、本明細書に記載されている製剤または単位用量形態で）の投与により、７～１４日目に、全血中、最大で約８５％のＩＦＮ－γ、最大で約７２％のＩＬ－１２、最大で約６８％のＩＬ－１β、最大で約５０％のＩＬ－１０、最大で約５４％のＩＬ－６、最大で約５９％のＴＮＦ－α、最大で約４６％のＩＬ－８または最大で約４６％のＩＬ－１７の阻害がもたらされる。一部の実施形態では、図１６に一覧表示されているサイトカイン阻害が達成される。

４．例示的な製剤および剤形の説明
化合物Ａは、中程度の透過性で、生理的ｐＨの範囲にわたり、≦３ｍｇ／ｍＬという低い水溶解度を示す。胆汁酸塩の存在のため、ｐＨ６．５における生体関連流体中で、極わずかな溶解度の増加が観察された（ＦａＳＳＩＦ＜１２ｍｇ／ｍＬ）。化合物Ａは、ＢＣＳ ＩＩ化合物として、暫定的に分類することができる。早期非ＧＬＰ研究において、前臨床の種における結晶性化合物Ａ ＨＣｌを含む標準製剤の経口投与は難題に直面した。したがって、見かけの溶解度を改善するための、ならびにラットおよびイヌにおいて、ＧＬＰ毒性学プログラムにおいて、化合物Ａの経口バイオアベイラビリティを潜在的に増強するための、実現可能な製剤化手法を探索した。

化合物Ａの薬物動態プロファイルを最適化するため、製剤化を可能にする範囲、すなわち脂質、脂質の組合せを含む共溶媒、様々なポリマーを含むアモルファス固体分散体（ＡＳＤ）、およびシクロデキストリン溶液を評価した。２５％のヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、３０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａの溶液を開発し、これは、ラットおよびイヌでは、研究した他のすべての製剤よりも、２～４倍増加した曝露をもたらした。

水性ビヒクル中の見かけの溶解度を改善するため、化合物ＡおよびＨＰβＣＤを含有するＡＳＤを、噴霧乾燥プロセスにより調製し、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）とした。ラットとイヌの両方において、ＧＬＰ毒性学プログラムに、２０％の化合物Ａおよび８０％のＨＰβＣＤ ＳＤＤを使用した。２５％ＨＰβＣＤ（ｗ／ｖ）の最終濃度で、ｐＨ３．５において、０．１Ｍアセテート中にＳＤＤを溶解することによって、ＧＬＰ試験物品を溶液として製剤化した。

ファーストインヒューマン（ＦＩＨ）剤形は、ＧＬＰ毒性学製剤化の間に得られた知識に基づいて構築した。ＨＰβＣＤを使用するＳＤＤは、薬物負荷を改善するために取り組んだ最初の基本的な事例であった。ＨＰβＣＤベースのＳＤＤ錠剤と比べて、それほど複雑ではない剤形を開発することができるかどうかを理解するために、結晶性化合物Ａもまた検査した。

最初のＦＩＨ製剤スクリーニングＰＫ研究をイヌにおいて実施した。その結果は、標準即時放出（ＩＲ）結晶錠剤は、ＨＰＭＣＡＳ－ＭベースのＳＤＤ錠剤に比べて、有意に低い曝露をもたらすことを示した。結果はまた、ＨＰＭＣＡＳ－ＭベースのＳＤＤ錠剤にＨＰβＣＤを添加すると、ＨＰβＣＤを含まないＳＤＤ錠剤に比べて、さらなる曝露の増大をもたらすことも示した。これらの結果に基づくと、ＨＰβＣＤ：化合物Ａ（３：１）を含む、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ（２５：７５）ＳＤＤを含有するＩＲ錠剤剤形をさらなる開発に選択した。錠剤重量を低下させる取り組みで、ＨＰβＣＤ：化合物Ａ（１．６：１）を有する化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ（２５：７５）のＳＤＤから構成される、ＨＰβＣＤの量を低下させたさらなる製剤もまた開発した。

第２の前臨床ＰＫイヌ研究を行い、ＧＬＰ ｔｏｘ溶液を、３．０：１および１．６：１の比のＨＰβＣＤ：化合物Ａを有する２種の錠剤製剤と比較した。この研究の結果により、ＧＬＰ ｔｏｘ溶液は、おそらく剤形の違い（溶液対固形錠剤）のために、錠剤製剤よりも高い曝露をもたらすことが実証される。この結果はまた、２種の錠剤製剤に由来する化合物Ａの曝露が同等であり、錠剤硬度は、どちらの製剤に関しても、曝露に関して悪影響を及ぼさないことを説明していた。しかし、１．６：１のＨＰβＣＤ：化合物Ａの錠剤の曝露の変動性は、３．０：１のＨＰβＣＤ：化合物Ａの錠剤に比べるとより低い。さらに、１．６：１のＨＰβＣＤ：化合物Ａの製剤のコア錠剤重量は、３．０：１のＨＰβＣＤ：化合物Ａ（８００ｍｇ対１０００ｍｇ）よりも少ない。したがって、１．６：１のＨＰβＣＤ：化合物ＡのＨＰＭＣＡＳ－ＭベースのＳＤＤ ＩＲ錠剤製剤を、ＦＩＨ試験を支持するために選択した。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａもしくは薬学的に許容されるその塩を含む製剤および／または単位剤形を提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物Ａの製剤は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む噴霧乾燥製剤である。一部の実施形態では、本発明の化合物Ａの単位剤形は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む錠剤である。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、即時放出（ＩＲ）錠剤である。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、化合物Ａの遊離塩基を含む。一部の実施形態では、本発明の噴霧乾燥製剤は、化合物Ａの遊離塩基を含む。一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基は、結晶形で存在する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、化合物Ａの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の噴霧乾燥製剤は、化合物Ａの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容される塩は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容される塩は、結晶形で存在する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、化合物Ａの塩酸（ＨＣｌ）塩を含む。一部の実施形態では、本発明の噴霧乾燥製剤は、化合物ＡのＨＣｌ塩を含む。一部の実施形態では、化合物ＡのＨＣｌ塩は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物ＡのＨＣｌ塩は、結晶形で存在する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、噴霧乾燥によって製造される、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩のアモルファス固体分散体を含む。一部の実施形態では、本発明の分散体含有錠剤は、化合物Ａの経口バイオアベイラビリティの増大をもたらす。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、以下に限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤（ｄｙｅ－ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、甘味剤、矯味矯臭剤、乳化剤、懸濁化剤および分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸ならびに二酸化炭素源を含む、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、以下に限定されないが、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤を含む、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一部の物質が、医薬組成物において１つより多くの目的を果たすことが当業者によって理解されよう。例えば、一部の物質は、圧縮後に錠剤を一緒に保持する一助となる結合剤であるが、錠剤が目標送達部位に到達すると、錠剤がばらばらに崩れる一助となる崩壊剤でもある。使用する賦形剤の選択および量は、経験および標準手順の検討事項ならびに当分野において利用可能な参考研究に基づいて、製剤科学者によって容易に決定することができる。

好適な結合剤としては、以下に限定されないが、とりわけ、デンプン（バレイショデンプン、トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えば、アカシア アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースなどを含む）、ｖｅｅｇｕｍ、カルボマー（例えば、ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、水素化植物油、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶セルロースが挙げられる。結合剤としてはまた、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カルボマー、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、粉砂糖（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ’ｓ ｓｕｇａｒ）、コポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロースおよびゼインが挙げられる。

好適な充填剤としては、以下に限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびそれらの混合物が挙げられる。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、薬学的に許容されるポリマーを含む。一部の実施形態では、本発明の噴霧乾燥製剤は、薬学的に許容されるポリマーを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ－ＶＡ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ－５５）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネートＭＧグレード（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネートＬＧグレード（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ＴＰＧＳ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、微結晶セルロース（ＭＣＣ）である。

一部の実施形態では、噴霧乾燥製剤は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０または約９５％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、噴霧乾燥製剤は、約１０～７５％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、噴霧乾燥製剤は、約１０～７０、約１５～６５、約１５～６０、約２０～５５、約２０～５０、約２５～４５または約２５～４０％ｗｔの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、噴霧乾燥製剤は、約２５％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａを含む。

一部の実施形態では、噴霧乾燥製剤は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０または約９５％ｗｔ／ｗｔの薬学的に許容されるポリマーを含む。一部の実施形態では、噴霧乾燥製剤は、約５～９５、約１０～９５、約１５～９０、約２０～９０、約２５～９０、約３０～８５、約３５～８５、約４０～８５、約４５～８０、約５０～８０、約５５～８０または約６０～８０％ｗｔ／ｗｔの薬学的に許容されるポリマーを含む。一部の実施形態では、噴霧乾燥製剤中の薬学的に許容されるポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ－５５、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＴＰＧＳおよびＨＰＭＣＡＳ－Ｌから選択される。一部の実施形態では、噴霧乾燥製剤は、約６０～８０％ｗｔ／ｗｔのＰＶＰ－ＶＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ－５５、ＨＰＭＣＡＳ－ＭおよびＨＰＭＣＡＳ－Ｌから選択される薬学的に許容されるポリマーを含む。一部の実施形態では、噴霧乾燥製剤は、約７５％ｗｔ／ｗｔのＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む。

一部の実施形態では、本発明は、約２０～３０：７０～８０（％ｗｔ／ｗｔ）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、噴霧乾燥製剤を提供する。一部の実施形態では、本発明は、約２５：７５（％ｗｔ／ｗｔ）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、噴霧乾燥製剤を提供する。一部の実施形態では、本発明は、約２５：７５（％ｗｔ／ｗｔ）の化合物Ａの遊離塩基：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、噴霧乾燥製剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明の噴霧乾燥製剤は、以下の実施例１に記載されているものから選択される。一部の実施形態では、本発明は、２５：７５％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａ：ＨＭＰＣＡＳ－Ｍのアモルファス固体分散体（ＡＳＤ）を提供する。一部の実施形態では、本発明は、２５：７５％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａ：ＨＭＰＣＡＳ－Ｍの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を提供する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、本発明の噴霧乾燥製剤、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約２５～８５％ｗｔ／ｗｔの本発明の噴霧乾燥製剤を含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０または約８５％ｗｔ／ｗｔの本発明の噴霧乾燥製剤を含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約２０～８０、約２５～７５、約３０～７０、約３５～７０、約４０～６５または約４５～５５％ｗｔ／ｗｔの本発明の噴霧乾燥製剤を含む。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約５～２０％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約５、約７．５、約１０、約１２．５、約１５、約１７．５または約２０％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約１２．５％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａを含む。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約３０～５０％ｗｔ／ｗｔのＨＭＰＣＡＳ－Ｍを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約３０、約３２．５、約３５、約３７．５または約４０％ｗｔ／ｗｔのＨＭＰＣＡＳ－Ｍを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約３７．５％ｗｔ／ｗｔのＨＭＰＣＡＳ－Ｍを含む。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、充填剤を含む。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトール、微結晶セルロースまたはそれらの混合物から選択される。一部の実施形態では、錠剤は、約１０～２５％ｗｔ／ｗｔの充填剤（例えば、マンニトール、微結晶セルロース）を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１０、約１５、約２０または約２５％ｗｔ／ｗｔの充填剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、７．５％のマンニトールおよび７．５％の微結晶セルロースを含む。

微結晶セルロースの好適な形態としては、以下に限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３ ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ、Ｐａ）およびそれらの混合物として販売されている物質が挙げられる。好適な無水または低水分賦形剤または添加物としては、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３（商標）およびＳｔａｒｃｈ １５００ＬＭが挙げられる。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、崩壊剤を含む。好適な崩壊剤としては、以下に限定されないが、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木材生成物；海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍ ＨＶなどのガム；柑橘類の果肉；クロスカロメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶セルロース；ポラクリリンカリウム；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプンおよびアルファ化デンプンなどのデンプン；クレイ；アライン（ａｌｉｇｎ）；ならびにそれらの混合物が含まれる。

一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）である。一部の実施形態では、錠剤は、約５～１５％ｗｔ／ｗｔの崩壊剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４または約１５％ｗｔ／ｗｔの崩壊剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１１～１３％ｗｔ／ｗｔの崩壊剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１２％ｗｔ／ｗｔの崩壊剤を含む。一部の実施形態では、崩壊剤は、顆粒内充填剤および顆粒外充填剤（例えば、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）を含む。一部の実施形態では、崩壊剤（例えば、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）は、約９．６７％の顆粒内および約２．３３％の顆粒外である。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の流動促進剤を含む。好適な流動促進剤としては、以下に限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ）およびアスベスト不含タルクが挙げられる。一部の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５～５％ｗｔ／ｗｔの流動促進剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５、約１、約１．５、約２、約３、約４または約５％ｗｔ／ｗｔの流動促進剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１～３％ｗｔ／ｗｔの流動促進剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１．５％ｗｔ／ｗｔの流動促進剤を含む。一部の実施形態では、流動促進剤は、顆粒内および顆粒外粒状流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）を含む。一部の実施形態では、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）は、約１．００％の顆粒内および約０．５０％の顆粒外である。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の滑沢剤を含む。好適な滑沢剤としては、以下に限定されないが、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油（ｌｉｇｈｔ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびそれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．）により製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．（Ｐｌａｎｏ、Ｔｅｘ．）によって販売）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．（Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）により販売されている発熱性二酸化ケイ素生成物）およびそれらの混合物が挙げられる。

ある実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５～５％ｗｔ／ｗｔの流動促進剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５、約１、約１．５、約２、約３、約４または約５％ｗｔ／ｗｔの流動促進剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５～１．５％ｗｔ／ｗｔの流動促進剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１％ｗｔ／ｗｔの流動促進剤を含む。一部の実施形態では、流動促進剤は、顆粒内および顆粒外流動促進剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）を含む。一部の実施形態では、滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）は、約１．００％の顆粒内および約０．５０％の顆粒外である。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、溶解度増強剤を含む。一部の実施形態では、溶解度増強剤は、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である。一部の実施形態では、錠剤は、約１０～３０％ｗｔ／ｗｔの溶解度増強剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９または約２０％ｗｔ／ｗｔの溶解度増強剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１５～２５％ｗｔ／ｗｔの溶解度増強剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約２０％ｗｔ／ｗｔの溶解度増強剤（例えば、ＨＰβＣＤ）を含む。

一部の実施形態では、本発明は、浸漬溶出試験において、約１０分間で完全放出を有するＩＲ錠剤を提供する。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、浸漬溶出試験において、約９、約８、約７、約６または約５分間で完全放出を有する。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、浸漬溶出試験において、約４分間で完全放出を有する。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、浸漬溶出試験において、約３分間で完全放出を有する。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、浸漬溶出試験において、約２分間で完全放出を有する。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、浸漬溶出試験において、約１分間で完全放出を有する。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、当分野において認識されている標準的な錠剤加工手順および装置を使用して製造される。ある特定の実施形態では、錠剤を形成する方法は、本明細書において提供される固体形態を単独で、または例えば担体、添加物、ポリマーなどの１種もしくは複数の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む、粉状結晶性組成物および／または粒状組成物の直接圧縮である。ある特定の実施形態では、直接圧縮の代替として、錠剤は、湿式造粒法または乾式造粒法を使用して調製されてもよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、湿っているか、または他の点で加工しやすい物質から始め、圧縮するよりもむしろ成形される。ある特定の実施形態では、圧縮および造粒技法が使用される。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、以下の実施例２に記載されている方法を使用して製造される（図１）。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の希釈剤を含む。好適な希釈剤としては、とりわけ、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、マイクロファインセルロース、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸一水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが挙げられる。希釈剤としてはまた、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮糖、粉砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール（lacitol）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶セルロース、微結晶ケイ化セルロース、粉末セルロース、ポリデキストロース、ポリメチルアクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、タルク、トラガカント、トレハロースおよびキシリトールが挙げられる。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の着色剤を含む。好適な着色剤としては、以下に限定されないが、承認され、認証された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびアルミナ水和物上に懸濁させた水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびレーキ顔料ならびにそれらの混合物、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）着色剤のいずれかが挙げられる。レーキ顔料は、重金属の水和酸化物に水溶性色素を吸着させることによる組合せであり、色素の不溶性形態をもたらす。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の矯味矯臭剤を含む。好適な矯味矯臭剤としては、以下に限定されないが、果実などの植物から抽出された天然の矯味矯臭薬、ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの心地よい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の甘味剤を含む。好適な甘味剤としては、以下に限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどの人工甘味剤が挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の乳化剤を含む。好適な乳化剤としては、以下に限定されないが、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）およびオレイン酸トリエタノールアミンなどの界面活性剤が挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の懸濁化剤および分散剤を含む。好適な懸濁化剤および分散剤としては、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の保存剤を含む。好適な保存剤としては、以下に限定されないが、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸（benzoic add）、安息香酸ナトリウムならびにアルコールが挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の湿潤剤を含む。好適な湿潤剤としては、以下に限定されないが、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の溶媒を含む。好適な溶媒としては、以下に限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の非水性液体を含む。エマルションに利用される好適な非水性液体としては、以下に限定されないが、鉱油および綿実油が挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の有機酸を含む。好適な有機酸としては、以下に限定されないが、クエン酸および酒石酸が挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数の二酸化炭素源を含む。好適な二酸化炭素源としては、以下に限定されないが、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、多重圧縮錠剤、腸溶性コーティング錠剤または糖コーティング錠剤もしくはフィルムコーティング錠剤とすることができる。腸溶性コーティング錠剤は、胃酸の作用に耐性を示すが、腸内で溶解または崩壊する物質によってコーティングされた圧縮錠剤であり、したがって、胃の酸性環境から活性成分を保護する。腸溶性コーティングとしては、以下に限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック（ammoniated shellac）および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖コーティング錠剤は、不快な味または臭いの覆い隠し、および錠剤の酸化からの保護に有益となり得る、糖コーティングによって囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、水溶性物質の薄層またはフィルムにより覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、以下に限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般特性を付与することができる。多重圧縮錠剤は、層状錠剤および圧縮コーティング錠剤または乾燥コーティング錠剤を含めた、１回より多い圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤である。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩブラウンフィルムコーティングを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤上のＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩブラウンフィルムコーティングは、表３に記載されている重量百分率の構成成分を含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエローフィルムコーティングを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤上のＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエローフィルムコーティングは、表３に記載されている重量百分率の構成成分を含む。

本発明の錠剤は、粉末形態、結晶形態または粒状形態の活性成分から単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤および／もしくは着色剤を含めた、本明細書に記載されている１種もしくは複数の担体もしくは賦形剤と組み合わせて調製することができる。

本発明の錠剤の構成成分は、顆粒内または顆粒外とすることができる。一部の実施形態では、錠剤は、化合物Ａ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムを顆粒内に含む。一部の実施形態では、錠剤は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムを顆粒外に含む。一部の実施形態では、本発明は、表２の錠剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約１０～２５０ｍｇの化合物Ａを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０または約２５０ｍｇの化合物Ａを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約２５～１００ｍｇの化合物Ａを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約２５または１００ｍｇの化合物Ａを含む。

一部の実施形態では、本発明は、約２０８ｍｇの錠剤であって、
ｉ）約２００ｍｇの錠剤コアであって、
顆粒内に、約２５ｍｇの化合物Ａの遊離塩基、約７５ｍｇのＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、約１５ｍｇのマンニトール、約１５ｍｇの微結晶セルロース、約４０ｍｇのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、約１９．３４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；ならびに
顆粒外に、約４．６６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約１ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
を含む、錠剤コアと
ｉｉ）約３．２ｍｇのポリビニルアルコール、１．６１６ｍｇのマクロゴール／ＰＥＧ、１．８７２ｍｇの二酸化チタン、０．１２８ｍｇの酸化鉄および１．１８４ｍｇのタルクを含む、約８ｍｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエローフィルムコーティングと
を含む、錠剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、約８２４ｍｇの錠剤であって、以下：
ｉ）約８００ｍｇの錠剤コアであって、
顆粒内に、約１００ｍｇの化合物Ａの遊離塩基、約３００ｍｇのＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、約４５ｍｇのマンニトール、約４５ｍｇの微結晶セルロース、約１６０ｍｇのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、約７７．３６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約８ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；ならびに
顆粒外に、約１８．６４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
を含む、錠剤コアと
ｉｉ）約９．６ｍｇのポリビニルアルコール、４．８４８ｍｇのマクロゴール／ＰＥＧ、５．６１６ｍｇの二酸化チタン、０．３８４ｍｇの酸化鉄および３．５５２ｍｇのタルクを含む、約２４ｍｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエローフィルムコーティングと
を含む、錠剤を提供する。

５．疾患を処置する方法および使用
一部の実施形態では、本発明は、患者における、自己免疫疾患／自己炎症性疾患または血液悪性疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、自己免疫疾患／自己炎症性疾患は、皮膚の自己免疫疾患／自己炎症性疾患である。

一部の実施形態では、自己免疫疾患／自己炎症性疾患としては、皮膚の炎症性状態またはアレルギー性状態、例えば、乾癬、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）、尋常性乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、じんましん、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、Ｓｗｅｅｔ症候群、壊疽性膿皮症および皮膚の他の炎症性状態またはアレルギー性状態が挙げられる。一部の実施形態では、皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、じんましん、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症または化膿性汗腺炎から選択される。

一部の実施形態では、化合物Ａはまた、炎症要素を有する疾患または状態などの他の疾患または状態の処置、例えば、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に罹患する疾患、ならびに炎症性疾患（自己免疫反応が自己免疫血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌眼病（endocrine opthalmopathy）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期症候群、腎炎、脈管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎障害（minal change nephropathy）を含めた、ネフローゼ症候群を伴うおよび伴わない）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患（leptospiriosis renal disease）、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児成長遅延、高コレステロール血症（hyperchlolesterolemia）、心臓疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、すい臓炎、遺伝性周期発熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中度、重度の気管支炎性および運動誘導性）、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎（nasal sinusitis）、眼アレルギー、シリカ誘発性疾患、ＣＯＰＤ（損傷の軽減、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺傷害、肺高血圧症、多発神経障害、白内障、全身性硬化症を伴う筋肉炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、１型糖尿病または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホシェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、すい臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎（sinusitis）、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、腟炎、脈管炎または外陰炎を含めた、自己免疫要素または病因に関与するまたはこれを有する）の処置に使用することができる。

一部の実施形態では、本発明の方法により処置され得る炎症性疾患は、急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）、成人発症型スティル病、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、原発性および続発性血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、家族性地中海熱、ＮＬＲＰ１２自己炎症性症候群および骨関節炎から選択される。

一部の実施形態では、処置され得る炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性大腸炎を含む）から選択される。

一部の実施形態では、本発明の方法により処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、骨関節炎、眼の状態（眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎など）および鼻に罹患する疾患（アレルギー性鼻炎または鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）など）から選択される。

一部の実施形態では、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）および化膿性汗腺炎（ＨＳ）などの、患者における皮膚の自己免疫疾患／自己炎症性疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者においてＡＤを処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者においてＨＳを処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者において関節リウマチ（ＲＡ）を処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者において血液悪性疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、血液悪性疾患は、白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＭＬまたはＭＤＳである。

以下の実施例は、例示目的のために提示されているに過ぎず、本発明を制限するものと決して解釈されるべきではない。

化合物Ａは、例えば、それらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１９／１３３５３１およびＷＯ２０２０／０１０２２７に記載されている、当業者に公知の方法によって調製することができる。

略称のリスト
ＡＤ アトピー性皮膚炎
ＡＥ 有害事象
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＢＣＲＰ 乳がん耐性タンパク質
ＢＭＩ ボディマス指数
ＢＰ 血圧
ＣＲＢＮ セレブロン
ＤＤＩ 薬物－薬物相互作用
ＥＣＧ 心電図
ｅＣＲＦ 電子症例報告書
ＦＩＨ ファーストインヒューマン
ＦＥ 食物の影響
ＦＦＰＥ ホルマリン固定化パラフィン埋包
ＦＳＨ 卵胞刺激ホルモン
ＧＥＰ 遺伝子発現プロファイリング
ＧＩ 胃腸管
ＧＬＰ 優良試験所規範
ＨＤＰＥ 高密度ポリエチレン
ＨＥＤ ヒト等価用量
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＨＲ 心拍数
ＨＲＴ ホルモン代替療法
ＨＳ 化膿性汗腺炎
ＨＶ 健常な志願者
ＩＣ５０ 半数阻害濃度
ＩＣＦ インフォームドコンセントフォーム
ＩＣＨ ＧＣＰ 医薬品規制調和国際会議の医薬品の臨床試験の実施に関する基準のガイダンス
ＩＥＣ 独立倫理委員会
ＩＦ 免疫蛍光法
ＩＬ インターロイキン
ＩＲＡＫ４ インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４
ＩＲＢ 施設内審査委員会
ＭＡＤ 複数回漸増用量
ＭＩＳＴ 安全性試験における代謝産物
ＭＳ 質量分析法
ＭｙＤ８８ 骨髄分化因子８８
ＮＯＡＥＬ 無毒性量
ＰＢＭＣ 末梢血単核細胞
ＰＤ 薬力学
Ｐ－ｇｐ Ｐ－糖タンパク質
ＰＫ 薬物動態
ＲＡ 関節リウマチ
ＳＡＤ 単回漸増用量
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２
ＳＤＤ 噴霧乾燥分散体
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳＡＰ 統計解析計画
ＳＤ 標準偏差
ＳｏＡ 評価のスケジュール
ＳＯＰ 標準作業手順書
ＳＲＣ 安全性審査委員会
ＴＥＡＥ 処置中に発生した有害事象
ＴＬＲ Ｔｏｌｌ様受容体
ＴＮＦ 腫瘍壊死因子
ＵＬＮ 正常上限
ＵＶ 紫外線
ＷＯＣＢＰ 妊娠の可能性のある女性

定義：
Ａｅ（ｔ１－ｔ２） 各採取間隔の間に尿中に排出された間隔毎の量（ｂｙ－ｉｎｔｅｒｖａｌ ａｍｏｕｎｔ）
Ａｅ（０－ｔ） プールした採取間隔の間に尿中に排出された累積量
ＡＵＣ（０－∞） 時間０から無限大までの血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ） 時間０から最後の測定可能な濃度までの血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－ｔａｕ） 投与間隔の間の血漿中濃度－時間曲線下面積
Ｃａｖｇ 投与間隔にわたる平均濃度
ＣＬ／Ｆ 見かけのクリアランス
Ｃｍａｘ 観察された最高濃度
Ｃｔｒｏｕｇｈ 投与間隔の終了時の濃度
Ｆ 摂食時／空腹時の相対バイオアベイラビリティ
ｆｅ（ｔ１－ｔ２） 各採取間隔の間に尿中に排出された用量の間隔毎の分率
ｆｅ（０－ｔ） プールした採取間隔の間に尿中に排出された用量の蓄積分率
ＭＲＴ 平均滞留時間
ｔ１／２ 終末相半減期
ｔｍａｘ Ｃｍａｘまでの時間
ＲＡＵＣ ＡＵＣに対する蓄積率
ＲＣｍａｘ Ｃｍａｘに対する蓄積率
Ｖｚ／Ｆ 見かけの分布容積

（実施例１）
薬物製品
説明：「薬物製品」とも称される化合物Ａの錠剤は、２５ｍｇの用量強度の標準的な円形凸状錠剤、および１００ｍｇの用量強度の変形長円形錠剤として供給される。どちらの用量強度も、一般的な造粒を使用し、異なるサイズの錠剤に圧縮して、フィルムコーティングする。このフィルムコーティングは、味のマスキングおよび嚥下を容易にするために添加される。

活性化合物Ａは、アモルファス固体分散体（ＡＳＤ）として、錠剤製剤内に含有されている。ＡＳＤは、噴霧乾燥によって製造し、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）と称する。「薬物製品中間体」とも称されるＳＤＤは、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、２５重量％の活性化合物Ａである（２５％化合物Ａ：７５％ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）。

構成成分の量および機能、ならびに品質規格を含めた、薬物製品中間体の組成が、表１に提示されている。単位あたりの量を含む化合物Ａの薬物製品の組成、構成成分の機能、および品質規格が、表２に提示されている。パイロット錠剤およびｃＧＭＰで製造された錠剤に使用したフィルムコーティングの組成を表３に提示する。パイロット錠剤のフィルムコーティングの組成は、世界中で許容される着色剤の組合せのすべてを含有する。ｃＧＭＰで製造された錠剤は、二酸化チタンを除き、等しいレベル、より少ないレベルまたはゼロレベルで、これらの顔料のサブセットを利用する。

（実施例２）
薬物製品の製造プロセス
説明：薬物製品は、医薬品産業において一般に利用可能なＳＤＤおよび即時放出錠剤を生産するために一般に用いられるプロセスおよび装置を使用して製造する。製造プロセスおよび工程の説明を表４に提示する。２５％の化合物Ａ：７５％のＨＰＭＣＡＳ－ＭのＳＤＤ、ならびに化合物Ａ ２５ｍｇおよび１００ｍｇフィルムコーティング錠剤の製造に関わる操作を記載する、製造プロセスフロー図を、以下の図１に示す。

このプロセスは、様々な回分サイズもしくは装置特徴を相殺するため、同じ基本的な生産工程を維持しながら、または以前の生産回分から得られた経験に基づいて、妥当な程度に調節してもよい。

（実施例３）
健常な成人志願者、およびアトピー性皮膚炎（ＡＤ）または化膿性汗腺炎（ＨＳ）を有する患者における、経口投与された化合物Ａの安全性、耐容性、薬物動態および薬力学を評価するための第１相の無作為化、プラセボ対照、単回および複数回漸増用量試験
目的：健常な志願者（ＨＶ）における漸増用量レベルでの単回および複数回経口用量の投与後、ならびにＡＤまたはＨＳを有する患者における複数回用量後の、化合物Ａの安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を評価すること。

研究設計の概要：これは、成人ＨＶおよびＨＳまたはＡＤを有する患者における、単回用量後および反復投与後の、化合物Ａの安全性、ＰＫおよびＰＤを特徴付ける、化合物Ａのファーストインヒューマン（ＦＩＨ）の第１相研究である。最初に、単回漸増用量（ＳＡＤ）の漸増コホートにおける化合物Ａの用量範囲を、成人ＨＶにおいて探索する（パートＡ）。ＨＶにおける化合物ＡのＰＫおよびＰＤに及ぼす食物の影響（ＥＥ）を理解するため、最大で２つのＳＡＤコホートをパートＡにおいて設計し、この場合、ＨＶは、第２の処置期間に戻され、摂食状態にあるが、元々割り当てられた同じ処置を受ける。少なくとも３つの完了済みＳＡＤコホートからの安全性およびＰＫデータにより、本研究の１４日間の複数回漸増用量（ＭＡＤ）部（パートＢ）の開始およびそのための適切な用量を決定する。続いて、ＡＤまたはＨＳを有する最大で２０名の患者（少なくとも１０名のＡＤ患者）の単一コホートを登録し（パートＣ）、パートＢにおける用量漸増の完了後の安全性、ＰＫおよびＰＤデータの審査後に、安全性審査委員会（ＳＲＣ）によって選択された用量およびスケジュールで、化合物Ａをこれらの患者に１４日間、投与する。

パートＡ：パートＡは、５６名の成人ＨＶにおける、二重盲検無作為化プラセボ対照ＳＡＤの逐次グループ研究であり、それぞれ、８名のＨＶからなる７つのコホートに分ける。７つの漸増単回用量（コホートあたり１用量レベル）を検査する。必要に応じて、１つまたは複数の追加のコホートを追加してもよい。各コホート内で、６名のＨＶは化合物Ａを受容するよう無作為化され、２名のＨＶはプラセボを受容するよう無作為化される。

ＳＡＤパートでは、計画した化合物Ａの用量は、２５、７５、１５０、３００、６００、１０００および１４００ｍｇである。ラットおよびイヌにおける、２８日間の化合物Ａの毒物動態学研究からの無毒用量レベル（ＮＯＡＥＬ）での薬物動態パラメータを使用して、化合物Ａに関して予想されるヒトＡＵＣおよびＣｍａｘに対する曝露比を算出した。これらのデータより、それぞれ、ラットおよびイヌのＮＯＡＥＬのＡＵＣに基づいて、２５ｍｇの開始用量に関して、７９～１５９倍の曝露安全性マージン（ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ）が示される。この安全性マージンは、用量の増加につれて減少する。２５ｍｇ用量のコホートにおけるＨＶからの安全性データおよびＰＫデータを検査した後に、その後のＳＡＤコホートの用量レベルを、提案した用量レベルから調節してもよいが、各用量レベルに対して示される曝露の指定増加倍率は超えない。

各用量レベルにおいて、２名のセンチネルＨＶ（１名は化合物Ａを服用し、１名はプラセボを服用する）が、最初に治験薬の投与を受ける。これらのセンチネルＨＶに関する投与後の最大で２４時間の安全性データが治験責任医師によって審査され、許容される耐容性を確保した後に、このコホートにおける残りのＨＶへの治験薬の投与を開始する。コホート内のＨＶの逐次投与は、個々のＨＶの投与間に少なくとも１０分間の時間差となるようにずらす。各用量レベルの完了後、５日目までの盲検での暫定ＰＫデータ、および１４日目までの安全性データがＳＲＣによって審査された後に、次の用量レベルに進む。治験責任医師および安全性医師（ｓａｆｅｔｙ ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）の判断において、先行する用量投与の安全性解析の結果が満足される場合に、後続の各用量投与が行われる。

さらに、化合物ＡのＰＫに及ぼす食物摂取の影響もまた、第２の処置期間のために戻り、そして摂食状態（ＦＤＡ標準高脂肪朝食の完了から３０分以内）で、同じ処置割り当てを受ける、最大で２つのＳＡＤコホートを選択することによって探索する。最初の処置と２番目の処置との間のウォッシュアウト期は、１４日間とするか、または化合物Ａの半減期の５倍のどちらか長い方とする。コホートの選択は、パートＡにおける前のコホートから新たに得られた安全性およびＰＫデータに基づく。ＦＥ研究における予期される曝露は、化合物Ａの安全性および耐容性が確立された、次に計画されているＳＡＤ研究コホートにおいて予想される最高の曝露を超えることはない（例えば、摂食状態におけるＳＡＤ ５曝露は、空腹状態における計画されたＳＡＤ ６曝露を超えない）。

ＨＶは、－２日目に研究施設に入院する前の最大で２６日間（－２８日目）、研究に参加する適格性についてスクリーニングされる。適格なＨＶは、－２日目に研究施設に入院し、予定された評価のすべてが完了した後の５日目に退院する。退院後、ＨＶは、７日目、１０日目および１４日目に、経過観察来院のために研究施設に戻る。

パートＢ：パートＢは、４８名の成人ＨＶにおける、二重盲検無作為化プラセボ対照ＭＡＤの逐次グループ研究であり、各コホートに１２名の成人ＨＶからなる４つのコホートに分ける。必要に応じて、１つまたは複数の追加のコホートを追加してもよい。

本研究のＭＡＤ部は、１４日間連続して毎日投与した化合物Ａの４つの用量レベルを評価する。化合物Ａの用量の選択は、研究のＳＡＤ部からの、ヒトにおける安全性、耐容性およびＰＫデータによって導かれる。最初のＭＡＤコホートの最初の用量レベルは、少なくとも最初の３つのＳＡＤコホートにおいて観察されたＰＫに基づいて特定し、予測されるｓｓＡＵＣτおよびｓｓＣｍａｘが、完了した最高用量のＳＡＤコホート（化合物Ａが、安全かつ耐容性があると確認された）において観察された曝露レベルよりも下回る用量とする。後続のＭＡＤコホートにおける用量レベルの増大は、前のＳＡＤコホートおよびＭＡＤコホートにおいて観察された安全性およびＰＫに基づいて特定する。各ＭＡＤコホートの間の用量漸増は、１００％を超えない。最高用量のＭＡＤコホートにおける提案される１日あたりの最大曝露は、化合物Ａの安全性および耐容性が確立されたＳＡＤ研究における最高曝露を超えない。

各コホート内で、９名のＨＶは化合物Ａを受容するよう無作為化され、３名のＨＶはプラセボを受容するよう無作為化される。

化合物Ａまたはプラセボが、１日目～１４日目（両端を含む）に、１０時間、一晩、絶食した後に、１日１回、経口投与されるよう計画する。しかし、投与間隔および投与期間は、パートＡからの安全性、ＰＫおよびＰＤデータを検査した後に変更されてもよい。

予防措置として、本研究のパートＡは、センチネル投与戦略を利用する。この戦略は、パートＡからの安全性およびＰＫデータが他を示さない限り（例えば、安全性問題）、パートＢには利用しない。各ＭＡＤ用量レベルの完了後、１５日目までのＰＫ／ＰＤデータ、および２８日目までの安全性データが、ＳＲＣによって審査された後に、次の用量レベルに進む。最初の２つのＭＡＤコホートから新たに得られた安全性、ＰＫおよびＰＤデータの審査後に、審査のためのこのような期間を、プロトコルの改訂を条件に、何らかの方法で変更されてもよい。

ＨＶは、－２日目に研究施設に入院する前の最大で２６日間（－２８日目）、研究に参加する適格性についてスクリーニングされる。適格なＨＶは、－２日目に研究施設に入院し、予定された評価のすべてが完了した後の２１日目に退院する。２１日目の退院後、ＨＶは、２８日目に、経過観察来院のため研究施設に戻る。新たに得られた安全性、ＰＫおよびＰＤデータの審査後に、追加の来院が計画されることがある。

パートＣ：パートＣは、ＡＤまたはＨＳを有する最大で２０名の患者（少なくとも１０名のＡＤ患者）の単一コホートにおける、非盲検複数回用量研究であり、パートＢの完了後に開始する。パートＣは、入院患者と外来患者の両方を基準に行われ、２８日目まで、患者は、安全性について追跡され続ける。用量レジメン、および臨床ユニットへの患者の拘束についての要件は、パートＢの完了後、ＳＲＣによって安全性、ＰＫおよびＰＤデータの審査から選択される。

－４２日目から、患者の適格性に関するスクリーニングを行い、参加に適格な患者を－２日目に臨床ユニットに入院するよう現在、計画している。患者は、－２日目～２日目および１３日目～１５日目に、パートＢと同様に臨床ユニットに拘束され、他の来院のすべてが外来患者として行われる；しかし、これは、パートＡおよびＢからの新しく得られた安全性、ＰＫおよびＰＤデータの満足な審査、および治験責任医師および治験依頼者との合意に従うことが条件となる。患者は、パートＢにおいて列挙されている通り、拘束を受けるよう求められることがある。

新たに得られたＰＫおよびＰＤの知見を考慮した安全性に主に基づいた停止規則は、個々の研究参加者、個々の用量コホートおよび研究全体に対して定義される。

治験責任医師および研究施設の数：ほぼ２名の治験責任医師および２つの研究施設が、この研究に参加すると期待する。必要に応じて、登録を支援するために第２の研究施設が参加する。

研究集団および研究参加者数：研究参加者の総数は、最小有効用量および最大有効用量を決定するために必要なコホートの数に依存する。
・ パートＡ：ほぼ１１０名のＨＶをスクリーニングし、治験薬に割り当てる５６名のＨＶを達成する。
・ パートＢ：ほぼ１００名のＨＶをスクリーニングし、治験薬に割り当てる４８名のＨＶを達成する。
・ パートＣ：ＡＤまたはＨＳを有するほぼ４０名の患者をスクリーニングし、治験薬に割り当てる最大で２０名の患者を達成する。

組み入れ基準
健常な志願者の場合（パートＡおよびＢ）
１． スクリーニング時の体重が少なくとも５０ｋｇであり、ボディマス指数（ＢＭＩ）が１８．０～３０．０ｋｇ／ｍ２（両端を含む）を有する、同意時の年齢が１８～５５歳（両端を含む）の男性ＨＶまたは女性ＨＶ。
２． 健常な志願者は、スクリーニング時および－２日目に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の検査で陰性であることが確認されなければならない。
３． ＨＶが本研究の関連する全容について知らされていることを示す、個人が署名し、かつ日付が記載されたインフォームドコンセント文書の証拠がある。
４． 男性のＨＶおよび妊娠の可能性のあるそのパートナーは、治験薬投与後９０日まで、高度に有効な避妊方法または２種の許容される避妊方法を使用することに同意しなければならない。治験責任医師の見解により、男性または女性が、生物学的に子供を持つ能力があり、性的に活発である場合、その男性または女性は妊娠する可能性がある。インフォームドコンセントの日の前の６か月未満の間に避妊手術を受けたＨＶおよびそのパートナーは、医学的に許容される避妊方法のいずれかを使用することに同意する必要がある。
５． 妊娠の可能性のない女性ＨＶは、以下の基準の少なくとも１つを満たさなければならない：ａ）以下に定義される閉経後の状態に達している：別の病理学的または生理学的原因がなく、少なくとも１２か月間、連続して定期的な月経が停止している；および閉経後の状態を裏付ける、血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルを有する；ｂ）文書記録のある子宮摘出および／または両側卵巣摘出を受けている；ならびにｃ）卵巣機能不全が医学的に確認されている。
６． 妊娠の可能性のある女性ＨＶは、治験薬投与後の９０日まで、以下の２つの組合せに同意しなければならない：ａ）障害式避妊法：殺精子剤を伴うまたは伴わないコンドーム（男性または女性）、殺精子剤を伴うペッサリーまたは子宮頸管キャップ（cervical cap）；ｂ）ＩＵＤ；およびｃ）ホルモンベースの避妊薬。
７． 女性対象は、妊娠も泌乳も授乳もしていない可能性があるか、または最後の研究薬を投与して９０日以内に妊娠（卵子提供を含む）する計画を有していない可能性がある。
８． 女性対象は、スクリーニング来院時および経過観察来院時に、血清妊娠検査について陰性の結果を有していなければならない。
９． ＨＶは、予定された来院、処置計画、臨床検査およびその他の研究手順に応じる意思がありかつ応じることが可能でなければならない。

患者の場合（パートＣ）
患者は、本研究への登録に適格であるために、以下の組み入れ基準のすべてを満たさなければならない：
１． スクリーニング時の年齢が１８歳～５５歳（両端を含む）であり、ＡＤまたはＨＳを除いて、概して良好な健康状態にある男性患者または女性患者。良好な健康状態とは、詳細な病歴、ＢＰおよびＰＲ測定を含む身体検査、１２誘導ＥＣＧならびに臨床検査によって特定される臨床的に関連する異常がないと定義される。
２． 患者は、スクリーニング時および－２日目に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の検査に陰性であることが確認されなければならない。
２． 男性患者および妊娠の可能性のあるそのパートナーは、治験薬投与後９０日まで、高度に有効な避妊方法または２種の許容される避妊方法を使用することに同意しなければならない。治験責任医師の見解により、男性または女性が、生物学的に子供を持つ能力があり、性的に活発である場合、その男性または女性は妊娠する可能性がある。インフォームドコンセントの日の前の６か月未満の間、避妊手術を受けた患者およびそのパートナーは、医学的に許容される避妊方法のいずれかを使用することに同意しなければならない。
３． 妊娠の可能性のない女性患者は、以下の基準の少なくとも１つを満たさなければならない：ａ）以下に定義される閉経後の状態に達している：別の病理学的または生理学的原因がなく、少なくとも１２か月間、連続して定期的な月経が停止している；および閉経後の状態を裏付ける血清ＦＳＨレベルを有する；ｂ）文書記録のある子宮摘出および／または両側卵巣摘出を受けている；ならびにｃ）卵巣機能不全が医学的に確認されている。
４． 妊娠の可能性のある女性患者は、治験薬投与後の９０日まで、以下の２つの組合せに同意しなければならない：ａ）障害式避妊法：殺精子剤を伴うまたは伴わないコンドーム（男性または女性）、殺精子剤を伴うペッサリーまたは子宮頸管キャップ；ｂ）ＩＵＤ；およびｃ）ホルモンベースの避妊薬。
５． 女性患者は、妊娠も泌乳も授乳もしていない可能性があるか、または最後の研究薬を投与して９０日以内に妊娠（卵子提供を含む）する計画を有していない可能性がある。
６． 女性患者は、スクリーニング来院時および経過観察来院時に、血清妊娠検査について陰性の結果を有していなければならない。
７． １日目より前の少なくとも６か月にわたる、ＡＤまたはＨＳの診断。
８． ＡＤを有する患者：スクリーニング時または入院時に、少なくとも２５％の処置可能な身体表面積率を有する（頭皮、および指定される静脈アクセス領域を除く）。
９． スクリーニング時または－１日目に、治験責任医師による静的総合評価のスコアが中度（３）または重度（４）を有する。
１０． １７．５～３５．０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ、および＞５０ｋｇ（１１０ｌｂ）の全体重を有する。
１１． 患者が本研究の関連する全容について知らされていることを示す、個人が署名し、かつ日付が記載されたインフォームドコンセント文書の証拠がある。
１２． 予定された来院、処置計画、臨床検査および他の研究手順に応じる意思がありかつ応じることが可能でなければならない患者。
１３． 反復ＰＫサンプリングが可能な、ＡＤ非罹患、非感染皮膚を有する静脈アクセス部位を含む、適正な静脈アクセスを有する。

除外基準

健常な志願者の場合（パートＡおよびＢ）
以下の基準のいずれかを満たす健常な志願者は、本研究から除外される：
１． 上記の組み入れ基準に適合しない健常な志願者。
２． ケロイド瘢痕化への素因を有する健常な志願者（パートＢでのみ除外される）。
３． 妊娠している、妊娠を試みている、または泌乳中の女性ＨＶ
４． 呼吸器、ＧＩ、腎臓、肝臓、血液学的、リンパ系、神経学的、心血管、精神医学的、筋骨格、泌尿生殖器、免疫学的、皮膚科学的もしくは結合組織の疾患もしくは障害の臨床的に関連する病歴、またはそれらの存在を有する健常な志願者。
５． 臨床的に関連する手術歴を有する健常な志願者。
６． 臨床的に関連する家族歴を有する健常な志願者。
７． いずれかの薬物、または複数の薬物アレルギー（非活動性の枯草熱は許容される）に対して、いずれかの確認された深刻なアレルギー反応（じんましんまたはアナフィラキシー）を含めた関連するアトピー歴を有する、健常な志願者。
８． 関連する薬物過敏症の病歴を有する健常な志願者。
９． アルコール症の病歴を有する健常な志願者。
１０． 薬物乱用の病歴を有する、健常な志願者。
１１． 薬物もしくはアルコール依存、または精神医学的疾患などの、処置遵守、研究実施または結果の解釈を妨げる恐れのある、任意の既知の因子、状態または疾患を有する健常な志願者。
１２． スクリーニング時および各入院時に、アルコールおよび薬物の乱用について陽性の検査を有する健常な志願者。スクリーニング前および各再来院前の、少なくとも４８時間、アルコールは許されないことに留意されたい。
１３． １週間あたり、１４単位を超えるアルコールを消費する健常な志願者。（単位＝グラス一杯のワイン（１２５ｍＬ）＝１メジャー（ｍｅａｓｕｒｅ）のスピリッツ＝１／２パイントのビール）
１４． 喫煙する、もしくはタバコ（または、等価物）を吸ったことがある、および／またはニコチンベースの製品を使用中である、もしくは入院前の６か月以内に、ニコチンベースの製品を使用したことがある、健常な志願者。
１５． キサンチンの過剰消費（１日あたり、８杯より多いコーヒーまたは等価物）を示す健常な志願者。
１６． スクリーニング時に、深刻な感染または既知の炎症過程を有する健常な志願者。
１７． スクリーニング時または入院時に、急性ＧＩ症状（例えば、吐き気、嘔吐、下痢、胸やけ）を有する、健常な志願者。
１８． スクリーニングまたは入院時に、インフルエンザなどの急性感染を有する、健常な志願者。
１９． 高度に有効な医学的に許容される避妊方法を使用することに同意しない、健常な志願者。
２０． 臨床検査室の安全性検査の結果が、スクリーニング時および入院時に、その地域の参照範囲外にある、健常な志願者。
２１． いずれの時点でも、陽性のＢ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、Ｂ型肝炎コア抗体、Ｃ型肝炎抗体またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する、または研究前の過去３か月以内に、抗生物質による治療を必要とする他の既知の感染症を有する、健常な志願者。
２２． 陽性のＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ ｇｏｌｄ検査および／または結核歴を有する健常な志願者。
２３． 仰臥位で少なくとも５分間の休憩後、スクリーニング仰臥位ＢＰ≧１４０ｍｍ Ｈｇ（収縮期）または≧９０ｍｍ Ｈｇ（拡張期）である、健常な志願者。ＢＰが、≧１４０ｍｍ Ｈｇ（収縮期）または≧９０ｍｍ Ｈｇ（拡張期）である場合、ＢＰは、さらに２回、繰り返すべきであり、３回のＢＰ値の平均値を使用して、ＨＶの適格性を決定すべきである。
２４． ＱＴｃ間隔＞４５０ｍｓｅｃまたはＱＲＳ間隔＞１２０ｍｓｅｃを示す、スクリーニング仰臥位１２誘導ＥＣＧである、健常な志願者。ＱＴｃが、４５０ｍｓｅｃを超える場合、またはＱＲＳが１２０ｍｓｅｃを超える場合、ＥＣＧをさらに２回、繰り返すべきであり、３回のＱＴｃまたはＱＲＳ値の平均値を使用して、ＨＶの適格性を決定すべきである。
２５． 治験薬投与の３０日以内、または５半減期未満（どちらか長い方）に何らかの処方薬を使用したことがある健常な志願者。
２６． 治験薬投与の３０日以内、または５半減期未満（どちらか長い方）に非ステロイド系抗炎症薬を服用したことがある健常な志願者。
２７． 初回投与から７日以内に、通常のビタミンおよびアセトアミノフェンを除くが、高用量（１日の推奨用量の２０～６００倍の服用）ビタミン療法を含む一般用医薬品を使用したことがある健康な志願者。
２８． この研究の初回投与前の３か月以内に、いずれかの治験薬またはデバイスの臨床研究に参加したことがある、健常な志願者。
２９． スクリーニング前の１年以内に、任意の免疫経路を標的とする生物製剤の投与を含む、治験薬またはデバイスを用いた研究に以前に参加したことがある健常な志願者。
３０． 治験薬の最終投与を３か月より前に受けているが、長期経過観察を受けている最中の健常な志願者。
３１． 別の研究またはこの研究における別のコホートのどちらかで、以前にＫＴ－４７４を受容したことがある、健常な志願者。
３２． スクリーニング前の３か月以内に５００ｍＬを超える血液を失ったことがあるか、もしくは献血したことがある、またはこの研究の間に血液または血液製剤を提供する意思がある、健常な志願者。
３３． グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、セビリアオレンジ、セビリアオレンジマーマレードおよびセビリアオレンジジュース、またはグレープフルーツもしくはセビリアオレンジを含有する他の製品を、研究施設への入院の７日前から、かつ滞在期間中に摂取したことがある、健常な志願者。
３４． 研究の実施に直接関わる治験責任医師の施設スタッフの一員およびその家族の一員、その他に治験責任医師による監督下にある施設スタッフの一員である健常な志願者、または研究の実施に直接関わる従業員である研究験参加者（その家族の一員を含む）。
３５． ビーガンであるか、または医療的食事制限を有する、健常な志願者。
３６． 治験責任医師と信頼のあるコミュニケーションをすることができない、健常な志願者。
３７． 研究の要件に協力する可能性が低い、健常な志願者。

患者の場合（パートＣ）
以下の基準のいずれかを満たす患者は、本研究から除外される：
１． 任意の臨床的に重要な医療的障害、状態、疾患（ＡＤまたはＨＳ以外の、活動中または再発する可能性がある皮膚科学状態を含む）、治験責任医師の意見で、研究目的を妨害する恐れがある重要な身体検査または検査所見（例えば、研究への参加による許容されないリスクに患者が晒される恐れがある、処置応答もしくは有害事象の評価を混同する恐れがある、または他の点で研究を完了する患者の能力を妨害する恐れがある、状態または所見）を有する。
２． 不安定なＡＤもしくはＨＳを有するか、またはＡＤもしくはＨＳの徴候および症状を管理するための、強い～最強の効力のある局所コルチコステロイドに対する一貫した要件を有する。
３． 公知の活発に感染したＡＤまたはＨＳを含めた、活動中の全身性または局所感染を有する。
４． 急性処置または慢性処置を必要とする臨床的に重要なまたは重度のアレルギー（例えば、季節性、ペットのふけ、環境、食物）の履歴または証拠を有する（処置を必要としないアレルギー性鼻炎の患者、または進行中のアレルギー処置が、併用処置セクションの安定したレジメンの定義を満たしている患者の場合、研究に参加するのに適格であり得る）。
５． 最近（１日目の４週間以内）の、日光浴、日焼けベッドの使用、または紫外（ＵＶ）線Ｂ波療法もしくはソラレン＋ＵＶ Ａの履歴を有する（日光浴、日焼けベッドの使用およびＵＶ光療法は、研究の間、禁止されている）。
６． スクリーニングから研究の終了時まで、研究への参加と重なる、あらゆる計画された手術または医療手順を有する。
７． 何らかのがんを有するか、または過去５年以内のがんの履歴を有する（皮膚または子宮頸部の扁平上皮癌、基底細胞癌または上皮内癌の外科的切除による治癒的に処置されたものを除く）。
８． 治験薬の構成成分のいずれかに対して既知の感受性を有する。
９． 陽性の尿の薬物検査。
１０． スクリーニング前の６か月以内に、女性患者の場合、７杯／週、または男性患者の場合、１４杯／週を超える定期的なアルコールの消費の履歴がある（１杯＝５オンス［１５０ｍＬ］のワイン、または１２オンス［３６０ｍＬ］のビール、または１．５オンス［４５ｍＬ］の蒸留酒）。
１１． 治験薬の初回投与前の３０日または５半減期以内（どちらか長い方）に治験薬による処置。
１２． 治験薬の初回投与前の３０日または５半減期以内（どちらか長い方）にＣＹＰ３Ａ４およびＰ－ｇｐ阻害剤による処置。
１３． 仰臥位で少なくとも５分間の休憩後、スクリーニング仰臥位ＢＰ≧１４０ｍｍ Ｈｇ（収縮期）または≧９０ｍｍ Ｈｇ（拡張期）。ＢＰが、≧１４０ｍｍ Ｈｇ（収縮期）または≧９０ｍｍ Ｈｇ（拡張期）である場合、ＢＰは、さらに２回、繰り返すべきであり、３回のＢＰ値の平均値を使用して、患者の適格性を決定すべきである。
１４． ＱＴｃ間隔＞４５０ｍｓｅｃまたはＱＲＳ間隔＞１２０ｍｓｅｃを示す、スクリーニング仰臥位１２誘導ＥＣＧ。ＱＴｃが、４５０ｍｓｅｃを超える場合、またはＱＲＳが１２０ｍｓｅｃを超える場合、ＥＣＧを、さらに２回、繰り返すべきであり、３回のＱＴｃまたはＱＲＳ値の平均値を使用して、患者の適格性を決定すべきである。
１５． スクリーニング時に、研究特異的な検査によって評価され、必要と見なされる場合、１回の反復検査によって確認される、臨床検査における以下の異常のうちのいずれかを有する患者：ａ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはＡＬＴレベル≧１．５×ＵＬＮ；ｂ）総ビリルビンレベル≧１．５×ＵＬＮ；ギルバート症候群の病歴を有する患者は、直接ビリルビンの測定を受けてもよく、直接ビリルビンレベルが、≦ＵＬＮであることを条件として、この研究に適格である。
１６． 治験薬の初回投与前の１４日または５半減期（どちらか長い方）以内の、局所コルチコステロイド、ビタミンおよび栄養補助食品を含めた、処方薬または非処方薬の使用。例外として、アセトアミノフェン／パラセタモールは、≦１ｇ／日の用量で、使用されてもよい（必要な場合に限る）。患者への安全性または研究の総合的な結果に影響を及ぼさないと考えられる、非処方薬の限定使用は、治験依頼者による承認後に、個別に許可されることがある。ハーブ系サプリメント（セントジョンズワートを含む）は、治験薬の初回投与の少なくとも２８日前に、中止されなければならない。
１７． 妊娠中の女性患者；授乳中の女性患者；研究期間の間、および治験薬の最終投与後の少なくとも９０日間、このプロトコルに概説されている高度に有効な避妊方法を使用する意思がない、または使用することができない、妊娠の可能性のある女性患者。
１８． 投与前の３か月以内にほぼ≧４００ｍＬ、または１か月以内に≧２００ｍＬの献血（血漿の提供および血小板の提供を除外する）。
１９． ヘパリンへの感受性、またはヘパリン誘発性血小板減少症の病歴。
２０． ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎または梅毒の病歴；ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルスコア抗体、Ｃ型肝炎ウイルス抗体、梅毒またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染について陽性の検査。
２１． このプロトコルにおける基準に遵守する意思がないか、または遵守することができない。
２２． 研究の実施に直接関わる治験責任医師の施設スタッフの一員およびその家族の一員、その他に治験責任医師による監督下にある施設スタッフの一員である患者、または研究の実施に直接関わる従業員である患者（その家族の一員を含む）。
２３． 最近（過去１年以内）のもしくは活動中の自殺念慮もしくは行動、あるいは研究への参加もしくは治験薬投与に伴うリスクを増大させる恐れがあるか、または研究結果の解釈を妨げる恐れのある検査異常を含む、他の急性もしくは慢性の医療的または精神医学的状態、ＮＩＶでは、治験責任医師の判断により、患者はこの研究への登録に不適切となる。

処置群および研究期間：２つの処置群は、化合物Ａ群およびプラセボ群であった。
・ パートＡ：スクリーニング（２６日間）、処置前の拘束（２日間）、処置（１日間）、処置後の拘束（５日間）および経過観察（１３日間）。
・ パートＢ：スクリーニング（２６日間）、処置前の拘束（２日間）、処置（１４日間）、処置後の拘束（７日間）および経過観察（７日間）。
・ パートＣ：スクリーニング（４０日間）、処置前の拘束（２日間）、処置（１４日間）および経過観察（１４日間）。

研究目的：
一次目的：
・ ＨＶにおける漸増用量レベルでの単回および複数回経口用量として投与した場合、およびＡＤまたはＨＳを有する患者における複数回用量後の、化合物Ａの安全性および耐容性を決定すること
二次目的：
・ ＨＶにおける、化合物Ａの単回用量および複数回用量後、ならびにＡＤまたはＨＳを有する患者における複数回用量後の、化合物Ａならびにそのジアステレオマー化合物Ｂおよび化合物ＣのＰＫプロファイルを特徴付けること。

探索目的：
・ ＨＶにおける単回用量および複数回用量後、ならびにＡＤまたはＨＳを有する患者における複数回用量後の、化合物ＡのＰＤプロファイルを特徴付けること。
・ ＨＶ、およびＡＤまたはＨＳを有する患者における複数回用量後の、皮膚における化合物Ａの濃度を特徴付けること。
・ ＨＶにおける化合物Ａの単回用量後の、化合物Ａならびにそのジアステレオマー化合物Ｂおよび化合物ＣのＰＫプロファイルに及ぼす食物の影響を評価すること。
・ ＨＶにおける化合物Ａの複数回用量後の、化合物Ａの代謝産物プロファイルを評価すること。
・ ＨＶ、およびＡＤまたはＨＳを有する患者における、化合物Ａの複数回用量後の、候補バイオマーカーに関してメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）について血液および皮膚を評価すること。

研究エンドポイント：
一次エンドポイント：
・ 処置により現れた（重篤な）有害事象（［Ｓ］ＡＥ）。
・ 併用薬
・ 臨床検査
○ 血液学
○ 凝固
○ 化学
○ 尿検査および尿顕微鏡検査
・ バイタルサイン
○ 脈拍数（ｂｐｍ）
○ 収縮期血圧（ＢＰ）（ｍｍ Ｈｇ）
○ 拡張期ＢＰ（ｍｍ Ｈｇ）
○ 呼吸数
○ 体温
・ 安全心電図およびホルターモニタリング
○ 心拍数（ｂｐｍ）、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃＦ
二次エンドポイント：
・ ＨＶ、およびＡＤまたはＨＳを有する患者における薬物動態評価
化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの以下（ただし限定されない）の血漿中ＰＫパラメータを、適宜、算出する：
○ 時間０から無限大までの血漿中濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ（０－∞）］（単回用量のみ）、時間０から最後の測定可能な濃度までの血漿中濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ）］、投与間隔の間の濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ（０－ｔａｕ）］、観察された最高濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでの時間（ｔｍａｘ）、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）、見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）、終末相半減期（ｔ１／２）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、ならびに用量正規化ＡＵＣおよびＣｍａｘ
○ 以下は、反復投与の場合のみである。蓄積率（ＲＡＵＣ、ＲＣｍａｘ）、投与間隔にわたる平均濃度（Ｃａｖｇ）、および投与間隔の終了時における濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）
○ ジアステレオマー比：ジアステレオマー化合物Ｂの化合物Ｃに対する比（各サンプリング時間に関する、Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよび濃度）
ＳＡＤおよびＭＡＤコホートにおける、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの以下（ただし限定されない）の尿ＰＫパラメータを、適宜、算出する：
○ 尿中に排出された未変化薬物の採取間隔毎の量および累積量［Ａｅ（ｔ１－ｔ２）、Ａｅ（０－ｔ）］、未変化薬物の分率［ｆｅ（ｔ１－ｔ２）、ｆｅ（０－ｔ）］
○ 腎クリアランス（ＣＬＲ）

探索的エンドポイント：
一次エンドポイント：
・ 薬力学エンドポイント
○ ＦＬＯＷによる全血中のＩＲＡＫ４レベル（パートＡ、ＢおよびＣ）
○ 質量分析法（ＭＳ）による末梢血単核細胞中のＩＲＡＫ４レベル（パートＡ、ＢおよびＣ）
○ ＭＳおよび免疫蛍光法による皮膚パンチ生検におけるＩＲＡＫ４レベル（パートＢおよびＣ）
○ ＭＳおよび遺伝子発現プロファイリング（ＧＥＰ）による皮膚パンチ生検における炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン（パートＢおよびＣ）
○ Ｌｕｍｉｎｅｘによる全血のｅｘ ｖｉｖｏ刺激後の炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン産生（パートＡおよびＢ）
○ Ｌｕｍｉｎｅｘによる血漿中高感度Ｃ反応性タンパク質レベル（パートＢおよびＣ）
○ Ｌｕｍｉｎｅｘおよび酵素結合免疫吸着検査法による、以下に限定されないが、腫瘍壊死因子－α、インターロイキン（ＩＬ）－６、ＩＬ－１β、ΙＬ－４およびＩＬ－５を含むことができる、血漿血清中アミロイドＡおよび炎症誘発性サイトカイン（パートＣのみ）
○ ＰＢＭＣにおける、ＲＮＡｓｅｑによるｍＲＮＡレベルの変化（パートＢおよびＣ）
・ 薬物動態エンドポイント
○ ＦＥ研究に適切な、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物ＣのＡＵＣ（０－∞）、ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ）、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ、ｔ１／２、ＭＲＴ、Ｆ（摂食時／空腹時の相対バイオアベイラビリティ）ならびに用量正規化ＡＵＣおよびＣｍａｘ。
○ 代謝プロファイリング（安全性試験における代謝物［ＭＩＳＴ］解析）は、この研究が完了した後に、２つの高用量ＨＶ ＭＡＤコホートからのＰＫ試料に対し行われ、治験統括報告書の一部ではない。
○ 皮膚パンチ生検における化合物Ａの濃度（パートＢおよびＣ）

統計学的方法：
安全性および耐容性

データはすべて、完全にリスト化する。少なくとも１用量の化合物Ａまたはプラセボを受容した研究参加者すべての安全性データの報告には、投与前から投与後の時間点までの、ＡＥの出現率およびタイプ、ならびにＢＰの絶対値および変化、心拍数、口内温度、臨床検査室データ、身体検査、神経学的検査データならびに１２誘導心電図データが含まれる。

薬物動態
ＰＫデータの解析は、化合物Ａの用量を受容した研究参加者全員に対して行う。化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの薬物動態パラメータを要約し、各用量群の記述統計学（平均値、メジアン、標準偏差および変動係数を含む）を生成する。用量比例のグラフによる評価を、ＡＵＣおよびＣｍａｘに対して行う。食物の影響の相対バイオアベイラビリティは、ＡＵＣおよびＣｍａｘに基づいて評価する。

薬力学
薬力学解析は、少なくとも１用量の化合物Ａまたはプラセボを受容した研究参加者全員に対して行う。ＩＲＡＫ４レベルの分析、ならびに炎症誘発性サイトカインおよびケモカインのモジュレーションの評価を探索的に考察する。分散分析モデルの複合効果を使用して、プラセボに対する活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ）の処置下のＩＲＡＫ４レベルを比較する。ＩＲＡＫ４のベースラインレベルは、モデルにおける共変量として使用する。プラセボ処置の研究参加者をコホートをわたってプールし、各活性薬剤処置群と比較するため、単一処置群として使用する。

第１相のＳＡＤ結果：
第１相のＳＡＤ結果は、単回経口用量の化合物Ａまたはプラセボのどちらかに６：２で無作為化した５７名の健常な志願者対象を含む、化合物Ａの７つの単回用量コホートからのデータを含んだ。このデータにより、ＰＢＭＣでは、質量分析法によって測定すると、ロバストな用量依存的ＩＲＡＫ４低下が最大６日間、維持されたことが実証され、上位３つの用量レベルでは、投与後の４８時間時に達成されるベースラインからのメジアンＩＲＡＫ４低下は９４～９６％となり、強力なメカニズムの証明を達成した（表４）。フローサイトメトリーにより、ＩＲＡＫ４レベルに及ぼす化合物Ａの影響は、リンパ球および単球で同様であることが実証された。

生物学の証明は、投与後２４～４８時間時に、ＰＢＭＣにおけるメジアンＩＲＡＫ４低下が≧８５％となることに関連する用量および曝露における、全血中の複数の炎症誘発性サイトカインのｅｘ ｖｉｖｏでのＲ８４８またはＬＰＳ媒介性誘導の阻害により確立され、平均最大サイトカイン阻害は、最大で９７％であった（表５）。化合物Ａは、高用量では用量比例に達せず、かつ１０００ｍｇ後にプラトーになる、経口バイオアベイラビリティ、毎日の投与を支持する半減期および用量依存的血漿中曝露を実証した。化合物Ａは、安全であり、耐容性が良好であった；軽度から重度の自己限定的な頭痛およびＧＩ症状が、最も一般的に報告された処置関連性有害事象であり、重篤な有害事象は報告されなかった。

ＴＬＲアゴニストに対する全血のｅｘ ｖｉｖｏ応答の最大で９７％の抑制によって実証される通り、循環ＰＢＭＣにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの≧８５％のＩＲＡＫ４ノックダウンにより、ロバストなＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒ経路の阻害がもたらされる。化合物Ａの毎日の投与は、試験の複数回漸増用量（ＭＡＤ）部において、現在、評価中である。薬物のＰＫ特性およびＰＫ－ＰＤの観察される関係に基づくと、実質的により低い毎日用量を用いて、類似レベルのＩＲＡＫ４分解およびサイトカイン阻害が可能である。様々な自己免疫炎症性疾患に関与する、複数の様々な炎症誘発性サイトカインに及ぼすＩＲＡＫ４ノックダウンの強力な幅広い影響により、化合物Ａは、とりわけ、安全で幅広い活性低分子抗炎症剤に関するシフトする外部状況において、ファーストインクラスの経口抗炎症薬となる可能性が強調される。

ＰＫ結果を、表６および図３に要約する。

単回投与後に、一貫したＰＫが観察された：Ｃｍａｘは、７～２４時間の間に到達し、半減期＝２５～４０時間であった。用量依存的曝露の増大は、１０００ｍｇの用量後にプラトーになることが観察され、曝露において低度から中度の対象間変動を伴った。

ＩＲＡＫ４分解結果が、表７および図４～６に示されている。質量分析法によって、循環ＰＢＭＣに分解が検出された。すべての用量群において、ＩＲＡＫ４レベルは４８～７２時間（３～４日目）に最低になり、ＩＲＡＫ４の低下は、投与後の少なくとも６日間、続いた。ＳＡＤ５／６／７は、定量下限（ｌｏｗ ｌｉｍｉｔ ｏｆ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ）（ＬＬＯＱ）に到達した。

盲検ＳＡＤ安全性：ＳＡＥはなかった。処置関連ＡＥのすべて（表８）は、回復または消散した。いかなる他のコホートにおいても、研究処置関連ＡＥはなかった。

臨床的に関連する検査異常：ＳＡＤ５：ｎ＝１；ＡＬＴの上昇（２．５ｘＵＬＮ）－ベースラインまでゆっくりとした消散、およびＡＳＴの上昇（３．８ｘＵＬＮ）、約２１日目に消散。

ＥＣＧ結果：顕著なＥＣＧ変化はなく、臨床的に重要なＱＴｃＦ長期化もない。

ＳＡＤの要約

ＳＡＤ第１相研究では、単回用量は十分に耐容され、軽度～中度の自己限定頭痛およびＧＩ症状が、≧６００ｍｇの用量において認められた最も一般的な処置関連ＡＥであった。化合物Ａの投与は、ロバストで用量依存的であり、ＰＢＭＣにおいて、ＩＲＡＫ４の低下が維持され（最大で６日間）、４８時間時にメジアン９４～９６％ＫＤ（定量限界に到達）を有し、６００ｍｇ後はプラトーとなった。生物学の証明が確立され、全血中の幅広く、強力なｅｘ ｖｉｖｏサイトカイン阻害が実証された。８種の様々な炎症誘発性サイトカイン（ＩＦＮ－ｇ（９７％）、ＩＬ－１２（９３％）、ＩＬ－１ｂ（９２％）、ＩＬ－１０（８９％）、ＩＬ－６（８８％）、ＴＮＦ－ａ（８８％）、ＩＬ－８（８１％）およびＩＬ－１７（７９％）を含む）のＲ８４８またはＬＰＳ誘発の最大で７９～９７％阻害が観察された。ＰＢＭＣにおいて＞８５％分解に対応する化合物Ａの曝露を伴う、最大サイトカイン効果が認められた。化合物ＡのＳＡＤ第１相の結果は、プラセボ対照研究における、標的タンパク質分解に対する、分解剤のメカニズムの証明および生物学の証明を実証する。

第１相のＭＡＤ結果：
第１相のＭＡＤ結果は、化合物Ａの４つの複数回用量コホートのＭＡＤ１～４（２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇのＱＤ）からのデータを含んだ。研究のＭＡＤ部により、化合物Ａの１日１回の投与は、高い定常状態の曝露をもたらすことが示された（図９）。

化合物Ａは、１４日目に曝露における３～４倍の増大を示し、＞９０％のＩＲＡＫ４分解が期待される範囲において、１４日目のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}が生じた。定常状態は、投与の７日目までに到達した。

図１０は、毎日の複数回経口用量（１４日）で、化合物Ａが、完全かつ持続したＩＲＡＫ４分解を達成したことを示している。ＩＲＡＫ４分解が、循環ＰＢＭＣにおいて、質量分析法によって検出された。定常状態のＩＲＡＫ４低下が、７日目～１４日目の間に到達され、２８日目（最後の用量から２週間後）までに、ベースラインに向かって回復した。ＭＡＤコホートの３つ（ＭＡＤ２～４）は、定量下限（ＬＬＯＱ）に近づいたか、またはこれを超えた。

図１１は、より少ない用量の化合物Ａにより、１００ｍｇの投与後、ＰＢＭＣにおいて、質量分光法によって＞９８％のＩＲＡＫ４分解、およびＩＲＡＫ４低下のプラトーに到達することを示している。

図１２は、化合物Ａが、１４日目に、フローサイトメトリーによって検出すると、≧１００ｍｇで単球において＞９０％の分解に到達し、２００ｍｇの投与で単球において最大分解が観察されたことを示す。

図１３は、１日１回の投与により、血漿中を超える高い皮膚曝露がもたらされたことを示している。結果により、１４日目まで曝露が増加し、１４日目に、皮膚のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}レベルが、血漿中よりも約１０倍高いことを示している。

図１４は、質量分光法によって決定すると、２００ｍｇの化合物Ａの投与により、皮膚において、１４日目までにＩＲＡＫ４がＬＬＯＱ近くまで低下し、２００ｍｇでは、最大で９０％ノックダウンされたことを示している。皮膚におけるベースラインＩＲＡＫ４レベルは、ＰＢＭＣに比べて、実質的により低かった。ＰＢＭＣにおける同等な分解は、化合物Ａの効果が、ベースラインの発現レベルに無関係であることを示している。

図１５は、皮膚真皮および表皮における実質的なＩＲＡＫ４の分解を示す。

図１６は、７～１４日目において、９種の疾患関連サイトカインおよびケモカインにわたるｅｘ ｖｉｖｏサイトカイン阻害を示す。

ＭＡＤの要約：

１４日間にわたる、最大で２００ｍｇ（ＭＡＤ４）までの毎日の複数回用量が、安全で、十分に耐容された。定常状態の血漿中レベルが、７日目までに到達され、１日目に比べると、１４日目では、曝露がほぼ３倍に増加した。ＰＢＭＣにおけるＩＲＡＫ４の完全なノックダウンは、実質的により少ない用量で達成されたＳＡＤに匹敵した：７日目～１４日目の間、５０～２００ｍｇにおいて、定常状態で＞９５％の低下。ＭＡＤの結果により、１００ｍｇにおいて、単球における＞９０％の分解に相当する、ｅｘ ｖｉｖｏでのサイトカイン誘導の最強の阻害が示され、これは、１０００～１６００ｍｇのＳＡＤ投与に匹敵した。薬物蓄積は、１４日目まで皮膚において観察され、投与前レベルは、血漿中に比べて約１０倍高かった。＞６５％となる用量依存的なＩＲＡＫ４分解が、１４日目までに皮膚において到達され、皮膚の化合物Ａのレベルと相関した；ＩＲＡＫ４ ＫＤの場合、血液と比較して、皮膚ではより高い曝露が必要であるように思われる。

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変されてもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態によってではなく、本出願および特許請求の範囲によって規定されることが理解されよう。

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変されてもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態によってではなく、本出願および特許請求の範囲によって規定されることが理解されよう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容されるポリマーを含む、噴霧乾燥製剤であって、
化合物Ａが、５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、噴霧乾燥製剤。
（項目２）
化合物Ａの遊離塩基を含む、項目１に記載の噴霧乾燥製剤。
（項目３）
化合物Ａ ＨＣｌを含む、項目１に記載の噴霧乾燥製剤。
（項目４）
前記薬学的に許容されるポリマーが、ＰＶＰ－ＶＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ－５５、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＴＰＧＳ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬおよびＭＣＣから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤。
（項目５）
約２０～４０％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、項目１から４のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤。
（項目６）
約６０～８０％ｗｔ／ｗｔの薬学的に許容されるポリマーを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤。
（項目７）
２５：７５（％ｗｔ／ｗｔ）の化合物Ａの遊離塩基：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、項目１から６のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤。
（項目８）
項目１から７のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤を含む、単位剤形。
（項目９）
前記噴霧乾燥製剤が、前記単位剤形の約４５～５５％ｗｔ／ｗｔである、項目８に記載の単位剤形。
（項目１０）
充填剤をさらに含み、前記充填剤が、マンニトール、微結晶セルロースまたはそれらの混合物から選択される、項目８または９に記載の単位剤形。
（項目１１）
流動促進剤をさらに含み、前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、項目８から１０のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目１２）
崩壊剤をさらに含み、前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、項目８から１１のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目１３）
溶解度増強剤をさらに含み、前記溶解度増強剤が、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である、項目８から１２のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目１４）
滑沢剤をさらに含み、前記滑沢剤が、ステアリルフマル酸ナトリウムである、項目８から１３のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目１５）
約１０～５００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、項目８から１４のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目１６）
約２５ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、項目８から１５のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目１７）
約２０８ｍｇの錠剤である、項目８から１６のいずれか一項に記載の単位剤形であって、
ｉ）約２００ｍｇの錠剤コアであって、
顆粒内に、約２５ｍｇの化合物Ａの遊離塩基、約７５ｍｇのＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、約１５ｍｇのマンニトール、約１５ｍｇの微結晶セルロース、約４０ｍｇのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、約１９．３４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；ならびに
顆粒外に、約４．６６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約１ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
を含む、錠剤コアと
ｉｉ）約３．２ｍｇのポリビニルアルコール、１．６１６ｍｇのマクロゴール／ＰＥＧ、１．８７２ｍｇの二酸化チタン、０．１２８ｍｇの酸化鉄および１．１８４ｍｇのタルクを含む、約８ｍｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエローフィルムコーティングと
を含む、単位剤形。
（項目１８）
約８２４ｍｇの錠剤である、項目８から１６のいずれか一項に記載の単位剤形であって、
ｉ）約８００ｍｇの錠剤コアであって、
顆粒内に、約１００ｍｇの化合物Ａの遊離塩基、約３００ｍｇのＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、約４５ｍｇのマンニトール、約４５ｍｇの微結晶セルロース、約１６０ｍｇのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、約７７．３６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約８ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；ならびに
顆粒外に、約１８．６４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
を含む、錠剤コアと
ｉｉ）約９．６ｍｇのポリビニルアルコール、４．８４８ｍｇのマクロゴール／ＰＥＧ、５．６１６ｍｇの二酸化チタン、０．３８４ｍｇの酸化鉄および３．５５２ｍｇのタルクを含む、約２４ｍｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエローフィルムコーティングと
を含む、単位剤形。
（項目１９）
患者における、自己免疫疾患／自己炎症性疾患または血液悪性疾患を処置するための方法であって、前記患者に、治療有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤、または項目８から１８のいずれか一項に記載の単位剤形を投与するステップを含む、方法。
（項目２０）
前記自己免疫疾患／自己炎症性疾患が、皮膚、リウマチ性および胃腸管の自己免疫疾患／自己炎症性疾患から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記自己免疫疾患／自己炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）および化膿性汗腺炎（ＨＳ）から選択される、皮膚の自己免疫疾患／自己炎症性疾患である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
最大で約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、項目１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
最大で約１４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、項目１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
１日あたり、約２５～１４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１４００ｍｇ）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、項目１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
最大で１００ｍｇ、最大で１５０ｍｇまたは最大で２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日投与するステップを含む、項目１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
患者における、自己免疫疾患／自己炎症性疾患または血液悪性疾患を処置するための医薬の製造において使用するための、項目１から７のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤または項目８から１８のいずれか一項に記載の単位剤形。
（項目２７）
前記自己免疫疾患／自己炎症性疾患が、皮膚、リウマチ性および胃腸管の自己免疫疾患／自己炎症性疾患から選択される、項目２６に記載の使用。
（項目２８）
前記自己免疫疾患／自己炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）および化膿性汗腺炎（ＨＳ）から選択される、皮膚の自己免疫疾患／自己炎症性疾患である、項目２７に記載の使用。
（項目２９）
方法が、最大で約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、項目２６から２８のいずれか一項に記載の使用。
（項目３０）
前記方法が、最大で約１４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、項目２６から２９のいずれか一項に記載の使用。
（項目３１）
前記方法が、１日あたり、約２５～１４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１４００ｍｇ）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、項目２６から３０のいずれか一項に記載の使用。
（項目３２）
前記方法が、最大で１００ｍｇ、最大で１５０ｍｇまたは最大で２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日投与するステップを含む、項目２６から３０のいずれか一項に記載の使用。

Claims (32)

1. 化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容されるポリマーを含む、噴霧乾燥製剤であって、
   化合物Ａが、５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、噴霧乾燥製剤。
2. 化合物Ａの遊離塩基を含む、請求項１に記載の噴霧乾燥製剤。
3. 化合物Ａ ＨＣｌを含む、請求項１に記載の噴霧乾燥製剤。
4. 前記薬学的に許容されるポリマーが、ＰＶＰ－ＶＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ－５５、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＴＰＧＳ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬおよびＭＣＣから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤。
5. 約２０～４０％ｗｔ／ｗｔの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤。
6. 約６０～８０％ｗｔ／ｗｔの薬学的に許容されるポリマーを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤。
7. ２５：７５（％ｗｔ／ｗｔ）の化合物Ａの遊離塩基：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤。
8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤を含む、単位剤形。
9. 前記噴霧乾燥製剤が、前記単位剤形の約４５～５５％ｗｔ／ｗｔである、請求項８に記載の単位剤形。
10. 充填剤をさらに含み、前記充填剤が、マンニトール、微結晶セルロースまたはそれらの混合物から選択される、請求項８または９に記載の単位剤形。
11. 流動促進剤をさらに含み、前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項８から１０のいずれか一項に記載の単位剤形。
12. 崩壊剤をさらに含み、前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項８から１１のいずれか一項に記載の単位剤形。
13. 溶解度増強剤をさらに含み、前記溶解度増強剤が、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である、請求項８から１２のいずれか一項に記載の単位剤形。
14. 滑沢剤をさらに含み、前記滑沢剤が、ステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項８から１３のいずれか一項に記載の単位剤形。
15. 約１０～５００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項８から１４のいずれか一項に記載の単位剤形。
16. 約２５ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項８から１５のいずれか一項に記載の単位剤形。
17. 約２０８ｍｇの錠剤である、請求項８から１６のいずれか一項に記載の単位剤形であって、
    ｉ）約２００ｍｇの錠剤コアであって、
    顆粒内に、約２５ｍｇの化合物Ａの遊離塩基、約７５ｍｇのＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、約１５ｍｇのマンニトール、約１５ｍｇの微結晶セルロース、約４０ｍｇのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、約１９．３４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；ならびに
    顆粒外に、約４．６６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約１ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
    を含む、錠剤コアと
    ｉｉ）約３．２ｍｇのポリビニルアルコール、１．６１６ｍｇのマクロゴール／ＰＥＧ、１．８７２ｍｇの二酸化チタン、０．１２８ｍｇの酸化鉄および１．１８４ｍｇのタルクを含む、約８ｍｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエローフィルムコーティングと
    を含む、単位剤形。
18. 約８２４ｍｇの錠剤である、請求項８から１６のいずれか一項に記載の単位剤形であって、
    ｉ）約８００ｍｇの錠剤コアであって、
    顆粒内に、約１００ｍｇの化合物Ａの遊離塩基、約３００ｍｇのＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、約４５ｍｇのマンニトール、約４５ｍｇの微結晶セルロース、約１６０ｍｇのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、約７７．３６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約８ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；ならびに
    顆粒外に、約１８．６４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４ｍｇのステアリルフマル酸ナトリウムおよび約４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素
    を含む、錠剤コアと
    ｉｉ）約９．６ｍｇのポリビニルアルコール、４．８４８ｍｇのマクロゴール／ＰＥＧ、５．６１６ｍｇの二酸化チタン、０．３８４ｍｇの酸化鉄および３．５５２ｍｇのタルクを含む、約２４ｍｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエローフィルムコーティングと
    を含む、単位剤形。
19. 患者における、自己免疫疾患／自己炎症性疾患または血液悪性疾患を処置するための方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤、または請求項８から１８のいずれか一項に記載の単位剤形を投与するステップを含む、方法。
20. 前記自己免疫疾患／自己炎症性疾患が、皮膚、リウマチ性および胃腸管の自己免疫疾患／自己炎症性疾患から選択される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記自己免疫疾患／自己炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）および化膿性汗腺炎（ＨＳ）から選択される、皮膚の自己免疫疾患／自己炎症性疾患である、請求項２０に記載の方法。
22. 最大で約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 最大で約１４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
24. １日あたり、約２５～１４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１４００ｍｇ）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 最大で１００ｍｇ、最大で１５０ｍｇまたは最大で２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日投与するステップを含む、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
26. 患者における、自己免疫疾患／自己炎症性疾患または血液悪性疾患を処置するための医薬の製造において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の噴霧乾燥製剤または請求項８から１８のいずれか一項に記載の単位剤形。
27. 前記自己免疫疾患／自己炎症性疾患が、皮膚、リウマチ性および胃腸管の自己免疫疾患／自己炎症性疾患から選択される、請求項２６に記載の使用。
28. 前記自己免疫疾患／自己炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）および化膿性汗腺炎（ＨＳ）から選択される、皮膚の自己免疫疾患／自己炎症性疾患である、請求項２７に記載の使用。
29. 方法が、最大で約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の使用。
30. 前記方法が、最大で約１４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の使用。
31. 前記方法が、１日あたり、約２５～１４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１４００ｍｇ）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の使用。
32. 前記方法が、最大で１００ｍｇ、最大で１５０ｍｇまたは最大で２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日投与するステップを含む、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の使用。