TW202345799A - Ｔｙｋ２抑制劑及其用途 - Google Patents

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艾倫 約翰 柯里斯
維納亞 賀沙圭哈萊
巴斯卡 斯里瓦斯塔瓦
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美商林伯士拉克許米公司
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Abstract

本發明闡述化合物、其組合物以及在用於抑制TYK2及用於治療包括牛皮癬及牛皮癬性關節炎在內的發炎性病症之投藥方案中使用該等物質之方法。

Description

TYK2抑制劑及其用途
本發明係關於投與非受體酪胺酸蛋白激酶2 (TYK2)抑制劑(諸如N-((1R,2R)-2-甲氧基環丁基)-7-(甲基胺基)-5-((2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物 1))之方法，及其用於治療發炎性病症(例如牛皮癬及牛皮癬性關節炎)之用途。
蛋白激酶構成負責控制細胞內之多種信號轉導過程之結構相關酶之大家族。蛋白激酶由於其結構及催化功能之保守性而認為係自共同的祖先基因演化而來。幾乎所有激酶均含有類似的250-300個胺基酸之催化結構域。根據激酶所磷酸化之受質(例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等)可將其分類成諸多家族。
一般而言，蛋白激酶藉由實現自核苷三磷酸至在信號傳導路徑中所涉及的蛋白質受體之磷醯基轉移來介導細胞內信號傳導。該等磷酸化事件起分子導通/關斷開關之作用，其可調節或調控靶蛋白生物功能。該等磷酸化事件最終因應於多種細胞外刺激及其他刺激而觸發。此等刺激之實例包括環境及化學應力信號(例如滲透性休克、熱休克、紫外輻射、細菌內毒素及H 2O 2)、細胞介素(例如介白素-1 (IL-1)、介白素-8 (IL-8)、介白素-12 (IL-12)、介白素-23 (IL-23)及腫瘤壞死因子α (TNF-α))及生長因子(例如顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)及纖維母細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可影響一或多種與以下有關之細胞反應：細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成之控制及細胞週期之調控。
許多疾病與由激酶介導之事件所觸發的異常細胞反應相關。該等疾病包括(但不限於)自體免疫性疾病、發炎性疾病、骨病、代謝性疾病、神經性及神經退化性疾病、一些癌症、心血管疾病、過敏及氣喘、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及激素相關疾病。
TYK2催化多種細胞介素受體下游之STAT蛋白之磷酸化，該等受體包括I型干擾素受體以及IL-12及IL-23受體。TYK2依賴性受體由其細胞介素配位體活化導致STAT依賴性轉錄及對該等受體及表現該等受體之細胞類型具有特異性之細胞功能反應之活化。TYK2所調控之細胞介素信號傳導路徑在若干種免疫介導之病症中起關鍵作用。細胞介素IL-12對於1型T輔助細胞(Th1)之發育係必需的，該等細胞產生干擾素-γ，其為全身性自體免疫病症(諸如全身性紅斑狼瘡)之主要效應分子。細胞介素IL-23對於Th17細胞及先天性淋巴樣細胞之擴增及存活至關重要，已顯示該兩種細胞在自體免疫中發揮關鍵致病作用。IL-23刺激驅動Th17細胞產生關鍵促炎性細胞介素，包括IL-17A、IL-17F及IL-22，所有該等細胞介素均為對諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎及關節黏連性脊椎炎等疾患之發病機理重要之效應分子。由於TYK2對IL-23/Th17/Th22軸、IL-12介導之Th1功能以及I型干擾素驅動之對不同免疫路徑及細胞類型之調節具有效應，預期抑制TYK2將影響多種免疫介導之病症。
因此，業內仍需要找到可用作治療劑之TYK2抑制劑。本揭示案滿足此需求且提供其他相關優點。
已發現，某些TYK2抑制劑適於經口投與給患者以供治療發炎性病症(例如牛皮癬、牛皮癬性關節炎或發炎性腸病(IBD)，諸如潰瘍性結腸炎或克隆氏病(Crohn’s disease))。因此，在一態樣中，治療有需要之患者之牛皮癬、牛皮癬性關節炎、潰瘍性結腸炎、克隆氏病或發炎性腸病之方法可包括向患者投與治療有效量的TYK2抑制劑(例如化合物 1)、或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥組合物。化合物 1具有以下結構： 1化合物 1具有IUPAC名稱N-((1R,2R)-2-甲氧基環丁基)-7-(甲基胺基)-5-((2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。
在一些實施例中，可達成牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)平均降低高達約50% (例如約30%、約47%或約48%)；或可達成牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)平均降低約25%至約50%。可達成牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)平均降低約50%至75%或約75%至100%。
在一些實施例中，可達成0或1之醫師整體評價(PGA)；或可達成0之醫師整體評價(PGA)。
在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分可降低之量在約1至約3、約3至約6、約6至約9、約9至約12、約12至約15、約15至約18、約18至約21、約21至約24、約24至約27或約27至約30之間。
在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分可降低之量大於約5或可降低之量在約6至約9之間。
在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)可減少約1至約10、約10至約20、約20至約30、約30至約40、約40至約50、約50至約60、約60至約70、約70至約80、約80至約90或約90至約100之間的多個百分點。
在一些實施例中，可達成疼痛數字評定量表(NRS)降低約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，可達成瘙癢數字評定量表(NRS)降低約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，可達成IL-12/18誘導之IFNγ產生抑制約1%至約10%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。
在一些實施例中，患者可患有斑塊狀牛皮癬；該斑塊狀牛皮癬可為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
在一些實施例中，患者可患有牛皮癬及牛皮癬性關節炎。患者可患有牛皮癬性關節炎。
在一些實施例中，該方法可達成至少美國風濕病學會(American College of Rheumatology, ACR) 20之反應。
在一些實施例中，該方法在第1天牛皮癬累及≥3%體表面積(BSA)之個體中，在第12週可達成壓痛關節計數、腫脹關節計數、牛皮癬性關節炎之患者整體評價、牛皮癬性關節炎疼痛之患者整體評價、牛皮癬性關節炎之醫師整體評價、健康評價問卷-失能指數(HAQ-DI)評分、指(趾)炎計數、李氏起止點炎指數(Leed’s Enthesitis Index)、最小疾病活動度、牛皮癬性關節炎之疾病活動指數(DAPSA)或牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)-75之改善，或在第12週達成0或1之靜態醫師整體評價及自基線至少2個點之改善。
在一些實施例中，該方法可達成循環性細胞介素及/或發炎性生物標記物、36項簡式健康調查、慢性病之功能性評價-疲勞、利用高敏C反應蛋白(hsCRP)之28處疾病活動評分、治療第12週時之牛皮癬病活動評分、治療第12週時之牛皮癬性關節炎反應準則之改善；牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)平均降低25%或更大；或第12週時牛皮癬累及BSA之改善；或治療第12週時牛皮癬之醫師整體評價之改善。
在另一態樣中，抑制干擾素γ (IFNγ)產生之方法可包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽或其組合物。在一些實施例中，該方法與PASI改善相關，諸如上文及本文中別處所闡述之彼等改善。
在一些情況下，所揭示之投與達成本揭示案之某些藥物動力學參數之化合物 1之方法及用途在治療牛皮癬及牛皮癬性關節炎方面具有某些優點。舉例而言，在一些實施例中，血漿中化合物 1之T 最大在約3小時至約6小時內達成，或血漿中化合物 1之t 1/2在約17小時至約37小時內達成。
在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以至多約200 mg (例如約20 mg至約100 mg)之劑量投與給患者。在其他實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以約2 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg或約30 mg之劑量投與給患者。
在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以單次日劑量或以多次日劑量投與給患者。在其他實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽每天投與給患者，持續2週至4週。在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽投與至少2週或至少4週，例如直至患者之牛皮癬或牛皮癬性關節炎改善為止。在一些實施例中，長期投與化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽以治療患者。在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽經口投與給患者(例如人類)。
在一些實施例中，患者在投與前之PASI可為至少約12。
在一些實施例中，患者在投與前之PGA可為至少約3。
在一些實施例中，患者在投與前之BSA可為至少約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。
在一些實施例中，牛皮癬不包含紅皮病型、膿疱型、滴狀佔優型牛皮癬或藥物誘發之牛皮癬。
在一些實施例中，可達成約25 ng/ml至約50 ng/ml、約50 ng/ml至約100 ng/ml、約100 ng/ml至約125 ng/ml、約125 ng/ml至約150 ng/ml、約150 ng/ml至約175 ng/ml、約175 ng/ml至約200 ng/ml、約200 ng/ml至約225 ng/ml、約225 ng/ml至約250 ng/ml、約250 ng/ml至約275 ng/ml或約275 ng/ml至約300 ng/ml之間的血清C 最大。
在另一態樣中，提供治療有需要之患者的中度至重度斑塊狀牛皮癬之方法，其包括以約5 mg至約30 mg之日劑量投與治療有效量之化合物 1。
在另一態樣中，提供化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療牛皮癬或牛皮癬性關節炎。
在參考以下詳細說明後，本揭示案之該等及其他態樣將為顯而易見的。
優先權聲明
本申請案主張2022年3月25日提出申請之美國臨時專利申請案第63/269,943號、2022年8月10日提出申請之美國臨時專利申請案第63/371,033號及2023年3月16日提出申請之美國臨時專利申請案第63/490,664號之優先權，其各自係以全文引用的方式併入。
TYK2係經由IL-23、IL-12及I型干擾素受體之信號傳導之專性媒介，且係牛皮癬及牛皮癬性關節炎之經驗證之治療性靶標。化合物 1係具有高度選擇性之別位TYK2抑制劑，且已在3個安慰劑對照之I期研究中進行研究：研究1及2：經以下治療之健康志願者(HV)：單次劑量(5-200 mg，6組中各自N = 5或6；安慰劑，N = 6)；及多次劑量(每天20 mg-100 mg，4組中各自N = 6；安慰劑，兩組中各自N = 4)，持續2週；研究3：患有中度至重度牛皮癬之患者，每天治療持續4週(5、10或30 mg，N =總計21；安慰劑，N = 5)。
化合物1亦已在中度至重度牛皮癬之隨機化、雙盲、安慰劑對照之2b期試驗中進行研究(實例4：2 mg QD，N=50；5 mg QD，N=52；15 mg QD，N=53，30 mg QD，N=52；安慰劑，N=52)。化合物1亦已在患有活動性牛皮癬性關節炎之個體的2b期、隨機化、多中心、雙盲、安慰劑對照之多次劑量研究中進行研究(實例5：5 mg QD、15 mg QD及30 mg QD)。
本文所揭示之化合物 1係一種口服別位選擇性TYK2抑制劑，其用於治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎以及其他發炎性及自體免疫性疾病。目前尚無經批准之TYK2抑制劑，且化合物 1係目前臨床開發中最具選擇性之TYK2抑制劑。此外，化合物 1之選擇性及每天一次(QD)投藥在更長時期內提供更高TYK2抑制水準之潛力可賦予其在開發中優於其他TYK2抑制劑之臨床及最終商業優勢。TYK2係傑納斯激酶(Janus kinase, JAK)激酶家族之成員，該激酶家族係一類調控發炎性及自體免疫性疾病中之慢性發炎之細胞內信號傳導蛋白。儘管JAK抑制可有效治療發炎性及自體免疫性疾病，但其亦可因調節眾多種細胞介素路徑而產生在靶(on-target)安全性問題。因此，儘管JAK抑制劑已成為眾多種發炎性及自體免疫性疾病之既定口服治療，但其臨床效用受到感染及其他副作用風險升高之限制，該等因素使得美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)強制要求盒裝警告及劑量限制作為該等抑制劑之標記之一部分。由於JAK催化結構域上藥物靶向之催化性(正構或JH1)位點之間的結構相似性，因此設計直接且特異性地抑制預期激酶功能之選擇性JAK抑制劑及投藥方案具有挑戰性。基於人類遺傳學資料及愈來愈多之別位TYK2抑制劑選擇性之臨床證據，本發明之選擇性別位抑制TYK2之方法提供達成強功效同時潛在避免與更廣泛JAK抑制相關的安全性問題之最佳平衡，以供治療多種發炎性及自體免疫性疾病。
在3項I期研究中，化合物 1之吸收快速(中值T 最大3-6小時)，暴露之增加與劑量大致成比例且半衰期(t 1/2)為17-37小時。在細胞介素誘導之離體分析中使用全血樣品對藥效學進行測試。用化合物 1治療導致干擾素γ (IFNγ)產生之快速抑制；增加之暴露與IFNγ之抑制增加相關。未觀察到嚴重不良事件(SAE)或死亡。所觀察到之不良事件(AE)包括痤瘡樣皮膚炎、丘疹、口瘡潰瘍、頭痛及腹瀉。不止一名常見不良事件評價準則(CTCAE)為2級或以上之個體出現實驗室異常，包括嗜中性球減少症、淋巴球減少症、肌酸磷酸激酶水準升高及非禁食甘油三酯升高。在牛皮癬患者中之探索性功效證明所測試之所有劑量均有改善(5 mg、10 mg及30 mg之牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)分別平均降低30%、47%及48%；相比之下安慰劑為26%)。本文所闡述之TYK2抑制劑係以本文所闡述之劑量及時間表藉由經口投與來提供。
在斑塊狀牛皮癬之2b期研究中，安慰劑達成PASI 75之患者分率為5.8%；2 mg劑量為18.0%；5 mg劑量為44.2%；15 mg劑量為67.9%；且30 mg劑量為67.3%。參見 圖 13；進一步結果及論述在下文實例4中。
在以下之揭示內容中，陳述某些具體細節以提供對各個實施例之充分理解。然而，熟習此項技術者將理解，本文所闡述之方法及用途可在沒有該等細節之情形下實踐。在其他情況下，未詳細顯示或描述眾所周知之結構，以避免不必要地模糊對實施例之說明。除非上下文另有要求，否則在隨後之整個本說明書及申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises及comprising)」)應以開放性、包容性意義來解釋，亦即解釋為「包括(但不限於)」。此外，本文所提供之標題僅係出於便捷性，且並不解釋所主張發明之範圍或含義。
在整個本說明中，對「一個實施例」、「一些實施例」或「一實施例」之提及意味著結合該實施例闡述之特定特徵、結構或特性包括在至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」、「在一些實施例中」或「在一實施例中」在整個本說明書中各處之出現不一定均指同一實施例。此外，特定特徵、結構或特性可以任何適宜方式組合於一或多個實施例中。同樣，除非內容另外明確地指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。亦應注意，除非內容另外明確地指示，否則術語「或」通常以其包括「及/或」之意義使用。
在一態樣中，治療有需要之患者的牛皮癬、牛皮癬性關節炎、潰瘍性結腸炎、克隆氏病或發炎性腸病(IBD)之方法可包括向患者投與治療有效量之化合物 1： 1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在一些實施例中，每天投與持續約1天至約7天、約1週至約3週、約3週至約6週、約6週至約9週、約9週至12週、約12週至約15週或約15週至約18週之間的時期。
在一些實施例中，該方法係關於牛皮癬及/或牛皮癬性關節炎之治療。
在一些實施例中，該方法係關於斑塊狀牛皮癬(例如中度至重度斑塊狀牛皮癬)之治療。
在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成25%或更大。
在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成約35%或更大。
在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成約45%或更大。
在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成約25%至50%。
在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成約50%至75%。
在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成約75%至100%。
在一些實施例中，醫師整體評價(PGA)達成0、1或2。
在一些實施例中，醫師整體評價(PGA)達成0或1。
在一些實施例中，醫師整體評價(PGA)達成0。
在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約1至約3、約3至約6、約6至約9、約9至約12、約12至約15、約15至約18、約18至約21、約21至約24、約24至約27或約27至約30之間。
在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分可降低之量大於約5。
在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分可降低之量在約6至約9之間。
在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)減少約1至約10、約10至約20、約20至約30、約30至約40、約40至約50、約50至約60、約60至約70、約70至約80、約80至約90或約90至約100之間的多個百分點。
在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約1%至約10%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。
在一些實施例中，患者患有牛皮癬及牛皮癬性關節炎二者。
在一些實施例中，患者患有牛皮癬，但不患牛皮癬性關節炎。
在一些實施例中，牛皮癬為中度至重度的。
在一些實施例中，牛皮癬性關節炎為中度至重度的。
在一些實施例中，患者患有牛皮癬性關節炎。
在一些實施例中，該方法達成至少美國風濕病學會(ACR) 20之反應。
在一些實施例中，該方法在約12週之治療後產生ACR 20反應 。在一些實施例中，該方法產生ACR 50反應。在一些實施例中，該方法產生ACR 70反應。在一些實施例中，該方法在約12週之治療後產生ACR 50或ACR 70反應。在一些實施例中，該方法在18週後產生ACR 20反應。在一些實施例中，該方法在18週後產生ACR 50反應。在一些實施例中，該方法在18週後產生ACR 70反應。在一些實施例中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30週後量測ACR反應。ACR20係一種綜合性量度，其定義為關節壓痛數(68)及腫脹數(66)二者均改善20%，且以下五種準則中之三者改善20%：牛皮癬性關節炎之患者整體評價、牛皮癬性關節炎之醫師整體評價、患者疼痛量表、失能史問卷(亦即HAQ-DI)及急性期反應物(亦即紅血球沈降速率[ESR]或hsCRP)。在一些實施例中，藉由hsCRP量測急性期反應物之改善。在一些實施例中，針對在開始治療前患者之基線評分量測此等改善。
在一些實施例中，該方法在第1天牛皮癬累及≥3%體表面積(BSA)之個體中，在第12週達成壓痛關節計數、腫脹關節計數、牛皮癬性關節炎之患者整體評價、牛皮癬性關節炎疼痛之患者整體評價、牛皮癬性關節炎之醫師整體評價、健康評價問卷-失能指數(HAQ-DI)評分、指(趾)炎計數、李氏起止點炎指數、最小疾病活動度、牛皮癬性關節炎之疾病活動指數(DAPSA)或牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)-75之改善，或在第12週達成0或1之靜態醫師整體評價及自基線至少2個點之改善。
在一些實施例中，該方法達成壓痛關節計數之改善。在一些實施例中，該方法達成腫脹關節計數之改善。在一些實施例中，該方法達成牛皮癬性關節炎之患者整體評價之改善。在一些實施例中，該方法提供牛皮癬性關節炎之患者整體評價改善約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或大於50；或約1-5、2-8、2-15、2-25、3-9、5-10、5-20、5-30、7-12、8-15、10-20、15-25、20-30、25-45或30-50。在一些實施例中，該方法達成牛皮癬性關節炎疼痛之患者整體評價之改善。在一些實施例中，該方法提供牛皮癬性關節炎疼痛之患者整體評價改善約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或大於50；或約1-5、2-8、2-15、2-25、3-9、5-10、5-20、5-30、7-12、8-15、10-20、15-25、20-30、25-45或30-50。在一些實施例中，該方法達成牛皮癬性關節炎之醫師整體評價之改善。在一些實施例中，該方法提供牛皮癬性關節炎之醫師整體評價改善約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或大於50；或約1-5、2-8、2-15、2-25、3-9、5-10、5-20、5-30、7-12、8-15、10-20、15-25、20-30、25-45或30-50。在一些實施例中，該方法達成健康評價問卷-失能指數(HAQ-DI)評分之改善。在一些實施例中，該方法達成指(趾)炎計數之改善。在一些實施例中，該方法達成李氏起止點炎指數之改善。在一些實施例中，該方法達成最小疾病活動度之改善。在一些實施例中，該方法達成牛皮癬性關節炎之疾病活動指數(DAPSA)之改善。DAPSA評分為5-14代表低疾病活動狀態。評分＜4代表緩解。因此，在一些實施例中，該方法達成5-14、4或小於4之DAPSA評分。在一些實施例中，該方法達成牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)-75之改善。在一些實施例中，該方法在約12週之治療後達成牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)-75之改善，其中患者在治療之第1天牛皮癬累及≥3%之體表面積(BSA)。在一些實施例中，該方法例如在約12週之治療後達成0或1之靜態醫師整體評價及自基線至少2個點之改善。在一些實施例中，在6週之治療後達成改善。在一些實施例中，在18週之治療後達成改善。在一些實施例中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30週後達成改善。
在一些實施例中，該方法達成循環性細胞介素及/或發炎性生物標記物、36項簡式健康調查、慢性病之功能性評價-疲勞、利用高敏C反應蛋白(hsCRP)之28處疾病活動評分、治療第12週時之牛皮癬病活動評分、治療第12週時之牛皮癬性關節炎反應準則之改善；牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)平均降低25%或更大；或第12週時牛皮癬累及BSA之改善；或治療第12週時牛皮癬之醫師整體評價之改善。
在一些實施例中，該方法達成循環性細胞介素及/或發炎性生物標記物之改善。在一些實施例中，生物標記物包含K16。在一些實施例中，生物標記物包含KRT16、IL17A、IL17F或IL22表現。在一些實施例中，該方法達成如本文所闡述之36項簡式健康調查之改善。在一些實施例中，該方法達成慢性病之功能性評價-疲勞之改善。在一些實施例中，該方法達成利用高敏C反應蛋白(hsCRP)之28處疾病活動評分之改善。在一些實施例中，該方法在治療第12週時達成牛皮癬病活動評分之改善。在一些實施例中，該方法在治療第12週時達成牛皮癬性關節炎反應準則之改善。在一些實施例中，在第1天牛皮癬累及≥3% BSA之個體中，該方法例如在治療第12週時達成PASI之改善。在一些實施例中，在第1天牛皮癬累及≥3% BSA之個體中，該方法在第12週時達成牛皮癬累及BSA之改善。在一些實施例中，該方法例如在第12週時達成牛皮癬之醫師整體評價之改善。在一些實施例中，在6週之治療後達成改善。在一些實施例中，在18週之治療後達成改善。在一些實施例中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30週後達成改善。
在一態樣中，抑制患者中之干擾素γ (IFNγ)產生之方法可包括向患者投與治療有效量之化合物 1： 1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在一些實施例中，患者患有牛皮癬。
在一些實施例中，患者患有牛皮癬性關節炎。
在一些實施例中，牛皮癬為中度至重度的。
在一些實施例中，牛皮癬性關節炎為中度至重度的。
在一些實施例中，血漿中化合物 1之T 最大在約3小時至約6小時內達成。
在一些實施例中，血漿中化合物 1之t 1/2在約17小時至約37小時內達成。
在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以至多約200 mg之劑量投與給患者。
在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以約20 mg至約100 mg之劑量投與給患者。
在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以約2 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg或約30 mg之劑量投與給患者。
在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以單次劑量投與給患者。
在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以多次劑量投與給患者。
在一些實施例中，每天向患者投與化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽持續2週。
在一些實施例中，每天向患者投與化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽持續4週。
在一些實施例中，化合物 1經口投與給患者。
在一些實施例中，患者為人類。
在一些實施例中，患者在投與前之PASI為至少約12。
在一些實施例中，患者在投與前之PGA為至少約3。
在一些實施例中，患者在投與前之BSA為至少約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。
在一些實施例中，牛皮癬不包含紅皮病型、膿疱型、滴狀佔優型牛皮癬或藥物誘發之牛皮癬。
在一些實施例中，達成約25 ng/ml至約50 ng/ml、約50 ng/ml至約100 ng/ml、約100 ng/ml至約125 ng/ml、約125 ng/ml至約150 ng/ml、約150 ng/ml至約175 ng/ml、約175 ng/ml至約200 ng/ml、約200 ng/ml至約225 ng/ml、約225 ng/ml至約250 ng/ml、約250 ng/ml至約275 ng/ml或約275 ng/ml至約300 ng/ml之間的血清C 最大。
在一態樣中，治療有需要之患者的中度至重度斑塊狀牛皮癬之方法可包括投與治療有效量之化合物 1： 1日劑量為約5 mg至約30 mg。
在一態樣中，化合物 1： 1或其醫藥學上可接受之鹽 可用於治療牛皮癬或牛皮癬性關節炎。
本文所闡述之化合物包括本文所概述之彼等化合物，且藉由本文所揭示之類別、亞類及種類進一步闡釋。除非另有指示，否則如本文所用之以下定義應適用。出於本文所闡述之目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999，及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York:  2001，其全部內容係以引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「約」係指在給定值之20%內。在一些實施例中，術語「約」係指在給定值之20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%內。
如本文所用，術語「化合物 1」係指N-((1R,2R)-2-甲氧基環丁基)-7-(甲基胺基)-5-((2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，其具有下式： 1。
在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係呈非晶形形式。在一些實施例中，化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係呈結晶形式。
如本文所用，術語「脂肪族」或「脂肪族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳香族之單環烴或雙環烴(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂肪族」或「環烷基」)，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另有規定，否則脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-5個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1-2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，「環脂肪族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳香族之單環C 3-C 6烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。適宜脂肪族基團包括(但不限於)經取代或未經取代之直鏈或具支鏈烷基、烯基、炔基及其雜合體，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「橋接雙環」係指具有至少一個橋之任何雙環系統，亦即碳環或雜環、飽和或部分不飽和的。如由IUPAC所定義，「橋」係連結兩個橋頭之無分支原子鏈或原子或價鍵，其中「橋頭」係環系統中與三個或更多個骨架原子(不包括氫)鍵結之任何骨架原子。在一些實施例中，橋接雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此等橋接雙環基團為此項技術中所熟知，且包括下文所陳述之彼等基團，其中每一基團在任一可取代碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另有規定，否則橋接雙環基團視情況經一或多個如針對脂肪族基團所陳述之取代基取代。另外或替代地，橋接雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋接雙環包括：
術語「低碳數烷基」係指C 1-4直鏈或具支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C 1-4直鏈或具支鏈烷基。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR +(如在N-取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意味著部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C 1-8(或C 1-6)飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈」係指如本文所定義之直鏈或具支鏈二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH 2) n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈係一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適宜取代基包括下文針對經取代之脂肪族基團所闡述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈係含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適宜取代基包括下文針對經取代之脂肪族基團所闡述之彼等取代基。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
單獨或作為更大部分之一部分使用之術語「芳基」(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」中)係指具有總計5至14個環成員之單環或雙環系統，其中該系統中之至少一個環為芳香族且其中該系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在某些實施例中，「芳基」係指芳香族環系統，其包括(但不限於)可帶有一或多個取代基之苯基、聯苯基、萘基、蒽基及諸如此類。如本文所用，術語「芳基」之範圍內亦包括芳香族環與一或多個非芳香族環稠合之基團，諸如二氫茚基、酞醯亞胺基、萘醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基及諸如此類。
單獨或作為更大部分之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至10個環原子、較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個在環狀陣列中共用之π電子；且除碳原子以外亦具有1至5個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳香族環與一或多個芳基、環脂肪族或雜環基環稠合之基團，其中除非另有規定，否則連接基團或連接點位於雜芳香族環上或位於雜芳香族環與之稠合之一個環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4 H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。雜芳基可為單環或雙環的。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳香族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中該烷基及該雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用，且係指穩定的5員至7員單環或7員至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的且除碳原子以外亦具有一或多個、較佳一至四個如上文所定義之雜原子。在關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或 +NR (如在 N-取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任一雜原子或碳原子處連接至其側基，從而得到穩定結構，且任一環原子均可視情況經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷及奎寧環基。術語「雜環」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂肪族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3 H-吲哚基、苯并二氫哌喃基、菲啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中該烷基及該雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所闡述，化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」不管前面是否有術語「視情況」均意味著指定部分之一或多個氫經適宜取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適宜取代基，且在任一給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，每個位置處之取代基可相同或不同。本文所設想且闡述之取代基組合較佳為形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指出於一或多個本文所揭示之目的，化合物在經受容許其產生、偵測且在某些實施例中容許其回收、純化及使用之條件時不發生實質性變化。
「視情況經取代」基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地為鹵素；-(CH 2) 0-4R°；-(CH 2) 0-4OR°；-O(CH 2) 0-4R o、-O-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4Ph，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-4N(R°) 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-N(R°)C(NR°)N(R°) 2；-(CH 2) 0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)SR°；-(CH 2) 0-4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0-4SR°；-SC(S)SR°；-(CH 2) 0-4SC(O)R°；-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH 2) 0-4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0-4SSR°； -(CH 2) 0-4S(O) 2R°；-(CH 2) 0-4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0-4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°) S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；-P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-OP(O)R° 2；-OP(O) (OR°) 2；-SiR° 3；-(C 1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中每一R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C 1-6脂肪族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5員至6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
R° (或兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成之環)上的適宜單價取代基獨立地為鹵素、-(CH 2) 0-2R ●、-(鹵基R ●)、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR ●、-(CH 2) 0-2CH(OR ●) 2；-O(鹵基R ●)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0-2C(O)R ●、-(CH 2) 0-2C(O)OH、-(CH 2) 0-2C(O)OR ●、-(CH 2) 0-2SR ●、-(CH 2) 0-2SH、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR ●、-(CH 2) 0-2NR ● 2、-NO 2、-SiR ● 3、-OSiR ● 3、-C(O)SR ● 、-(C 1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR ●或-SSR ●，其中每一R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1-4脂肪族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」基團之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2-3O-或-S(C(R * 2)) 2-3S-，其中每一獨立出現之R *選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包括：-O(CR * 2) 2-3O-，其中每一獨立出現之R *選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R *之脂肪族基團上之適宜取代基包括鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中每一R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂肪族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」基團之可取代氮上之適宜取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中每一R †獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂肪族、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R †與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R †之脂肪族基團上之適宜取代基獨立地為鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中每一R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂肪族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指彼等在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細地闡述醫藥學上可接受之鹽，該文獻係以引用的方式併入本文中。本文所闡述化合物之醫藥學上可接受之鹽包括源自適宜無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)所形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。
源自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1–4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根等相對離子來形成。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形))形式；例如，每一不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構物以及Z及E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物係在本發明之範圍內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範圍內。另外，除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構(包括用氘或氚置換氫，或用 13C或 14C富集碳置換碳)之化合物係在本發明之範圍內。根據本發明，此等化合物可用作(例如)分析工具、用作生物分析中之探針或用作治療劑。在某些實施例中，所提供化合物之彈頭部分R 1包含一或多個氘原子。在某些實施例中，所提供化合物之環B可經一或多個氘原子取代。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可量測之親和力結合及/或抑制TYK2之化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC 50及/或結合常數小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。
如本文所用，術語「可量測之親和力」及「可量測地抑制」意指在包含本文所闡述之化合物或其組合物及TYK2蛋白激酶之樣品與包含TYK2蛋白激酶且不存在該化合物或其組合物之等效樣品之間TYK2蛋白激酶活性的可量測之變化。
如本文所用，「皮膚病生活品質指數」或DLQI係一種簡單的10問題驗證問卷，該問卷已在40種以上不同的皮膚疾患中使用。參見Finlay AY, Khan GK. 「Dermatology Life Quality Index (DLQI)--a simple practical measure for routine clinical use」, Clin Exp Dermatol. 1994;19(3):210-216，其全部揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
如本文所用，「體表面積」係指由牛皮癬覆蓋之表面積%。「百分點」之降低係指治療後該表面積%降低之量。舉例而言，7個百分點降低將描述自57%之BSA降低至50%之BSA。
如本文所用，「數字評定量表」(NRS)係指1至10之量表，其中由患者對症狀(例如疼痛或瘙癢)進行評分，其中10為可想象到之最嚴重病痛且0為完全沒有病痛。
如本文所用，「C 最大」係在投與藥物後且在投與第二劑量之前，藥物在身體之指定區室或測試區域所達成之最大(或峰值)血清濃度。
如本文所用，「SDD」係指為噴霧乾燥調配物之醫藥調配物(例如化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物)。該調配物可包含本揭示案之化合物及乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)。在一個實施例中，HMPCAS為HPMCAS-M，其中「M」指示(乙醯基含量7.0%至11.0%，琥珀醯基含量10%至14%)。使用噴霧乾燥自流體原料產生粉末係眾所周知的，其應用範圍自乳粉至散裝化學品及醫藥。參見美國專利第4,187,617號及Mujumbar等人，91 Drying，第56-73頁(1991)。使用噴霧乾燥以形成藥物及增濃聚合物之固體非晶形分散體亦為已知的。參見歐洲專利申請案第0 901 786號、第1 027 886號、第1 027 887號、第1 027 888號，及PCT申請案第WO 00/168092號及第WO 00/168055號，該等案件各自係以引用的方式併入本文中。典型噴霧乾燥設備包含乾燥室、用於將含溶劑之液體霧化餽送至該乾燥室中之霧化器件、引導至該乾燥室中之加熱乾燥氣體源及用於在乾燥產物離開該乾燥室後將其與冷卻的乾燥氣體及汽化溶劑流分開之乾燥產物收集器件。此設備之實例包括Niro Models PSD-1、PSD-2及PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Denmark)。
如本文所用，作為本揭示案化合物之醫藥調配物之描述詞的「TPGS」或「維生素E TPGS」係指包括以下組分之醫藥調配物(例如化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物)：(a)活性化合物；(b)一或多種稀釋劑(例如微晶纖維素)；(c)一或多種增溶劑(例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯[維生素E TPGS])；及(d)一或多種黏合劑(例如聚維酮)。調配物可使用製粒製程(例如濕法製粒)來製備。如本文所用，「製粒」係指產生物質或物質混合物之更大或更小顆粒或粒子之製程。該製程亦可去除細顆粒，且改善調配物內之流動性。可採用濕法製粒及/或乾法製粒二者。僅使用顆粒組合即達成乾法製粒，而無需其上有任何液體。擊壓使用壓錠機以形成大錠劑，由於調配物之流動性較差，該等大錠劑之重量有所變化。接著使所產生之團塊穿過製粒機以破碎成顆粒，且接著再次壓製以獲得最終顆粒狀產品。 3. 例示性化合物：
根據一個態樣，治療有需要之患者的發炎性病症(例如牛皮癬或牛皮癬性關節炎)之方法可包括投與治療有效量之TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括以單次或多次(例如分開)劑量投與至多100 mg之TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽。
美國專利第11,046,698號闡述某些治療有益之化合物，該專利之全文在此係以引用的方式併入本文中。此等化合物包括化合物 1。化合物 1在US 11,046,698中命名為 I-908，且其合成、性質及在治療各種疾病及病症中之用途詳細地闡述於該專利中。US 11,046,698中闡述眾多種其他TYK2抑制劑，該等抑制劑可用於本揭示案之方法中。因此，在一些實施例中，TYK2抑制劑係US 11,046,698中所闡述之彼等抑制劑中之一者。
在某些實施例中，用於所揭示方法中之TYK2抑制劑具有式 I： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3為-C(O)NH 2；-C(O)NHR 3A；-C(O)N(R 3A) 2；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環，其中該環經m個R 5B取代； R 5為氫或-L 1-R 5A； R 6為氫、R A或R B； 或R 5及R 6與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員部分不飽和或雜芳基環，其中該環經R 5A及n個R C取代； R 7為氫、鹵素、-NH 2、-NHR 7A或-NHC(O)R 7A； 或R 6及R 7與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員部分不飽和或雜芳基環；其中該環經p個R C取代； L 1為共價鍵或C 1-4二價飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-C(R 5B) 2-、-CH(R 5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-置換； R 3A及R 7A各自獨立地為R B，且各自經q個R C取代； R 5A及每個R 5B各自獨立地為R A或R B，且各自經r個R C取代； 每個R A獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2或-N(R)S(O) 2R； 每個R B獨立地為C 1-6脂肪族；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；3員至7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 每個R C獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2或-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂肪族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳基環； 每一R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂肪族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其中間原子一起形成4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，該環除該氮以外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 其中每一與碳結合之氫可視情況且獨立地經氘置換；且 每個m、n、p、q及r獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，用於所揭示方法中之TYK2抑制劑為化合物 1a： 1a或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在一些實施例中，用於所揭示方法中之TYK2抑制劑為化合物 1： 1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文所闡述之化合物及組合物通常可用於抑制一或多種酶之激酶活性。在一些實施例中，受本文所闡述之化合物及方法抑制之激酶為TYK2。
TYK2係傑納斯激酶(JAK)蛋白激酶家族之非受體酪胺酸激酶成員。哺乳動物JAK家族由四個成員組成：TYK2、JAK1、JAK2及JAK3。JAK蛋白(包括TYK2)對於細胞介素信號傳導係必不可少的。TYK2與I型及II型細胞介素受體以及干擾素I型及III型受體之細胞質結構域締合，且在細胞介素結合時由彼等受體活化。參與TYK2活化之細胞介素包括干擾素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω及IFN-ζ (亦稱為限制素(limitin)))及介白素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、制瘤素M、睫狀神經營養因子、心臟營養素1、心臟營養素樣細胞介素及LIF)。Velasquez等人，「A protein kinase in the interferon α/β signaling pathway」, Cell (1992) 70:313；Stahl等人，「Association and activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6β receptor components」, Science (1994) 263:92；Finbloom等人，「IL-10 induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2 and Jak1 and the differential assembly of Stat1 and Stat3 complexes in human T cells and monocytes」, J. Immunol. (1995) 155:1079；Bacon等人，「Interleukin 12 (IL-12) induces tyrosine phosphorylation of Jak2 and Tyk2: differential use of Janus family kinases by IL-2 and IL-12」, J. Exp. Med. (1995) 181:399；Welham等人，「Interleukin-13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin-4 and insulin」, J. Biol. Chem. (1995) 270:12286；Parham等人，「A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R」, J. Immunol. (2002) 168:5699。活化之TYK2隨後繼續磷酸化其他信號傳導蛋白質，諸如STAT家族之成員，包括STAT1、STAT2、STAT4及STAT6。
IL-23對TYK2之活化與發炎性腸病(IBD)、克隆氏病及潰瘍性結腸炎相關聯。Duerr等人，「A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene」, Science (2006) 314:1461-1463。TYK2作為IL-23之下游效應物亦在牛皮癬、關節黏連性脊椎炎及貝賽特氏病(Behçet’s disease)中起作用。Cho等人，「Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune disease」, N. Engl. J. Med (2011) 365:1612-1623；Cortes等人，「Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci」, Nat. Genet. (2013) 45(7):730-738；Remmers等人，「Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behçet’s disease」, Nat. Genet. (2010) 42:698-702。2,622名患有牛皮癬之個體之全基因體關聯研究鑑別疾病易感性與TYK2之間的關聯。Strange等人，「A genome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1」, Nat. Genet. (2010) 42:985-992。TYK2之敲除或酪胺酸磷酸化抑制劑抑制顯著減少IL-23及IL-22二者誘發之皮膚炎。Ishizaki等人，「Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation」, Intl. Immunol. (2013), doi: 10.1093/intimm/dxt062。
TYK2亦在諸如氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌及囊性纖維化等呼吸疾病中起作用。杯形細胞增生(GCH)及黏液分泌過多係由IL-13誘導之TYK2活化介導，其進而活化STAT6。Zhang等人，「Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway」, FASEB J. (2012) 26:1-11。
TYK2活性降低可保護關節免受膠原抗體誘發之關節炎(一種人類類風濕性關節炎模型)的影響。在機理上，降低之TYK2活性減少T h1/T h17相關細胞介素及基質金屬蛋白酶以及發炎之其他關鍵標記物的產生。Ishizaki等人，「Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice」, Intl. Immunol. (2011) 23(9):575-582。
與對照相比，TYK2敲除小鼠在實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE，多發性硬化(MS)之動物模型)中顯示完全抵抗，在脊髓中無CD4 T細胞之浸潤，此表明在MS中，TYK2對致病性CD4介導之疾病發展至關重要。Oyamada等人，「Tyrosine Kinase 2 Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis」, J. Immunol. (2009) 183:7539-7546。此確證先前研究將增加之TYK2表現與MS易感性聯繫起來。Ban等人，「Replication analysis identifies TYK2 as a multiple sclerosis susceptibility factor」, Eur J. Hum. Genet. (2009) 17:1309-1313。TYK2之功能喪失突變導致神經元之脫髓鞘減少及髓鞘再生增加，此進一步表明TYK2抑制劑在治療MS及其他CNS脫髓鞘病症中之作用。
TYK2係IL-12及IL-23二者共同之唯一信號傳導信使。TYK2敲除減少小鼠中甲基化BSA注射誘發之足墊厚度、咪喹莫特(imiquimod)誘發之牛皮癬樣皮膚發炎及硫酸葡聚糖鈉或2,4,6-三硝基苯磺酸誘發之結腸炎。
各種I型IFN信號傳導基因與全身性紅斑狼瘡(SLE，一種自體免疫病症)的共有聯繫及關聯研究顯示，在具有受影響成員之家族中，TYK2功能喪失突變與SLE盛行率降低之間存在強有力且顯著之相關性。Sigurdsson等人，「Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2 and Interferon Regulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic Lupus Erythematosus」, Am. J. Hum. Genet. (2005) 76:528-537。患有SLE之個體相對於未受影響群組之全基因體關聯研究顯示，在TYK2基因座與SLE之間存在高度顯著之相關性。Graham等人，「Association of NCF2, IKZF1, IRF8, IFiH1, and TYK2 with Systemic Lupus Erythematosus」, PLoS Genetics (2011) 7(10):e1002341。
已顯示TYK2在維持腫瘤監視中起重要作用，且TYK2敲除小鼠顯示受損之細胞毒性T細胞反應及加速之腫瘤發展。然而，該等效應與天然殺手(NK)及細胞毒性T淋巴球之有效抑制相關，此表明TYK2抑制劑將高度適於治療自體免疫病症或移植排斥。儘管其他JAK家族成員(諸如JAK3)在免疫系統中具有相似作用，但由於TYK2涉及更少且更密切相關之信號傳導路徑從而使得脫靶效應更少，因此被視為優良靶標。Simma等人，「Identification of an Indispensable Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL-Mediated Tumor Surveillance」, Cancer Res. (2009) 69:203-211。
然而，與Simma等人所觀察到的腫瘤監視減少矛盾的是，T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)中之研究指示，T-ALL經由TYK2經由STAT1介導之信號轉導高度依賴於IL-10以經由上調抗細胞凋亡蛋白BCL2維持癌細胞存活。敲低TYK2、而非其他JAK家族成員降低細胞生長。促進癌細胞存活之TYK2特異性活化突變包括FERM結構域(G36D、S47N及R425H)、JH2結構域(V731I)及激酶結構域(E957D及R1027H)之彼等活化突變。然而，亦鑑別出TYK2之激酶功能對於延長癌細胞存活係必需的，此乃因除活化突變(E957D)以外以激酶失活(kinase-dead)突變(M978Y或M978F)為特徵之TYK2酶導致轉型失敗。Sanda等人，「TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia」, Cancer Disc. (2013) 3(5):564-577。
因此，TYK2之選擇性抑制已視為患有IL-10及/或BCL2成癮腫瘤之患者的適宜靶標，諸如70%之成人T細胞白血病病例。Fontan等人，「Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL」, Cancer Disc. (2013) 3:494-496。
亦已顯示，TYK2介導之STAT3信號傳導介導由類澱粉-β (Aβ)肽引起的神經元細胞死亡。Aβ投與後STAT3之TYK2磷酸化降低使得神經元細胞死亡減少，且在阿茲海默氏病患者之尸檢腦中觀察到增加之STAT3磷酸化。Wan等人，「Tyk/STAT3 Signaling Mediates β-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death: Implications in Alzheimer’s Disease」, J. Neurosci. (2010) 30(20):6873-6881。
JAK-STAT信號傳導路徑之抑制亦與毛髪生長以及逆轉與斑禿相關之脫髪有關。Xing等人，「Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition」, Nat. Med. (2014) 20: 1043-1049；Harel等人，「Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hair growth」, Sci. Adv. (2015) 1(9):e1500973。
因此，抑制TYK2活性之化合物係有益的，尤其是選擇性優於JAK2之彼等化合物。此等化合物應遞送有利地治療本文所闡述疾患中之一或多者而無與JAK2抑制相關之副作用的藥理學反應。
即使此項技術中已知TYK2抑制劑，但仍繼續需要提供具有更有效或有利之醫藥學相關性質之新穎抑制劑。舉例而言，具有增加之活性、選擇性優於其他JAK激酶(尤其JAK2)及ADMET (吸收、分佈、代謝、排泄及/或毒性)性質之化合物。因此，在一些實施例中，TYK2抑制劑可顯示優於JAK2之選擇性。
可在活體外、活體內或在細胞株中分析本文所闡述化合物作為TYK2或其突變體之抑制劑之活性。活體外分析包括測定對活化TYK2或其突變體之磷酸化活性及/或後續功能結果或ATP酶活性之抑制的分析。替代性活體外分析量化抑制劑結合TYK2之能力。抑制劑結合可藉由在結合之前對抑制劑進行放射性標記、分離抑制劑/TYK2複合物並測定所結合之放射性標記之量來量測。或者，抑制劑結合可藉由運行競爭實驗來測定，其中將新抑制劑與結合至已知放射性配位體之TYK2一起培育。可用於分析TYK2抑制劑之代表性活體外及活體內分析包括(例如)以全文引用方式併入本文中的每一參考文獻中所闡述及揭示之彼等分析。用於分析本文所闡述化合物作為TYK2或其突變體之抑制劑之詳細條件陳述於下文實例及以引用方式併入本文中之US 11,046,698中。
如本文所用，術語「治療(treatment、treat及treating)」係指逆轉、緩和如本文所闡述之疾病或病症或其一或多種症狀、延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在已發展出一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀之情形下投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前(例如鑑於症狀史及/或鑑於遺傳或其他易感性因素)向易感個體投與治療。亦可在症狀消退之後繼續治療，以例如預防或延遲其復發。
所提供之化合物為TYK2抑制劑，且因此可用於治療與TYK2或其突變體之活性相關的一或多種病症。因此，在某些實施例中，治療TYK2介導之病症之方法可包括向有需要之患者投與本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
如本文所用，如本文所用之術語「TYK2介導」之病症、疾病及/或疾患意指已知TYK2或其突變體在其中起作用之任何疾病或其他有害疾患。因此，另一實施例係關於治療已知TYK2或其突變體在其中起作用的一或多種疾病或減輕其嚴重程度。此等TYK2介導之病症包括(但不限於)自體免疫病症、發炎性病症、增殖性病症、內分泌病症、神經病症及與移植相關之病症。
在一些實施例中，治療一或多種病症之方法，其中該等病症選自自體免疫病症、發炎性病症、增殖性病症、內分泌病症、神經病症及與移植相關之病症，該方法可包括向有需要之患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量的本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該病症為自體免疫病症。在一些實施例中，病症選自1型糖尿病、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、牛皮癬(例如斑塊狀牛皮癬)、貝賽特氏病、POEMS症候群、克隆氏病、潰瘍性結腸炎及發炎性腸病。
在一些實施例中，病症為發炎性病症。在一些實施例中，發炎性病症為類風濕性關節炎、氣喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癬(例如斑塊狀牛皮癬)、牛皮癬性關節炎、肝腫大、克隆氏病、潰瘍性結腸炎或發炎性腸病。
在一些實施例中，治療有需要之患者之牛皮癬(例如斑塊狀牛皮癬)或牛皮癬性關節炎的方法可包括投與本文所闡述之TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，治療有需要之患者之牛皮癬(例如斑塊狀牛皮癬)的方法可包括投與本文所闡述之TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，治療有需要之患者之牛皮癬性關節炎的方法可包括投與本文所闡述之TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，病症為增殖性病症。在一些實施例中，增殖性病症為血液癌症。在一些實施例中，增殖性病症為白血病。在一些實施例中，白血病為T細胞白血病。在一些實施例中，T細胞白血病為T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)。在一些實施例中，增殖性病症為真性紅血球增多症、原發性骨髓纖維化或血小板過多症。
在一些實施例中，病症為內分泌病症。在一些實施例中，內分泌病症為多囊性卵巢症候群、克魯松氏症候群(Crouzon’s syndrome)或1型糖尿病。
在一些實施例中，病症為神經病症。在一些實施例中，神經病症為阿茲海默氏病。
在一些實施例中，增殖性病症與TYK2中之一或多個活化突變相關。在一些實施例中，TYK2中之活化突變為FERM結構域、JH2結構域或激酶結構域之突變。在一些實施例中，TYK2中之活化突變選自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D及R1027H。
在一些實施例中，病症與移植相關。在一些實施例中，與移植相關之病症為移植排斥或移植物抗宿主病。
在一些實施例中，病症與I型干擾素、IL-10、IL-12或IL-23信號傳導相關。在一些實施例中，病症與I型干擾素信號傳導相關。在一些實施例中，病症與IL-10信號傳導相關。在一些實施例中，病症與IL-12信號傳導相關。在一些實施例中，病症與IL-23信號傳導相關。
本文所闡述之化合物亦可用於治療皮膚之發炎性或過敏性疾患，例如牛皮癬(例如斑塊狀牛皮癬)、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮症、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、副贅瘤性天疱瘡、後天性水疱性表皮鬆解症、尋常痤瘡及皮膚之其他發炎性或過敏性疾患。
本文所闡述之化合物亦可用於治療其他疾病或疾患，諸如具有發炎性組分之疾病或疾患，例如治療眼睛之疾病及疾患(諸如眼部過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎)、影響鼻子之疾病(包括過敏性鼻炎)及涉及自體免疫反應或具有自體免疫組分或病因之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球性貧血及特發性血小板減少症)、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮症、韋格納氏肉芽腫病(Wegener granulomatosis)、皮肌炎、慢性活動型肝炎、重症肌無力、史蒂文-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克隆氏病)、腸躁激症候群、乳糜瀉、牙周炎、透明膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、多發性硬化、內分泌性眼病變、格雷夫斯氏病(Grave’s disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性硬化、眼色素層炎(前眼色素層炎及後眼色素層炎)、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎、隱熱蛋白相關之週期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、腎小球性腎炎(伴有及不伴腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小病變腎病變)、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位症、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、衰老、頭痛、疼痛、複雜性區域疼痛症候群、心臟肥大、肌肉萎縮、異化病症、肥胖症、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、止汗外胚層發育不良、貝賽特氏病、色素失調症、柏哲德氏病(Paget’s disease)、胰臟炎、遺傳性週期性發熱症候群、氣喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管炎及運動誘發之氣喘)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜伊紅球增多症、過敏性、過敏反應、鼻竇炎、眼部過敏、二氧化矽誘發之疾病、COPD (損害、氣道發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展減少)、肺病、囊性纖維化、酸誘發之肺損傷、肺高血壓、多神經病變、白內障、肌肉發炎結合全身性硬化、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、艾迪森氏病(Addison’s disease)、扁平苔癬、1型糖尿病或2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮膚炎、氣喘、過敏症、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、黏液囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥、結腸炎、結膜炎、克隆氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨-舒二氏紫瘢病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病變、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳咽管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
在一些實施例中，可根據本文所闡述之方法治療之發炎性疾病選自急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)及骨關節炎。
在一些實施例中，可根據本文所闡述之方法治療之發炎性疾病為T h1或T h17介導之疾病。在一些實施例中，T h17介導之疾病選自皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化及發炎性腸病(包括克隆氏病或潰瘍性結腸炎)。
在一些實施例中，可根據本文所闡述之方法治療之發炎性疾病選自薛格連氏症候群、過敏性病症、骨關節炎、眼部疾患(諸如眼部過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎)及影響鼻子之疾病(諸如過敏性鼻炎)。
此外，本發明可提供根據本文定義之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或水合物或溶劑合物之用途，其用於製備用以治療自體免疫病症、發炎性病症或增殖性病症或通常與移植有關之病症的藥劑。
不希望受任何特定理論束縛，據信，抑制劑化合物或抑制劑化合物之側鏈部分靠近所關注水有助於抑制劑化合物或抑制劑化合物之側鏈部分對該水之置換或破壞。在一些實施例中，由抑制劑化合物或抑制劑化合物之側鏈部分置換或破壞之水分子係不穩定之水分子。
在某些實施例中，該方法採用包含TYK2及抑制劑之複合物，其中TYK2之至少一個不穩定水由抑制劑置換或破壞。在一些實施例中，至少兩個選定之不穩定水由抑制劑置換或破壞。 5. 藥物動力學 / 藥效學
在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之患者投與TYK2抑制劑(例如化合物 1)之方法，其包括向該患者投與治療有效量之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽或其組合物，其中達成某些藥物動力學參數。在一些實施例中，所揭示之投與達成本揭示案之某些藥物動力學參數之化合物 1之方法及用途在治療本文所闡述之疾病(諸如發炎性病症)方面具有優點。此等疾病包括牛皮癬及牛皮癬性關節炎。
在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之T 最大在至多約10小時內達成，例如約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時, 6小時、約7小時、約8小時、約9小時或約10小時，或藉由使用兩個上述時間作為端點產生之任何時間範圍。在一些實施例中，T 最大在約1至約10小時、約1至約9小時、約2至約10小時、約2至約9小時、約3至約10小時、約3至約9小時、約4至約10小時、約4至約9小時、約5至約10小時、約5至約9小時、約6至約10小時、約6至約9小時、約7至約10小時、約7至約9小時、約8至約10小時、約9至約10小時或約8至約9小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之T 最大在至多約3小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之T 最大在至多約4小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物 1之T 最大在至多約5小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之T 最大在至多約6小時內達成。
在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之T 最大在約1小時至約4小時、約2小時至約5小時、約3小時至約6小時、約4小時至約7小時、約5小時至約8小時、約6小時至約9小時或約7小時至約10小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之T 最大在約3小時至約6小時內達成。
在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約50小時內達成，例如約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約24小時、約25小時、26小時、約27小時、約28小時、約29小時、約30小時、約31小時、約32小時、約33小時、約34小時、約35小時、36小時、約37小時、約38小時、約39小時、約40小時、約41小時、約42小時、約43小時、約44小時、約45小時、46小時、約47小時、約48小時、約49小時或約50小時，或藉由使用兩個上述時間作為端點產生之任何時間範圍。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約17小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約18小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物 1之t 1/2在至多約19小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約20小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約21小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約22小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物 1之t 1/2在至多約23小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約24小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約25小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約26小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物 1之t 1/2在至多約27小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約28小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約29小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約30小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物 1之t 1/2在至多約31小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約32小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約33小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約34小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物 1之t 1/2在至多約35小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約36小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在至多約37小時內達成。
在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在約10小時至30小時、約12小時至32小時、約14小時至34小時、約16小時至36小時、約18小時至38小時、約20小時至40小時或約22小時至42小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物 1)之t 1/2在約17小時至37小時內達成。
在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之患者投與TYK2抑制劑(例如化合物 1)之方法，其包括向該患者投與治療有效量之TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其中達成某些藥效學結果。
在本文所揭示方法及用途之一些實施例中，投與TYK2抑制劑(例如化合物 1)快速抑制干擾素γ (IFNγ)產生且增加與IFNγ抑制增加相關之暴露。在一些實施例中，抑制患者體內IFNγ產生之方法可包括向該患者投與本文所闡述之TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在一些實施例中，所揭示之投與化合物 1之方法及用途包括牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)平均降低高達約100%或高達約90%，例如高達約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%或約90%，或藉由使用兩個上述%作為端點產生之任何%範圍。PASI評分係一種用於量測牛皮癬之嚴重性及程度之工具，且為熟習此項技術者所熟知。在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成高達約50%。在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成高達約75%。在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成高達約90%。在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成高達約100%。在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成約30%、約47%或約48%。
在一些實施例中，所揭示之方法及用途達成PASI平均降低至少25%。在一些實施例中，所揭示之方法及用途達成PASI平均降低至少26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%或更大。在一些實施例中，所揭示之方法及用途達成PASI平均降低約26-65%、26-60%、26-55%、26-50%、26-45%、26-40%、26-35%、26-30%、27-65%、27-65%、27-60%、27-55%、27-50%、27-45%、27-40%、27-35%、27-30%、28-65%、28-65%、28-60%、28-55%、28-50%、28-45%、28-40%、28-35%、28-30%、29-65%、29-65%、29-60%、29-55%、29-50%、29-45%、29-40%、29-35%、30-65%、30-60%、30-55%、30-50%、30-45%、30-40%、30-35%、35-65%、35-60%、35-55%、35-50%、35-45%、35-40%、40-65%、40-60%、40-55%、40-50%、40-45%、45-65%、45-60%、45-55%、45-50%、50-65%、50-65%、50-60%、50-55%、55-65%或55-60%。
在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成約50%至75%。在一些實施例中，牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成約75%至100%。
在一些實施例中，所揭示之方法及用途在一組患有發炎性疾病(諸如牛皮癬或牛皮癬性關節炎)之患者中提供統計學上顯著(p＜0.05)之PASI改善。
在一些實施例中，患者在投與前之PASI為至少約12。在一些實施例中，患者在投與前之PASI為約10至約20。在一些實施例中，患者在投與前之PASI為約20至約30。在一些實施例中，患者在投與前之PASI為約30至約40。在一些實施例中，患者在投與前之PASI為約40至約50。在一些實施例中，患者在投與前之PASI為約50至約60。在一些實施例中，患者在投與前之PASI為約60至約72。
在一些實施例中，醫師整體評價(PGA)達成0、1或2。在一些實施例中，醫師整體評價(PGA)達成0或1。在一些實施例中，醫師整體評價(PGA)達成0。
在一些實施例中，患者在投與前之PGA為1。在一些實施例中，患者在投與前之PGA為2。在一些實施例中，患者在投與前之PGA為3。在一些實施例中，患者在投與前之PGA為4。在一些實施例中，患者在投與前之PGA為5。
在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約1至約3、約3至約6、約6至約9、約9至約12、約12至約15、約15至約18、約18至約21、約21至約24、約24至約27或約27至約30之間。在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約1至約3之間。在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約3至約6之間。在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約6至約9之間。在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約9至約12之間。在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約12至約15之間。在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約15至約18之間。在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約18至約21之間。在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約21至約24之間。在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約24至約27之間。在一些實施例中，皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約27至約30之間。
在一些實施例中，受牛皮癬影響之患者之體表面積(BSA)減少約1至約10、約10至約20、約20至約30、約30至約40、約40至約50、約50至約60、約60至約70、約70至約80、約80至約90或約90至約100之間的多個百分點。在一些實施例中，受牛皮癬影響之患者之體表面積(BSA)減少約1至約10之間的多個百分點。在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)減少約10至約20之間的多個百分點。在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)減少約20至約30之間的多個百分點。在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)減少約30至約40之間的多個百分點。在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)減少約40至約50之間的多個百分點。在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)減少約50至約60之間的多個百分點。在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)減少約60至約70之間的多個百分點。在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)減少約70至約80之間的多個百分點。在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)減少約80至約90之間的多個百分點。在一些實施例中，患者之體表面積(BSA)減少約90至約100之間的多個百分點。
在一些實施例中，患者在投與前之受牛皮癬影響之BSA為至少約10%，例如約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。在一些實施例中，患者在投與前之受影響之BSA為約10%至約20%。在一些實施例中，患者在投與前之BSA為約20%至約30%。在一些實施例中，患者在投與前之BSA為約30%至約40%。在一些實施例中，患者在投與前之BSA為約40%至約50%。在一些實施例中，患者在投與前之BSA為約50%至約60%。在一些實施例中，患者在投與前之BSA為約60%至約70%。在一些實施例中，患者在投與前之BSA為約70%至約80%。在一些實施例中，患者在投與前之BSA為約80%至約90%。在一些實施例中，患者在投與前之BSA為約90%至約100%。
在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約1。在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約2。在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約3。在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約4。在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約5。在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約6。在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約7。在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約8。在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約9。在一些實施例中，疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約10。
在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約1。在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約2。在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約3。在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約4。在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約5。在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約6。在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約7。在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約8。在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約9。在一些實施例中，瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約10。
在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約1%至約10%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約1%至約10%。在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約10%至約20%。在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約20%至約30%。在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約30%至約40%。在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約40%至約50%。在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約50%至約60%。在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約60%至約70%。在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約70%至約80%。在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約80%至約90%。在一些實施例中，對IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約90%至約100%。
在一些實施例中，牛皮癬不包含紅皮病型、膿疱型、滴狀佔優型牛皮癬或藥物誘發之牛皮癬。
在一些實施例中，達成約25 ng/ml至約50 ng/ml、約50 ng/ml至約100 ng/ml、約100 ng/ml至約125 ng/ml、約125 ng/ml至約150 ng/ml、約150 ng/ml至約175 ng/ml、約175 ng/ml至約200 ng/ml、約200 ng/ml至約225 ng/ml、約225 ng/ml至約250 ng/ml、約250 ng/ml至約275 ng/ml或約275 ng/ml至約300 ng/ml之間的血清C 最大。在一些實施例中，達成約25 ng/ml至約50 ng/ml之間的血清C 最大。在一些實施例中，達成約50 ng/ml至約75 ng/ml之間的血清C 最大。在一些實施例中，達成約75 ng/ml至約100 ng/ml之間的血清C 最大。在一些實施例中，達成約100 ng/ml至約125 ng/ml之間的血清C 最大。在一些實施例中，達成約125 ng/ml至約175 ng/ml之間的血清C 最大。在一些實施例中，達成約175 ng/ml至約200 ng/ml之間的血清C 最大。在一些實施例中，達成約200 ng/ml至約225 ng/ml之間的血清C 最大。在一些實施例中，達成約225 ng/ml至約250 ng/ml之間的血清C 最大。在一些實施例中，達成約250 ng/ml至約300 ng/ml之間的血清C 最大。 6. 投藥及時間表
在一些實施例中，藉由諸如以單次或多次劑量至多200 mg投與(例如經口)治療有效量之TYK2抑制劑(例如化合物 1)達成本文所闡述之方法及用途，諸如在治療有需要之患者之發炎性病症(例如牛皮癬及牛皮癬性關節炎)中之方法或用途。在一些實施例中，TYK2抑制劑每天投與一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次或八次。在一些實施例中，該方法包括以範圍為約2至約200 mg/劑量之單次或多次劑量投與(例如經口)，諸如約2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、145 mg、150 mg、160 mg、170 mg、185 mg、190 mg、195 mg或約200 mg，或藉由使用兩個上述量作為端點產生之任何量範圍。舉例而言，口服劑量可包括2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg/劑型之TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法包括以範圍為約2至約200 mg/劑量之單次或多次劑量投與(例如經口)，諸如每天約2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、145 mg、150 mg、160 mg、170 mg、185 mg、190 mg、195 mg或約200 mg。
在一些實施例中，該方法包括以範圍為以下之單次或多次劑量投與(例如經口)：每天約2至約200 mg、約2 mg至約10 mg、約15 mg至約20 mg、約25 mg至約30 mg、約35 mg至約40 mg、約45 mg至約50 mg、約60 mg至約70 mg、約80 mg至約90 mg、約100 mg至約110 mg、約120 mg至約130 mg、約140 mg至約150 mg、約150 mg至約160 mg、約170 mg至約185 mg、約190 mg至約200 mg、約5 mg至約30 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約100 mg、約25 mg至約50 mg、約25 mg至約100 mg、約25 mg至約200 mg、約30 mg至約50 mg、約30 mg至約100 mg、約40 mg至約50 mg、約40 mg至約100 mg、約50 mg至約100 mg、約75 mg至約100 mg、約75 mg至約200 mg、約100 mg至約200 mg、約125 mg至約150 mg或約150至約200 mg。考慮本段各範圍之間的任何具體劑量量。舉例而言，對於「約2 mg至約10 mg」之陳述，此涵蓋投與約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg或約10 mg。亦考慮範圍之間的任何非整數劑量，例如對於範圍「約2 mg至約10 mg」而言，考慮包括約2 mg、約2.1 mg、約2.2 mg、約2.3 mg、約2.4 mg、約2.5 mg、約2.6 mg等之值。
前段中之任何劑量可在一天內以一次、兩次、三次或四次劑量投與。舉例而言，2 mg劑量可以1 mg劑量投與、之後經過一段時間後以第二個1 mg劑量投與來投與，以達到2 mg劑量。再舉例而言，2 mg劑量可在一天內藉由投與0.5 mg、經過一定時間投與第二個0.5 mg、經過一定時間投與第3個0.5 mg且經過一定時間投與第4個0.5 mg來投與，以達到全天總計投與2 mg。
因此，在一些實施例中，投與2 mg化合物 1包括投與1 mg，經過確定時間段且投與第2個1 mg劑量。在一些實施例中，投與5 mg化合物 1包括投與2.5 mg，經過確定時間段且投與第2個2.5 mg劑量。在一些實施例中，投與10 mg化合物 1包括投與5 mg，經過確定時間段且投與第2個5 mg劑量。在一些實施例中，投與15 mg化合物 1包括投與7.5 mg，經過確定時間段且投與第2個7.5 mg劑量。在一些實施例中，投與30 mg化合物 1包括投與15 mg，經過確定時間段且投與第2個15 mg劑量。該確定時間段可由臨床醫師確定，且受個別患者代謝考慮因素之影響。在一些實施例中，該確定時間段介於約2.5小時至約5小時、約5小時至約7.5小時、約7.5小時至約10小時、約10小時至約12.5小時、約12.5小時至約15小時、約15小時至約17.5小時、約17.5小時至約20小時、約20小時至約22.5小時或約22.5小時至約24小時之間。
在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多2 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多5 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多10 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多15 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多20 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多25 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多30 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多35 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多40 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多45 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以至多50 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 mg至約30 mg之劑量(諸如約5 mg、約10 mg或約30 mg)向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 mg至約40 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽係以約25 mg至約50 mg之劑量向患者投與(例如經口)。
如鑑於本文所闡述之臨床前資料所提供，TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以適於產生期望疾病消退且副作用最小之投藥時間表向患者投與。在一些實施例中，每天(QD)向患者投與TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥組合物，持續約1天至約7天、約1週至約3週、約3週至約6週、約6週至約9週、約9週至12週、約12週至約15週或約15週至約18週之間的時期。在一些實施例中，每天(QD)向患者投與TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥組合物，持續2週、4週、6週、9週、12週、15週或18週。
在一些實施例中，將TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物以2-200 mg之單次日劑量投與給患者持續2週。在一些實施例中，將TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥組合物以20-200 mg之多次日劑量投與給患者持續2週。在一些實施例中，將TYK2抑制劑(例如化合物 1)或其醫藥組合物以2、5、10、15或30 mg之日劑量投與給患者，持續2週、4週、6週、9週、12週、15週或18週。 7. 調配物及組合 醫藥學上可接受之組合物
根據本文所闡述之方法，化合物及組合物可使用有效用於治療或減輕本文所揭示之任何病症之嚴重性的任何量及任何投與途徑來投與。所需之準確量將因個體而異，取決於個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定劑、其投與模式及諸如此類。本文所闡述之化合物較佳以劑量單位形式來調配，以便於投與及統一劑量。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於欲治療患者之劑的物理離散單元。然而，應理解，本文所闡述之化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內決定。針對任一特定患者或生物體之具體有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用具體化合物之活性；所採用之具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持續時間；與所採用之具體化合物組合使用或碰巧一起使用之藥物及醫學領域中所熟知之類似因素。
根據另一實施例，組合物可包括本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物，以及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本文所闡述之組合物中化合物之量使得有效地可量測地抑制生物樣品中或患者體內之TYK2蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本文所闡述之組合物中化合物之量使得有效地可量測地抑制生物樣品中或患者體內之TYK2蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本文所闡述之組合物經調配用於向需要此組合物之患者投與。在一些實施例中，本文所闡述之組合物經調配用於向患者經口投與。
如本文所用，術語「患者」意指動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物的藥理學活性之無毒載劑、佐劑或媒劑。可用于本文所闡述之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油脂混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意指本文所闡述化合物之任何無毒鹽、酯、酯鹽或其他衍生物，其在投與給接受者後能夠直接或間接地提供本文所闡述化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意指其代謝物或殘餘物亦為TYK2蛋白激酶或其突變體之抑制劑。
本文所闡述之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、外用、經直腸、腦池內、腹膜內、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。在某些實施例中，本文所闡述之化合物可以每天約0.01 mg/kg至約50 mg/kg且較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重之劑量水準經口或非經腸投與，一天一或多次，以獲得期望治療效應。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、腹膜內或靜脈內投與組合物。本文所闡述之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和之不揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，使用諸如油酸等脂肪酸來製備可注射劑。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式，可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本文所闡述化合物之效應，通常期望減緩化合物自皮下或肌內注射之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。因此，化合物之吸收速率取決於其溶解速率，其進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之化合物形式之延遲吸收。藉由在生物可降解聚合物(諸如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射儲積形式。端視化合物對聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質，可控制化合物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物包裹入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲積可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本文所闡述之化合物與適宜非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物。
出於此目的，可採用任何溫和之不揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。如同醫藥學上可接受之天然油類(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)，脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射劑。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配包括乳液及懸浮液在內的醫藥學上可接受之劑型之類似分散劑。出於調配之目的，亦可使用其他常用之表面活性劑，諸如Tween、Span及常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物利用度增強劑。
本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供經口使用之錠劑之情形下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與而言，可用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當經口使用需要水性懸浮液時，則將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若期望，亦可添加某些甜味劑、香味劑、矯味劑或著色劑。
或者，本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物可以栓劑形式投與以供經直腸投與。可藉由將劑與適宜無刺激性賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此等固體劑型中，將活性化合物與以下混合：至少一種惰性之醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣，及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)緩溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，諸如高嶺土(kaolin)及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及包殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中所熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑，且亦可具有視情況以延遲方式僅或優先在腸道的某一部分中釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。
本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物亦可外用投與，尤其是在治療靶標包括能藉由外用施加易於達到之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病。易於製備針對該等區域或器官中之每一者之適宜外用調配物。
下腸道之外用施加可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適宜灌腸劑調配物來實現。亦可使用外用經皮貼劑。
對於外用施加，可將所提供之醫藥學上可接受之組合物調配於適宜軟膏中，該軟膏含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分。其他外用劑型包括軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼劑。用於外用投與本文所闡述之化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將所提供之醫藥學上可接受之組合物調配於適宜洗劑或乳霜中，該洗劑或乳霜含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分。適宜載劑包括(但不限於)礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。視需要，可在無菌條件下將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑混合。吸收增強劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中(例如在外用施加之經皮貼劑中)來控制速率。
對於眼部使用而言，可將所提供之醫藥學上可接受之組合物調配成於等滲、pH經調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳地調配成於等滲、pH經調整之無菌鹽水中之溶液，其含有或不含防腐劑(諸如苯扎氯銨)。或者，對於眼部使用而言，可將醫藥學上可接受之組合物調配於軟膏(諸如石蠟脂)中。
本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻用氣溶膠或吸入投與。此等組合物係根據醫藥調配技術中所熟知之技術來製備且可製備成於鹽水中之溶液，其採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用以增強生物利用度)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。
最佳地，本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物經調配用於經口投與。此等調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之組合物的本文所闡述化合物之量將端視於所治療之宿主、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物應經調配使得可向接受該等組合物之患者投與0.01 - 100 mg/kg體重/天劑量之抑制劑。
可使用用於經口投與之液體劑型，且包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特定而言棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯，及其混合物。
亦應理解，針對任何特定患者之具體劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療特定疾病之嚴重程度。本文所闡述之化合物在組合物中之量亦將取決於組合物中之特定化合物。
端視於欲治療之特定疾患或疾病而定，通常投與用以治療該疾患之其他治療劑可與本文所闡述之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或疾患之其他治療劑被稱為「適於所治療之疾病或疾患」。
在某些實施例中，所提供之組合或其組合物係與另一治療劑組合投與。
本文所闡述之組合亦可組合之劑的實例包括(但不限於)：用於阿茲海默氏病之治療，諸如Aricept ®及Excelon ®；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病(Parkinson’s Disease)之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅平尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及金剛烷胺；用於治療多發性硬化(MS)之劑，諸如β干擾素(例如Avonex ®及Rebif ®)、Copaxone ®及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於氣喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair ®；用於治療精神分裂症之劑，諸如再普樂(zyprexa)、維思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟派醇(haloperidol)；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺及磺胺塞拉金(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫抑制劑，諸如環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及磺胺塞拉金；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥藥、離子通道阻斷劑、利蘆噻唑(riluzole)及抗帕金森病劑；用於治療心血管疾病之劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及他汀類藥物(statin)；用於治療肝病之劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即代謝破壞抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)；及用於治療免疫缺失病症之劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本文所闡述之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物係與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等其他劑可與所提供之組合療法分開投與作為多劑量方案之一部分。或者，彼等劑可為單一劑型之一部分，其與本文所闡述之化合物一起混合於單一組合物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此在一定時間段內、通常彼此在五小時內呈遞。
如本文所用，術語「組合」、「經組合」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本文所闡述之組合可與另一治療劑同時或依序以分開之單位劑型或一起以單一單位劑型投與。
存在於本文所闡述組合物中之其他治療劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中之其他治療劑之量將在包含該劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常所存在量之約50%至100%之範圍內。
在一個實施例中，組合物可包括式 I化合物及一或多種其他治療劑。治療劑可與式 I化合物一起投與，或可在式 I化合物投與之前或之後投與。適宜治療劑進一步詳細闡述於下文中。在某些實施例中，式 I化合物可在治療劑之前長達5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5,小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。在其他實施例中，式 I化合物可在治療劑之後長達5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5,小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。
在另一實施例中，治療牛皮癬及/或牛皮癬性關節炎之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物(例如化合物 1)及一或多種其他治療劑。此等其他治療劑可為小分子或重組生物劑，且包括(例如)氯倍他索(clobetasol)、胺甲喋呤(methotrexate)、Humira®、Stelara®、曲安奈德(triamcinolone)、優特克單抗(ustekinumab)、阿達木單抗(adalimumab)、Cosentyx®、Remicade®、Taltz®、Skyrizi®、Tremfya®、依那西普(etanercept)、Ilumya®、Avsola®、古塞庫單抗(guselkumab)、Inflectra®、艾克珠單抗(ixekizumab)、Renflexis®、瑞薩珠單抗(risankizumab)、蘇金單抗(secukinumab)、替卓珠單抗(tildrakizumab)、乙酸氟輕松(fluocinonide)、曲安奈德、Elocon®、鈣泊三醇(calcipotriene)、莫米松(mometasone)、Clobex®、Dovonex®、普賴松(prednisone)、地奈德(desonide)、氫化可體松(hydrocortisone)、Soriatane®、Taclonex®、Tazorac®、Acitretin®、Cyclosporine®、倍他米松(betamethasone)、倍他米松/鈣泊三醇、鹵倍他索(halobetasol)、Temovate®、Kenalog®、Kenalog-40®、Neoral®、Desoximetasone®、Fluocinonide-E®、Otrexup®、Trexall®、煤焦油、Enstilar®、氟輕松(fluocinolone)、他扎羅汀(tazarotene)、Topicort®、骨化三醇(calcitriol)、Cortizone-10®、地塞米松(dexamethasone)、Kenalog-10®、Locoid®、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、普賴蘇濃、Rasuvo®、RediTrex®、Taclonex Scalp®、他克莫司、Triderm®、Vanos®、Vectical®、Acthar®、Ala-Cort®、Ala-Scalp®、Ala-Scalp HP®、阿氯米松(alclometasone)、乳酸銨/鹵倍他索、Aquanil HC®、Aristocort A®、Aristocort R®、Aristospan®、Beta HC®、Bioelements Immediate Comfort®、Caldecort®、Cinolar®、Clinacort®、Cloderm®、Cordran®、Cordran Tape®、Cortizone-5®、Dermarest Plus Anti-Itch®、Dermovate®、Dermtex HC®、雙氟拉松(diflorasone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、Gengraf®、Halog®、英利昔單抗(infliximab)、Itch-X Lotion®、Locoid Lipocream®、NuCort®、Olux®、Olux-E®、Oxsoralen-Ultra®、Pandel®、Psoriasin®、Sarnol-HC®、Sernivo®、Synalar®、Texacort®、Trianex®、Tritocin®、U-Cort®、Abrilada®、安西奈德(amcinonide)、Amjevita®、乳酸銨/脲、Analpram-HC®、Analpram E®、Anthraforte®、地蒽酚(anthralin)、Anthrascalp®、Apexicon®、ApexiCon E®、Balnetar®、Betatar Gel®、泊達魯單抗(brodalumab)、Bryhali®、Calcitrene®、Capex®、Carb-O-Lac5®、Carb-O-Lac HP®、Clobevate®、氯可托龍(clocortolone)、Clodan®、煤焦油/柳酸/硫、煤焦油/柳酸、Cordran SP®、Cormax®、Cormax Scalp®、促皮質素、Cutar®、Cyclocort®、Cyltezo®、Derma-Smoothe/FS®、Derma-Smoothe®/ FS (身體油)、Derma-Smoothe® / FS (頭皮)、Dermatop®、Desonate®、DesOwen®、DHS Tar Shampoo®、Doak Tar®、Dritho-Scalp®、Drithocreme®、Duobrii®、Elta Tar®、Embeline®、Embeline E®、Epifoam®、Estar®、Fototar®、H.P. Acthar Gel®、Hadlima®、哈西奈德(halcinonide)、鹵倍他索/他扎羅汀、Halonate®、HC Pram®、Hulio®、氫化可體松/普莫卡因(pramoxine)、羥基脲、Hyrimoz®、Impoyz®、Ionil T®、Ixifi®、Kalosar®、Kerasal Ultra 20®、LoKara®、Medotar®、甲氧沙林(methoxsalen)、MG217 Medicated Tar®、Neutrogena T®/Derm、Neutrogena T®/Gel、Nolix®、Novacort®、Oxipor VHC®、Pramosone®、潑尼卡酯(prednicarbate)、Proctofoam HC®、RA Acne®、Resinol®、間苯二酚、Scytera®、Siliq®、Sorilux®、Synalar Ointment®、Tarsum®、Theraplex T®、Tovet®、Ultralytic®、Ultralytic 2®、Ultravate®、Verdeso®、Wynzora®、Yusimry®、Zithranol®及Zithranol-RR®。
在另一實施例中，治療發炎性疾病、病症或疾患之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種其他治療劑。此等其他治療劑可為小分子或重組生物劑且包括(例如)乙醯胺酚(acetaminophen)、非類固醇抗發炎性藥物(NSAIDS) (諸如阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac) (Lodine®)及塞來昔布(celecoxib))、秋水仙鹼(Colcrys®)、皮質類固醇(諸如普賴松(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone)、甲基普賴蘇濃、氫化可體松(hydrocortisone)及諸如此類)、丙磺舒(probenecid)、別嘌呤醇、非布索坦(febuxostat) (Uloric®)、磺胺塞拉金(Azulfidine®)、抗瘧疾藥(諸如羥基氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®))、胺甲喋呤(methotrexate) (Rheumatrex®)、金鹽(諸如硫化葡糖金(Solganal®)、硫蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin) (Ridaura®))、D-青黴胺(D-penicillamine) (Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、氮芥苯丁酸(chlorambucil) (Leukeran®)、環孢素(Sandimmune®)、來氟米特(leflunomide) (Arava®)及「抗TNF」劑(諸如依那西普(etanercept) (Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade®)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab) (Humira®))、「抗IL-1」劑(諸如阿那白滯素(anakinra) (Kineret®)及利納西普(rilonacept) (Arcalyst®))、卡那單抗(canakinumab) (Ilaris®)、抗Jak抑制劑(諸如托法替尼(tofacitinib))、抗體(諸如利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®))、「抗T細胞」劑(諸如阿巴西普(abatacept) (Orencia®))、「抗IL-6」劑(諸如托珠單抗(tocilizumab) (Actemra®))、雙氯芬酸(diclofenac)、可體松(cortisone)、玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)、單株抗體(諸如他尼珠單抗(tanezumab))、抗凝劑(諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin) (Coumadin®))、止瀉藥(諸如地芬諾酯(diphenoxylate) (Lomotil®)及洛哌丁胺(loperamide) (Imodium®))、膽汁酸結合劑(諸如消膽胺)、阿洛司瓊(alosetron) (Lotronex®)、魯比前列酮(lubiprostone) (Amitiza®)、輕瀉劑(諸如鎂乳(Milk of Magnesia)、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®)、抗膽鹼能藥或鎮痙藥(諸如雙環維林(dicyclomine) (Bentyl®)、Singulair®)、β-2促效劑(諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、異丙喘寧(metaproterenol) (Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate) (Maxair®)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate) (Brethaire®)、昔萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate) (Serevent®)及福莫特羅(formoterol) (Foradil®))、抗膽鹼能劑(諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide) (Atrovent®)及噻托溴銨(tiotropium) (Spiriva®))、吸入皮質類固醇(諸如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate) (Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide) (Azmacort®)、莫米松(mometasone) (Asthmanex®)、布地奈德(budesonide) (Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide) (Aerobid®))、Afviar®、Symbicort®、Dulera®、色甘酸鈉(cromolyn sodium) (Intal®)、甲基黃嘌呤(諸如茶鹼(theophylline) (Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)、IgE抗體(諸如奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®))、核苷反轉錄酶抑制劑(諸如齊多夫定(zidovudine) (Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir) (Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(lamivudine) (Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(didanosine) (Videx®)、恩曲他濱(emtricitabine) (Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(stavudine) (Zerit®)及扎西他濱(zalcitabine) (Hivid®))、非核苷反轉錄酶抑制劑(諸如地拉夫定(delavirdine) (Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz) (Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine) (Viramune®)及依曲韋林(etravirine) (Intelence®))、核苷酸反轉錄酶抑制劑(諸如替諾福韋(tenofovir) (Viread®))、蛋白酶抑制劑(諸如安普那韋(amprenavir) (Agenerase®)、阿扎那韋(atazanavir) (Reyataz®)、達如那韋(darunavir) (Prezista®)、呋山那韋(fosamprenavir) (Lexiva®)、茚地那韋(indinavir) (Crixivan®)、洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(Kaletra®))、奈非那韋(nelfinavir) (Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir) (Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(tipranavir) (Aptivus®)、進入抑制劑(諸如恩夫韋肽(enfuvirtide) (Fuzeon®)及馬拉維洛(maraviroc) (Selzentry®))、整合酶抑制劑(諸如雷特格韋(raltegravir) (Isentress®)、多柔比星(doxorubicin) (Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(vincristine) (Oncovin®)、硼替佐米(bortezomib) (Velcade®)及地塞米松(dexamethasone) (Decadron ®)與雷利竇邁(lenalidomide) (Revlimid ®)之組合)或其任何組合。
在另一實施例中，治療類風濕性關節炎之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：非類固醇抗發炎性藥物(NSAIDS) (諸如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布)、皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇濃、甲基普賴蘇濃、氫化可體松及諸如此類)、磺胺塞拉金(Azulfidine®)、抗瘧疾藥(諸如羥基氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®))、胺甲喋呤(Rheumatrex®)、金鹽(諸如硫化葡糖金(Solganal®)、硫蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®))、D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、氮芥苯丁酸(Leukeran®)、環孢素(Sandimmune®)、來氟米特(Arava®)及「抗TNF」劑(諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®))、「抗IL-1」劑(諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®))、抗體(諸如利妥昔單抗(Rituxan®))、「抗T細胞」劑(諸如阿巴西普(Orencia®))及「抗IL-6」劑(諸如托珠單抗(Actemra®))。
在一些實施例中，治療骨關節炎之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：乙醯胺酚、非類固醇抗發炎性藥物(NSAIDS) (諸如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布)、雙氯芬酸、可體松、玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)及單株抗體(諸如他尼珠單抗)。
在一些實施例中，治療皮膚型紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：乙醯胺酚、非類固醇抗發炎性藥物(NSAIDS) (諸如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布)、皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇濃、甲基普賴蘇濃、氫化可體松及諸如此類)、抗瘧疾藥(諸如羥基氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®))、環磷醯胺(Cytoxan®)、胺甲喋呤(Rheumatrex®)、硫唑嘌呤(Imuran®)及抗凝劑(諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®))。
在一些實施例中，治療克隆氏病、潰瘍性結腸炎或發炎性腸病之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：美沙拉明(mesalamine) (Asacol®)、磺胺塞拉金(Azulfidine®)、止瀉藥(諸如地芬諾酯(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®))、膽汁酸結合劑(諸如消膽胺)、阿洛司瓊(Lotronex®)、魯比前列酮(Amitiza®)、輕瀉劑(諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®)及抗膽鹼能藥或鎮痙藥(諸如雙環維林(Bentyl®))、抗TNF療法、類固醇及抗生素(諸如甲硝唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin))。
在一些實施例中，治療氣喘之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：Singulair®、β-2促效劑(諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、異丙喘寧(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、昔萘酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®))、抗膽鹼能劑(諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托溴銨(Spiriva®))、吸入皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®)、色甘酸鈉(Intal®)、甲基黃嘌呤(諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)及IgE抗體(諸如奧馬珠單抗(Xolair®))。
在一些實施例中，治療COPD之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：β-2促效劑(諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、異丙喘寧(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、昔萘酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®))、抗膽鹼能劑(諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托溴銨(Spiriva®))、甲基黃嘌呤(諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)、吸入皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®)。
在另一實施例中，治療血液惡性病之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，治療實體腫瘤之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，治療血液惡性病之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及Hedgehog (Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，血液惡性病為DLBCL (Ramirez等人，「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線發表，且係以全文引用的方式併入本文中)。
在另一實施例中，治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、hedgehog信號傳導抑制劑及其組合。
在另一實施例中，治療多發性骨髓瘤之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑與雷利竇邁(Revlimid®)之組合。
在另一實施例中，治療疾病或減輕其嚴重程度之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及BTK抑制劑，其中該疾病選自發炎性腸病、關節炎、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎、特發性血小板減少紫瘢症(ITP)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾氏病(Still’s disease)、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord’s thyroiditis)、格雷夫斯氏病、自體免疫性甲狀腺炎、薛格連氏症候群、多發性硬化、全身性硬化、神經萊姆病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、急性瀰漫性腦脊髓炎、艾迪森氏病、斜視性眼陣攣-肌陣攣症候群、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體症候群、再生障礙性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、特發性血小板減少紫瘢症、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁性硬化、賴特氏症候群(Reiter’s syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎、溫自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、牛皮癬、全身脫毛、貝賽特氏病、慢性疲勞、自主神經障礙、膜性腎小球性腎病變、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎、尋常天疱瘡、大疱性類天疱瘡、神經性肌強直、硬皮症、外陰痛、過度增殖性疾病、移植器官或組織排斥、獲得性免疫缺失症候群(AIDS，亦稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、轉輸、過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒素、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型過敏性、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎、氣喘、闌尾炎、異位性皮膚炎、氣喘、過敏症、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、黏液囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥、結腸炎、結膜炎、克隆氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨-舒二氏紫瘢病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病變、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳咽管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎、B細胞增殖性病症(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病)、乳癌、前列腺癌或肥大細胞癌(例如肥大細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)、骨癌、結腸直腸癌、胰臟癌、骨及關節疾病(包括(但不限於)類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變(包括關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及賴特氏病(Reiter’s disease))、貝賽特氏病、薛格連氏症候群、全身性硬化、骨質疏鬆症、骨癌、骨轉移)、血栓栓塞性病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路術後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路術後再狹窄、中風、短暫缺血、周邊動脈阻塞性病症、肺栓塞、深靜脈血栓形成)、發炎性盆腔疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、牙齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏症、克隆氏病、腸躁激症候群、潰瘍性結腸炎、薛格連氏病(Sjogren’s disease)、組織移植物排斥、移植器官超急性排斥、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫性多腺疾病(亦稱為自體免疫性多腺症候群)、自體免疫性脫髮、惡性貧血、腎小球性腎炎、皮肌炎、多發性硬化、硬皮症、血管炎、自體免疫溶血及血小板減少狀態、古巴士德氏症候群、動脈粥樣硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏病、糖尿病、敗血性休克、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少紫瘢症、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮膚炎、退化性關節病、白斑病、自體免疫性垂體功能減退、格林-巴利症候群、貝賽特氏病、硬皮症、蕈樣真菌病、急性發炎性反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及缺血/再灌注損傷)及格雷夫斯氏病。
在另一實施例中，治療疾病或減輕其嚴重程度之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病選自癌症、神經退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自體免疫性疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之疾患、免疫缺失病症、破壞性骨病症、增殖性病症、傳染病、與細胞死亡相關之疾患、凝血酶誘導之血小板聚集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫疾患、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，治療疾病或減輕其嚴重程度之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病選自良性或惡性腫瘤、腦、腎臟(例如腎細胞癌(RCC))、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、子宮頸、睪丸、泌尿生殖道、食管、喉、皮膚、骨或甲狀腺之癌或實體腫瘤、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌(尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤)或頭頸腫瘤、表皮過度增殖、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤形成、上皮特徵贅瘤形成、腺瘤、腺癌、角質棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱作霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳房癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤或白血病、包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊-杜二氏病(Lhermitte-Dudos disease)及班-佐二氏症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病或PI3K/PKB路徑異常活化之疾病、任何類型或成因之氣喘(包括固有(非過敏性)氣喘及非固有(過敏性)氣喘二者、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、支氣管炎氣喘、運動誘發之氣喘、職業性氣喘及細菌感染後誘發之氣喘)、急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣道或肺病(COPD、COAD或COLD)(包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難、肺氣腫)以及隨其他藥物療法(特定而言其他吸入藥物療法)發生之氣道超敏反應加劇、任何類型或成因之支氣管炎(包括(但不限於)急性、花生仁吸入性(arachidic)、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎)、任何類型或成因之塵肺病(一種發炎性、通常為職業性的肺病，無論慢性或急性均常常伴有氣道阻塞且由反覆吸入粉塵而引發)(包括例如鋁塵肺、炭塵肺、石棉塵肺、石末塵肺、毛髮塵肺、鐵塵肺、矽塵肺、煙草塵肺及棉塵肺)、呂弗勒氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜伊紅球性肺炎、寄生性(特定而言後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅球增多症)、支氣管肺麴菌病、結節性多動脈炎(包括丘格-斯特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊紅球性肉芽腫及由藥物-反應引發之影響氣道之嗜伊紅球相關病症、牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮症、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天性水疱性表皮鬆解症、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎、影響鼻子之疾病(包括過敏性鼻炎)及涉及自體免疫反應或具有自體免疫組分或病因之發炎性疾病，包括自體免疫性血液病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球性貧血及特發性血小板減少症)、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮症、韋格納氏肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動型肝炎、重症肌無力、史蒂文-約翰遜症候群、特發性口炎性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克隆氏病)、內分泌眼病變、格雷夫斯氏病、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性硬化、眼色素層炎(前眼色素層炎及後眼色素層炎)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎及腎小球性腎炎(伴有及不伴腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小病變腎病變、再狹窄、心臟肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及鬱血性心臟衰竭、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及腦缺血以及由創傷性損傷、麩胺酸鹽神經毒性及低氧引起的神經退化性疾病。
在一些實施例中，治療疾病或減輕其嚴重程度之方法可包括向有需要之患者投與式 I化合物及Bcl-2抑制劑，其中該疾病為發炎性病症、自體免疫病症、增殖性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關之病症。在一些實施例中，病症為增殖性病症、狼瘡或狼瘡性腎炎。在一些實施例中，增殖性病症為慢性淋巴球性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、骨髓發育不良症候群、淋巴瘤、血液贅瘤或實體腫瘤。
在一些實施例中，治療疾病或減輕其嚴重程度之方法可包括向有需要之患者投與TYK2假激酶(JH2)結構域結合化合物及TYK2激酶(JH1)結構域結合化合物。在一些實施例中，疾病為自體免疫病症、發炎性病症、增殖性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關之病症。在一些實施例中，JH2結合化合物為式 I化合物。其他適宜JH2結構域結合化合物包括WO2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中所闡述之彼等化合物，該等案件各自之全文係以引用的方式併入本文中。適宜JH1結構域結合化合物包括WO2015131080A1中所闡述之彼等化合物，該案件之全文係以引用的方式併入本文中。
根據一個實施例，抑制生物樣品中之蛋白激酶活性之方法可包括使該生物樣品與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
根據另一實施例，抑制生物樣品中之TYK2或其突變體活性之方法可包括使該生物樣品與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。在某些實施例中，不可逆地抑制生物樣品中之TYK2或其突變體活性之方法可包括使該生物樣品與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
在另一實施例中，闡述相對於JAK1、JAK2及JAK3中之一或多者選擇性地抑制TYK2之方法。在一些實施例中，本文所闡述化合物之選擇性係JAK1/2/3之2倍以上。在一些實施例中，本文所闡述化合物之選擇性係JAK1/2/3之5倍以上。在一些實施例中，本文所闡述化合物之選擇性係JAK1/2/3之10倍以上。在一些實施例中，本文所闡述化合物之選擇性係JAK1/2/3之50倍以上。在一些實施例中，本文所闡述化合物之選擇性係JAK1/2/3之100倍以上。
如本文所用，術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；自哺乳動物或其提取物中獲得之生檢材料；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
抑制生物樣品中之TYK2 (或其突變體)活性可用於熟習此項技術者已知之多種目的。此等目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物試樣儲存及生物分析。
另一實施例抑制患者體內之蛋白激酶活性之方法可包括向該患者投與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
根據另一實施例，抑制患者體內之TYK2或其突變體活性之方法可包括向該患者投與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。根據某些實施例，可逆地或不可逆地抑制患者體內之一或多種TYK2或其突變體活性之方法可包括向該患者投與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，用於治療有需要之患者的由TYK2或其突變體介導之病症之方法可包括向該患者投與本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。此等病症詳細地闡述於本文中。
端視於欲治療之特定疾患或疾病而定，通常投與以治療該疾患之其他治療劑亦可存於本文所闡述之組合物中。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或疾患之其他治療劑被稱為「適於所治療之疾病或疾患」。
本文所闡述之化合物亦可有利地與其他治療性化合物組合使用。在一些實施例中，該等其他治療性化合物為抗增殖性化合物。此等抗增殖性化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組織蛋白去乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅瘤抗代謝藥物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；戈那瑞林(gonadorelin)促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增殖性抗體；類肝素酶抑制劑；Ras致癌同種型之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-丙烯胺基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(temozolomide) (Temodal ®)；驅動蛋白紡錘蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之戊烷脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係指抑制雌激素產生(例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化成雌酮及雌二醇)之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇、尤其為阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)，且特定而言為非類固醇、尤其為胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(rogletimide)、吡啶并格魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯、酮康唑、伏氯唑(vorozole)、法曲唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦係以商標名Aromasin™銷售。福美司坦係以商標名Lentaron™銷售。法曲唑係以商標名Afema™銷售。阿那曲唑係以商標名Arimidex™銷售。來曲唑係以商標名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特係以商標名Orimeten™銷售。本文所闡述之組合可包括作為芳香酶抑制劑之化學治療劑，其尤其可用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素作用之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬係以商標名Nolvadex™銷售。鹽酸雷洛昔芬係以商標名Evista™銷售。氟維司群可以商標名Faslodex™投與。本文所闡述之組合可包括作為抗雌激素之化學治療劑，其尤其可用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雄激素」係指能夠抑制雄激素之生物效應之任何物質，且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。如本文所用之術語「戈那瑞林促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex™投與。
如本文所用之術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)托泊替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及巨分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可(例如)以其市售形式(例如以商標Camptosar™)投與。托泊替康係以商標名Hycamptin™銷售。
如本文所用之術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環類，諸如多柔比星(包括脂質體調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌類米托蒽醌及洛索蒽醌(losoxantrone)以及鬼臼毒素(podophillotoxine)依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷係以商標名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商標名VM 26-Bristol銷售。多柔比星係以商標名Acriblastin ™或Adriamycin™銷售。泛艾黴素係以商標名Farmorubicin™銷售。伊達比星係以商標名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商標名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定、微管去穩定化合物及微管蛋白(microtublin)聚合抑制劑，包括(但不限於)紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel)；長春花生物鹼(vinca alkaloid)，諸如長春鹼(vinblastine)或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞濱(vinorelbine)；迪莫利德(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商標名Taxol™銷售。多西他賽係以商標名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼係以商標名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商標名Farmistin™銷售。
如本文所用之術語「烷基化劑」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商標名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商標名Holoxan™銷售。
術語「組織蛋白去乙醯酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組織蛋白去乙醯酶且具有抗增殖性活性之化合物。此包括(但不限於)辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗贅瘤抗代謝藥物」包括(但不限於) 5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物(諸如5-氮雜胞苷及地西他濱(decitabine))、胺甲喋呤及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱係以商標名Xeloda™銷售。吉西他濱係以商標名Gemzar™銷售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin、cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可(例如)以其市售形式(例如以商標Carboplat™)投與。奧沙利鉑可(例如)以其市售形式(例如以商標Eloxatin™)投與。
如本文所用之術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性、或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向、降低或抑制血小板源性生長因子受體(PDGFR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之活性之化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I (IGF-IR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外結構域之抗體的激酶活性之化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，或ephrin B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性之化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性之化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制作為PDGFR家族之一部分的C-kit受體酪胺酸激酶之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族之成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物之活性之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib) (AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis之PD173955；或達沙替尼(dasatinib) (BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C (PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK及TEC家族之成員及/或細胞週期蛋白依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物，包括星狀孢菌素(staurosporine)衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素1 (Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)；伊莫福辛(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/ LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或酪胺酸磷酸化抑制劑，諸如酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44 (+)鏡像異構物；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及阿達福汀(adaphostin) (4-{[(2,5- 二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達福汀)；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(呈均二聚體或異二聚體形式之EGFR 1ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性之化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族之成員(諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合至EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗體，CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin™)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux™)、艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性之化合物，尤其抑制c-Met受體或靶向c-Met之細胞外結構域或結合至HGF之抗體之激酶活性的化合物，n)靶向、降低或抑制一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或泛JAK)之激酶活性之化合物，包括(但不限於) PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫麥替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼及魯索替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性之化合物，包括(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利昔(buparlisib)、匹曲利昔(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達特利昔(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾代拉里斯(idelalisib)；及q)靶向、降低或抑制hedgehog蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之信號傳導效應之化合物，包括(但不限於)環杷明(cyclopamine)、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、艾瑞德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
如本文所用之術語「PI3K抑制劑」包括(但不限於)針對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制性活性之化合物，該磷脂醯肌醇-3-激酶家族包括(但不限於) PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。可用於本文所闡述之方法中之PI3K抑制劑之實例包括(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利昔、匹曲利昔、PF-4691502、BYL-719、達特利昔、XL-147、XL-765及艾代拉里斯。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括(但不限於)針對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase, BTK)具有抑制性活性之化合物，包括(但不限於) AVL-292及依魯替尼(ibrutinib)。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括(但不限於)針對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制性活性之化合物，包括(但不限於) PRT-062070、R-343、R-333、愛思萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
如本文所用之術語「Bcl-2抑制劑」包括(但不限於)針對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制性活性之化合物，包括(但不限於) ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、Ascenta之泛-Bcl-2抑制劑、薑黃素(curcumin) (及其類似物)、雙重Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、Genasense (G3139)、HA14-1 (及其類似物；參見WO2008118802)、納韋托克(navitoclax) (及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴托克(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ. of Michigan)及維奈托克(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
BTK抑制性化合物之其他實例及可由此等化合物與本文所闡述化合物之組合治療之疾患可參見WO2008039218及WO2011090760，該等案件之全部內容係以引用的方式併入本文中。
SYK抑制性化合物之其他實例及可由此等化合物與本文所闡述化合物之組合治療之疾患可參見WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846，該等案件之全部內容係以引用的方式併入本文中。
PI3K抑制性化合物之其他實例及可由此等化合物與本文所闡述化合物之組合治療之疾患可參見WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729，該等案件之全部內容係以引用的方式併入本文中。
JAK抑制性化合物之其他實例及可由此等化合物與本文所闡述化合物之組合治療之疾患可參見WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514，該等案件之全部內容係以引用的方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括關於其活性具有另一機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙利竇邁(thalidomide) (Thalomid™)及TNP-470。
可用於與本文所闡述之化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括(但不限於)硼替佐米、雙硫侖(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌醯胺A (salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，諸如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括(但不限於)視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於) Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，諸如塞來昔布(Celebrex™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、羅美昔布(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸係以商標名Didronel™銷售。氯膦酸係以商標名Bonefos™銷售。替魯膦酸係以商標名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商標名Aredia™銷售。阿侖膦酸係以商標名Fosamax™銷售。伊班膦酸係以商標名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商標名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商標名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物雷帕黴素靶標(mTOR)且具有抗增殖性活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus) (Rapamune®)、依維莫司(everolimus) (Certican™)、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「類肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於) PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴介質或干擾素。
如本文所用之術語「Ras致癌同種型(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物；例如，「法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特洛他汀(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物包括(但不限於)本阿米德(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括(但不限於)硼替佐米(Velcade™)及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原肽模擬物及非肽模擬物抑制劑、四環素衍生物，例如氧肟酸鹽肽模擬物抑制劑巴馬司他(batimastat)及其可口服生物利用之類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普啉司他(prinomastat) (AG3340)、美特司他(metastat) (NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液惡性病之化合物」包括(但不限於) FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物；干擾素、1-β-D-阿拉伯糖呋喃基胞嘧啶(ara-c)及必速凡(bisulfan)；ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制間變型淋巴瘤激酶之化合物；及Bcl-2抑制劑。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星狀孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客體蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基,17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG，一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增殖性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、爾必得舒(erbitux)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin™)、利妥昔單抗(Rituxan ®)、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意指完整單株抗體、多株抗體、由至少2個完整抗體形成之多特異性抗體及抗體片段，只要該等片段展現期望之生物活性即可。
為治療急性骨髓樣白血病(AML)，本文所闡述之化合物可與標準白血病療法組合使用、尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定而言，本文所闡述之化合物可與例如以下組合投與：法尼基轉移酶抑制劑及/或可用於治療AML之其他藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑及PKC412。在一些實施例中，治療與ITD及/或D835Y突變相關之AML之方法可包括一起投與本文所闡述之化合物與一或多種FLT3抑制劑。在一些實施例中，FLT3抑制劑選自奎扎替尼(quizartinib) (AC220)、星狀孢菌素衍生物(例如米哚妥林或來他替尼(lestaurtinib))、索拉菲尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、飛達替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)及舒尼替尼(sunitinib)。在一些實施例中，FLT3抑制劑選自奎扎替尼、米哚妥林、來他替尼、索拉菲尼及舒尼替尼。
其他抗白血病化合物包括(例如) Ara-C (一種嘧啶類似物)，其為去氧胞苷之2 '-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷(arabinoside))衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)之嘌呤類似物。靶向、降低或抑制組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑活性之化合物(諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA))抑制稱為組織蛋白去乙醯酶之酶的活性。具體HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (舊稱FR901228)、曲古抑菌素A (Trichostatin A)及揭示於US 6,552,065中之化合物，包括(但不限於) N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之體抑素受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制體抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射等方法。上文及下文所提及之術語「電離輻射」意指以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)輻射療法中，且為此項技術中所已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology，Devita等人編輯，第4版，第1卷，第248-275頁(1993)。
亦包括EDG黏合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用之術語「EDG黏合劑」係指一類調節淋巴球再循環之免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括(但不限於)氟達拉濱及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與抵抗ALL之ara-C組合)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
特定而言，亦包括VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽、琥珀酸1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐珠單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab、VEGF適配體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、血管酶(Angiozyme) (RPI 4610)及貝伐珠單抗(Avastin™)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些已知作為光敏化合物之化學物質來治療或預防癌症的療法。光動力療法之實例包括利用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)等化合物進行治療。
如本文所用之血管抑制性類固醇係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松、11-α-表位氫化皮質醇、可托多松(cortexolone)、17α-羥助孕酮、皮質酮、去氧皮質酮、睪固酮、雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入體係指諸如氟輕松及地塞米松等化合物。
其他化學治療性化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各種化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本文所闡述之化合物亦可用作共治療性化合物，以供與其他原料藥(諸如抗發炎性、支氣管擴張或抗組織胺原料藥)組合使用，尤其用於治療阻塞性或發炎性氣道疾病(諸如上文所提及之彼等疾病)，例如作為此等藥物之治療活性增效劑或作為降低此等藥物之所需劑量或潛在副作用之手段。本文所闡述之化合物可與其他原料藥混合於固定醫藥組合物中，或其可在其他原料藥之前、同時或之後單獨投與。因此，如上文所闡述之本文所闡述化合物與抗發炎性、支氣管擴張、抗組織胺或止咳原料藥之組合、本文所闡述之該化合物及該原料藥可在相同或不同的醫藥組合物中。
適宜抗發炎性藥物包括類固醇，特定而言糖皮質類固醇，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯斯特(montelukast)及扎魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast) (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering- Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline) (Almirall Prodesfarma)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12- 281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SeICID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol、salbutamol)、異丙喘寧、特布他林、沙美特羅、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅及其醫藥學上可接受之鹽。適宜支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定而言異丙托溴銨、氧托溴銨(oxitropium bromide)、噻托溴銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適宜抗組織胺原料藥包括鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺酚、富馬酸克立馬丁(clemastine fumarate)、異丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特非那定(tefenadine)。
本文所闡述化合物與抗發炎性藥物之其他有用組合為具有以下之彼等組合：趨化介素受體(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗劑，特定而言CCR-5拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH- 55700及SCH-D，及Takeda拮抗劑，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)。
藉由代號、通用名或商品名鑑別之活性化合物的結構可自標準綱要「The Merck Index」之現行版本或自(例如)國際專利(例如IMS World Publications)之資料庫獲得。
本文所闡述之化合物亦可與已知治療過程(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射敏化劑，其尤其用於治療對放射療法展現較差敏感性之腫瘤。
本文所闡述之化合物可單獨或與一或多種其他治療性化合物組合投與，可能的組合療法採取固定組合之形式，或本文所闡述之化合物與一或多種其他治療性化合物交錯投與或彼此獨立地給予，或組合投與固定組合與一或多種其他治療性化合物。此外或另外，本文所闡述之化合物可尤其與化學療法、放射療法、免疫療法、光線療法、手術干預或該等療法之組合相組合投與以用於腫瘤療法。如上文所闡述，與其他治療策略背景下之輔助療法一樣，長期療法同樣係可能的。其他可能的治療係在腫瘤消退後用以維持患者狀態之療法，或甚至(例如)在處於風險下之患者中之化學預防性療法。
彼等其他劑可與含有本發明化合物之組合物分開投與作為多劑量方案之一部分。或者，彼等劑可為單一劑型之一部分，其與本文所闡述之化合物一起混合於單一組合物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此在一定時間段內、通常彼此在五小時內呈遞。
如本文所用，術語「組合」、「經組合」及相關術語係指同時或依序投與治療劑。舉例而言，本文所闡述之化合物可與另一治療劑同時或依序以分開之單位劑型或一起以單一單位劑型投與。因此，單一單位劑型可包括本文所闡述之化合物、其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之本發明化合物及其他治療劑二者之量(在包含如上文所闡述之其他治療劑之彼等組合物中)將端視於所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，本文所闡述之組合物應經調配使得可投與0.01 - 100 mg/kg體重/天劑量之本發明化合物。
在包含其他治療劑之彼等組合物中，該其他治療劑及本文所闡述之化合物可協同作用。因此，此等組合物中其他治療劑之量將少於僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在此等組合物中，可投與0.01 - 1,000 μg/kg體重/天劑量之其他治療劑。
存在於本文所闡述組合物中之其他治療劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中之其他治療劑之量將在包含該劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常所存在量之約50%至100%之範圍內。
本文所闡述之化合物或其醫藥組合物亦可併入至用於塗覆可植入醫療裝置(諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管)之組合物中。舉例而言，血管支架已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再狹窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者存在血塊形成或血小板活化之風險。該等不需要之效應可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預塗覆該裝置得以預防或減輕。經本文所闡述之化合物塗覆之可植入裝置為另一實施例。 例示
如下文實例中所描述，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應瞭解，儘管一般方法繪示本文所闡述之某些化合物之合成，但以下一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可適用于如本文所闡述之所有化合物及該等化合物各自之亞類及種類。本文所闡述之其他化合物可藉由與本文實例中所闡述之彼等方法實質上類似之方法及熟習此項技術者已知之方法來製備。本文所闡述之TYK2抑制劑(例如化合物 1)可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備，例如如US 11,046,698中所闡述，該案之內容係以全文引用的方式併入本文中。 實例 1 ：健康個體中之安全性及耐受性 ( 研究 101)
研究101係一項在18至55歲健康個體中進行的隨機化、單中心、雙盲、安慰劑對照之單次及多次遞增劑量研究。該研究對QD給予14天之5 mg、20 mg、75 mg、100 mg及200 mg之單次遞增劑量(SAD)及20 mg及35 mg之多次遞增劑量(MAD)進行研究。亦包括另一開放標籤群組以評估兩種藥物產品調配物(原始d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)調配物及新的噴霧乾燥分散體(SDD)調配物)之相對生物利用度，以評價健康個體在進食及禁食條件下化合物 1之SDD調配物之單次口服劑量之PK。SDD調配物正用於化合物 1之臨床研究中。
在該研究中，47名參與者(健康志願者)納入單次劑量群組(35名經範圍為5 mg至200 mg之化合物 1治療，且12名經安慰劑治療)。用化合物 1治療通常安全且耐受性良好。用化合物 1治療之35名參與者中總計有14名(40%)經歷至少一次治療期出現之不良事件(TEAE)，相比之下，用安慰劑治療之12名中有3名(25%)經歷。最常見的與化合物 1治療相關之AE為痤瘡樣皮膚炎/丘疹及口瘡口炎；該等事件係輕微的，且未導致治療中斷。在活性劑治療或安慰劑治療之參與者中，均未出現死亡、嚴重或重度AE，或導致研究或研究藥物中斷之AE。在安全性實驗室測試、ECG、生命徵象或體檢發現中未注意到不良趨勢。
在該研究中，16名參與者(健康志願者)納入多次劑量群組(12名每天用20 mg或35 mg化合物 1治療持續兩週，且4名每天用安慰劑治療持續兩週)。用化合物 1治療通常安全且耐受性良好。在研究階段期間，用化合物 1治療之12名參與者中總計有12名(100%)具有至少一個TEAE，相比之下，接受安慰劑之4名中有2名(50%)具有至少一個TEAE。按優先項觀察到之最常見(≥ 2名個體) TEAE為痤瘡樣皮膚炎，在用化合物 1治療之8名個體中有報導(每天接受20 mg持續2週之所有6名個體及接受35 mg之2名個體)。在用35 mg化合物 1治療之3名個體中報導有丘疹。所有痤瘡樣皮膚炎或丘疹事件均視為與藥物有關。其在強度上均為輕微的且在發作一至兩週內消退，無需中斷治療。在20 mg組中之2名個體中及35 mg組中之1名個體中發生口瘡潰瘍，其全部均亦經歷痤瘡樣皮膚炎。所有事件均視為與藥物有關。在安慰劑組中未觀察到該等事件。不存在死亡、嚴重或重度AE，或導致研究中斷之AE。20 mg組中之一名參與者由於與甲狀腺機能亢進相關之心房震顫而中斷治療，但完成研究隨訪。此事件視為與研究藥物無關，且不嚴重。在安全性實驗室測試、ECG、生命徵象或體檢發現中未注意到不良趨勢。
在納入開放標籤群組中之6名個體中，在禁食條件下接受35 mg單次劑量之化合物 1(SDD調配物)後，僅在1名個體(16.7%)中觀察到1例口腔疱疹TEAE。此TEAE之嚴重程度輕微，且研究者判斷為與化合物 1無關。此事件亦為特別關注之TEAE，且在研究結束前消退。在研究階段期間未觀察到SAE，且個體均未經歷導致劑量中斷之TEAE。
藥物動力學結果：在本研究中，化合物 1之吸收通常快速，在SAD群組1至6及MAD群組7及8中，在投藥後3-5小時之最大觀察濃度(T最大)之中值時間處觀察到平均峰值血漿濃度。對於SAD群組9之第1時期及第2時期，向禁食個體投與化合物 1(分別作為TPGS調配物及SDD調配物)，且T最大與其他SAD群組類似且係在投藥後4-5小時之中值時間處觀察到。對於SAD群組9之第3時期，向進食個體投與化合物 1(作為SDD調配物)，且T最大係在投藥後8小時之中值處觀察到且個別值係在投藥後8-24小時範圍內。
對於群組1至3 (5、20及75 mg化合物 1之劑量)，平均最大觀察濃度(C最大)係以近似與劑量成比例之方式增加。
(21.6 - 237.4 ng/mL，或劑量增加15倍時C最大增加11倍)，且C最大之個體間可變性適中(變異係數[CV]為20%-28%)。對於100、150及200 mg之劑量(分別為群組5、4及6)，平均C 最大以小於與劑量成比例之方式增加(232.5 - 250 mg/mL)，且個體間可變性稍大(CV 35%-57%)。
類似地，對於群組1至3 (5、20及75 mg化合物 1之劑量)，自時間0至無限大之血漿濃度對時間曲線下之平均面積(AUC0-無限大)以近似與劑量成比例之方式增加(589.4 - 8369.8 h*ng/mL，或劑量增加15倍時AUC0-無限大增加14倍)。對於100及150 mg劑量(群組5及4)，平均AUC0-無限大以小於與劑量成比例之方式增加(分別10744.9及12190.8 h*ng/mL)。群組6 (200 mg劑量)中之暴露未進一步增加，且平均AUC0-無限大為9015 h*ng/mL。對於單次劑量群組1至6，外推之濃度對時間曲線下面積百分比(AUC%)適中，範圍為9.9% - 30.9%。
在以20或35 mg日劑量(分別為群組7及8)多次劑量投與14天後，C 最大之累積比率分別為2.6及2.2，且自時間0至投藥期結束之血漿濃度對時間曲線下之面積(AUC0-tau)分別為2.9及2.4。在第14天以20或35 mg重複投藥後，下一個日劑量前24小時之最小觀察濃度(C 最小)分別為82.7及169.9 ng/mL。
跨越單次劑量群組1至6及多次劑量群組7及8，終末半衰期(t1/2)跨越所測試之劑量水準係一致的且範圍為17.1至37.4小時。
群組9之第1時期及第2時期容許評價禁食個體對作為35 mg單次劑量之TPGS調配物(用於調配化合物 1以用於群組1至8之投藥)與SDD調配物之相對生物利用度。總之，如藉由C 最大(分別為112.3 ng/mL及148 ng/mL)及AUC 0- 無限大(3146.3及4027.5 h*ng/mL，SDD調配物相對於TPGS調配物之相對口服生物利用度(F%)經計算為128%)所評價，化合物 1作為TPGS或SDD調配物在單次劑量後之暴露類似。群組9之第2時期(禁食，SDD調配物)及第3時期(進食，SDD調配物)容許評價食物對暴露之潛在效應。通常，該兩個時期之暴露類似，C 最大(0.91)、AUC 0- 無限大(1.07)、自時間0至最後一次可量測濃度之時間之血漿濃度對時間曲線下面積(AUC 0- 最後；1.02)及t1/2 (0.95)之進食與禁食藥物動力學參數之比率均接近於1。因此，在該研究中未觀察到食物效應。
總之，母體藥物之腎消除佔化合物 1之總投與劑量之百分比較低但可量測，且在尿液中排泄之劑量分率(FE%)範圍在劑量之0.37% - 1.89%之間。因此，腎排泄可有助於母體藥物之清除，但基於本研究預期為相對較次要之清除途徑。腎清除率(CLr)範圍為0.06 - 0.30 L/h。
藥效學結果：使用離體免疫分析評價本研究中治療之PD效應，該離體免疫分析量測在基線(投藥前)及治療後用細胞介素IL-12及IL-18刺激之全血樣品產生之TYK2依賴性干擾素γ (IFNγ)之量。化合物 1之暴露增加導致IFNγ更大程度地減少，此證實此化合物對與若干种自體免疫性疾病之發病機理相關之生物學終點具有強勁效應。
為評價氘可來昔替尼及化合物1之JAK1/3抑制之相對風險，吾人針對生理學上相關之IC 50抑制水準對人類試驗中所達成之每一化合物之峰值濃度進行建模。 圖 3圖解說明在人類細胞(外周血單核球或PBMC)中，氘可來昔替尼及化合物1對JAK1/3 IC 50抑制之倍數選擇性。基於來自氘可來昔替尼之1a期臨床試驗之已公佈PK資料，每天一次以12 mg投與之氘可來昔替尼顯示，對於JAK1/3 pSTAT抑制，在所達成之峰值濃度(大約120 ng/ml)與大約370 ng/ml之IC 50濃度之間有四倍差異。不希望受理論束縛，據信，基於來自吾人1a期臨床試驗之PK資料，在每天一次投與30 mg後，基於大約320 ng/ml之峰值濃度，化合物1之裕度大於50倍。吾人尚未對氘可來昔替尼及化合物1開展頭對頭比較性臨床前研究或臨床試驗。因此，無法在BMS呈現的關於氘可來昔替尼之資料與吾人所觀察到的化合物1之資料之間得出比較性結論。
不希望受理論束縛，吾人相信24小時內增加之TYK2抑制有可能使得患有發炎性及自體免疫性疾病之患者之反應增加、尤其是需要更高細胞介素調節水準之彼等疾病，諸如潰瘍性結腸炎及克隆氏病。在每天一次投用6 mg氘可來昔替尼之中度至重度潰瘍性結腸炎之2b期試驗中，氘可來昔替尼在12週時未達成其臨床緩解之主要終點或使用修正Mayo評分、內視鏡反應及組織學改善之其臨床反應次要終點。BMS目前正在進行 第二次在潰瘍性結腸炎中之氘可來昔替尼試驗，該試驗包括更高之劑量。基於下文所示之在吾人1a期臨床試驗中所觀察到之PK資料，吾人相信試驗劑量之化合物1可在24小時時期內達成較2b期試驗劑量之氘可來昔替尼更大之TYK2抑制，吾人相信此支持對化合物1在潰瘍性結腸炎中之進一步評估。參見 圖 4。
吾人亦基於來自氘可來昔替尼之1a期臨床試驗之PK資料及來自吾人1a期臨床試驗之類似資料對人類全血細胞中TYK2抑制之IC 50值進行建模。基於吾人如 圖 4中所示之建模，每天一次6 mg劑量之氘可來昔替尼(在氘可來昔替尼3期牛皮癬試驗及2b期潰瘍性結腸炎試驗中所用之劑量)在人類全血中提供TYK2 IC 50覆蓋大約10小時。基於此模型，每天一次5 mg及30 mg之化合物1劑量將能夠維持TYK2 IC50覆蓋24小時。此外，在此模型中，30 mg劑量之化合物1達成每天大約24小時之IC 75覆蓋及若干小時之IC 90覆蓋。
不希望受理論束縛，據信來自吾人1a期試驗之PK及藥效學(PD)資料使得化合物1能夠具有向上投藥之靈活性，此乃因其關於JAK1/3抑制具有較寬之治療指數。基於可公開獲得之資訊，BMS尚未在其任何患者研究中針對任何適應症探索高於每天兩次12 mg之劑量。如 圖 5中所示，來自吾人1a期試驗之PK及PD資料展示出在血液中劑量與藥物水準之間存在有利的線性反應且反應強勁，包括對由TYK2信號傳導調節之細胞介素IFNy之劑量依賴性抑制。基於PD資料(經由人類白血球中大於IC 50之濃度)，所預測之有效劑量範圍為每天一次3至30 mg。 實例 2 ：牛皮癬個體中之安全性及耐受性 ( 研究 102)
本研究係在患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之個體中進行的化合物 1之1期隨機化、多中心、雙盲、安慰劑對照之多次遞增劑量研究。本研究目的係為中度至重度斑塊狀牛皮癬群體之安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學及早期功效提供初步證據。
該研究招募總計26名個體，該等個體隨機化至安慰劑(N=5)或3個劑量之化合物 1中之1者(N=21)之每天治療，總持續時間為28天。劑量水準為5 mg (N=8)、10 mg (N=7)或30 mg (N=6)。5 mg劑量水準使用TPGS調配物，且10 mg及30 mg劑量水準使用SDD調配物。除在診療所就診期間執行研究程序時外，不限制食物攝入。
功效結果：該研究中獲得在牛皮癬(PASI，靜態PGA [sPGA])中之探索性功效資料。本研究之樣本大小較小(25名個體貢獻功效資料)，且治療持續時間限於28天。功效分析集內包括總計25名個體(5 mg N = 8，10 mg N = 7，30 mg N = 5，且安慰劑N = 5)，其包括患有PASI之個體及/或在第1天及第28天之sPGA資料。該25名個體之功效資料完整，且不需要對缺失資料進行插補。根據表1實施PGA評價。 表 1 ：醫師整體評價 (PGA) 之評價
評分 等級 說明
0 清除 無牛皮癬徵象；可能存在發炎後色素沈著過度
1 幾乎清除 沒有增厚；正常至粉色；沒有至最小程度之病灶脫屑
2 輕度 剛剛可偵測到至輕度增厚；粉色至淺紅色；主要細微脫屑
3 中度 清晰可辨至中度增厚；暗紅色至亮紅色；清晰可辨至中度紅斑；中度脫屑
4 重度 重度增厚且邊緣堅硬；亮紅色至深暗紅色；覆蓋幾乎全部或全部病變之重度/粗大脫屑
•      用化合物 1治療在降低疾病嚴重性方面顯示出劑量依賴性趨勢，在5、10及30 mg組中，第28天之PASI評分與第1天相比之平均降低百分比分別為30% (平均PASI自第1天之15.4降低至第28天之10.9)、47% (平均PASI自第1天之18.2降低至第28天之9.6)及48% (平均PASI自第1天之20.0降低至第28天之10.4)，相比之下，安慰劑組之降低為26% (平均PASI自第1天之13.5降低至第28天之10.0)。 •      在5、10及30 mg組中，PASI-50分別達成13% (1/8)、57% (4/7)及40% (2/5)，相比之下安慰劑組為0% (0/5)。 •      在30 mg組中，1名個體(1/5；20%)達成PASI-75，但在其他組中未達成。該同一個體亦達成PASI 90。 •      與安慰劑相比，用化合物 1治療亦改善sPGA評分，其中30-mg群組中之一名個體在第28天所達成之sPGA為1 (微小疾病)。
安全性結果：用化合物 1治療通常安全且耐受性良好。不存在死亡或嚴重AE。在接受5、10或30 mg化合物 1之個體中，有38% (3/8)、57% (4/7)及67% (4/6)出現TEAE，相比之下安慰劑組中為20% (1/5)之個體。所有TEAE在強度上均為輕度的(1級)或中度的(2級)，唯一名經30 mg化合物 1治療之個體出現導致治療中斷之嗜中性球減少症之重度(3級)不良事件。此事件在治療第8天觀察到，導致在第12天研究藥物中斷。個體之嗜中性球計數在第15天正常，
亦即治療停止後3天。3級嗜中性球減少症係該研究中所觀察到的構成2級或更高血液毒性之唯一不良事件。此事件視為與研究藥物有關，但不嚴重。在該研究中未報導有痤瘡樣皮膚炎、丘疹或口瘡潰瘍事件。生命徵象、體檢或ECG無臨床顯著變化。30 mg群組中之一名個體僅接受一個劑量之研究藥物，且由於TB測試呈陽性而在第1天後中斷研究。此個體包括在安全性分析集中，但不在功效分析中。
藥物動力學結果：在該研究中，化合物 1之吸收通常快速，在群組1至3 (5至30 mg，每天一次)中，在投藥後3-4小時之中值觀察到平均峰值血漿濃度。在5 mg與30 mg劑量之間，平均C最大在穩態條件下(亦即在投藥之第28天)通常以略大於與劑量成比例之方式增加，劑量增加6倍時C最大增加8倍。類似地，在投藥間隔期間所觀察到之暴露AUC0-tau以大於與劑量成比例之方式增加，劑量增加6倍時AUC0-tau增加11倍。由於樣本大小較小且研究中所觀察到之個體間可變性較大(C最大之CV為55%-111%且AUC0-tau之CV為47%-269%)，故所觀察到之此種與劑量成比例性之缺乏可能與藥物動力學或藥理學無關。在本研究中，在第1天與第28天之間所觀察到之累積比率與先前在健康志願者研究中所獲得之值一致。
風險：在健康志願者之研究101中或在患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之個體之研究102中未鑑別到出現重大風險。
相比之下，在第三方進行之Otezla®臨床試驗中，在中度至重度牛皮癬患者中以30 mg每天兩次投用Otezla®之3期試驗中所報導之平均PASI降低在四週時為37%。尚未報導氘可來昔替尼之平均PASI降低，且BMS未進行氘可來昔替尼之1b期試驗。在吾人之四週1b期試驗中，化合物1展示出臨床活性之探索性信號，吾人相信該等信號與氘可來昔替尼及古塞庫單抗 (抗IL-23單株抗體)在其2b期試驗中之四週結果一致。在彼等試驗中，自第四週至第十二週，臨床反應大幅增加。在氘可來昔替尼及古塞庫單抗之3期試驗中使用之劑量範圍內，與四週相比，12週之反應增加三倍至四倍。因此，吾人相信，在吾人正在進行中的中度至重度牛皮癬之2b期試驗中，如藉由PASI評分所量測，吾人可看到在十二週時化合物1之臨床反應率增加。
PD 標記物結果：吾人相信來自皮膚穿孔生檢之PD標記物支持化合物1之臨床活性之探索性信號，與對別位TYK2抑制劑之預期一致。基於表皮厚度之變化(經由蘇木素及伊紅或H&E染色)及I型角蛋白K16過度增殖標記物之存在評估皮膚PD標記物。K16表現在牛皮癬中上調且在牛皮癬改善時下調。如 圖 6中可見，在四週時，化合物1在跨三個投藥群組之患者中降低表皮厚度且使K16生物標記物之表現消退(評估17名患者)。
如 圖 7中所示，治療28天降低病變皮膚中關鍵細胞介素及牛皮癬基因印記之RNA表現水準。 方法：分離來自皮膚生檢之mRNA，且評價靶向(RT-PCR)或整體(微陣列)基因表現。對於微陣列分析，對比較基線病變與非病變樣品(牛皮癬轉錄體，PSTR)及比較基線病變與第28天病變樣品(化合物1反應)之差異基因表現進行評價。在病變與非病變基線皮膚生檢(PSTR)中顯著差異表現之基因集(FC ＞2，pval ＜ 0.05)顯示出與牛皮癬病變與非病變皮膚中差異表現基因之若干個公開資料集之高度重疊。 結果：藉由RT-PCR對來自皮膚生檢之mRNA之量化顯示若干牛皮癬相關基因(諸如KRT16、IL17A、IL17F及IL22)之表現之提示性減少，且經由微陣列分析，先前與病變皮膚中之牛皮癬相關之皮膚轉錄體之表現改善高達50% (與安慰劑治療相比，p＜0.001)。該等結果支持化合物1在牛皮癬中之進一步開發。在公開之牛皮癬皮膚資料集中顯示上調或下調之基因在用所有劑量之化合物1治療28天後顯示出顯著之改善。括號中之數字為(Nimbus PSTR與指示資料集之探針集重疊/資料集中之探針集總數)。將改善百分比評價為重疊探針集之表現相對於基線非病變表現之平均變化% (+/- SEM)(*** p ＜0.001，比較治療與安慰劑)。 實例 3 ：在健康志願者中進行的化合物 1 之 1 期隨機化、雙盲、安慰劑對照之多次劑量研究 ( 研究 104) 概要
基本原理：在先前研究(研究101)中，2個群組之健康參與者接受每天20 mg或35 mg劑量之化合物1持續2週。治療通常安全且耐受性良好，未報導嚴重或重度不良事件。本研究經設計以在健康參與者中繼續劑量遞增，以界定相對寬之劑量範圍，從而幫助在患有牛皮癬及其他自體免疫性疾病之患者中選擇進行未來研究之劑量。非臨床藥理學、毒物學及藥物動力學(PK)研究以及早期臨床資料支持對健康參與者進行所提出之化合物1之多次劑量研究。 目標及終點
目標 終點
主要   
在健康參與者中評價化合物1之多次 口服劑量之安全性及耐受性 不良事件之頻率及嚴重性
次要   
在健康參與者中評價化合物1之多次口服劑量之PK AUC 0-tau、C 最大、t 最大及AUC 0- 最後。 投藥間隔內所觀察到之最小濃度。 自時間零至投藥間隔結束之濃度-時間曲線下之面積AUC 0-tau(tau=24小時)。 穩態下之AUC 外推%、t1/2z、CL/F， 及穩態下之Vz/F。 累積指數。
在健康參與者中表徵化合物1之多次口服劑量之藥效學(PD)。 自在化合物投與後用IL-12離體治療之全血中產生干擾素-γ (IFNγ)
整體設計
此係在健康參與者中進行的化合物1之1期隨機化、雙盲、安慰劑對照之多次劑量研究。
研究群體包含18至65歲之健康男性參與者及/或無生育可能性之女性參與者。有兩個8名健康參與者之多次劑量群組(群組1及2)，該等參與者接受日劑量之化合物1 (N=6)或安慰劑(N=2)持續2週。研究參與者在第-1天進入CRU。參與者保持約束在CRU中直至第22天完成所有排定程序為止，且接著若醫學上合適則出院。按照活動時間表(SoA)進行安全性實驗室、PK抽血、PD抽血及不良事件評估。
在PI及委托者(Sponsor)確定群組1展示出足夠的安全性及耐受性後，納入群組2。
關於潛在COVID-19暴露/症狀對患者進行詢問，且在篩選訪視及第-1天時經由PCR測試對COVID-19進行測試，且將樣品送至中心實驗室。在篩選或第-1天時PCR測試呈陽性之患者視為未通過篩選。在投藥後出現與COVID-19感染一致之症狀之參與者經由PCR測試進行測試，且若其具有陽性結果，則退出研究。將此記錄為不良事件。
披露聲明：此為一項相繼組干預性研究，有2個群組，委托者、參與者及研究者對該等群組盲化。 參與者數量：
大約有16名參與者隨機分配至研究干預中且有16名可評估之參與者(每個群組8名)。 干預組及持續時間：
16名參與者預計以下文所指定之劑量接受活性研究藥物或安慰劑。 表 1 ：群組及劑量水準
群組 劑量水準 劑量
群組1 DL1 50 mg或匹配安慰劑
群組2 DL2 100 mg或匹配安慰劑
篩選期為大約28天。自第-1天至第22天，將參與者約束在CRU。每天給予治療持續14天，且SFU訪視排定在第22天自CRU出院前進行。研究參與之總持續時間為大約50天。 劑量遞增停止規則
委托者及PI在對群組1中之至少6名參與者直至第15天之所有相關盲化安全性/耐受性(例如AE、臨床實驗室測試、體格檢查、生命徵象及安全性ECG)及PK資料進行審查後聯合決定繼續群組1至群組2之下一更高劑量。委托者及PI共同決定是否按計劃繼續研究、是否繼續進行含額外安全性評估之研究、是否以不同於群組2所計劃之劑量繼續進行研究或是否中斷劑量遞增。
若群組中有至少2名參與者符合可歸因於研究藥物之以下準則中之任一者，則終止劑量遞增： •      具有藥物有關之SAE。 •      經歷藥物有關之3級或更高等級毒性。
若在給定劑量水準下，即使有1名參與者符合可歸因於研究藥物之以下準則，則亦終止劑量遞增： 1.    具有藥物誘發之肝臟損傷(DILI)證據。
若觀察到治療有關之SAE、≥3級之AE及/或表明DILI之證據，則收集PK樣品，且通知委托者。由PI決定，可將相應參與者之治療分配解盲，以確定事件是否與化合物1有關以及是否符合停止準則。記錄參與者治療之任何解盲。
在適用時，向IRB提供完整記錄研究終止原因之書面聲明。由研究團隊監測研究。 劑量論證
化合物1先前已在健康志願者之首次人類研究(研究101)中以單次及兩個多次劑量(SAD及MD)水準進行研究。每天介於5 mg與200 mg之間的單次劑量及20 mg或35 mg之多次劑量持續2週通常安全且耐受性良好。不存在嚴重或重度AE，亦不存在導致治療中斷之AE。最常見的不良效應為一種皮疹形式，亦即痤瘡樣皮膚炎，在接受100 mg或更高之單次劑量之17名個體中有7名(41%)觀察到且在接受多次劑量之12名個體中有8名(67%)觀察到。雖然常見，但該等事件在強度上均為輕度的，且即使在多次劑量組中，在有限干預或無干預之情形下亦在1至2週內消退，且無需中斷治療。
在使用TPGS調配物之單次劑量群組中，化合物1之總體暴露在5 mg與75 mg之間以大約與劑量成比例之方式增加，且在100 mg與200 mg之間以小於與劑量成比例之方式增加。總之，作為TPGS或SDD調配物之化合物1在單次劑量後之暴露類似。當化合物1與SDD調配物在進食或禁食狀態下投與時，觀察到類似之口服暴露。
在使用TPGS調配物之多次劑量群組中，在20及35 mg日劑量水準下觀察到化合物1之中度累積，對於兩種劑量方案，C 最大及AUC 0-tau二者之累積比率均＜3。在穩態下，用20 mg治療達成大約207 ng/mL之C 最大及大約3160 h*ng/mL之AUC 最後。每天給予35 mg劑量持續2週，在穩態下所觀察到之相應C 最大及AUC 最後值為大約325 ng/mL及5839 h*ng/mL。用所測試之較高劑量35 mg達成之AUC暴露水準較在猴子及大鼠之28天重複劑量毒性研究中分別測定之NOAEL低大約8倍至9倍。
本研究對2個額外多次劑量進行研究，亦即群組1中之50 mg及群組2中之至多100 mg，以擴展所研究劑量之範圍。在該研究中使用SDD調配物。在投與50 mg及100 mg劑量(每天給予，持續2週)後，所推斷之暴露水準據推斷較在猴子及大鼠之28天重複劑量毒性研究中分別測定之NOAEL低大約7倍及8倍(50 mg)及低3倍及4倍(100 mg)。
非臨床藥理學、毒物學及藥物動力學(PK)研究、早期臨床資料以及50 mg及100 mg劑量之建模資料支持所提出之化合物1在健康參與者中之多次劑量研究，其中50 mg作為所測試之第一劑量。 報到程序 ( 第 -1 天 )
在第-1天早上，所有參與者均返回CRU。對納入及排除準則進行審查，以確保參與者仍符合所有入選準則。亦實施第二次PCR COVID-19測試，且將樣品送至中心實驗室。在實施PCR測試後，參與者留在隔離區，直至當天晚些時候收到測試結果。在第-1天不符合所有納入準則或符合排除準則中之任一者(包括陽性COVID-19測試)之參與者視為未通過篩選。
在篩選時符合入選準則之替補人員亦返回CRU，以完成第-1天活動。若因已滿足每個群組之參與者目標數而未對替補人員進行隨機化，則其仍適於下一群組。若替補人員在最初第-1天評價後之次日納入研究，則無需重複第-1天之實驗室實驗。 治療期及監測期
在第1天早上，獲得投藥前評估。在完成對所有準則之審查後，將參與者隨機化。
參與者在第1天早上以盲化方式接受單次口服劑量之化合物1或安慰劑，且接著每天接受，持續總計14天。在治療期間，經由監測評價安全性及耐受性，包括生命徵象、臨床實驗室測試、12導程ECG及AE。在如所列示之時間點收集用於PK及PD評價之血液樣品及用於代謝物剖析之尿液樣品。亦進行心臟動力學監測。 SFU 訪視 / 提前終止
在第22天出院之前執行SFU訪視。
經由監測評價安全性及耐受性，包括生命徵象、臨床實驗室測試、12導程ECG及AE。
若提前終止，則應執行SFU訪視之SoA中所列示之程序。然而，亦收集用於PK評價之血液樣品。在提前終止訪視後，參與者應在最後一次研究藥物投與後不超過7天返回該地點進行SFU訪視。 用餐時間表
在第-1天酌情提供膳食及/或小吃。
要求參與者在研究藥物投與前禁食最少8小時隔夜，且之後僅在第1天繼續禁食至少4小時。
在投藥前1小時直至投藥後1小時限制飲水(投藥時所提供之水除外)，但在所有其他時間允許隨意飲水。允許其他流體作為標準膳食及/或小吃之一部分，但在整個約束期之所有其他時間受到限制。 約束持續時間
使參與者約束在CRU中持續22天。 納入準則
僅在所有以下準則均適用時，參與者才有資格納入本研究： 年齡1.    在簽署知情同意書時，參與者必須為18歲至65歲(包括端值)。 參與者類型及疾病特性2.    參與者為在醫學上健康之志願者，如PI所認為，在篩選及第-1天時沒有臨床上顯著之病史、體格檢查、實驗室概況、生命徵象或ECG。所有實驗室結果通常應在由CRU實驗室指定之正常範圍內。 3.    不吸煙者(定義為在投藥前至少3個月內未使用含尼古丁之產品(包括香煙及電子煙)之個體)。 重量4.    在篩選及臨床收治時，身體質量指數(BMI)在18-35 kg/m 2範圍內(包括端值)。 性別5.    男性或無生育可能性之女性。男性參與者及其女性伴侶必須使用兩種避孕方法，一種如由CTFG指南(CTFG 2014)所定義視為高度有效的(每年失敗率小於1%)，且另一種為在研究期間進行性交時之障壁法。在最後一次劑量投與後，男性參與者及其伴侶應繼續使用避孕措施，且在90天內避免捐獻精子。女性參與者必須在篩選前至少6個月接受絕育手術或已絕經(FSH測試予以確認)。 知情同意書6.    能夠簽署知情同意書，其包括遵守知情同意書(ICF)中及本方案中所列示之要求及限制。 排除準則
若以下準則中之任一者適用，則將參與者自研究中排除： 醫學病狀1.    任何急性或慢性醫學病狀，包括存在實驗室異常(大於1級)或心電圖(ECG)檢查異常，或將阻止參與者簽署知情同意書、若參與者參加本研究則將其置於不可接受之風險下或混淆解釋來自研究之資料之能力的精神疾病。在篩選時具有輕度活動性感染(例如上呼吸道、泌尿、胃腸)證據之參與者可在症狀已完全消退且已完成適當治療過程後帶回進行重新篩選。 2.    有生育可能性之女性參與者。 3.    B型肝炎、C型肝炎或人類免疫缺失病毒之血清學呈陽性(HBsAg、HCV Ab或HIV Ab陽性)。 4.    在篩選或第-1天訪視時，COVID-19之PCR測試呈陽性； 或在篩選訪視10天內疑似COVID-19感染； 或在篩選10天內與另一名診斷有或正在接受COVID-19調查之人有過先前接觸。然而，在篩選期間已測試為COVID-19呈陽性之群組1個體可在按照CDC指南完成適當隔離期後在群組2中進行重新篩選。如PI認為適當的，亦可對先前感染COVID-19 (基於臨床症狀或實驗室測試)但在症狀上已恢復、藉由PCR對COVID-19抗原之測試呈陰性且無後遺症之個體進行篩選以納入研究中。 5.    患有可能影響研究藥物吸收、分佈、代謝或排泄之任何外科或內科疾患之參與者。 6.    篩選時血壓小於90/40 mmHg或大於140/90 mmHg。 7.    篩選時心率低於40 bpm或高於99 bpm。 8.    篩選時男性之QTcF (Fridericia校正)間隔＞450毫秒或女性＞470毫秒，或有延長QT症候群史。 9.    在投藥前56天內獻血(包括全血、血小板或血漿)或大量失血，或計劃在最後一次研究藥劑投與後30天內獻血。 10.  無法耐受口服藥劑。 11.  過去5年內有實體惡性病或血液惡性病史(包括癌前狀態，諸如骨髓發育不良症候群或淋巴增殖性病症)；不包括已手術去除且無復發證據之皮膚局部基底細胞或鱗狀細胞癌、已成功治療之乳房原位導管癌及已成功治療之原位子宮頸癌之既往史。 既往 / 伴隨藥物、補充劑或程序12.  在投藥28天內已接受任何疫苗(包括COVID-19)之參與者。 13.  在投藥30天內(或伴隨療法之5個半衰期，以較長者為準)使用過全身性處方藥劑之參與者，或在投藥14天內使用過非處方藥物、草藥療法、維生素補充劑或外用藥劑之參與者。若PI及委托者批准，則使用自限性藥劑(例如Tylenol)可視為例外情況。 14.  計劃在研究進行期間進行選擇性醫療程序之參與者。 15.  參與消遣性藥物使用或在篩選時在藥物篩選測試中測試呈陽性之參與者。 16.  可丁寧(cotinine)測試呈陽性之參與者。 既往 / 並行臨床研究經歷17.  在30天或5個半衰期內(以較長者為准)或若研究性藥物為生物製劑(例如抗體)，則在研究藥劑投與之6個月內在研究設定中已投與研究性藥物或經批准藥物之參與者，或目前納入研究型研究中之參與者。 診斷評價18.  可能具有任何其他準則(諸如臨床上顯著之篩選血液測試結果)之參與者，在PI看來該等準則可能干擾研究實施或結果。 其他排除準則19.  對研究藥物或安慰劑調配物中所含之任何賦形劑具有任何已知過敏性之參與者。 20.  隨機化14天內飲酒。 生活方式考量
在參與本研究期間，需要對飲食、藥物使用及活動水準進行限制，如下文部分中所概述。 膳食及飲食限制
在投藥前14天、全部治療期期間及在整個PK樣品收集期，禁止參與者食用葡萄柚或葡萄柚汁。 咖啡因、酒精、煙草及大麻限制
如所指示禁止食用含有以下物質之食物及飲料：
自投藥前48小時及在整個PK樣品收集期，參與者不得食用含有黃嘌呤或咖啡因之產品。
參與者在投藥14天內不得飲酒或含酒精之產品，或如針對伴隨藥劑使用所闡述飲用。若PI認為有必要，則感冒藥及含有少量酒精之其他劑係允許的。
參與者在臨床單位時不得使用煙草或尼古丁產品(包括無煙煙草、尼古丁貼片或尼古丁口香糖)，且應避免在研究篩選期期間使用此等產品。
參與者在臨床單位時不得使用消遣性藥物，包括大麻產品(任何形式，包括口服或舌下)。參與者亦應避免在研究篩選期期間使用消遣性藥物。 活動
自投藥前48小時直至SFU訪視，參與者應將身體活動限制至足以進行日常生活活動之水準(例如進食、沐浴、穿衣)。在此期間，不允許進行中度或費力活動(例如雙人網球、3-5k跑步、馬拉松訓練/跑步、CrossFit訓練或舉重)。 所投與之研究干預
ARM 名稱 群組1 群組2
干預名稱 化合物1 SDD藥物產品或安慰劑 化合物1 SDD藥物產品或安慰劑
類型 藥物 藥物
劑量調配物 膠囊 膠囊
單位劑量 強度 50 mg 25 mg
劑量水準 50 mg QD，持續2週 100 mg QD，持續2週
投與 途徑 經口 經口
用途 實驗 實驗
IMP 及NIMP IMP IMP
尋源 由委托者指定人員集中提供 由委托者指定人員集中提供
包裝及貼標籤 研究干預在容器中提供。每一容器均按照國家要求視需要貼標籤。 研究干預在容器中提供。每一容器均按照國家要求視需要貼標籤。
賦形劑 乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉、二氧化矽、月桂基硫酸鈉及硬脂醯基富馬酸鈉
安全性評價
該研究之主要目標係評價化合物1之安全性及耐受性。藉由評估體格檢查、生命徵象、ECG、臨床實驗室參數及AE來確定安全性。
若認為有必要，則由PI決定實施額外安全性量測。在整個研究中，醫學監測發起人(Sponsor Medical Monitor)可就任何潛在安全性問題進行咨詢。 體格檢查
量測身高(公分)及體重(公斤)。
目標體格檢查至少包括對心血管、呼吸、胃腸、肌肉骨骼及神經系統之評價。亦量測並記錄身高(僅在篩選時)及體重。僅在篩選及臨床收治時計算BMI。執業醫師或合格指定人員檢查每一參與者。若PI認為有必要，則可在各個非排定時間點實施體格檢查。
在篩選期期間之任何異常發現均記錄為病史。
PI或合格指定人員應注意與先前疾病有關之臨床徵象。 生命徵象
在安靜且無分散注意力之環境(例如電視、手機)中休息5分鐘後，以仰臥位量測參與者之生命徵象。在安全性ECG與所定義之心臟動力學ECG提取之時間點一致之情形下，在至少休息10分鐘後採集生命徵象。徵象包括溫度(口腔或鼓室)、收縮壓及舒張壓、心率及呼吸率之量測值。
利用自動化裝置評價血壓及心率量測值。僅在自動化裝置不可用之情形下使用手動技術。對於血壓及心率，採取3次讀數。使用該三次讀數之平均值確定篩選時參與者之合格性。
在第-1天量測生命徵象。對於血壓及心率，應進行三次讀數並記錄。應使用該三次讀數之平均值確認合格性。
在第1天及第2天，應在投藥前30分鐘內獲得生命徵象。投藥後之生命徵象應在活動時間表中之指定時間點(亦即投藥後2、4、8及24小時)之30分鐘內採集。
在研究藥物投與最後一天及SFU亦量測生命徵象(參見SoA)。對於血壓及心率，應進行三次讀數並記錄。
PI認為必要時，應進行額外量測。 心電圖
為進行研究，將ECG分類為安全性ECG或心臟動力學ECG，且予以實施。 標準 12 導程 ECG ( 安全性 ECG)
實施12導程ECG。所有參與者之ECG之計時及記錄技術均經標準化。在第1天研究藥物投與後獲得並記錄所有安全性ECG，一式三份。 Holter 監測 ( 心臟動力學 ECG)
所有參與心臟動力學監測之參與者之ECG之計時及記錄技術均經標準化。在第1天及第14天實施Holter監測，以收集自投藥前2小時至投藥後24小時之連續12導程ECG資料。在此期間，在通常與PK抽血配對之界定時間點(投藥前除外，對於投藥前，心臟動力學監測需要在投藥前60、45及30分鐘進行3次獨立的投藥前量測)，由第三方供應商使用來自Holter監測儀之資料實施ECG提取。 臨床安全性實驗室評價
如上文所彙總進行臨床安全性實驗室評價。
PI或有資質人員必須審查實驗室報告，記錄該審查，且記錄在研究期間發生的任何臨床上相關之變化。
對於在參與研究期間視為具有臨床顯著異常之值，應重複進行實驗室測試，直至該等值恢復至參與者之基線或PI不再認為具有臨床顯著性。
若此等值在PI判斷合理之時間段內未恢復至正常/基線，則應調查病因，且通知委托者。
需要改變參與者管控或PI視為臨床上顯著(例如導致AE)之非方案指定之實驗室評價亦必須記錄在CRF中。 藥物誘發之肝臟損傷 (DILI)
符合藥物誘發之肝臟損傷(DILI)定義之事件： •      在正常鹼性磷酸酶(ALP)存在下，丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST) ≥3X ULN且總膽紅素(TBL) ＞2X ULN，需要立即加強監測(在所有肝臟測試中，最低限度：ALT、AST、ALP及TBL以及凝血酶原時間(PT)/INR)及評估肝臟測試異常之原因(FDA 2009)。 •      ALT或AST＞3xULN，出現疲勞、噁心、嘔吐、右上象限疼痛或壓痛、發熱、皮疹及/或嗜酸性球增多症(＞5%) (FDA 2009)。
應立即聯繫醫療監督員。在評估進行中，應討論額外醫學管控考慮因素(針對特定參與者，且可能擴展至更廣泛之群組)。
以下特別關注之不良事件需要立即向委托者報告，PI應在獲悉以下事件之24小時內告知委托者。 •      ＞2級血球減少 •      血小板少於75000/mm3 •      WBC少於3000/mm3 •      嗜中性球少於1500/mm3 •      淋巴球少於800/mm3 •      血紅素少於10 g/dL •      肌酸磷酸激酶(CPK)升高＞ 3級[＞5X ULN] 藥物動力學量測
收集大約5 mL血液樣品，以用於量測化合物1及其代謝物之血漿濃度。
記錄每一樣品之實際日期及時間(24小時時鐘時間)。
樣品用於評估化合物1之PK。將每一樣品分成2個等分試樣(PK及備份各1個)。為分析血漿濃度而收集之樣品亦可用於評估代謝物形成或與研究期間或之後出現之問題相關的安全性態樣。
如下收集藥物動力學血液樣品。 PK 取樣
時間點 容許窗口
投藥前(第1天、第8天及第14天) ± 30 min
投藥後0.5小時(第1天及第14天) ± 5 min
投藥後1小時(第1天及第14天) ± 5 min
投藥後2小時(第1天及第14天) ± 5 min
投藥後3小時(第1天及第14天) ± 10 min
投藥後4小時(第1天及第14天) ± 30 min
投藥後6小時(第1天及第14天) ± 60 min
投藥後8小時(第1天及第14天) ± 60 min
投藥後12小時(第1天及第14天) ± 60 min
投藥後24小時(第2天及第15天) ± 60 min
投藥後48小時(第3天及第16天) ± 120 min
投藥後72小時(第4天及第17天) ± 120 min
研究結束(若提前終止) 不適用
如下在第1天投藥前及在第14天自群組2中之所有參與者收集尿液樣品：
時間間隔   
投藥前 記錄實際時間
投藥後0-8小時 記錄總排尿量，收集之起始時間
投藥後8-16小時 記錄總排尿量，收集之起始時間
投藥後16-24小時 記錄總排尿量，收集之起始時間
藥效學
作為對用化合物1治療之藥效學反應之量度，自選定時間點將約1 mL全血樣品直接收集至所提供之TruCulture (Myriad RBM)全血分析收集管中。在指定時間點± 30分鐘之窗口內進行收集。使該等樣品在CRU在37℃下離體培育約24小時，且使用適當免疫分析對細胞上清液中因應於細胞介素刺激而產生之IFNγ水準進行量化。 實例 4 ：患有斑塊狀牛皮癬之個體中之 2b 期研究
本研究係根據 圖 1進行。大約250名個體將在本研究中隨機化(大約50名個體/小組)。每名個體之最長研究持續時間為大約20週，包括長達30天之篩選期、12週治療期及4週安全性隨訪期。將每天一次(QD)經口投與2 mg、5 mg、15 mg或30 mg劑量之化合物 1或安慰劑，持續12週。化合物 1將可以2 mg、5 mg及15 mg強度膠囊獲得。匹配安慰劑將與化合物 1一致，但不含活性成分。個體將以1:1:1:1:1比率隨機化。
縮寫或專業術語 解釋
AE 不良事件
ADL 日常生活活動
AESI 特別關注之不良事件
ALT 丙胺酸轉胺酶
抗HBc 針對B型肝炎核心抗原之抗體
aPTT 活化部分凝血活素時間
AST 天冬胺酸轉胺酶
AUC 濃度對時間曲線下面積
AUC% 濃度對時間曲線下面積之百分比
AUC0-無限大 自時間0至無限大之血漿濃度對時間曲線下面積
AUC0-最後 自時間0至最後一次可量測濃度之時間的血漿濃度對時間曲線下面積
AUC0-tau 自時間0至投藥期結束之血漿濃度對時間曲線下面積
13-hCG 13-人類絨毛膜促性腺激素
BMI 身體質量指數
BSA 體表面積
BUN 血尿素氮
C平均 投藥間隔內之平均濃度
CLr 腎清除率
C最大 最大觀察濃度
C最小 最小觀察濃度
CMH Cochran-Mantel-Haenszel
COVID-19 2019冠狀病毒病
CPK 肌酸磷酸激酶
CRO 合同研究組織
CTCAE 常見不良事件評價準則
C波谷 波谷濃度
CV 變異係數
CYP3A 細胞色素P450 3A
DDI 藥物-藥物相互作用
DILI 藥物誘發之肝臟損傷
DLQI 皮膚病生活品質指數
ECG 心電圖
eCRF 電子病例報告表
EDC 電子資料捕獲
EOS 研究結束
EOT 治療結束
ET 提前終止
F% 口服生物利用度
FDA 食品藥品管理局
FE% 尿液中之排泄劑量分率
FIH 人類首次
FSH 激濾泡素
GCP 優良臨床試驗規範
GGT γ-麩胺醯基轉移酶
hADME 人類吸收、分佈、代謝及排泄
HBsAg B型肝炎表面抗原
HBV B型肝炎病毒
HCT 血容比
HCV C型肝炎病毒
Hgb 血紅素
HIV 人類免疫缺失病毒
IB 研究者手冊
IC30 30%抑制濃度
IC50 半最大抑制濃度
IC50 90%抑制濃度
ICF 知情同意書
ICH 國際協調委員會(International Council for Harmonisation)
IL 介白素
IND 研究性新藥
IFNγ 干擾素γ
INR 國際正規化比率
IRB 機構審查委員會
ITT 意圖治療
IV 靜脈內
IWRS 交互式網路反應系統
JAK 傑納斯激酶
LOCF 末次觀察轉入
LMW 低分子量
MAD 多次遞增劑量
MCH 平均紅血球血紅素
MCHC 平均紅血球血紅素濃度
MCV 平均紅血球體積
MedDRA 藥事管理的標準醫學術語集(Medical Dictionary for Regulatory Activities)
MMRM 混合效應模型重複量測法
MPV 平均血小板體積
mRNA 信使核糖核酸
N/A 不適用
NCI 美國國家癌症研究院(National Cancer Institute)
NMSC 非黑色素瘤皮膚癌
NOAEL 未觀察到不良效應之水準
NRS 數字評定量表
PASI 牛皮癬面積及嚴重性指數
PASI-100 牛皮癬面積及嚴重性指數自基線改善100%
PASI-50 牛皮癬面積及嚴重性指數自基線改善50%
PASI-75 牛皮癬面積及嚴重性指數自基線改善75%
PASI-90 牛皮癬面積及嚴重性指數自基線改善90%
PBPK 基於生理學之藥物動力學
PCR 聚合酶鏈式反應
PD 藥效學
PDE4 4型磷酸二酯酶
PGA 醫師整體評價
PK 藥物動力學
PLT 血小板
PP 符合方案
PT 凝血酶原時間
PUVA 補骨脂素及紫外線A
QC 品質控制
QD 每天一次
RBC 紅血球(計數)
REB 研究倫理委員會
SAD 單次遞增劑量
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計劃
SD 標準偏差
SDD 噴霧乾燥分散體
SOC 系統器官分類
sPGA 靜態醫師整體評價
STAT 信號轉導子及轉錄活化子
t1/2 終末半衰期
TB 結核症
TEAE 治療期出現之不良事件
Th 輔助T細胞
T最大 達到最大觀察濃度之時間
TNF 腫瘤壞死因子
TPGS d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯
TYK2 酪胺酸激酶2
UV 紫外線
WBC 白血球(計數)
WHO-DD 世界衛生組織-藥物詞典
WOCBP 有生育可能性之女性
主要目標為： •      評價在患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之個體中經口QD投與2 mg、5 mg、15 mg或30 mg化合物 1持續12週之功效
次要目標為： •      評價在患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之個體中經口QD投與2 mg、5 mg、15 mg或30 mg化合物 1持續12週之安全性及耐受性 •      評估在患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之個體中經口QD投與2 mg、5 mg、15 mg或30 mg化合物 1之血漿濃度
探索性目標為： •      評價化合物 1對患有中度至重度斑塊狀牛皮癬及伴隨牛皮癬性關節炎之個體之關節疼痛之效應 •      評估化合物 1對患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之個體的血液中之細胞介素及其他發炎性生物標記物之效應
終點： 主要功效終點： •      在第12週時牛皮癬面積及嚴重性指數自基線達成至少75%改善(PASI-75)之個體比例 次要功效終點： •      在第12週時達成醫師整體評價(PGA)為清除(0)或幾乎清除(1)之個體比例 •      在第12週時牛皮癬面積及嚴重性指數自基線達成至少90%改善(PASI-90)之個體比例 •      在第12週時牛皮癬面積及嚴重性指數自基線達成100%改善(PASI-100)之個體比例 •      在第12週時皮膚病生活品質指數(DLQI)自基線之變化 探索性功效終點： •      在第2週、第4週、第8週及第12週時，牛皮癬面積及嚴重性指數自基線達成至少50%改善(PASI-50)之個體比例 •      在第2週、第4週及第8週時，達成PASI-75之個體比例 •      在第2週、第4週及第8週時，達成PASI-90之個體比例 •      在第2週、第4週及第8週時，達成PASI-100之個體比例 •      在第2週、第4週、第8週及第12週時，牛皮癬面積及嚴重性指數(PASI)自基線之變化 •      在第2週、第4週、第8週及第12週時，PASI自基線之變化百分比 •      在第2週、第4週、第8週及第12週時，PGA自基線之變化 •      在第2週、第4週及第8週時，達成PGA為清除(0)或幾乎清除(1)之個體比例 •      在第2週、第4週、第8週及第12週時，PGA自基線下降至少2級之個體比例 •      在第2週、第4週、第8週及第12週時，體表面積(BSA)自基線之變化 •      在第2週、第4週、第8週及第12週時，瘙癢數字評定量表(NRS)自基線之變化 •      在第2週、第4週、第8週及第12週時，基線瘙癢NRS為4或更大之個體在瘙癢NRS方面達成自基線降低至少4個點之比例 •      在第4週及第8週時，皮膚病生活品質指數(DLQI)自基線之變化 •      患有伴隨牛皮癬性關節炎之個體在第2週、第4週、第8週及第12週時之疼痛NRS自基線之變化 次要安全性終點： •      不良事件(AE)之發生率 •      生命徵象、臨床實驗室參數及心電圖(ECG)之變化 次要藥物動力學(PK)終點： 1.    在接受積極治療之個體中量測化合物 1之血漿濃度探索性藥效學(PD)終點： 2.    病變及非病變皮膚中之皮膚生物標記物(免疫細胞浸潤及mRNA表現水準)之量化 3.    循環性細胞介素及其他發炎性生物標記物之量化
研究設計：此為一項2b期、隨機化、多中心、雙盲、安慰劑對照之多次劑量研究，其經設計以評估化合物 1在患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之個體中之功效、安全性及耐受性。本研究亦將評估化合物 1之血漿濃度，且探索患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之個體對化合物 1之免疫反應(在血液及皮膚中)。大約250名患有中度至重度斑塊狀牛皮癬且年齡為18至70歲(包括端值)之男性及女性個體將在該研究中隨機化。為符合研究資格，個體在篩選訪視之前需要具有至少6個月之斑塊狀牛皮癬史。另外，個體在篩選時及第1天需要具有以下特性：PASI評分為至少12、PGA評分為至少3且斑塊狀牛皮癬累及之BSA為至少10%。
在實施任何篩選程序之前，所有個體將閱讀並簽署知情同意書(ICF)。符合所有納入準則且不符合任何排除準則之個體將納入本研究中。在不超過第-30天至第-1天之篩選期期間，個體將隨機化(在第-7天)，以在第1天接受四個劑量之化合物 1中之任一者(2 mg、5 mg、15 mg或30 mg)或安慰劑。目標為在第1天每個治療組隨機化有大約50名個體(1:1:1:1:1比率)。在治療期期間，將經口QD投與化合物 1(2 mg、5 mg、15 mg或30 mg)或安慰劑持續12週。在12週治療期之後將為4週安全性隨訪期。對於排定之研究訪視，個體將在8種情形下來到研究地點：篩選、第1天以及第1週、第2週、第4週、第8週、第12週(治療結束[EOT])及第16週(研究結束[EOS]/提前終止訪視[ET])。對於患有伴隨牛皮癬性關節炎之個體，將使用PASI、PGA、斑塊狀牛皮癬累及之BSA、瘙癢NRS及疼痛NRS評價功效。將使用DLQI評估生活品質。將藉由收集AE、記錄生命徵象、實施體格檢查且評估臨床實驗室及ECG結果評價安全性。
如下收集血液樣品，以量測化合物 1之血漿水準： •      在第1天投藥前及投藥後1小時(± 5 min)； •      在第4週投藥前、投藥後1小時 (± 5 min)及投藥後4小時(± 10 min)； •      在第8週投藥前； •      在第12週之任何時間(本次訪視時無研究治療投與)。 •      在ET訪視之任何時間(若ET訪視計劃在第12週訪視之前進行)。
將在第1天以及第4週、第12週及第16週收集尿液樣品，且可用於評估化合物 1對探索性生物標記物之效應。將在第1天以及第4週及第12週收集血液樣品，以評估化合物 1對循環性發炎性生物標記物之效應。在同意該程序之個體子組中，將藉由收集三個或四個視情況選用之皮膚生檢評估化合物 1對皮膚生物標記物之效應。在第1天將收集兩個5-mm穿孔生檢(一個來自病變皮膚且一個來自毗鄰非病變皮膚)，且在第12週將自同一病變皮膚收集一個5-mm穿孔生檢(在先前生檢之疤痕外部，距先前疤痕至少1 cm，即使該病變已清除)。另外，在第4週，在同意進行四次皮膚生檢之個體中，將自同一病變皮膚收集一個5-mm穿孔生檢(在先前生檢之疤痕外部，距先前疤痕至少1 cm)。將對生檢區域進行拍照。
在同意該程序之個體子組中，將藉由收集膠帶條評估化合物 1對皮膚生物標記物之效應。皮膚膠帶條將在第1天自病變皮膚及自毗鄰非病變皮膚收集，且在第12週自同一病變皮膚收集。在某些研究地點，在同意之個體子組中，將視情況對全身、正面及背面進行醫學拍照以圖解說明研究結果。
納入 / 排除準則：為有資格參與本研究，在篩選及第1天訪視時或僅在如準則中所註明之指定訪視之一(篩選或第1天)時，個體必須符合所有以下準則： •      同意時年齡為18至70歲(包括端值)之男性或女性個體。 •      在篩選訪視前，個體具有至少6個月之斑塊狀牛皮癬史。 •      個體在篩選前至少3個月沒有明顯之牛皮癬突然復發(資訊係自病歷或個體之醫師獲得，或直接來自個體)。 •      在篩選時及第1天，個體患有中度至重度斑塊狀牛皮癬，定義為PASI評分為至少12且PGA評分為至少3。 •      在篩選時及第1天，個體患有覆蓋其總BSA 10%之斑塊狀牛皮癬。 •      個體必須為光線療法或全身性療法之候選者。 •      對於參與任何可能導致懷孕之性交的有生育可能性之女性個體：個體必須同意在第1天之前至少4週直至最後一次研究產品投與後至少4週內使用高效避孕方法。高效避孕方法包括激素類避孕藥(例如複方口服避孕藥、貼片、陰道環、可注射物或植入物)、宮內節育器或宮內節育系統、伴侶已切除輸精管(前提條件為在篩選前至少4個月實施輸精管切除術)、雙側輸卵管結扎或閉塞或結合殺精劑之雙重障壁避孕方法(例如男性保險套與宮頸帽、男性保險套與隔膜及男性保險套與避孕海綿)。注意：個體必須在第1天之前服用穩定劑量之激素類避孕藥持續至少4週。注意：上述避孕方法列表不適用於在第1天之前禁慾至少4週且將在整個研究中繼續禁慾陰莖-陰道性交之個體。需要就臨床研究之持續時間以及個體之偏好生活方式及通常生活方式來評估禁慾之可靠性。定期禁慾(日曆法、徵象體溫法、排卵後法)係不可接受的。注意：無生育可能性之女性個體如下定義： -      已進行手術絕育(子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術)之女性個體； -      在無其他醫學原因之情形下，在篩選訪視前已停經至少12個月且激濾泡素(FSH)測試證實無生育可能性(關於證實水準參考實驗室參考範圍)之女性個體。 •      具有生育可能性之女性個體在篩選時血清妊娠測試呈陰性且在第1天時尿液妊娠測試呈陰性。 •      對於參與任何可能導致懷孕之性交之男性個體，個體必須同意自第1天直至最後一次研究產品投與後至少12週內使用納入準則6中所列示之高效避孕方法中之一者。若男性個體之女性伴侶使用上文所列示之激素類避孕方法中之任一者，則該女性伴侶應在第1天前至少4週直至最後一次研究產品投與後至少12週內使用此避孕方法。 注意：男性個體自第1天直至最後一次研究產品投與後至少12週內必須避免捐精。 注意：對於在篩選前至少4個月經歷輸精管切除術且該程序有記錄之男性個體，不需要進行限制。若輸精管切除術程序未有記錄或在篩選前不到4個月實施，則男性個體必須遵循與輸精管未切除個體相同之避孕及捐精要求。 •      個體之身體質量指數(BMI)在18至38 kg/m 2範圍內，包括端值，(BMI =體重[kg]/[身高(m)] 2)，且總體重＞50 kg (110 lb)。 •      個體願意參與且能夠給出知情同意書。注意：在任何研究有關之程序之前，必須獲得同意。 •      個體必須願意遵守所有研究程序，且必須在研究之持續時間內隨時待命。
排除準則：在篩選及/或第1天訪視時符合以下準則中之任一者(若適用)之個體將排除參與本研究： 1.    在研究期間處於哺乳期、孕期或計劃懷孕之女性個體。 2.    具有紅皮病型、膿疱型、滴狀佔優型牛皮癬或藥物誘發之牛皮癬證據之個體。 3.    有皮膚病史或存在在研究者看來將干擾研究評價之皮膚疾患之個體。 4.    患有通常與牛皮癬相關且需要全身治療(包括皮質類固醇、免疫抑制劑或生物製劑)之免疫介導疾患之個體，諸如牛皮癬性關節炎、眼色素層炎、發炎性腸病。 注意：患有不需要全身治療之免疫介導疾患之個體可包括在本研究中。可允許某些療法(諸如NSAID)，但應在確定個體合格性之前與醫療監督員討論。 5.    患有任何臨床上顯著之醫學病狀、具有不穩定之臨床病狀(例如心血管、腎臟、肝臟、血液、胃腸、內分泌、肺、免疫或局部活動性感染/傳染病)證據、精神病學疾患或在研究者看來將使個體處於不必要風險下或干擾研究結果解讀之生命徵象/身體/實驗室/ECG異常之個體。 6.    在第1天之前的8週內進行大型手術或在研究期間計劃進行大型手術之個體。 7.    具有如紐約心臟學會準則(New York Heart Association Criteria)定義之III級或IV級鬱血性心臟衰竭史之個體。 8.    在過去3個月內曾因氣喘住院、曾需要插管治療氣喘、目前需要口服皮質類固醇用於治療氣喘或在第1天之前的6個月內針對氣喘需要一個以上短期(≤ 2週)口服皮質類固醇療程之個體。 9.    在第1天之前的5年內具有癌症或淋巴增殖性疾病史之個體。不排除非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌及/或局域性子宮頸原位癌已成功治療之個體。 10.  在第1天之前的4週內具有發熱、發炎或提示全身性或侵襲性感染之全身性疾病徵象史之個體。 11.  患有活動性細菌、病毒、真菌、分枝桿菌感染或其他感染(包括TB或非典型分枝桿菌病)、或在第1天之前的12週內需要住院或用靜脈內抗生素治療之任何重大感染發作、或在第1天之前的4週內需要口服抗生素之個體。 12.  具有慢性或復發性傳染病史之個體，包括(但不限於)慢性腎感染、慢性胸部感染、復發性尿路感染、真菌感染(甲床之淺表性真菌感染除外)或受感染之皮膚傷口或潰瘍。 13.  具有關節假體感染史或因懷疑關節假體感染(若該假體尚未移除或替換)而接受抗生素之個體。 14.  在第1天之前的8週內患有活動性疱疹感染之個體，包括單純疱疹1型及2型以及帶狀皰疹(在體格檢查及/或病史上展現)。 15.  具有在研究者看來將損害個體之免疫狀態的已知或疑似先天性或獲得性免疫缺失狀態或疾患史(例如脾切除術、原發性免疫缺失史)之個體。 16.  B型肝炎表面抗原(HBsAg)、針對B型肝炎核心抗原之抗體(抗HBc)、C型肝炎病毒(HCV)或人類免疫缺失病毒(HIV)結果為陽性之個體。 17.  在篩選時具有活動性或潛伏性結核症(TB)感染之臨床或實驗室證據之個體。注意：具有活動性或潛伏性TB史之個體將不包括在本研究中，除非可提供既往且完整之抗TB治療記錄，根據目前當地國家指南，治療之持續時間及類型適當。注意：在篩選時將利用QuantiFERON-TB Gold (QFT)測試評估個體之潛伏性TB感染。潛伏性TB定義為在篩選時QFT測試陽性或連續兩次QTF測試不確定。 18.  在篩選訪視時具有以下實驗室值中之任一者之個體： •      丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)值≥正常值上限(ULN)之3倍； •      血紅素＜ 11.0 g/dL (＜ 110.0 g/L)； •      白血球計數＜ 3.5 × 10 9/L (＜ 3500/mm 3)； •      絕對嗜中性球計數＜ 1.8 × 10 9/L (＜ 1800/mm 3)； •      絕對淋巴球計數＜ 1.0 × 10 9/L (＜ 1000/mm 3)； •      血小板計數＜ 100 × 10 9/L (＜ 100,000/mm 3)； •      總膽紅素＞ ULN之2倍。 19.  在篩選30天內捐出＞ 50 ml血液或血漿或在篩選56天內捐出＞ 500 mL血液或血漿(在臨床研究期間或在血庫捐獻時)之個體。 20.  在第1天之前的2週內使用任何可能影響牛皮癬之外用藥劑(包括皮質類固醇、類視色素、維生素D類似物[諸如鈣泊三醇(calcipotriol)]、JAK抑制劑或焦油)之個體。 21.  在第1天之前的4週內使用任何可能影響牛皮癬之全身性治療(包括口服、靜脈內、肌內或病變內皮質類固醇；口服類視色素；免疫抑制/免疫調節藥劑；胺甲喋呤；環孢素；口服JAK抑制劑；或阿普斯特(apremilast))之個體。注意：鼻內皮質類固醇及吸入皮質類固醇係容許的。含有皮質類固醇之滴眼劑及滴耳劑亦為容許的。 22.  在第1天之前的4週內接受任何紫外線(UV)-B光線療法(包括日曬床)或準分子雷射之個體。 23.  在第1天之前的4週內進行補骨脂素及紫外線A (PUVA)治療之個體。 24.  在第1天之前的4週內接受任何減毒活疫苗或計劃在研究期間且在最後一次研究產品投與後直至4週或研究產品之5個半衰期內(以較長者為準)接受減毒活疫苗之個體。注意：冠狀病毒病2019 (COVID-19)之非減毒活疫苗(例如基於RNA之疫苗、基於不活化腺病毒之疫苗、基於蛋白質之疫苗)在研究期間係容許的。研究地點應遵循與COVID-19相關之當地指南。 25.  目前正接受非生物研究性產品或裝置或在第1天之前的4週內已接受一者之個體。 26.  在第1天之前的12週內或 5個半衰期內(以較長者為準)已接受任何市售或研究性生物劑之個體(排除準則27及28中所列示之彼等個體除外，該等個體之排除時間為6個月)。 27.  先前納入化合物 1之任何研究中之個體。 28.  在批准劑量下在至少12週治療後，對靶向介白素(IL)-12、IL-17及/或IL-23之任何治療劑(例如優特克單抗、蘇金單抗、艾克珠單抗、泊達魯單抗、古塞庫單抗、替卓珠單抗、瑞薩珠單抗)有缺少反應之病史及/或在第1天之前的6個月內接受該等療法中之一者之個體。 29.  在6個月內接受利妥昔單抗或其他免疫細胞耗竭療法之個體。 30.  目前正在用強度或中度細胞色素P450 3A (CYP3A4)抑制劑(諸如伊曲康唑)治療或在第1天之前的4週內已接受中度或強度CYP3A4抑制劑之個體。 31.  目前正在用特比萘芬(terbinafine)治療或在第1天之前的4週內已接受特比萘芬之個體。 32.  在第1天之前的1週內食用葡萄柚之個體。 注意：在治療期期間及在最後一次劑量投與後至少1週內必須避免食用葡萄柚。 33.  在第1天之前的4週內使用過日光浴浴房、過度暴露在陽光下或不願意在研究期間最大程度地減少天然及人工陽光暴露之個體。注意：當陽光暴露無法避免時，建議使用防曬產品及防護服。 34.  已知或懷疑對化合物 1或研究性產品之任何組分過敏或具有任何其他顯著之藥物過敏(諸如過敏反應或肝毒性)之個體。 35.  在第1天之前的上一年內有已知之臨床上顯著的藥物或酒精濫用史之個體。 36.  對於僅同意生檢收集之個體： •      對利多卡因(lidocaine)或其他局部麻醉劑有過敏反應或顯著敏感性史之個體。 •      在疤痕或縫合部位處有肥厚性結疤或瘢瘤形成史之個體。 •      在第1天之前的2週內服用抗凝血藥劑(諸如肝素、低分子量(LMW)肝素、華法林或抗血小板劑)(≤ 81 mg之低劑量阿斯匹林除外，其將為容許的)或具有皮膚生檢禁忌之個體。非類固醇抗發炎性藥物將不視為抗血小板劑，且將為容許的。
類別變數將在表格中作為頻率及百分比呈現。連續變數將在表格中予以彙總，且將包括個體數量、平均值、標準偏差(SD)、中值、最小值及最大值。關於功效及安全性變數定義、分析策略、統計合理性及處置缺失值之技術(若適用)之其他細節將在單獨的統計分析計劃(SAP)中予以詳述，該計劃將在資料庫鎖定且進行任何分析之前制定。任何與SAP之偏差將在最終之臨床研究報告中適當地予以描述及證明。
除非SAP中另有規定，否則所有統計學檢定均為雙側的，且將以0.05之顯著水準實施。考慮到治療組之間的多次檢定，將不對α進行調整。
功效分析：主要終點可解釋為反應者分析，其中若個體在第12週時達成PASI-75，則將其歸類為反應者。主要終點之組間比較將使用Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)進行，其中將生物製劑之既往治療包括為分層因子。主要功效分析將對意圖治療(ITT)分析集實施，而符合方案(PP)分析集將用作敏感性分析。
在每一時間點且基於ITT分析，將使用與針對主要功效分析所闡述相同之方法(CMH檢定)對涉及個體比例之次要終點進行分析。涉及自基線之絕對變化之連續次要終點將使用僅基於ITT分析集之混合效應模型重複量測方法(MMRM)進行分析。該模型將包括治療、訪視、訪視治療時之交流及作為固定效應之既往生物製劑治療，以及作為共變數之基線評分。
安全性分析：所有安全性分析均將使用安全性分析集進行。將不對安全性變數實施推斷統計。不良事件及嚴重不良事件(SAE)將按治療組根據藥事管理的標準醫學術語集(MedDrA)分類進行呈現及製表。AE之描述將包括起始日期、終止日期(若其消退)、AE之嚴重程度及嚴重性、AE與研究產品之因果關係、關於研究產品採取之措施及結果。
所報告之AE將按報告事件之個體數量以及按系統器官分類、優先項、所報告之逐字嚴重程度、嚴重性及研究者對與研究產品關係之評價進行彙總。對於按嚴重程度之AE彙總，每次分析藉由使用每一類別中強度最高之AE，每一個體在系統器官分類或優先項中將僅被計數一次。對於按與研究產品關係之AE彙總，藉由使用每一類別內具有最大報告關係之AE，每一個體在系統器官分類或優先項中將僅被計數一次。對於按與研究產品及嚴重程度關係之AE彙總，藉由使用(1)最大報告關係，之後(2)最高報告強度，每一個體在系統器官分類或優先項中將僅被計數一次。
在研究期間所記錄的關於AE之所有資訊將按治療組、個體、逐字詳述、系統器官分類、優先項、起始日期、終止日期、強度、結果、關於研究產品採取之措施及與研究產品之關係列示。AE發作亦將相對於研究產品投與日(以天數計)顯示。嚴重不良事件將按治療組、與檢品之關係以及對發生SAE之相對投藥日之提及來製表。將為導致研究中斷之SAE及AE提供類似列表。
生命徵象、實驗室分析及ECG之結果將使用描述性統計按治療組及訪視製表。將呈現每次訪視時之觀察值以及自基線之變化。將為臨床實驗室結果提供描述偏離正常範圍之轉換表，且可為生命徵象提供正常-異常轉換表。
伴隨藥劑將以世界衛生組織-藥物詞典(WHO-DD)編碼且按個體列示。亦將對藥劑之彙總進行製表。
藥物動力學分析：將列示出每名個體之濃度資料且對每個劑量進行描述性彙總。
藥效學分析：尿液、血液及皮膚生物標記物水準之分析將在單獨的分析計劃中予以描述。
其他分析：個體處置及基線特性(包括人口統計資料及既往伴隨療法)之描述性彙總將按治療組呈現。另外，將提供中斷研究之個體連同中斷原因之列表。將按治療及類別對方案偏差進行彙總。
樣本大小之考慮：樣本大小確定係基於使用顯著性水準α = 0.05及功效85%之2側檢定，對兩個獨立反應率之相等性之檢定。用於計算之公式與nQuery®中所使用之公式相同(亦即利用Fleiss公式及連續性校正之正態近似)。
假定在第12週結束時安慰劑反應率為10% (個體比例達成PASI-75)，至少一個化合物 1劑量治療組將具有至少40%之反應率，且在調整15%退出率後，總計有250名個體(每個治療組50名)將在本研究中隨機化。每個治療組50名個體，在顯著性水準為0.05之1側2樣本Fisher精確檢定下，將提供至少大約90%之功效以偵測任兩個治療組之間PASI-75反應率之至少30%差異。
結果：基線特性。下表中呈現研究個體之人口統計及該等個體之基線疾病特性：
安慰劑 (n=52) 化合物1 2 mg QD (n=50) 化合物1 5 mg QD (n=52) 化合物1 15 mg QD (n=53) 化合物1 30 mg QD (n=52)
年齡，平均值(SD)，歲 48.8 (12.7) 45.8 (14.2) 45.1 (13.6) 46.2 (13.0) 48.5 (11.4)
男性，n (%) 31 (59.6) 38 (76.0) 41 (78.8) 34 (64.2) 33 (63.5)
種族，n (%) 白人 亞洲人 黑人/非裔美國人 其他 44 (84.6) 5 (9.6) 2 (3.8) 1 (1.9) 43 (86.0) 3 (6.0) 4 (8.0) 0 40 (76.9) 7 (13.5) 4 (7.7) 1 (1.9) 46 (86.8) 2 (3.8) 3 (5.7) 2 (3.8) 42 (80.8) 3 (5.8) 4 (7.7) 3 (5.8)
體重，平均值(SD)，kg 88.4 (15.8) 93.9 (16.7) 90.4 (18.7) 92.7 (16.8) 90.0 (18.3
BMI，平均值(SD)，kg/m 2 31.3 (5.1) 31.2 (5.2) 30.5 (5.7) 32.0 (4.9) 30.4 (5.4)
牛皮癬持續時間，平均值(SD)，年 12.7 (10.5) 13.8 (10.8) 14.8 (10.7) 17.6 (14.6) 17.4 (11.1)
PASI評分，平均值(SD) 18.3 (8.1) 18.4 (6.8) 18.6 (6.1) 15.5 (4.5) 17.6 (6.2)
DLQI評分，平均值(SD) 12.4 (7.0) 10.3 (6.2) 12.8 (7.5) 11.9 (7.1) 12.5 (6.9)
BSA，平均值(SD) 21.3 (13.6) 24.9 (15.5) 22.6 (12.1) 18.3 (10.3) 22.2 (14.3)
生物體驗，n (%) 8 (15.4) 8 (16.0) 8 (15.4) 9 (17.0) 8 (15.4)
BMI，身體質量指數；BSA，體表面積；DLQI，皮膚病生活品質指數；PASI，牛皮癬面積及嚴重性指數；QD，每天一次；SD，標準偏差
結果：劑量≥5 mg之化合物1達成主要終點(第12週時之PASI 75反應)。68%服用化合物1 15 mg QD之患者及67%服用30 mg QD之患者達成PASI 75。劑量≥5 mg之化合物1亦達成次要終點：在最高劑量之化合物1下，更大比例之患者達成PASI 100或PGA 0，且在30 mg QD投藥下，33%之患者達成清晰皮膚。下表中顯示修正意圖治療(mITT)分析集中之主要終點(第12週時之PASI 75)之更詳細結果。結果以圖表形式呈現於 圖 13中。 圖 14中顯示圖解說明達成PASI評分為75、90或100之患者分率之圖表。
安慰劑 (n=52) 化合物1 2 mg QD (n=50) 化合物1 5 mg QD (n=52) 化合物1 15 mg QD (n=53) 化合物1 30 mg QD (n=52)
在第12 週時達成PASI 75* 3 (5.8) 9 (18.0) 23 (44.2) 36 (67.9) 35 (67.3)
比例差異(95% CI)  - 12.3 (0.04, 24.60) 38.5 (23.52, 53.40) 61.9  (47.56, 76.20) 61.5  (47.46, 75.61)
勝算比(95% CI) †  - 3.73  (0.93, 14.89) 12.73  (3.53, 45.99) 29.01 (8.53, 98.74) 40.11 (10.28, 156.55)
p值 ‡  -  0.052  ＜0.001  ＜0.001  ＜0.001
*患者數量(百分比) †使用Cochran-Mantel-Haenszel統計之經調整勝算比 ‡來自Cochran-Mantel-Haenszel檢定之p值，既往生物製劑治療包括為分層因子，該檢定比較治療組對安慰劑之患者比例。 修正意圖治療(mITT)分析集：所有隨機化且接受至少一個劑量之研究治療之個體 CI，信賴區間；QD，每天一次
在 圖 15中，顯示在第12週時達成PGA 0/1之患者分率。PGA 1及PGA 0二者之分率均隨化合物 1劑量增加而增加。 圖 16A中顯示安慰劑及不同劑量水準之化合物 1在基線時及12週時之平均皮膚病生活品質指數(DLQI)評分；且 圖 16B顯示第12週時DLQI自基線之變化。
以下各表中彙總安全性結果。 安全性彙總
安慰劑 (n=52) 化合物1 2 mg QD (n=50) 化合物1 5 mg QD (n=52) 化合物1 15 mg QD (n=53) 化合物1 30 mg QD (n=52)
死亡 0 0 0 0 0
嚴重AE 0 0 0 1 (2) 0
AE 23 (44) 31 (62) 28 (54) 28 (53) 31 (60)
導致中斷之AE * 1 (2) 1 (2) 1 (2) 1 (2) 2 (4)
最常見AE †COVID-19 痤瘡 痤瘡樣皮膚炎 腹瀉    1 (2) 0 0 1 (2)    6 (12) 0 0 3 (6)    4 (8) 1 (2) 1 (2) 1 (2)    6 (11) 3 (6) 1 (2) 1 (2)    7 (14) 2 (4) 3 (6) 0
*在5名個體中導致藥物中斷及提前終止之不良事件包括： •      CPK增加(30 mg) •      心包滲出液及胸膜滲出液(15 mg) •      心動過速及暈厥(5 mg) •      淋巴球計數減少(2 mg) •      心房震顫(安慰劑) 一名額外個體(30 mg)因高血壓急症AE而永久中斷研究藥物，但仍留在研究中。 患者數量(百分比)，資料向上舍入至最接近之整數 *沒有患者因COVID-19而中斷。 †任何治療組中≥3名患者報告AE (實驗室測試所引發之事件不包括在內)。 ≥3 級不良事件之常見評價準則
治療期出現之實驗室偏移 ≥3 級CTCAE a,b 安慰劑 (n=52) 化合物1 2 mg QD (n=50) 化合物1 5 mg QD (n=52) 化合物1 15 mg QD (n=53) 化合物1 30 mg QD (n=52)
嗜中性球減少症 1 (2) 1 (2) 0 0 1 (2)
淋巴球減少症 1 (2) 1 (2) 0 0 0
貧血 0 0 0 0 0
血小板減少症 0 0 0 0 0
CPK升高 1 (2) 0 0 1 (2) 1 (2)
ALT升高 0 0 0 0 0
AST升高 0 0 0 0 0
肌酸酐升高 0 0 0 0 0
膽固醇升高，第12週 0 0 0 0 0
甘油三酯升高，第12週 1 (2) 1 (2) 0 1 (2) 1 (2)
蛋白尿惡化 0 0 0 0 0
a事後分析，百分比向上舍入至最接近之整數 b治療期出現且自基線增加≥1級 ALT，丙胺酸轉胺酶；AST，天冬胺酸轉胺酶；CPK，肌酸激酶；CTCAE，常見不良事件評價準則；QD，每天一次；Wk，週
圖 17A- 圖 17E顯示在研究期間收集之血液學參數及CPK資料。數據為平均值±標準偏差。平均實驗室值及自基線之變化不揭示細胞計數之不利趨勢。CPK在15 mg及30 mg下顯示出一定的可變性，誤差槓較大。
圖 18A- 圖 18E顯示在研究期間收集之肝臟及腎臟參數。數據為平均值±標準偏差。平均實驗室值及自基線之變化不揭示肝酶、肌酸酐或eGFR之不利趨勢。
圖 19A- 圖 19E顯示在研究期間收集之脂質參數。數據為平均值±標準偏差。平均實驗室值及自基線之變化不揭示膽固醇、HDL或LDL之不利趨勢。甘油三酯升高極小。 實例 5 ： 2b 期、隨機化、多中心、雙盲、安慰劑對照之多次劑量研究，以評估化合物 1 在患有活動性牛皮癬性關節炎之個體中之功效、安全性及耐受性 研究地點：
北美及歐洲之大約80個全球研究地點將參與本研究。 個體數量 ( 計劃 ) ：
大約260名個體將在本研究中隨機化(大約65名個體/小組)。 研究之持續時間：
每名個體之最長研究持續時間為大約20週，包括長達30天之篩選期、12週治療期及4週安全性隨訪期。 研究性產品、劑量及投與模式：
將每天一次(QD)經口投與5 mg、15 mg、30 mg劑量之化合物1或安慰劑，持續12週。化合物1將可以5 mg及15 mg強度膠囊獲得。匹配安慰劑將與化合物1一致，但不含活性成分。
個體將以1:1:1:1比率隨機化。 目標：
主要目標為： •      評價化合物1以5 mg、15 mg或30 mg QD經口投與持續12週對患有活動性牛皮癬性關節炎(PsA)之個體之風濕病徵象、症狀及功能之功效。
次要目標為： •      評價對在患有活動性PsA之個體中QD經口投與5 mg、15 mg或30 mg化合物1持續12週之功效之額外評估 •      評價在患有活動性PsA之個體中QD經口投與5 mg、15 mg或30 mg化合物1持續12週之安全性及耐受性 •      評估在患有活動性PsA之個體中QD經口投與5 mg、15 mg或30 mg化合物1之血漿濃度
探索性目標為： •      評估化合物1對患有活動性PsA之個體的血液中之細胞介素及其他發炎性生物標記物之效應。 終點： 主要功效終點：•      在第12週時達成至少美國風濕病學會(ACR) 20反應之個體比例 次要終點 - 功效：•      在第12週時達成至少ACR 50或ACR 70反應之個體比例 •      第12週時壓痛關節計數自基線(第1天)之變化 •      第12週時腫脹關節計數自基線(第1天)之變化 •      第12週時牛皮癬性關節炎之患者整體評價自基線(第1天)之變化 •      第12週時牛皮癬性關節炎疼痛之患者整體評價自基線(第1天)之變化 •      第12週時牛皮癬性關節炎之醫師整體評價自基線(第1天)之變化 •      第12週時健康評價問卷-失能指數(HAQ-DI)評分自基線(第1天)之變化 •      在第1天患有指(趾)炎之個體中，第12週時指(趾)炎計數自基線(第1天)之變化 •      在第1天患有起止點炎之個體中，第12週時李氏起止點炎指數自基線(第1天)之變化 •      第12週時具有最小疾病活動度之個體比例 •      第12週時牛皮癬性關節炎之疾病活動指數自基線(第1天)之變化 •      在第1天牛皮癬累及≥3%體表面積(BSA)之個體中，第12週時達成牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)-75之個體比例 •      第12週時達成0或1之靜態醫師整體評價及自基線至少2個點之改善之個體比例 次要終點 - 安全性：•      不良事件(AE)、治療期出現之AE (TEAE)、治療期出現之嚴重不良事件(TESAE)及導致研究藥物中斷之TESAE之發生率 •      評價生命徵象、臨床實驗室參數、具有臨床上顯著異常心電圖(ECG)之個體比例及體格檢查之臨床相關變化 次要終點 - 藥物動力學：•      在接受5 mg、15 mg或30 mg化合物1之個體中量測化合物1之血漿濃度 探索性終點：•      循環性細胞介素及其他發炎性生物標記物之量化 •      第12週時36項簡式健康調查自基線(第1天)之變化 •      第12週時慢性病之功能性評價-疲勞自基線(第1天)之變化 •      第12週時利用高敏C反應蛋白(hsCRP)之28處疾病活動評分自基線(第1天)之變化 •      第12週時牛皮癬病活動評分自基線(第1天)之變化 •      第12週時牛皮癬性關節炎反應準則自基線(第1天)之變化 •      在第1天牛皮癬累及≥3% BSA之個體中，第12週時PASI自基線(第1天)之變化百分比 •      在第1天牛皮癬累及≥3% BSA之個體中，第12週時牛皮癬所累及之BSA自基線(第1天)之變化 •      第12週時牛皮癬之醫師整體評價自基線(第1天)之變化 研究設計
此為一項2b期、隨機化、多中心、雙盲、安慰劑對照之多次劑量研究，其經設計以評估化合物1在患有活動性PsA之個體中之功效、安全性及耐受性。亦將在用化合物1治療之患有活動性PsA之個體中評估化合物1之血漿濃度並探索血液中發炎性細胞介素水準之藥效學變化。
大約260名患有活動性PsA且年齡為18至70歲(包括端值)之男性及女性個體將在該研究中隨機化。為符合研究資格，個體必須在篩選訪視之前具有PsA診斷史且症狀持續≥ 6個月且必須符合所有納入準則，包括牛皮癬性關節炎分類準則(CASPAR)準則，在篩選時及基線(第1天)訪視時有≥ 3個壓痛及≥ 3個腫脹關節，且儘管進行非類固醇抗發炎性藥物(NSAID)、傳統疾病調修抗風濕病藥物(DMARD)或一種腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)之先前療法但仍患有活動性PsA。
在實施任何篩選程序之前，所有個體將閱讀並簽署書面知情同意書(ICF)。符合所有納入準則且不符合任何排除準則之個體將納入本研究中。在不超過30天之篩選期期間，個體將隨機化(在第-7天)，以在第1天接受三個劑量之化合物1中之任一者(5 mg、15 mg或30 mg)或安慰劑。目標為每個治療組隨機化有大約65名個體(1:1:1:1比率)。在治療期期間，將QD經口投與化合物1 (5 mg、15 mg或30 mg)或安慰劑持續12週。在12週治療期之後將為4週安全性隨訪期。
對於排定之研究訪視，個體將在8種情形下來到研究地點：篩選、第1天以及第1週、第2週、第4週、第8週、第12週(治療結束/提前終止訪視)及第16週(研究結束[EOS])。
將使用ACR20綜合性量度(包括壓痛及腫脹關節計數、PsA疼痛視覺類比量表[VAS]之個體評價、個體整體PsA評價VAS、醫師整體評價PsA VAS、HAQ-DI及hsCRP)以及個別組成部分評價功效。將使用PASI、BSA及醫師整體評價量測在第1天累及≥ 3% BSA之個體中的針對牛皮癬之功效。
將藉由收集AE、記錄生命徵象、實施體格檢查且評估臨床實驗室及ECG結果評價安全性。
將收集血液樣品以量測化合物1之血漿濃度。
亦將收集血液樣品以評估化合物1對循環性發炎性生物標記物之效應。
在第1天(第2次訪視)投藥前及投藥後1小時(± 5 min)
在第4週(第5次訪視)投藥前、投藥後1小時(± 5 min)及投藥後4小時(± 10 min)
在第8週(第6次訪視)投藥前
在第12週(第7次訪視)研究藥物投藥完成後之任何時間，或在ET，無論何時可能
亦將在第1天以及在第4週及第12週或在ET (無論何時可能)收集血液樣品，以評估化合物1對循環性發炎性生物標記物之效應。
本研究未計劃進行期中分析。 納入準則：
為有資格參與本研究，在篩選及第1天訪視時或僅在如準則中所註明之指定訪視之一(篩選或第1天)時，個體必須符合所有以下準則： 1.    在同意時，個體為年齡為18至70歲(包括端值)之男性或女性。 2.    如研究者所評價，個體在篩選訪視時基於CASPAR與外周症狀患有PsA。 3.    如研究者所評價，個體在篩選前有≥ 6個月之PsA症狀。 4.    如研究者所評價，個體在篩選及第1天訪視時具有≥ 3個壓痛關節及≥ 3個腫脹關節。 5.    個體具有至少一處直徑≥ 2 cm之斑塊狀牛皮癬病變、牛皮癬所特有之指(趾)甲變化或斑塊狀牛皮癬病史記錄。 6.    儘管先前投與標準劑量之NSAID ≥ 4週、或投與傳統DMARD (包括胺甲喋呤及磺胺塞拉金) ≥ 3個月、或投與TNFi劑≥ 3個月、或個體對NSAID或DMARD或TNFi劑不耐受，但如研究者所評價，個體仍患有活動性PsA。 7.    若個體同時進行PsA治療，則其必須在研究之持續時間內保持如下文所闡述之穩定劑量： a.    胺甲喋呤(MTX)：在第1天之前，個體必須接受治療≥ 3個月，穩定劑量及穩定投與途徑(每週不超過25 mg MTX) ≥ 4週，直至第16週(EOS)；服用MTX之個體應根據當地照護標準服用葉酸補充劑，以最大程度地降低MTX相關毒性之可能性。 b.    磺胺塞拉金：最大劑量為3 gm/天。在第1天之前，療法之最短持續時間為2個月且劑量穩定4週。 c.    其他未列出之傳統DMARD可在與醫療監督員討論後根據具體病例進行考慮。 d.    口服皮質類固醇：個體必須服用穩定劑量，每天不超過相當於10 mg之普賴松，在第1天之前持續≥ 2週。若個體當前未使用口服皮質類固醇，則在第1天之前至少2週內不得接受。 e.    根據需要之NSAID或對乙醯胺基酚/乙醯胺酚：個體必須在第1天之前服用穩定劑量≥ 2週。若當前未使用NSAID，則在第1天之前至少2週內不得接受。 8.    對於參與任何可能導致懷孕之性交的有生育可能性之女性個體：個體必須同意自篩選直至最後一次研究藥物投與後至少4週內使用高效避孕方法。高效避孕方法包括激素類避孕藥(例如複方口服避孕藥、貼片、陰道環、可注射物或植入物)、宮內節育器或宮內節育系統、伴侶已切除輸精管(前提條件為在篩選前≥ 4個月實施輸精管切除術)、輸卵管結扎或結合殺精劑之雙重障壁避孕方法(例如男性保險套與宮頸帽、男性保險套與隔膜及男性保險套與避孕海綿)。注意：個體必須在第1天之前服用穩定劑量之激素類避孕藥持續至少4週。注意：上述避孕方法列表不適用於在第1天之前禁慾至少4週且將在整個研究中繼續禁慾陰莖-陰道性交之個體。需要就臨床研究之持續時間以及個體之偏好生活方式及通常生活方式來評估禁慾之可靠性。定期禁慾(日曆法、徵象體溫法、排卵後法)係不可接受的。注意：無生育可能性之女性個體如下定義： a.    已進行手術絕育(子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術)之女性個體 b.    在無其他醫學原因之情形下，在篩選訪視前已停經至少12個月且激濾泡素測試證實無生育可能性(關於證實水準參考實驗室參考範圍)之女性個體。 9.    具有生育可能性之女性個體在篩選時血清妊娠測試必須呈陰性且在第1天時尿液妊娠測試必須呈陰性。 10.  對於參與任何可能導致懷孕之性交之男性個體，個體必須同意自第1天直至最後一次研究藥物投與後至少12週內使用納入準則9中所列示之高效避孕方法中之一者。若男性個體之女性伴侶使用上文所列示之激素類避孕方法中之任一者，則該女性伴侶應在第1天前至少4週直至最後一次研究藥物投與後至少12週內使用此避孕方法。注意：男性個體自第1天直至最後一次研究藥物投與後至少12週內必須避免捐精。注意：對於在篩選前至少4個月經歷輸精管切除術且該程序有記錄之男性個體，不需要進行限制。若輸精管切除術程序未有記錄或在篩選前不到4個月實施，則男性個體必須遵循與輸精管未切除個體相同之避孕及捐精要求。 11.  個體之身體質量指數(BMI) ＞18 kg/m2，包括端值，(BMI =體重(kg)/[身高(m)]2)，且總體重＞50 kg (110 lb)。 12.  個體願意參與且能夠給出知情同意書。注意：在任何研究有關之程序之前，必須獲得簽署之帶日期之書面知情同意書。 13.  個體必須願意遵守所有研究程序，且必須在研究之持續時間內隨時待命。 排除準則：
在篩選及/或第1天訪視時符合以下準則中之任一者(若適用)之個體將排除參與本研究： 1.    個體患有可能混淆對化合物1療法益處之評估之其他疾病，包括(但不限於)類風濕性關節炎、軸心型脊椎關節炎(此不包括PsA伴脊椎炎之初步診斷)、全身性紅斑狼瘡、萊姆病(Lyme disease)或纖維肌痛。 2.    在批准劑量下在至少12週治療後，對靶向介白素(IL)-12、IL-17及/或IL-23之任何治療劑(例如優特克單抗、蘇金單抗、艾克珠單抗、泊達魯單抗、古塞庫單抗、替卓珠單抗、瑞薩珠單抗)有缺少反應之病史及/或在基線(第1天)之前的6個月內接受該等療法中之一者之個體。 3.    對靶向腫瘤壞死因子之＞ 1種治療劑有缺少反應之病史之個體。 4.    在基線(第1天)之前的8週內已接受英利昔單抗、戈利木單抗、阿達木單抗或聚乙二醇化賽妥珠單抗或該等劑之任何生物類似藥之個體。 5.    在基線(第1天)之前的4週內已接受依那西普或依那西普之任何生物類似藥之個體。 6.    在基線(第1天)之前的6個月內已接受利妥昔單抗或任何免疫細胞耗竭療法之個體。 7.    在基線(第1天)之前的12週或5個半衰期內(以較長者為準)已接受除其他納入/排除準則中所規定者以外之任何市售或研究性生物劑之個體。 8.    目前正接受非生物研究性產品或裝置或在基線(第1天)之前的4週內已接受一者之個體。 9.    在基線(第1天)之前的4週內已接受阿普斯特或其他非生物全身性PsA治療之個體，而非MTX、磺胺塞拉金、皮質類固醇、NSAID或對乙醯胺基酚/乙醯胺酚，該等物質如納入準則7中所闡述在穩定劑量下係容許的。若未遵循消除程序或堅持消除程序(例如按照當地標記，11天用消膽胺或30天用活性木炭清除)，在基線(第1天)之8週內接受來氟米特之個體。對於在篩選時未接受MTX及磺胺塞拉金之個體，在基線(第1天)之前的4週內拒絕MTX及磺胺塞拉金。 10.  在基線(第1天)之前的4週內已接受關節內注射(包括皮質類固醇)、肌內類固醇、病變內類固醇或靜脈內類固醇之個體。對於在篩選時未接受MTX及磺胺塞拉金之個體，在基線(第1天)之前的4週內拒絕MTX及磺胺塞拉金。 11.  在基線(第1天)之前的2週內已接受高效能類鴉片止痛藥(例如美沙酮(methadone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)或嗎啡(morphine))之個體。 12.  在基線(第1天)之前的2週內使用任何可能影響PsA或牛皮癬之外用藥劑(包括皮質類固醇、類視色素、維生素D類似物[諸如鈣泊三醇]、傑納斯激酶[JAK]抑制劑或焦油)之個體。 13.  除非方案另外排除或容許，否則在基線(第1天)之前的4週內使用任何可能影響PsA或牛皮癬之全身性治療(包括口服類視色素、免疫抑制/免疫調節藥劑、環孢素、口服JAK抑制劑或阿普斯特)之個體。注意：鼻內皮質類固醇及吸入皮質類固醇係容許的。含有皮質類固醇之滴眼劑及滴耳劑亦為容許的。 14.  在基線(第1天)之前的4週內接受任何紫外線(UV)-B光線療法(包括日曬床)或準分子雷射之個體。 15.  在基線(第1天)之前的4週內進行補骨脂素及紫外線A (PUVA)治療之個體。 16.  在基線(第1天)之前的4週內接受中國傳統醫藥之個體。 17.  在基線(第1天)之前的4週內接受任何減毒活疫苗(包括針對冠狀病毒病-19 (COVID-19))，或計劃在研究期間且在最後一次研究藥物投與後直至4週或研究藥物之5個半衰期內(以較長者為準)接受減毒活疫苗之個體。注意：COVID-19之非減毒活疫苗(例如基於RNA之疫苗、基於不活化腺病毒之疫苗、基於蛋白質之疫苗)在研究期間係容許的。研究地點應遵循與COVID-19相關之當地指南。 18.  目前正在用強度或中度細胞色素P450 3A (CYP3A4)抑制劑(諸如伊曲康唑)治療或在基線(第1天)之前的4週內已接受中度或強度CYP3A4抑制劑之個體。 19.  在基線(第1天)之前的1週內食用葡萄柚或葡萄柚汁之個體。注意：在治療期期間及在最後一次研究藥物投與後至少1週內必須避免食用葡萄柚。 20.  在基線(第1天)之前的4週內使用過日光浴浴房、過度暴露在陽光下或不願意在研究期間最大程度地減少天然及人工陽光暴露之個體。注意：當陽光暴露無法避免時，建議使用防曬產品及防護服。 21.  在研究期間處於哺乳期、孕期或計劃懷孕之女性個體。 22.  具有紅皮病型、膿疱型、滴狀佔優型牛皮癬或藥物誘發之牛皮癬證據之個體。 23.  有皮膚病史或存在在研究者看來將干擾研究評價之皮膚疾患之個體。 24.  患有任何臨床上顯著之醫學病狀、具有不穩定之臨床病狀(例如心血管、腎臟、肝臟、血液、胃腸、內分泌、肺、免疫或局部活動性感染/傳染病)證據、精神病學疾患或在研究者看來將使個體處於不必要風險下或干擾研究結果解讀之生命徵象/身體/實驗室/ECG異常之個體。 25.  在基線(第1天)之前的8週內進行大型手術或在研究期間計劃進行大型手術之個體。 26.  具有如紐約心臟學會準則定義之III級或IV級鬱血性心臟衰竭史之個體。 27.  基於Cockcroft-Gault方程式，估計肌酸酐清除率＜ 40 mL/min或如研究者所定義具有腎衰竭史之個體 -      Cockcroft Gault方程式： 肌酸酐清除率(估計) /習用mL/min = (140 -年齡[歲]) ×體重(kg) ×因子a) / (72 ×血清肌酸酐[mg/dL]) 注意：因子a = 0.85 (女性)及1.00 (男性)。 28.  在篩選前3個月內因氣喘住院、曾需要插管治療氣喘、目前需要口服皮質類固醇用於治療氣喘或在基線(第1天)之前的6個月內針對氣喘需要一個以上短期(≤ 2週)口服皮質類固醇療程之個體。 29.  在基線(第1天)之前的5年內具有癌症或淋巴增殖性疾病史之個體。不排除非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌及/或局域性子宮頸原位癌已成功治療之個體。 30.  在基線(第1天)之前的4週內具有發熱、發炎或提示全身性或侵襲性感染之全身性疾病徵象史之個體。 31.  患有活動性細菌、病毒、真菌、分枝桿菌感染或其他感染(包括結核症[TB]或非典型分枝桿菌病)、或在基線(第1天)之前的12週內需要住院或用靜脈內抗生素治療之任何重大感染發作、或在基線(第1天)之前的4週內需要口服抗生素之個體。 32.  具有慢性或復發性傳染病史之個體，包括(但不限於)慢性腎感染、慢性胸部感染、復發性尿路感染、真菌感染(甲床之淺表性真菌感染除外)或受感染之皮膚傷口或潰瘍。 33.  具有關節假體感染史或因懷疑關節假體感染(若該假體尚未移除或替換)而接受抗生素之個體。 34.  在第1天之前的8週內患有活動性疱疹感染之個體，包括單純疱疹1型及2型以及帶狀皰疹(在體格檢查及/或病史上展現)。 35.  具有在研究者看來將損害個體之免疫狀態的已知或疑似先天性或獲得性免疫缺失狀態或疾患史(例如脾切除術、原發性免疫缺失史)之個體。 36.  B型肝炎表面抗原、針對B型肝炎核心抗原之抗體、C型肝炎病毒(HCV)或人類免疫缺失病毒結果為陽性之個體。HCV抗體測試呈陽性之樣品將需要進行HCV RNA之聚合酶鏈式反應(PCR)定性測試。任何符合或超過偵測靈敏度之HCV RNA PCR結果將為排除性的。 37.  如藉由QuantiFERON-TB Gold (或經純化之蛋白質衍生物[PPD]皮膚測試、或等效測試(或若按照當地指南要求為該兩者)及胸部X射線所評價，在篩選時具有活動性或潛伏性TB感染之臨床或實驗室證據之個體。PPD皮膚測試應僅在QuantiFERON-TB Gold測試出於任何原因不可行時使用(除非當地指南要求進行該兩個測試)。胸部X射線可在篩選時進行或在篩選訪視之前的3個月內完成，如由有資質之醫師所讀取，記錄顯示無感染或惡性病證據。 注意：具有活動性或潛伏性TB史之個體將不包括在本研究中，除非可提供既往且完整之抗TB治療記錄，根據目前當地國家指南，治療之持續時間及類型適當。 38.  在篩選訪視時具有以下實驗室值中之任一者之個體： a.    丙胺酸轉胺酶或天冬胺酸轉胺酶值≥正常值上限(ULN)之3倍 b.    血紅素＜ 11.0 g/dL (＜ 110.0 g/L) c.    白血球計數＜ 3.5 × 10 9/L (＜ 3500/mm 3) d.    絕對嗜中性球計數＜ 1.8 × 10 9/L (＜ 1800/mm 3) e.    絕對淋巴球計數＜ 1.0 × 10 9/L (＜ 1000/mm 3) f.     血小板計數＜ 100 × 10 9/L (＜ 100,000/mm 3) g.    總膽紅素＞ ULN之2倍 39.  在篩選30天內捐出＞ 50 ml血液或血漿或在篩選56天內捐出＞ 500 mL血液或血漿(在臨床研究期間或在血庫捐獻時)之個體。 40.  已知或懷疑對化合物1或研究性產品之任何組分過敏或具有任何其他顯著之藥物過敏(諸如過敏反應或肝毒性)之個體。 41.  在基線(第1天)之前的上一年內有已知之臨床上顯著的藥物或酒精濫用史之個體。 統計方法：
類別變數將在表格中作為頻率及百分比呈現。連續變數將在表格中予以彙總，包括個體數量、平均值、標準偏差、中值、最小值及最大值。
關於功效及安全性變數定義、分析策略、統計合理性及處置缺失值之技術(若適用)之其他細節將在單獨的統計分析計劃(SAP)中予以詳述，該計劃將在資料庫鎖定且進行任何分析之前制定。任何與SAP之偏差將在最終之臨床研究報告中適當地予以描述及證明。
除非SAP中另有規定，否則所有統計學檢定均為雙側的，且將以0.05之顯著水準實施。考慮到治療組之間的多次檢定，將不對α進行調整。 研究藥物暴露及依從性：
將為安全性分析集彙總每一治療組之研究藥物暴露及研究藥物依從性。 功效分析：
主要終點可解釋為反應者分析，其中若個體在第12週時達成ACR20，則將其歸類為反應者。將使用Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)檢定，針對隨機化分層因子(生物製劑及非傳統DMARD之既往治療[是/否]及區域)進行調整，對每一劑量組與安慰劑組之間的主要終點進行比較。將對全分析集(FAS)實施主要功效分析，而意圖治療及符合方案集將用作輔助分析。過早中斷研究藥物或缺少主要終點資料之個體在初步分析中將視為無反應者。其他敏感性分析將在SAP中予以闡述。
亦將在人口統計亞群中實施主要功效分析，包括年齡、性別、種族及BMI，以評價治療效應之一致性。亦將進行基於基線疾病特性及隨機化分層因子之其他亞群分析，且在SAP中予以闡述。
將使用與針對主要功效分析所闡述相同之方法(CMH檢定)且基於FAS對涉及個體比例之次要終點進行分析。
涉及自基線之變化的連續次要終點將使用基於FAS之重複量測混合模型進行分析。該模型將包括治療組、訪視及治療組訪視時之交流之固體效應，基線評分及隨機化分層因子作為共變數，以及自基線之變化作為因變數。關於敏感性分析及次要終點之缺失資料插補之其他細節將在SAP中提供。 安全性分析：將對安全性分析集實施所有安全性分析。未計劃對安全性變數進行推斷統計。
將使用藥事管理的標準醫學術語集第24.0版或更高版本對不良事件進行編碼，且按系統器官分類(SOC)及優先項(PT)彙總。對AE之分析及報告將基於TEAE。TEAE定義為在第1天投藥時或投藥後(發作日期/時間)發生之AE。缺少開始及/或結束日期及/或時間(若適用)之不良事件將如SAP中所闡述進行處置。
將列出每一個體之所有TEAE。對於導致研究藥物中斷之TEAE及治療期出現之嚴重不良事件(TESAE)，將在單獨列表中呈現。在簽署ICF與在第1天投藥之間發生的任何AE將在單獨列表中呈現。所有列表將按以下完成：治療組及個體、逐字詳述、SOC、PT、起始日期、終止日期(若消退)、強度、嚴重性、結果、關於研究藥物所採取之措施及與研究藥物之關係。AE發作亦將相對於研究藥物投與日(以天數計)顯示。
對所有TEAE之概述將按治療組呈現。概述將包括以下： •      具有TEAE之個體數量及百分比 •      具有藥物相關TEAE之個體數量及百分比 •      具有導致研究藥物中斷之TEAE之個體數量及百分比 •      具有TESAE之個體數量及百分比 •      具有導致研究藥物中斷之TESAE之個體數量及百分比 •      按TEAE強度(1級、2級、3級、4級、5級不良事件之常見評價準則)之個體數量及百分比 •      具有導致死亡之TEAE之個體數量及百分比 •      具有特別受關注不良事件(AESI)之個體數量及百分比
將按治療組、SOC及PT呈現以下之TEAE彙總： •      所有TEAE •      TESAE •      導致研究藥物中斷之TESAE •      藥物有關之TEAE •      按強度之TEAE •      AESI
生命徵象、實驗室分析、ECG及體格檢查之結果將按個體及時間點予以列示。亦將提供生命徵象、實驗室分析、ECG及體格檢查之說明性彙總。 藥效學分析：
血液生物標記物水準之分析將在單獨的分析計劃中予以描述。 探索性分析：
涉及自基線之變化或自基線之變化百分比的連續探索性終點將使用基於FAS之重複量測混合模型進行分析。其他細節將在SAP中提供。 其他分析：
個體處置及基線特性(包括人口統計資料以及內科及外科病史)之描述性彙總將按治療組呈現，且亦列出。將按治療及類別列示並彙總方案偏差。
將使用世界衛生組織藥物詞典對藥劑進行編碼且按個體列示。亦將按治療組及藥劑類別對伴隨藥劑之彙總進行製表。 藥物動力學分析：
將列出每名個體之血漿濃度資料，且對每一排定取樣時間點之每個劑量進行描述性彙總。 樣本大小之考慮：
使用雙比例之雙側CMH檢定(假定在各層間均等分佈及共同勝算比)，假定I型錯誤率為0.05，每一化合物1劑量組作為ACR20反應比例之反應率為55%，且安慰劑ACR20反應率為30%，跨所有地點之每個治療組65個之樣本大小將具有83%功效。計劃將總數260名個體(每個治療組65名)以1:1:1:1之分配量隨機化至本研究中。
在nQuery 8.7中使用雙比例之雙樣本CMH檢定計算樣本大小。 引言 - 牛皮癬性關節炎
牛皮癬性關節炎(PsA)係一種慢性、全身發炎性疾病，其表現為外周性關節炎、軸性疾病、指(趾)炎、起止點炎以及皮膚及指(趾)甲病變。據估計，牛皮癬性關節炎在一般群體中之盛行率為0.3%至1%，其中大約50%之個體在2年內經歷骨侵蝕。在許多個體中，因不可逆關節損傷及畸形而失能之牛皮癬個體中有高達30%存在牛皮癬性關節炎。另外，PsA亦與死亡率增加相關。在85%之牛皮癬患者中，皮膚病在關節病之前。牛皮癬性關節炎之確切病因未知，且環境因素及遺傳傾向性二者似乎在該疾病之發作中均起作用。
牛皮癬性關節炎實質上影響功能、生活品質及工作效率。若不治療，則關節發炎會導致關節破壞及失能。治療之目標為改善PsA之徵象及症狀、改良功能、防止結構損傷以及增強生活品質及生產率。與PsA相關之顯著病狀通常用非類固醇抗發炎性藥物(NSAID)、傳統疾病調修抗風濕病藥物(DMARD)及/或生物製劑(諸如腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)或介白素(IL)-12/23或IL-17抑制劑)治療。支持將傳統DMARDS用於PsA之資料有限，且該等資料可能無法防止結構損傷。生物製劑需要非經腸遞送，此對於個體係不便的。另外，儘管有該等療法，但低百分比之個體達成緩解，許多個體關於PsA之多種共病臨床表現具有可變之功效，或對可用療法不耐受。因此，對於安全且有效之口服PsA療法，持續存在顯著未滿足之需求。 研究基本原理
化合物1具有增加PsA治療流程(treatment algorithm)之價值之潛力，尤其是考慮到缺乏高效口服劑。安全、耐受性良好且高效之PsA口服療法將為個體及醫師提供有吸引力之治療選擇。
不希望受理論束縛，據信，化合物1對TYK2之抑制主要經由其對IL-23/Th17/Th22軸之效應而預期影響PsA發病機理。另外，迄今在2期PsA研究中呈現之TYK2抑制劑(BMS-986165或氘可來昔替尼，其亦經由別位結合JH2結構域而抑制TYK2活性)之安全性及功效資料為在該疾病中選擇性地靶向TYK2活性設定臨床優先順序。預期特異性抑制TYK2較任何當前之口服療法更有效，且可與當前使用之一些生物療法所觀察到之功效相當。
在過去的十年中，針對PsA之治療發生巨大變化，有傳統合成DMARD、糖皮質激素、生物療法(亦即腫瘤壞死因子[TNF]及IL抑制劑)、生物類似藥及靶向合成DMARD以及其他新的靶向劑。鑑於化合物1在牛皮癬中之早期功效及安全性概況，及另一TYK2抑制劑在PsA中之效應之證據，化合物1在PsA中有效之潛力較高。 所投與之研究治療
本研究涉及將經口QD投與5 mg、15 mg或30 mg之化合物1與安慰劑進行比較。化合物1將可以5 mg及15 mg強度膠囊獲得。
所有研究藥物將如所分配每天經口投與，持續12週。在研究日，將在研究地點投與研究藥物(若適用)。研究地點將在每次訪視期間且每天經由提供給個體之日誌收集藥物投與之日期及時間。應指導個體在一天中大約相同之時間服用研究藥物。對於第1天及第12週訪視，個體應在其訪視前禁食至少8小時且直至抽血時，以獲得空腹脂質組。 研究藥物
藥物名稱 研究藥物
化合物 1 化合物 1 化合物 1 安慰劑
劑型 膠囊 膠囊 膠囊 膠囊
單位劑量強度 5 mg 15 mg 15 mg N/A
劑量水準 5 mg 15 mg 30 mg N/A
每個劑量水準之膠囊數量 1個活性劑 1個安慰劑 1個活性劑 1個安慰劑 2個活性劑 2個安慰劑
投與途徑 經口 經口 經口 經口
投藥 說明 QD，用大約240 mL水 QD，用大約240 mL水 QD，用大約240 mL水 QD，用大約240 mL水
物理描述 不透明白色膠囊 不透明白色膠囊 不透明白色膠囊 安慰劑在大小、形狀及色彩方面與活性膠囊一致。
N/A =不適用；QD =每天一次。 允許療法允許以下療法：
鼻內皮質類固醇及吸入皮質類固醇係容許的。含有皮質類固醇之滴眼劑及滴耳劑亦為容許的；及使用口服皮質類固醇及伴隨PsA治療(亦即MTX及磺胺塞拉金)。
當陽光暴露無法避免時，允許使用防曬產品及防護服。然而，在排定之訪視日，個體不能在其排定之訪視時間施加防曬產品。 潤膚劑
個體可在皮膚上(包括在牛皮癬病變上)施加所選潤膚劑(含有柳酸者除外)。然而，在排定之訪視日，個體不能在其排定之訪視時間施加潤膚劑。
在整個研究中，應儘一切努力在同一身體部位使用相同的潤膚劑。然而，所選潤膚劑可端視身體部位而異(例如，身體與臉部潤膚劑可不同)。所選潤膚劑之商業名稱將記錄在源文件及eCRF中。在研究期間不得將其他產品施加至病變。 禁止之療法或程序
下表中提供自在第1天訪視首次投與研究藥物前之定義清除期直至最後一次研究訪視禁止使用之藥劑。
在研究期間開始使用禁止藥劑(全身及外用)或已證明有效治療PsA或斑塊狀牛皮癬之療法之個體可中斷研究藥物。當開始使用禁止藥劑時，研究者應儘快聯繫醫療監督員，以討論適當步驟。若預期對個體之功效評價或安全性有影響時，則在研究期間因其他原因開始使用禁止藥劑或療法之個體可中斷研究藥物。 禁止之療法或程序
禁止藥劑、產品及程序 首次劑量( 第1 天) 之前的清除期
DMARD 療法   
靶向IL-12、IL-17及/或IL-23之治療劑(例如優特克單抗、蘇金單抗、艾克珠單抗、泊達魯單抗、古塞庫單抗、替卓珠單抗、瑞薩珠單抗) 6個月
利妥昔單抗或其他免疫細胞耗竭劑 6個月
靶向TNF-α之治療劑(例如英利昔單抗、戈利木單抗、阿達木單抗或聚乙二醇化賽妥珠單抗)或該等劑之任何生物類似藥 8週
來氟米特，若未遵循消除程序。或若使用消除程序，則按照當地標記，11天用消膽胺或30天用活性木炭清除。 8週
阿普斯特或其他非生物全身性PsA治療，而非MTX、磺胺塞拉金、皮質類固醇、NSAID或對乙醯胺基酚/乙醯胺酚，該等物質如納入準則中所闡述在穩定劑量下係容許的 4週
依那西普或依那西普之任何生物類似藥 4週
研究性藥物或疫苗   
任何市售或研究性生物劑(上文所列示者除外) 12週或5個半衰期 (以較長者為準)
任何減毒活疫苗，包括針對COVID-19，或計劃或接受減毒活疫苗 注意：COVID-19之非減毒活疫苗(例如基於RNA之疫苗、基於不活化腺病毒之疫苗、基於蛋白質之疫苗)在研究期間係容許的。研究地點應遵循與COVID-19相關之當地指南。 4週或5個半衰期 (以較長者為準)
非生物研究性藥物或裝置 4週
類固醇及類似療法   
可能影響牛皮癬或PsA之全身治療(口服類視色素、免疫抑制/免疫調節藥劑、環孢素、口服JAK抑制劑或阿普斯特) 注意：鼻內皮質類固醇及吸入皮質類固醇係容許的。含有皮質類固醇之滴眼劑及滴耳劑亦為容許的。 4週
關節內注射(包括皮質類固醇)、肌內類固醇、病變內類固醇或靜脈內類固醇 4週
可能影響牛皮癬之外用藥劑(包括皮質類固醇、類視色素、維生素D類似物[諸如鈣泊三醇]、JAK抑制劑或焦油) 2週
抗生素/ 抗真菌劑/CYP3A4 抑制劑   
禁止藥劑、產品及程序 首次劑量( 第1 天) 之前的清除期
靜脈內抗生素治療 12週
強度或中度CYP3A4抑制劑(諸如伊曲康唑) 4週
口服抗生素治療 4週
葡萄柚或葡萄柚汁 注意：在治療期期間及在最後一次劑量投與後至少1週內必須避免食用葡萄柚。 1週
所有其他禁止藥劑/ 療法   
PUVA治療、UV-B光線療法(包括日曬床)、或準分子雷射、或日光浴浴房、過度暴露在陽光下或不願意在研究期間最大程度地減少天然及人工陽光暴露 注意：當陽光暴露無法避免時，建議使用防曬產品及防護服。 4週
中國傳統醫藥 4週
高效能類鴉片止痛藥(例如美沙酮、氫嗎啡酮或嗎啡) 2週
COVID-19 =冠狀病毒病-2019；CYP3A4 =細胞色素P450 3A；IL =介白素；JAK =傑納斯激酶；MTX =胺甲喋呤；NSAID =非類固醇發炎性藥物；PsA -牛皮癬性關節炎；PUVA =補骨脂素-紫外線A；RNA =核糖核酸；TNF-α -腫瘤壞死因子α；UV =紫外線。 功效評價
PsA之臨床評估將由有經驗且有資質之醫師(委員會認證或等效形式)或其他有適當資質且有經驗之指定人員實施。為確保一致性且降低可變性，不參與研究實施或直接患者照護之同一評價人員應儘可能對給定個體實施所有臨床功效評價。
對終點之詳細說明將在單獨的研究手冊中提供。 主要功效終點 - 美國風濕病學會 20
ACR-20將在上文指定之每次訪視時評價。ACR20係一種綜合性量度，其定義為關節壓痛數(68)及腫脹數(66)二者均改善20%，且以下五種準則中之三者改善20%：牛皮癬性關節炎之患者整體評價、牛皮癬性關節炎之醫師整體評價、患者疼痛量表、失能史問卷(亦即HAQ-DI)及急性期反應物(亦即紅血球沈降速率[ESR]或hsCRP)。對於該主要終點，將使用hsCRP。 次要功效終點 美國風濕病學會 50/70
ACR-50及ACR-70反應將在每次訪視時評價。ACR-50及ACR-70係一種綜合性量度，其定義為關節壓痛數(68)及腫脹數(66)二者均分別改善50%或70%，且以下五種準則中之三者分別改善50%或70%：牛皮癬性關節炎之患者整體評價、牛皮癬性關節炎之醫師整體評價、患者疼痛量表、失能史問卷(亦即HAQ-DI)及急性期反應物(亦即ESR或CRP)。 壓痛關節計數 68 及腫脹關節計數 66
TJC 68及SJC 66 (SJC減去髖關節，髖關節無法評價腫脹)係針對以下各項中壓痛或腫脹之存在所分配分點之總評分： •      顳骨下顎、胸骨鎖骨、肩峰鎖骨、肩、肘、腕、髖(僅TJC)、膝蓋、踝、跗骨，通常各自分配2分 •      掌指、手指近端指節間、蹠趾、腳趾近端趾節間，通常各自分配10分 •      遠端指(趾)節間，通常分配8分 牛皮癬性關節炎之患者整體評價
個體將使用VAS對其PsA之評價進行評級，其中0為『極佳，無症狀』，且100為『極差，症狀嚴重』。 牛皮癬性關節炎疼痛之患者整體評價
個體將使用VAS對其PsA評價進行評級，其中0為『無疼痛』且100為『最重度疼痛』。 牛皮癬性關節炎之醫師整體評價
研究者或有資質之助理研究者將評價患者之總體疾病狀態，慮及在訪視時受影響之關節及皮膚之所有組成部分之徵象、症狀及功能，且將使用VAS量表對此總體狀態進行評級，其中0為『極佳，無症狀，且正常活動不受限制』且100為『極差，症狀極嚴重，不可耐受，且無法進行所有正常活動』。 健康評價問卷 - 失能指數
HAQ-DI將在上文指定之訪視時評價。HAQ-DI包含八個領域：穿衣、起身、進食、行走、衛生、伸展、抓握及活動。每個部分有兩個或三個問題。每一部分之得分為0 (沒有任何困難)至3 (無法做到)。對於每一部分，給予該部分之評分為該部分內最差之評分(亦即若一個問題評分為1且另一個評分為2，則該部分之評分為2)。另外，若使用輔助設備或裝置，或若需要另一個體之幫助，則該部分之最小評分為2。若部分評分已為2或更大，則不進行修改。將八個部分之八個評分相加且除以八。結果為DI或失能指數。 指 ( 趾 ) 炎計數
指(趾)炎計數由手部及腳部有壓痛之個位數總數組成。 利用 CRP 之 28 處疾病活動評分
DAS28-CRP將在上文指定之訪視時評價。DAS28-CRP使用臨床及實驗室資料、具體而言hsCRP描述PsA之嚴重程度。DAS評分指示個體之牛皮癬性關節炎當前之活躍程度，且可隨時間推移進行趨勢分析。 李氏起止點炎指數
LEI將在上文指定之訪視時評價。LEI包含對六個雙側部位之審查：跟腱附著處、股骨髁內側及肱骨外上髁。每一部位處之壓痛係基於二分法量化：0意指無壓痛且1意指壓痛。 牛皮癬之醫師整體評價
PGA將在上文指定之訪視時評價。PGA使用0至4量表進行量測，其中0評分意指清除，且4評分意指重度且在指定時間點、具體而言本研究中之第12週自基線改善≥ 2級。 探索性功效終點 牛皮癬性關節炎之疾病活動指數
DAPSA將在如上文指定之訪視時評價。DAPSA評分係一種綜合性評分，使用68個關節TJC及66個關節SJC之評分、患者之VAS整體及疼痛評分及CRP水準計算得出。DAPSA評分為5-14代表低疾病活動狀態且評分＜ 4代表緩解。 牛皮癬病活動評分
PASDAS將在如上文指定之訪視時評價。PASDAS係一種綜合性評分，其評估PsA之多個態樣。該評分包括皮膚及關節疾病之患者及醫師整體評分、腫脹及壓痛關節計數、LEI、壓痛指(趾)炎計數、SF-36之身體要素(physical component of the SF-36)及CRP水準。 牛皮癬性關節炎反應準則
PsARC將在如上文指定之訪視時評價。在PsA之評價及監測中建議使用PsARC。其由四個組成部分組成：對TJC68及SJC66之評價、患者整體評價及醫師整體評價。 牛皮癬面積及嚴重性指數
PASI將在如上文指定之訪視時評估。此指數基於病變嚴重程度及受影響BSA之百分比二者來量化個體牛皮癬之嚴重程度。PASI係一種範圍為0至72之綜合性評分，其慮及四個身體區域中每一區域之紅斑、硬結/浸潤及脫屑程度(每一者評分分別為0至4)，且對每一身體區域累及之BSA百分比及身體區域佔全身之比例進行調整。 體表面積
受斑塊狀牛皮癬影響之總體BSA將在上文指定之訪視時評估(自0%至100%)。一隻手之手掌表面(使用個體之手，且包括手指)佔其總BSA之1%。為符合資格，個體在篩選時及第1天訪視時必須有至少10%之BSA受斑塊狀牛皮癬影響。 最小疾病活動度
如下量測最小疾病活動度：患者符合7條準則中之至少5者。該等準則為：1)壓痛關節計數＜ 1；2)腫脹關節計數＜1；3) PASI評分＜ 1或BSA ＜ 3%；4) PsA疼痛之患者整體評價，VAS評分＜15；5) PsA之患者整體評價，VAS評分＜ 20；6) HAQ-DI評分＜ 0.5；7)使用LEI，壓痛起止點炎分＜ 1。 高敏感性 C 反應蛋白
將在中心實驗室中量測Hs-CRP，以幫助隨時間推移追蹤發炎。適度升高之CRP連同其他功效評價將一起用於確定某些功效終點。 紅血球沈降速率
將在局部位置量測ESR，以幫助指示體內之發炎水準。ESR連同其他功效評價將一起用於確定某些功效終點。 統計分析 一般考慮因素
統計分析將包括彙總資料、推理分析、按個體列示及附圖之表格。
除非另有說明，否則所有統計學檢定均將為雙側的，且將以5%顯著水準實施。將對每一定性變數進行頻率計數(n及百分比)。除非另有說明，否則將計算每一定量變數之描述性統計(n、平均值、SD、中值、最小值及最大值)。將按治療組彙總所有資料。
用於分析及報告之基線值將基於第1天投藥前之最後一次(非缺失)量測。若在第1天投藥後重複進行任何安全性量測，則任何重複量測之第一個(非缺失)值將用於描述性統計及計算自基線之變化。 功效分析
主要終點可解釋為反應者分析，其中若個體在第12週時達成ACR20，則將其歸類為反應者。將使用Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)檢定，針對隨機化分層因子(生物製劑及非傳統DMARD之既往治療[是/否]及區域)進行調整，對每一劑量組與安慰劑組之間的主要終點進行比較。將對FAS實施主要功效分析，而ITT及PP集將用作輔助分析。過早中斷研究藥物或缺少主要終點資料之個體在初步分析中將視為無反應者。其他敏感性分析將在SAP中予以闡述。
亦將在人口統計亞群中實施主要功效分析，包括年齡、性別、種族及身體質量指數，以評價治療效應之一致性。亦將進行基於基線疾病特性及隨機化分層因子之其他亞群分析，且在SAP中予以闡述。
將使用與針對主要功效分析所闡述相同之方法(CMH檢定)且基於FAS對涉及個體比例之次要終點進行分析。
涉及自基線之變化的連續次要終點將使用基於FAS之重複量測混合模型進行分析。該模型將包括治療組、訪視及治療組訪視時之交流之固體效應，基線評分及隨機化分層因子作為共變數，以及自基線之變化作為因變數。關於敏感性分析及次要終點之缺失資料插補之其他細節將在SAP中提供。 實例 6 ：用化合物 1 治療 IBD
發炎性腸病(IBD)對於吾人之選擇性別位TYK2抑制劑化合物1而言代表關鍵潛在差異化機遇之一，其中吾人相信化合物1之選擇性以及PK及PD特徵可實現更高之靶向TYK2抑制，同時維持有利之耐受性特徵。
IBD係由對環境觸發物之免疫反應引起的胃腸道發炎。根據決策資源組，據估計，IBD之兩種最常見形式潰瘍性結腸炎及克隆氏病影響大約190萬美國成人。潰瘍性結腸炎及克隆氏病主要藉由胃腸道之受影響部分來區分。潰瘍性結腸炎之特徵在於大腸或結腸及直腸之發炎，而克隆氏病涵蓋胃腸道之任何部分之發炎，但最常影響小腸末端或迴腸中與結腸之連接處。吾人相信，在美國大約有980,000名成人且在EU4及UK有同等數量之成人診斷患有潰瘍性結腸炎，且在美國以及EU4加UK各有大約900,000名成人診斷患有克隆氏病。
IBD治療方法由多種因素決定，包括疾病嚴重程度、發炎位置、先前對治療之反應、副作用及共病。最常見的針對潰瘍性結腸炎之口服治療係含有5-胺基柳酸(5-ASA)之抗炎藥。該等藥物降低腸壁處之發炎，且可減少潰瘍性結腸炎之症狀並維持緩解，但不如治療克隆氏病有效。皮質類固醇及其他口服免疫調節劑可用於短期控制突然復發，且維持對其他藥劑無反應之IBD患者之緩解。
可注射生物製劑通常用於治療中度至重度潰瘍性結腸炎及克隆氏病。最常開處之生物製劑為抗TNFα生物製劑(包括AbbVie之Humira®、Johnson & Johnson之Remicade®及Simponi®，以及UCB Pharma之Cimzia®)。較新之生物治療選擇包括針對潰瘍性結腸炎之抗整聯蛋白療法(Takeda之Entyvio®)及針對克隆氏病之抗IL-12/IL-23抗體(例如Johnson & Johnson之Stelara®)。Pfizer之口服JAK抑制劑Xeljanz®於2018年獲批用於治療潰瘍性結腸炎；然而，由於上文所提及之安全性問題，商業化受到限制。BMS之Zeposia®係一種S1P1R口服調節劑，其於2021年5月獲批用於治療中度至重度潰瘍性結腸炎。
2020年，美國所有嚴重程度之IBD市場為大約140億美元且全球為250億美元。2020年潰瘍性結腸炎治療之全球報導銷售額總計為估計79億美元，而2020年克隆氏病治療之全球年銷售額總計為估計177億美元。市場研究表明，由於疾病發病率之增加及新穎口服治療劑之出現，IBD商業市場具有巨大的增長潛力。吾人相信，口服劑之預期獲益獲得醫師及患者對經口投與優於可注射生物療法之支持，對具有競爭性臨床特徵之新療法之高需求，以及強效及耐受性良好之口服劑擴展總體治療之中度至重度潰瘍性結腸炎群體之潛力。
TNF抑制劑銷售目前在潰瘍性結腸炎治療市場中佔主導地位，緊隨其後的為其他可注射生物療法(抗IL-12/23抗體及抗整聯蛋白療法)及口服5-ASA療法之銷售。 實例 7 ：化合物 1 之吸收、分佈、代謝、排泄 (ADME) 及其他性質
藉由篩選1微莫耳濃度之化合物1與一組631種激酶之結合來探索化合物1之效能及選擇性。僅一種激酶以＞50%之抑制被抑制：PIP5K1C (54%抑制)。下表中彙總各種活體外效能/選擇性結果。
活體外效能 / 選擇性及其他性質 化合物 1
ALog D 2.0
Caco-2 (A-B P app/流出比) 15/1
TYK2 JH2 Kd 0.0038 nM
TYK2 PBMC IL12 pSTAT4 IC 50 6.7 nM
hWB IFN⍺ IP-10 IC 50 51 nM
mWB IFN⍺ IP-10 IC 50 347 nM
rWB IFN⍺ IP-10 IC 50 91 nM
TYK2/JAK1-3 JH1 Kd ＞30,000 nM
JAK1 JH2 Kd 5,000 nM
JAK2 JH2 Kd 23,000 nM
JAK2 PBMC GMCSF pSTAT5 IC 50 ＞50,000 nM
JAK1/3 PBMC IL 2 pSTAT5 IC 50 ＞50,000 nM
PDE4D IC 50 ＞10,000 nM
hERG (膜片箝) IC 50 ＞30,000 nM
87種酶之目標小組，離子通道，受體，10,000 nM 對85個靶標之抑制＜50%；僅兩種酶以＞50%抑制受到抑制：LCK (54%)及腺苷轉運蛋白(53%)
圖 8顯示結合至TYK2之化合物1之X射線結晶學結果(上圖)及化合物1在JAK1中之分子對接研究(下圖)。該等研究顯示化合物1對於TYK2結合相對於JAK1結合之優良選擇性之清楚結構基礎。化合物1 TYK2 JH2結構域K d計算值為0.0038 nm (X射線解析度1.83 Å)，而化合物1對JAK1 JH2結構域之K d計算值為5,000 nM (自PDB 4L00建模；參見A. V. Toms等人， Nat. Struct. Mol. Biol. 2013, DOI: 10.1038/nsmb.2673。)建模顯示化合物1與JAK1 JH2之非保守Ile597殘基之間的空間位阻；與Ile559有類似位阻(來自PDB 5UT6；參見A. S. Newton等人， ACS Med. Chem. Lett. 2017, DOI: 10.1021 / acsmedchemlett. 7b00154。)。
在齧齒類動物(小鼠及大鼠)及非齧齒類動物(狗及猴)物種中用化合物1進行藥物代謝及藥物動力學(PK)研究，且在已完成之非臨床安全性研究中評估化合物1在經口投與後之全身暴露。
活體外 活體內
Hep Cl pred(mL/min/kg) PPB F u(%) Cl p,obs(mL/min/kg) Vss (L/kg) t 1/2(h) PO劑量 t 最大(h) F%
小鼠 54 8 16 1.3 2.0 30 mpk 0.4 81
大鼠 30 15 26 1.6 1.2 10 mpk 1.7 63
狗 15 23 14 4.0 5.3 10 mpk 0.83 47
食蟹猴 11 23 7 1.9 3.8 5 mpk 3.0 47
人類 0.69* 23 1.7-7.5** 1.2-10**
1 mpk IV劑量之臨床前Cl及Vss *Hepatopac低周轉率分析 **自Wajima異速生長及PBPK-腸模型預測
化合物1顯示出跨物種之良好吸收。FaSSIF / FeSSIF溶解度分別為13 / 70 μg/mL (動力學溶解度32 μM)。Caco-2 P app(A-B)為15 × 10 -6cm/sec，流出比= 1。在臨床相關暴露下，造成DDI之可能性較低。CYP450 IC 50：在1A2、2C9、2D6下＞30 μM，在2C19及3A4 (M)下＞8 μM，2 uM 3A4 (T)，無時間依賴性抑制；低PXR活化(在30 μM下為雷發平(rifampicin)對照之26%)。吾人觀察到總體代謝較低；在臨床前物種(大鼠、食蟹猴)之肝細胞中觀察到人類活體外代謝物。消除主要經由多種CYP450酶之氧化代謝，之後為結合。
如 圖 9中所示，化合物1在大鼠佐劑誘發之關節炎(AIA)功效模型中以劑量相關方式抑制疾病活動。在第0天，注射佐劑。在第9天，量測基線踝直徑。在第12天至第20天，每天量測踝直徑。在第20天，進行最終尸檢及爪重量測。在所有20天每天投與化合物1。在第19天評價化合物1暴露。IC 50/90參考線(上圖)代表大鼠全血TYK2依賴性IFNα誘導之IP10分析中之抑制濃度。在大鼠中亦觀察到TYK2依賴性IL12誘導之INFγ產生之濃度依賴性抑制(未示出)。
圖 10顯示向投與抗CD40之小鼠投與化合物1之穩態暴露(血漿濃度)(上圖)，以及小鼠之結腸重量及結腸組織學(下圖)。吾人檢查化合物1在小鼠抗CD40誘發之結腸炎模型中達成疾病活動抑制之能力。發現15 mg/kg BID劑量之化合物1提供約24 h之血漿水準，其量足以覆蓋TYK2 IC 50；90 mg/kg BID劑量之化合物1提供約24 h之血漿水準，其足以覆蓋TYK2 IC 90。在第0天注射抗CD40。在第7天評價藥物暴露，且實施最終尸檢、結腸評價及組織學。總結腸組織學包括對發炎、腺體損失、糜爛及增生之量測。
圖 11顯示在健康志願者(PO; QD)研究101及研究104中量測之化合物1之藥物動力學。在第1天及第14天，峰值平均血漿濃度之中值T 最大為4-6小時。C 最大及AUC 0-24 h在5-75 mg係以近似與劑量成比例之方式增加。劑量間之口服T 1/2一致：16.5 - 30.7小時。C 最大及AUC之累積比率分別為2.2 - 2.9x及2.5 - 3.2x。
圖 12顯示基於自研究101之20 mg及35 mg群組(實例1)、研究102之5 mg群組(實例2)及研究104之50 mg群組獲得的穩態暴露之化合物1之穩態血漿濃度。IC 50/90參考線代表人類全血TYK2依賴性IFNα誘導之IP10分析中之抑制濃度。35 mg及50 mg劑量覆蓋IC 90持續24 h。
儘管吾人已闡述本發明之眾多實施例，但顯而易見，可對基本實例加以改動以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍將由隨附申請專利範圍而非由以實例方式所代表之具體實施例界定。
圖 1為繪示實例4之研究圖之示意圖。 圖 2為繪示實例5之研究圖之示意圖。 圖 3顯示繪示最大藥物濃度(C 最大)對JAK1/3 IC 50之相對選擇性之圖表，其係基於對氘可來昔替尼(deucravacitinib)及化合物 1之PK建模。注意：化合物 1數據為針對TYK2之PBMC pSTAT IC 50；針對JAK之值＞50,000 ng/mL。 圖 4顯示繪示TYK2抑制之相對水準之圖表，其係基於1a期資料建模，未在頭對頭(head-to-head)研究中評估。注意：化合物 1之hWB IC 50數據為25 ng/mL，希爾斜率(Hill slope)為1。 圖 5係繪示基於IFNγ抑制之化合物 11a期藥效學資料之圖表。 圖 6係繪示在四週時，化合物 1在跨三個投藥群組之患者中降低表皮厚度且使K16生物標記物之表現消退之影像及資料(評估17名患者)。 圖 7顯示圖表，其繪示化合物 1治療28天降低病變皮膚中關鍵細胞介素及牛皮癬基因印記之RNA表現水準。藉由RT-PCR對來自皮膚生檢之mRNA之量化顯示若干牛皮癬相關基因(諸如KRT16、IL17A、IL17F及IL22)之表現減少，且經由微陣列分析，先前與病變皮膚中之牛皮癬相關之皮膚轉錄體之表現改善高達50% (與安慰劑治療相比，p＜0.001)。 圖 8係示意圖，其繪示結合至TYK2 JH2結構域之化合物 1之X射線結晶學結果(上圖)及結合至JAK1 JH2結構域之化合物 1之分子對接研究(下圖)。 圖 9顯示圖表，其繪示化合物 1在大鼠佐劑誘發之關節炎(AIA)功效模型中以劑量相關方式抑制疾病活動。在第0天，注射佐劑。在第9天，量測基線踝直徑。在第12天至第20天，每天量測踝直徑。在第20天，進行最終尸檢及爪重量測。每天投與化合物1持續全部20天。在第19天評價化合物1暴露。IC 50/90參考線(上圖)代表大鼠全血TYK2依賴性IFNα誘導之IP10分析中之抑制濃度。在大鼠中亦觀察到TYK2依賴性IL12誘導之INFγ產生之濃度依賴性抑制(未示出)。 圖 10顯示圖表，其繪示向投與抗CD40之小鼠投與化合物 1之穩態暴露(血漿濃度)(上圖)，以及小鼠之結腸重量及結腸組織學(下圖)。 圖 11顯示圖表，其繪示在健康志願者(PO; QD)研究101及研究104中量測之化合物 1之藥物動力學。在第1天及第14天，峰值平均血漿濃度之中值T 最大為4-6小時。C 最大及AUC 0-24 h在5-75 mg係以近似與劑量成比例之方式增加。劑量間之口服T 1/2一致：16.5 - 30.7小時。C 最大及AUC之累積比率分別為2.2 - 2.9x及2.5 - 3.2x。 圖 12顯示圖表，其繪示基於自研究101之20 mg及35 mg群組(實例1)、研究102之5 mg群組(實例2)及研究104之50 mg群組獲得的穩態暴露之化合物 1之穩態血漿濃度。IC 50/90參考線代表人類全血TYK2依賴性IFNα誘導之IP10分析中之抑制濃度。35 mg及50 mg劑量覆蓋IC 90持續24 h。 圖 13係繪示在實例4之研究之mITT分析集中，在第12週達成PASI 75之患者分率之圖表。 圖 14係繪示在實例4之研究中，在第12週達成PASI 75、PASI 90及PASI 100之患者分率之圖表。 圖 15係繪示在實例4之研究中，在第12週達成PGA 0/1之患者分率之圖表。 圖 16A係繪示在實例4之研究中，患者在基線及第12週時之平均DLQI評分之圖表。 圖 16B：第12週時DLQI自基線之變化。 圖 17A- 圖 17E係繪示第0週、第1週、第2週、第4週、第8週、第12週及第16週之血液學參數及CPK之圖表。 圖 17A，嗜中性球計數(ANC)。 圖 17B，淋巴球計數(ALC)。 圖 17C，血紅素。 圖 17D，血小板。 圖 17E，肌酸激酶(CPK)。 圖 18A- 圖 18E係繪示肝臟及腎臟參數之圖表。 圖 18A，丙胺酸轉胺酶(ALT)。 圖 18B，天冬胺酸轉胺酶(AST)。 圖 18C，膽紅素(總)。 圖 18D，肌酸。 圖 18E，估計腎小球濾過率(eGFR)。 圖 19A- 圖 19E係繪示脂質參數之圖表。 圖 19A，膽固醇(總)。 圖 19B，甘油三酯。 圖 19C，HDL膽固醇。 圖 19D，LDL膽固醇。 圖 19E，LDL/HDL比率。

Claims (43)

  1. 一種治療有需要之患者的牛皮癬或牛皮癬性關節炎之方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物 1： 1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該投與每天進行，持續約1天至約7天、約1週至約3週、約3週至約6週、約6週至約9週、約9週至12週、約12週至約15週或約15週至約18週之間的時期。
  3. 如請求項1或2之方法，其中牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成約50%至75%。
  4. 如請求項1或2之方法，其中牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)之平均降低達成約75%至100%。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中醫師整體評價(PGA)達成0或1。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中醫師整體評價(PGA)達成0。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約1至約3、約3至約6、約6至約9、約9至約12、約12至約15、約15至約18、約18至約21、約21至約24、約24至約27或約27至約30之間。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量大於約5。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其中皮膚病生活品質指數(DLQI)評分降低之量在約6至約9之間。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該患者之體表面積(BSA)減少約1至約10、約10至約20、約20至約30、約30至約40、約40至約50、約50至約60、約60至約70、約70至約80、約80至約90或約90至約100之間的多個百分點。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中疼痛數字評定量表(NRS)之減少達成約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中瘙癢數字評定量表(NRS)之減少達成約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中IL-12/18誘導之IFNγ產生之抑制達成約1%至約10%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該患者患有斑塊狀牛皮癬。
  15. 如請求項14之方法，其中該斑塊狀牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該患者同時患有牛皮癬及牛皮癬性關節炎。
  17. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該患者患有牛皮癬性關節炎。
  18. 如請求項17之方法，其中該方法達成至少美國風濕病學會(American College of Rheumatology, ACR) 20之反應。
  19. 如請求項17之方法，其中該方法在第1天牛皮癬累及≥3%體表面積(BSA)之個體中，在第12週達成壓痛關節計數、腫脹關節計數、牛皮癬性關節炎之患者整體評價、牛皮癬性關節炎疼痛之患者整體評價、牛皮癬性關節炎之醫師整體評價、健康評價問卷-失能指數(HAQ-DI)評分、指(趾)炎計數、李氏起止點炎指數(Leed’s Enthesitis Index)、最小疾病活動度、牛皮癬性關節炎之疾病活動指數(DAPSA)或牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)-75之改善，或在第12週達成0或1之靜態醫師整體評價及自基線至少2個點之改善。
  20. 如請求項17之方法，其中該方法達成循環性細胞介素及/或發炎性生物標記物、36項簡式健康調查、慢性病之功能性評價-疲勞、利用高敏C反應蛋白(hsCRP)之28處疾病活動評分、治療第12週時之牛皮癬病活動評分、治療第12週時之牛皮癬性關節炎反應準則之改善；牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)平均降低25%或更大；或第12週時牛皮癬累及BSA之改善；或治療第12週時牛皮癬之醫師整體評價之改善。
  21. 一種抑制患者中之干擾素γ (IFNγ)產生之方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物 1： 1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
  22. 如請求項21之方法，其中該患者患有牛皮癬。
  23. 如請求項21之方法，其中該患者患有牛皮癬性關節炎。
  24. 如請求項22之方法，其中該牛皮癬為中度至重度的。
  25. 如請求項23之方法，其中該牛皮癬性關節炎為中度至重度的。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中血漿中化合物 1之T 最大在約3小時至約6小時內達成。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中血漿中化合物 1之t 1/2在約17小時至約37小時內達成。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以至多約200 mg之劑量投與給該患者。
  29. 如請求項1至27中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以約20 mg至約100 mg之劑量投與給該患者。
  30. 如請求項1至27中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以約2 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg或約30 mg之劑量投與給該患者。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以單次日劑量投與給該患者。
  32. 如請求項1至30中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以多次日劑量投與給該患者。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中每天向該患者投與化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，持續2週。
  34. 如請求項1至32中任一項之方法，其中每天向該患者投與化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，持續4週。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中經口向該患者投與化合物 1。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中該患者為人類。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該患者在投與前之PASI為至少約12。
  38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該患者在投與前之PGA為至少約3。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該患者在投與前之BSA為至少約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該牛皮癬不包含紅皮病型、膿疱型、滴狀佔優型牛皮癬或藥物誘發之牛皮癬。
  41. 如請求項1至40中任一項之方法，其中達成約25 ng/ml至約50 ng/ml、約50 ng/ml至約100 ng/ml、約100 ng/ml至約125 ng/ml、約125 ng/ml至約150 ng/ml、約150 ng/ml至約175 ng/ml、約175 ng/ml至約200 ng/ml、約200 ng/ml至約225 ng/ml、約225 ng/ml至約250 ng/ml、約250 ng/ml至約275 ng/ml或約275 ng/ml至約300 ng/ml之間的血清C 最大。
  42. 一種治療有需要之患者的中度至重度斑塊狀牛皮癬之方法，其包括投與治療有效量之化合物 1： 1日劑量為約5 mg至約30 mg。
  43. 一種化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之用途， 1其用於治療牛皮癬或牛皮癬性關節炎。
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