MX2011007790A - Polimorfos de darunavir. - Google Patents
Polimorfos de darunavir.Info
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Abstract
La presente invención proporciona nuevas formas pseudopolimórficas de darunavir así como también una nueva forma amorfa de darunavir, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, métodos para su preparación y uso de los mismos en el tratamiento de infecciones retrovirales, en particular, infección por VIH.
Description
POLIMORFOS DE DARUNAVIR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevas formas de darunavir, composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, y uso de las mismas en el tratamiento de infecciones retrovirales .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Darunavir es un inhibidor de proteasa de segunda generación usado para tratar infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . La co-administración de darunavir con el fármaco antirretroviral ritonavir fue aprobada por la FDA en 2006 para el tratamiento de pacientes con VIH que ya han sido administrados con otros fármacos antirretrovirales .
Darunavir es químicamente nombrado éster (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ilico del ácido [ (1S, 2R) -3- [ [ (4-aminofenil) sulfonil] (2-metilpropil) amino] -2-hidroxi-1- (fenilmetil)propil] -carbámico, y se representa por la siguiente estructura química:
Darunavir y los procesos para su preparación se describen en EP 715618, WO 99/67417, US 5,968,942, US 6,248,775 y en Bioorganic and Chemistry Letters, 8, 687-690, 1998.
Varias formas pseudopolimórficas de darunavir se describen en US 2005/0250845 incluyendo etanolato, hidrato, metanolato, acetonato, diclorometano, solvato de etilacetato, l-metoxi-2-propanolato, anisolato, tetrahidrofuranato, isopropanolato y solvatos de mesilato de darunavir.
El etanolato de darunavir es vendido en los Estados Unidos bajo el nombre comercial PREZISTA® POR Tibotec. PREZISTA® está disponible como una tableta con recubrimiénto pelicular, en forma ovalada, anaranjada para administración oral. El solvato de monoetanolato de darunavir es un polvo blanco a blancuzco con solubilidad de aproximadamente 0.15
mg/mL en agua a 20°C.
Una nueva forma de un compuesto puede poseer propiedades físicas que difieren de, y son ventajosas sobre, aquellas de otras formas cristalinas o amorfas. Estas incluyen, propiedades de envasado tales como volumen molar, densidad e higroscopicidad; propiedades termodinámicas tales como temperatura de fusión, presión de vapor y solubilidad; propiedades cinéticas tales como velocidad de disolución y estabilidad bajo varias condiciones de almacenamiento; propiedades de superficie tales como área de superficie, humectabilidad, tensión interfacial y forma; propiedades mecánicas tales como dureza, resistencia a la tracción, compactibilidad, manejo, flujo y mezcla; y propiedades de filtración. Las variaciones en cualquiera de estas propiedades afectan el procesamiento químico y farmacéutico de un compuesto así como también su biodisponibilidad y frecuentemente pueden volver ventajosa la nueva forma para uso médico.
Aún permanece una necesidad no cumplida de formas de darunavir en estado sólido adicionales que tienen buenas propiedades fisicoquímicas, biodisponibilidad deseable, y parámetros farmacéuticos ventajosos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevas formas
polimórficas de darunavir, asi como también una nueva forma amorfa de darunavir, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para su preparación y uso de las mismas en el tratamiento de infecciones retrovirales y, en particular, infección por VIH.
La presente invención se basa en parte en el hallazgo inesperado que las nuevas formas descritas en la presente poseen propiedades fisicoquímicas ventajosas las cuales vuelve benéfico su procesamiento como medicamentos. Las formas de la presente invención tienen buena biodisponibilidad así como también características de estabilidad deseables que habilitan su incorporación en una variedad de diferentes formulaciones particularmente adecuada para utilidad farmacéutica.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 22.810.1 y 16.410.1.
En una modalidad, la presente invención proporciona un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 22.8+0.1, 16.4+0.1, 22.4+0.1 y 20.9+0.1.
En otra modalidad, la presente invención
proporciona un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene al menos 3 picos de difracción de rayos X seleccionados de aproximadamente 6.910.1, 11.010.1, 13.610.1, 16.110.1, 16.410.1, 17.1+0.1, 18.410.1, 20.210.1, 20.9+0.1, 22.4+0.1, 22.8+0.1 y 23.2+0.1 grados 2-theta.
En modalidades particulares, la presente invención proporciona un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 6.9+0.1, 11.010.1, 13.6+0.1, 16.1+0.1, 16.4+0.1, 17.1+0.1, 18.4+0.1, 20.2+0.1, 20.9+0.1, 22.4+0.1, 22.8+0.1, y 23.2+0.1.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 20.6+0.1 y 21.2+0.1.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 20.6+0.1, 21.2+0.1, 16.6+0.1 y 23.0+0.1.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene al menos 3 picos de difracción de rayos X
seleccionados de aproximadamente 7.1+0.1, 9.3+0.1, 10.6±0.1, 11.4±0.1, 13.910.1, 16.6±0.1, 17.310.1, 18.510.1, 20.110.1, 20.610.1, 21.210.1, 23.010.1, 27.110.1 y 28.110.1 grados 2-theta.
En modalidades particulares, la presente invención proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-t eta de aproximadamente 7.110.1, 9.310.1, 10.610.1, 11.410.1, 13.910.1, 16.6+0.1, 17.3+0.1, 18.510.1, 20.1+0.1, 20.6+0.1, 21.210.1, 23.0+0.1, 27.110.1 y 28.1+0.1.
En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona una forma amorfa de darunavir que tiene un espectro IR con picos característicos a aproximadamente 1454 y 1369 cm'1.
En ciertas modalidades, la forma amorfa de darunavir tiene un espectro IR con picos característicos a aproximadamente 1454, 1369, 771 y 553 cm"1.
En modalidades específicas, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo cualquiera de las formas de darunavir de la presente invención, y un portador farmacéuticamente aceptable .
En una modalidad particular, la composición farmacéutica está en la forma de una tableta.
En varias modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo cualquiera de las formas de darunavir de la presente invención, y un portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de infecciones retrovirales .
En modalidades particulares, la infección retroviral es una infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .
En otras modalidades, la composición farmacéutica de la presente invención se co-administra en combinación con otro fármaco antirretroviral . Una modalidad ejemplar y no limitante es la co-administración con ritonavir.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de proteasa de retrovirus que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una composición que comprende cualquiera de las formas de darunavir de la presente invención.
En modalidades adicionales, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de las formas de darunavir de la presente invención para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de proteasa de retrovirus .
En modalidades particulares, el método y uso
descritos en la presente se designan para inhibir la actividad de proteasa de VIH.
En modalidades especificas, el sujeto es un mamífero, preferiblemente un humano.
Modalidades adicionales y el alcance completo de aplicabilidad de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la descripción detallada dada después. Sin embargo, se deberá entender que la descripción detallada y ejemplos específicos, mientras indican modalidades preferidas de la invención, se dan por vía de ilustración solamente, puesto que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en el arte a partir de esta descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X característico del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir.
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X característico del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir en comparación con etanolato de darunavir API .
La Figura 3 es un análisis termogravimétrico (TGA) característico del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir.
La Figura 4 es un espectro IR característico del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir (4A) en comparación con etanolato de darunavir API (4B) .
La Figura 5 es un espectro Raman característico del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir.
La Figura 6 es una micrografía de luz polarizada del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir.
La Figura 7 es una gráfica de isoterma de sorción de vapor dinámico (DVS) del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir. La sorción se representa por diamantes y la desorción se representa por cuadrados.
La Figura 8 son cromatografías de HPLC de la pasta aguada de solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir (panel A) , el solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir (panel B) , el darunavir amorfo de la presente invención (panel C) , y etanolato de darunavir API (panel D) en amortiguador de pH 1.2. El panel E es un cromatograma de solución estándar de etanolato de darunavir API (STD) .
La Figura 9 es un patrón de difracción de rayos X característico del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir.
La Figura 10 son patrones de difracción de rayos X característicos del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir (paneles B-D) en comparación con etanolato de darunavir API (panel F) y la forma amorfa de darunavir
(paneles A y E) .
La Figura 11 es un análisis termogravimétrico (TGA) característico del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir .
La Figura 12 es un espectro IR característico del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir.
La Figura 13 es un espectro Raman característico del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir.
La Figura 14 es una gráfica de isoterma de sorción de vapor dinámico (DVS) del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir. La sorción se representa por diamantes y la desorción se representa por cuadrados.
La Figura 15 es un espectro IR característico del darunavir amorfo de la presente invención.
La Figura 16 es un espectro Raman característico del darunavir amorfo de la presente invención.
La Figura 17 es una gráfica de isoterma de sorción de vapor dinámico (DVS) del darunavir amorfo de la presente invención. La sorción se representa por diamantes y la desorción se representa por cuadrados.
La Figura 18 es una gráfica de isoterma de sorción de vapor dinámico (DVS) del etanolato de darunavir API. La sorción se representa por diamantes y la desorción se representa por cuadrados .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se dirige a nuevas formas pseudopolimórficas y amorfas del éster (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro[2, 3-b] furan-3-ílico del ácido [ (1S, 2R) -3- [ [ (4-aminofenil) sulfonil] (2-metilpropil) amino] -2-hidroxi-l- (fenilmetil) propil] -carbámico que tiene la fórmula estructural :
La presente invención adicionalmente se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden las formas pseudopolimórficas, asi como también la nueva forma amorfa del compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable y su uso en el tratamiento de infecciones retrovirales .
Los polimorfos son dos o más fases en estado sólido del mismo compuesto químico que poseen diferente arreglo y/o
conformación de las moléculas. Los pseudopolimorfos son polimorfos los cuales incorporan uno o más solventes en la estructura. Diferentes polimorfos y pseudopolimorfos de un compuesto farmacéutico activo pueden exhibir diferentes propiedades físicas y químicas tales como color, estabilidad, procesabilidad, disolución y aún biodisponibilidad.
Una propiedad física importante de un compuesto usado como un ingrediente activo de un medicamento es la estabilidad en condiciones ambientales, especialmente a humedad, y bajo condiciones de almacenamiento. La identificación y caracterización de varios polimorfos y pseudopolimorfos de un compuesto farmacéuticamente activo es por lo tanto de mayor significancia en la obtención de medicamentos con propiedades deseadas incluyendo una velocidad de disolución específica, propiedad de molienda, densidad aparente, estabilidad térmica o vida útil. Las formas de darunavir de la presente invención poseen características mejoradas de higroscopicidad, densidad aparente y solubilidad en medios acuosos. Además, las formas de darunavir de la presente invención tienen estabilidad química y en estado sólido mejoradas. Por lo tanto, estas formas pueden ser más estables cuando se almacenan durante períodos de tiempo prolongados.
En una modalidad, la presente invención se refiere a solvatos de tetrahidrofurano cristalinos de darunavir que
tienen alguna estequiometria de 0.5 tetrahidrofurano a 5.0 moléculas de tetrahidrofurano por molécula de darunavir. Las estequiometrias ejemplares son hemisolvatos, monosolvatos, disolvatos o trisolvatos.
En la presente se proporciona un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir el cual se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X único que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 22.8±0.1 y 16.4+0.1. Preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos adicionales expresados en grados 2-theta a aproximadamente 22.410.1 y 20.9+0.1. Más preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos adicionales expresados en grados 2-theta a aproximadamente 11.0+0.1, 17.1±0.1 y 20.210.1. Muy preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6.910.1, 11.010.1, 13.610.1, 16.1+0.1, 16.4+0.1, 17.110.1, 18.4+0.1, 20.2+0.1, 20.9+0.1, 22.4+0.1, 22.8+0.1 y 23.2+0.1.
La forma cristalina de solvato de tetrahidrofurano de darunavir de la presente invención se puede caracterizar adicionalmente por su punto de fusión y usando varias técnicas incluyendo absorción infrarroja, espectrometría Raman, NMR en estado sólido, y análisis térmico (por ejemplo, análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría de barrido
diferencial (DSC) ) .
Específicamente, el solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir de la presente invención se caracteriza por TGA que tiene una pérdida de peso de aproximadamente 9-11% a un intervalo de temperatura de temperatura ambiente (RT) a 200°C sustancialmente atribuida a la liberación de solvato. La forma adicionalmente se caracteriza por espectroscopia infrarroja por tener picos característicos y sus intensidades relativas (vs = muy fuerte, s = fuerte, m = media, w = débil, vw = muy débil, br = amplia) a los siguientes números de onda: 3437m, 3348s, 3253m, 3062vw, 3030vw, 2961m, 2901w, 2872w, 1704vs, 1646w, 1596vs, 1548m, 1503m, 1455w, 1368w, 1342m, 1317s, 1263s, 1244m, 1227w, 1185 , 1153vs, 1090m, 1044m, 1021m, 988m, 944m, 910w, 885vw, 862vw, 839w, 767m, 741m, 698w, 673m, 632w, 581m, 554s, y 502vw cm"1.
La presente invención adicionalmente se refiere a solvatos de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir que tienen alguna estequiometría de 0.5 dimetilsulfóxido a 5.0 molécula de dimetilsulfóxido por molécula de darunavir. Las estequiometrías particulares son hemisolvatos, monosolvatos, disolvatos o trisolvatos.
En la presente se proporciona un solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir el cual se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X único que
tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 20.6±0.1 y 21.2+0.1. Preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos adicionales expresados en grados 2-theta a aproximadamente 16.610.1 y 23.0±0.1. Más preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos adicionales expresados en grados 2-theta a aproximadamente 18.5+0.1 y 17.3+0.1. Muy preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 7.1+0.1, 9.3±0.1, 10.6+0.1, 11.4+0.1, 13.910.1, 16.610.1, 17.310.1, 18.510.1, 20.110.1, 20.6+0.1, 21.210.1, 23.0+0.1, 27.110.1 y 28.1+0.1.
Adicionalmente, la forma cristalina de solvato de dimetilsulfóxido de darunavir se caracteriza por una pérdida de peso de aproximadamente 10-12% a un intervalo de temperatura de RT a 230°C sustancialmente atribuida a la liberación del solvato. La forma adicionalmente se caracteriza por espectroscopia infrarroja con picos característicos y sus intensidades relativas (vs = muy fuerte, s = fuerte, m = media, w = débil, vw = muy débil, br = amplia) a 3407br, 3342s, 3250m, 3062vw, 3026vw, 2962m, 2901w, 2872w, 1704vs, 1646w, 1596vs, 1546m, 1500m, 1467w, 1454w, 1372w, 1340m, 1311s, 1263s, 1244m, 1227w, 1183w, 1155vs, 1091m, 1043m, 1023m, 988m, 947m, 891w, 862vw, 842w, 769m, 744m, 700w, 671m, 554s, y 502vw cm"1.
La presente invención adicionalmente se refiere a darunavir amorfo caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene un pico amplio único expresado entre 10 y 25 [29°]. El darunavir amorfo de la presente invención se caracteriza adicionalmente por picos IR y sus intensidades relativas (vs = muy fuerte, s = fuerte, m = media, w = débil, vw = muy débil, br = amplia) en los siguientes números de onda: 3466br, 3386s, 3250m, 3066vw, 3026vw, 2960m, 2901w, 2872w, 1706vs, 1633m, 1597vs, 1537m, 1503m, 1454w, 1369w, 1315s, 1260m, 1149vs, 1091s, 1041m, 1017m, 937w, 885vw, 833w, 771m, 702m, 673m, 632w, y 553s cm"1.
Las formas pseudopolimórficas cristalinas de la presente invención asi como también la nueva forma amorfa se pueden preparar por una variedad de métodos, incluyendo por ejemplo, cristalización/precipitación o recristalización de un solvente adecuado, sublimación, crecimiento de una fusión, transformación de estado sólido desde otra fase, cristalización/precipitación de un fluido supercritico, y pulverización por chorro. Las técnicas para cristalización y recristalización de las formas cristalinas de una mezcla de solventes incluyen, por ejemplo, evaporación del solvente, disminución de la temperatura de la mezcla de solventes, siembre de cristal de una mezcla de solventes supercriticos de la molécula y/o sal, secado por congelación de la mezcla de solventes, y adición de antisolventes (contrasolventes) a
la mezcla de solventes. El término "antisolvente" como se usa en la presente se refiere a un solvente en el cual el compuesto tiene baja solubilidad.
Los solventes y anti-solventes adecuados para preparar cristales incluyen solventes polares y no polares. La elección del solvente o solventes es típicamente dependiente de uno o más factores, incluyendo solubilidad del compuesto en tal solvente, técnica de cristalización, y presión de vapor del solvente. Las combinaciones de solventes se pueden emplear; por ejemplo, el compuesto se puede solubilizar en un primer solvente seguido por la adición de un antisolvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la solución y para inducir la cristalización. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, solventes apróticos polares y solventes próticos polares, y mezclas de los mismos. Los ejemplos particulares de solventes apróticos polares adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) , diclorometano, acetona, dimetilformamida, y dimetilsulfóxido .
Los cristales simientes se pueden agregar a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización como se conoce en el arte. Alternativamente, las formas cristalinas se pueden obtener por técnicas de adición de solvente o destilación tales como aquellas conocidas por aquellos expertos en el arte. Los solventes
adecuados para este propósito incluyen cualquiera de los solventes descritos en la presente, incluyendo solventes polares próticos, tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, e isopropanol) , solventes polares apróticos (incluyendo aquellos listados anteriormente) , y también cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, y metil isobutil cetona) .
Los procesos ejemplares usados para preparar cada una de las formas de darunavir pseudopolimórficas de la presente invención se proporcionan en la presente.
Los métodos para la "cristalización de la solución" incluyen, pero no se limitan a, un método de concentración, un método de enfriamiento lento, un método de reacción (método de difusión, método de electrólisis), un método de crecimiento hidrotérmico, un método de agente de fusión, etcétera. La solución puede ser una solución supersaturada, opcionalmente calentada a temperaturas por debajo del punto de ebullición del solvente. La recuperación de las formas de estado sólido se puede hacer por ejemplo, por filtrado de la suspensión y secado.
En particular, las formas de darunavir de la presente invención se pueden preparar por los métodos de pasta aguada como es bien conocido en el arte. Las suspensiones del ingrediente activo en diferentes solventes o mezcla de solventes se preparan y sacuden por intervalos
largos (típicamente 24 horas) .
Las formas de darunavir de la presente invención se pueden preparar usando precipitación lenta de soluciones saturadas en diferentes solventes o mezcla de solventes que se dejan evaporar a temperaturas ambiente. Alternativamente las soluciones saturadas se pueden calentar seguido por su enfriamiento para inducir la precipitación como se conoce en el arte.
Abarcados por la presente invención están los métodos de precipitación antisolvente donde un antisolvente se agrega a la solución saturada del ingrediente activo en diferentes solventes o mezcla de solventes para inducir la precipitación .
Dentro del alcance de la presente invención están las técnicas de alta presión donde el ingrediente activo se comprime usando varias fuerzas como es conocido en el arte.
Las nuevas formas de darunavir son útiles como farmacéuticos para inhibir infecciones retrovirales . La presente invención, por consiguiente, proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la forma amorfa y pseudopolimorfos descritos en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Los polimorfos en estado sólido de la presente invención se pueden administrar oralmente o no oralmente de manera segura (por ejemplo, tópica, rectal) . Las composiciones farmacéuticas se pueden formular como tabletas
(incluyendo tabletas revestidas con azúcar y tabletas revestidas con película), polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas), tabletas oralmente desintegrantes, y preparaciones de liberación sostenida como es bien conocido en el arte.
Los portadores farmacológicamente aceptables que se pueden usar en el contexto de la presente invención incluyen varios portadores orgánicos o inorgánicos incluyendo, pero no limitados a, excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, polímeros solubles en agua y sales inorgánicas básicas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adicionalmente pueden incluir aditivos tales como, pero no limitados a, conservadores, antioxidantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, agentes de lavado, agentes de burbujeo y saborizantes .
Los excipientes adecuados incluyen por ejemplo, lactosa, . sucrosa, D-mannitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero y óxido de titanio. Los lubricantes adecuados incluyen por ejemplo, estearato de magnesio, ésteres de ácido graso de sucrosa, polietilenglicol, talco y ácido esteárico. Los aglutinantes adecuados incluyen por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, celulosa cristalina, a-almidón, polivinilpirrolidona, polvo de goma arábiga, gelatina, pullulan e hidroxipropil celulosa de baja sustitución. Los
desintegrantes adecuados incluyen por ejemplo, povidona reticulada (cualquier homopolimero de l-etenil-2-pirrolidinona reticulado incluyendo polivinilpirrolidona (PVPP) y homopolimero de l-vinil-2-pirrolidinona) , carmelosa de sodio reticulada, carmelosa de calcio, carboximetil almidón sódico, hidroxipropil celulosa bajo sustituida, almidón de maíz y similares. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen por ejemplo, derivadores de celulosa tales como hidroxipropil celulosa, polvinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa y carboximetil celulosa de sodio, poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico, alginato de sodio, goma guar y similares. Las sales inorgánicas básicas adecuadas incluyen por ejemplo, sales inorgánicas básicas de sodio, potasio, magnesio y/o calcio. Las modalidades particulares incluyen las sales inorgánicas básicas de magnesio y/o calcio. Las sales inorgánicas básicas de sodio incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fosfato ácido de disodio, etc. Sales inorgánicas básicas de potasio incluyen, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, etc. Las sales inorgánicas básicas de magnesio incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, aluminato de metasilicato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética, alúmina hidróxido de
magnesio y similares. Las sales inorgánicas básicas de calcio incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio precipitado, hidróxido de calcio, etc.
Los conservadores adecuados incluyen por ejemplo, benzoato de sodio, ácido benzoico, y ácido sórbico. Los antioxidantes adecuados incluyen por ejemplo, sulfitos, ácido ascórbico y a-tocoferol. Los agentes colorantes adecuados incluyen por ejemplo, colorantes alimenticios tales como Color Alimenticio Amarillo No. 5, Color Alimenticio Rojo No. 2 y Color Alimenticio Azul No. 2 y similares. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen por ejemplo, sacarina sódica, glicirretinato de dipotasio, aspartame, stevia y taumatina. Los agentes de lavado adecuados incluyen por ejemplo, ácido cítrico (anhídrido cítrico), ácido tartárico y ácido málico. Los agentes de burbujeo adecuados incluyen por ejemplo, bicarbonato de sodio. Los saborizantes adecuados incluyen sustancias sintéticas o sustancias que se presentan naturalmente, incluyen por ejemplo, limón, lima, naranja, mentol y fresa.
Las formas sólidas de la presente invención son particularmente adecuadas para administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares. Una tableta se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más excipientes como se conoce en el arte. Específicamente, las tabletas
moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humectado con un diluyente liquido inerte.
Las tabletas y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente opcionalmente se pueden obtener o preparar con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en el arte. También se pueden formular para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variadas para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas y similares. El ingrediente activo también puede estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
La presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de proteasa de retrovirus que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto que comprende cualquiera de las formas de darunavir de la presente invención.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente se refiere a una cantidad de un agente la cual es efectiva, en administración de dosis única o múltiple al sujeto para proporcionar un beneficio terapéutico al sujeto. En una modalidad, el beneficio terapéutico es inhibir
la actividad de proteasa de retrovirus, o prolongar la supervivencia de un sujeto con tal infección viral más allá de lo esperado en la ausencia de tal tratamiento. En modalidades adicionales, las formas de darunavir de la presente invención se usan para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades causadas por retrovirus tales como infecciones por VIH, por ejemplo Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y Complejo Relacionado con el SIDA (ARC) .
La presente invención adicionalmente proporciona la administración de las formas de darunavir en terapia de combinación con 1 a 3 otros ingredientes activos. Tales "otros ingredientes activos", de acuerdo con los principios de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, otros fármacos antirretrovirales (por ejemplo, Etravirina, Raltegravir, Rifabutin) . En modalidades específicas, la presente invención proporciona la co-administración de darunavir con ritonavir.
Adicionalmente se contempla que la terapia de combinación incluirá los dos o más ingredientes activos dentro de una composición farmacéutica única así como también los dos o más ingredientes activos en dos composiciones farmacéuticas separadas administradas al mismo sujeto simultáneamente o en un intervalo de tiempo determinado por un artesano experto.
Los principios de la presente invención se demuestran por medio de los siguientes ejemplos no limitativos .
EJEMPLOS
Ej emplo lj Preparación del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir
El solvato de tetrahidrofurano de darunavir de la presente invención se preparó disolviendo aproximadamente lg de etanolato de darunavir en 5 mi de un solvente de tetrahidrofurano. El solvente luego se dejó evaporar a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) hasta que se formaron cristales.
Alternativamente, el solvato de tetrahidrofurano de darunavir de la presente invención se preparó disolviendo etanolato de darunavir en un solvente de tetrahidrofurano, seguido por la adición del antisolvente isopropanol (IPA) para inducir la precipitación de los cristales.
Alternativamente, el solvato de tetrahidrofurano de darunavir de la presente invención se preparó disolviendo etanolato de darunavir en tetrahidrofurano (THF) : acetato de isopropilo (iPrOAc) a una relación de 1:2 o tetrahidrofurano (THF) :metil terc-butil éter (MTBE) a una relación de 1:2, calentando la mezcla a 60°C, seguido por enfriamiento usando un baño de hielo para inducir la cristalización.
Ejemplo 2: Caracterización del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir
Esta nueva forma polimórfica mostró un pico endotérmico en la Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC; Mettler Toledo DSC 1; 10°C/min) a ~95°C. La difracción de polvo de rayos X (XRPD; Rigaku D/MAX 2200, CuK , 40kV, 40mA, DivSlit 1 grado, DivH.L.Slit 10 iran, SetSlit 1 grado, RecSlit 0.3 mm, 10 grados/min) muestra picos característicos únicos (Figura 1; Tabla 1) . El patrón de difracción de rayos X del solvato de tetrahidrofurano de darunavir de la presente invención tiene una huella única que difiere del patrón de difracción de rayos X de etanolato de darunavir API (Figura 2) . Los espectros de XRPD y DSC permanecieron sin cambio aún después del almacenamiento a 25°C por 2 semanas, indicando así estabilidad cristalina.
Tabla 1: Picos de difracción de rayos X de solvat tetrahidrofurano de darunavir
2-theta d-espaciado [Á] Anchura a media altura intensidad relativa*
(%)
6.898 12.8032 0.213 39.7
9.142 9.6656 0.153 26.8
10.340 8.5484 0.338 19.9
10.980 8.0518 0.253 51.8
13.579 6.5155 0.223 382
16.060 5.5143 0.377 32.3
16.398 5.4013 0.232 98.9
17.123 5.1744 0.174 54.1
18.380 4.8231 0.440 35.8
19.824 4.4749 0.512 26.8
20.221 4.3879 0.337 52.8
20.920 4.2428 0.411 54.2
22.381 3.9691 0.563 86.4
22.801 3.8970 0.325 100.0
23.160 3.8374 0.427 33.0
27.740 3.2133 0.528 19.2
28.041 3.1795 0.528 18.9
* Las intensidades relativas pueden variar entre las muestras.
El análisis termogravimétrico (TGA; Mettler Toledo TGA/DSC 1100, 10°C/min) mostró una pérdida de peso de aproximadamente 1.3% a temperaturas de 60-100°C y otra pérdida de peso de ,aproximadamente 8.5% a temperaturas de 100-190°C (Figura 3) . La espectroscopia infrarroja (IR) reveló diferencias significativas entre el solvato de tetrahidrofurano de la presente invención y la forma de etanolato conocida, particularmente en la región de alcohol (3100-3400 cnf1 Figura 4A y 4B, respectivamente) . El espectro Raman se muestra en la Figura 5. Los picos Raman característicos del solvato de tetrahidrofurano de darunavir de la presente invención aparecen a aproximadamente 62, 171, 283, 555, 636, 672, 760, 824, 1004, 1091, 1155, 1376, 1448, 1596, 1647, 2871, 2937, 2974, y 3064 cm"1. Las diferencias de los espectros Raman entre la forma de solvato de
tetrahidrofurano de la presente invención y la forma de etanolato de darunavir conocida aparecen al menos a los siguientes números de onda (cirf1) : 2871, 1647, 1376 y 1155. La microscopía de luz polarizada de los cristales reveló pequeñas placas birrefringentes (Nikon LV100POL equipado con CCD de 5 megapíxeles, Lentes físicos 50x; Figura 6) . La densidad aparente del solvato de tetrahidrofurano de darunavir de la presente invención es 0.43110.007 g/ml
Aproximadamente 10 mg de la forma de solvato de tetrahidrofurano de la presente invención se usaron para probar la higroscopicidad (DVS) de 0% a 90% de acuerdo con los detalles en la Tabla 2.
Tabla 2: Parámetros para las mediciones de higroscopicidad (sorción de vapor dinámico; DVS)
Número de Tipo de etapa dm/dt (%/min) Inicio Paro Temp. (°C) etapa PP (%) PP (¾)
1 dm/dt 0.002 0.0 0.0 25.0
2 dm/dt 0.002 10.0 10.0 25.0
3 dm/dt 0.002 20.0 20.0 25.0
4 dm/dt 0.002 30.0 30.0 25.0
5 dm/dt 0.002 40.0 40.0 25.0
6 dm/dt 0.002 50.0 50.0 25.0
7 dm/dt 0.002 60.0 60.0 25.0
8 dm/dt 0.002 70.0 70.0 25.0
9 dm/dt 0.002 80.0 80.0 25.0
10 dm/dt 0.002 90.0 90.0 25.0
11 dm/dt 0.002 80.0 80.0 25.0
12 dm/dt 0.002 70.0 70.0 25.0
13 dm/dt 0.002 60.0 60.0 25.0
14 dm/dt 0.002 50.0 50.0 25.0
15 dm/dt 0.002 40.0 40.0 25.0
16 dm/dt 0.002 30.0 30.0 25.0
17 dm/dt 0.002 20.0 20.0 25.0
18 dm/dt 0.002 10.0 10.0 25.0
19 dm/dt 0.002 0.0 0.0 25.0
Se encontró que la forma de solvato de tetrahidrofurano de la presente invención es ligeramente higroscópica (ganancia de peso de 1.366% desde 0% a 90%; Figura 7) .
El solvato de tetrahidrofurano de darunavir de la presente invención adicionalmente se evaluó para su estabilidad química. Los resultados se resumen en la Tabla 3. Específicamente, aproximadamente 3 mg del compuesto se pesaron exactamente en un vial de vidrio claro de 20 mi y se almacenó bajo las siguientes condiciones: 40°C, 60°C, 40°C/HR 75%, 60°C/HR 75%, y luz (25°C) , por 2 semanas. Una muestra almacenada a -20°C se utilizó como control. Un incremento de luz en las Sustancias Relacionadas Totales (TRS) se encontró a 40°C que fue más significativo a 60°C y 60°C/HR 75%. En contraste, ningún incremento se observó cuando el solvato de tetrahidrofurano se almacenó bajo exposición a la luz a 25°C, tanto al final de la Ira como la 2da semana. Adicionalmente, ningún cambio se observó en la apariencia física al final de
la Ira y 2da semana, para las muestras almacenadas a 40 °C, 40°C/HR 75% y 25°C bajo luz. Las muestras que se almacenaron a 60°C y 60°C/HR 75% se encontraron pegadas al vial de vidrio .
Tabla 3: Estabilidad sólida de solvato de tetrahidrofurano de darunavir a 40°C, 60°C, 40°C/HR 75%, 60°C/HR 75% y bajo exposición a la luz por 7 días y 14 días
Condición Tiempo Número de Peso Apariencia TRS% Remanente^ muestra (mg)
-20°C 7d 1 2.446 Sin cambio 3.54
2 2.547 Sin cambio 3.52
14d 1 1.935 Sin cambio 3.44
2 3.040 Sin cambio 3.53
40°C 7d 1 2.469 Sin cambio 4.11 99.83
2 2.775 Sin cambio 4.02
14d 1 2.628 Sin cambio 4.08 99.64
2 3.422 Sin cambio 4.15
60°C 7d 1 2.903 Pegada 6.25 97.24
2 2.222 Pegada 5.70
14d 1 3.166 Pegada 8.88 94.12
2 2.512 Pegada 9.37
40°C/H 75% 7d 1 2.532 Sin cambio 2.84 100.77
2 2.824 Sin cambio 3.17
14d 1 2.227 Sin cambio 2.82 101.52
2 2.681 Sin cambio 2.65
60°C/HR 75% 7d 1 2.479 Pegada 5.05 97.84
2 2.650 Pegada 4.17
14d 1 2.869 Pegada 4.34 98.59
2 2.856 Pegada 5.19
luz 7d 1 3.002 Sin cambio 3.56 100.2
2 2.859 Sin cambio 3.64
14d 1 2.345 Sin cambio 3.63 100.78
2 3.012 Sin cambio 3.57
Se midió la estabilidad acuosa del solvato de tetrahidrofurano de darunavir de la presente invención. Específicamente, aproximadamente 10 mg del compuesto se pesaron exactamente en un vial de vidrio claro de 4 mi seguido por la adición de 2.5 mi de amortiguador (a diferente pH) al vial. El vial luego se montó en un termomezclador y se mantuvo sacudido por 24 horas a 25°C. La solución se filtró a través de filtro de PTFE de 0.45 um. El valor de pH y concentración del filtrado se verificaron por medidor de pH y HPLC (Agilent 1200; Columna: Zorbax SB C18, 4.6 mm x 150 mm ID x 5 um; Perfil de fase móvil: t=0 agua 70,. ACN 30; t=15,20 agua 0, ACN 100; Temperatura de columna 30°C; Velocidad móvil 1.0 mL/min; Longitud de onda de detector 265 nm; El tiempo de retención típico de Darunavir es 7.7 min) , respectivamente. Los resultados se resumen en la Tabla 4 y Figura 8 panel B.
Tabla 4: Resultados de solubilidad de solvato de tetrahidofurano de darunavir en amortiguadores acuosos
Medios de prueba Solubilidad (mg/ml) Apariencia pH final agua 0.27 Muchas partículas 5.664 pH 1.2 1.47* Muchas partículas 1.197
pH 4.5 0.27 Muchas partículas 4.508 pH 6.8 0.24 Muchas partículas 6.789 pH 7.4 0.23 Muchas partículas 7.431
*degradada
Ej emplo 3 : Preparación de solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir
El solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se preparó disolviendo etanolato de darunavir en dimetilsulfóxido a 60°C seguido por enfriamiento usando un baño de hielo para inducir la cristalización.
Alternativamente, el solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se preparó disolviendo aproximadamente 1 g de etanolato de darunavir en 2.5 mi de dimetilsulfóxido a 80°C. Luego se agregó agua (10 mi) para inducir la cristalización.,
Alternativamente, el solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se preparó disolviendo etanolato de darunavir en dimetilsulfóxido seguido por la adición del antisolvente isopropanol (IPA) para inducir la precipitación de los cristales.
Alternativamente, el solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se preparó disolviendo etanolato de darunavir en cualquiera de las siguientes mezclas de solventes: dimetilsulfóxido (DMSO) :metanol (MeOH) a una relación de 1:10, dimetilsulfóxido (DMSO) : tolueno a una
relación de 1:10 o dimetilsulfóxido (DMSO) : etanol (EtOH) a una relación de 1:10 a~60°C. Las mezclas luego se dejaron evaporar hasta que se formaron cristales.
Ejemplo 4: Caracterización del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir
El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir mostró un pico endotérmico a ~115°C usando Calorimetría de Barrido Diferencial. La difracción de polvo de rayos X del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención se presenta en la Figura 9 y Tabla 5. El patrón de difracción de rayos X muestra una huella única (Figura 10, paneles B, C, y D) que difiere del patrón de difracción de la forma cristalina de etanolato conocida (Figura 10, panel F) . Los espectros de XRPD y DSC permanecieron sin cambio aún después del almacenamiento a 25°C por 2 semanas indicando estabilidad cristalina.
Tabla 5: Picos de difracción de rayos X de solvato de dimetilsulfóxido de darunavir
2-theta d-espaciado [Á] Anchura a media altura intensidad relativa*
(%)
7.080 12.4755 0.277 29.5
9.318 9.4832 0.247 16.2
10.640 8.3078 0.461 26.3
11.361 7.7826 0.277 22.5
13.878 6.3759 0.332 34.9
16.640 5.3232 0.281 63.7
17.340 5.1101 0.214 37.6
18.500 4.7922 0.543 39.2
20.060 4.422 0.535 27.2
20.580 4.3123 0.26 100.0
21.200 4.1874 0.310 68.7
22.999 3.8638 0.594 60.7
27.060 3.2925 0.254 25.7
28.140 3.1685 0.456 24.1
* Las intensidades relativas pueden variar entre las muestras.
El análisis termogravimétrico de solvato de dimetilsulfóxido de darunavir mostró una pérdida de peso de aproximadamente 11% a un intervalo de temperatura de RT -230°C sustancialmente atribuida a la liberación de las moléculas de solvato (Figura 11) . La Figura 12 muestra el espectro infrarrojo (IR) del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención el cual tiene diferencias significativas de las otras formas conocidas de darunavir, particularmente en la región de alcohol (3100-3400 cnf1) . El espectro Raman se muestra en la Figura 13. Los picos Raman característicos del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención aparecen a aproximadamente 108, 172, 284, 333, 391, 555, 673, 707, 768, 824, 954, 1004, 1031, 1081, 1155, 1184, 1208, 1291, 1341, 1375, 1414, 1459, 1595, 1649, 1700, 2871, 2915, 2937, 2962, 2989, 3064, y 3340 cm"1.
Las diferencias de la intensidad Raman entre la forma de solvato de dimetilsulfóxido de la presente invención y la forma de etanolato de darunavir conocida aparecen al menos a los siguientes números de onda (cm_I) : 3340, 2915, 2871, 1700, 1649, 1414, 1375, 1341, 1291, 1208, 1184, 1031, 954, 707, 391, 333, y 108. La densidad aparente del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención es 0.472±0.008 g/ml, aproximadamente 26% más densa en comparación con la densidad aparente (0.37410.009 g/mL) de la forma de etanolato conocida.
Aproximadamente 10 mg de la forma de solvato de dimetilsulfóxido de la presente invención se usaron para probar la higroscopicidad (DVS) de 0% a 90% de acuerdo con los detalles en la Tabla 2 anterior. Se encontró que la forma de solvato de dimetilsulfóxido de la presente invención es solamente ligeramente higroscópica (ganancia de peso de 0.9431% de 0% a 90%; Figura 14).
El solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención adicionalmente se evaluó para su estabilidad química. Los resultados se resumen en la Tabla 6. Específicamente, aproximadamente 3 mg del compuesto se pesaron exactamente en un vial de vidrio claro de 20 mi y se almacenó bajo las siguientes condiciones: 40°C, 60°C, 40°C/HR 75%, 60°C/HR 75%, y luz (25°C) , por 2 semanas. Una muestra almacenada a -20°C se utilizó como control. Ninguna caída
significativa de los valores de recuperación o incremento de TRS se observó a 40°C, 40°C/HR 75% y bajo exposición a la luz a 25°C, mientras que se encontró un ligero incremento a 60°C y 60°C/HR 75%. El grado de degradación del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir es menor que 50% en comparación con la forma de etanolato conocida, bajo las condiciones de prueba aceleradas (60°C y 60°C/HR 75%) . Adicionalmente, ningún cambio se observó en la apariencia física al final de la Ira y 2da semana para las muestras almacenadas a 40°C, 40°C/HR 75% y 25°C bajo luz.
Tabla 6: Estabilidad sólida de solvato de dimetilsulfóxido de darunavir a 40°C, 60°C, 40°C/HR 75%, 60°C/HR 75% y bajo exposición a la luz por 7 días y 14 días
Condición Tiempo Número de Peso Apariencia TRS% Remanente% muestra (mg)
-20°C 7d 1 2.T81 Sin cambio 1.22 —
2 2.684 Sin cambio 1.22
14d 1 1.932 Sin cambio 1.22 - 2 3.244 Sin cambio 1.27
40°C 7d 1 2.226 Sin cambio 1.21 99.21
2 2.853 Sin cambio 1.21
14d 1 3.557 Sin cambio 1.27 100.19
2 2.825 Sin cambio 1.27
60°C 7d 1 2.957 Pegada 1.43 99.95
2 2.767 Pegada 1.29
14d 1 2.755 Pegada 2.07 99.91
2 3.175 Pegada 2.12
40°C/HR 75% 7d 1 2.534 Sin cambio 1.22 99.54
2 2.786 Sin cambio 1.24
14d 1 2.639 Sin cambio 1.23 100.31
2 2.640 Sin cambio 1.27
60°C/HR 75% 7d 1 2.129 Pegada 2.09 99.01
2 2.791 Pegada 2.08
14d 1 3.352 Pegada 2.04 99.85
2 2.341 Pegada 1.91
luz 7d 1 2.228 Sin cambio 1.29 99.59
2 2.615 Sin cambio 1.19
14d 1 3.633 Sin cambio 1.22 100.12
2 2.724 Sin cambio 1.21
Se midió la estabilidad acuosa del solvato de dimetilsulfóxido de darunavir de la presente invención. Específicamente, aproximadamente 10 mg del compuesto se pesaron exactamente en un vial de vidrio claro de 4 mi seguido por la adición de 2.5 mi de amortiguador (a diferente pH) al vial. El vial luego se montó en un termomezclador y se mantuvo sacudido por 24 horas a 25°C. La solución se filtró a través de filtro de PTFE de 0.45 um. El valor de pH y concentración del filtrado se verificaron por medidor de pH y HPLC, respectivamente. Los resultados se resumen en la Tabla 7 y Figura 8 panel A.
Tabla 7: Resultados de solubilidad de solvato de dimetilsulfóxido de darunavir en amortiguadores acuosos
*degradada
Ejemplo 5: Preparación darunavir amorfo
El darunavir amorfo de la presente invención se preparó por precipitación lenta de una solución saturada usando los siguientes sistemas de solventes: metil isobutil cetona (MIBK) , acetato de isopropilo (iPrOAc), acetonitrilo (ACN) , diclorometano (DCM) , acetato de etilo (EtOAc) húmedo y anhidro, y en las siguientes mezclas de solventes: ACN:Acetona (1:1), a 60°C con ACN:Tolueno (1:6), DCM:MeOH (1:6), Acetona:MeOH (1:6), ACN:MTBE (1:9), Acetona :MTBE (1:9), 2-MeTHF:MeOH (1:8), THF:MeOH (1:9).
Alternativamente, la forma amorfa se preparó en los siguientes sistemas de solventes/antisolventes: metil etil cetona (MEK) /Metil terc-butil éter (MTBE) , CH2Cl2/Tolueno, acetonitrilo (ACN) /H20, 2-MeTHF/IPA y MIBK/Tolueno.
Alternativamente, la forma amorfa de la presente invención se preparó disolviendo aproximadamente 1 g de etanolato de darunavir en 1.5 mi de CH2C12. El CH2C12 luego se
evaporó bajo condiciones ambientales hasta que se formó un precipitado .
Ejemplo 6: Caracterización de darunavir amorfo
El darunavir amorfo de la presente invención mostró un pico amplio de difracción de rayos X entre 10 y 25 [29° ] característico de un polvo amorfo (Figura 10, paneles A y E) . La XRPD permaneció sin cambio aún después del almacenamiento a 25°C por 2 semanas indicando estabilidad de la forma amorfa. El espectro IR de la forma amorfa se muestra en la Figura 15. Las diferencias espectrales únicas y especificas entre la forma amorfa de US 2005/0250845 y la forma amorfa de la presente invención aparecen en 2 regiones espectrales: 1500-1320 cm"1 (después región 1) y 800-500 cm"1 (después región 2) .
Específicamente, mientras la forma amorfa de US 2005/0250845 no muestra picos en la región 1, la forma amorfa de la presente invención se caracteriza por dos bandas de absorción únicas a 1454 y 1369 cm-1. Adicionalmente, la forma amorfa de US 2005/0250845 muestra 3 bandas de absorción a 750, 702 y 672 cm"1 en la región 2. La forma amorfa de la presente invención muestra 2 picos adicionales en esta región, a 771 y 553 cm-1. El espectro Raman se muestra en la Figura 16.. Los picos Raman característicos del darunavir amorfo de la presente invención aparecen a aproximadamente
61, 285, 553, 622, 673, 767, 841, 1004, 1091, 1145, 1459, 1597, 2931, 2966, y 3063 crn-1. Las diferencias de la intensidad Raman entre la forma - amorfa de la presente invención y la forma de etanolato de darunavir conocida aparecen al menos en los siguientes números de onda (crn-1) : 841, 622 y 61. La densidad aparente del darunavir amorfo de la presente invención es 0.44510.012 g/ml.
Aproximadamente 10 mg de darunavir amorfo de la presente invención se usaron para probar la higroscopicidad (DVS) de 0% a 90% de acuerdo con los detalles en la Tabla 2 anterior. Se encontró que la forma amorfa de la presente invención es higroscópica (ganancia de peso de 2.617% de 0% a 90%; Figura 17) .
La forma amorfa de darunavir de la presente invención adicionalmente se evaluó para su estabilidad química. Los resultados se resumen en la Tabla 8. Específicamente, aproximadamente 3 mg del compuesto se pesaron exactamente en un vial de vidrio claro de 20 mi y se almacenó bajo las siguientes condiciones: 40°C, 60°C, 40°C/HR 75%, 60°C/HR 75%, y luz (25°C) , por 2 semanas. Una muestra almacenada a -20°C se utilizó como control. Un ligero incremento de TRS se observó a 40°C, 40°C/HR 75%, 60°C y 60°/HR 75%, mientras que ningún incremento se observó para la forma amorfa que se almacenó bajo exposición a la luz a 25°C, tanto al final de la Ira como 2da semana. Adicionalmente,
ningún cambio se observó en la apariencia física al final de la Ira y 2da semana para las muestras almacenadas a 40 °C, 40°C/HR 75% y 25°C bajo luz.
Tabla 8: Estabilidad sólida de darunavir amorfo a
40°C, 60°C, 40°C/HR 75%, 60°C/HR 75% y bajo exposición a la luz por 7 días y 14 días
Condición Tiempo Número de Peso Apariencia TRS% Remanente% muestra (mg)
-20°C 7d 1 2.496 Sin cambio 2.05 - 2 2.210 Sin cambio 2.05
14d 1 2.812 Sin cambio 2.07 - 2 3.434 Sin cambio 2.08
40°C 7d 1 3.025 Sin cambio 3.03 97.22
2 2.861 Sin cambio 3.07
14d 1 2.780 Sin cambio 3.35 97.40
2 2.991 Sin cambio 3.36
60°C 7d 1 2.775 Pegada 3.97 96.60
2 2.780 Pegada 3.95
14d 1 2.884 Pegada 4.04 96.08
2 2.575 Pegada 4.00
40°C/HR 75% 7d 1 2.726 Sin cambio 3.12 96.36
2 2.681 Sin cambio 3.29
14d 1 2.385 Sin cambio 3.64 97.10
2 2.887 Sin cambio 3.78
60°C/HR 75% 7d 1 2.644 Pegada 4.17 94.64
2 2.660 Pegada 4.62
14d 1 3.272 Pegada 3.97 96.62
2 2.765 Pegada 4.01
luz 7d 1 2.575 Sin cambio 2.04 99.11
2 2.797 Sin cambio 2.07
14d 1 2.924 Sin cambio 2.06 100. T8
2 2.580 Sin cambio 2.06
Se midió la estabilidad acuosa del darunavir amorfo de la presente invención. Específicamente, aproximadamente 10 mg del compuesto se pesaron exactamente en un vial de vidrio claro de 4 mi seguido por la adición de 2.5 mi de amortiguador (a diferente pH) al vial. El vial luego se montó en un termomezclador y se mantuvo sacudido por 24 horas a 25°C. La solución se filtró a través de filtro de PTFE de 0.45 um. El valor de pH y concentración del filtrado se verificaron por medidor de pH y HPLC/ respectivamente. Los resultados se resumen en la Tabla 9 y Figura 8 panel C.
Tabla 9: Resultados de solubilidad de darunavir amorfo en amortiguadores acuosos
*degradada
Ejemplo 7: Higroscopicidad de Etanolato de darunavir API
Las higroscopicidades de las formas de darunavir de la presente invención se compararon con la higroscopicidad de etanolato de darunavir API. Mientras que los solvatos de tetrahidrofurano y dimetilsulfóxido de la presente invención solamente fueron ligeramente higroscópicos (ganancia de peso de 1.366% y 0.9431% de 0% a 90%, respectivamente), el etanolato de darunavir (API) fue higroscópico con ganancia de peso de 2.180% de 0% a 90% (Figura 18). Adicionalmente, el etanolato de darunavir perdió las moléculas de solvato etanol durante la medición de desorción.
Por consiguiente, los solvatos de tetrahidrof rano y dimetilsulfóxido de la presente invención pueden poseer estabilidad mayor plazo en ambientes húmedos y por consiguiente son más ventajosos para el uso en la industria farmacéutica en comparación con el etanolato de darunavir.
Mientras que la presente invención se ha descrito particularmente, las personas expertas en el arte apreciarán que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones. Por lo tanto, la invención no será construida como restringida a las modalidades particularmente descritas, y el alcance y concepto de la invención serán más fácilmente entendidos por referencia a las reivindicaciones, las cuales siguen.
Claims (40)
1. Un solvato de dimetilsulfocio cristalino de darunavir, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 20.610.1 y 21.210.1.
2. El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 20.610.1, 21.210.1, 16.610.1 y 23.010.1.
3. El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene al menos 3 picos de difracción de rayos X seleccionados de aproximadamente 7.1+0.1, 9.3+0.1, 10.6+0.1, 11.410.1, 13.9+0.1, 16.610.1, 17.3+0.1, 18.5+0.1, 20.1+0.1, 20.6+0.1, 21.2+0.1, 23.010.1, 27.1+0.1 y 28.1+0.1 grados 2-theta.
4. El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 7.1+0.1, 9.3+0.1, 10.610.1, 11.4+0.1, 13.9+0.1, 16.6+0.1, 17.3+0.1, 18.5+0.1, 20.110.1, 20.6+0.1, 21.2+0.1, 23.0+0.1, 27.110.1 y 28.110.1.
5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como un ingrediente activo el solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque está en la forma de una tableta.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada para uso en el tratamiento de infecciones retrovirales .
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la infección retroviral es una infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .
9. Un método para inhibir la actividad de proteasa de retrovirus, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una composición que comprende el solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el retrovirus es VIH.
11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el sujeto es un humano.
12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende co-administrar el solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir en combinación con al menos otro fármaco antirretroviral .
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque al menos otro fármaco antirretroviral es ritonavir.
14. Uso del solvato de dimetilsulfóxido cristalino de darunavir de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de proteasa de retrovirus.
15. Un solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 22.8+0.1 y 16.410.1.
16. El solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 22.810.1, 16.4+0.1, 22.4+0.1 y 20.9±0.1.
17. El solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tiene al menos 3 picos de difracción de rayos X seleccionados de aproximadamente 6.9+0.1, 11.0±0.1, 13.6±0.1, 16.1+0.1, 16.4±0.1, 17.1+0.1, 18.410.1, 20.2+0.1, 20.9±0.1, 22.410.1, 22.810.1 y 23.210.1 grados 2-theta.
18. El solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos de difracción a valores 2-theta de aproximadamente 6.910.1, 11.010.1, 13.610.1, 16.1+0.1, 16.4+0.1, 17.110.1, 18.4+0.1, 20.2+0.1, 20.9+0.1, 22.4+0.1, 22.810.1, y 23.2+0.1.
19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como un ingrediente activo el solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-18 y un portador farmacéuticamente aceptable.
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque está en la forma de una tableta.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada para uso en el tratamiento de infecciones retrovirales .
22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la infección retroviral es una infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .
23. Un método para inhibir la actividad de proteasa de retrovirus, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una composición que comprende el solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-18.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el retrovirus es VIH.
25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el sujeto es un humano.
26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende co-administrar el solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir en combinación con al menos otro fármaco antirretroviral .
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque al menos otro fármaco antirretroviral es ritonavir.
28. Uso del solvato de tetrahidrofurano cristalino de darunavir de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-18, para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de proteasa de retrovirus.
29. Una forma amorfa de darunavir, caracterizada porque tiene un espectro IR con picos característicos a aproximadamente 1454 y 1369 cnf1.
30. La forma amorfa de darunavir de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque tiene un espectro IR con picos característicos a aproximadamente 1454, 1369, 771 y 553 cm"1.
31. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como un ingrediente activo la forma amorfa de darunavir de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 o 30 y un portador farmacéuticamente aceptable.
32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque está en la forma de una tableta.
33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada para uso en el tratamiento de infecciones retrovirales .
34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la infección retroviral es una infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .
35. Un método para inhibir la actividad de proteasa de retrovirus, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una composición que comprende la forma amorfa de darunavir de conformidad con la reivindicación 29 o 30.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el retrovirus es VIH.
3 . El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el sujeto es un humano.
38. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque comprende co-administrar la forma amorfa de darunavir en combinación con al menos otro fármaco antirretroviral .
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque al menos otro fármaco antirretroviral es ritonavir.
40. Uso de la forma amorfa de darunavir de conformidad con la reivindicación 29 o 30, para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de proteasa de retrovirus.
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