JP2019528259A - スピロ−ラクタムnmda受容体修飾因子およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年6月22日に出願の米国仮特許出願第62/523,413号明細書、および、2016年8月1日に出願の米国仮特許出願第62/369,465号明細書の優先権および利益を主張するものであり;その各々の内容は、その全体が本明細書において参照によりここに援用される。
NMDA受容体は、記憶獲得、記憶および学習などの多くのより高次の認知機能、ならびに、特定の認知経路および疼痛の知覚の基礎をなすシナプス可塑性において重要な役割を果たす(Collingridge et al.,The NMDA Receptor,Oxford University Press,1994)。加えて、NMDA受容体の一定の特性は、これらが、意識そのものの基礎をなす脳内における情報処置に関与し得ることを示唆している。
NMDA受容体は、幅広い範囲のCNS障害に関与していると見られているために特に関心を集めている。例えば、脳卒中または外傷性傷害によって引き起こされる脳虚血の最中に、過剰量の興奮性アミノ酸であるグルタメートが、損傷を受けたニューロンまたは酸素が欠乏しているニューロンから放出される。この過剰量のグルタメートがNMDA受容体に結合するとリガンド依存性イオンチャネルが開口し;次いで、カルシウム流入によって細胞内のカルシウムレベルが高まって生化学カスケードが活性化され、これにより、タンパク質の分解および細胞死がもたらされる。興奮毒性として知られるこの現象はまた、低血糖症および心停止から癲癇等の他の障害に付随する神経損傷の原因であると考えられている。加えて、ハンチントン病、パーキンソン病、ならびに、ジスキネジアおよびLドーパ誘発ジスキネジアおよびアルツハイマー病などのパーキンソン関連疾患の慢性神経変性における同様の関与を示す一次報告が存在している。NMDA受容体の活性化が脳卒中後痙攣の原因であることが分かっており、癲癇の一定のモデルにおいては、NMDA受容体の活性化が発作の発生に必要であることが分かっている。動物麻酔薬PCP(フェンシクリジン)によるNMDA受容体Ca++チャネルの遮断が統合失調症に似た精神病性状態をヒトにおいてもたらすために、NMDA受容体の神経精神医学的な関与もまた認識されている(Johnson,K.and Jones,S.,1990においてレビューされている)。さらに、NMDA受容体はまた、一定のタイプの空間学習に関連付けられている。
NMDA受容体は、シナプス後膜に埋まった数々のタンパク質鎖からなると考えられている。これまでに発見されたサブユニットの最初の2つのタイプは、おそらくほとんどのアロステリック結合部位を含有する大きな細胞外領域、Ca++が透過可能である孔またはチャネルを形成するようにループおよび折りたたみ構造とされた数々の膜貫通領域、ならびに、カルボキシル末端領域を形成する。チャネルの開閉は、細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン(アロステリック部位)に対する種々のリガンドの結合によって制御される。リガンドの結合は、タンパク質の全体的構造における立体構造変化に影響を与え、これが最終的に、チャネルの開口、部分開口、部分閉口または閉口に反映されると考えられている。
R1は、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C(O)−R31、−C(O)−O−R32、フェニルおよび−CH(R8)−C(O)−R9からなる群から選択され;ここで、フェニルは、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R2は、各出現について、H、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3、R4、R6およびR7は、各出現について、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から各々独立して選択され;または、R3およびR4は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C(O)NRaRbおよび−NRaRbからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基により任意に置換されている3員炭素環を形成し;
R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルコキシ、−O−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル、−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−NRaRbおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−COOH、−C(O)NH2、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに、フェニルは、各出現について独立して、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシル、シアノおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R5bは、H、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;または
R5aおよびR5bは一緒になってオキソ基を形成し;
R8およびR10はHおよび−C1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、−COOH、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R9およびR11は、ヒドロキシル、−C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から独立して選択され;
R31は、水素、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
R32は、水素、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され;ならびに
RaおよびRbは、各出現について、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C1〜C4アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−C1〜C4アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、−C1〜C3アルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;または
RaおよびRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜8員ヘテロアリールを形成する。
R1は、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニルおよび−CH(R8)−C(O)−R9からなる群から選択され;ここで、フェニルは、−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに
R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルコキシ、−O−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル、−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−NRaRbおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−COOH、−C(O)NH2、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに、フェニルは、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R5bは、H、ハロゲン、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;または
R5aおよびR5bは一緒になってオキソ基を形成し;
R8およびR10は、Hおよび−C1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−COOH、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R9およびR11は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から独立して選択され;ならびに
RaおよびRbは、各出現について、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C1〜C4アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−C1〜C4アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、−C1〜C3アルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;または
RaおよびRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜8員ヘテロアリールを形成する。
R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、−CH3、−C(O)−C1〜C4アルキル、−O−CH2−Ph、−NH2、−NH−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−O−C1〜C4アルキルおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−NH2、−SH、−OC(O)CH3、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されており;
R5bはHまたはハロゲンであり;
R8およびR10は、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−COOH、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されていてもよく;ならびに
R9およびR11は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から独立して選択され;ならびに
RaおよびRbは、各出現について、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C1〜C4アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−C1〜C4アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、−C1〜C3アルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;または
RaおよびRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜8員ヘテロアリールを形成する。
本明細書において用いられる、「シアノ」という用語は、ラジカル−CNを指す。
本明細書において用いられる、「炭素環」という句は、すべての環原子が炭素である炭化水素環系を指す。例示的な炭素環はシクロアルキルおよびフェニルを含む。
本明細書において用いられる、「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和または部分不飽和炭化水素環(炭素環)系であって、例えば、各環が完全に飽和されているか、または、1つ以上の不飽和単位を含有しているが、環が芳香族ではないものを指す。シクロアルキルはその環系中に3〜6個または4〜6個の炭素原子を有していることが可能であり、本明細書において、それぞれ、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C6シクロアルキルと称される。例示的なシクロアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルおよびシクロプロピルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を指し、例えば、窒素(N)、酸素(O)、ケイ素(Si)、硫黄(S)、リン(P)およびセレニウム(Se)が挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、技術分野において認識されており、飽和または部分不飽和3〜8員環構造であって、環系が、窒素、酸素および/または硫黄などの1、2または3個のヘテロ原子を含むものを指す。ヘテロシクロアルキルは、1つ以上のフェニル、部分不飽和または飽和環に縮合していることが可能である。ヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヘテロアリール」という用語は、1個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄などの1〜3個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族5〜8員環系を指す。可能である場合には、ヘテロアリールは、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合していることが可能である。ヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンおよびピリミジンが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル−OHを指す。
本明細書において用いられる、「オキソ」という用語は、ラジカル=O(二重結合酸素)を指す。
本明細書において用いられる、「アミノ酸」という用語は、以下のαアミノ酸のいずれか1種を含む:イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパルテート、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタメート、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジンおよびチロシン。アミノ酸はまた、βアミノ酸などの他の技術分野において認識されているアミノ酸を含むことが可能である。
本明細書において用いられる、「化合物」という用語は、記載の文脈に基づく別段の理解がない限り、または、1種の特定の形態の化合物、すなわち、化合物自体、その特定の立体異性体および/もしくは同位体標識化化合物、もしくは、薬学的に許容可能な塩、水和物、エステルもしくはN−オキシドに明確に限定されていない限り、化合物自体、および、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステルおよびN−オキシド(その種々の立体異性体およびその同位体標識化形態を含む)を指す。化合物は、化合物の立体異性体および/もしくは同位体標識化化合物の薬学的に許容可能な塩、または、水和物、エステルもしくはN−オキシドを指すことが可能であることが理解されるべきである。
本明細書において用いられる、「部分」という用語は、化合物または分子の部分を指す。
あるいは、炭素−炭素二重結合周囲の置換基は「シス」または「トランス」と称することが可能であり、ここで、「シス」は二重結合の同一側にある置換基を表し、および、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配列はまた、「シス」または「トランス」と示すことが可能である。「シス」という用語は環面の同一側にある置換基を表し、および、「トランス」という用語は環面の反対側にある置換基を表す。環面の同一側および反対側の両方に置換基が位置されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と示されている。
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能なキャリア」および「薬学的に許容可能な賦形剤」という句は、薬学的投与に適合する溶剤、分散媒体、コーティング、等張剤および吸収遅延剤等のいずれかおよびすべてを指す。薬学的に許容可能なキャリアとしては、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば、油/水または水/油エマルジョンなど)、および、種々のタイプの湿潤剤を挙げることが可能である。組成物はまた安定剤および防腐剤を含んでいることが可能である。
本明細書において用いられる、「医薬組成物」という句は、1種以上の薬学的に許容可能なキャリアと一緒に配合された本明細書に開示の少なくとも1種の化合物を含む組成物を指す。医薬組成物はまた、補足的、追加的、または、増強的な治療機能を提供する他の有効な化合物を含有していることが可能である。
本明細書において用いられる、「個体」、「患者」および「被検体」という用語は、同義的に用いられ、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、および、より好ましくはヒト等の哺乳動物を含むいずれかの動物を含む。本開示に記載されている化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与可能であるが、例えば、飼育動物(例えば、イヌ、ネコ等)、家畜(例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等)および実験動物(例えば、ラット、マウス、テンジクネズミ等)獣医学的処置が必要とされる動物などの他の哺乳動物にも投与可能である。本開示に記載の方法で処置される哺乳動物は、好ましくは、例えば疼痛またはうつ病の処置が所望される哺乳動物である。
「障害」という用語は、別段の定めがある場合を除き、用語「疾病」、「状態」または「疾患」と同義的に称され、また、用いられる。
本明細書において用いられる、「修飾」という用語は、拮抗作用(例えば、阻害)、アゴニズム、部分的拮抗作用および/または部分的アゴニズムを指し、また、含む。
本明細書において用いられる、「治療的有効量」という句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発させることとなる化合物(例えば開示の化合物)の量を指す。本開示に記載の化合物は、疾病を処置するために治療的有効量で投与可能である。化合物の治療的有効量は、うつ病などの疾病症状の緩和をもたらす量などの所望の治療的および/または予防的効果を達成するために必要とされる量であることが可能である。
塩基性または酸性部分を含む本組成物中に含まれる化合物はまた、種々のアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成することが可能である。本開示の化合物は、例えば、1個のアミノおよび1個のカルボン酸基等の酸性基および塩基性基の両方を含有可能である。このような事例において、化合物は、酸付加塩、双性イオンまたは塩基塩として存在可能である。
同様に、本明細書に記載の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシニル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル(ここで、各α−アミノアシル基は、天然L−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去により得られるラジカル)から独立して選択される)などの基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成されることが可能である。
本明細書に記載の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合には、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバメート、N−アシルオキシアルキル誘導体、(オキソジオキソレニル)メチル誘導体、N−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの形成によって形成されることが可能である。加えて、第二級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第一級アミンを生成することが可能であり、または、第三級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第一級もしくは第二級アミンを生成することが可能である。例えば、Simplicio,et al.,Molecules 2008,13,519、および、引用されている文献を参照のこと。
本明細書を通して、組成物およびキットが特定のコンポーネントを有する、含む(including)、もしくは、含む(comprising)と記載されている場合、または、プロセスおよび方法が特定のステップを有する、含む(including)、もしくは、含む(comprising)と記載されている場合、追加的に、言及されているコンポーネントから基本的に構成されている、または、構成されている本開示の組成物およびキットが存在しており、ならびに、言及されているプロセスステップから基本的に構成されている、または、構成されている本開示に係るプロセスおよび方法が存在していることが意図されている。
「および/または」という用語は、本開示において、別段の記載がない限り、「および」または「または」を意味するために用いられる。
「少なくとも1つの」という表記は、文脈および使用から別段の理解がなされない限り、表記後の言及されている対象の各々の個々に含むと共に、2つ以上の言及されている対象の種々の組み合わせを含むと理解されるべきである。3つ以上の言及されている対象に関連する「および/または」という表記は、文脈から別段の理解がなされない限り、同一の意味を有すると理解されるべきである。
「を含む(include)」、「を含む(includes)」、「を含む(including)」、「を有する(have)」、「を有する(has)」、「を有する(having)」、「を含有する(contain)」、「を含有する(contains)」または「を含有する(containing)」という用語であって、これらと文法的に等しい語を含むものの使用は一般に、文脈より別段の特定的な規定または理解がなされない限り、例えば、言及されていない追加のエレメントまたはステップを排除しないオープンエンド形式であり、および、非限定的であるとして理解されるべきである。
例えばポリマーの分子量が記載されており、これが絶対値ではない場合、別段の定めがある場合を除き、または、文脈から別段の理解がある場合を除き、分子量は、平均分子重量であると理解されるべきである。
ステップの順番または一定の動作を行う順番は、本開示が実施可能であり続ける限りにおいては重要ではないと理解されるべきである。しかも、2つ以上のステップまたは動作は同時に実施可能である。
本明細書における種々の箇所で、置換基は群または範囲で開示されている。記載は、このような群および範囲の構成要素の個々のサブコンビネーションの各々およびすべてを含むことが特定的に意図されている。例えば、「C1〜6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜C6、C1〜C5、C1〜C4、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5およびC5〜C6アルキルを個々に開示することが特定的に意図されている。他の例として、0〜40の範囲内の整数は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39および40を個々に開示することが特定的に意図され、ならびに、1〜20の範囲内の整数は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20を個々に開示することが特定的に意図されている。追加の例では、「1〜5個の置換基で任意に置換され」という句は、0、1、2、3、4、5、0〜5、0〜4、0〜3、0〜2、0〜1、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜5、2〜4、2〜3、3〜5、3〜4および4〜5個の置換基を含んでいることが可能である化学基を個々に開示することを特定的に意図していることが包含されている。
さらに、可変要素に定義が付随していない場合には、この可変要素は、文脈から別段の異なる理解がない限り、本開示における他の箇所に見出されるとおり定義される。加えて、いずれかの構造または化合物中において複数出現している場合、可変要素および/または置換基(例えば、C1〜C6アルキル、R2、Rb、w等)の各々の定義は、同一の構造または化合物中における他の箇所の定義からは独立している。
本明細書における式および/または化合物中の可変要素および/または置換基の定義は、複数の化学基を含む。本開示は、以下の実施形態を含む:例えば、i)可変要素および/または置換基の定義は本明細書に記載の化学基から選択される単一の化学基であり;ii)定義は、本明細書に記載されているものから選択される2つ以上の化学基の集合であり;ならびに、iii)化合物は、可変要素および/または置換基であって、(i)または(ii)によって定義されている可変要素および/または置換基の組み合わせにより定義される。
開示の化合物は、式:
R1は、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C(O)−R31、−C(O)−O−R32、フェニルおよび−CH(R8)−C(O)−R9からなる群から選択され;ここで、フェニルは、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R2は、各出現について、H、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3、R4、R6およびR7は、各出現について、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から各々独立して選択され;または、R3およびR4は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C(O)NRaRbおよび−NRaRbからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基により任意に置換されている3員炭素環を形成し;
R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルコキシ、−−O−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル、−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−NRaRbおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−COOH、−C(O)NH2、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに、フェニルは、各出現について独立して、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシル、シアノおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R5bは、H、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;または
R5aおよびR5bは一緒になってオキソ基を形成し;
R8およびR10はHおよび−C1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、−COOH、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R9およびR11は、ヒドロキシル、−C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から独立して選択され;
R31は、水素、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
R32は、水素、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され;ならびに
RaおよびRbは、各出現について、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C1〜C4アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−C1〜C4アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、−C1〜C3アルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;または
RaおよびRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜8員ヘテロアリールを形成する。
一定の実施形態において、R2は、各出現について、Hおよびメチルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、R2はHである。
一定の実施形態において、R1は:
一定の実施形態において、R9は、NH2、
種々の実施形態において、R9はNH2である。
一定の実施形態において、R5bは、HおよびFからなる群から選択される。
特定の実施形態において、R5bはHである。
いくつかの実施形態において、R5bはHであり;およびR5aは、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
R1は、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニルおよび−CH(R8)−C(O)−R9からなる群から選択され;ここで、フェニルは、−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに
R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルコキシ、−O−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル、−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−NRaRbおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−COOH、−C(O)NH2、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに、フェニルは、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R5bは、H、ハロゲン、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;または
R5aおよびR5bは一緒になってオキソ基を形成し;
R8およびR10は、Hおよび−C1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−COOH、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R9およびR11は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から独立して選択され;ならびに
RaおよびRbは、各出現について、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C1〜C4アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−C1〜C4アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、−C1〜C3アルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;または
RaおよびRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜8員ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態において、R1はHである。
いくつかの実施形態において、R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、−NH−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−O−C1〜C4アルキルおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−NH2、−SH、−OC(O)CH3、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されており;ならびに、R5bはHまたはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、R5bはHまたはハロゲンであり;およびR5aは、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
いくつかの実施形態において、R1はHであり;R5bはHであり;およびR5aは、
R1は、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニルおよび−CH(R8)−C(O)−R9からなる群から選択され;ここで、フェニルは、−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに
R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルコキシ、−O−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル、−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−NRaRbおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−COOH、−C(O)NH2、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに、フェニルは、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R5bは、H、ハロゲン、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;または
R5aおよびR5bは一緒になってオキソ基を形成し;
R8およびR10は、Hおよび−C1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−COOH、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R9およびR11は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から独立して選択され;ならびに
RaおよびRbは、各出現について、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C1〜C4アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−C1〜C4アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、−C1〜C3アルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;または
RaおよびRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜8員ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態において、R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
いくつかの実施形態において、R9は−NH2である。
いくつかの実施形態において、開示の化合物は、実施例または表1に記載されている化合物から選択され、ならびに、その薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体を含む。
またはその立体異性体および/もしくは薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
本明細書に記載の化合物は、いくつかの実施形態において、特定のNMDA受容体サブタイプに結合し得る。例えば、開示の化合物は1種のNMDAサブタイプに結合し、他のものには結合しなくてもよい。他の実施形態において、開示の化合物は、1種または2種以上のNMDAサブタイプに結合し得、および/または、一定の他のNMDAサブタイプに対して有する結合活性は実質的に少なくてもよい(または、実質的になくてもよい)。
本明細書に記載の化合物はNMDA受容体に結合し得る。開示の化合物は、NMDA受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアゴニスト様活性(促進)をもたらし得、および/または、NMDA受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアンタゴニスト様活性(阻害)をもたらし得る。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、既存のNMDA受容体修飾因子の活性の10倍以上の効力を有し得る。
本開示の化合物は高い治療指数を有し得る。本明細書において用いられる、治療指数とは、個体群の50%に毒性をもたらす投与量(すなわち、TD50)と個体群の50%に最小限の効果をもたらす投与量(すなわち、ED50)との比を指す。それ故、治療指数=(TD50):(ED50)。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、少なくとも約10:1、少なくとも約50:1、少なくとも約100:1、少なくとも約200:1、少なくとも約500:1または少なくとも約1000:1の治療指数を有し得る。
他の態様においては、開示の化合物および任意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学配合物または医薬組成物が提供されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、1種以上の本開示の化合物のラセミ混合物、または、様々な立体異性混合物を含む。
治療的に効果的な投与量の本明細書に記載の化合物を投与することによる処置を必要とする患者における状態を処置する方法が提供されている。いくつかの実施形態において、状態は、精神的な状態であり得る。例えば、精神病を処置し得る。他の態様において、神経系状態を処置し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系、および/または、眼に影響を及ぼす状態を処置し得る。いくつかの実施形態においては、神経変性疾病を処置し得る。
種々の実施形態においては、特にこれらに限定されないが、社交不安障害、回避性人格障害および統合失調症型人格障害を含む状態における引きこもりを処置するための方法が提供されている。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、患者の急性治療に用いられ得る。例えば、化合物は、本明細書に開示されている状態の特定のエピソード(例えば重篤なエピソード)を処置するために患者に投与され得る。
以下の略語が本明細書において用いられており、表記されている定義を有する:Acはアセチル(−C(O)CH3)であり、AIDSは後天性免疫不全症候群であり、BocおよびBOCはtert−ブトキシカルボニルであり、Boc2Oは二炭酸ジ−tert−ブチルであり、Bnはベンジルであり、BOM−Clはベンジルオキシメチルクロリドであり、CANは硝酸セリウムアンモニウムであり、Cbzはカルボキシベンジルであり、DCMはジクロロメタンであり、DIADはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、DIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、EDCおよびEDCIは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリドであり、ESIは電気スプレー電離であり、EtOAcは酢酸エチルであり、Glyはグリシンであり、hは時間であり、HATUは2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸であり、HIVはヒト免疫不全ウイルスであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィであり、LCMSは液体クロマトグラフィ/質量分光測定であり、LiHMDSはヘキサメチルジシラザンリチウムであり、MTBEはメチルtert−ブチルエーテルであり、NMDARはN−メチル−d−アスパラ銀酸受容体であり、NMPはN−メチル−2−ピロリドンであり、NMRは核磁気共嗚であり、Pd/Cはパラジウム炭素であり、PMBはp−メトキシベンジルであり、RTは室温(例えば約20℃〜約25℃)であり、TBSおよびTBDMSはtert−ブチルジメチルシリルであり、TEAはトリエチルアミンであり、TLCは薄層クロマトグラフィであり、TFAトリフルオロ酢酸であり、THFはテトラヒドロフランであり、TMSはトリメチルシリルであり、TMSCNはトリメチルシリルシアニドであり、および、TPPはトリフェニルホスフィンである。
シクロヘキサンカルボン酸(SM−1)(20g、156.2mmol)のエタノール(200mL)中の溶液に、硫酸(8.5mL、156.2mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加し、5分間撹拌した。反応混合物を12時間で80℃に加熱した。反応をRTに冷却し、揮発物を減圧下で濃縮した。粗混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)、NaHCO3溶液(20mL)および塩水溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物1(15g、61%)を無色の液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 4.03(q,J=7.5Hz,2H),2.29−2.24(m,1H),1.81−1.78(m,2H),1.67−1.56(m,3H),1.37−1.16(m,8H).
LCMS(ESI):m/z 157.3 [M+]
ジイソプロピルアミン(6.7mL、47.4mmol)のTHF(50mL)中の撹拌溶液に、n−BuLi(THF中の1.6M溶液、30mL、48.1mmol)を−70℃で滴下した。反応混合物を−20℃に温め、30分間撹拌した。−70℃に再度冷却し、化合物1(5g、32.1mmol)を添加し、−50℃に温め、30分間撹拌した。これにBOM−クロリド(8.4mL、63.6mmol)を−70℃で添加し、−50℃に温め、30分間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応をNH4Cl水溶液(50mL)で失活させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(2×50mL)、続いて、塩水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、5%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して化合物2(7g、粗化合物)を明るい黄色のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.37−7.24(m,5H),4.42(s,2H),4.09−4.02(m,2H),3.40(s,2H),1.98−1.92(m,2H),1.48(s,2H),1.30−1.12(m,9H).
LCMS(ESI):m/z 277.4 [(M++1)]
化合物2(7g、25.3mmol)のEtOH:THF(40mL、1:1)中の撹拌溶液に、NaOH溶液(20mL H2O中に10g)をRTで添加した。反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を水(100mL)で希釈し、Et2O(2×100mL)で抽出した。分離した水性層を、2N HCl溶液(pH約2〜3)を用いて酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、10%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物3(2.5g、40%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 12.08(s,1H),7.35−7.25(m,5H),4.44(s,2H),3.41(s,2H),1.92−1.89(m,2H),1.55−1.47(m,3H),1.35−1.23(m,5H).
LCMS(ESI):m/z 247.2 [M+−1]
化合物3(2.5g、1.01mmol)のメタノール(50mL)中の撹拌溶液に、含水率50%の10%Pd/C(1g)をRTで添加し、H2雰囲気下(風船圧力)で12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをEtOAc(50mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物4(1.3g、81%)をオフホワイトの固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 12.04(s,1H),3.36(s,2H),1.88−1.85(m,2H),1.51−1.48(m,3H),1.32−1.15(m,5H).
LCMS(ESI):m/z 157.0 [M+−1]
化合物4(1g、6.3mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(3.2mL、7.5mmol)、HATU(3.6g、9.4mmol)およびInt−D(2.5g、7.5mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTに温め、12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液、2N HCl溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを20%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物5(1g、47%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.31−7.20(m,10H),5.16(t,J=5.0Hz,1H),5.10(s,2H),4.55−4.49(m,1H),4.33−4.30(m,1H),4.05(s,2H),3.41(d,J=5.0Hz,2H),1.40−1.23(m,10H),1.18−1.13(m,3H).
LCMS(m/z):440.5 [M++1]
TPP(864mg、3.3mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、DIAD(690mg、3.4mmol)をRTで窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を20分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、RTに温めたTHF(10mL)中の化合物5(1g、2.2mmol)を添加し、4時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、揮発物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物6(1.4g、粗化合物)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.31−7.21(m,10H),5.12(s,2H),4.55(s,2H),4.29−4.26(m,1H),4.18−4.16(m,1H),3.35−3.28(m,2H),1.36−1.12(m,13H).
LCMS(ESI):m/z 422.4 [(M++1)]
化合物6(1.4g、3.3mmol)のメタノール(30mL)中の撹拌溶液に、含水率50%の10%Pd/C(600mg)をRTで添加し、H2雰囲気下(風船圧力)で12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、メタノール(50mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物7(700g、粗化合物)を粘着性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 4.89−4.73(m,2H),4.18−4.16(m,1H),3.16(s,2H),1.23−1.08(m,13H).
LCMS(m/z):242.2 [M++1]
化合物7(700mg、2.9mmol)のDMF(5mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(1.5mL、8.7mmol)、NH4Cl(388mg、7.2mmol)およびHATU(1.65g、4.3mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTで12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を氷冷水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を5%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、分取HPLCによりさらに精製して、AA(80mg、11.4%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.45(s,1H),7.06(s,1H),4.88(d,J=4.4Hz,1H),3.98−3.94(m,1H),3.90(d,J=5.2Hz,1H),3.31−3.23(m,2H),1.66−1.60(m,6H),1.47(br s,1H),1.37−1.23(m,3H),1.06(d,J=4.4Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 241.1 [M++1]
HPLC:98.89%
化合物C(290g、0.74mol)のジエチルエーテル(500mL)中の撹拌溶液に、ジエチルエーテル(1L)中の2M HClを0℃で添加し、RTで10時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル/n−ペンタン(100mL/100mL)で倍散させ、減圧下で乾燥させて化合物D(187g、86%)を白色の固体(HCl塩)として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.59(s,2H),7.50−7.25(m,10H),5.23(d,J=12.5Hz,1H),5.16(d,J=12.5Hz,1H),4.54(d,J=12.0Hz,1H),4.36(d,J=12.0Hz,1H),4.12−4.09(m,1H),4.09−3.99(m,1H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)
質量(ESI):m/z 299.4[M++1]
シクロヘキサンカルボン酸(SM−1)(10g、78.1mmol)のエタノール(100mL)中の溶液に、硫酸(4.2mL、78.1mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加し、5分間撹拌した。次いで、80℃に16時間かけて加熱した。反応混合物をRTに冷却し、揮発物を減圧下で濃縮した。粗混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)、NaHCO3溶液(10mL)および塩水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物1(7g、61%)を無色の液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 4.03(q,J=7.5Hz,2H),2.29−2.25(m,1H),1.81−1.78(m,2H),1.67−1.56(m,3H),1.37−1.16(m,8H).
化合物1(2g、12.8mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、パラホルムアルデヒド(460mg、15.3mmol)をRTで添加し、5分間撹拌した。反応混合物を−70℃に冷却し、LiHMDS(THF中の1M溶液)(38.4mL、38.4mmol)を添加し、RTに温め、12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、水(20mL)で失活させ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(10mL)、続いて、塩水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、30%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、分取HPLCによりさらに精製して、AB(200mg、11%)をオフホワイトの固体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.62(s,1H),2.94(s,2H),1.67−1.54(m,6H),1.48−4.46(m,1H),1.35−1.26(m,3H).
LCMS(ESI):m/z 140.0 [(M++1)]
4−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(SM−1)(500mg、3.52mmol)のCH2Cl2(3mL)中の溶液に、塩化オキサリル(0.6mL、69.9mmol)および触媒量のDMFを0℃で窒素雰囲気下に添加し、RTに温め、2時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、揮発物を減圧下で濃縮した。得られた粗材料をCH2Cl2(3mL)中に溶解し、Et3N(2.2mL、17.6mmol)を−40℃でゆっくりと添加し、10分間撹拌した。他のフラスコ中に、Int−A(620mg、1.41mmol)のCH2Cl2(3mL)中の溶液にBF3.OEt2(0.46mL、3.52mmol)をRTで滴下し、30分間撹拌した。次いで、この混合物に粗材料−Et3N混合物を−40℃で添加し、温度をゆっくりとRTに昇温させ、3時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これを20%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物AC(600mg、66%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.17−7.12(m,2H),6.94−6.89(m,2H),4.21(s,2H),3.74(s,3H),2.81(s,2H),1.87−1.80(m,2H),1.59−1.49(m,4H),1.45−1.34(m,3H),0.88(d,J=5.9Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 274.38 [M++1]
HPLC:99.10%
キラルHPLC:100.00%
4−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(SM1)(2g、14.1mmol)のCH2Cl2(20mL)中の撹拌溶液に、塩化オキサリル(2.48mL、28.1mmol)および触媒量のDMF(0.2mL)を0℃で添加し;RTに温め、3時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、揮発物を減圧下で濃縮して粗化合物1(2g)を白色の固体として得、これをさらなる精製をまったく行わずに次のステップで用いた。
粗化合物1(2g、12.5mmol)のCH2Cl2(15mL)中の撹拌溶液に、Et3N(7.2mL、50.0mmol)を−40℃でゆっくりと添加し、10分間撹拌した。他のフラスコ中に、Int−A(2.21g、4.12mmol)のCH2Cl2(15mL)中の溶液に、BF3.OEt2(3.5mL、25.0mmol)をRTで滴下し、15分間撹拌した。次いで、この混合物を化合物1混合物に−40℃で添加し、温度をゆっくりとRTに昇温させ、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層を1N HCl溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これを20%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物2(1g、26%)を無色のシロップ剤として得た。
LCMS(ESI):m/z 304.3 [(M++1)]
化合物2(500mg、1.65mmol)のACN:H2O(16mL、1:1)中の撹拌溶液に、ACN:H2O(4mL、1:1)中のCAN(1.8g、3.30mmol)を0℃で添加し、同一の温度で1時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、10%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミ化合物AD(45mg、18%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.52(br s,1H),2.86(s,2H),1.93−1.80(m,2H),1.61−1.52(m,4H),1.47−1.36(m,3H),0.88(d,J=5.9Hz,3H)
LCMS(ESI):m/z 154.3 [M++1]
HPLC:94.17%
1,3,5−トリス(3,4−ジメチルベンジル)−1,3,5−トリアジナン(Int−A)の合成:
(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(10g、59.8mmol)のエタノール(100mL)中の撹拌溶液に、ホルマリン溶液(6mL)をRTで添加し、2時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後(TLCによる)、揮発物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(2×50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗材料をEtOH:n−ヘキサン(1:1)で倍散させ、乾燥させてInt−A(10g、93%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.19(d,J=8.0Hz,3H),6.44−6.37(m,6H),3.80(s,9H),3.77(s,9H),3.70−3.60(m,6H),3.48(br s,3H).
LCMS(ESI):m/z 537.66 [M++1]
HPLC:93.4%.
4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(SM−1)(15g、104.1mmol)のメタノール(30mL)中の撹拌懸濁液に、硫酸(0.9mL、15.6mmol)を室温で窒素雰囲気下に滴下し、RTで5時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を水(50mL)で失活させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物1(13.5g、82%)を液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 4.38(d,J=3.5Hz,1H),3.65(br d,J=3.5Hz,1H),3.59(s,3H),2.40−2.32(m,1H),1.88−1.74(m,4H),1.55−1.44(m,2H),1.39−1.28(m,1H),1.20−1.09(m,1H).
LCMS(m/z):159.1 [M++1]
化合物1(6g、37.9mmol)のヘキサン:クロロホルム(45mL、2:1)中の撹拌溶液に、0℃で、ベンジルトリクロロアセトイミデート(11.04mL、56.9mmol)を添加し、続いて、トリフリック酸(0.5mL、5.69mmol)を滴下した。反応混合物をRTに温め、24時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを10%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物2(6.5g、69%)を液体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.39−7.21(m,5H),4.51−4.44(m,2H),3.61−3.52(m,4H),2.4 −2.37(m,1H),2.07−1.86(m,1H),1.81−1.67(m,3H),1.65−1.48(m,3H),1.43−1.18(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 249.1 [(M++1)
化合物2(2g、8.06mmol)の乾燥THF(15mL)中の溶液に、LiHMDS(THF中に1.0M)(16mL、16.1mmol)を−50℃で、窒素雰囲気下に添加した。1時間撹拌した後、Int−A(1.4g、8.06mmol)を−50℃で添加し、RTに温め、6時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を氷水(20mL)で失活させ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、20%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して化合物AE(1gの異性体混合物)を得、および、30%EtOAc/ヘキサンで溶出して化合物AF(500mgの異性体混合物)をオフホワイトの固体として得、(500mg、異性体混合物)を順相HPLC精製によるさらなる精製に供して、160mgのAEおよび250mgのAFを白色の固体として得た。
AE:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.36−7.22(m,5H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),4.48(s,2H),4.23(s,2H),3.74(s,3H),3.44−3.34(m,1H),2.94(s,2H),2.04−1.93(m,2H),1.78−1.69(m,2H),1.63−1.53(m,2H),1.38−1.25(m,2H)
LCMS(ESI):m/z 366.1 [M++1];
HPLC:92.30%
キラルHPLC:91.20%
AF:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.38−7.30(m,4H),7.30−7.23(m,1H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),6.95−6.89(m,2H),4.48(s,2H),4.23(s,2H),3.74(s,3H),3.50−3.46(m,1H),2.91(s,2H),1.93−1.75(m,4H),1.69−1.58(m,2H),1.53−1.43(m,2H)
LCMS(ESI):m/z 366.1 [M++1];
HPLC:95.72%
キラルHPLC:98.27%
AF(100mg、0.27mmol)のMeOH(10mL)中の撹拌溶液に、10%Pd/C(50mg)をRTで、N2雰囲気下に添加した。次いで、反応混合物をH2雰囲気下で1時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、AH(60mg、79%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.92(d,J=8.5Hz,2H),4.45(d,J=3.8Hz,1H),4.21(s,2H),3.74(s,3H),3.58−3.53(m,1H),2.86(s,2H),1.92−1.83(m,2H),1.67−1.51(m,4H),1.49−1.44(m,2H)
LCMS(ESI):m/z 275.9 [M++1];
HPLC:99.41%
キラルHPLC:99.31%
4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(SM−1)(15g、104.1mmol)のメタノール(30mL)中の撹拌懸濁液に、硫酸(0.9mL、15.6mmol)をRTで滴下し、5時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を水(50mL)で失活させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物1(13.5g、82%)を液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 4.38(d,J=3.5Hz,1H),3.65(br d,J=3.5Hz,1H),3.59(s,3H),2.40−2.32(m,1H),1.88−1.74(m,4H),1.55−1.44(m,2H),1.39−1.28(m,1H),1.20−1.09(m,1H).
LCMS(m/z):159.2 [M++1]
化合物1(6g、37.9mmol)のヘキサン:クロロホルム(45mL、2:1)中の撹拌溶液に、0℃で、ベンジルトリクロロアセトイミデート(11.04mL、56.9mmol)を添加し、続いて、トリフリック酸(0.5mL、5.69mmol)を滴下した。反応混合物をRTに温め、24時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを10%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物2(6.5g、69%)を液体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.39−7.21(m,5H),4.51−4.44(m,2H),3.61−3.52(m,4H),2.4 −2.37(m,1H),2.07−1.86(m,1H),1.81−1.67(m,3H),1.65−1.48(m,3H),1.43−1.18(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 249.1 [(M++1)
化合物2(5g、20.1mmol)の乾燥THF(50mL)中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド(665g、22.1mmol)およびLiHMDS(THF中に1.0M)(60mL、60.4mmol)を−50℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTとし、6時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を氷水(20mL)で失活させ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、30%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製してラセミAI、AJ(600mg、12%)をオフホワイトの固体として得、これを順相HPLC精製により分離して120mgのAIおよび222mgのAJを白色の固体として得た。
AI:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.68(br s,1H),7.37−7.23(m,5H),4.49(s,2H),3.43−3.34(m,1H),2.99(s,2H),2.04−1.95(m,2H),1.79−1.74(m,2H),1.60−1.50(m,2H),1.38−1.25(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 246.0 [M++1];
HPLC:96.16%
AJ:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.65(br s,1H),7.38−7.24(m,5H),4.48(s,2H),3.51−3.47(m,1H),2.96(s,2H),1.93−1.76(m,4H),1.69−1.60(m,2H),1.55−1.46(m,2H)
LCMS(ESI):m/z 246.0 [M++1];
HPLC:98.09%
キラルHPLC:97.15%
AI(55mg、0.22mmol)のメタノール(10mL)中の撹拌溶液に、10%Pd/C(20mg)をRTでN2雰囲気下に添加した。次いで、反応混合物をH2雰囲気下(風船圧力)で1時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを2%MeOH/CH2Cl2により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物AK(28mg、80%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.66(br s,1H),4.53(d,J=4.3Hz,1H),3.44−3.35(m,1H),2.97(s,2H),1.85−1.76(m,2H),1.74−168(m,2H),1.55−1.48(m,2H),1.21−1.10(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 156.3 [M++1];
HPLC:94.53%
AJ(140mg、0.57mmol)のメタノール(20mL)中の撹拌溶液に、10%Pd/C(75mg)をRTでN2雰囲気下に添加した。次いで、反応混合物をH2雰囲気下(風船圧力)で1時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを5%MeOH/CH2Cl2により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、AL(38mg、43%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.61(br s,1H),4.43(d,J=3.8Hz,1H),3.59−3.51(m,1H),2.91(s,2H),1.92−1.87(m,2H),1.67−1.52(m,4H),1.51−1.43(m,2H)
LCMS(ESI):m/z 156.2 [M++1];
HPLC:99.63%
4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(SM−1)(25g、173.6mmol)のメタノール(100mL)中の撹拌溶液に、触媒量の硫酸(1.5mL、26.1mmol)をRTで添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水で失活させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。分離した有機層を飽和NaHCO3溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、n−ペンタンで倍散させて、化合物1(22.5g、80%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 4.38(d,J=3.5Hz,1H),3.65(br d,J=3.5Hz,1H),3.59(s,3H),2.40−2.32(m,1H),1.88−1.74(m,4H),1.55−1.44(m,2H),1.39−1.28(m,1H),1.20−1.09(m,1H).
化合物1(10g、63.2mmol)のDMF(50mL)中の撹拌溶液に、イミダゾール(10.7g、158mmol)およびTBDMS−Cl(10.6g、70.7mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTに温め、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を氷水(50mL)で失活させ、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを10%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物2(12g、69%)を油状の液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 3.61(s,3H),3.59−3.54(m,1H),2.29−2.20(m,1H),1.90−1.71(m,3H),1.60−1.46(m,5H),0.86(s,9H),0.02(s,6H).
化合物2(11g、40.4mmol)の乾燥THF(60mL)中の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中に1.0M)(80mL、80.8mmol)を−50℃で窒素雰囲気下に添加し、1時間撹拌した。次いで、BOM−クロリド(8.3mL、60.6mmol)を−50℃で滴下した)。反応混合物をRTとし、1時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を氷水(10mL)で失活させ、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、10%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物3(14g、88%)を液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.36−7.24(m,5H),4.37(s,2H),3.60(s,3H),3.58−3.52(m,1H),3.34(s,2H),2.08−2.02(m,2H),1.67−1.61(m,2H),1.28−1.16(m,4H),0.84(s,9H),0.01(s,6H).
化合物3(6.5g、16.5mmol)のTHF:H2O(30mL、2:1)中の撹拌溶液に、NaOH溶液(6.6g、165.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を48時間で80℃に加熱した。反応混合物をRTとし、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を水(20mL)および塩水溶液で希釈した。水性層のpHをクエン酸溶液で4に調節し、エーテル(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物4(5g、88%)を液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.36−7.21(m,5H),4.40(s,2H),3.62−3.54(m,1H),3.43(s,2H),2.07−2.01(m,2H),1.70−1.61(m,2H),1.31−1.18(m,4H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
化合物4(5g、13.2mmol)のメタノール(50mL)中の撹拌溶液に、含水率50%の10%Pd/C(2.5g)をRTで窒素雰囲気下に添加し、次いで、H2雰囲気下(風船圧力)で12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物5(1.3g、34%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.82(br s,1H),4.43(br s,1H),3.36−3.27(m,3H),1.98−1.92(m,2H),1.71−1.62(m,2H),1.23−1.07(m,4H),0.84(s,9H),0.01(s,6H).
化合物5(1.3g、4.51mmol)のCH2Cl2(15mL)中の撹拌溶液に、Int A(1.04g、4.51mmol)、HATU(2.05g、5.41mmol)およびDIPEA(1.6mL、9.02mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTに温め、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを40%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物6(800mg、35%)を液体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.30(s,1H),7.12(s,1H),6.81(d,J=8.9Hz,1H),5.36(t,J=5.1Hz,1H),4.44−4.31(m,1H),4.14−4.04(m,1H),3.62(d,J=8.7Hz,1H),3.46−3.33(m,1H),3.28(br d,J=5.4Hz,1H),2.09−1.92(m,2H),1.84−1.19(m,6H),1.10(br d,J=6.3Hz,3H),0.86(s,9H),0.820(s,9H),0.04(s,6H),−0.01(s,6H).
DIAD(1.65mL、8.34mmol)のTHF(20mL)中の撹拌溶液に、TPP(2.2mg、8.34mmol)をRTで窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、THF(5mL)中の化合物6(2.8g、5.53mmol)をRTで添加し、6時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、水(2mL)を反応混合物に添加し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これを50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物7(1.2g、44%)を固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.29(s,1H),7.10(s,1H),4.36−4.24(m,1H),4.01(d,J=3.5Hz,1H),3.78(br s,1H),3.46(d,J=5.8Hz,1H),3.20(d,J=5.8Hz,1H),1.97−1.89(m,2H),1.69−1.45(m,6H),1.09(d,J=6.1Hz,3H),0.84(s,9H),0.82(s,9H),0.03(s,6H),0.00(s,6H).
化合物7(600mg、1.23mmol)のメタノール(10mL)中の撹拌溶液に、NIS(140mg、0.62mmol)をRTで添加し、3日間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物をEtOAc/エーテルで倍散させて、AM(120mg、37%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.44(br s,1H),7.05(br s,1H),4.87(br d,J=4.9Hz,1H),4.42(br s,1H),3.98−3.85(m,2H),3.54(br s,1H),3.24−3.15(m,2H),1.94−1.80(m,2H),1.66−1.39(m,6H),1.05(d,J=6.1Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 257.2 [M++1];
HPLC:95.92%
4−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(SM−1)(5g、35.1mmol)のメタノール(25mL)中の溶液に、塩化チオニル(5.1mL、70.3mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加し、次いで、室温で16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)および塩水溶液(20mL)で洗浄した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物1(4.5g、83%)を無色の液体として得た。
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 3.57(s,3H),2.24−2.18(tt,J=3.6,12.2Hz,1H),1.89−1.81(m,2H),1.72−1.64(m,2H),1.38−1.24(m,3H),0.98−0.88(m,2H),0.85(d,J=6.5Hz,3H).
LCMS(m/z):157.12 [M++1]
ジイソプロピルアミン(4.7mL、34.6mmol)のTHF(25mL)中の撹拌溶液に、n−BuLi(THF中に1.6M、21mL、34.6mmol)を−78℃で窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を−40℃に温め、1時間撹拌した。−78℃に再度冷却し、化合物1(4.5g、28.8mmol)を添加し、同一の温度で1時間撹拌した。次いで、BOM−クロリド(5.1mL、37.4mmol)を−78℃で添加し、1時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応をNH4Cl水溶液(50mL)で失活させ、Et2O(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(2×50mL)、続いて、塩水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、5%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物2(6.3g、79%)をシロップ剤として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.37−7.31(m,3H),7.30−7.22(m,2H),4.42(s,2H),3.60(s,3H),3.35(s,2H),2.09(br d,J=13.1Hz,2H),1.58−1.49(m,2H),1.33−1.25(m,1H),1.19(dt,J=3.6,13.3Hz,2H),0.97−0.85(m,2H),0.82(d,J=6.5Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 277.0 [M++1]
化合物2(6.3g、22.8mmol)のMeOH:THF(40mL、1:1)中の撹拌溶液に、NaOH溶液(20mL H2O中に2.7g)をRTで添加した。反応混合物を60℃に加熱し、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を水(50mL)で希釈し、Et2O(2×50mL)で洗浄した。水性層を6N HCl溶液(pH約2〜3)を用いて酸性化し、CH2CL2(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物3(4.1g、69%)をシロップ剤として得た。
LCMS(ESI):m/z261.16[M+−1]
化合物3(5g、19.06mmol)のメタノール(50mL)中の撹拌溶液に、含水率50%の10%Pd/C(2.5g)をRTで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTでH2雰囲気下に16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをメタノール(20mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物4(3g、91%)を白色の固体として得た。
1H NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 12.15(br s,1H),4.84(br s,1H),3.58(s,2H),1.98(br d,J=12.7Hz,2H),1.52(br d,J =10.7Hz,2H),1.25(ddd,J=3.8,7.2,10.7Hz,1H),1.09(dt,J=3.2,13.2Hz,2H),1.00−0.89(m,2H),0.82(d,J=6.4Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 173.22 [M++1]
化合物4(3g、17.4mmol)のCH2CL2(30mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(6.2mL、34.8mmol)、HATU(7.9g、20.8mmol)およびInt D(5.2g、17.4mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTとし、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で失活させ、CH2CL2(2×20mL)で抽出した。分離した有機層を2N HCl溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを20%EtOAc/n−ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物5(4.3g、54%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.34−7.17(m,10H),5.10(s,2H),5.01(t,J=5.2Hz,1H),4.58−4.47(m,2H),4.32(d,J=12.1Hz,1H),4.09−4.06(m,1H),3.29(s,1H),2.01−1.96(m,2H),1.49−1.42(m,2H),1.24−1.21(m,1H),1.19−1.07(m,7H),0.76(d,J=6.4Hz,3H).
LCMS(m/z):454.58 [M++1]
TPP(3.2g、12.3mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、DIAD(2.4g、12.3mmol)をRTで窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、THF(10mL)中の化合物5(4.3g、9.48mmol)をRTで添加し、2時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を氷で失活させ、揮発物を減圧下で濃縮した。得られた粗材料を10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物6(1.6g、39%)を無色の粘性のシロップ剤として得た。
1H NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.34−7.29(m,6H),7.28−7.24(m,2H),7.19(d,J=6.9Hz,2H),5.15(q,J=12.4Hz,2H),4.58−4.51(m,2H),4.27(d,J=11.9Hz,1H),4.17(dd,J=3.3,6.2Hz,1H),3.23(d,J=5.5Hz,1H),3.10(d,J=5.8Hz,1H),1.90−1.81(m,2H),1.61−1.47(m,4H),1.36−1.31(m,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),0.87(d,J=4.6Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 436.5(M++1]
化合物6(1.6g、3.67mmol)のメタノール(50mL)中の撹拌溶液に、含水率50%の10%Pd/C(800mg)をRTで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTでH2雰囲気下に(風船雰囲気)16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをメタノール(50mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、生成物をジエチルエーテルで倍散させて、化合物7(800g、85%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 4.21−4.15(m,1H),4.04(d,J=3.5Hz,1H),3.25(d,J=5.5Hz,1H),3.18(d,J=5.5Hz,1H),1.94−1.85(m,2H),1.63−1.52(m,4H),1.38(br s,3H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),0.88(d,J=4.6Hz,3H).
LCMS(m/z):256.15 [M++1]
化合物7(500mg、1.96mmol)のCH2Cl2(10mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(0.8mL、4.90mmol)、NH4Cl(209mg、3.92mmol)およびHATU(894mg、2.35mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で失活させ、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を5%MeOH/CH2CL2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミ化合物AN(180mg、36%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.46(br s,1H),7.06(br s,1H),4.87(d,J=5.5Hz,1H),3.98−3.86(m,2H),3.20−3.13(m,2H),1.94−1.83(m,2H),1.59−1.48(m,4H),1.39−1.34(m,3H),1.07(d,J=6.1Hz,3H),0.88(d,J=4.9Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 255.16 [M++1];
HPLC:98.80%
(2S,3R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ酪酸(A)の合成:
SM−2(300g、2.52mol)の水(2L)中の撹拌溶液に、NaHCO3(801g、3.78mol)をRTで数回に分けて添加し、30分間撹拌した。次いで、1,4−ジオキサン(1L)添加し、0℃に冷却した。Boc−無水物(867mL、3.78mol)を反応混合物に滴下し、RTで16時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(200mL)で希釈し、4N HClを用いて酸性化した(pH約2)。水性層をEtOAc(2×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(1×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物A(480g、86%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 12.5(br s,1H),6.30(d,J=8.5Hz,1H),4.50(br s,1H),4.05−4.02(m,1H),3.88−3.86(m,1H),1.39(s,9H),1.08(d,J=6.0Hz,3H);
LCMS(m/z):218.1 [M+−1]
化合物A(250g、1.44mol)のDMF(1L)中の撹拌溶液に、60%NaH(68g、2.85mol)を−20℃でN2雰囲気下に数回に分けて添加し、2時間撹拌した。これに、臭化ベンジル(167mL、1.36mol)を滴下し、反応混合物をRTで3時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を氷冷水で失活させ、ジエチルエーテル(2×250mL)で洗浄した。分離した水性層を、クエン酸溶液を用いて酸性化し(pH約2)、EtOAc(2×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物B(320g、90%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 12.64(br s,1H),7.34−7.25(m,5H),6.46(d,J=8.5Hz,1H),4.53(d,J=11.5Hz,1H),4.39(d,J=12.0Hz,1H),4.00−3.98(m,2H),1.39(s,9H),1.15(d,J=6.0Hz,3H);
化合物B(290g、0.93mol)のDMF(1.4L)中の撹拌溶液に、K2CO3(388g、2.81mol)を0℃でN2雰囲気下に添加し、30分間撹拌した。これに、臭化ベンジル(138mL、1.12mol)を0℃で滴下し、RTで16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で失活させ、ジエチルエーテル(2×250mL)で抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を20%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物C(319g、85%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.37−7.18(m,10H),6.81(d,J=9.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.49(d,J=12.0Hz,1H),4.32(d,J=12.0Hz,1H),4.25−4.22(m,1H),4.01−3.98(m,1H),1.38(s,9H),1.15(d,J=6.0Hz,3H).
質量(ESI):m/z399.4[M+];
化合物C(290g、0.74mol)のジエチルエーテル(500mL)中の撹拌溶液に、2Mジエチルエーテル.HCl(1L)を0℃で添加し、RTで10時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル/n−ペンタン(100mL/100mL)で倍散させ、減圧下で乾燥させて、化合物D(187g、86%)を白色の固体(HCl塩)として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.59(s,2H),7.50−7.25(m,10H),5.23(d,J=12.5Hz,1H),5.16(d,J=12.5Hz,1H),4.54(d,J=12.0Hz,1H),4.36(d,J=12.0Hz,1H),4.12−4.09(m,1H),4.09−3.99(m,1H),1.29(d,J=6.5Hz,3H).
質量(ESI):m/z336.14[M++1];
4−オキソシクロヘキサン−1−カルボン酸(SM−1)(1g、6.41mmol)のエタノール(10mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.56mL、7.69mmol)を0℃で滴下し;RTに温め、3時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料をEtOAc(20mL)中に溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物1(1g、84%)を茶色の液体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 4.16(q,J=7.0Hz,2H),2.77−2.70(m,1H),2.50−2.43(m,2H),2.38−2.30(m,2H),2.23−2.16(m,2H),2.05−1.95(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(m/z):171.3 [M++1]
化合物1(3g、17.6mmol)の四塩化炭素(45mL)中の溶液に、DAST(4.6mL、35.2mmol)を0℃で滴下し、次いで、RTで5時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を氷水で0℃で失活させ、Et2O(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物2(2.8g、粗化合物)を得、これをさらなる精製をまったく行わずに次のステップで用いた。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 4.16(q,J=7.2Hz,2H),2.56−2.46(m,1H),2.44−2.19(m,2H),2.15−2.05(m,2H),2.04−1.96(m,1H),1.92−1.71(m,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(m/z):192.1 [M++1]
粗化合物2(2.8g、14.5mmol)のTHF(50mL)中の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中に1M)(21.8mL、21.8mmol)を−78℃で添加し、1時間撹拌した。これに、BOM−クロリド(2.42mL、17.4mmol)を−78℃で滴下し;RTに温め、RTで4時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応をNH4Cl溶液(50mL)で失活させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物3(2.5g、55%)を無色の液体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40−7.21(m,5H),4.49(s,2H),4.22−4.09(m,2H),3.52(s,1H),3.45(s,1H),2.33−2.21(m,2H),2.19−1.93(m,2H),1.93−1.77(m,2H),1.63−1.51(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(m/z):313.2 [M++1]
化合物3(2.5g、8.01mmol)のMeOH:THF:H2O(13mL、5:3:5)中の溶液に、NaOH(1.6g、40.06mmol)を添加し、RTで10分間撹拌した。反応混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をRTとし、揮発物を蒸発させた。粗材料を水(20mL)で希釈し、Et2O(2×50mL)で抽出した。分離した水性層を、1N HCl溶液を用いて酸性化し(pH約3)、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物4(2g、88%)を無色の液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 12.58(br s,1H),7.34−7.25(m,5H),4.45(s,2H),3.47(s,2H),2.23−2.09(m,1H),2.08−1.88(m,4H),1.88−1.68(m,2H),1.55−1.46(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 284.1 [(M++1)
化合物4(2g、7.04mmol)のメタノール(80mL)中の撹拌溶液に、含水率50%の10%Pd−C(600mg)をRTで添加し、H2雰囲気下(風船圧力)で5時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをCH3OH(25mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物5(1.2g、88%)を無色の液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6−D2O Exc):δ 3.42−3.30(m,2H),1.97−1.88(m,3H),1.87−1.65(m,2H),1.46−1.36(m,2H),1.26−1.16(m,1H).
化合物5(1.2g、6.18mmol)およびInt−E(1.7g、7.42mmol)のCH2CL2(60mL)中の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL、18.5mmol)およびHATU(3.5g、9.27mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTとし、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。有機層を5%クエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを10%MeOH/CH2CL2により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物6(1.8g、72%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.29−7.09(m,3H),5.52(t,J=5.2Hz,1H),4.33(dd,J=1.7,6.4Hz,1H),4.13(dd,J=1.7,8.7Hz,1H),3.50−3.38(m,2H),2.06−1.75(m,6H),1.59−1.54(m,1H),1.48−1.35(m,1H),1.07(d,J=6.1Hz,3H),0.84(s,9H),0.03(s,3H),0.01(s,3H).
LCMS(m/z):409.4 [M++1]
トリフェニルホスフィン(1.7g、6.61mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、DIAD(1.3mL、6.61mmol)をRTで窒素雰囲気下に滴下し、5分間撹拌した。これに、THF(20mL)溶液中の化合物6(1.8g、4.41mmol)を滴下し、RTで4時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料を70%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物7(1.2g、70%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.34(s,1H),7.17(s,1H),4.36(br dd,J=3.5,6.2Hz,1H),4.05(d,J=3.4Hz,1H),3.57(d,J=6.2Hz,1H),2.17−1.79(m,8H),1.26−1.07(m,4H),0.84(s,9H),0.05(s,3H),0.03(s,3H).
LCMS(ESI):m/z 391 [M++1]
化合物7(500mg、1.28mmol)およびCsF(195mg、1.28mmol)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、TBAF(THF中に1M)(0.12mL、0.128mmol)をRTで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料を5%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ、続いて、分取HPLC精製により精製し、AO(70mg、20%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 4.18−4.07(m,2H),4.45−4.39(m,2H),2.18−2.09(m,2H),2.03−1.87(m,6H),1.24(t,J=6.8Hz,3H).
LCMS(M/Z)m/z:277.13 [M++1]
HPLC:99.0%
(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタンアミド(7g、0.593mmol)のNMP(70mL)中の撹拌溶液に、TEA(12g、0.118mmol)およびTBS−Cl(13.34g、0.0889モル)を0℃で添加し、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、RMを減圧下で蒸発させ、これを30%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物Int−E(5.9g、42.8%)をオフホワイトの固体として得た。
質量(ESI):m/z234.2[M++1]
4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(SM)(25g、0.173mol)のメタノール(100mL)中の撹拌懸濁液に、硫酸(1.5mL、0.26mol)を室温で滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を水(100mL)で失活させ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物1(20g、73%)を液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 4.38(d,J=3.5Hz,1H),3.65(br d,J=3.5Hz,1H),3.59(s,3H),2.40−2.32(m,1H),1.88−1.74(m,4H),1.55−1.44(m,2H),1.39−1.28(m,1H),1.20−1.09(m,1H).
LCMS(m/z):159.20 [M++1]
化合物1(10g、0.063mol)の乾燥THF(100mL)中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド(2g、0.063mol)およびLiHMDS(THF中に1.0M)(190mL、0.189mol)を−50℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTに温め、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を氷水(50mL)で失活させ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、5%MeOH/CH2Cl2により溶出するカラムクロマトグラフィ、続いて、combiflashクロマトグラフィにより精製して、化合物2(3.7g、37%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.61(br s,1H),4.46−4.42(m,1H),3.59−3.53(m,1H),2.91(s,2H),1.69−1.42(m,8H).
LCMS(ESI):m/z 156.20 [M++1];
化合物2(3.7g、0.023mol)のCH2CL2(100mL)中の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(12.14g、0.028mol)を0℃で窒素雰囲気下に数回に分けて添加した。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2CL2(2×50mL)で抽出した。分離した有機層を飽和NaHCO3溶液(20mL)および塩水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、5%MeOH/CH2CL2により溶出するカラムクロマトグラフィ、続いて、Combiflashクロマトグラフィにより精製して、化合物3(1.2g、33%)を液体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.85(br s,1H),3.17(s,2H),2.45−2.31(m,4H),2.05−1.96(m,4H).
LCMS(ESI):m/z 153.38 [M++1];
化合物3(700mg、4.57mmol)およびInt−A(650mg、5.49mmol)のメタノール(20mL)中の撹拌混合物に、NaCNBH3(574mg、9.15mmol)およびAcOH(cat.)(0.01mL)を0℃で窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を室温で24時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィ、続いて、キラルカラムクロマトグラフィにより精製して、AP(134mg、11%)およびAQ(115mg、10%)を白色の固体として得た。
AP:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.66(s,1H),7.27(br d,J=2.4Hz,1H),7.02(br d,J=2.0Hz,1H),4.53(br s,1H),3.60(t,J=5.8Hz,1H),2.98(s,2H),2.83(d,J=5.9Hz,1H),2.34−2.25(m,1H),1.90−1.84(m,1H),1.81−1.66(m,3H),1.53−1.43(m,2H),1.16−0.93(m,5H).
LCMS(ESI):m/z 256.2 [M++1];
HPLC:96.93%
キラルHPLC:99.02%
AQ:
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 7.60(s,1H),7.26(s,1H),7.01(s,1H),4.56(br s,1H),3.61(t,J=6.1Hz,1H),2.90(s,2H),2.81(d,J=6.1Hz,1H),2.42−2.37(m,1H),1.92−1.86(m,2H),1.68−1.44(m,6H),1.06(d,J=6.4Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 256.2 [M++1];
HPLC:91.06%
キラルHPLC:98.18%。
シクロヘキサンカルボン酸(SM、50g、390.6mmol)のエタノール(500mL)中の溶液に、硫酸(38g、390.6mmol)を0℃で窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応をRTとし、揮発物を減圧下で濃縮した。粗混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、水(2×500mL)、NaHCO3水溶液(200mL)および塩水溶液(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物1(41g、67%)を無色の液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 4.03(q,J=7.5Hz,2H),2.29−2.24(m,1H),1.81−1.78(m,2H),1.67−1.56(m,3H),1.37−1.16(m,8H).
LCMS(ESI):m/z 198.0 [(M++1+ACN)]
ジイソプロピルアミン(53.9mL、394.2mmol)のTHF(200mL)中の撹拌溶液に、n−BuLi(THF中に1M、394mL、394.2mmol)を−78℃で窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を−50℃に温め、30分間撹拌した。−78℃に再度冷却し、THF(210mL)中の化合物1(41g、262.8mmol)を添加し、30分間撹拌した。次いで、BOM−クロリド(54.8mL、394.2mmol)を添加し、−50℃に温め、30分間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応を水性NH4Cl(200mL)で失活させ、EtOAc(2×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(200mL)、続いて、塩水溶液(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを10%EtOAc/n−ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物2(70g、粗化合物)を茶色のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.37−7.24(m,5H),4.42(s,2H),4.09−4.02(m,2H),3.40(s,2H),1.98−1.92(m,2H),1.48(s,2H),1.30−1.12(m,9H).
LCMS(ESI):m/z 277.4 [M++1]
粗化合物2(70g、253.6mmol)のEtOH(70mL):THF(240mL)中の撹拌溶液に、H2O(70mL)中のNaOH溶液(50.7g、1268.1mmol)を0℃で添加した。反応混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を水(500mL)で希釈し、Et2O(2×200mL)で洗浄した。水性層を2N HCl溶液を用いて酸性化し(pH約2〜3)、EtOAc(2×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物3(92g、粗化合物)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 12.09(s,1H),7.28−7.21(m,5H),4.43(s,2H),3.42(s,2H),1.90−1.87(m,2H),1.53−1.45(m,3H),1.31−1.17(m,5H).
LCMS(ESI):m/z 247.0 [M+−1]
粗化合物3(12g、48.3mmol)のMeOH(240mL)中の撹拌溶液に、10%Pd/C(含水率50%、6g)をRTで添加し、H2雰囲気下で12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをMeOH(100mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをペンタンで倍散させて、化合物4(6g、78%)をオフホワイトの固体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 11.93(s,1H),4.62(s,1H),3.35(s,1H),1.86−1.81(m,2H),1.46−1.41(m,3H),1.27−1.20(m,2H),1.18−1.07(m,3H).
LCMS(ESI):m/z 157.0 [M+−1]
化合物4(10g、63.2mmol)のDCM(200mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(16.5mL、94.9mmol)、HATU(36g、94.9mmol)およびベンジルO−ベンジル−L−セリネートヒドロクロリド(D、20g、63.2mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をRTとし、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを40%EtOAc/n−ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物5(19g、70%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.81−7.76(m,1H),7.34−7.5.23(m,10H),5.17−5.08(m,2H),4.93−4.88(m,1H),4.66−4.57(m,1H),4.46(s,2H),4.82−4.76(m,1H),4.68−4.66(m,1H),3.36−3.32(m,2H),1.86−1.79(m,2H),1.37−1.23(m,8H).
LCMS(m/z):424.5 [M+−1]
Ph3P(17.1g、65.2mmol)のTHF(150mL)中の溶液に、DIAD(12.82mL、65.2mmol)をRTで窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を20分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、THF(30mL)中の化合物5(18.5g、43.5mmol)、および、RTで4時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗材料を10%EtOAc/ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物6−F1および6−F2を混合物(15g、84%)として、粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.36−7.5.22(m,10H),5.18(s,2H),4.67−4.62(m,1H),4.56−4.42(m,2H),3.87−4.76(m,2H),3.14−3.07(m,2H),1.85−1.76(m,6H),1.44−1.37(m,1H),1.29−1.07(m,3H).
LCMS(ESI):m/z 430.1 [M++Na]
化合物6−F1および6−F2(15g、36.8mmol)のMeOH(150mL)中の撹拌溶液に、10%Pd/C(含水率50%、7.5g)をRTで添加し、H2雰囲気下で16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをMeOH(500mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをペンタンで倍散させて、化合物7−F1および7−F2(9g、粗化合物)を白色の固体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 12.83(br s,1H),5.07(br s,1H),4.24−4.18(m,1H),3.73−3.67(m,2H),3.17(s,2H),1.77−1.64(m,6H),1.47−1.43(m,1H),1.25−1.16(m,3H).
LCMS:(m/z)228.2 [M++1]
粗化合物7−F1および7−F2(5g、22.0mmol)のDMF(25mL)中の撹拌溶液に、HATU(12.5g、33.0mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加した。10分間撹拌した後、DIPEA(11.5mL、66.0mmol)およびNH4Cl(2.94g、55.0mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を氷水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を5%MeOH/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミASおよびAT(2g)を茶色のシロップ剤として得、これを先ずは逆相精製により、続いて、キラル分取HPLC精製により精製して、AS(210mg)およびAT(190mg)を白色の固体として得た。
AS
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.34−4.26(m,1H),3.91−3.88(m,2H),3.29(s,2H),1.68−1.55(m,6H),1.49−1.42(m,1H),1.28−1.15(m,3H).
LCMS(ESI):m/z 227.0 [M++1]
HPLC:99.03%
キラルHPLC:>99%
SOR:−8.25(C=MeOH中に0.5%)
AT
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.45−4.36(m,1H),4.03−3.90(m,2H),3.42(s,2H),1.78−1.67(m,6H),1.59−1.53(m,1H),1.43−1.26(m,3H).
LCMS(ESI):m/z 227.0 [M++1]
HPLC:99.15%
キラルHPLC:97.39%
SOR:+12.96(c=MeOH中に0.5%)。
SM−1(15.0g、94.0mmol)のH2O(150mL)中の溶液に、パラホルムアルデヒド(5.2g、180mmol)を添加し、RTで2時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してInt−A(12.0g、75%)を得、これを、精製をまったく行わずに次のステップでそのまま用いた。
SM−2(5.0g、32.0mmol)のTHF(50mL)中の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中の1M溶液、50mL、48.0mmol)を−78℃で添加し、室温で30分間撹拌した。Int−A(4.75g、35.0mmol)を反応混合物に−50℃で添加し、RTで2時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をNH4Cl飽和溶液(150mL)で失活させ、EtOAc(2×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して1(2.2g、30%)を得た。粗化合物を、精製をまったく行わずに次のステップでそのまま用いた。
LCMS(ESI):m/z 260 [M++1]
1(0.6g、2.30mmol)のMeOH(15mL)中の撹拌溶液にラネーNi(0.7g、9.20mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間、H2雰囲気下で撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトを通してろ過し、MeOH(20mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を30%EtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して2(0.4g、42%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 154 [M++1]
2(1.5g、9.40mmol)のアセトニトリル(10mL)中の撹拌溶液に、Cs2CO3(3.8g、11.6mmol)を0℃で添加し、エチル2−ブロモ酢酸(1.78g、10.7mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物の温度をRTに温め、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して3(2.0g、粗化合物)をシロップ剤として得、これを、精製をまったく行わずに次のステップでそのまま用いた。
化合物3(2.0g、8.0mmol)のMeOH(5mL)中の撹拌溶液中に、0℃で飽和するまで約20分間アンモニアガスをパージし、RTで10時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を蒸発させて残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、BC(0.3g、17.8%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.39(s,1H),7.08(s,1H),3.66(s,2H),3.00(s,2H),1.91(d,J =11.2,Hz,2H),1.55−1.53(m,4H),1.37−1.35(m,3H),0.85(d,J =4.4,Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 211 [M++1]
HPLC:98.2%
SM−1(100g、680mmol)の1、4ジオキサン/H2O(400mL/300mL)中の撹拌溶液に、NaOH(81.6g、2.04mol)、Boc2O(178g、816mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を2N HClで酸性化し(pH約4)、EtOAc(5×500mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Int A(75g、44.6%)を黄色のシロップ剤として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.34−5.29(m,1H),4.43−4.17(m,1H),2.51(td,J=2.4,7.1Hz,2H),2.28−2.18(m,1H),2.07−2.01(m,1H),1.45(s,9H).
LCMS(ESI):(m/z)246.0 [M−1]−
Int A(75.0g、303mmol)のDMF(500mL)中の撹拌溶液に、K2CO3(125g、910mmol)を0℃で添加し、臭化ベンジル(114g、668mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物の温度をRTに温め、12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を冷やした水(200mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(3×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(3×250mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してInt B(60g、46%)を茶色のシロップ剤として得、これを、精製をまったく行わずに次のステップでそのまま用いた。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.38−7.30(m,10H),5.16(s,2H),5.10(s,2H),4.70(d,J=4.0Hz,1H),4.38(d,J=4.6Hz,1H),2.49−2.35(m,2H),2.21(dd,J=6.2,12.9Hz,1H),2.02−1.93(m,1H),1.42(s,9H).
Int B(60.0g、140mmol)のエーテル中の撹拌溶液に、HCl(250mL)を0℃で添加し、RTで12時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル(3×100mL)およびヘキサン(3×200mL)で倍散させた。ろ過した化合物を減圧下で乾燥させて、Int−C(30g、58.8%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.66(s,2H),7.41−7.30(m,10H),5.26(s,2H),5.15(s,2H),4.16(t,J=6.6Hz,1H),2.64− 2.48(m,2H),2.26−2.16(m,2H).
4−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(50.0g、352mmol)のMeOH(500mL)中の撹拌溶液に、塩化チオニル(50.6mL、704mmol)を添加し、60℃で16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して、1(52g、粗化合物)を粘性の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.68(s,3H),2.51(t,J=4.8Hz,2H),2.0−1.96(m,4H),1.23−1.20(m,4H),0.90(d,J=6.4,Hz,3H).
1(5.0g、32.05mmol)の乾燥THF(50mL)中の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中の1M溶液、70.5mL、70.5mmol)を−45℃で添加し、同一の温度で2時間撹拌した。ベンジルオキシメチルクロリド(7.5g、48.0mmol)を滴下した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をNH4Cl飽和溶液(300mL)で失活させ、EtOAc(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、2(7.0g、79%)を粘性の油として得た。
LCMS(ESI):m/z 277.15 [M++1]
2(7.0g、25.3mmol)のTHFおよびMeOH(5:1、30mL)中の撹拌溶液に、水(5mL)中のNaOH(3.1g、77.5)を添加し、80℃で16時間加熱した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を1N HCl溶液でpH4〜5に酸性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3(5.25g、粗化合物)を粘性の油として得た。
LCMS(ESI):m/z 261 [M−1]−.
3(5.2g、19.8mmol)のMeOH(60mL)中の撹拌溶液に、10%Pd/C(含水率50%、1.0g)を室温で添加し、H2雰囲気下で(風船)12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、MeOH(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をn−ペンタンによる倍散により精製して、4(3.2g、粗化合物)を無色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.2(s,1H),4.70(t,J=8Hz,1H),3.32−3.31(m,1H),1.96(d,J=6Hz,2H),1.54(d,J=10.8Hz,1H),1.36(d,J=12Hz,2H),1.12−1.06(m,1H),1.02− 0.98(m,2H),0.96−0.81(m,5H).
4(1.5g、8.72mmol)のDMF(25mL)中の撹拌溶液に、Int−C(3.3g、9.15mmol)、HATU(4.4g、13.0mmol)およびDIPEA(4.6mL、26.1mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加し、室温で12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(100mL)で失活させ、EtOAc(2×75mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、5(2.3g、55%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ESI):m/z 482 [M++1]
トリフェニルホスフィン(0.92g、3.51mmol)のTHF(15mL)中の撹拌溶液に、DIAD(0.7mL、3.51mmol)を0℃で窒素雰囲気下に滴下し、15分間撹拌した。得られる反応混合物に、5(1.3g、2.70mmol)のTHF(10mL)中の溶液を滴下し、RTで4時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(150mL)で失活させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、6−F1および6−F2(1.0g、84%)を粘性の油として得た。
LCMS(ESI):m/z 464 [M++1]
6−F1および6−F2(0.9g、1.94mmol)のEtOAc(30mL)中の撹拌溶液に、10%Pd/C(含水率50%、0.4g)を室温で添加し、H2雰囲気下で(風船)12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、MeOH(10mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をn−ペンタンによる倍散により精製して、7−F1および7−F2(0.63g、粗固体)を得た。
LCMS(ESI):m/z 284 [M++1]
7−F1および7−F2(0.62g、2.18mmol)のDCM(6mL)中の撹拌溶液に、HOBt(0.89g、6.56mmol)、EDC.HCl(1.2g、6.56mmol)、NH4Cl(0.7g、13.1mmol)およびDIPEA(2.2mL、13.1mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加し、RTで12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(100mL)で失活させ、EtOAc(2×75mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物の混合物(BEおよびBF)(0.4g)を無色の固体として得た。混合物を分取HPLC、続いて、キラルHPLCにより精製して、BE(82mg)およびBF(190mg)をオフホワイトの固体として得た。
BE:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.07(s,1H),6.77(s,1H),4.05(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),3.09(d,J=5.3Hz,1H),2.99(d,J=5.3Hz,1H),2.11−1.97(m,2H),1.93−1.70(m,4H),1.54(t,J=9.8Hz,4H),1.37(s,3H),0.88(d,J=4.7Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 282 [M++1]
HPLC:99.7%
BF:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.07(s,1H),6.77(s,1H),4.05(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),3.09(d,J=5.3Hz,1H),2.99(d,J=5.3Hz,1H),2.11−1.97(m,2H),1.94−1.70(m,4H),1.54(t,J=9.8Hz,4H),1.37(s,3H),0.88(d,J=4.7Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 282 [M++1]
HPLC:99.9%
SM−2(76g、723mmol)の1、4ジオキサン/H2O(350mL/300mL)中の撹拌溶液に、NaOH(61g、1.51mmol)、Boc2O(190mL、868mmol)を0℃で添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を2N HClで酸性化し(pH約4)、EtOAc(5×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Int A(100g、67.5%)を黄色のシロップ剤として得た。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ 6.54(br s,1H),5.77(br s,1H),4.35−4.04(m,1H),3.87−3.84(m,2H),1.45(s,9H).
Int A(50g、245mmol)のDMF(650mL)中の撹拌溶液に、NaH(60%)(23g、563mmol)を−15℃で添加し、2時間撹拌した。臭化ベンジル(32.8mL、269mmol)をゆっくりと添加した後、反応混合物をRTに温め、12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を冷やした水(200mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(2×250mL)で抽出した。水性層をクエン酸(pH約4)で酸性化し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(3×250mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Int B(54g、75%)を茶色のシロップ剤として得た。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.26(m,5H),5.43(d,J=7.6Hz,1H),4.70−4.46(m,1H),4.45(s,2H),4.13−3.91(m,1H),3.73−3.70(m,1H),1.44(s,9H)
Int B(36g、122mmol)のDMF(250mL)中の撹拌溶液に、Na2CO3(20g、183mmol)を0℃で添加し、臭化ベンジル(18mL、146mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物の温度をRTに温め、12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を冷やした水(200mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(3×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してInt C(42g、91%)を茶色のシロップ剤として得、これを、精製をまったく行わずに次のステップでそのまま用いた。
Int C(10g、25.9mmol)のエーテル中の撹拌溶液に、HCl(50mL)を0℃で添加し、RTで12時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル(2×100mL)で倍散させた。ろ過した化合物を減圧下で乾燥させて、Int D(5g、60%)を白色の固体として得た。
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.66(s,2H),7.38−7.27(m,10H),5.29−5.22(m,2H),4.57−4.44(m,3H),3.91−3.81(m,2H).
4−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(50.0g、352mmol)のMeOH(500mL)中の撹拌溶液に、塩化チオニル(50.6mL、704mmol)を添加し、60℃で16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して、1(52g、粗化合物)を粘性の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.68(s,3H),2.51(t,J=4.8Hz,2H),2.0−1.96(m,4H),1.23−1.20(m,4H),0.90(d,J=6.4,Hz,3H).
1(5.0g、32.05mmol)の乾燥THF(50mL)中の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中の1M溶液、70.5mL、70.5mmol)を−45℃で添加し、同一の温度で2時間撹拌した。ベンジルオキシメチルクロリド(7.5g、48.0mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をNH4Cl飽和溶液(300mL)で失活させ、EtOAc(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、2(7.0g、79%)を粘性の油として得た。
LCMS(ESI):m/z 277.15 [M++1]
2(7.0g、25.3mmol)のTHFおよびMeOH(5:1、30mL)中の撹拌溶液に、水(5mL)中のNaOH(3.1g、77.5)を添加し、80℃で16時間加熱した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を1N HCl溶液でpH4〜5に酸性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して3(5.25g、粗化合物)を粘性の油として得た。
LCMS(ESI):m/z 261 [M+−1]
3(5.2g、19.8mmol)のMeOH(60mL)中の撹拌溶液に、10%Pd/C(含水率50%、1.0g)を室温で添加し、H2雰囲気下で(風船)12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、MeOH(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をn−ペンタンによる倍散により精製して、4(3.2g、粗化合物)を無色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.2(s,1H),4.70(t,J=8Hz,1H),3.32−3.31(m,1H),1.96(d,J=6Hz,2H),1.54(d,J=10.8Hz,1H),1.36(d,J=12Hz,2H),1.12−1.06(m,1H),1.02− 0.98(m,2H),0.96−0.81(m,5H).
4(1.6g、9.3mmol)のDMF(25mL)中の撹拌溶液に、Int D(3.3g、10.2mmol)、HATU(4.6g、12.0mmol)およびDIPEA(4.8mL、27.9mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加し、RTで12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(100mL)で失活させ、EtOAc(2×75mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、5(3.0g、75%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ESI):m/z 440 [M++1]
トリフェニルホスフィン(2.12g、8.09mmol)のTHF(35mL)中の撹拌溶液に、DIAD(1.6mL、8.09mmol)を室温で窒素雰囲気下に滴下し、15分間撹拌した。5(3.0g、6.23mmol)のTHF(10mL)中の溶液を滴下し、RTで4時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(150mL)で失活させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、6−F1および6−F2混合物(2.63g、91%)を粘性の油として得た。
LCMS(ESI):m/z 422[M++1]
6−F1および6−F2(2.6g、6.16mmol)のEtOAc(50mL)中の撹拌溶液に、10%Pd/C(含水率50%、520mg)を室温で添加し、H2雰囲気下で(風船)12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、MeOH(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物EMおよびENの混合物(1.43g)を無色の固体として得た。混合物を分取HPLCにより、続いて、キラルHPLCにより精製して、EM(307mg)およびEN(200mg)をオフホワイトの固体として得た。
EM:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.88(s,1H),4.20(t,J=5.3Hz,1H),3.72(dd,J=5.4,2.3Hz,2H),3.15−3.02(m,2H),1.90(d,J=12.1Hz,2H),1.56−1.55(m,4H),1.46−1.31(m,3H),0.88(d,J=4.4Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 242 [M++1]
HPLC:97.1%
EN:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.91(s,1H),4.20(t,J=5.2Hz,1H),3.72(dd,J=5.4,2.3Hz,2H),3.15−3.02(m,2H),1.90(d,J=12.2Hz,2H),1.56−1.55(m,4H),1.46−1.31(m,3H),0.88(d,J=4.4Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 242 [M++1]
HPLC:93.7%
SM−2(100g、680mmol)の1,4−ジオキサン(400mL)およびH2O(300mL)中の溶液に、NaOH(81.6g、2.04mol)、Boc2O(178g、816mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水性2N HClで酸性化し(pH約4)、EtOAc(5×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Int A(75g、44.6%)を黄色のシロップ剤として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.34−5.29(m,1H),4.43−4.17(m,1H),2.51(td,J=2.4,7.1Hz,2H),2.28−2.18(m,1H),2.07−2.01(m,1H),1.45(s,9H).
LCMS(ESI):(m/z)246.0 [M+−1]−
Int A(75.0g、303mmol)のDMF(500mL)中の溶液に、K2CO3(125g、910mmol)を0℃で添加し、臭化ベンジル(114g、668mmol)を滴下し、反応混合物の温度を室温で12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を冷やした水(200mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(3×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(3×250mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Int B(60g、46%)を茶色のシロップ剤として得た。粗化合物を、精製をまったく行わずに次のステップで用いた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.38−7.30(m,10H),5.16(s,2H),5.10(s,2H),4.70(d,J=4.0Hz,1H),4.38(d,J=4.6Hz,1H),2.49−2.35(m,2H),2.21(dd,J=6.2,12.9Hz,1H),2.02−1.93(m,1H),1.42(s,9H).
Int B(60.0g、140mmol)のエーテル(250mL)中の溶液に、HClを0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル(3×100mL)およびヘキサン(3×200mL)で倍散させた。残渣を減圧下で乾燥させて、C(30g、58.8%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.66(s,2H),7.41−7.30(m,10H),5.26(s,2H),5.15(s,2H),4.16(t,J=6.6Hz,1H),2.64−2.48(m,2H),2.26−2.16(m,2H).
4−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(50.0g、352mmol)のMeOH(500mL)中の溶液に、塩化チオニル(50.6mL、704mmol)を添加し、60℃で16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して、1(52g、粗化合物)を粘性の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.68(s,3H),2.51(t,J=4.8Hz,2H),2.0−1.96(m,4H),1.23−1.20(m,4H),0.90(d,J=6.4,Hz,3H).
1(5.0g、32.05mmol)の乾燥THF(50mL)中の溶液に、LiHMDS(THF中の1M溶液、70.5mL、70.5mmol)を−45℃で添加し、同一の温度で2時間撹拌した。ベンジルオキシメチルクロリド(7.5g、48.0mmol)を滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を飽和水性NH4Cl(300mL)で失活させ、EtOAc(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、2(7.0g、79%)を粘性の油として得た。
LCMS(ESI):m/z 277.15 [M++1]
2(7.0g、25.3mmol)のTHFおよびMeOH(5:1、30mL)中の溶液に、水(5mL)中のNaOH(3.1g、77.5)を添加し、80℃で16時間加熱した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を1N HCl溶液でpH4〜5に酸性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3(5.25g、粗化合物)を粘性の油として得た。
LCMS(ESI):m/z 261 [M−1]−.
3(5.2g、19.8mmol)のMeOH(60mL)中の溶液に、10%Pd/C(含水率50%、1.0g)を室温で添加し、H2雰囲気下で(風船)12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、MeOH(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をn−ペンタンによる倍散により精製して、4(3.2g、粗化合物)を無色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.2(s,1H),4.70(t,J=8Hz,1H),3.32−3.31(m,1H),1.96(d,J=6Hz,2H),1.54(d,J=10.8Hz,1H),1.36(d,J=12Hz,2H),1.12−1.06(m,1H),1.02−0.98(m,2H),0.96−0.81(m,5H).
4(1.5g、8.72mmol)のDMF(25mL)中の溶液に、Int−C(3.3g、9.15mmol)、HATU(4.4g、13.0mmol)およびDIPEA(4.6mL、26.1mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加し、室温で12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(100mL)で失活させ、EtOAc(2×75mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、5(2.3g、55%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ESI):m/z 482 [M++1]
トリフェニルホスフィン(0.92g、3.51mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、DIAD(0.7mL、3.51mmol)を0℃で窒素雰囲気下に滴下し、15分間撹拌した。5(1.3g、2.70mmol)のTHF(10mL)中の溶液を反応混合物に滴下し、室温で4時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(150mL)で失活させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、6(1.0g、84%)を粘性の油として得た。
LCMS(ESI):m/z 464 [M++1]
6(0.8g、1.72mmol)のEtOAc(20mL)中の溶液に、10%Pd/C(含水率50%、0.1g)を室温で添加し、H2雰囲気下で(風船)12時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、MeOH(10mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびn−ペンタンによる倍散で精製してEQ(0.46g、94.2%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.60−12.40(m,2H),4.17−4.13(m,1H),3.00−2.96(m,2H),2.25(t,J=7.2Hz,2H),2.02−1.99(m,1H),1.88−1.71(m,3H),1.53−1.51(m,4H),1.31−1.29(m,3H),1.15−1.01(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 283.95 [M++1]
HPLC:97.01%
上記の手法に従って、以下の化合物を調製した(または、調製する)。第1の欄中の化合物は、第2の欄中の化合物由来の異なる立体異性体、例えば異なる鏡像異性体および/または異なるジアステレオマーであることが認識されるべきである。
この実施例は、ポジティブ情動性学習(positive emotional learning)(PEL)テストを実証する。実験は、Burgdorf et al.,“The effect of selective breeding for differential rates of 50−kHz ultrasonic vocalizations on emotional behavior in rats,”Devel.Psychobiol.,51:34−46(2009)に記載のとおり実施した。ラットの50kHz超音波発声(快不快尺度USV)は、ポジティブ情動状態の研究について有効性が立証されたモデルであり、遊び(rough−and−tumble play)によってもっとも誘発される。50kHz超音波発声はラットの報酬性および欲求社会的行動に正に相関しており、ならびに、ポジティブ情動状態を反映することが既に分かっている。
アッセイを、Moskal et al.,“GLYX−13:a monoclonal antibody−derived peptide that acts as an N−methyl−D−aspartate receptor modulator,”Neuropharmacology,49,1077−87,2005に記載のとおり実施した。これらの研究は、[3H]MK−801結合の増加による計測で、NMDAR2A、NMDAR2B、NMDAR2CまたはNMDAR2D発現HEK細胞膜におけるNMDAR活性化を促進するようテスト化合物が作動するかを測定するよう設計した。
このアッセイにおいて、300μgのNMDAR発現HEK細胞膜抽出タンパク質を、飽和濃度のグルタメート(50μM)および様々な濃度のテスト化合物(1×10−15M〜1×10−7M)または1mMのグリシンの存在下に、15分間、25℃でプレインキュベートした。0.3μCiの[3H]MK−801(22.5Ci/mmol)を添加した後、再度、反応を15分間、25℃でインキュベートした(非平衡状態)。結合および遊離[3H]MK−801を、Brandel製の装置を用いる急速ろ過により分離した。
スプラーグドーリーラットに、以下の表中に示した化合物を2mg/kgで含有する通常生理食塩水配合物を用いて、静脈内投薬した(5%NMP、5%Solutol(登録商標)HSおよび90%通常生理食塩水配合物で送達した、アスタリスク(「*」)を付した化合物を除く)。以下の表にIV薬物動態学の結果を要約する。
機械的鎮痛に係るBennettモデルを用い、肢逃避反応閾値による計測で化合物の鎮痛効果を評価した。Bennett GJ,Xie YK,“A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man,”Pain 33:87−107,1988。坐骨神経絞扼性神経損傷手術を動物に行い、手術から回復したが、von Freyフィラメントの適用後に肢逃避反応を未だ低閾値で示す動物に鎮痛反応テストを行う。ビヒクル動物に手術を施し、次いで、テスト化合物ではなくビヒクルを与える。動物を、テスト化合物またはビヒクル投与から1時間、24時間および1週間後にテストした。
オスの2〜3月齢のスプラーグドーリーラットを用いた。Harlanがすべての研究に対するサプライヤであった。ラットは、ハコヤナギのチップを敷いたLuciteのケージ中に入れ、12:12明暗サイクル(午前5時に点灯)で飼育し、ならびに、研究を通して、Purina lab chow(米国)および水道水を無制限に与えた。
非臨床インビボ薬理学研究(ポーソルトアッセイ)を行って抗うつ剤様効果を計測した。陰性対照(0.9%無菌生理食塩水ビヒクル中の0.5%カルボキシルメチルセルロースナトリウム)および陽性対照(フルオキセチン)をテスト化合物に対する比較に示す。本研究では、5分間の水泳テストの最中におけるラットの応答(無動時間の短縮)による評価で、ポーソルト強制水泳テストにおける各化合物の効果の評価を行った。
オスの2〜3月齢のスプラーグドーリーラットを用いた(Harlan,Indianapolis,IN)。ラットは、ハコヤナギのチップを敷いたLuciteのケージ中に入れ、12:12明暗サイクル(午前5時に点灯)で飼育し、ならびに、研究を通して、Purina lab chow(米国)および水道水を無制限に与えた。
均等性
当業者は、単に日常的な実験を利用することで、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等性を認識することとなるか、または、確認することが可能となる。このような均等性は以下の特許請求の範囲によって包含されていることが意図されている。
参照による援用
本明細書において言及されているすべての特許、公開特許出願、ウェブサイトおよび他の文献の全内容は、その全体が参照により、本明細書において明確に援用されている。
Claims (48)
- 式:
R1は、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C(O)−R31、−C(O)−O−R32、−O−C1〜C4アルキル−フェニル、フェニルおよび−CH(R8)−C(O)−R9からなる群から選択され;ここで、フェニルは、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R2は、各出現について、H、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3、R4、R6およびR7は、各出現について、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から各々独立して選択され;または、R3およびR4は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C(O)NRaRbおよび−NRaRbからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基により任意に置換されている3員炭素環を形成し;
R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルコキシ、−−O−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル、−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−NRaRbおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−COOH、−C(O)NH2、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに、フェニルは、各出現について独立して、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシル、シアノおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R5bは、H、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;または
R5aおよびR5bは一緒になってオキソ基を形成し;
R8およびR10はHおよび−C1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、−COOH、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R9およびR11は、ヒドロキシル、−C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から独立して選択され;
R31は、水素、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
R32は、水素、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され;ならびに
RaおよびRbは、各出現について、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C1〜C4アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−C1〜C4アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、−C1〜C3アルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;または
RaおよびRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜8員ヘテロアリールを形成する)
を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および/もしくは立体異性体。 - R3、R4、R6およびR7の各出現がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、各出現について、Hおよびメチルからなる群から独立して選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R2の各出現がHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が:
- R1が、H、4−メトキシベンジルおよび−CH(R8)−C(O)−R9からなる群から選択され;
R8がHおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、ならびに、前記C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−COOH、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されていてもよく;ならびに
R9が、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - R8が、Hおよび−C1〜C4アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NHRa、−NH−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−COOH、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換される、請求項6に記載の化合物。
- R8が、Hおよび−C1〜C4アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−COOH、−NH2、−SH、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシおよびヒドロキシルから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換される、請求項6に記載の化合物。
- R8がC1〜C4アルキルであり、前記C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−COOH、−NH2、−SH、−OC(O)CH3およびヒドロキシルから選択される1個の置換基によって任意に置換され得る、請求項6に記載の化合物。
- R8が、H、メチル、
- R8が、H、メチル、
- R8が
- R9が−NRaRbである、請求項6〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、−NH2、
- R9がNH2である、請求項14に記載の化合物。
- R5bがHおよびハロゲンから選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5bがHおよびFから選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5bがHである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5aが、H、ヒドロキシル、ハロゲン、O−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−NRaRbおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、ヒドロキシル、フェニルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されており、ならびに、ここで、フェニルは、各出現について独立して、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R5aが、H、ヒドロキシル、ハロゲン、−C1〜C4アルキル、−O−CH2−Ph、−NH−C(O)−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−NHRbおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−NRaRb、−SH、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R5aが、H、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、−NH−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−O−C1〜C4アルキルおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−NH2、−SH、−OC(O)CH3、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されており;
R10がHおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、−COOH、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されており;ならびに
R11が、ヒドロキシル、−C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から選択される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。 - R5bがHであり;および
R5aが、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
- R5bがHであり;および
R5aが、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
- R5aが、H、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ−フェニル、−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−NRaRbおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され、ここで、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキルである各R5aは、−C(O)NH2、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されていてもよく;
R10がHおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換され;
R11が、ヒドロキシル、−C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から選択され;
R5bがHであり;および
R1がHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - R5aが、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
- R5aが、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
- 式:
R1は、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニルおよび−CH(R8)−C(O)−R9からなる群から選択され;ここで、フェニルは、−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに
R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−C1〜C4アルコキシ、−O−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル、−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRa−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−NRaRbおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−COOH、−C(O)NH2、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;ならびに、フェニルは、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R5bは、H、ハロゲン、−C1〜C4アルキルおよび−C1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;または
R5aおよびR5bは一緒になってオキソ基を形成し;
R8およびR10は、Hおよび−C1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−COOH、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;
R9およびR11は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から独立して選択され;ならびに
RaおよびRbは、各出現について、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C1〜C4アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−C1〜C4アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、−C1〜C3アルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;または
RaおよびRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜8員ヘテロアリールを形成する)
を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および/もしくは立体異性体。 - R1が、Hまたは−CH(R8)−C(O)−R9であり;
R8が、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、ここで、−C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−NH2、−SH、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルコキシ、−COOHおよびヒドロキシルから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されており;ならびに
R9が、ヒドロキシル、−C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から独立して選択されている、請求項27に記載の化合物。 - R8が、H、メチル、
- R1がHである、請求項27〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- R5aが、H、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、−NH−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−O−C1〜C4アルキルおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−NH2、−SH、−OC(O)CH3、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されており;ならびに
R5bがHまたはハロゲンである、請求項27〜30のいずれか一項に記載の化合物。 - R5bがHまたはハロゲンであり;ならびに
R5aが、H、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
- R5bがHまたはハロゲンであり;ならびに
R5aが、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
- R1がHであり;
R5bがHであり;ならびに
R5aが
- 式:
R5aは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、−CH3、−C(O)−C1〜C4アルキル、−O−CH2−Ph、−NH2、−NH−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−O−C1〜C4アルキルおよび−NRaCH(R10)−C(O)−R11からなる群から選択され;ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−NH2、−SH、−OC(O)CH3、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されており;
R5bはHまたはハロゲンであり;
R8およびR10は、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−C1〜C4アルキル、−NRaRb、−SH、−C(O)−C1〜C4アルキル、−C(O)−O−C1〜C4アルキル、−O−C(O)−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−COOH、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されていてもよく;ならびに
R9およびR11は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシおよび−NRaRbからなる群から独立して選択され;ならびに
RaおよびRbは、各出現について、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−フェニル、−C1〜C4アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C1〜C4アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−C1〜C4アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、−C1〜C3アルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される1、2または3個の置換基によって任意に置換されており;または
RaおよびRbは、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜8員ヘテロアリールを形成する)
を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および/もしくは立体異性体。 - R5aが、H、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、−NH−C1〜C4アルキル、−NH−C(O)−C1〜C4アルキルおよび−NH−C(O)−O−C1〜C4アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜C4アルキルは、−C(O)NH2、−NH2、−SH、−OC(O)CH3、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基によって任意に置換されている、請求項35に記載の化合物。
- R5aが、H、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
- R5bがHまたはハロゲンであり;ならびに
R5aが、H、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−O−CH2−Ph、−NH2、
- R8が、H、メチル、
- R9が−NH2である、請求項35〜39のいずれか一項に記載の化合物。
-
からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および/もしくは立体異性体。 - 前記化合物が、表1中に記載されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および/もしくは立体異性体から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物;および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与、非経口投与、局所投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、点眼投与、経皮投与または鼻噴投与に好適である、請求項43に記載の医薬組成物。
- うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安の処置を、それを必要とする患者において行う処置方法であって、有効量の請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項43または44に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
- 偏頭痛の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、有効量の請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項43または44に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
- 神経障害性疼痛の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、有効量の請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項43または44に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
- シナプス機能不全に関連する神経発達障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項43または44に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
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