JP2016527211A - ウイルス複製の阻害剤、それらの調製方法及びそれらの治療上の使用 - Google Patents

ウイルス複製の阻害剤、それらの調製方法及びそれらの治療上の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、化合物、ＨＩＶを含めたウイルス性障害の処置又は予防におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、化合物、ＨＩＶ関連疾患を含めたウイルス性障害の処置又は予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、そのような化合物の調製のための方法にも関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明は、そのような化合物の治療的に効果的な量の投与によるウイルス感染の処置にも関する。
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染に起因する疾患である。ＨＩＶは、霊長類レンチウイルスのサブクラスに属するレトロウイルスである。ＨＩＶの２つの型は、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２と同定されている。ＨＩＶ−１は、世界におけるＡＩＤＳの地球規模の流行の大部分の原因であり、実質的にあらゆる国が実例を報告している。現在では、ＨＩＶ感染した患者は、異なるクラスに属するいくつかの薬物の組合せに頼る高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）で処置される。２００３年まで、全ての承認された抗ＨＩＶ薬物は、２つのウイルス酵素の触媒活性の阻害剤、逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤及びプロテアーゼ（ＰＲ）阻害剤であった。逆転写酵素阻害剤としては、２つの異なるクラス、ヌクレオシド／ヌクレオチドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が挙げられる。２００３年に、新たなクラスの抗レトロウイルス薬（ＡＲＶ）、融合阻害剤（エンフビルチド）が導入された（Cervia et al, Clin Infec Dis., 2003, 37(8):1102-6）。そして最近、２００７年に、ＡＲＶの２つの他のクラス、ＣＣＲ５共受容体を標的にする侵入阻害剤（マラビロク（Pfizer））、及びインテグラーゼ阻害剤（ラルテグラビル（Merck））（Hughes et al, J Infect., 2008, 57(1):1-10）が承認された。これらの３つの新規な薬物は、ＲＴ及びＰＲ阻害剤への多耐性に起因する治療不全における患者を処置するのに非常に有用であったが、これらの薬物に対する耐性変異がすでに報告されている。
これらの強力な抗ＨＩＶ薬の開発は、ＨＩＶ感染した人々がより長く生きること、及びより高い生活の質の恩恵を受けることを可能にしてきたが、これらの薬物がＨＩＶ感染を治癒しないことは明らかである。さらに、それらの使用の延長は、しばしば、著しい毒性及び薬物耐性ウイルスの出現をもたらす。重要なことに、感染の過程において早期に潜伏リザーバー（latent reservoirs）を樹立するＨＩＶの能力は、集中的薬物治療及び激しい抗ウイルス免疫応答に直面してもウイルスの存続を確実にする。
従って、現存の薬物への耐性の問題を克服すると共に処置効率を改善するための新規な抗ＨＩＶ治療又は薬剤の開発が継続的に必要である（Daar ES, Top HIV Med., 2008; 16(4):110-116; De Clercq E., Expert Opinion on Emerging Drugs 2008; 13(3):393-416）。
ＷＯ２０１２／００３４９７、ＷＯ２０１２／００３４９８及びＷＯ２０１２／１４５７２８はそれぞれ、抗ＨＩＶ剤としてキノリン誘導体、ナフチル（napthyl）誘導体及びベンゾチアゾール誘導体を記載している。ＷＯ２０１２／１４０２４３及びＷＯ２０１３／０６２０２８は、抗ＨＩＶ剤としてフェニル誘導体を記載している。
驚くべきことに、本発明者らは、従来技術化合物との比較において、特に抗レトロウイルス活性、とりわけＨＩＶに対して、改善された抗ウイルス活性を有する新規化合物を同定及び調製した。
本発明には、本明細書において詳述されているＨＩＶ−１複製アッセイによって判定されるＨＩＶ複製の阻害剤である化合物が含まれる。本発明にはまた、従って、特に宿主の感染細胞へのウイルスの複製、又は感染が発生若しくは進行する時点でのウイルスの複製を阻害することによってウイルス、特にレトロウイルス（オルソレトロウイルス亜科）、より具体的にはＨＩＶなどのレンチウイルスに起因する感染及び疾患、或いは他のウイルス病原性疾患又は障害を処置又は予防するための有用な作用物質である化合物も含まれる。
そのため、本発明には、患者、特に哺乳動物及びヒトにおけるウイルス感染の処置及び／又は予防のために、より具体的にはヒトにおけるＨＩＶ感染又は関連疾患の処置及び／又は予防のために使用することができる新しい強力な抗ウイルス化合物（特に抗レトロウイルス化合物、より特に抗レンチウイルス化合物）の有用なクラスを構成する化合物が含まれる。
本発明は、さらに、医薬品としてのそれらの使用のための斯かる化合物、医薬品としての、より具体的には抗ウイルス剤としての斯かる化合物の使用、並びにウイルス感染及び関連疾患、特にレトロウイルス、とりわけレンチウイルス感染及び関連疾患、例えば、これだけに限定されるものではないが、ヒトにおけるＨＩＶ及び関連疾患など、を処理及び／又は予防するための医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。
本発明は、任意選択により少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤と組み合わせて、抗ウイルス有効量の斯かる化合物を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、さらに、医薬品としてそれを使用するための、とりわけＨＩＶに感染しているか又は感染するリスクを有する哺乳動物におけるＨＩＶ感染の処置において使用するための斯かる医薬組成物に関する。
本発明はまた、任意選択により１若しくは複数の他の抗ウイルス剤と組み合わせて、１若しくは複数の斯かる化合物を、それを必要としている患者に投与することによる、ウイルス感染及び関連疾患、特にレトロウイルス感染及び関連疾患、より特にレンチウイルス感染及び関連疾患、例えば、これだけに限定されるものではないが、ヒトにおけるＨＩＶ感染及び関連疾患など、処置又は予防の方法にも関する。
本発明はまた、ＨＩＶの複製が阻害される条件下で１若しくは複数の斯かる化合物の有効量にウイルスを曝露することを含むことによって、ＨＩＶの複製を阻害する方法にも関する。
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2016527211
［式中：
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ1及びＲ6は、同一であるか又は異なり、水素原子；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＨ2；−ＣＦ3；ハロゲン原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキニル；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）2Ｒ7；−Ｚ−ＯＣ（Ｏ）2Ｒ7；−Ｚ−ＯＲ8；−Ｚ−ＳＲ8；−Ｚ−Ｓ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8；Ｚ−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ8；Ｚ−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）2Ｒ7；−Ｚ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環）；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環）；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環）；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環）；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環）；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；或いはＣ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環）を独立して表し；
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ2は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ3−Ｃ7炭素環）；Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（部分的に不飽和のＣ3−Ｃ7炭素環）；Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7複素環）；或いはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7複素環）を表し；
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ2によって置換されているＲ3は、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；或いは飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環を表し；
・ Ａは、−ＣＨ2；−ＣＨ＝；−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ3によって置換されているＲ4は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はＣ1−Ｃ3アルキル−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）を表し；
・ Ｒ5は、ハロゲン原子；−ＣＦ3；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルキニル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−ＣＨ2ＯＨ；又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表し；
・ Ｒ5及びＲ6は、それらが結合されている式（Ｉ）のフェニル環の炭素原子と共にアリールを形成してもよく、又はそれらが結合されている式（Ｉ）のフェニル環の炭素原子と共に少なくとも１つのＮ原子を含むヘテロアリールを形成してもよく；
・ Ｒ7及びＲ8は、同一であるか又は異なり、水素原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルケニル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキニル；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7炭素環；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ5−Ｃ7複素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7炭素環）；又はＣ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ5−Ｃ7複素環）を独立して表し；
・ Ｒ7及びＲ8は、それらが結合されている窒素原子と共に飽和又は部分的に不飽和の４員、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく、該複素環は少なくとも１つの追加のヘテロ原子をさらに含む場合があり；
・ Ｔ1は、ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；又は−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
・ Ｔ2は、ハロゲン原子；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル）；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3アルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又は−ＣＮを独立して表し；
・ ２つのジェミナル（geminal）Ｔ2は、それらが結合されている炭素原子と共に、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルを形成してもよく；
・ Ｔ3は、直鎖Ｃ1−Ｃ2アルキル又はフッ素原子を独立して表し；
・ Ｔ4及びＴ5は、同一であるか又は異なり、水素原子；分枝状若しくは直鎖状Ｃ1−Ｃ6アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｔ4、Ｔ5及びそれらが結合されている窒素原子は、飽和又は部分的に不飽和の４員、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく、該複素環は少なくとも１つの追加のヘテロ原子をさらに含む場合があり；
・ Ｔ6及びＴ7は、同一であるか又は異なり、水素原子；フッ素原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｔ6、Ｔ7及びそれらが結合されている炭素原子は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルを形成してもよく；
・ Ｔ8は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｘは、酸素原子；硫黄原子；ＮＴ8；Ｓ＝Ｏ；又はＳ（Ｏ）2を独立して表し；
・ Ｚは、単結合又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキルを独立して表し；
・ ｘは、０又は１を表し；
・ ｙは、０、１、２又は３を表す］
による構造を有する６員炭素環を含む化合物、及びそのラセミ体、鏡像異性体、立体異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体又は医薬的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態又は好ましい実施形態に記載されている場合でも、本発明は、そのような特定の実施形態又は好ましい実施形態に限定されると理解されるべきではない。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は別の基との組み合わせのいずれかで、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、及び／又は少なくとも１つのヘテロ原子によって置換された飽和炭化水素基を指す。
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は別の基との組み合わせのいずれかで使用され、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を指し、とりわけフッ素原子を指す。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は別の基との組合せのいずれかで、単環式又は多環式の飽和炭化水素基を指す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は別の基との組み合わせのいずれかで、少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式又は多環式の飽和炭化水素基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は別の基との組合せのいずれかで、少なくとも別の飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の炭素環、或いは複素環と縮合することができる、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は別の基との組み合わせのいずれかで、少なくとも別の飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の炭素環、或いは複素環と縮合することができる、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子を含有する複素環式芳香族の単環基を指す。
「アルキルシクロアルキル」、「アルキル炭素環」又は「アルキル複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は別の基との組み合わせで、炭素原子に結合された水素原子の１つがシクロアルキル基、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の炭素環基、或いは飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の複素環基によってそれぞれ置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキルシクロアルキル」、「ヘテロアルキル炭素環」又は「ヘテロアルキル複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は別の基との組み合わせで、炭素原子に結合された水素原子の１つがシクロアルキル基、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の炭素環基、或いは飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の複素環基によってそれぞれ置換されているヘテロアルキル基を指す。
「医薬的に許容される」という表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に相応する、過度の毒性、過敏、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症がなくヒト及び動物の組織との接触における使用に適当であるような化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すのに用いられる。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作製することによって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱物塩若しくは有機酸塩；又はカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩若しくは有機塩；などが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。さらに、「医薬的に許容される塩」という用語は、比較的無毒な、本発明の化合物の無機酸及び有機酸又は塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にその現場で調製できる。特に、酸付加塩は、精製された化合物をその精製形態で、有機酸又は無機酸と個別に反応させ、そして、それにより形成された塩を単離することによって調製できる。酸付加塩の例の中には、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、メシル酸塩、ヘプトグルコン酸塩（glucoheptonate）、グルタミン酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス-b-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナテスラウリルスルホン酸塩などが含まれる。塩基付加塩の例には、トロメタミン、メグルミン、エポラミンなどのアンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、亜鉛又はマグネシウムなどの金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基を用いた塩が含まれる。好適な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, the disclosure of which is hereby incorporated by reference, and in S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977)中に見出され、その開示を参照により本明細書中に援用する。
「立体異性体」という用語は、本明細書において、同一である化学リンカー配列を有し、且つ、それらの官能基の空間内での三次元配向がそれぞれ他方と異なる化合物を指すのに用いられる。
「鏡像異性体」という用語は、本明細書において、他の１つと重ねることができない鏡像であるが反射によって他の１つと関連する２つの特定の立体異性体の１つを指すのに用いられる。
「ジアステレオ異性体」という用語は、本明細書において、他の１つと重ねることができない鏡像であるが反射によって他の１つと関連しない立体異性体の１つを指すのに用いられる。
「ラセミ体」という用語は、本明細書において、等量の２つの特異的鏡像異性体を指すのに用いられる。
「アトロプ異性体（atropisomer）」という用語は、本明細書において、立体的に障害された単結合によって得られる立体異性体を指すのに用いられ、これによって、この結合のいずれか側面上での官能基の自由回転が不可能にされる。
「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、ウイルスによる感染を防止するため又は関連疾患の発症を防止するための、本発明による化合物又は組成物を投与することを意味すると意図される。
「処置（treatment）」という用語は、本明細書で使用される場合、特に、患者においてＨＩＶ感染の症状を軽減又は取り除くため及び／又はウイルス負荷を低減するために本発明による化合物又は組成物を投与することを意味すると意図される。「処置」という用語は、とりわけ、疾患の症状の発生を予防するため及び／又は血液中においてウイルスが検出可能なレベルに達するのを防止するために、ウイルスの個体の曝露後であるが疾患の症状の発生前及び／又は血液におけるウイルスの検出前に本発明による化合又は組成物を投与すること、ならびに出産前の母親及び生後第１日以内の小児への投与によって母親から乳児へのウイルス、例えば、ＨＩＶの周産期伝染を防止するために本発明による化合物又は組成物を投与することも包含する。「処置」という用語はまた、患者の病状を阻害すること又は改善すること、例えば、その発症を止めること又は明らかにすること；或いは病状があれば、退縮又は治癒をもたらすことなど、患者の病状を緩和することを含めた患者の病状を処置することも指す。ＨＩＶの症例では、処置は、患者のＨＩＶウイルス量のレベルを低減することを含んでいる。
「患者」という用語は、ウイルスによって感染されるリスクがある人若しくは動物、又はウイルス、好ましくはレトロウイルス、より好ましくはＨＩＶウイルスに感染している人又は動物を意味する。
「治療有効量」という表現は、それを必要とする患者に投与される場合に化合物が有用性を有する疾患状態、状態、又は障害のための処置に効果を持つのに充分である本発明による化合物の量を指す。そのような量は、研究者又は臨床医によって求められる組織系又は患者の生物学的応答又は医学的応答を誘導するのに充分である。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、該化合物及びそれの生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、処置の持続期間、処置される疾患状態又は障害の型及びそれの重症度、本発明の化合物との組合せにおける又は同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、全般的な健康、性別及び食餌療法などのような因子に依存して変動する。そのような治療有効量は、当業者によって、かれら自身の知識、最先端技術、及びこの開示を考慮して日常的に決定することができる。
「医薬的に許容される担体」という表現は、任意の賦形剤、溶媒、分散媒体、吸収抑制剤、希釈剤又はアジュバントといった、例えば、保存料又は抗酸化剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤又は抗真菌剤、等張剤、及び吸収遅延化剤などに用いられて、ヒト又は動物において二次反応、例えば、アレルギー反応を生じない。
医薬的に許容される担体は、当業者にとって周知であり、「Remington's Pharmaceutical Sciences」(Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985)に記載のものが含まれる。ただし、任意の従来の媒体又はアジュバントが活性成分と混合できない場合を除き、処置組成物における使用が企図される。
「組み合わせ」という用語は、他の少なくとも１つの抗ウイルス剤と共に式（Ｉ）の化合物を投与することを指す。これには、別々に又は同時に投与される、１つの組成物中又は別個の組成物中に少なくとも２つの活性成分が含まれる。
「ＨＩＶ」という用語には、本明細書で使用される場合、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２が含まれる。
本発明は、ＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２に適用できるとさらに規定され得る。
「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用される場合、ＨＩＶ又はヒト以外のＨＩＶ同等物による感染に感受性を有するヒト並びにヒト以外の哺乳動物を含むことが意図される。ヒト以外の哺乳動物としては、これだけに限定されるものではないが、ネコなどの家畜、及び霊長動物などの家畜以外の動物が挙げられる。
本発明は、本明細書で規定されるように、式（Ｉ）の化合物を主として提供する。
本発明は、式（Ｉ）
［式中：
・ Ａは、−ＣＨ2；又は−Ｏ−を表し；
・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
の化合物を提供する。
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
［式中：
・ Ｒ4は、シクロプロピルを表し；
・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
の化合物を提供する。
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
［式中：
・ Ｒ4は、ｔｅｒｔ−ブチルを表し；
・ Ｒ1及びＲ6は同時に、水素原子を表し；
・ Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
の化合物を提供する。
本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ1及びＲ6は、同一であるか又は異なり、水素原子；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＦ3；ハロゲン原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキニル；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7；−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ＯＲ7；−Ｚ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7；−Ｚ−ＯＲ8；−Ｚ−ＳＲ8；−Ｚ−ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲ7；−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環を独立して表し；
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ2は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；部分的に不飽和のＣ4炭素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ3−Ｃ7炭素環）；Ｃ3−Ｃ7炭素環−（部分的にＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル）；Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7複素環）；Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7複素環）を表し；
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ2によって置換されているＲ3は、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環を表し；
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ3によって置換されているＲ4は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを表し；
・ Ｒ5は、ハロゲン原子；−ＣＦ3；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルキニル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表し；
・ Ｒ5及びＲ6は、それらが結合されている炭素原子と共にアリールを形成するか又はそれらが結合されている炭素原子と共に、少なくとも１つのＮ原子を含むヘテロアリールを形成し；
・ Ｒ7及びＲ8は、同一であるか又は異なり、水素原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキニル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルケニル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキニル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7炭素環；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ5−Ｃ7複素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7炭素環）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ5−Ｃ7複素環）を独立して表し；
・ Ｒ7及びＲ8は、それらが結合されている窒素原子と共に、少なくとも１つのＮ原子を含む飽和又は部分的若しくは全体的に不飽和の４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し；
・ Ｔ1は、ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
・ Ｔ2は、ハロゲン原子；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3アルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−ＣＮを独立して表し；
・ ２つのジェミナルＴ2は、それらが結合されている炭素原子と共に、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルを形成し；
・ Ｔ3は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ2アルキル；フッ素原子を独立して表し；
・ Ｔ4及びＴ5は、同一であるか又は異なり、水素原子；分枝状若しくは直鎖状Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｔ4、Ｔ5及びそれらが結合されている窒素原子は、Ｃ4−Ｃ6ヘテロシクロアルキルを形成し；
・ Ｔ6及びＴ7は、同一であるか又は異なり、水素原子；フッ素原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3アルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｔ6、Ｔ7及びそれらが結合されている炭素原子は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルを形成そ；
・ Ｘは、酸素原子；硫黄原子；ＮＴ3；Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）2を独立して表し；
・ Ｚは、単結合；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキルを独立して表し；
・ ｘは、０又は１を表し；
・ ｙは、０、１、２又は３を表す］
による構造を有する６員炭素環を含む化合物、及びそのラセミ体、鏡像異性体、立体異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体又は医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）又は（Ｌ）：
Figure 2016527211
［式中：
・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）y−アリール；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；又は−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明はまた、式（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）又は（Ｇ）：
Figure 2016527211
［式中：
・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
の化合物も提供する。
好ましくは、本発明は、式（Ｄ）：
Figure 2016527211
［式中：
・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
・ Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
の化合物を提供する。
本発明はまた、式（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）又は（ＧＡ）：
Figure 2016527211
［式中：
・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
の化合物も提供する。
本発明はまた、式（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）又は（ＨＤ）：
Figure 2016527211
Figure 2016527211
［式中：
・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）y−アリール；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；又は−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
の化合物も提供する。
本発明はまた、式（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＣ）又は（ＨＡＤ）：
Figure 2016527211
［式中：
・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は、式中に存在する場合、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）y−アリール；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；又は−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、式中に存在する場合、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
の化合物も提供する。
本発明はまた、式（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）：
Figure 2016527211
［式中：
・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
・ Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）y−アリール；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；又は−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
の化合物も提供する。
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）
［式中：
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ1及びＲ6は、同一であるか又は異なり、水素原子；−ＣＮ；−ＮＨ2；−ＯＨ；−ＣＦ3；−ＯＣＦ3；−Ｚ−ＯＲ8；Ｚ−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ7Ｒ8；ハロゲン原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ4アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキニル；Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環を独立して表し；又は
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ2は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル；又はＣ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）を表し；又は
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ2によって置換されているＲ3は、式中に存在する場合、アリール；ヘテロアリール；部分的に不飽和の５員、６員又は７員の炭素環；飽和又は部分的に不飽和の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、部分的に不飽和の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和又は部分的に不飽和の５員、６員又は７員の複素環；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されているアリール；又は６員ヘテロアリールと縮合されており、部分的に不飽和の６員複素環と縮合されているアリール；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されているヘテロアリールを表し；又は
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ3によって置換されているＲ4は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ4アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ4フルオロアルキル；Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル；又はＣ1−Ｃ3アルキル−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）を表し；又は
・ Ｒ5は、−ＣＨ3；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＨＦ2；−ＣＦ3；−ＣＨ2ＯＨ；又は−ＣＨ2ＯＣＨ3を表し；又は
・ Ｒ5及びＲ6は、それらが結合されている式（Ｉ）のフェニル環の炭素原子と共に、少なくとも１つのＮ原子を含むヘテロアリールを形成してもよく；又は
・ Ａは、式中に存在する場合、−ＣＨ2又は−Ｏを表し；
・ Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）又は（Ｌ）の化合物と同様に規定される］
の化合物から成る群から選択される化合物を提供する。
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）
［式中：
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ1及びＲ6は、同一であるか又は異なり、水素原子；−ＣＮ；−ＮＨ2；−ＯＨ；−ＣＦ3；−ＯＣＦ3；Ｚ−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ7Ｒ8；ハロゲン原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ4アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキル；Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；又は飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環を独立して表し；及び
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ2は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル；又はＣ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）を表し；及び
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ2によって置換されているＲ3は、式中に存在する場合、アリール；ヘテロアリール；部分的に不飽和の５員、６員又は７員の炭素環；飽和又は部分的に不飽和の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、部分的に不飽和の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和又は部分的に不飽和の５員、６員又は７員の複素環；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されているアリール；又は６員ヘテロアリールと縮合されており、部分的に不飽和の６員複素環と縮合されている、アリール；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されているヘテロアリールを表し；及び
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ3によって置換されているＲ4は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ4アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ4フルオロアルキル；Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル；又はＣ1−Ｃ3アルキル−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）を表し；及び
・ Ｒ5は、−ＣＨ3；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＨＦ2；−ＣＦ3；−ＣＨ2ＯＨ；又は−ＣＨ2ＯＣＨ3を表し；及び
・ Ｒ5及びＲ6は、それらが結合されている式（Ｉ）のフェニル環の炭素原子と共に、少なくとも１つのＮ原子を含むヘテロアリールを形成してもよく；及び
・ Ａは、式中に存在する場合、−ＣＨ2又は−Ｏを表し；
・ Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）又は（Ｌ）の化合物と同様に規定される］
の化合物から成る群から選択される化合物を提供する。
より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）
［式中：
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ1及びＲ6は、同一であるか又は異なり、水素原子；メチル；エチル；メトキシ；メタンスルホンアミド；フェニル；アセトアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ；Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ；シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ；又はベンズイミダゾリルを独立して表し；又は
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ2は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；イソプロピル；イソプロペニル；メトキシ；メチレンシクロプロピル；エチル；エチレニル；プロピル；又は
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ3によって置換されているＲ4は、ｔｅｒｔ−ブチル；エチル；プロピル；プロペニル；シクロプロピル；メチレンシクロプロピル；２，２，２−トリフルオロエチル；イソプロピル；シクロブチル；２，２−ジフルオロエチル；又は２−フルオロエチルを表し；又は
・ Ｒ5は、−ＣＨ3；又は−ＣＦ3を表し；又は
・ Ａは、−ＣＨ2；又は−Ｏを表し；
・ Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）又は（Ｌ）の化合物と同様に規定される］
から成る群から選択される化合物を提供する。
より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）
［式中：
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ1及びＲ6は、同一であるか又は異なり、水素原子；メチル；エチル；メトキシ；メタンスルホンアミド；フェニル；アセトアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ；Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ；シクロヘキシルメチルスルホンアミド；又はベンズイミダゾリルを独立して表し；及び
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ2は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；イソプロピル；イソプロペニル；メトキシ；メチレンシクロプロピル；エチル；エチレニル；プロピル；及び
・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ3によって置換されているＲ4は、ｔｅｒｔ−ブチル；エチル；プロピル；プロペニル；シクロプロピル；メチレンシクロプロピル；２，２，２−トリフルオロエチル；イソプロピル；シクロブチル；２，２−ジフルオロエチル；又は２−フルオロエチルを表し；及び
・ Ｒ5は、−ＣＨ3；又は−ＣＦ3を表し；及び
・ Ａは、−ＣＨ2；又は−Ｏを表し；
・ Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｘ及びｙは、本発明による式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）又は（Ｌ）の化合物と同様に規定される］
から成る群から選択される化合物を提供する。
式（ＡＢ）の化合物の例として、本発明は、化合物：
− ２−［４−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸、
を提供する。
式（ＡＢＣ）の化合物の例として、本発明は：
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペンチル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロブチル−６−メチルフェニル）−酢酸、
から成る群から選択される化合物を提供する。
式（ＡＢＣＤ）の化合物の例として、本発明は：
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチルフェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−メトキシ−３−メチルビフェニル−２−イル］酢酸；
− （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３，４’−ジメチルビフェニル−２−イル）−酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）−酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル酢酸；
− （ｔｒａｎｓ−３−ビシクロプロピル−２−イル−２−クロマン−６−イル−６−メチルフェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−クロロ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）酢酸；
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸；
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｃｉｓ−２−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸；
− （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸；
− （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸、
から成る群から選択される化合物を提供する。
式（ＡＢＣＥ）の化合物の例として、本発明は、化合物：
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピルメチル−６−メチル−フェニル）−酢酸、
を提供する。
式（ＡＢＣＦ）の化合物の例として、本発明は：
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
から成る群から選択される化合物を提供する。
式（ＡＢＣＧ）の化合物の例として、本発明は：
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチルフェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
から成る群から選択される化合物を提供する。
式（ＢＣ）の化合物の例として、本発明は、化合物：
− ２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−プロピル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸、
を提供する。
式（ＢＣＤ）の化合物の例として、本発明は：
− ２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロピル メトキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロブトキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（１−メチル−シクロプロポキシ）−酢酸；
− ２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］ペント−４−エン酸、
から成る群から選択される化合物を提供する。
式（ＤＡ）の化合物の例として、本発明は：
− ２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸；
− （Ｓ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸；
− シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
− （Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸；
− （Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−シクロプロポキシ）−酢酸；
− ２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（メタンスルホンアミド）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− ２−（５−アセトアミド−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− ２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（ジメチルアミノ）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− ２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− （４−アセチルアミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− （３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−エチル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− ２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− ２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４、６−ジメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− ２−［２−クロマン−６−イル−５−（シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ）−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸、
から成る群から選択される化合物を提供する。
式（ＨＡＣＤ）の化合物の例として、本発明は、化合物：
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−（６−クロマン−６−イル−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−酢酸、
を提供する。
式（Ｉ）の化合物の例として、本発明は：
− ３−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］プロパン酸；
− ２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−４−メチルペンタン酸、
から成る群から選択される化合物を提供する。
より好ましくは、本発明は：
− ２−［４−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペンチル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロブチル−６−メチル−フェニル）−酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチルフェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−メトキシ−３−メチルビフェニル−２−イル］酢酸；
− （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］酢酸；
− （ｔｒａｎｓ−３−ビシクロプロピル−２−イル−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−クロロ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）酢酸；
− ｔｅｒｔ−ブトキシ［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸；
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｃｉｓ−２−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸；
− （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸；
− （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピルメチル−６−メチル−フェニル）−酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチル−フェニル］酢酸；
− ２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−プロピル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸；
− ２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ−酢酸；
− ２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸；
− （Ｓ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロピル メトキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロブトキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸；
− シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（１−メチル−シクロプロポキシ）−酢酸；
− （Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸；
− （Ｓ）（−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−シクロプロポキシ）−酢酸；
− ２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（メタンスルホンアミド）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− ２−（５−アセトアミド−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− ２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（ジメチルアミノ）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− ２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− （４−アセチルアミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− （３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−エチル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− ２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− ２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４、６−ジメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
− ２−［２−クロマン−６−イル−５−（シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ）−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
− ｔｅｒｔ−ブトキシ−（６−クロマン−６−イル−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−酢酸；
− ３−（シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］プロパン酸；
− ２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−４−メチルペンタン酸；
− ２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］ペント−４−エン酸、
から成る群から選択される化合物を提供する。
第二の態様では、本発明はまた、式式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物の調製方法も提供する。
当業者は、例えば、従来技術に記載の方法又は当業者によって理解されるそのバリエーションの適用又は適合によって、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物を調製できる。適切な修飾及び置換は、当業者にとって容易に明らかであり、そして、周知であるか又は科学文献から容易に入手可能であろう。
式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物を調製した後に、当業者は、従来の手段によって反応混合物からのそれらの純粋な形態で式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物を回収できる。例えば、化合物は、反応混合物から溶媒を蒸留することによって、又は必要であれば、反応混合物から溶媒を蒸留した後に、残渣を水中に注ぎ入れ、その後、水非混和性有機溶媒によって抽出し、そして、抽出物から溶媒を蒸留することによって回収され得る。
さらに、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物は、所望であれば、再結晶、再沈殿、又は様々なクロマトグラフィー技術、とりわけカラムクロマトグラフィー又は調製用薄層クロマトグラフィーなどの様々な周知の技術によってさらに精製され得る。さらに、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物は、１若しくは複数の非対称的に置換された炭素原子を含んでもよい。当業者はまた、周知且つ標準的な技術を使用することによって、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物の光学的に活性な形態又はラセミ形態を単離することもできる。例えば、立体異性体の混合物は、これだけに限定されるものではないが、ラセミ体の分割、標準、逆相、及びキラルクロマトグラフィー、選択的塩形成、再結晶などを含めた標準的な技術によって、又はキラル出発物質からかのキラル合成若しくは目的のキラル中心の意図的な合成によるキラル合成によって分離され得る。
第三の態様では、本発明は、活性成分として式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明による医薬組成物は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000に記載のような医薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって、所望の形態で調製され得る。
本発明による式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物が経口又は非経口投与のために処方される医薬組成物が好まれる。
経口投与向けでは、医薬組成物は、錠剤、丸薬、散剤、カプセル、トローチ、ロゼンジなどの形態をとる。
医薬組成物の経口投与のための他の形態は、シロップ、エリキシル又は溶液の中から選ばれる。
非経口投与向けでは、医薬組成物は、無菌の水性溶液、非水性溶液、懸濁液又は乳濁液といった形態をとる。
投与されるべき本発明による医薬組成物中の式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物の好ましい投薬量は、ウイルス感染、とりわけＨＩＶ感染又は関連疾患のタイプと進行の程度、特定の患者の総合的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的効率、化合物の製剤、投与経路、選択した送達経路による化合物の薬物動態学的特性、速度（ボーラス又は連続点滴）及び投与スケジュール（所定の期間内の繰り返し回数）といった変動要因に依存する傾向にある。
この実施形態では、経口投与のための固形の医薬組成物は単位用量で通常処方され、本発明による医薬組成物は、１単位用量あたり本発明による式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物を約１〜１０００ｍｇ提供する。投薬量のいくつかの例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、及び１０００ｍｇである。
この実施形態では、経口及び／又は非経口投与向けの液体の医薬組成物は、１用量あたり及び１日あたり約１〜１００ｍｇ／ｍＬの本発明による式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物に及ぶ単位用量で通常処方される。投薬量のいくつかの例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、及び１００ｍｇ／ｍＬである。
この実施形態では、医薬組成物は、他の少なくとも１つの抗ウイルス剤をさらに含む場合がある。抗ウイルス剤は、抗ウイルス剤と共に投与される式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物とは別の、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物の中に選ばれ、前記抗ウイルス剤とは：ＨＩＶインテグラーゼ触媒部位阻害剤、例えばラルテグラビル（ISENTRESS（登録商標）；Merck)、エルビテグラビル（Gilead）、ソルテグラビル（ドルテグラビル、GSK；ViiV）及びGSK1265744（GSK；ViiV)など；ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばアバカビル（ZIAGEN（登録商標）；GSK）、ジダノシン（VIDEX（登録商標）；BMS）、テノホビル（VIREAD（登録商標）；Gilead）、エムトリシタビン（EMTRIVA（登録商標）；Gilead）、ラミブジン（EPIVIR（登録商標）；GSK/Shire）、スタブジン（ZERIT（登録商標）；BMS）、ジドブジン（RETROVIR（登録商標）；GSK）、エルブシタビン（Achillion）及びフェスティナビル（Oncolys）など；ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン（VIRAMUNE（登録商標）；BI）、エファビレンツ（SUSTIVA（登録商標）；BMS）、エトラビリン（INTELENCE（登録商標）；J&J）、リルピビリン（TMC278、R278474；J&J）、フォスデビリン（GSK/ViiV）及びレルシビリン（Pfizer/ViiV）など；ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えばアタザナビル（REYATAZ（登録商標）；BMS）、ダルナビル（PREZISTA（登録商標）；J&J）、インジナビル（CRIXIVAN（登録商標）；Merck）、ロピナビル（KELETRA（登録商標）；Abbott）、ネルフィナビル（VIRACEPT（登録商標）；Pfizer）、サキナビル（INVIRASE（登録商標）；Hoffmann-LaRoche）、チプラナビル（APTIVUS（登録商標）；BI）、リトナビル（NORVIR（登録商標）；Abbott）及びホスアンプレナビル（LEXIVA（登録商標）；GSK/Vertex）など；ＨＩＶ侵入阻害剤、例えばマラビロック（SELZENTRY（登録商標）；Pfizer）、エンフュービルタイド（FUZEON（登録商標）；Trimeris）及びBMS-663038（BMS）など；並びにＨＩＶ成熟化阻害剤、例えばベビリマット（Myriad Genetics）などである。
概して、少なくとも１つの更なる抗ウイルス剤は、処置で使用されるそのクラスの作用物質に類似した単位範囲で存在する。典型的には、本発明による医薬組成物が経口投与向けの固形であった場合、これは１単位用量あたり０．２５〜１０００ｍｇである。典型的には、本発明による医薬組成物が経口及び／又は非経口投与向けの液体であった場合、これは１単位用量あたり１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
第四の態様では、本発明は、ウイルス感染若しくは関連疾患の予防又は処置、好ましくはレトロウイルス感染若しくは関連疾患の予防又は処置、そして、より好ましくはＨＩＶ感染若しくは関連疾患の予防又は処置のための医薬品としての式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物の使用を提供する。
第五の態様では、本発明は、医薬的に許容される担体と共に処置上有効な量の式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物、及びそのラセミ体、鏡像異性体、立体異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体又は医薬的に許容される塩の投与を含む、患者のウイルス感染若しくは関連疾患、好ましくはレトロウイルス感染若しくは関連疾患、そして、より好ましくはＨＩＶ感染若しくは関連疾患の処置又は予防のための方法を提供する。
第六の態様では、本発明はまた、医薬的に許容される担体と共に、処置上有効な量の、先に記載した少なくとも１つのその他の抗ウイルス剤と組み合わせて、処置上有効な量の式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物、及びラセミ体、鏡像異性体、立体異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体又は医薬的に許容される塩の投与を含む、患者のウイルス感染若しくは関連疾患、好ましくはレトロウイルス感染若しくは関連疾患、そして、より好ましくはＨＩＶ感染若しくは関連疾患の処置又は予防のための方法も提供する。
以下の実施例は、本発明を例示する目的で提供されており、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
第１部は、化合物（中間体及び最終化合物）の調製を提示し、一方、第２部は、本発明による化合物の抗ウイルス活性の評価を記載する。
化合物の調製
本明細書において使用される略語又は記号としては、以下が挙げられる。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭＳ：質量分光分析法
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法
ｓ：シングレット
ｂｓ：ブロードシングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：クワルテット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｍ：マッシーフ
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
実施例１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタートの合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体２−ブロモ−４−メトキシメトキシ−１−メチル−ベンゼン（１ａ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルフェノール（３、８７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（２．０ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。水（４０ｍＬ）を加える前に、混合物を０℃にて３時間撹拌した。層を分離し、そして、水層をジクロロメタン（４０ｍＬ）によって抽出した。集めた有機層を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色のオイルとしての２−ブロモ−４−メトキシメトキシ−１−メチル−ベンゼン（１ａ）（４．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
ステップ２：中間体５−メトキシメトキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１ｂ）の調製
窒素雰囲気下、−７８℃にて無水物（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシメトキシ−１−メチル−ベンゼン（１ａ）（４．５４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１５．３ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液を滴下して加えた。混合物を３０分間−７８℃にて撹拌し、そして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃にて３０分後に、水を加えた（１００ｍＬ）。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）によって抽出した。集めた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色いオイルとして５−メトキシメトキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１ｂ）（３．２９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ.60 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)
ステップ３：中間体２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（１ｃ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水のトルエン（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液（１２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌し、その後、無水トルエン（１０ｍＬ）中の５−メトキシメトキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１ｂ）（３．２８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温にて１５分間後、混合物を氷浴で冷やし、ジブチルエーテル（３０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）中の１．８Ｍ フェニルリチウム溶液を滴下して加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。無水物（５０ｍＬ）を得られた懸濁液に加え、そして、その混合物を−７８℃にて冷やした。ジブロモテトラクロロエタン（１７．８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を室温にて９０分間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出した。集めた有機層を、１Ｍの塩酸（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：３０／７０）によって精製して、黄色い固形物として２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（１ｃ）（２．７８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 259 / 261
ステップ４：中間体２−（２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−６−メチルフェニル）−２−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（１ｄ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（１ｃ）（２．７８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化亜鉛（６８５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（２．０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を０℃にて９０分間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を（４０ｍＬ）加えた。層を分離した。水層をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、黄色いオイルとして２−（２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−６−メチル−フェニル）−２−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（１ｄ）（３．７８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.20 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
ステップ５：中間体メチル２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセタート（１ｅ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水メタノール（５０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−６−メチル−フェニル）−２−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（１ｄ）（３．７８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２３ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を、一晩還流し、次に、室温に冷まし、水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で、そして、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、茶色のオイルとしてメチル２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシアセタート（１ｅ）（２．５８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 3.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.56 (s, 1H), 5.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
ステップ６：中間体メチル２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセタート（１ｆ）の調製
アセトン（５０ｍＬ）中のメチル２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシアセタート（１ｅ）（２．５８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．６７ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．２３ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２８１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を４５分間還流し、そして、真空中で濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を追加した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、白色固体としてメチル２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセタート（１ｆ）（２．３８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H)
MS m/z ([M+H-H2O]+) 347/349
ステップ７：中間体メチル２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−ヒドロキシアセタート（１ｇ）の調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中のメチル２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセタート（１ｆ）（３８３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（３２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃にて一晩加熱した。水（１０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、黄色い泡としてメチル２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−ヒドロキシアセタート（１ｇ）（３４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.08 (m, 2H), 2.26 and 2.28 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 2H), 3.09 and 3.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.70 and 3.72 (s, 3H), 4.21-4.26 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.98-7.16 (m, 5H), 7.22-7.30 (m, 3H)
MS m/z ([M+H-H2O]+) 401
ステップ８：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（１ｈ）の調製
０℃にてｔｅｒｔ−ブチルアセタート（７ｍＬ）中のメチル２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−ヒドロキシアセタート（１ｇ）（３４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（０．４５ｍＬ）を加えた。混合物を、０℃にて９０分間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、そして、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（１ｈ）（２６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.35 and 2.36 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.70 and 3.71 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 2H), 5.16 and 5.18 (s, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.99-7.29 (m, 8H)
MS m/z ([M+Na]+) 497
ステップ９：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（１ｉ）の調製
酢酸エチル（５ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］アセタート（１ｈ）（２６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（３０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温にて３６時間撹拌した。混合物を、Milliporeで濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（１ｉ）（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 and 0.98 (s, 9H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.34 and 2.35 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.67 and 3.68 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 4.63 and 4.67 (s, 1H), 4.99 and 5.00 (s, 1H), 6.82-7.05 (m, 4H), 7.12-7.19 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 407
MS m/z ([M-H]-) 383
ステップ１０：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１ｊ）の調製
窒素雰囲気下、−７８℃にて無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（１ｉ）（１４５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５８μＬ、１．１３６ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７９μＬ、０．４７ｍｏｌ）を連続して加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後、水（５ｍＬ）を加えた。層を分離した。ジクロロメタン（５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、塩化ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、無色のオイルとしてメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１ｊ）（１９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 and 0.96 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.43 and 2.45 (s, 3H), 2.68-2.87 (m, 2H), 3.70 and 3.71 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.11 and 5.13 (s, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.94-7.11 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H)
MS m/z ([M-H]-) 515
ステップ１１：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（１ｋ）の調製
トルエン（１ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１ｊ）（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、マイクロ波で１２０℃にて４時間加熱した。水（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］アセタート（１ｋ）（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.74 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.67-2.87 (m, 2H), 3.65 and 3.67 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.08 and 5.10 (s, 1H), 6.72-6.85 (m, 2H), 6.94-7.10 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
ステップ１２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸（実施例１）の調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（１ｋ）（２７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１３１ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて２４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。水（５ｍＬ）を残渣に追加し、そして、この混合物をこのジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を、１Ｍの塩酸でｐＨ３まで酸性化し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、白色固体として２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸（実施例１）（２４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.53-0.77 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 1.48-1.55 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.70-2.87 (m, 2H), 4.21-4.25 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.23 (bs, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 393
実施例２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ａ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２、０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（１．２６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を０℃にて４５分間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして、ジクロロメタン（３０ｍＬ）によって水層を抽出した。集めた有機層を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色のオイルとして１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ａ）（２．４９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8 Hz, J = 7.4 Hz, 1H)
ステップ２：中間体エチル２−［３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（２ｂ）の調製
窒素雰囲気下、ヘキサン（３．５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液及び（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液を、−７８℃にて無水物（３０ｍＬ）に加えた。混合物を１５分間撹拌し、その後、（１０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ａ）（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を、−７８℃にて２時間撹拌し、（２０ｍＬ）中のエチル塩化オキサリル（１．４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液にカニュレーションによって−７８℃にて加えた。混合物を−７８℃にて４５分間撹拌し、そして、水（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、黄色いオイルとしてエチル２−［３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（８４０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、５８％）（２ｂ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H)
ステップ３：中間体エチル２−［３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（２ｃ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）中のエチル２−［３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（２ｂ）（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃にて一晩加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）によって精製して、黄色いオイルとしてエチル２−［３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（２ｃ）（３９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz), 7.26-7.35 (m, 2H)
ステップ４：中間体エチル２−｛３−フルオロ−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ酢酸（２ｄ）の調製
窒素雰囲気下、−７８℃にて無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル２−［３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（３９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）（２ｃ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を−７８℃にて４５分間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、黄色いオイルとしてエチル２−｛３−フルオロ−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ酢酸（２ｄ）（５４８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９４％）を得、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz), 7.78 (dd, J = 4.5 Hz, J = 8.7 Hz,1H)
ステップ５：中間体２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（２ｅ）の調製
ジオキサン（１６７ｍＬ）及び水（３３．５ｍＬ）中の
エチル２−｛３−フルオロ−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ酢酸（２ｄ）（８．０ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．７３ｇ、７７．６３ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（６．５６ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、８５℃にて２０時間加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、そして、反応混合物を８５℃にてさらに１時間加熱した。水（１７０ｍＬ）を加え、そして、ジオキサンを真空中で留去した。ジエチルエーテル（２×８０ｍＬ）を加え、そして、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１７０ｍＬ）によって洗浄した。集めた水層を２Ｎの塩酸でｐＨ２まで酸性化し、次に、ジエチルエーテル（２×１７０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、オレンジ色のオイルとして２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（２ｅ）（６．０９ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、８５％）を得、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.04 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H)
ステップ６：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（２ｆ）の調製
窒素雰囲気下、の０℃にて無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中オイル（３４０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）中の６０％の水素化ナトリウム懸濁液に、無水ベンジルアルコール（１．４７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌し、その後、０℃にて無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中の２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（２ｅ）（１．３０６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。暗赤色の混合物を６０℃にて３時間撹拌した。暗緑色の溶液を０℃に冷やし、そして、水（８０ｍＬ）を慎重に加えた。得られた塩基性溶液をジエチルエーテル（２×７０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｍ 塩酸でｐＨ２まで酸性化し、次に、ＡｃＯＥｔ（３×７０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、トルエン中に溶解し、そして、濃縮した。残渣を、０℃にてシクロヘキサン（４１．０ｍＬ）及びメタノール（２０．５ｍＬ）中に溶解し、そして、ジエチルエーテル（４．４ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液を加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌し、その後、酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１２０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１２０ｍＬ）、塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮し、次に、トルエンで同時留去して、オレンジ色のオイルとしてメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（２ｆ）（１．３１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、７８％）を得、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.05 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.19-4.22 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
ステップ７：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（２ｇ）の調製
０℃にてｅ（４４ｍＬ）中のメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（２ｆ）（１．３２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５９ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を０℃にて９０分間撹拌した。酢酸（０．５ｍＬ）を加え、続いて、水（６０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（２ｇ）（１．０４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.09 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.57 and 3.60 (2 s, 3H), 4.24 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.38 (bs, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
ステップ８：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（２ｈ）の調製
窒素下、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（２ｇ）（５．３６ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアセタート（１４２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷やし、そして、７０％の過塩素酸（２．９４ｍＬ、３４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。そして、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。未精製の混合物を、ＤＣＶＣ（２５０ｍＬのシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル：１００／０−６０／４０を使用した乾燥真空カラムクロマトグラフィー）によって精製して、黄色いオイルとしてメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（２ｈ）（３．５８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 and 1.36 and 1.37 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.59 and 3.61 and 3.69 and 3.70 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 5.00-5.41 (m, 3H), 6.81-7.32 (m, 9H), 7.63-7.70 (m, 1H)
ステップ９：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｉ）の調製
酢酸エチル（１３０ｍＬ）中のメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（２ｈ）（３．４８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−キューブ（０．８ｍＬ／分、フルＨ2モード、４０℃）に通した。得られた溶液を、真空中で濃縮して、白色固体としてメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｉ）（２．６２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 and 1.01 (s, 9H), 2.05 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.04 and 5.05 (s, 1H), 5.10 and 5.13 (s, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 6.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 437
ステップ１０：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｊ）の調製
窒素雰囲気下、−７８℃にて無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｉ）（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４８ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。無色の溶液を−７８℃にて４５分間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）を加えた。層を分離した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、オレンジ色のオイルとしてメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｊ）（１．３０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 and 0.99 (s, 9H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.80-7.05 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
ステップ１１：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｋ）の調製
ジメトキシエタン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｊ）（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３８ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとの錯体の［１，１’−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、マイクロ波下で１２０℃にて３時間加熱した。水（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０）とそれに続く第二の調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／シクロヘキサン：９０／１０）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｋ）（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.61-0.86 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.69-2.87 (m, 2H), 3.65 and 3.67 (s, 3H), 4.21-4.26 (m, 2H), 5.07 and 5.08 (s, 1H), 6.81 and 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86-7.04 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 485
ステップ１２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例２）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｋ）（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例２）（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、５２％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.90 (m, 4H), 1.02 (s, 9H), 1.48-1.57 (m, 1H), 2.00-2.107 (m, 2H), 2.73-2.89 (m, 2H), 4.20-4.26 (m, 2H), 5.20 (bs, 1H), 6.80-7.00 (m, 3H), 7.30 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 447
実施例３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−フェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−ボロン酸（３ａ）の調製
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−６−アザ−フェナレン（６００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／０６２２８９に従って調製した）、ｔｒｉｓ（ジベンジリデン アセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（２５．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ビス［ピナコラト］ジボロン（７３１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、及びアセタートカリウム（７０６ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の入ったバイアルを、アルゴンで１０分間パージし、次に、脱気無水ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃にて４時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、そして、水（４０ｍＬ）をゆっくり加えた。沈殿物を、濾過し、水（２０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、そして、ジエチルエーテル中で粉砕した。粉末をアセトニトリル中に溶解し、次に、溶液をMilliporeで濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮して、（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−ボロン酸（３ａ）（３０１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 3.27 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 4.44 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H)
ステップ２：中間体メチル２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（３ｂ）の調製
０℃にてｔｅｒｔ−ブチルアセタート（１４ｍＬ）中のメチル２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセタート（１ｆ）（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硫酸（０．２９２ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、白色固体としてメチル２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（３ｂ）（４６９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H)
ステップ３：中間体メチル２−［３−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチルフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（３ｃ）の調製
ジメトキシエタン（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のメチル２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（３ｂ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及び（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−ボロン酸（１３３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波下で１２０℃にて９０分間加熱した。水（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：５０／５０までの７０／３０）によって精製して、メチル２−［３−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチルフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）（３ｃ）（２１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、８９％）の両異性体（比：１／２）を得た。
主な異性体：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 3.22-3.36 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.45-4.57 (m, 2H), 4.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 512
少量の異性体：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.44-4.55 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-7.10 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.3 Hz, J = 0.8 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 512
ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（３ｄ）の調製
酢酸エチル中のメチル２−［３−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチルフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（３ｃ）（１４３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（１５ｍｇ）の混合物を、４ｂａｒの水素圧力下で室温にて３０時間撹拌した。混合物を、Milliporeで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：２０／８０）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（３ｄ）（２９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.22-3.38 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 422
MS m/z ([M-H]-) 420
ステップ５：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（３ｅ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（３ｄ）（２９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（３ｅ）（２４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、６３％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.46-4.57 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 554
ステップ６：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−フェニル］アセタート（３ｆ）の調製
実施例１、ステップ１１に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（３ｅ）（２４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（３ｆ）（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３０％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.36 (m, 3H), 0.59-0.66 (m, 1H), 0.72 (s, 9H), 1.13-1.23 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 446
ステップ７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチルフェニル］酢酸（実施例３）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−フェニル］アセタート（３ｆ）（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、白色固体として２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチルフェニル］酢酸（実施例３）（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、６６％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.30 (m, 2H), 0.34-0.42 (m, 1H), 0.62-0.68 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 1.16-1.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 432
MS m/z ([M-H]-) 430
実施例４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチルフェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチルフェニル］アセタート（４ａ）の調製
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１ｊ）（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（６５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、マイクロ波で１１０℃にて２時間加熱した。水（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチルフェニル］アセタート（４ａ）（５３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (s, 9H), 1.52 and 1.56 (s, 3H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.41 and 2.42 (s, 3H), 2.63-2.82 (m, 2H), 3.70 and 3.72 (s, 3H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.88-4.91 (m, 1H), 5.18 and 5.19 (s, 1H), 6.78 and 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチル−フェニル］酢酸（実施例４）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチルフェニル］アセタート（４ａ）（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、白色固体として２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチルフェニル］酢酸（実施例４）（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、８１％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.65-2.81 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 5.33 and 5.34 (s, 1H), 6.73 and 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85-6.93 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.29 (bs, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 393.
実施例５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロピル−６−メチルフェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロピル−６−メチルフェニル］アセタート（５ａ）の調製
メタノール（５ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチルフェニル］アセタート（４ａ）（５３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）と１０％のパラジウム炭素（１７ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をMilliporeで濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮して、無色オイルとしてメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロピル−６−メチルフェニル］アセタート（５ａ）（４６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.02 (m, 12H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.58-2.87 (m, 3H), 3.63 and 3.66 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.97 and 5.00 (s, 1H), 6.77-7.04 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 433
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロピル−６−メチルフェニル］酢酸（実施例５）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロピル−６−メチルフェニル］アセタート（５ａ）（４６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、白色固体として２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロピル−６−メチルフェニル］酢酸（実施例１）（４４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１００％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.02 (m, 12H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.35 and 2.36 (s, 3H), 2.63-2.84 (m, 3H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.78-6.91 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H)
MS m/z ([M-H]-) 395
実施例６：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペンチル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（６ａ）の調製
ジオキサン（１．８ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｊ）（１２０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、１−シクロペンテニルボロン酸（２８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、８５℃にて一晩加熱した。水（２ｍＬ）を加え、そして、ジオキサンを真空中で留去した。酢酸エチル（３×４ｍＬ）によって水性残渣を抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）によって精製して、無色のオイルとして期待されるメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（６ａ）（６９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (s, 9H), 1.61-1.92 (m, 3H), 1.95-2.13 (m, 3H), 2.18-2.33 (m, 2H), 2.64-2.84 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.14 and 5.16 (s, 1H), 5.48-5.57 (m, 1H), 6.71-6.85 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
ステップ２：中間体２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（６ｂ）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（６ａ）（６９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を、白色固体として２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（６ｂ）（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、５９％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 1.45-1.90 (m, 4H), 1.92-2.12 (m, 2H), 2.12-2.36 (m, 2H), 2.60-2.91 (m, 2H), 4.12-4.32 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 5.28 and 5.32 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.67-6.87 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.59 (bs, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 473
ステップ３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペンチル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例６）の調製
メタノール（５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（６ｂ）（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をMilliporeで濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮して、白色固体として２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペンチル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例６）（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96 and 0.97 (s, 9H), 1.42-2.08 (m, 10H), 2.69-2.87 (m, 3H), 4.20-4.23 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.75-6.92 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 475
実施例７：２−［４−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体ベンジル２−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（７ａ）の調製
窒素雰囲気下、クロロギ酸ベンジル（０．１７４ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）を、０℃にて無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（２００ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１２３ｍＬ、１．５２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温にて３時間撹拌し、次に、０℃に冷やした。水（５ｍＬ）を加え、そして、室温になった時点で、ジクロロメタン（２×７ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、ベンジル２−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（７ａ）（２５０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.54 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H)
ステップ２：中間体メチル２−［４−ブロモ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（７ｂ）の調製
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｉ）（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（３μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を、室温にて４５分間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、メチル２−［４−ブロモ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（７ｂ）（５５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 and 1.00 (s, 9H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.69-2.88 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.99 and 5.00 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 6.87-6.97 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 517/519
ステップ３：中間体メチル２−［４−ブロモ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（７ｃ）の調製
アセトン（２ｍＬ）中のメチル２−［４−ブロモ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（７ｂ）（５５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１１μＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間３０分還流し、次に、真空中で濃縮した。残渣を、水（５ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、メチル２−［４−ブロモ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（７ｃ）（５２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 and 0.95 (s, 9H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.67-2.89 (m, 2H), 3.42 and 3.45 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.22-4.28 (m, 2H), 5.02 and 5.03 (s, 1H), 6.81 and 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94-7.08 (m, 2H), 7.91 (s, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 555/557
ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（７ｄ）の調製
メチル２−［４−ブロモ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（７ｃ）（１９０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの錯体の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５８．４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（１８２ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）及びアセタートカリウム（１０６ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）の入った火力乾燥バイアルを、１０分間アルゴンでパージし、次に、脱気無水ジオキサン（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃にて４０時間撹拌した。混合物を、室温に冷まし、酢酸エチル（５ｍＬ）中に希釈し、水（２×５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（７ｄ）（１７０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 and 0.95 (s, 9H), 1.36 and 1.37 (s, 12H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.65-2.87 (m, 2H), 3.41 and 3.45 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 5.07 and 5.08 (s, 1H), 6.78 and 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87-7.07 (m, 2H), 8.05 and 8.06 (s, 1H)
ステップ５〜６：中間体メチル２−［４−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（７ｅ）の調製
ジオキサン（１．５ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（７ｄ）（６０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル２−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、アルゴン流を通しながら、室温にて２０分間撹拌した。ジクロロメタンとの錯体の［１，１’−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２×５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）によって精製した。得られた生成物の混合物を、酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解した。パラジウム炭素（７ｍｇ）を加え、そして、反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、Milliporeで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。未精製物を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５）によって精製して、メチル２−［４−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（７ｅ）（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２つの工程を通じて１９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (s, 9H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.42-3.44 (m, 3H), 3.74 and 3.75 (s, 3H), 4.26-4.32 (m, 2H), 5.13-5.16 (m, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H)
ステップ７：２−［４−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（実施例７）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、メチル２−［４−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（７ｅ）（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、２−［４−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（実施例７）（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６５％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (s, 9H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 2H), 3.43 and 3.44 (s, 3H), 4.23-4.30 (m, 2H), 5.24 (bs, 1H), 6.91 and 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.44-7.90 (m, 3H), 8.87 and 8.88 (s, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 555
実施例８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（８ａ）の調製
実施例６、ステップ１に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｊ）（１１０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（８１ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（８ａ）（８８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、９９％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 and 0.96 (s, 9H), 1.54 (s, 3H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.69 and 3.70 (s, 3H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.81-4.86 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 5.12 and 5.13 (s, 1H), 6.75 and 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 485
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例８）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（８ａ）（８８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ） 、−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例８）（８２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、９６％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.65-2.87 (m, 2H), 4.17-4.28 (m, 2H), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 5.27 and 5.29 (s, 1H), 6.73-6.87 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 447
実施例９：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（９ａ）の調製
実施例６、ステップ１に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｊ）（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、ビニルボロン酸ピナコールエステル（６７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（９ａ）（６２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、７９％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (s, 9H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 2H), 3.66 and 3.67 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.08 and 5.09 (s, 1H), 5.15-5.20 (m, 1H), 5.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.33 and 6.34 (dd, J = 17.4 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 6.77-6.85 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 471
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例９）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（９ａ）（６２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例９）（５６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、９３％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (s, 9H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.70-2.87 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.15-5.25 (m, 2H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.32 and 6.34 (dd, J = 17.5 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.69 (s, 2H)
MS m/z ([M-H]-) 433
実施例１０：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例１０）の調製
実施例６、ステップ３に記載の手順を用いて、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例８）（６２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例１０）（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、８０％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96-1.20 (m, 15H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.65-2.89 (m, 3H), 4.17-4.28 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 449
実施例１１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例１１）の調製
実施例６、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例９）（３６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例１１）（２９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、８０％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.10 (m, 12H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.68-2.93 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.79-6.91 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 435
実施例１２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−メトキシ−３−メチル−ビフェニル−２−イル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１２ａ）の調製
０℃にてｔｅｒｔ−ブチルアセタート（１５ｍＬ）中のメチル２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセタート（１ｅ）（４０６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．３１５ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液によって洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、薄黄色の固形物としてメチル２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１２ａ）（１９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.54 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 329/331
ステップ２：中間体メチル２−［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチルフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１２ｂ）の調製
実施例１、ステップ６に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１２ａ）（１．８３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を、４−メトキシベンジルクロライド（０．８２ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、白色固体としてメチル２−［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチルフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１２ｂ）（２．３４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、９３％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.7 Hz, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 473/475
ステップ３：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４’−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−ビフェニル−２−イル］アセタート（１２ｃ）の調製
実施例１、ステップ７に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチルフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１２ｂ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、４−メトキシフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４’−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−ビフェニル−２−イル］アセタート（１２ｃ）（３６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、６８％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.82 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 501
ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−ヒドロキシ−４’−メトキシ−３−メチル−ビフェニル−２−イル）アセタート（１２ｄ）の調製
酢酸エチル（５ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４’−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−ビフェニル−２−イル］アセタート（１２ｃ）（８２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１８ｍｇ）の混合物を、５ｂａｒの水素圧力下で室温にて１８時間撹拌した。混合物を、Milliporeで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製し、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−ヒドロキシ−４’−メトキシ−３−メチル−ビフェニル−２−イル］アセタート（１２ｄ）（５６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99-7.09 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 381
MS m/z ([M-H]-) 357
ステップ５：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−イル］アセタート（１２ｅ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−ヒドロキシ−４’−メトキシ−３−メチル−ビフェニル−２−イル）アセタート（１２ｄ）（５６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−イル］アセタート（１２ｅ）（６３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、８２％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.10 (s, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 489
ステップ６：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−メトキシ−３−メチル−ビフェニル−２−イル］アセタート（１２ｆ）の調製
実施例１、ステップ１１に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−イル］アセタート（１２ｅ）（６３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−メトキシ−３−メチル−ビフェニル−２−イル］アセタート（１２ｆ）（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２０％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.74 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 1.37-1.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 405
ステップ７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−メトキシ−３−メチル−ビフェニル−２−イル］酢酸（実施例１２）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−メトキシ−３−メチル−ビフェニル−２−イル］アセタート（１２ｅ）（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、無色のオイルとして２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−メトキシ−３−メチル−ビフェニル−２−イル］酢酸（実施例１２）（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、９０％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.62 (m, 3H), 0.70-0.76 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.21 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 367
実施例１３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−オキソ−酢酸（１３ａ）の調製
丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、室温にて、デス−マーチン・ペルヨージナン（３．４７ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２９ｍＬ）中のメチル（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（１ｆ）（２．４２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の溶液にて３つに分けて加えた。室温にて１時間１５分後に、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、チオ硫酸ナトリウム、塩水の飽和溶液で二度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色の固形物に結晶化するオイルとしてメチル（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−オキソ−酢酸（１３ａ）（２．４０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.47 (m, 5H)
ステップ２：中間体メチル（Ｓ）−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（１３ｂ）の調製
丸底フラスコ内、アルゴン雰囲気下、メチル（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−オキソ−酢酸（１３ａ）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中に溶解した。混合物を、−２０℃に冷やし、そして、トルエン（４１５μＬ）中のカテコールボラン（３８．８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。８０分後に、混合物をメタノールでクエンチし、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。それを３０分間撹拌し、そして、酢酸エチルで二度抽出した。集めた有機層を、（水層が呈色しなくなるまで）飽和重炭酸ナトリウム溶液で５回又は６回洗浄し、次に、１Ｎ塩酸溶液、飽和塩水で一度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、９４．８％（Chiralcel（登録商標）IAカラム、Daicel Chemical Industries、移動相ヘプタン／２−ＰｒＯＨ ７／３、流速１ｍＬ／分、２２０ｎｍにてフォトダイオードアレイ検出装置による検出、８．４１分の保持時間）の鏡像体過剰率でメチル（Ｓ）−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（１３ｂ）（６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H)
ステップ３：中間体メチル（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１３ｃ）の調製
実施例１２、ステップ１に記載の手順を用いて、中間体メチル（Ｓ）−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（１３ｂ）（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、白色固体として中間体メチル（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１３ｃ）（４６９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８１％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H)
ステップ４：中間体メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（１３ｄ）の調製
密閉した丸底フラスコ内で、ジオキサン（４ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１３ｃ）（３３０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及びクロマン−６−ボロン酸、ピナコールエステル（２２４ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、水（０．８ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２４９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃にて１６時間加熱した。混合物を室温にて冷やした。水（１０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、白色固体としてメチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル フェニル］アセタート（１３ｄ）（８１６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.35 and 2.36 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.70 and 3.71 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 2H), 5.16 and 5.18 (s, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.99-7.29 (m, 8H)
ステップ５：中間体メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（１３ｅ）の調製
実施例１２、ステップ４に記載の手順を用いて、中間体メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（１３ｄ）（８１６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、中間体メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（１３ｅ）（５８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、８９％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 and 0.98 (s, 9H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.34 and 2.35 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.67 and 3.68 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 4.63 and 4.67 (s, 1H), 4.99 and 5.00 (s, 1H), 6.82-7.05 (m, 4H), 7.12-7.19 (m, 1H)
ステップ６：中間体メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１３ｆ）の調製
窒素雰囲気下、−７８℃にて無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（１３ｅ）（５８０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６３１ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）、そして、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３２ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、塩化ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、茶色のオイルとして中間体メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１３ｆ）（７２１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９２％）を得、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 and 0.96 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.43 and 2.45 (s, 3H), 2.68-2.87 (m, 2H), 3.70 and 3.71 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.11 and 5.13 (s, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.94-7.11 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H)
ステップ７：中間体メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（１３ｇ）の調製
実施例１、ステップ１１に記載の手順を用いて、中間体メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１３ｆ）（３６０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を、薄黄色のオイルとして中間体メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（１３ｇ）（１９９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、６９％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.74 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.67-2.87 (m, 2H), 3.65 and 3.67 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.08 and 5.10 (s, 1H), 6.72-6.85 (m, 2H), 6.94-7.10 (m, 3H)
ステップ８：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸（実施例１３）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（１３ｇ）（３７８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸（実施例１３）（３１３ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、８５％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.73 (m, 4H), 0.88 and 0.89 (s, 9H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.61-2.83 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H), 4.91 and 4.95 (s, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 6.78 and 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89-7.06 (m, 2H), 12.37 (s, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 393.
実施例１４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−（６−ベンジルオキシ−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１４ａ）の調製
実施例１、ステップ７に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（３ｂ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、４−メチルフェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−（６−ベンジルオキシ−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１４ａ）（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５１％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 7H)
MS m/z ([M+Na]+) 455
ステップ２：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−ヒドロキシ−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１４ｂ）の調製
実施例１２、ステップ４に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（６−ベンジルオキシ−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１４ａ）（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−ヒドロキシ−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１４ｂ）（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１００％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 365
ステップ３：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３，４’−ジメチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１４ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−ヒドロキシ−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１４ｂ）（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３，４’−ジメチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１４ｃ）（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、８４％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 6H)
MS m/z ([M-H]-) 473
ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１４ｄ）の調製
実施例１、ステップ１１に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３，４’−ジメチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１４ｃ）（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１４ｄ）（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７７％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.64 (m, 3H), 0.64-0.74 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 1.37-1.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 4H)
MS m/z ([M+Na]+) 389
ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−酢酸（実施例１４）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１４ｄ）（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−酢酸（実施例１４）（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６７％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.49-0.64 (m, 3H), 0.66-0.77 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 1.41-1.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 375
MS m/z ([M-H]-) 351
実施例１５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−［４’−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−ビフェニル−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１５ａ）の調製
実施例１、ステップ７に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１２ｂ）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４−フルオロフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−［４’−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−ビフェニル−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１５ａ）（１３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、９０％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.82 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-7.16 (m, 5H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 489
ステップ２：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−ビフェニル−２−ｙ）−アセタート（１５ｂ）の調製
パラジウム活性炭（重量で１０％のＰｄ、１３．９ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）中のメチル２−［４’−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−ビフェニル−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１５ａ）（１３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（４７０ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、１２０分間還流し、室温に冷やし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、そして、メタノール及び酢酸エチルですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、水（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−ビフェニル−２−ｙ）−アセタート（１５ｂ）（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１００％）を得、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.49 (bs, 1H), 4.91 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 369
MS m/z ([M-H]-) 345
ステップ３：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−ｙ）−アセタート（１５ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）、−２−（４’−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−ビフェニル−２−ｙ）−アセタート（１５ｂ）（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−ｙ）−アセタート（１５ｃ）（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８０％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 7.11-7.30 (m, 5H), 7.39-7.45 (m, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 477
ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１５ｄ）の調製
実施例１、ステップ１１に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−ｙ）−アセタート（１５ｃ）（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１５ｄ）（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７５％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.74 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 1.30-1.42 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 393
ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−酢酸（実施例１５）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−アセタート（１５ｄ）（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−酢酸（実施例１５）（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８０％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.64 (m, 3H), 0.68-0.77 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 1.36-1.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-7.20 (m, 3H), 7.24-7.35 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 379
MS m/z ([M-H]-) 355
実施例１６：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１６ａ）の調製
実施例１、ステップ７に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１２ｂ）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１６ａ）（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７５％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11 (s, 9H), 1.85 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.81-4.88 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 541
ステップ２：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］アセタート（１６ｂ）の調製
実施例１５、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１６ａ）（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル：７０／３０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］アセタート（１６ｂ）（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、９２％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 421
MS m/z ([M-H]-) 397
ステップ３：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１６ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］アセタート（１６ｂ）（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１６ｃ）（１０６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、８７％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.65-2.71 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
MS m/z ([M-H]-) 529
ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−３−ビニル−フェニル］アセタート（１６ｄ）の調製
ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１６ｃ）（１０６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、マイクロ波下で１２０℃にて５時間加熱した。水（２ｍＬ）を加え、そして、混合物をＡｃＯＥｔ（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水（６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ８５／１５）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−３−ビニル−フェニル］アセタート（１６ｄ）（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.95 (dd, J = 1.3 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.52 (dd, J = 1.3 Hz, J = 17.5 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 11.0 Hz, J = 17.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。MS m/z ([M+Na]+) 431
ステップ５：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］アセタート（１６ｅ）の調製
窒素雰囲気下、無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシの溶液）−２−［６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−３−ビニル−フェニル］アセタート（１６ｄ）（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を０℃に冷やした。トルエン（３３４μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）中のジヨードメタン（５９μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）及びジエチル亜鉛溶液１５ｗｔ．％を加え、そして、反応混合物を室温にて４０時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍＬ）によってクエンチし、そして、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水（６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ９５／５）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］アセタート（１６ｅ）（６．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.69 (m, 4H), 1.08 (s, 9H), 1.23-1.33 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 445
ステップ６：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］酢酸（実施例１６）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］アセタート（１６ｅ）（６．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］酢酸（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、９３％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.59 (m, 2H), 0.59-0.70 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.62-2.72 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
MS m/z ([M-H]-) 407
実施例１７：（ｔｒａｎｓ−３−ビシクロプロピル−２−イル−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−２−シクロプロピル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１７ａ）の調製
実施例１、ステップ１１に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１ｊ）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ｔｒａｎｓ−２−シクロプロピル−シクロプロピルボロン酸（１３８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、２０％のｔｒａｎｓ−２−シクロプロピル−シクロプロピルボロン酸が混入した中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−２−シクロプロピル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１７ａ）（９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１０％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.18- -0.12 (m, 1H), -0.01-0.43 (m, 3H), 0.45- 0.95 (m, 4H), 1.01-1.08 (m, 9H), 1.27-1.38 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.42 and 2.43 (s, 3H), 2.72-2.89 (m, 2H), 3.69 and 3.71 (s, 3H), 4.26-4.30 (m, 2H), 5.11-5.14 (m, 1H), 6.71-7.15 (m, 5H)
MS m/z ([M+Na]+) 471
ステップ２：３−（ｔｒａｎｓ−ビシクロプロピル−２−イル）−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸（実施例１７）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−２−シクロプロピル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１７ａ）（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、８０％の純度）を、白色固体としての３−（ｔｒａｎｓ−ビシクロプロピル−２−イル）−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸（実施例１７）（９．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１００％、７０％の純度）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.24- -0.20 (m, 1H), -0.01-0.53 (m, 3H), 0.67-0.91 (m, 2H), 1.01 (m, 9H), 1.15-1.43 (m, 2H),1.56 (bs, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H); 2.34 (s, 3H), 2.73-2.87 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 1H), 6.70-7.03 (m, 4H), 7.19-7.23 (m, 1H), 9.82 (bs, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 457
MS m/z ([M-H]-) 433
実施例１８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−フェニル］酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−フェニル２−ブロモ−３−］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１８ａ）の調製
実施例１、ステップ７に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１２ｂ）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４，４−（ジメチルシクロヘキセン−１−イル）ボロン酸ピナコールエステル（９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、メチル２−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１８ａ）（１４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、９０％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84 and 0.90 (s, 3H), 0.99 and 1.01 (s, 3H), 1.18 and 1.20 (s, 9H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.84-2.07 and 2.58-2.70 (m, 3H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.36 and 2.40 (s, 3H), 3.63 and 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.86-4.97 (m, 2H), 5.40 and 5.63 (bs, 1H), 5.49 and 5.57 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H)
ステップ２：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル］アセタート（１８ｂ）の調製
実施例１５、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（１８ａ）（１４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル］アセタート（１８ｂ）（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９５％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.18 and 1.21 (s, 9H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.94-2.30 (m, 3H), 2.34 and 2.41 (s, 3H), 2.44-2.55 (m, 1H), 3.63 and 3.66 (s, 3H), 4.94 and 5.10 (s, 1H), 5.20 and 5.27 (s, 1H), 5.63-5.81 (m, 1H), 6.74-7.10 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 383
MS m/z ([M-H]-) 359
ステップ３：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１８ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル］アセタート（１８ｂ）（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１８ｃ）（１３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９５％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.07 (m, 6H), 1.18 and 1.19 (s, 9H), 1.44-1.66 (m, 2H), 1.86-2.19 (m, 3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.46 and 2.48 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.41 and 5.42 (s, 1H), 5.53-5.76 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−フェニル］酢酸（１８ｄ）の調製
実施例１、ステップ１１に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１８ｃ）（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−フェニル］酢酸（１８ｄ）（３２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、５１％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.75 (m, 2H), 0.77-0.91 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.19 and 1.21 (s, 9H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.36-2.55 (m, 4H), 3.63 and 3.64 (s, 3H), 5.41-5.62 (m, 2H), 6.68 and 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 407
ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−フェニル］酢酸（実施例１８）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−フェニル］酢酸（１８ｄ）（３２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−フェニル］酢酸（１８ｄ）（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７１％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.75 (m, 2H), 0.78-0.94 (m, 2H), 0.98-1.08 (m, 6H), 1.19-1.26 (m, 9H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.81-2.10 (m, 3H), 2.10-2.64 (m, 5H), 5.28-5.98 (m, 2H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 393
MS m/z ([M-H]-) 369
実施例１９：２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチルの２−（３−ベンジルオキシ−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシアセタート（１９ａ）の調製
窒素雰囲気下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−ヒドロキシアセタート（１ｇ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷やした。オイル（９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）中の６０％の水素化ナトリウムを分割して加えた。１５分の撹拌後に、ヨードエタン（５８μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を室温にて５時間撹拌した。混合物を、０℃にて水（５ｍＬ）でクエンチし、そして、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、メチル２−（３−ベンジルオキシ−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシアセタート（１９ａ）（１０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.13 (m, 3H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.35-3.51 (m, 1H), 3.69 and 3.70 (s, 3H), 4.21-4.26 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 2H), 5.01 and 5.02 (s, 1H), 6.83 and 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 and 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92-7.09 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 469
ステップ２：中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ アセタート（１９ｂ）の調製
実施例１５、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（３−ベンジルオキシ−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ アセタート（１９ａ）（１０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ アセタート（１９ｂ）（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、９７％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.14 (m, 3H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.73-2.87 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 1H), 3.68 and 3.69 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.66 and 4.68 (s, 1H), 4.86 and 4.87 (s, 1H), 6.84-6.99 (m, 3H), 7.03-7.10 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 379
ステップ３：中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセタート（１９ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ アセタート（１９ｂ）（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、メチル２−（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセタート（１９ｃ）（１０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、９３％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 and 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.39 and 2.40 (s, 3H), 2.68-2.90 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 1H), 3.69 and 3.70 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.96 and 4.97 (s, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.89-6.04 (m, 2H), 7.21 (s, 2H)
MS m/z ([M-H]-) 487
ステップ４：中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ−アセタート（１９ｄ）の調製
実施例１、ステップ１１に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アセタート（１９ｃ）（１０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ−アセタート（１９ｄ）（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、４９％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.49-0.74 (m, 4H), 1.09 and 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.19-3.33 (m, 1H), 3.33-3.51 (m, 1H), 3.67 and 3.69 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.93 and 4.96 (s, 1H), 6.74-6.85 (m, 2H), 6.88-7.09 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 403
ステップ５：２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ−酢酸（実施例１９）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ−アセタート（１９ｄ）（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ−酢酸（実施例１９）（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、７８％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.76 (m, 4H), 1.10 and 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.31 and 2.32 (s, 3H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.20-3.42 (m, 2H), 4.20-4.26 (m, 2H), 5.04 and 5.06 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 389
MS m/z ([M-H]-) 365
実施例２０：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−クロロ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：
中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシの調製）−２−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル］アセタート、（２０ａ）
実施例１、ステップ７に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［２−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−メチル−フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１２ｂ）（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、４−ニトロフェニルボロン酸（２２２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１００／０−９５／０５）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル］アセタート（２０ａ）（４９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、９１％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.91 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 516
ステップ２：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−ヒドロキシ−３−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｂ）の調製
トリフルオロ酢酸（０．９８ｍＬ、１２．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１９．６ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル］アセタート（２０ａ）（４８５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、室温にて５分間撹拌し、そして、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）によってすぐにクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−ヒドロキシ−３−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｂ）（３１９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
MS m/z ([M+Na]+) 396
MS m/z ([M-H]-) 472
ステップ３：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−メチル−４’−ニトロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−ヒドロキシ−３−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｂ）（３６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−メチル−４’−ニトロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｃ）（４８７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１００％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.30-8.37 (m, 2H)
MS m/z ([M-H]-) 504
ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｄ）の調製
実施例１、ステップ１１に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−メチル−４’−ニトロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｃ）（３８７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｄ）（２０９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６９％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.63 (m, 3H), 0.63-0.72 (m, 1H), 0.98 (s, 9H), 1.22-1.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26-8.34 (m, 2H)
ステップ５：中間体メチル２−（４’−アミノ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（２０ｅ）の調製
メタノール（８ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｄ）（２０９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（２１ｍｇ）の溶液を、水素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。混合物を、Milliporeで濾過し、そして、真空中で濃縮して、メチル２−（４’−アミノ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（２０ｅ）（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、９８％）を得、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.65 (m, 3H), 0.66-0.74 (m, 1H), 0.98 (s, 9H), 1.43-1.51 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.14 (s, 1H), 6.74-6.84 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 390
ステップ６：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−クロロ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｆ）の調製
窒素雰囲気下、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、前もって０℃に冷やした無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。無水アセトニトリル（１ｍＬ）中のメチル２−（４’−アミノ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（２０ｅ）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−クロロ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｆ）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.65 (m, 3H), 0.65-0.73 (m, 1H), 0.98 and 0.99 (s, 9H), 1.31-1.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.67 and 3.68 (s, 3H), 4.96 and 4.97 (s, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.33-7.46 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 409
ステップ７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−クロロ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）酢酸（実施例２０）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−クロロ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）アセタート（２０ｆ）（２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−クロロ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）酢酸（実施例２０）（２３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、９９％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.64 (m, 3H), 0.68-0.76 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 395
MS m/z ([M-H]-) 371
実施例２１：ｔｅｒｔ−ブトキシ［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体［３−ベンジルオキシ−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（２１ａ）の調製
実施例１、ステップ７に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１２ｂ）（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、２−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン（４１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ））を用いた反応で、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、［３−ベンジルオキシ−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（２１ａ）（５２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８７％）に変換する。
MS m/z ([M+Na]+) 529.
ステップ２：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（２１ｂ）の調製
実施例１５、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体３−ベンジルオキシ−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（２１ａ）（５２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）による精製後に、ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（２１ｂ）（３２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、７５％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.68-2.77 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
ステップ３：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（２１ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（２１ｂ）（３２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（２１ｃ）（４２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、９９％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 6.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 547
ステップ４：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（２１ｄ）の調製
トルエン（２．３ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（２１ｃ）（４２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１４７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（５８１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（１４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を５分間バブリングした。パラジウム（ＩＩ）アセタート（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃にて４時間加熱した。水（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（２１ｄ）（２９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46-0.71 (m, 4H), 1.10 (s, 9H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 6.68-6.78 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 463
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸（実施例２１）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（２１ｄ）（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−アセタート（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、８８％）（実施例２１）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.59 (m, 2H), 0.59-0.71 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.23-1.36 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.70-6.80 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 449
MS m/z ([M-H]-) 425
実施例２２：ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピルメチル−６−メチル−フェニル）−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（３−アリル−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（２２ａ）の調製
トルエン（２．５ｍＬ）中の、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１ｊ）（２００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタナン（１４１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、１１０℃にて１８時間加熱した。アンモニア水１０％（３０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、（３−アリル−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（２２ａ）（８０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (s, 9H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.67-2.85 (m, 2H), 2.99-3.19 (m, 2H), 3.65 and 3.67 (s, 3H), 4.23-4.25 (m, 2H), 4.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.05 and 5.07 (s, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 6.78-7.12 (m, 5H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
ステップ２：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピルメチル−６−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２２ｂ）の調製
アルゴン下、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の（３−アリル−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（２２ａ）（８０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びジヨードメタン（１１８μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン中のジエチル亜鉛の１Ｍ溶液（７３４μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を、室温まで一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を残渣に加え、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、アセトン／アセトニトリル（０．５／０．５ｍＬ）の混合物中に希釈した。この溶液に、４−メチルモルホリン酸化物（２２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及び水中の四酸化オスミウムの４％ｗｔの溶液（４５μｌ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を、一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル メチル−６−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２２ｂ）（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.07 (m, 2H), 0.36-0.47 (m, 2H), 0.75-0.83 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.38-2.42 (2s, 3H), 2.65-2.81 (m, 2H), 3.64 and 3.66 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 2H), 5.00 and 5.03 (s, 1H), 6.77-7.11 (m, 4H), 7.30-7.33 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 445
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピルメチル−６−メチル−フェニル）−酢酸（実施例２２）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピルメチル−６−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２２ｂ）（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、白色固体としてｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピルメチル−６−メチル−フェニル）−酢酸（実施例２２）（６．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、６１％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ-0.12- -0.06 (m, 1H), -0.02-0.04 (m, 1H), 0.31-0.41 (m, 2H), 0.68-0.80 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.10-2.33 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.69-2.87 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 2H), 4.96 and 4.99 (s, 1H), 6.68-6.76 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.97- 7.03 (m, 1H), 7.19-7.35 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
MS m/z ([M-H]-) 407
実施例２３：２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（２３ａ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（２１ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］アセタート（１ｋ）（９５７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０５ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を、０℃にて２時間撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和した。有機層を、分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色の非晶質固体としてメチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（２３ａ）（８２５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.71 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.29 et 2.30 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.01 and 3.06 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 3.70 and 3.71 (s, 3H), 4.21-4.26 (m, 2H), 5.20 and 5.22 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 375.
ステップ２：中間体メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−ビニルオキシアセタート（２３ｂ）の調製
室温にて、エチルビニルエーテル（３．６ｍＬ）中のメチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（２３ａ）（６６５ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１滴）を加えた。撹拌を４日間続け、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０から８０／２０へのシクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、中間体アセタール（７２０ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ、９０％）及び出発物質（６４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、９％）を得た。中間体アセタールを、０℃まで冷やした無水ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中に直接溶解し、そして、トリエチルアミン（３５５□Ｌ、２．５４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（４００□Ｌ、２．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を、室温にて２時間撹拌し、その後、混合物を１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を、分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。未精製物質を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、無色のオイルとしてメチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−ビニルオキシアセタート（２３ｂ）（５８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.74 (m, 4H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.32 et 2.33 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.69 and 3.71 (s, 3H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 3H), 5.32 and 5.34 (s, 1H), 6.07-6.17 (m, 1H), 6.79-7.05 (m, 4H), 7.07-7.09 (m, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 401
ステップ３：中間体メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−シクロプロポキシアセタート（２３ｃ）の調製
０℃にて、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のメチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−ビニルオキシアセタート（２３ｂ）（５８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチル亜鉛（トルエンの１５％、２７．９ｍＬ、３０．６５ｍｍｏｌ）を加え、次に、ジヨードメタン（４．９４ｍＬ、６１．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌を室温にて１６時間続け、その後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで二度抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。未精製物質を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、無色のオイルとしてメチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシアセタート（２３ｃ）（４４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.74 (m, 8H), 1.43-1.53 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.26-3.41 (m, 1H), 3.67 and 3.70 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.03 and 5.08 (s, 1H), 6.76-7.07 (m, 5H)
MS m/z ([M+Na]+) 415
ステップ４：２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸（実施例２３）の調製
ｅ／メタノール（６．４ｍＬ）の１／１混合物中の水（６４２□Ｌ、１．２８４ｍｍｏｌ）中のメチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシアセタート（２３ｃ）（２５２ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）及び２Ｍの水酸化ナトリウムの混合物を、７０℃にて１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。水（４ｍＬ）を残渣に加え、そして、水層を、１Ｍの塩酸でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、更なる精製なしで白い非晶質固体として２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸（実施例２３）（２２０．９ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.23-0.75 (m, 8H), 1.45-1.53 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.32 and 2.34 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 5.12 and 5.14 (s, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 401
MS m/z ([M-H]-) 377
実施例２４：（Ｓ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（Ｓ）−メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−ヒドロキシアセタート（２４ａ）の調製
実施例２３、ステップ１に記載の手順を用いて、メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（１３ｈ）（１．０７４ｇ、２．６２９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−ヒドロキシアセタート（２４ａ）（８６１ｍｇ、２．４４３ｍｍｏｌ、９３％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.71 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.29 et 2.30 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.01 and 3.06 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 3.70 and 3.71 (s, 3H), 4.21-4.26 (m, 2H), 5.20 and 5.22 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 375
ステップ２：中間体（Ｓ）−メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−ビニルオキシアセタート（２４ｂ）の調製
実施例２３、ステップ２に記載の手順を用いて、（Ｓ）−メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−ヒドロキシアセタート（２４ａ）（８６１ｍｇ、２．４４３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−ビニルオキシアセタート（２４ｂ）（２２５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、６５％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.74 (m, 4H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.32 et 2.33 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.69 and 3.71 (s, 3H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 3H), 5.32 and 5.34 (s, 1H), 6.07-6.17 (m, 1H), 6.79-7.05 (m, 4H), 7.07-7.09 (m, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 401
ステップ３：中間体（Ｓ）−メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシアセタート（２４ｃ）の調製
実施例２３、ステップ３に記載の手順を用いて、（Ｓ）−メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−ビニルオキシアセタート（２４ｂ）（３７０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシアセタート（２４ｃ）（３１６ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、８２％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.74 (m, 8H), 1.43-1.53 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.26-3.41 (m, 1H), 3.67 and 3.70 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.03 and 5.08 (s, 1H), 6.76-7.07 (m, 5H)
MS m/z ([M+Na]+) 415
ステップ４：（Ｓ）２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸（実施例２４）の調製
実施例２３、ステップ４に記載の手順を用いて、（Ｓ）−メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシアセタート（２４ｃ）（３０９ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸（実施例２４）（２７９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、９４％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.23-0.75 (m, 8H), 1.45-1.53 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.32 and 2.34 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 5.12 and 5.14 (s, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 401
MS m/z ([M-H]-) 377
実施例２５：ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（２５ａ）の調製
実施例２２、ステップ２に記載の手順を用いて、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチルフェニル］アセタート（４ａ）（４２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（２５ａ）（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、３４％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.24-0.28 (m, 1H), 0.38-0.42 (m, 1H), 0.54-0.65 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 1.07 and 1.08 (s, 3H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.40 and 2.41 (s, 3H), 2.67-2.86 (m, 2H), 3.63 and 3.66 (s, 3H), 4.21-4.28 (m, 2H), 5.00 and 5.02 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93-7.07 (m, 3H), 7.27 and 7.28 (s, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 445
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸（実施例２５）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（２５ａ）（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、白色固体としてｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸（実施例２５）（１１．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、８１％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.25 (m, 1H), 0.42-046 (m, 1H), 0.51-0.63 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 1.07 and 1.08 (s, 3H), 1.97-2.12 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.71-2.89 (m, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 5.12 and 5.14 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92-7.09 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
MS m/z ([M-H]-) 407
実施例２６：ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｃｉｓ−２−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（（Ｚ）−プロペニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（２６ａ）の調製
１，４−ジオキサン及び水（１．６／０．４ｍＬ）の混合物中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１ｊ）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（５０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、マイクロ波で１１０℃にて２時間加熱した。水（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（（Ｚ）プロペニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（２６ａ）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 1.77-1.82 (m, 3H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.60-2.82 (m, 2H), 3.67 and 3.70 (s, 3H), 4.22-4.25 (m, 2H), 5.11 and 5.13 (s, 1H), 5.46-5.57 (m, 1H), 5.90-5.96 (m, 1H), 6.74-6.85 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.19-7.22 (m,1H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
ステップ２：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｃｉｓ−２−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（２６ｂ）の調製
実施例２２、ステップ２に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（（Ｚ）プロペニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（２６ａ）（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｃｉｓ−２−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（２６ｂ）（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２０％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.64 (m, 1H), 0.73-0.77 (m, 1H), 0.80-0.82 (m, 2H), 0.97-1.00 (m, 9H), 1.09-1.25 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.40 and 2.42 (s, 3H), 2.68-2.87 (m, 2H), 3.67 and 3.69 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.07-5.13 (m, 1H), 6.74-7.06 (m, 4H), 6.79-7.11(m, 5H)
MS m/z ([M+Na]+) 445
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｃｉｓ−２−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸（実施例２６）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、白色固体としての中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｃｉｓ−２−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（２６ｂ）（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｃｉｓ−２−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸（実施例２６）（５．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２７％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.57-0.62 (m, 1H), 0.80-0.83 (m, 3H), 0.99-1.02 (m, 9H), 1.10-1.34 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.35 and 2.36 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 4.19-4.27 (m, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 6.74-7.06 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 1H), 9.79 (bs, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
MS m/z ([M-H]-) 407
実施例２７：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル（２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（２７ａ）の調製
実施例２３、ステップ１に記載の手順を用いて、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（２ｉ）（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、メチル（２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（２７ａ）（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、９９％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.12 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.12 (bs, 1H), 3.58 and 3.60 (s, 3H), 4.21-4.30 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.33 and 5.35 (s, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 381
ステップ２：中間体メチル（２−クロマン−６−イル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（２７ｂ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体メチル（２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（２７ａ）（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、メチル（２−クロマン−６−イル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（２７ｂ）（３５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１００％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.09 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 2H), 3.19 (bs, 1H), 3.59 and 3.61 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.73-6.86 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 513
ステップ３：中間体メチル（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（２７ｃ）の調製
実施例２１、ステップ４に記載の手順を用いて、中間体メチル（２−クロマン−６−イル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（２７ｂ）（３５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）による精製後に、メチル（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（２７ｃ）（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３１％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.57-0.72 (m, 2H), 0.72-0.85 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.07 and 3.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.58 and 3.61 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 5.38 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.74-6.85 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
ステップ４：中間体メチル（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルオキシ−アセタート（２７ｄ）の調製
実施例２３、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体メチル（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−アセタート（２７ｃ）（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルオキシ−アセタート（２７ｄ）（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７２％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.89 (m, 4H), 1.45-1.57 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.59 and 3.61 (s, 3H), 4.03 and 4.04 (dd, J = 2.0 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 4.31 and 4.33 (dd, J = 2.0 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.16 and 6.20 (dd, J = 6.4 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 455
ステップ５：中間体メチル（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−アセタート（２７ｅ）の調製
実施例２３、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体メチル（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニルオキシ−アセタート（２７ｄ）（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−アセタート（２７ｅ）（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７０％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.38 (m, 2H), 0.47-0.58 (m, 2H), 0.62-0.73 (m, 2H), 0.75-0.86 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.71-2.84(m, 2H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.61 and 3.62 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 5.19 and 5.20 (s, 1H), 6.77-7.01 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 469
ステップ６：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例２７）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−アセタート（２７ｅ）（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例２７）（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、７０％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.55 (m, 4H), 0.62-0.72 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.72-2.84 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 2H), 5.22 and 5.25 (s, 1H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 455
実施例２８：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（３−ベンジルオキシ−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ａ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のメチル２−［３−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（１ｇ）（１２８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｅ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド １Ｍ（３５１μＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（２２８μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を、室温にて３時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）によって水層を抽出した。集めた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、無色オイルとして（３−ベンジルオキシ−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ａ）（１０２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
MS m/z ([M+Na]+) 483
ステップ２：中間体（２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ｂ）の調製
アルゴンで脱気した無水メタノール（１ｍＬ）中の（３−ベンジルオキシ−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ａ）（１０２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（３４９ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素１０％（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１６時間還流し、次に、室温に冷まし、Milliporeで濾過した。水（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、白色固体として２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ｂ）（３６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.47-1.51 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.12-3.19(m, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 3.67 and 3.68 (s, 3H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.65 and 4.66 (s, 1H), 4.83 and 4.84 (s, 1H), 6.86-6.95 (m, 3H), 7.05-7.07 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 393
ステップ３：中間体（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ｂ）（３６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、茶色のオイルとして中間体（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ｃ）（５１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１００％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (dt, 3H, J = 7.4 Hz, J =1.4 Hz), 1.44-1.53 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.38 and 2.39 (s, 3H), 2.68-2.88 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.68 and 3.69 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 4.93 and 4.94 (s, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.90-7.03 (m, 2H), 7.20 (s, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 525
ステップ４：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブタノール（０．１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ｃ）（５１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（１４４ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（２．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、１０５℃にて一晩加熱した。水（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ｄ）（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.72 (m, 4H), 0.81-0.87 (m, 3H), 1.43-1.56 (m, 3H), 2.02-2.09 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.27-3.42 (m, 1H), 3.66 and 3.68 (s, 3H), 4.22-4.25 (m, 2H), 4.91 and 4.93 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 1.4 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 3.4 Hz), 6.89-7.03 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz)
MS m/z ([M+Na]+) 417
ステップ５：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸（実施例２８）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸メチルエステル（２８ｄ）（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸（６．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３６％）（実施例２８）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.55-076 (m, 4H), 0.81-0.87 (m, 3H), 1.43-1.54 (m, 3H), 2.00-2.09 (m, 2H), 3.32 and 3.33 (s, 3H), 2.68-2.88 (m, 2H), 3.13-3.30 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 2H), 5.02 and 5.03 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 403
MS m/z ([M-H]-) 379.
実施例２９：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロピルメトキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロピルメトキシ−酢酸メチルエステル（２９ａ）の調製
実施例２８、ステップ１に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（２３ａ）（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、ヨードメチルシクロプロパン（１４５ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロピルメトキシ−酢酸メチルエステル（２９ａ）（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１２％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04-0.10 (m, 2H), 0.35-0.45 (m, 2H), 0.50-0.74 (m, 4H), 0.87-1.00 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.68-2.88 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 1H), 3.66 and 3.69 (s, 3H), 4.21-4.25 (m, 2H), 4.99 and 5.00 (s, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 6.89-7.07 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 429
ステップ２：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロピルメトキシ−酢酸（実施例２９）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロピルメトキシ−酢酸メチルエステル（２９ａ）（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロピルメトキシ−酢酸（実施例２９）（３．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、５６％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ -0.10-0.04 (m, 2H), 0.34 (bs, 2H), 0.48-0.72 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.36 (bs, 3H), 2.71-2.86 (m, 3H), 3.20-3.40 (m, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 4.74-4.94 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (bs, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 415
MS m/z ([M-H]-) 391
実施例３０：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酢酸メチルエステル（３０ａ）の調製
実施例２８、ステップ１に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（２３ａ）（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１１５μＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、無色のオイルとして（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酢酸メチルエステル（３０ａ）（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、４８％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50-062 (m, 2H), 0.64-0.74 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.26 and 2.28 (s, 3H), 2.60-2.85 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.67 and 3.68 (s, 3H), 3.83-4.15 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz)
MS m/z ([M+Na]+) 457
ステップ２：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酢酸（実施例３０）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酢酸メチルエステル（３０ａ）（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９５／５）による精製後に、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酢酸（実施例３０）（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５１％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.48-0.74 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.40-3.59 (m, 1H), 3.82-4.02 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.75-5.00 (m, 1H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (bs, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 443
MS m/z ([M-H]-) 419
実施例３１：（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−プロピル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロペニルオキシ−酢酸メチルエステル（３１ａ）の調製
室温にて２−メトキシプロペン（８００μＬ）中の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（２３ａ）（１４９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，２−ジクロロ酢酸（１滴）を加えた。撹拌を４日間続け、その後、反応混合物を窒素フラッシュによって濃縮した。残渣を、０℃まで冷やした無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中に直接溶解し、そして、トリエチルアミン（８８μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１００μＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）を滴下して−７８℃まで加えた。混合物を室温にて４８時間撹拌し、その後、反応を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液によってクエンチした。有機層を、分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。未精製物を、調製用ＴＬＣによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５）によって精製して、無色のオイルとして２１％の出発物質（２３ａ）を含む（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロペニルオキシ−酢酸メチルエステル（３１ａ）（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
MS m/z ([M+Na]+) 415.
ステップ２：中間体（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−プロピル−フェニル）−イソプロポキシ−アセタートメチルエステル（３１ｂ）の調製
メタノール中の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロペニルオキシ−酢酸メチルエステル（３１ａ）（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素５％（１７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物を、１気圧の水素圧力下、室温にて１６時間撹拌した。混合物を、Milliporeで濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−プロピル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸メチルエステル（３１ｂ）（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.68-2.85 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.19-4.28 (m,2H), 4.94 (s, 1H), 6.76-6.84 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz)
MS m/z ([M+Na]+) 419
ステップ３：（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−プロピル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸（実施例３１）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−プロピル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸メチルエステル（３１ｂ）（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９５／５）による精製後に、白色固体として（２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−プロピル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸（実施例３１）（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、７４％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.78 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 1.37-1.46 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.16-2.40 (m, 5H), 2.67-2.86 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 5.00 and 5.03 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.90-7.15 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 405
MS m/z ([M-H]-) 381
実施例３２：シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−アセタート（３２ａ）の調製
実施例２３、ステップ１に記載の手順を用いて、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］アセタート（１６ｅ）（２２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、メチル［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−アセタート（３２ａ）（１９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、９７％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.75 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.15-4.21 (m, 2H), 5.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
ステップ２：中間体メチル［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ビニルオキシ−アセタート（３２ｂ）の調製
実施例２３、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体メチル［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−アセタート（３２ａ）（１９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ビニルオキシ−アセタート（３２ｂ）（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１７％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.74 (m, 4H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 1.9 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 1.9 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 6.4 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 415
ステップ３：中間体メチル シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］アセタート（３２ｃ）の調製
実施例２３、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体メチル［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ビニルオキシ−アセタート（３２ｂ）（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］アセタート（３２ｃ）（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４９％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.22-0.30 (m, 1H), 0.34-0.46 (m, 2H), 0.51-0.71 (m, 5H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.64-2.77 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 429
ステップ４：シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸（実施例３２）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチル シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］アセタート（３２ｃ）（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸（実施例３２）（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、６３％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.43 (m, 2H), 0.44-0.72 (m, 6H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.62-2.75 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 415
MS m/z ([M-H]-) 391
実施例３３：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロブトキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−メタンスルホニルオキシ−酢酸メチルエステル（３３ａ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（２３ａ）（２１９ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及びをメタンスルホン酸無水物（１１９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を、室温にて一晩撹拌し、その後、水（５ｍＬ）を加えた。層を分離した。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩化ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、無色のオイルとして４０％の出発物質（２３ａ）を含む（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−メタンスルホニルオキシ−酢酸メチルエステル（３３ａ）（２３２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、５１％）を得た。このオイルを更なる精製なしで次のステップに使用する。
MS m/z ([M+Na]+) 453.
ステップ２：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロブトキシ−酢酸メチルエステル（３３ｂ）の調製
シクロブタノール（０．５ｍＬ）中のメチル（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−メタンスルホニルオキシ酢酸メチルエステル（３３ａ）（１１４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２３μＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃にて２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムの溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ジクロロメタン：５５／４５）によって精製して、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロブトキシ−酢酸メチルエステル（３３ｂ）（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.75 (m, 4H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.44-1.61 (m, 2H), 1.71-1.94 (m, 3H), 1.96-2.05 (m, 3H), 2.32 and 2.33 (s, 3H), 2.72-2.86 (m, 2H), 3.66 and 3.69 (s, 3H), 3.77-3.90 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.89 and 4.94 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 2.1 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J=7.9Hz)
MS m/z ([M+Na]+) 429
ステップ３：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロブトキシ−酢酸（実施例３３）の調製
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の水（０．５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）中の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロブトキシ−酢酸メチルエステル（３３ｂ）（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム ２Ｍの混合物を、９０℃にて４８時間加熱した。水（５ｍＬ）を、残渣に加え、そして、水層を、１Ｍの塩酸でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール：９０／１０）によって精製して、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロブトキシ−酢酸（実施例３３）（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.47-0.73 (m, 4H), 1.22-1.40 (m, 1H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.64-1.92 (m, 4H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.33 (bs, 3H), 2.70-2.92 (m, 2H), 3.68-3.90 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 4.89 (bs, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 6.90-7.16 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 415
MS m/z ([M-H]-) 391
実施例３４：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−酢酸メチルエステル（３４ａ）の調製
実施例２８、ステップ１に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（２３ａ）（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（１５３ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、黄色いオイルとして、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−酢酸メチルエステル（３４ａ）（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、８％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.76 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.29 and 2.30 (s, 3H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 1H), 3.59-3.82 (m, 4H), 4.19-4.30 (m, 2H), 4.96 and 4.99 (s, 1H), 5.58-6.00 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.91-7.01 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz)
MS m/z ([M+Na]+) 439
ステップ２：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−酢酸（実施例３４）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−酢酸メチルエステル（３４ａ）（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−酢酸（実施例３４）（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、４１％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.78 (m, 4H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.29-2.36 (m, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.38-3.61 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.11 and 5.12 (s, 1H), 5.54-5.95 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.88-7.04 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz)
MS m/z ([M+Na]+) 425
MS m/z ([M-H]-) 401
実施例３５：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸メチルエステル（３５ａ）の調製
実施例２８、ステップ１に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（２３ａ）（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、１−フルオロ−２−ヨードエタン（１３８ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、黄色いオイルとして（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸メチルエステル（３５ａ）（３４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、６０％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.73 (m, 4H), 1.44-1.54 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.72-2.86 (m, 2H), 3.37-3.84 (m, 5H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.31-4.62 (m, 2H), 4.96 and 5.00 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.88-7.05 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz)
MS m/z ([M+Na]+) 421
ステップ２：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸（実施例３５）の調製
実施例３３、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸メチルエステル（３５ａ）（３４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸（実施例３５）（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６１％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.79 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.41-3.70 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.08 and 5.09 (s, 1H), 6.74-6.86 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 1H), 6.98-7.12 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 407
MS m/z ([M-H]-) 383
実施例３６：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸メチルエステル（３６ａ）の調製
実施例３３、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−メタンスルホニルオキシ−酢酸メチルエステル（３６ａ）（１０２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（０．５ｍＬ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ジクロロメタン：５０／５０）による精製後に、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸メチルエステル（３６ａ）（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２１％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.49-0.75 (m, 4H), 0.95 (dd, 3H, J = 6.1 Hz, J= 2.8 Hz), 1.03 (dd, 3H, J = 9.7 Hz, J = 6.1 Hz), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.67-2.88 (m, 2H), 3.43-3.59 (m, 1H), 3.66 and 3.68 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 2H), 5.01 and 5.05 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J=8.5Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 417
ステップ２：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸（実施例３６）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸メチルエステル（３６ａ）（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９０／１０）による精製後に、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸（実施例３６）（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、６１％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.50-0.75 (m, 4H), 0.80-1.00 (m, 6H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.35 (bs, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.40-3.70 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 5.00 (bs, 1H), 6.74-6.78 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 403
MS m/z ([M-H]-) 379
実施例３７：シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ヒドロキシ−アセタート（３７ａ）の調製
実施例２３、ステップ１に記載の手順を用いて、メチルｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］アセタート（２１ｄ）（２９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、メチル［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ヒドロキシ−アセタート（３７ａ）（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、９０％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.49-0.74 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 2H), 5.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
ステップ２：中間体メチル［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ビニルオキシ−アセタート（３７ｂ）の調製
実施例２３、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体メチル［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ヒドロキシ−アセタート（３７ａ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）による精製後に、メチル［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ビニルオキシ−アセタート（３７ｂ）（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４８％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.75 (m, 4H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22-4.30 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 6.14 (dd, J = 6.4 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 433
ステップ３：中間体メチル シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−アセタート（３７ｃ）の調製
実施例２３、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体メチル［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ビニルオキシ−アセタート（３７ｂ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−アセタート（３７ｃ）（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、８５％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.35 (m, 1H), 0.38-0.50 (m, 2H), 0.50-0.73 (m, 5H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 447
ステップ６：シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸（実施例３７）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体メチルシクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−アセタート（３７ｃ）（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸（実施例３７）（３２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、７５％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.61 (m, 6H), 0.64-0.73 (m, 2H), 1.29-1.39 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 433
MS m/z ([M-H]-) 409
実施例３８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル（Ｓ）−［３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセタート（３８ａ）の調製
実施例１、ステップ７に記載の手順を用いて、中間体メチル（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１３ｃ）（３．００ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００／０から９５／５へのシクロヘキサン／酢酸エチル）による精製後に、メチル（Ｓ）−［３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセタート（３８ａ）（３．１３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、９０％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 1.87 (s, 3H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.88-4.97 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 511
ステップ２：中間体メチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（３８ｂ）の調製
実施例１５、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体メチル（Ｓ）−［３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセタート（３８ａ）（３．１３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００／０から９０／１０へのシクロヘキサン／酢酸エチル）による精製後に、メチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（３８ｂ）（２．０１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、７８％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 398
ステップ３：中間体メチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−アセタート（３８ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体メチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（３８ｂ）（２．０１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−アセタート（３８ｃ）（２．６８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１００％）に変換し、それを更なる精製なしで使用した。
MS m/z ([M-H]-) 529.
ステップ４：中間体メチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（３８ｄ）の調製
実施例２１、ステップ４に記載の手順を用いて、中間体メチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−アセタート（３８ｃ）（２．６８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ））を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００／０から８０／２０へのシクロヘキサン／酢酸エチル）による精製後に、メチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（３８ｄ）（１．１４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、５３％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.69 (m, 4H), 1.08 (s, 9H), 1.23-1.33 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 445
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸（実施例３８）の調製
エタノール（２．８ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（３８ｄ）（２８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ａ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．３５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃にて１６時間加熱した。エタノールを真空中で留去した。水（５ｍＬ）を加えた。真空中で残留エタノールを取り除いた。得られた水性溶液を、酢酸エチル（２×５ｍＬ）によって抽出した。有機層を、１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸（実施例３８）（２４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.59 (m, 2H), 0.59-0.70 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.62-2.72 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
MS m/z ([M-H]-) 407
実施例３９：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（１−メチル−シクロプロポキシ）−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロペニルオキシ−酢酸メチルエステル（３９ａ）の調製
トルエン（０．５ｍＬ）中の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（２３ａ）（８６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、酢酸イソプロペニル（５４μＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）及びビス（１，５−シクロオクタジエン）二イリジウム（Ｉ）ジクロリド（１６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波下で１２０℃にて４２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン：９５／５／０．５）によって精製して、２４％の出発物質（２３ａ）を含むで無色のオイルとして（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロペニルオキシ−酢酸メチルエステル（３９ａ）（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、２０％）を得た。このオイルを、更なる精製なしで次のステップに使用する。
望ましい生成物 MS m/z ([M+Na]+) 415
ステップ２：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（１−メチル−シクロプロポキシ）−酢酸メチルエステル（３９ｂ）の調製
実施例２３、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロペニルオキシ−酢酸メチルエステル（３９ａ）（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ８０／２０）による精製後に、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（１−メチル−シクロプロポキシ）−酢酸メチルエステル（３９ｂ）（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、３８％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.30 (m, 4H), 0.47-0.79 (m, 6H), 1.09 and 1.10 (s, 3H), 1.48-1.58 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.74-2.92 (m, 2H), 3.70 and 3.73 (s, 3H), 4.23-4.34 (m, 2H), 5.22 and 5.25 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 7.9 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 429
ステップ３：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（１−メチル−シクロプロポキシ）−酢酸（実施例３９）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（１−メチル−シクロプロポキシ）−酢酸メチルエステル（３９ｂ）（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（１−メチル−シクロプロポキシ）−酢酸（実施例３９）（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、５０％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.19-0.31 (m, 2H), 0.44-0.77 (m, 6H), 1.05 and 1.06 (s, 3H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.26 and 2.28 (s, 3H), 2.70-2.87 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.25 and 5.27 (s, 1H), 6.77-6.85 (m, 2H), 6.96-7.10 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 415
MS m/z ([M-H]-) 391
実施例４０：（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：メチル（Ｓ）−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−アセタート（４０ａ）の調製
実施例２３、ステップ１に記載の手順を用いて、メチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（３８ｄ）（８５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｓ）−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−アセタート（４０ａ）（７３７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、９７％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.75 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.15-4.21 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
ステップ２：メチル（Ｓ）−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ビニルオキシ−アセタート（４０ｂ）の調製
実施例２３、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体メチル（Ｓ）−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−アセタート（４０ａ）（７３７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル（Ｓ）−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ビニルオキシ−アセタート（４０ｂ）（４１７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５３％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.74 (m, 4H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 1.9 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 1.9 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 6.4 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 415.
ステップ３：メチル（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（４０ｃ）の調製
実施例２３、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体メチル（Ｓ）−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−ビニルオキシ−アセタート（４０ｂ）（４１７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、メチル（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（４０ｃ）（２３８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５５％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.32 (m, 1H), 0.32-0.48 (m, 2H), 0.51-0.73 (m, 5H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 429
ステップ４：（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸（実施例４０）の調製
実施例３８、ステップ５に記載の手順を用いて、中間体メチル（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（４０ｃ）（２３８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−アセタート（実施例４０）（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、７８％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.73 (m, 8H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 415
MS m/z ([M-H]-) 391
実施例４１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（Ｓ）−［３−ベンジルオキシ−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（４１ａ）の調製
実施例１、ステップ７に記載の手順を用いて、中間体（Ｓ）−メチル２−（３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセタート（１３ｃ）（３．３２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を、２−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン（２．７６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を用いた反応で、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、（Ｓ）−［３−ベンジルオキシ−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（４１ａ）（１．４５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、３６％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 2.07-2.20 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.27-4.31 (m, 2H), 4.94 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 6.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 529
ステップ２：中間体（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（４１ｂ）の調製
実施例１５、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（４１ａ）（３．１９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）による精製後に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（４１ａ）（２．６１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１００％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.68-2.77 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 415
ステップ３：中間体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（４１ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、中間体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（４１ｂ）（２．６１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（４１ｃ）（３．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、９５％）に変換し、それを更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 6.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 547
ステップ４：中間体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（４１ｄ）の調製
実施例２１、ステップ４に記載の手順を用いて、中間体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（４１ｃ）（３．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５）による精製後に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（４１ｄ）（２．３８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、９１％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46-0.58 (m, 2H), 0.58-0.71 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 463
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸（実施例４１）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（４１ｄ）（３１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸（実施例４１）（２０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６７％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.53-0.56 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 4.25-4.28 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.43-9.97 (bs, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 449
MS m/z ([M-H]-) 425
実施例４２：ｔｅｒｔ−ブトキシ−（６−クロマン−６−イル−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体７−クロロ−６−メトキシキノリン（４２ａ）の調製
丸底フラスコに、３−クロロ−４−メトキシアニリン（３．０ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（２．１２ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）、鉄（ＩＩ）スルファート七水和物（１５９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びグリセロール（８．３ｍＬ、１１４．２０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。撹拌混合物を氷浴中で冷やし、そして、濃硫酸（３．２ｍＬ）を滴下して加えた。次に、氷浴を取り外し、そして、撹拌混合物を１４０℃に２１時間慎重に加熱した。反応混合物を、室温まで冷やし、氷水中に注ぎ入れ、次に、溶液を２８％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。そして、混合物をクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を、３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００％のジクロロメタンから９０／１０へのジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、白色固体として１つの位置異性体７−クロロ−６−メトキシ−キノリン（４２ａ）（２．４４ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3H), 7.52 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.4 Hz 1H), 7.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 194/196
ステップ２：中間体７−クロロ−５−ヨード−６−メトキシキノリン（４２ｂ）の調製
濃硫酸（３７ｍＬ）中の７−クロロ−６−メトキシキノリン（４２ａ）（３．４３ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＮ−ヨードスクシンイミド（４．１８ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）を３つに分けて加えた。反応物を、室温にて２３時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れた。水溶性混合物を、２８％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ〜１０に調整し、次に、ジクロロメタンで３回抽出した。集めた抽出物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で、塩水で二度洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、精製なしで灰色の固形物として７−クロロ−５−ヨード−６−メトキシキノリン（４２ｂ）（５．５５ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91(s, 3H), 7.67 (dd, J = 8.6 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 320/322
ステップ３：中間体７−クロロ−５−ヨード−キノリン−６−オール（４２ｃ）の調製
ジクロロメタン（１６５ｍＬ）中の７−クロロ−５−ヨード−６−メトキシキノリン（４２ｂ）（５．５０ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ、８６ｍＬ、８６．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を、３日間撹拌し、そして、−５℃に冷やした。メタノール（４５ｍＬ）をゆっくり加え、そして、混合物を２０分間室温にて撹拌した。溶媒を真空中で取り除いた。得られた黄色の固形物を、メタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、そして、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理した（ｐＨ〜１２）。混合物を３時間撹拌し、そして、酢酸を、ｐＨを４〜５に調整するために加えた。混合物を、濾過し、そして、水で二度洗浄した。灰色の固形物を減圧下で乾燥させて、７−クロロ−５−ヨード−キノリン−６−オール（４２ｃ）（４．９１ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (dd, J = 8.6 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H), 8.73 (dd, J = 4.4/1.6 Hz, 1H), 10.63 (bs, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 306/308
ステップ４：中間体６−ベンジルオキシ−７−クロロ−５−ヨードキノリン（４２ｄ）の調製
アセトン（４５ｍＬ）中の７−クロロ−５−ヨード−キノリン−６−オール（４２ｃ）（４．９１ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．７０ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．１ｍＬ、１７．６８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４８２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を３時間還流した。溶媒を真空中での留去によって取り除いた。残渣を、水及び酢酸エチル中に溶解した。水層を、酢酸エチルで二度抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００％のジクロロメタンから９８／２：ジクロロメタン／酢酸エチルへ）によって精製して、白色固体として６−ベンジルオキシ−７−クロロ−５−ヨードキノリン（４２ｄ）（４．８７ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.10 (s, 2H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 0.7 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.2 Hz, J = 1.4 Hz,1H)
MS m/z ([M+H]+) 396/398
ステップ５：中間体（６−ベンジルオキシ−７−クロロ−キノリン−５−イル）の−オキソ−酢酸エチルエステル（４２ｅ）の調製
丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、３０℃にて、イソプロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中の１．３Ｍ、９．２５ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を、（２１ｍＬ）中の６−ベンジルオキシ−７−クロロ−５−ヨード−キノリン（４２ｄ）（４．６７ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０分かけてゆっくり加えた。そして、温度を−３０℃に維持しながら、反応混合物を５分間撹拌した。混合物を−５０℃に冷やし、そして、シュウ酸ジエチル（１．７０ｍＬ、１２．５８ｍｍｏｌ）をシリンジを用いてゆっくり加えた。それを、−４０℃にて１時間撹拌し、そして、１時間超かけて室温まで緩やかに加熱した。混合物を、０℃に冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、そして、酢酸エチルで二度抽出した。集めた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００％のジクロロメタンから９６／４ジクロロメタン／酢酸エチルへ）によって精製して、白色固体として（６−ベンジルオキシ−７−クロロ−キノリン−５−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（４２ｅ）（３．２０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 8.93 (dd, J = 4.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 370/372
ステップ６：中間体（６−ベンジルオキシ−７−クロロ−キノリン−５−イル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（４２ｆ）の調製
アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、５℃にて（１６．６ｍＬ）及びエタノール（４．２ｍＬ）中の（６−ベンジルオキシ−７−クロロ−キノリン−５−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（４２ｅ）（９８０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、混合物を４０分間撹拌した。次に、混合物を、エタノール及び水でクエンチし、そして、酢酸エチルで二度抽出した。集めた有機層を、１Ｎの塩酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００％のジクロロメタンから９０／１０：ジクロロメタン／酢酸エチルへ）によって精製して、白色固体として（６−ベンジルオキシ−７−クロロ−キノリン−５−イル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（４２ｆ）（９７３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.11-4.22 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.40-8.42 (m, 1H), 8.88 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.2 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 372/374
ステップ７：中間体（６−ベンジルオキシ−７−クロロ−キノリン−５−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸エチルエステル（４２ｇ）の調製
アルゴン雰囲気下、室温にて、過塩素酸（３．８ｍＬ、６２．８０ｍｍｏｌ）を、（６−ベンジルオキシ−７−クロロ−キノリン−５−イル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（１ｆ）（２．７８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ワンクイックポーション（one quick portion）で加え、そして、フラスコを密閉した。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を、０℃に冷やし、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで二度抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９５／５から８０／２０へのジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、白色粉末として（６−ベンジルオキシ−７−クロロ−キノリン−５−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸エチルエステル（４２ｇ）（２．６０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.15 (m, 12H), 4.05-4.21 (m, 2H), 5.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.60-7.62 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.83-8.87 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 428/430
ステップ８：中間体（６−ベンジルオキシ−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸エチルエステル（４２ｈ）の調製
トルエン（２５ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）中の（６−ベンジルオキシ−７−クロロ−キノリン−５−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸エチルエステル（４２ｇ）（２．９０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１．６ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、パラジウム（ＩＩ）アセタート（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「ＲｕＰｈｏｓ」、２２１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃にて２１時間加熱し、次に、水を加えた。水層を酢酸エチルで二度抽出した。集めた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、（６−ベンジルオキシ−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸エチルエステル（４２ｈ）（２．７３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.88 (m, 1H), 1.02-1.16 (m, 6H), 1.18 (s, 9H), 2.33-2.40 (m, 1H), 4.03-4.23 (m, 2H), 5.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 4.2 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 3H), 8.77 (dd, J = 4.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80-8.83 (m, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 434
ステップ９：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（７−シクロプロピル−６−ヒドロキシキノリン−５−イル）−酢酸エチルエステル（４２ｉ）の調製
エタノール（３８ｍＬ）及びジクロロメタン（１３ｍＬ）中の（６−ベンジルオキシ−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸エチルエステル（４２ｈ）（２．４７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％、６１ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。混合物を、Milliporeで濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブトキシ−（７−シクロプロピル−６−ヒドロキシキノリン−５−イル）−酢酸エチルエステル（４２ｉ）（１．９６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.86 (m, 2H), 1.06-1.09 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 2.33-2.39 (m, 1H), 4.04-4.20 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 4.2 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.2 Hz, J = 1.6 Hz 1H), 9.18 (bs, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 344
ステップ１０：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（７−シクロプロピル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン−５−イル）−酢酸エチルエステル（４２ｊ）の調製
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブトキシ−（７−シクロプロピル−６−ヒドロキシキノリン−５−イル）−酢酸エチルエステル（４２ｉ）（１．９６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（２．２２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）と（１２ｍＬ）を、マイクロ波バイアルBiotage（登録商標）（１０〜２０ｍＬ）内でマグネティックスターラを用いて混合した。反応混合物を、撹拌し、そして、Biotage（登録商標） Initiator（商標）２．５マイクロ波合成装置で１１０℃にて７５分間加熱した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液と酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブトキシ−（７−シクロプロピル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−５−イル）−アセタートエチルエステル（４２ｊ）（１．７５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.98 (m, 2H), 1.04-1.20 (m, 5H), 1.21 (s, 9H), 2.20-2.25 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.90 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.2 Hz, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 476
ステップ１１：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（６−クロマン−６−イル−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−酢酸エチルエステル（４２ｋ）の調製
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブトキシ−（７−シクロプロピル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−５−イル）−酢酸エチルエステル（４２ｊ）（７５８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、クロマン−６−ボロン酸、ピナコールエステル（４９８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（７３２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（６．８ｍＬ）を、マグネティックスターラを用いてマイクロ波バイアルBiotage（登録商標）（１０〜２０ｍＬ）内に加えた。混合物を、アルゴン下で１０分間脱気し、そして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを、密封し、そして、Biotage（登録商標） Initiator（商標）２．５マイクロ波合成装置で１６０℃にて７時間加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、Celite（登録商標）によって濾過し（酢酸エチルで洗浄を数回おこなった）、そして、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）によって精製し、アトロプ異性体の混合物としてｔｅｒｔ−ブトキシ−（６−クロマン−６−イル−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−アセタートエチルエステル（４２ｋ）（２７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.77-0.87 (m, 4H), 1.04 (s, 9H), 1.10-1.18 (m, 3H), 1.56-1.61 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 3.95-4.19 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 2H), 5.35-5.39 (m, 1H), 6.86-7.07 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.62 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 9.01-9.04 (m, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 460
ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブトキシ−（６−クロマン−６−イル−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−酢酸（実施例４２）の調製
メタノール（０．９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシ−（６−クロマン−６−イル−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−酢酸エチルエステル（４２ｋ）（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。水及び酢酸エチルを残渣に加え、そして、この混合物を１Ｍの塩酸でｐＨ４〜５まで酸性化した。水層を二度抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９０／１０）によって精製して、アトロプ異性体の混合物として、白色固体としてｔｅｒｔ−ブトキシ−（６−クロマン−６−イル−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−酢酸（実施例４２）（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75-0.89 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 1.62-1.64 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 2H), 5.51-5.53 (m, 1H), 6.87-7.11 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.56-8.82 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 432
MS m/z ([M-H]-) 430
実施例４３：ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロブチル−６−メチル−フェニル）−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロブチル−６−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（４３ａ）の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］アセタート（１ｊ）（２２０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）に、（３．４０ｍＬ、ｍｍｏｌ１）中のシクロブチル臭化亜鉛０．５Ｍの溶液を加えた。混合物を５分間のアルゴンのバブリングによって脱気した。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（４．７０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして、混合物を６０℃にて４時間加熱した。加熱を止め、そして、温度が３０℃に達したとき、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。シクロヘキサン（３×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、黄色のオイルとしてｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロブチル−６−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（４３ａ）（１４３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (s, 9H), 1.60-1.79 (m, 3H), 1.88-2.12 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.62-2.87 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.64 and 3.66 (s, 3H), 4.21-4.29 (m, 2H), 5.03 and 5.05 (s, 1H), 6.77-6.87 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.12 (d, 1H J = 7.9 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.9 Hz)
MS m/z ([M+Na]+) 445
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロブチル−６−メチル−フェニル）−酢酸（実施例４３）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロブチル−６−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（４３ａ）（１４３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を、シリカゲル（９０／０から７０／３０へのシクロヘキサン／酢酸エチル）による精製後に、白色固体としてｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロブチル−６−メチル−フェニル）−酢酸（実施例４３）（１３１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、９４％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (s, 9H), 1.57-1.92 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.67-2.86 (m, 2H), 3.21-3.39 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 9.10-10.60 (bs, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
MS m/z ([M-H]-) 407
実施例４４：
（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（Ｓ）−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（４４ａ）の調製
実施例２３、ステップ１に記載の手順を用いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（４１ｄ）（２．０７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（４４ａ）（１．６８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、９３％）に変換し、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.49-0.63 (m, 2H), 0.63-0.74 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 2H), 5.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 407
ステップ２：中間体（Ｓ）−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ビニルオキシ−酢酸メチルエステル（４４ｂ）の調製
室温にて、エチルビニルエーテル（８．０ｍＬ）及びジクロロメタン（８．０ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（４４ａ）（１．５４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（９０μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を７時間続け、その後、反応混合物を、トリエチルアミン（２２０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、そして、真空中で濃縮した。中間体アセタールを、０℃まで冷やした無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に直接溶解し、その後、トリエチルアミン（８４０μＬ、６．００ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（９４０μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を、室温にて２時間撹拌し、その後、混合物を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液によってクエンチした。有機層を、分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。未精製物質を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）によって精製して、黄色い固形物として（Ｓ）−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ビニルオキシ−酢酸メチルエステル（４４ｂ）（１．３１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.61 (m, 2H), 0.62-0.74 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70-2.73 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 6.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.24-4.28 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 6.14 (dd, J = 13.6 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 433
ステップ３：中間体（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（４４ｃ）の調製
実施例２３、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体（Ｓ）−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−ビニルオキシ−酢酸メチルエステル（４４ｂ）（５０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（４４ｃ）（５２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１００％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.36 (m, 1H), 0.38-0.49 (m, 2H), 0.51-0.62 (m, 3H), 0.63-0.72 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.26-4.29 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 6.73 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 447
ステップ４：（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸（実施例４４）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（４４ｃ）（５２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸（実施例４４）（４１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、８２％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.41-0.59 (m, 6H), 0.66-0.71 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53-9.56 (bs, 1H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3) -142.0 (s, 1F)
MS m/z ([M+Na]+) 433
MS m/z ([M-H]-) 409
実施例４５：３−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］プロパン酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−６−メチルフェニル）メタノール（４５ａ）の調製
無水メタノール（１２７ｍＬ）中の化合物２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド１ｃ（３．３ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてテトラホウ化水素ナトリウム（４８２ｍｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、無色のオイルとして未精製の生成物（２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−６−メチルフェニル）メタノール（３．４０ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、１００％）を得、更なる精製なしで次のステップに使用した。
MS m/z ([M+H-H2O]+) 243/245.
ステップ２：中間体（２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−６−メチルフェニル）メチルメタンスルホン酸（４５ｂ）の調製
無水物（６４ｍＬ）中の化合物（２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−６−メチルフェニル）メタノール（４５ａ）（３．３２ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてメタンスルホニルクロライド（１．１８ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４９ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて３時間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、そして、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、ベージュ色の粘性物質として未精製物質（２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−６−メチル−フェニル）メチルメタンスルホン酸（４５ｂ）（４．３２ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、１００％）を得、更なる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ３：中間体２−（２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−６−メチルフェニル）アセトニトリル（４５ｃ）の調製
化合物（２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−６−メチルフェニル）メチル メタンスルホン酸（４５ｂ）（４．３２ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中に溶解し、そして、シアン化ナトリウム（７５０ｍｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、そして、濃縮乾固して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。次に、残渣を、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、そして、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：４０／６０）によって精製して、ベージュ色の固形物として２−（２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−６−メチルフェニル）アセトニトリル（４５ｃ）（３．１６ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、３つのステップを通じて９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
ステップ４：中間体メチル２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）アセタート（４５ｄ）の調製
２−（２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−６−メチル−フェニル）アセトニトリル（４５ｃ）（１．３８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を、０℃にてメタノール／硫酸の９／１混合物（２７ｍＬ）中に溶解した。混合物を、９０℃にて３日間還流し、次に、室温に冷まし、そして、水（８０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れた。水層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で二度抽出し、次に、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で二度抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（８０ｍＬ）、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、ベージュ色の固形物としてメチル２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）アセタート（４５ｄ）（１．３２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、１００％）を得、更なる精製なしで次のステップに使用した。
MS m/z ([M+H]+) 259/261.
ステップ５：中間体メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−６−メチルフェニル）アセタート（４５ｅ）の調製
実施例４２、ステップ４に記載の手順を用いて、メチル２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）アセタート（４５ｄ）（１．３２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、黄色いオイルとしてメチル２−（３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−６−メチルフェニル）アセタート（４５ｅ）（１．６１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、２ステップを通じて９０％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 349/351
MS m/z ([M-H]-) 347/349
ステップ６：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］アセタート（４５ｆ）の調製
実施例１、ステップ７に記載の手順を用いて、メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−６−メチルフェニル）アセタート（４５ｅ）（１．６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、黄色い粘性物質としてメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（４５ｆ）（１．７８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、９６％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.07 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.50 (d, J = 1.94 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H).
MS m/z ([M-H]-) 401
ステップ７：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］ペント−４−エン酸（４５ｇ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水物（３．３ｍＬ）中のメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（４５ｆ）（１３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｅ（８３２□Ｌ、０．８３ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下して加えた。混合物を、室温にて４５分間撹拌し、次に、臭化アリル（２８８μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、そして、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして、残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、無色のオイルとしてメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］ペント−４−エン酸（４５ｇ）（１１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.08 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 3H), 3.63 and 3.64 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.81-5.00 (m, 4H), 5.49-5.61 (m, 1H), 6.80-7.00 (m, 4H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H)
MS m/z ([M+H]+) 443, ([M+Na]+) 465
MS m/z ([M-H]-) 441
ステップ８：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパノアート（４５ｈ）の調製
実施例２３、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］ペント−４−エン酸（４５ｇ）（１５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８６／１４）による精製後に、無色のオイルとしてメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパノアート（４５ｈ）（８９．７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、５５％）を変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.30- -0.25 (m, 1H), -0.16-(-)0.10 (m, 1H), 0.14-0.28 (m, 2H), 0.50-0.61 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 3H), 2.20 and 2.21 (s, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.64 and 3.66 (s, 3H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 2H), 4.91-5.00 (m, 2H), 6.80-7.05 (m, 5H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H)
MS m/z ([M+H]+) 457, ([M+Na]+) 479
MS m/z ([M-H]-) 455
ステップ９：中間体メチル３−シクロプロピル−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］プロパノアート（４５ｉ）の調製
メタノール（２ｍＬ）中の、ギ酸アンモニウム（２８３ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（８ｍｇ）を伴ったメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパノアート（４５ｈ）（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液を、４時間還流した。追加のギ酸アンモニウム（２８３ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（８ｍｇ）を加え、そして、出発物質の完全な変換まで、反応混合物を一晩還流し、次に、Celite（登録商標）のパッドにより濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そして、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）によって精製して、メチル３−シクロプロピル−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］プロパノアート（４５ｉ）（４９．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.28- -0.22 (m, 1H), -0.15- -0.10 (m, 1H), 0.17-0.29 (m, 2H), 0.50-0.59 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.94-2.10 (m, 3H), 2.19 and 2.20 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.63 and 3.64 (s, 3H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.60 and 4.62 (s, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 367
MS m/z ([M-H]-) 365
ステップ１０：中間体メチル３−シクロプロピル−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］プロパノアート（４５ｊ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、透明な黄色いオイルとして、中間体メチル３−シクロプロピル−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］プロパノアート（４５ｉ）（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メチル３−シクロプロピル−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］プロパノアート（４５ｊ）（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１００％）に変換し、更なる精製なしで次のステップに使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.28- -0.22 (m, 1H), -0.15- -0.08 (m, 1H), 0.15-0.31 (m, 2H), 0.43-0.57 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.64 and 3.65 (s, 3H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 6.78-7.00 (m, 3H), 7.12-7.19 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 499
MS m/z ([M-H]-) 497
ステップ１１：中間体メチル３−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］プロパノアート（４５ｋ）の調製
ｔｅｒｔ−ブタノール／水（０．２７ｍＬ）の１／１混合物中のメチル３−シクロプロピル−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］プロパノアート（４５ｊ）（６７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（３．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（１９３ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（０．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、１０５℃にて４時間加熱した。追加の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（３．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（０．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物をさらに２時間還流し、その後、クエンチした。水（３ｍＬ）を加えた。シクロヘキサン（２×６ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、無色の粘性物質としてメチル３−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］プロパノアート（４５ｋ）（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.15- -0.07 (m, 1H), 0.13-0.32 (m, 2H), 0.52-0.72 (m, 5H), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.62 and 3.64 (s, 3H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 2H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 391
ステップ１２：３−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］プロパン酸（実施例４５）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、メチル３−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］プロパノアート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７５／２５）によって精製後に、白い非晶質固体として３−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］プロパン酸（２７．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、６９％）（実施例４５）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.30- -0.21 (m, 1H), -0.15- -0.09 (m, 1H), 0.15-0.30 (m, 2H), 0.52-0.70 (m, 5H), 1.29-1.49 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 3H), 2.27 and 2.28 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 2H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.95-7.04 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 377, ([M+Na]+) 399
MS m/z ([M-H]-) 375
実施例４６：２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−４−メチルペンタン酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−４−メチルペント−４−エン酸（４６ａ）の調製
実施例４５、ステップ７に記載の手順を用いて、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（４５ｆ）（１４６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（３６５□Ｌ、３．６２ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、無色オイルとしてメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−４−メチルペント−４−エン酸（４６ａ）（１１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６９％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 and 1.38 (s, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 4H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.64 and 3.66 (s, 3H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.91-5.00 (m, 2H), 6.79-7.06 (m, 5H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H)
MS m/z ([M+H]+) 457
MS m/z ([M-H]-) 455
ステップ２：中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］−４−メチルペンタノアート（４６ｂ）の調製
酢酸エチル（４．３ｍＬ）中のメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−４−メチルペント−４−エン酸（４６ａ）（１１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１０％のパラジウム炭素（１２ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温にて２４時間撹拌した。混合物を、Milliporeで濾過し、そして、真空中で濃縮して、更なる精製なしで次のステップで使用される無色のオイルとしてメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］−４−メチルペンタノアート（４６ｂ）（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.53-060 (m, 3H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.31-1.39 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 2H), 2.23 and 2.24 (s, 3H), 2.74-2.89 (m, 2H), 3.66 and 3.68 (s, 3H), 3.74-3.81 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 2H), 4.67 and 4.69 (s, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 2H)
MS m/z ([M-H]-) 367
ステップ３：中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−４−メチルペンタノアート（４６ｃ）の調製
実施例１、ステップ１０に記載の手順を用いて、メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］−４−メチルペンタノアート（４６ｂ）（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、無色のオイルとしてメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−４−メチルペンタノアート（４６ｃ）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９６％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.55-059 (m, 3H), 0.64-0.66 (m, 3H), 1.22-1.43 (m, 3H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.28 and 2.29 (s, 3H), 2.67-2.86 (m, 2H), 3.65 and 3.66 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H)
MS m/z ([M-H]-) 499
ステップ４：中間体メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−４−メチルペンタノアート（４６ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブタノール／水（０．６ｍＬ）の１／１混合物中のメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−４−メチルペンタノアート（４６ｃ）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（０．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（３４２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（０．１３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、１０５℃にて４時間加熱した。水（３ｍＬ）を加えた。シクロヘキサン（２×６ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン１００％）によって精製して、無色の粘性物質としてメチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−４−メチルペンタノアート（４６ｄ）（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.53-0.71 (m, 10H), 1.18-1.30 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 2H), 1.94-2.15 (m, 3H), 2.22 and 2.23 (s, 3H), 2.69-2.85 (m, 2H), 3.61 and 3.63 (s, 3H), 3.79-3.92 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.78-6.91 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 415
ステップ５：２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−４−メチルペンタン酸（実施例４６）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−４−メチルペンタノアート（４６ｄ）（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、更なる精製なしで白い非晶質固体として２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−４−メチルペンタン酸（実施例４６）（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１００％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.73 (m, 10H), 1.20-1.33 (m, 1H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.95-2.13 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.67-2.83 (m, 2H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 379
MS m/z ([M-H]-) 377
実施例４７：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−シクロプロポキシ）−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−シクロプロポキシ）−酢酸メチルエステル（４７ａ）の調製
マグネティックスターラを備えた乾式反応装置内に、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ビニルオキシ−酢酸メチルエステル（２３ｂ）（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びフッ化ナトリウム（１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を入れた。
混合物を、窒素雰囲気下、１０５℃にて加熱し、そして、トリメチルシリルフルオロスルホニルジフルオロアセタート（８０μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を２時間かけてゆっくり加えた。追加が完了した時点で、反応混合物を、２時間撹拌し、室温に冷やし、そして、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。溶液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し、そして、未精製物質を、シリカゲルの調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、６０／４０比で所望の生成物である（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−シクロプロポキシ）−酢酸メチルエステル（４７ａ）の、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）ジフルオロメトキシ−酢酸メチルエステル（４７ｂ）が混入した未分離混合物（３０ｍｇ）を得た。この混合物を次のステップに更なる精製なしで使用する。
(47a) MS m/z ([M+Na]+) 451
(47b) MS m/z ([M+Na]+) 425
ステップ２：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−シクロプロポキシ）−酢酸（実施例４７）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、６０／４０比の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−シクロプロポキシ）−酢酸メチルエステル（４７ａ）の、２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ジフルオロメトキシ−酢酸メチルエステル（４７ｂ）が混入した未分離混合物を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９５／５）による精製後に、白色固体として６９／３１比（１３ｍｇ）の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−シクロプロポキシ）−酢酸（実施例４７）の、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ジフルオロメトキシ−アセタート（４７ｃ）が混入した未分離混合物（３０ｍｇ）に変換する
(example 47) MS m/z ([M+Na]+) 451
(47c) MS m/z ([M+Na]+) 425
実施例４８：２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（メタンスルホンアミド）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（４８ａ）の調製
トリエチルアミン（２７．６ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（７．６４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルフェノール（１０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて１５分の撹拌後に、パラホルムアルデヒド（１０．７６ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を８０℃にて８時間加熱し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、塩酸１０％（２００ｍＬ）中に溶解し、そして、室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、そして、層を分離した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカのケーキ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）を通して精製して、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンズアルデヒドを（４８ａ）（７．３３ｇ、３４ｍｍｏｌ、６４％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.53 (s, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 215/217
ステップ２：中間体３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロベンズアルデヒド（４８ｂ）の調製
アセタート（１５ｍＬ）中の硝酸溶液（１．６０ｍＬ、３７．４９ｍｍｏｌ）を、酢酸（７３ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（４８ａ）（７．３３ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を２０分間室温にて撹拌した。水を加え（５０ｍＬ）、沈殿物を濾過し、そして、水ですすいだ。そして、固形物を、減圧下、五酸化リンの存在下で乾燥させて、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロベンズアルデヒド（４８ｂ）（５．６５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、６４％）を得、それを更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.80 (s, 3H), 8.37 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 13.31 (s, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 258/260
ステップ３：中間体３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロベンズアルデヒド（４８ｃ）の調製
トルエン（２４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロベンズアルデヒド（４８ｂ）（２．００ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（５．８５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（３５９．３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を５分間バブリングした。パラジウム（ＩＩ）アセタート（８６．４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃にて一晩加熱した。水（１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００／０から９５／５へのシクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固形物として３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロベンズアルデヒド（４８ｃ）（１．３１６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 13.07 (s, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 222
MS m/z ([M-H]-) 220
ステップ４：中間体６−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−２−ビニル−フェノール（４８ｄ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（４．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカリウム溶液１Ｍを滴下して加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、その後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロベンズアルデヒド（４８ｃ）（２．１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃にて４５分間撹拌し、その後、ｐＨ３まで水（３０ｍＬ）及び１Ｍの塩酸の溶液を加えた。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって混合物を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製し、次に、シクロヘキサン中で粉砕して、オレンジ色の固形物として６−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−２−ビニル−フェノール（４８ｄ）（１．２９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.82 (m, 2H), 0.90-1.09 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 5.61 (dd, J = 18.1 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 11.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 18.2 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 220
MS m/z ([M-H]-) 218
ステップ５：中間体（６−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−２−ビニル−フェニル）トリフルオロメタンスルホナート（４８ｅ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−２−ビニル−フェノール（４８ｄ）（１．２９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１５ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、茶色のオイルとして（６−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−２−ビニル−フェニル）トリフルオロメタンスルホナート（４８ｅ）（２．１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１００％）を得、それを更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.82 (m, 2H), 1.13-1.19 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 5.50 (dd, J = 18.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 11.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 18.0 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H)
ステップ６：中間体６−（６−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−２−ビニル−フェニル）クロマン（４８ｆ）の調製
密閉丸底フラスコ内で、トルエン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（６−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−２−ビニル−フェニル）トリフルオロメタンスルホナート（４８ｅ）（１．８６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（１．５１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間アルゴンをバブリングすることによって脱気した。リン酸カリウム（２．４４ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を１２０℃にて一晩加熱した。混合物を、トルエン（２０ｍＬ）で希釈し、そして、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：５０／５０）によって精製して、黄色いオイルとして６−（６−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−２−ビニル−フェニル）クロマン（４８ｆ）（１．６３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (m, 2H), 0.76-0.82 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 5.9 Hz, J = 4.5 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 17.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.9 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 3H), 7.21 (s, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 336
ステップ７：中間体１−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジオール（４８ｇ）の調製
アセトン（２２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の６−（６−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−２−ビニル−フェニル）クロマン（４８ｆ）（１．７７ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の四酸化オスミウム４ｗｔ％の溶液（０．８０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．３０ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３日間撹拌した。水中のチオ硫酸ナトリウム１５％の溶液を加え（２０ｍＬ）、そして、混合物を室温にて３０分間撹拌した。固形物を、濾過し、そして、水で洗浄した。固形物を、真空中でのトルエンの共留去によって乾燥させた。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）中で粉砕し、濾過して、白色固体として１−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）エタン−１，２−ジオール（４８ｇ）（１．４５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.78 (m, 4H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 2H), 5.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75-6.93 (m, 3H), 7.16 (s, 1H)
MS m/z ([M+HCOO]-) 414
ステップ８：中間体［２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ヒドロキシエチル］２，２−ジメチルプロパノアート（４８ｈ）の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びピリジン（６．６ｍＬ）中の１−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）エタン−１，２−ジオール（４８ｇ）（１．４５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にて塩化ピバロイル（０．７３ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、この温度で２時間撹拌し、そして、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、１Ｍの塩酸溶液（２×２５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、ジクロロメタンの痕跡を含む黄色いオイルとして［２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］２，２−ジメチルプロパノアート（４８ｈ）（１．９２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。生成物を更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.55-0.65 (m, 2H), 0.71-0.79 (m, 2H), 1.13 and 1.14 (s, 9H), 1.41-1.50 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.31 and 2.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.76-2.88 (m, 2H), 4.08-4.26 (m, 3H), 4.38 and 4.47 (dd, J = 11.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97 and 5.02 (dt, J = 8.8 Hz, J = 3.7 Hz, 1H), 6.79-6.93 (m, 3H), 7.15 (s, 1H)
MS m/z ([M+HCOO]-) 498
ステップ９：中間体［２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ビニルオキシ−エチル］２，２−ジメチルプロパノアート（４８ｉ）の調製
ジクロロメタン（８ｍＬ）及びエチルビニルエーテル（７．５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中の［２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ヒドロキシエチル］２，２−ジメチルプロパノアート（４８ｈ）（１．７８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２４時間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって混合物を抽出した。有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、０℃に冷やした無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．８５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして、層を分離した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：４０／６０）によって精製して、黄色いオイルとして［２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ビニルオキシ−エチル］２，２−ジメチルプロパノアート（４８ｉ）（１．３０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.66 (m, 2H), 0.73-0.81 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.41-1.51 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.74-2.91 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.13-4.32 (m, 4H), 4.47 and 4.55 (dd, J = 12.1 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 4.97 and 5.06 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 6.03-6.14 (m, 1H), 6.80-6.89 (m, 3H), 7.15 (s, 1H)
ステップ１０：中間体［２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）エチル］２，２−ジメチルプロパノアート（４８ｊ）の調製
ジクロロメタン（２．６ｍＬ）及びトルエン（４．９ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）中のジエチル亜鉛１５ｗｔ％の溶液の混合物を０℃に冷やした。ジクロロメタン（２．６ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。混合物を０℃にて２０分間撹拌した。ジクロロメタン（２．６ｍＬ）中のジヨードメタン（０．４４ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。混合物を、０℃にて２０分間撹拌し、次に、ジクロロメタン（２．６ｍＬ）中の［２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ビニルオキシ−エチル］２，２−ジメチルプロパノアート（４８ｉ）（１．３０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。混合物を室温にて４５分間撹拌し、そして、塩酸の０．１Ｍ 溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。層を分離した。ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５）によって精製して、黄色いオイルとして［２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）エチル］２，２−ジメチルプロパノアート（４８ｊ）（１．０３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.65 (m, 6H), 0.72-0.82 (m, 2H), 1.09 and 1.10 (s, 9H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.74-2.87 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 1H), 4.02-4.45 (m, 4H), 4.63-4.79 (m, 1H), 6.76-6.92 (m, 3H), 7.14 (s, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 516
ステップ１１：中間体２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）エタノール（４８ｋ）の調製
テトラヒドロフラン（９．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中の［２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）エチル］２，２−ジメチルプロパノアート（４８ｊ）（１．０３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの２Ｍ 溶液（４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃にて７時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。有機溶媒を真空中で留去した。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）によって溶液を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中で沈殿させ、粉砕し、そして、濾過して、２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）エタノール（４８ｋ）（４２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、４９％）を得た。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、メタノール中で粉砕し、そして、濾過して、更に２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）エタノール（４８ｋ）（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.23-0.67 (m, 6H), 0.71-0.81 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.84-2.12 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.37-3.51 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.69 and 4.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.72-6.92 (m, 3H), 7.12 (s, 1H)
MS m/z ([M+HCOO]-) 454
ステップ１２：中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｌ）の調製
０℃にて０．７５％の水（１５ｍＬ）を含むアセトニトリル中の２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）エタノール（４８ｋ）（６０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、湿潤アセトニトリル（wet acetonitrile）中の過ヨウ素酸／三酸化クロム（８．５ｍＬ）の溶液を加えた［この溶液は、０．７５％の水を含むアセトニトリル（５０ｍＬ）中に過ヨウ素酸（５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及び三酸化クロム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を溶解することによって調製した］。混合物を０℃にて９０分間撹拌した。１Ｍの塩酸溶液（１５ｍＬ）を加えた。層を分離した。酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で水層を抽出した。一つにまとめた有機層を、１５％のチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン（８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、０℃にて冷やした。ジエチルエーテル（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタン２Ｍの溶液を、滴下して加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した。数滴のアセタートを加えた。混合物を、シクロヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、黄色いオイルとしてメチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）−アセタート（４８ｌ）（４９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.41 (m, 3H), 0.48-0.57 (m, 1H), 0.58-0.69 (m, 2H), 0.72-0.84 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.39 and 2.40 (s, 3H), 2.73-2.89 (m, 2H), 3.32-3.37 and 3.39-3.45 (m, 1H), 3.70 and 3.73 (s, 3H), 4.21-4.30 (m, 2H), 5.10 and 5.15 (s, 1H), 6.83-6.97 (m, 3H), 7.22 and 7.23 (s, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 460
ステップ１３：中間体メチル２−（５−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｍ）の調製
メタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のメチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−ニトロ−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｌ）（４９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を、miliporeを通して濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）によって精製して、メタノール中での沈殿後に白色固体としてメチル２−（５−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｍ）（３６９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.20-0.70 (m, 8H), 1.39-1.51 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.12 and 2.13 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.31-3.45 (m, 1H), 3.60 (bs, 2H), 3.66 and 3.69 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.01 and 5.06 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.88-7.02 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 408
ステップ１４：中間体メチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（メタンスルホンアミド）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｎ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル２−（５−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｍ）（５５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１２μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（１１μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、次に、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。混合物を、１Ｍの塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）によって精製して、黄色いオイルとしてメチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（メタンスルホンアミド）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｎ）（５７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.40 (m, 3H), 0.45-0.78 (m, 5H), 1.42-1.54 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.70-2.89 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.29-3.43 (m, 1H), 3.67 and 3.70 (s, 3H), 4.18-4.30 (m, 2H), 5.05 and 5.10 (s, 1H), 6.37 (bs, 1H), 6.79-7.01 (m, 4H)
MS m/z ([M-H]-) 484
ステップ１５：２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（メタンスルホンアミド）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例４８）の調製
エタノール（０．５ｍＬ）中のメチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（メタンスルホンアミド）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｎ）（５７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２３５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃にて３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。水（３ｍＬ）は残渣に加え、そして、溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｍの塩酸でｐＨ３まで酸性化した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３ｍＬ）によって混合物を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、そして、真空中で濃縮して、ベージュ色の固形物として２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（メタンスルホンアミド）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例４８）（３９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.42 (m, 4H), 0.46-0.60 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.66-2.82 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.30-3.41 (m, 1H), 4.14-4.21 (m, 2H), 4.78 and 4.84 (s, 1H), 6.74 and 6.75 (s, 1H), 6.78-6.93 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 12.73 (bs, 1H)
MS m/z ([M+NH4]+) 489
MS m/z ([M-H]-) 470
実施例４９：２−（５−アセトアミド−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−（５−アセトアミド−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４９ａ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル２−（５−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ａ）（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて９０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。シクロヘキサン（２ｍＬ）を、残渣に加えて、生成物を沈殿させた。混合物を、真空中で濃縮して、白色固体としてメチル２−（５−アセトアミド−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４９ａ）（５４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.20-0.80 (m, 8H), 1.39-1.51 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.28-3.42 (m, 1H), 3.66 and 3.69 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.06 and 5.10 (s, 1H), 6.78-7.00 (m, 4H), 7.30 and 7.31 (s, 1H)
MS m/z ([M+HCOO]-) 494
MS m/z ([M-H]-) 448
ステップ２：２−（５−アセトアミド−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例４９）の調製
エタノール（０．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中のメチル２−（５−アセトアミド−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）−アセタート（４９ａ）（５４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃にて１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。水（５ｍＬ）は残渣に加え、そして、酢酸エチル（５ｍＬ）によって溶液を抽出した。水層を、１Ｍの塩酸でｐＨ１まで酸性化した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）によって混合物を抽出した。有機層を、１Ｍの塩酸（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、Milliporeで濾過した。酢酸エチル（１ｍＬ）を残渣に加え、そして、ヘプタンを加えた（５ｍＬ）。沈殿物を濾過して、ベージュ色の固形物として２−（５−アセトアミド−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例４９）（２４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.52 (m, 6H), 0.61-0.72 (m, 2H), 1.32-1.44 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.68-2.83 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.78 and 4.84 (s, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 2H), 9.22 (s, 1H), 12.70 (bs, 1H)
MS m/z ([M+NH4]+) 453, MS m/z ([M+H]+) 436
MS m/z ([M-H]-) 434
実施例５０：２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（ジメチルアミノ）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（ジメチルアミノ）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５０ａ）の調製
トルエン（１ｍＬ）及び水酸化ナトリウム３０％（１ｍＬ）中のメチル２−（５−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｍ）（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて７時間撹拌した。硫酸ジメチル（２０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を一晩撹拌した。混合物を、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）によって精製して、メチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（ジメチルアミノ）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５０ａ）（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１５％）及びメチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−（メチルアミノ）フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート （５１ａ）（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
(50a) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.19-0.41 (m, 3H), 0.45-0.73 (m, 5H), 1.44-1.56 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.27 and 2.28 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.29-3.36 and 3.38-3.45 (m, 1H), 3.67 and 3.70 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.06 and 5.11 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.88-7.04 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 436
(51a) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.20-0.75 (m, 8H), 1.46-1.58 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 5H), 2.70-2.87 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.31-3.45 (m, 1H), 3.65 and 3.68 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.03 and 5.08 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.67-6.84 (m, 1H), 6.89-7.04 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 422
ステップ２：２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（ジメチルアミノ）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例５０）の調製
エタノール（０．４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中のメチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（ジメチルアミノ）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５０ａ）（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃にて１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。水（５ｍＬ）は残渣に加え、そして、酢酸エチル（５ｍＬ）によって溶液を抽出した。水層を１Ｍの塩酸でｐＨ４まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、ベージュ色の固形物として２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（ジメチルアミノ）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例５０）（４．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.24-0.31 (m, 1H), 0.33-0.52 (m, 3H), 0.54-0.75 (m, 4H), 1.47-1.56 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.28 and 2.30 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 5.16 and 5.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.79 and 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88-7.07 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 422
MS m/z ([M-H]-) 420
実施例５１：２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）−アセタート（５１ｂ）の調製
アセトニトリル（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）の混合物中のメチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−５−（メチルアミノ）フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５１ａ）（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）及び２−ヨードエタノール（６μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃にて６時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）及び２−ヨードエタノール（１２μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃にて１８時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）及び２−ヨードエタノール（１８μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、そして、加熱を２４時間維持した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）によって精製して、メチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５１ｂ）（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.40 (m, 3H), 0.45-0.74 (m, 5H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.28 and 2.29 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28-3.43 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 5H), 4.19-4.27 (m, 2H), 5.06 and 5.11 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.88-7.03 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 466
ステップ２：２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例５１）の調製
実施例５０、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）−アセタート（５１ｂ）（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例５１）（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、６４％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.20-0.41 (m, 4H), 0.51-0.74 (m, 4H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.76-2.85 (m, 2H), 3.05 and 3.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.16-4.24 (m, 2H), 5.02 and 5.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88-7.01 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 452
MS m/z ([M-H]-) 450
実施例５２：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸
Figure 2016527211
ステップ１：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２ａ）の調製
７ｍＬの酢酸中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（１ｉ）（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、１００μＬの酢酸中に希釈した硝酸煙（６６μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて３０分間の撹拌後に、水を加え、そして、未精製物質を沈殿させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、留去して、茶色のオイルを得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１００／０から９７／３へのシクロヘキサン／酢酸エチル）により精製して、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２ａ）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 0.96 and 0.97 (s, 9H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.38 and 2.39 (s, 3H), 2.70-2.92 (m, 2H), 3.72 and 3.73 (s, 3H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.11 and 5.12 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 428
ステップ２：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−６−メチル−４−ニトロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２ｂ）の調製
９ｍＬのピリジン中のｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２ａ）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３５μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間の撹拌後、混合物を留去した。残渣をジクロロメタンと共に粉砕し、そして、ピリジニウム塩をＰＴＦＥ濾過によって除去した。濾液を留去し、残渣をシクロヘキサンと共に粉砕し、そして、不純物をＰＴＦＥ濾過によって排除した。濾液を留去して、ベージュ色の固形物としてｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−６−メチル−４−ニトロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２ｂ）（５１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92 and 0.93 (s, 9H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.50 and 2.51 (s, 3H), 2.69-2.89 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.14 and 5.17 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 3.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.80 (s, 1H)
ステップ３：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２ｃ）の調製
５ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−６−メチル−４−ニトロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）酢酸のメチルエステル（５２ｂ）（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１５８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム一水和物（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にアルゴンを１５分間バブリングした。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を１００℃にて１８時間加熱した。溶媒を留去し、そして、未精製物質をシリカゲルの調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２ｃ）（２２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.08-0.01 (m, 1H), 0.23-0.31 (m, 1H), 0.34-0.41 (m, 1H), 0.64-0.72 (m, 1H), 0.93 and 0.94 (s, 9H), 1.75-1.83 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.42 and 2.43 (s, 3H), 2.70-2.84 (m, 2H), 3.71 and 3.72 (s, 3H), 4.23-4.27 (m, 2H), 5.15 and 5.16 (s, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.39 (s, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 454
ステップ４：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（５２ｄ）の調製
トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷やしたジクロロメタン（７．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２ｃ）（３７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、室温にて３日間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）によってクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）によって精製して、アトロプ異性体の混合物として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（５２ｄ）（２８２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.16 (m, 2H), 0.47-0.59 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.33 and 2.34 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.21-3.22 (m, 1H), 3.69 and 3.71 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 2H), 5.24-5.25 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.39 (s, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 420
ステップ５：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ビニルオキシ−酢酸メチルエステル（５２ｅ）の調製
室温にてジクロロメタン（１．１ｍＬ）及びエチルビニルエーテル（０．８８ｍＬ）中の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（５２ｄ）（１８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１滴）を加えた。混合物を４時間撹拌した。そして、トリエチルアミン（〜５０μＬ）を混合物に加え、その後、窒素フラックス（nitrogen flux）下でそれを濃縮した。アルゴン雰囲気下、中間体アセタールを、０℃まで冷やした無水ジクロロメタン（１．１ｍＬ）中に直接溶解し、そして、トリエチルアミン（９６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１０８μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌し、そして、反応を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液によってクエンチした。有機層を、分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。未精製物質を、２つの調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ビニルオキシ−酢酸メチルエステル（５２ｅ）（１２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06-0.19 (m, 2H), 0.47-0.62 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.38-2.39 (m, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.72-3.73 (m, 3H), 4.01-4.04 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 3H), 5.39-5.40 (m, 1H), 6.04-6.12 (m, 1H), 6.83-7.01 (m, 3H), 7.40 (s, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 446
ステップ６：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５２ｆ）の調製
実施例２３、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ビニルオキシ−酢酸メチルエステル（５２ｅ）（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、２つの調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９０／１０）による精製後に、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５２ｆ）（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４８％）に変換した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06-0.14 (m, 1H), 0.22-0.36 (m, 4H), 0.47-0.51 (m, 2H), 0.59-0.67 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.71 and 3.72 (s, 3H), 4.25-4.27 (m, 2H), 5.11 and 5.15 (s, 1H), 6.83-6.96 (m, 3H), 7.39 (s, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 460
ステップ７：中間体（４−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５２ｇ）の調製
メタノール／水の混合物（２：１）（１．３５ｍＬ）中の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５２ｆ）（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃にて１０分間加熱し、そして、鉄粉末（２４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃にて１時間後に、ＰＴＦＥ濾過（メタノールでのたくさんの洗浄）によって鉄を取り除き、そして、濾液を留去した。残渣を、酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液と塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルの調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３）によって精製して、白色固体として（４−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５２ｇ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.48 (m, 7H), 0.61-0.69 (m, 1H), 1.34-1.38 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 1H), 3.67 and 3.70 (s, 3H), 4.10 (bs, 2H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.00 and 5.06 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.77-7.0 (m, 3H)
MS m/z ([M+H]+) 408
ステップ８：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５２ｈ）の調製
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中の（４−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５２ｇ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の０℃に冷やした撹拌溶液に滴下して加えた。０℃にて２０分間の撹拌後に、反応を完了した。それを水でクエンチし、ジクロロメタンで二度抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルの調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：６／４）によって精製して、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５２ｈ）（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.16-0.33 (m, 5H), 0.44-0.62 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 1H), 1.34-1.41 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.69 and 3.71 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 5.06 and 5.11(s, 1H), 6.79-6.98 (m, 3H), 7.33 (s, 1H)
ステップ９：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５２）の調製
水（９３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５２ｈ）（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム２Ｍの混合物を、９０℃にて１５時間加熱した。水を混合物に加え、水層を、１Ｍの塩酸でｐＨ４〜５まで酸性化し、そして、酢酸エチルで二度抽出した。集めた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール：９０／１０）によって精製して、白色固体として（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５２）（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.42 (m, 5H), 0.52-0.56 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 2H), 1.37-1.42 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 3H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 4.24 (m, 2H), 5.13-5.19 (m, 1H), 6.78-7.00 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H)
MS m/z ([M-H]-) 470
実施例５３：（４−アセチルアミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（４−アセチルアミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５３ａ）の調製
マグネティックスターラを備えた乾式反応装置内に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（４−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル中間体（５２ｇ）（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を入れた。ピリジン（２４μＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）、次に、無水酢酸（１４μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、そして、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。溶液を、塩化アンモニウムの飽和溶液によって処理し、そして、層を分離した。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、塩化ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ジクロロメタン：５０／５０）によって精製して、白色固体として（４−アセチルアミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５３ａ）（３６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.60(m, 7H), 070-0.80 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 2H), 3.19-3.33 (m, 1H), 3.67 and 3.70 (s, 3H), 4.23-4.26 (m,2H), 5.05 and 511 (s, 1H), 6.78-6.98 (m, 3H), 8.04-8.11 (m,1H)
MS m/z ([M+H]+) 450
ステップ２：（４−アセチルアミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５３）の調製
実施例２３、ステップ４に記載の手順を用いて、（４−アセチルアミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５３ａ）（３６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、（４−アセチルアミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５３）（２８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、８８％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.59 (m, 7H), 0.74-0.83 (m, 1H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.33 and 2.35 (s, 3H), 2.67-2.88 (m, 2H), 3.06-3.19 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 5.14 and 5.18 (s, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 6.96-7.05 (m, 1H), 7.98-8.14 (m, 2H)
MS m/z ([M+H]+) 436.MS m/z ([M-H]-) 434
実施例５４：（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−シクロプロポキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（４−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（５４ａ）の調製
１２ｍＬのメタノール中のｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２ｃ）（３４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、水素雰囲気下に置き、室温にて６時間撹拌した。ＰＴＦＥ濾過によって触媒を除去し、そして、濾液を留去した。残渣を、シリカゲルの調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３）によって精製して、（４−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（５４ａ）（２８２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.04-0.07 (m, 1H), 0.24-0.44 (m, 2H), 0.68-0.75 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 1.34-1.41 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.32 and 2.33 (s, 3H), 2.66-2.83 (m, 2H), 3.67 and 3.69 (s, 3H), 4.05 (bs, 2H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.07 and 5.09 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.75-6.81 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 424
ステップ２：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−ヨード−６−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５４ｂ）の調製
無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の（４−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸メチルエステル（５４ａ）（１２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃に冷やし、そして、水（０．３ｍＬ）中の、ヨードカリ（１２６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含む亜硝酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を、０℃にて５分間撹拌し、次に、最大２０℃まで暖めた。室温にて２０時間後に、混合物を、１５％のチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルの調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）によって精製して、無色のオイルとしてｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−ヨード−６−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５４ｂ）（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.06- -0.05 (m, 1H), 0.37-0.49 (m, 2H), 0.89-0.93 (m, 10H), 1.53-1.63 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.32 and 2.33 (s, 3H), 2.70-2.83 (m, 2H), 3.68 and 3.70 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.14 and 5.15 (s, 1H), 6.77-6.93 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.68 and 7.69 (s, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 557
ステップ３：中間体ｔｅｒｔ−ブトキシ−（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル（５４ｃ）の調製
ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−ヨード−６−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５４ｂ）（７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、フェニルボロンピナコールエステル（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃にて４時間加熱した。反応物を、水でクエンチし、酢酸エチルで二度抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。未精製物質を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブトキシ−（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル（５４ｃ）（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.22- -0.17 (m, 2H), 0.16-0.24 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 1H), 0.98 and 0.99 (s, 9H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.43 and 2.44 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.70 and 3.72 (s, 3H), 4.23-4.26 (m, 2H), 5.17 and 5.19 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 3H), 7.29-7.45 (m, 5H)
MS m/z ([M+Na]+) 507
ステップ４：中間体（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（５４ｄ）の調製
トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ）を、室温にてジクロロメタン（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシ−（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル（５４ｃ）（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、室温にて２時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液によってクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで二度抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（５４ｄ）（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.22- -0.18 (m, 2H), 0.19-0.23 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.33 and 2.34 (s, 3H), 2.79-2.83 (m, 2H), 3.07 and 3.09 (d, J = 2.8Hz, 1H), 3.73 and 3.74 (s, 3H), 4.23-4.25 (m, 2H), 5.28 and 5.29(s, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.10-7.11 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 4H)
MS m/z ([M+Na]+) 451
ステップ５：中間体（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−ビニルオキシ−酢酸メチルエステル（５４ｅ）の調製
実施例５２、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（５４ｄ）（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ８５／１５）による精製後に、（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−ビニルオキシ−酢酸メチルエステル（５４ｅ）（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６２％）に変換した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.21- -0.18 (m, 2H), 0.16-0.24 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.36 and 2.37 (s, 3H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.73 and 3.74 (s, 3H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 3H), 5.41 and 5.43 (s, 1H), 6.11-6.20 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H)
MS m/z ([M+Na]+) 477
ステップ６：中間体（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５４ｆ）の調製
実施例２３、ステップ３に記載の手順を用いて、中間体（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−ビニルオキシ−酢酸メチルエステル（５４ｅ）（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ９０／１０）による精製後に、（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５４ｆ）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５３％）に変換した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.19- -0.13 (m, 2H), 0.19-0.42 (m, 5H), 0.50-0.55 (m, 1H), 1.58-1.63 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.72 and 3.74 (s, 3H), 4.24-4.26 (m, 2H), 5.11 and 5.17 (s, 1H), 6.81-7.04 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H)
MS m/z ([M+Na]+) 491
ステップ７：（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５４）の調製
実施例１、ステップ１２に記載の手順を用いて、中間体（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５４ｆ）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９５／５）による精製後に、（３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５４）（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５７％）に変換した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.21- -0.17 (m, 2H), 0.20-0.54 (m, 6H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 5.17-5.22 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.91-7.07 (m, 3H), 7.29-7.40 (m, 5H)
MS m/z ([M-H]-) 453
実施例５５：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−エチル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−ヨード−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５５ａ）の調製
実施例５４、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体（４−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５２ｇ）（３５０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ジクロロメタン７０／３０）による精製後に、黄色のオイルとして（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−ヨード−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５５ａ）（３１３ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、７０％）に変換した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.06-0.48 (m, 6H), 0.50-0.60 (m, 1H), 0.77-0.87 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.68-2.86 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 1H), 3.69 and 3.71 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 2H), 5.08 and 5.13 (s, 1H), 6.78-6.97 (m, 3H), 7.71 (s, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 541
ステップ２：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−エチル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５５ｂ）の調製
乾燥１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−ヨード−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５５ａ）（４７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ジクロロメタン（３．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）との錯体の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及びトルエン（２２２μｌ、０．２４６ｍｍｏｌ）中のジエチル亜鉛１５％の溶液を加えた。反応装置は密封し、そして、混合物を８０℃にて１時間３０分間加熱した。混合物を、水（３ｍＬ）でクエンチし、そして、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ジクロロメタン：８０／２０）によって精製して、黄色いオイルとして（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−エチル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５５ｂ）（４３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、定量的な収率）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05-0.50 (m, 7H), 0.64-0.72 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.69-2.98 (m, 4H), 3.23-3.36 (m, 1H), 3.69 and 3.71 (s, 3H), 4.23-4.26 (m, 2H), 5.10 and 5.15 (s, 1H), 6.77-6.99 (m, 4H)
MS m/z ([M+Na]+) 443
ステップ３：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−エチル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５５）の調製
実施例２３、ステップ４に記載の手順を用いて、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−エチル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５５ｂ）（４３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９５／５）による精製後に、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−エチル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５５）（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３２％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.00-0.39 (m, 7H), 0.69-0.79 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.71-2.99 (m, 4H), 3.08 (bs, 1H), 4.17-4.23 (m, 2H), 5.07 (bs, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.06 (bs, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 429
MS m/z ([M-H]-) 405
実施例５６：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５６ａ）の調製
乾燥ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中、メタノール（７６８μＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシド０．５Ｍの溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃にて２時間加熱した。乾燥メタノール（０．２ｍＬ）中の（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−ヨード−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５５ａ）（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に加えた。反応装置を密封し、そして、反応物を、９０℃にて６日間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そして、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／ジクロロメタン：９０／１０）によって精製して、黄色のオイルとして（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５６ａ）（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.19-0.73 (m, 8H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.70-2.86 (m, 2H), 3.24-3.38 (m, 1H), 3.67 and 3.70 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.97 and 5.02 (s, 1H),6.64 (s, 1H), 6.76-7.06 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 445
ステップ２：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５６）の調製
実施例２３、ステップ４に記載の手順を用いて、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５６ａ）（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５６）（４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、７８％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.17-0.70 (m, 8H), 1.29-1.41 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.96 and 4.99 (s, 1H), 6.73-7.07 (m, 4H)
MS m/z ([M+Na]+) 431
MS m/z ([M-H]-) 407
実施例５７：２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−ヨード−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５７ａ）の調製
実施例５４、ステップ２に記載の手順を用いて、メチル２−（５−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｍ）（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−ヨード−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５７ａ）（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、５０％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.41 (m, 3H), 0.45-0.76 (m, 5H), 1.35-1.48 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.42 and 2.42 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.28-3.43 (m, 1H), 3.68 and 3.71 (s, 3H), 4.18-4.30 (m, 2H), 5.06 and 5.11 (s, 1H), 6.79-7.00 (m, 3H), 7.35 and 7.36 (s, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 541
ステップ２：中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５７ｂ）の調製
実施例５５、ステップ２に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−ヨード−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５７ａ）（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、中間体メチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５７ｂ）（２３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、８２％）に変換した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.20-0.42(m, 3H), 0.47-0.74 (m, 5H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.43-1.53 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.24 and 2.25 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.31-3.36 and 3.39-3.45 (m, 1H), 3.67 and 3.70 (s, 3H), 4.19-4.29 (m, 2H), 5.06 and 5.12 (s, 1H), 6.70 and 6.71 (s, 1H), 6.80-7.03 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 443
ステップ３：２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例５７）の調製
エタノール（０．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中のメチル２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（５７ｂ）（２３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃にて１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。水（２ｍＬ）を加え、そして、１Ｍの塩酸溶液をｐＨ２まで加えた。沈殿物を、濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄し、五酸化リンの存在下で乾燥させて、白色固体として２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例５７）（１５．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.24-0.52 (m, 4H), 0.54-0.74 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.23 and 2.25 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70-2.86 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 5.16 and 5.19 (s, 1H), 6.71 and 6.72 (s, 1H), 6.80 and 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 2H)
MS m/z ([M+NH4]+) 424
MS m/z ([M-H]-) 405
実施例５８：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５８ａ）の調製
実施例５４、ステップ３に記載の手順を用いて、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−ヨード−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５５ａ）（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、３−チオフェンボロン酸（２５．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５８ａ）（５１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、定量的収率）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.15 - -0.03 (m, 2H), 0.21-0.45 (m, 5H), 0.46-0.55 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.74-2.88 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.71 and 3.73 (s, 3H), 4.21-4.29 (m, 2H), 5.10 and 5.16 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6 Hz, J = 6.6 Hz, 1H), 6.91-7.06 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 3H)
MS m/z ([M+Na]+) 497
ステップ２：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５８）の調製
実施例２３、ステップ４に記載の手順を用いて、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５８ａ）（５１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール：９０／１０）による精製後に、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−４−チオフェン−３−イル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５８）（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、４４％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.28- -0.20 (m, 2H), 0.04-0.35 (m, 6H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 4.69 and 4.73 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2 Hz, J = 4.2Hz, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.28 (dt, J = 5.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H)
MS m/z ([M+Na]+) 483
MS m/z ([M-H]-) 459
実施例５９：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４、６−ジメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４、６−ジメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５９ａ）の調製
実施例５５、ステップ２に記載の手順を用いて、且つ、トルエン中のジエチル亜鉛１５％をトルエン中のジメチル亜鉛１．２Ｍ（２１９μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）で置換して、中間体（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−ヨード−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５５ａ）（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４、６−ジメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５９ａ）（３２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、８１％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04-0.15 (m, 1H), 0.18-0.49 (m, 6H), 0.63-0.71 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.23-3.35 (m, 1H), 3.68 and 3.70 (s, 3H), 4.21-4.28 (m, 2H), 5.09 and 5.15 (s, 1H), 6.78-7.00 (m, 4H)
MS m/z ([M+Na]+) 429
ステップ２：（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４、６−ジメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５９）の調製
実施例２３、ステップ４に記載の手順を用いて、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４、６−ジメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸メチルエステル（５９ａ）（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４、６−ジメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸（実施例５９）（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、９０％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.00-0.10 (m, 1H), 0.14-0.43 (m, 6H), 0.64-0.74 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.69-2.87 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 2H), 5.09 and 5.12 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H)
MS m/z ([M+Na]+) 415
MS m/z ([M-H]-) 391
実施例６０：２−［２−クロマン−６−イル−５−（シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ）−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−［２−クロマン−６−イル−５−（シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ）−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（６０ａ）の調製
実施例４８、ステップ１４に記載の手順を用いて、中間体メチル２−（５−アミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）アセタート（４８ｍ）（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシルメタンスルホニルクロライド（２５μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、２つの調製用ＴＬＣｓ（シクロヘキサン／酢酸エチル：５０／５０、次にジクロロメタン／酢酸エチル：９７／３）による精製後に、メチル２−［２−クロマン−６−イル−５−（シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ）−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（６０ａ）（５９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、８４％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.23-0.39 (m, 3H), 0.49-0.65 (m, 3H), 0.69-0.75 (m, 2H), 1.01-1.20 (3H), 1.22-1.34 (m, 3H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.88-2.10 (m, 4H), 2.22 and 2.24 (s, 3H), 2.72-2.87 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29-3.34 and 3.36-3.42 (m, 1H), 3.67 and 3.70 (s, 3H), 4.19-4.29 (m, 2H), 5.05 and 5.10 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.80-7.03 (m, 4H)
MS m/z ([M+NH4]+) 585
MS m/z ([M-H]-) 566
ステップ２：２−［２−クロマン−６−イル−５−（シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ）−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例６０）の調製
エタノール（０．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中のメチル２−［２−クロマン−６−イル−５−（シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ）−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）アセタート（６０ａ）（５９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃にて９０分間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。水（５ｍＬ）を残渣に加え、そして、酢酸エチル（５ｍＬ）によって溶液を抽出した。水層を１Ｍの塩酸でｐＨ１まで酸性化した。酢酸エチル（２×５ｍＬ）によって混合物を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、２−［２−クロマン−６−イル−５−（シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ）−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸（実施例６０）（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.50 (m, 4H), 0.55-0.80 (m, 4H), 1.00-1.36 (m, 6H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 3H), 1.88-2.08 (m, 4H), 2.22 and 2.24 (s, 3H), 2.70-2.86 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.16 and 5.19 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.81 and 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89-7.01 (m, 2H), 7.03 (s, 1H)
MS m/z ([M+NH4]+) 571
MS m/z ([M-H]-) 552
実施例６１：２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］ペント−４−エン酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（６１ａ）の調製
実施例１（ステップ９）に記載の手順を用いて、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］アセタート（４５ｆ）（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、更なる精製なしで次のステップに使用される無色のオイルとしてメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（６１ａ）（８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１００％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.07 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.22-4.25 (m, 2H), 4.67 (bs, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 311
ステップ２：中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］アセタート（６１ｂ）の調製
実施例１（ステップ１０）に記載の手順を用いて、メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］アセタート（６１ａ）（８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、無色のオイルとしてメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］アセタート（６１ｂ）（９５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、８５％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.07 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.70-2.87 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 6.81-6.90 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 2H)
MS m/z ([M-H]-) 443
ステップ３：中間体メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（６１ｃ）の調製
実施例４５（ステップ１１）に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］アセタート（６１ｂ）（５９８ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）による精製後に、メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（６１ｃ）（３９４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、８７％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.72 (m, 4H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.45 (d, J = 1.13 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 6.73-6.92 (m, 4H), 7.08-7.10 (m, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 337
ステップ４：中間体メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］ペント−４−エン酸（６１ｄ）の調製
実施例４５（ステップ７）に記載の手順を用いて、メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセタート（６１ｃ）（３５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、臭化アリル（９０□Ｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いた反応によって、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９２／８）による精製後に、無色のオイルとしてメチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］ペント−４−エン酸（６１ｄ）（２８．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、７３％）に変換する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.69 (m, 4H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.60 and 3.62 (s, 3H), 3.78-.3.87 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 4.83-4.89 (m, 2H), 5.48-5.65 (m, 1H), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 377, ([M+Na]+) 399
ステップ５：２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］ペント−４−エン酸（実施例６１）の調製
実施例１（ステップ１２）に記載の手順を用いて、メチル２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］ペント−４−エン酸（６１ｄ）（２９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、更なる精製なしで白い非晶質固体として２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］ペント−４−エン酸（実施例６１）（２７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１００％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.71(m, 4H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.72-2.84 (m, 3H), 3.86-.3.97 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.84-4.89 (m, 2H), 5.49-5.62 (m, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H)
MS m/z ([M+H]+) 363
MS m/z ([M-H]-) 361
比較実施例６２：
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシの合成）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチル−フェニル］−アセタート
Figure 2016527211
ステップ１：中間体３，６−ジメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６２ａ）の調製
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の２，５−ジメチルフェノール（７．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３０．１ｍＬと、０．２１２ｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（８．１７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌し、その後、パラホルム（１１．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて２０時間加熱した。アセトニトリルを真空中での留去によって除去し、そして、１０％の塩酸溶液を残渣に加えた。混合物を、室温にて３０分間撹拌し、そして、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製して、３，６−ジメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６２ａ）（３．５６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)
ステップ２：中間体２−ホルミル−３，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（６２ｂ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３，６−ジメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６２ａ）（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．５６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン：５０／５０）によって精製して、２−ホルミル−３，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（６２ｂ）（１．６６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H)
ステップ３：中間体２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチル−ベンズアルデヒド（６２ｃ）の調製
トルエン（３ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物中の２−ホルミル−３，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（６２ｂ）（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４４９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（３５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物に、１時間放射線を照射した（２００Ｗ、８０℃）。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５）によって精製して、黄色いオイルとして２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチル−ベンズアルデヒド（６２ｃ）（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.98-2.05 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, 2H), 6.83-6.90 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H)
ステップ４：中間体２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシアセトニトリル（６２ｄ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルベンズアルデヒド（６２ｃ）（８００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化亜鉛（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（３７２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、メタノール（４ｍＬ）中の３Ｎ 塩酸に溶解し、そして、室温にて一晩撹拌し、次に、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、黄色いオイルとして２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシ アセトニトリル（６２ｄ）（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.63 and 2.65 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 2H), 5.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
ステップ５：中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシアセタート（６２ｅ）の調製
１２Ｎの塩酸（１０ｍＬ）中の２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシアセトニトリル（６２ｄ）（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にて１６時間加熱した。ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）によって混合物を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、硫酸（０．５ｍＬ）を加え、そして、混合物を１６時間還流した。メタノールを、真空中で留去した。残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、茶色の固形物としてメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシアセタート（６２ｅ）（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99 (s, 3H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.29 and 2.31 (s, 3H), 2.78-2.80 (m, 2H), 3.70 and 3.71 (s, 3H), 4.21-4.25 (m, 2H), 5.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
ステップ６：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］アセタート（６２ｆ）の調製
−１５℃にてｔｅｒｔ−ブチルアセタート（１０ｍＬ）中のメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチル−フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（６２ｅ）（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（１．４５ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃にて２時間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、そして、酢酸エチル（２０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９７／３、その後９０／１０）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］アセタート（６２ｆ）（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (s, 9H), 1.98 and 1.99 (s, 3H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.65 and 3.67 (s, 3H), 4.24-4.26 (m, 2H), 5.05 and 5.07 (s, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
ステップ７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］酢酸の調製
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（０．７ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び１Ｍの水酸化リチウム溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］アセタート（６２ｆ）（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて２０時間撹拌した。２Ｍの塩酸をｐＨ３まで加えた。固形物を、濾過し、水で洗浄して、黄色い固形物として比較化合物６２（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (s, 9H), 2.00-2.05 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 2H), 4.22-4.24 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 367
比較実施例６３：２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の合成
Figure 2016527211
ステップ１：中間体１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６３ａ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（１．２６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を０℃にて４５分間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして、ジクロロメタン（３０ｍＬ）によって水層を抽出した。集めた有機層を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色のオイルとして１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６３ａ）（２．４９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8 Hz, J = 7.4 Hz, 1H)
ステップ２：中間体エチル２−［３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｂ）の調製
窒素雰囲気下、ヘキサン（３．５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液及びテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液を、−７８℃にて無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加えた。混合物を１５分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６３ａ）（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を、−７８℃にて２時間撹拌し、そして、−７８℃にて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル塩化オキサリル（１．４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液をカニュレーションによって加えた。混合物を−７８℃にて４５分間撹拌し、そして、水（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって精製して、黄色いオイルとしてエチル２−［３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｂ）（８４０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H)
ステップ３：中間体エチル２−［３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｃ）の調製
ジクロロメタン（７．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）中のエチル２−［３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｂ）（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃にて一晩加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）によって精製して、黄色いオイルとしてエチル２−［３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｃ）（３９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz), 7.26-7.35 (m, 2H)
ステップ４：中間体エチル２−｛３−フルオロ−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ酢酸（６３ｄ）の調製
窒素雰囲気下、−７８℃にて無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル２−［３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｃ）（３９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を−７８℃にて４５分間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）で水層を抽出した。集めた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、黄色いオイルとしてエチル２−｛３−フルオロ−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ酢酸（６３ｄ）（５４８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９４％）を得、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz), 7.78 (dd, J = 4.5 Hz, J = 8.7 Hz,1H)
ステップ５：中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｅ）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のエチル２−｛３−フルオロ−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ酢酸（６３ｄ）（４７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（３９２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、８５℃にて一晩加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、そして、ジオキサンを真空中で留去した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、そして、層を分離した。有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）によって洗浄した。集めた水層を３７％の塩酸でｐＨ２まで酸性化し、次に、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、０℃にてシクロヘキサン（５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）中に溶解し、そして、ジエチルエーテル（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液を加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌し、０℃にて冷やし、そして、酢酸をバブリングの終わりまで加えた。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、黄色い固形物としてメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｅ）（３４３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、７７％）を得、更なる精製なしで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.98-2.04 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.19-4.22 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H)
ステップ６：中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（６３ｆ）の調製
０℃にて無水１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中のメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｅ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えた。１，２−ジメトキシエタンを真空中で留去した。得られた溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥さて、白色固体としてメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（６３ｆ）（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.00-2.08 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.57 and 3.60 (s, 3H), 4.22-4.25 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.2 Hz, J = 8.6 Hz, 1H)
ステップ７：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（６３ｇ）の調製
実施例２８、ステップ５に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（６３ｆ）（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）による精製後に、無色のオイルとしてメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（６３ｇ）（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２９％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 and 0.98 (s, 9H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.72-2.89 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.6 Hz, J = 8.6 Hz, 1H)
ステップ８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタートの調製
エタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（６３ｇ）（２８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃にて１８時間撹拌した。エタノールを真空中で留去した。残渣を、水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸をｐＨ２まで加えて酸性化し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ペンタン中で粉砕し、そして、真空中で濃縮して、白色固体として所望の酸（６３ｈ）（２１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (s, 9H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 2H), 5.24 and 5.28 (s, 1H), 6.86-6.99 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (broad s, 1H), 7.72 (dd, J = 5.6 Hz, J = 8.6 Hz, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 425
ステップ９：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｈ）の調製
窒素雰囲気下、０℃にて無水ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中のオイル（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウムの懸濁液に、無水ベンジルアルコール（５４μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌し、その後、無水ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中のメチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｈ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。混合物を、室温にて１時間撹拌し、次に、オイル（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（２５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウムを加えた。撹拌を３時間維持した。混合物を、塩水（５ｍＬ）中に注ぎ入れ、そして、１Ｍの塩酸をｐＨ２まで加えた。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、０℃にてシクロヘキサン（３ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解し、そして、ジエチルエーテル（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液を加えた。混合物を室温にて２０分間撹拌し、その後、数滴の酢酸を加えた。残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７５／２５）によって精製して、無色のオイルとしてメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｉ）（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.05 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.19-4.22 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
ステップ１０：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−−ヒドロキシアセタート（６３ｊ）の調製
０℃にて無水メタノール（２ｍＬ）中のメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸（６３ｉ）（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の別の一部を加えた。３０分間の撹拌後に、水（５ｍＬ）を加えた。メタノールを真空中で留去した。得られた溶液を、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、白色固体としてメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（６３ｊ）（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.09 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.58 and 3.61 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.38 and 5.39 (s, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H)
ステップ１１：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（６３ｋ）の調製
０℃にてｔｅｒｔ−ブチルアセタート（３ｍＬ）中のメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセタート（６３ｊ）（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、その後、室温にて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、そして、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、無色のオイルとしてメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（６３ｋ）（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 and 1.36 and 1.37 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.59 and 3.61 and 3.69 and 3.70 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 5.00-5.41 (m, 3H), 6.81-7.32 (m, 9H), 7.63-7.70 (m, 1H)
ステップ１２：２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の調製
実施例３３、ステップ８に記載の手順を用いて、中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセタート（６３ｋ）（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、白色固体として２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（比較実施例６３）（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、７０％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 and 1.33 and 1.35 (s, 9H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.69-2.83 (m, 2H), 4.17-4.25 (m, 2H), 5.00-5.12 (m, 2H), 5.24 and 5.29 and 5.46 and 5.48 (s, 1H), 6.72-7.06 (m, 3H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.64-7.69 (m, 1H)
MS m/z ([M-H]-) 513
抗ウイルス活性
本発明による化合物の、特にＨＩＶに対しての抗ウイルス活性を、下に記載されているプロトコールによって評価する。
ＨＩＶ−１のＮＬ４−３菌株のウイルスストックの調製（Adachi et al, J Virol, 1986, 59(2):284-91）。
以下の修飾で、２×１０6個の２９３Ｔ細胞（ＣＲＬ−１５７３、ＡＴＣＣ）をトランスフェクトすることによって、Lopezら（Lopez et al, Proc Natl Acad Sci U S A., 2006, 103(40):14947-52）に記載されている通り、ウイルスを調製した。ＮＬ４−３プロウイルスＤＮＡ分子クローン６μｇを、Roche製のＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ ９ ＤＮＡトランスフェクション試薬と混合し、製造者の指示に従って使用した。２４時間後に、細胞を洗浄し、そして、新しい培地を加えた。トランスフェクトの４８時間後に、細胞の上清を収集し、０．４５μｍの細孔サイズのフィルターに通して濾過し、Ｉｎｎｏｔｅｓｔ ＨＩＶ抗原ｍＡｂアッセイ（Ingen）を使用することによって製造者の指示に従ってＨＩＶ−１ ｐ２４抗原について定量化し、感染実験において使用した。
化合物の調製：
試験される化合物の系列希釈物を、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から完全なＲＰＭＩ培地中に調製し、９６ウェル組織培養処理済みプレート（Costar3917）中に２０μｌの体積で分配することで、感染細胞の添加後に各ウェル中において０．５％のＤＭＳＯ最終濃度を得た。対照ウェルも０．５％のＤＭＳＯ最終濃度を含有していたが、化合物を含有していなかった。
細胞の感染：
ＲＰＭＩ完全培地中のＭＴ４細胞（NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから）をカウントし（Falcon 353047 Multiwell（商標）２４ウェル中１ウェル当たり１０×１０6個の細胞）、２時間の間３７℃にて、０．０００１〜０．００００１の感染多重度（ｍｏｉ）にて感染させた。次いで細胞を３分３０００ｒｐｍで遠心分離し、１ｍｌのＰＢＳ中で２回洗浄することで、細胞に進入していないウイルスを除去した。感染細胞を完全なＲＰＭＩ中に１．２５×１０6細胞／ｍｌで再懸濁し、感染細胞８０μｌを、試験される化合物を含有する各ウェル又は対照ウェルの中に分配した。次いでプレートを３７℃で５日間インキュベートした。
該化合物によるＨＩＶ複製の阻害を測定するために使用されるアッセイ（Gregg S. Jones et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2009, 53 (3): 1194-1203に準拠）。
インキュベーションの５日後、マイクロプレートを３０分間、室温に平衡化し、次に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Promega Biosciences, Inc., Madison WI, USA）５０μｌを各ウェルに添加した。細胞溶解を室温にて１０分間実施し、発光をＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ（Thermo Scientific）上で読み取った。
ＥＣ５０、又は有効濃度５０は、ＮＬ４−３ウイルスに感染させたＭＴ４細胞に基づくＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイにおいて細胞保護５０％をもたらす化合物の濃度である（表１）。
Figure 2016527211
表１
結果は、化合物６２及び６３よりも、本発明による化合物がより強力なＨＩＶ複製阻害活性を有することを示している。従って、本発明による化合物は、高い阻害活性を有する強力な抗ＨＩＶ化合物として使用されることができる。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016527211
     ［式中：
    ・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ1及びＲ6は、同一であるか又は異なり、水素原子；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＨ2；−ＣＦ3；ハロゲン原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキニル；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）2Ｒ7；−Ｚ−ＯＣ（Ｏ）2Ｒ7；−Ｚ−ＯＲ8；−Ｚ−ＳＲ8；−Ｚ−Ｓ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8；Ｚ−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ8；Ｚ−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）2Ｒ7；−Ｚ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環）；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環）；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環）；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環）；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環）；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；或いはＣ1−Ｃ8アルキル−（飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環）を独立して表し；
    ・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ2は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ3−Ｃ7炭素環）；Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（部分的に不飽和のＣ3−Ｃ7炭素環）；Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7複素環）；或いはＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7複素環）を表し；
    ・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ2によって置換されているＲ3は、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環；或いは飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されており、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環とさらに縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の５員、６員又は７員の複素環を表し；
    ・ Ａは、−ＣＨ2；−ＣＨ＝；−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
    ・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ3によって置換されているＲ4は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はＣ1−Ｃ3アルキル−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）を表し；
    ・ Ｒ5は、ハロゲン原子；−ＣＦ3；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルキニル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−ＣＨ2ＯＨ；又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表し；
    ・ Ｒ5及びＲ6は、それらが結合されている式（Ｉ）のフェニル環の炭素原子と共にアリールを形成してもよく、又はそれらが結合されている式（Ｉ）のフェニル環の炭素原子と共に少なくとも１つのＮ原子を含むヘテロアリールを形成してもよく；
    ・ Ｒ7及びＲ8は、同一であるか又は異なり、水素原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルケニル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキニル；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7炭素環；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ5−Ｃ7複素環；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ4−Ｃ7炭素環）；又はＣ1−Ｃ8アルキル−（部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族のＣ5−Ｃ7複素環）を独立して表し；
    ・ Ｒ7及びＲ8は、それらが結合されている窒素原子と共に飽和又は部分的に不飽和の４員、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく、前記複素環は少なくとも１つの追加のヘテロ原子をさらに含んでもよく；
    ・ Ｔ1は、ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；又は−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
    ・ Ｔ2は、ハロゲン原子；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル）；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3アルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又は−ＣＮを独立して表し；
    ・ ２つのジェミナル（geminal）Ｔ2は、それらが結合されている炭素原子と共に、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルを形成してもよく；
    ・ Ｔ3は、直鎖Ｃ1−Ｃ2アルキル又はフッ素原子を独立して表し；
    ・ Ｔ4及びＴ5は、同一であるか又は異なり、水素原子；分枝状若しくは直鎖状Ｃ1−Ｃ6アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
    ・ Ｔ4、Ｔ5及びそれらが結合されている窒素原子は、飽和又は部分的に不飽和の４員、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく、前記複素環は少なくとも１つの追加のヘテロ原子をさらに含む場合があり；
    ・ Ｔ6及びＴ7は、同一であるか又は異なり、水素原子；フッ素原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
    ・ Ｔ6、Ｔ7及びそれらが結合されている炭素原子は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルを形成してもよく；
    ・ Ｔ8は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ3アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
    ・ Ｘは、酸素原子；硫黄原子；ＮＴ8；Ｓ＝Ｏ；又はＳ（Ｏ）2を独立して表し；
    ・ Ｚは、単結合又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキルを独立して表し；
    ・ ｘは、０又は１を表し；
    ・ ｙは、０、１、２又は３を表す］
    の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、立体異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体、又は医薬的に許容される塩。
  2. 前記式中：
    ・ Ａは、−ＣＨ2；又は−Ｏ−を表し；
    ・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と同様に規定される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）又は（Ｌ）：
    Figure 2016527211
     ［式中：
    ・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
    ・ Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）y−アリール；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；又は−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
    ・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
    ・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
    ・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
    ・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、請求項１又は２に記載の本発明による式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
    の化合物である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 式（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）又は（Ｇ）：
    Figure 2016527211
     ［式中：
    ・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
    ・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
    ・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
    ・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
    ・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
    の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 式（Ｄ）：
    Figure 2016527211
     ［式中：
    ・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
    ・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
    ・ Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
    の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 式（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）又は（ＧＡ）：
    Figure 2016527211
     ［式中：
    ・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
    ・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
    ・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
    ・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
    ・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
    の化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）又は（ＨＤ）：
    Figure 2016527211
    Figure 2016527211
     ［式中：
    ・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
    ・ Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）y−アリール；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；又は−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
    ・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
    ・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
    ・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
    ・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
    の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 式（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＣ）又は（ＨＡＤ）：
    Figure 2016527211
     ［式中：
    ・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
    ・ Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は、式中に存在する場合、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）y−アリール；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；又は−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
    ・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
    ・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、式中に存在する場合、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
    ・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
    ・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、請求項１〜３及び７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
    の化合物である、請求項１〜３及び７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 式（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）：
    Figure 2016527211
     ［式中：
    ・ Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルを独立して表し；
    ・ Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は、同一であるか又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；アルキル；−（Ｘ）x−Ｃ1−Ｃ6アルキル；直鎖状若しくは分枝状フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；−（Ｘ）x−Ｃ4−Ｃ6複素環；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）y−アリール；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣＮ；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）Ｔ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＯＴ4；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｃ（Ｏ）ＯＴ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＯＣ（Ｏ）ＮＴ4Ｔ5；−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＳ（Ｏ）2ＮＴ4Ｔ5；又は−（Ｘ）x−（ＣＴ6Ｔ7）yＮＴ4Ｓ（Ｏ）2Ｔ5を独立して表し；
    ・ Ｒ14は、水素原子；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；又はアルキルを表し；
    ・ ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは、同一であるか又は異なり、０又は１を独立して表し；
    ・ ｆは、１、２、３、４、５又は６を表し；
    ・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、請求項１〜３、７及び８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と同様に規定される］
    の化合物である、請求項１〜３、７及び８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）
    ［式中：
    ・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ1及びＲ6は、同一であるか又は異なり、水素原子；−ＣＮ；−ＮＨ2；−ＯＨ；−ＣＦ3；−ＯＣＦ3；−Ｚ−ＯＲ8；Ｚ−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ8；−Ｚ−ＮＲ7Ｒ8；ハロゲン原子；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ4アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキニル；Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の３員、４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環を独立して表し；又は
    ・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ1によって置換されているＲ2は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ8アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）；Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル；又はＣ1−Ｃ8アルキル−（Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル）を表し；又は
    ・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ2によって置換されているＲ3は、式中に存在する場合、アリール；ヘテロアリール；部分的に不飽和の５員、６員又は７員の炭素環；飽和又は部分的に不飽和の５員、６員又は７員の複素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されている、部分的に不飽和の５員、６員又は７員の炭素環；飽和、部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されている、飽和又は部分的に不飽和の５員、６員又は７員の複素環；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の複素環と縮合されているアリール；又は６員ヘテロアリールと縮合されており、部分的に不飽和の６員複素環と縮合されているアリール；部分的若しくは全体的に不飽和又は芳香族の４員、５員、６員又は７員の炭素環と縮合されているヘテロアリールを表し；又は
    ・ 非置換の又は少なくとも１つのＴ3によって置換されているＲ4は、直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ4アルキル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ6アルケニル；直鎖状若しくは分枝状Ｃ2−Ｃ4フルオロアルキル；Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル；又はＣ1−Ｃ3アルキル−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）を表し；又は
    ・ Ｒ5は、−ＣＨ3；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＨＦ2；−ＣＦ3；−ＣＨ2ＯＨ；又は−ＣＨ2ＯＣＨ3を表し；又は
    ・ Ｒ5及びＲ6は、それらが結合されている式（Ｉ）のフェニル環の炭素原子と共に、少なくとも１つのＮ原子を含むヘテロアリールを形成してもよく；又は
    ・ Ａは、式中に存在する場合、−ＣＨ2又は−Ｏを表し；
    ・ Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｘ、Ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｘ及びｙは、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）又は（Ｌ）の化合物と同様に規定される］
    の化合物から成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 式中：
    ・ Ｒ4は、ｔｅｒｔ−ブチルを表し；
    ・ Ｒ1及びＲ6は同時に、水素原子を表し；
    ・ Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、請求項１、２、３及び７〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と同様に規定される、
    請求項１、２、３及び７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 式中：
    ・ Ｒ4は、シクロプロピルを表し；
    ・ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｘ及びｙは、請求項１〜６及び１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と同様に規定される、
    請求項１〜６及び１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 化合物：
    − ２−［４−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（シクロペンチル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エテニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
    − ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロブチル−６−メチル−フェニル）−酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチルフェニル］酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−メトキシ−３−メチルビフェニル−２−イル］酢酸；
    − （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−３，４’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メチル−ビフェニル−２−イル）−酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］酢酸；
    − （ｔｒａｎｓ−３−ビシクロプロピル−２−イル−２−クロマン−６−イル−６−メチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−シクロプロピル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−メチル−フェニル］酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４’−クロロ−６−シクロプロピル−３−メチル−ビフェニル−２−イル）酢酸；
    − ｔｅｒｔ−ブトキシ［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
    − ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸；
    − ｔｅｒｔ−ブトキシ−［２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−（ｃｉｓ−２−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−酢酸；
    − （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸；
    − （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
    − ｔｅｒｔ−ブトキシ−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピルメチル−６−メチル−フェニル）−酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロピル−６−メチル−フェニル］酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（プロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
    − ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−イソプロペニル−６−メチル−フェニル］酢酸；
    − ２−クロマン−６−イル−６−メチル−３−プロピル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸；
    − ２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−エトキシ−酢酸；
    − ２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸；
    − （Ｓ）−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−２−シクロプロポキシ酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−プロポキシ−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロピル メトキシ−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロブトキシ−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−イソプロポキシ−酢酸；
    − シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（１−メチル−シクロプロポキシ）−酢酸；
    − （Ｓ）−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
    − シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−６−メチル−２−（５−メチル−クロマン−６−イル）−フェニル］−酢酸；
    − （Ｓ）（−シクロプロポキシ−［３−シクロプロピル−２−（８−フルオロ−５−メチル−クロマン−６−イル）−６−メチル−フェニル］−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−シクロプロポキシ）−酢酸；
    − ２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（メタンスルホンアミド）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
    − ２−（５−アセトアミド−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
    − ２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−（ジメチルアミノ）−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
    − ２−［２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
    − （４−アセチルアミノ−２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
    − （３−クロマン−６−イル−２−シクロプロピル−５−メチル−ビフェニル−４−イル）−シクロプロポキシ−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−エチル−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
    − ２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
    − ２−（２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−５−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
    − （２−クロマン−６−イル−３−シクロプロピル−４、６−ジメチル−フェニル）−シクロプロポキシ−酢酸；
    − ２−［２−クロマン−６−イル−５−（シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ）−３−シクロプロピル−６−メチル−フェニル］−２−（シクロプロポキシ）酢酸；
    − ｔｅｒｔ−ブトキシ−（６−クロマン−６−イル−７−シクロプロピル−キノリン−５−イル）−酢酸；
    − ３−（シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］プロパン酸；
    − ２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］−４−メチルペンタン酸；
    − ２−［３−シクロプロピル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチル−フェニル］ペント−４−エン酸、
    から成る群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 医薬品として使用するための式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物から成る群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. ウイルス感染又は関連障害の予防又は処置において使用するための、好ましくは、レトロウイルス感染又は関連疾患の予防又は処置において使用するための、より好ましくは、ＨＩＶ感染又は関連疾患の予防又は処置において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 医薬品の製造のための式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物から成る群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記医薬品が、ウイルス感染又は関連疾患の予防又は処置において、好ましくは、レトロウイルス感染又は関連疾患の予防又は処置において、より好ましくは、ＨＩＶ感染又は関連疾患の予防又は処置において有用である、請求項１６に記載の化合物。
  18. 活性成分として式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）、（ＡＦ）、（ＡＧ）、（ＢＣ）、（ＢＤ）、（ＢＥ）、（ＢＦ）、（ＢＧ）、（ＣＤ）、（ＣＥ）、（ＣＦ）、（ＣＧ）、（ＨＡ）、（ＨＣ）、（ＨＤ）、（ＤＡ）、（ＥＡ）、（ＦＡ）、（ＧＡ）、（ＡＢＣ）、（ＡＢＤ）、（ＡＢＥ）、（ＡＢＦ）、（ＡＢＧ）、（ＢＣＤ）、（ＢＣＥ）、（ＢＣＦ）、（ＢＣＧ）、（ＨＡＤ）、（ＨＡＣ）、（ＡＢＣＤ）、（ＡＢＣＥ）、（ＡＢＣＦ）、（ＡＢＣＧ）又は（ＨＡＣＤ）の化合物から成る群から選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  19. 少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. ウイルス感染又は関連疾患の予防又は処置において使用するための、好ましくは、レトロウイルス感染又は関連疾患の予防又は処置において使用するための、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
  21. ＨＩＶに感染している又はＨＩＶに感染するリスクを有する患者におけるＨＩＶ感染又は関連疾患の処置において使用するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
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