CN107021919A - 一种阿扎那韦原料药杂质或其盐、其制备方法和应用 - Google Patents

一种阿扎那韦原料药杂质或其盐、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿扎那韦原料药杂质或其盐、其制备方法和应用。所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质的制备方法包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂的催化下，将如式(II)所示的化合物或其盐酸盐与如式(III)所示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质。本发明还公开了所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质或其盐在阿扎那韦质量控制中作为杂质对照品中的应用。本发明的阿扎那韦原料药杂质或其盐是阿扎那韦或其盐质量控制的必需品，能够有效鉴定阿扎那韦或其盐产品中的杂质，从而控制阿扎那韦或其盐的质量；另外，本发明阿扎那韦原料药杂质或其盐的制备方法，操作简单。

Description

一种阿扎那韦原料药杂质或其盐、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种阿扎那韦原料药杂质或其盐、其制备方法和应用。
背景技术
硫酸阿扎那韦(Atazanavir Sulfate)，商品名锐艾妥(Reyataz)，由百时施贵宝公司研制开发，于2003年六月经美国FDA批准上市，主要与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV病毒感染。
硫酸阿扎那韦或阿扎那韦硫酸氢盐，化学名称为(3S,8S,9S,12S)-3,12-双(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-嘧啶)苯基]甲基]-2,5,6,10,13-五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸盐(1:1)，结构如下所示：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的阿扎那韦或其盐中含有杂质，不能有效鉴定，进而无法有效控制阿扎那韦质量等技术问题，而提供了一种阿扎那韦原料药杂质或其盐，其制备方法和应用。本发明的阿扎那韦原料药杂质或其盐是阿扎那韦或其盐质量控制的必需品，能够有效鉴定阿扎那韦或其盐产品中的杂质，从而控制阿扎那韦或其盐的质量；另外，本发明阿扎那韦原料药杂质或其盐的制备方法，操作简单。
本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质或其盐：
所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质的盐较佳地是指如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质与酸形成的盐。所述的酸可为有机合成领域能够与胺类化合物成盐的常规酸，较佳地为硫酸、盐酸或氢溴酸。
本发明还提供了一种所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂的催化下，将如式(II)所示的化合物或其盐酸盐与如式(III)所示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质；
所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质的制备方法较佳地包括下列步骤：将如式(II)所示的化合物或其盐酸盐与溶剂的混合溶液，与如式(III)所示的化合物、缩合剂和溶剂的混合溶液混合，进行所述的缩合反应；更佳地包括下列步骤：将如式将如式(II)所示的化合物或其盐酸盐与溶剂的混合溶液，加入(例如滴加)到如式(III)所示的化合物、缩合剂和溶剂的混合溶液中，进行所述的缩合反应。
所述的如式(III)所示的化合物、缩合剂和溶剂的混合溶液较佳地于20℃-30℃下搅拌0.5-1小时，加入K2HPO4水溶液后，继续搅拌1小时。所述的K2HPO4水溶液较佳地每毫升K2HPO4水溶液中含有K2HPO4 0.2g。
所述的如式(II)所示的化合物的盐酸盐较佳地是指如式(II)所示的三盐酸盐。
所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，较佳地为有机溶剂和/或水。所述的有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃。所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。所述的缩合剂可为本领域此类反应常规的缩合剂，较佳地为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)和/或1-羟基苯并三唑(HOBt)。所述的缩合剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，其与如式(II)所示的化合物或其盐酸盐的摩尔比较佳地为5:1-10:1，更佳地为5:1-8:1。所述的如式(III)所示的化合物与如式(II)所示的化合物或其盐酸盐的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地为2:1-10:1，更佳地为3:1-5:1(例如3.5:1)。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的缩合反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为10-30℃(室温)。所述的缩合反应的进程可按照本领域常规的检测方法(例如TLC、GC或HPLC)进行监测，一般以如式(II)所述的化合物消失时作为反应的终点。所述的缩合反应的时间较佳地为12-36小时，更佳地为20-30小时。
所述的缩合反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将缩合反应结束后的反应液进行萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，合并有机相，除去有机溶剂，即可。
本发明还提供了一种所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质或其盐在阿扎那韦或其盐质量控制中作为杂质对照品中的应用。
其中，所述的应用中，所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质或其盐在阿扎那韦质量控制中作为杂质对照品时，所述的分析方法较佳地包括下列步骤：采用高效液相法分析阿扎那韦或其盐，即可；其中，所述的高效液相色谱法中的流动相随时间变化的比例如表1所示：
表1
时间(min) 流动相A(％，v/v) 流动相B(％，v/v)
0.0 20 80
10.0 40 60
30.0 45 55
40.0～50.0 90 10
所述的流动相A为0.001％-0.1％三氟乙酸的水溶液，其中所述的百分比是指三氟乙酸的质量占三氟乙酸水溶液总质量的百分比；
所述的流动相B为乙腈和四氢呋喃的混合溶液，其中乙腈和四氢呋喃的体积比为10:1。
所述的高效液相色谱法中，除流动相外，其他色谱条件可为阿扎那韦高效液相色谱法中常规的条件，本发明优选下列条件：色谱柱为反相分析柱，色谱柱固定相为十八烷基硅烷键合硅胶(例如YMC-Pack Pro C18RS250*4.6mm，5μm)。检测波长：248nm。流速：1.0mL/min。柱温：40℃。进样量：10μL。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，室温是指环境温度，一般是指10℃-30℃。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的阿扎那韦原料药杂质或其盐是阿扎那韦或其盐质量控制的必需品，能够有效鉴定阿扎那韦或其盐产品中的杂质，从而控制阿扎那韦或其盐的质量；另外，本发明阿扎那韦原料药杂质或其盐的制备方法，操作简单，收率和纯度高。
附图说明
图1为实施例1制得的如式(I)所示的化合物的氢谱图。
图2为实施例1制得的如式(I)所示的化合物的碳谱图。
图3为实施例1制得的如式(I)所示的化合物的HPLC谱图。
图4为实施例3制得的阿扎那韦的HPLC图谱。
图5为实施例3制得的黄色固体的HPLC图谱(阿扎那韦+如式(I)所示的化合物)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
室温下将化合物N-甲氧羰基叔亮氨酸(3.5g,18.5mmol)，EDCI(3.9g,21.1mmol)，HOBt(2.85g,21.1mmol)和二氯甲烷(40mL)加入250mL三口瓶应瓶中。20℃-30℃下搅拌0.5-1小时，加入K2HPO4水溶液(8.8g，5mL/g)，继续搅拌1小时。
将如式(II)所示的化合物的三盐酸盐2.5g(5.3mmol)溶于15-25ml水中，缓慢滴入上述反应液中，室温搅拌24小时；用水(100mL×2)，NaHCO3(100mL×2)与食盐水(100mL)洗涤反应液，收集有机相，浓缩，干燥得到黄色固体，经制备液相分离(其HPLC图见图3)，收集保留时间为35分钟-40分钟的洗脱液，浓缩干燥，得到目标化合物，收率85％；HPLC纯度大于98％。
其中，m/z[M+H]+为876.48；氢谱数据如下(氢谱图见图1)：1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:0.78(s,9H,t-Bu),0.88(s,9H,t-Bu),1.10(s,9H,t-Bu),2.25(s,1H,(C)3CH),2.73-2.79(m,2H,CH2-Ar),3.11-3.20(m,2H,CH2-Ar),3.58(s,3H,CH3-O),3.60(s,3H,CH3-O),3.66(s,3H,CH3-O),3.72-3.80(m,2H,CH2-N),4.05-4.17(m,2H,(C)2CH-N),4.22-4.25(d,1H,(C)2CH-N),4.36(s,1H,(C)2CH-N),5.20(s,1H,NH),5.32-5.34(d,1H,NH),5.42-5.44(d,1H,NH),5.58-5.60(d,1H,NH),6.30(s,1H,NH),7.16-7.31(m,8H,Ar-H),7.68-7.79(m,2H,Ar-H),7.88-7.90(d,2H,Ar-H),8.66-8.67ppm(d,1H,Ar-H).碳谱数据如下(碳谱图见图2)：13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:26.26,26.43,26.74,33.98,34.17,38.17,51.84,52.22,52.65,57.28,59.54,61.21,62.96,63.20,67.97,72.59,120.34,122.07,126.70,126.86,128.55,129.26,129.51,136.71,137.03,137.61,138.61,149.66,156.84,157.07,157.28,170.11,170.42,171.33ppm.
制备液相分离条件：
高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：YMC-Pack Pro C18RS 250*4.6mm，5μm
检测波长：248nm
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
进样量：10μL
流动相A：水(0.1％TFA)
流动相B：乙腈/四氢呋喃(100:10)
梯度洗脱
平衡时间：5min
运行时间：55min
实施例1制得的目标化合物在高效液相分析时保留时间、峰高、峰面积、相对面积信息如下：
峰号 保留时间 面积 峰高 ％面积
1 38.388 152988 25326 100.0
实施例2
室温下将化合物N-甲氧羰基叔亮氨酸(3.5g,18.5mmol)，EDCI(3.9g,21.1mmol)，HOBt(2.85g,21.1mmol)和二氯甲烷(40mL)加入250mL三口瓶应瓶中。20-30℃下搅拌0.5-1小时，加入K2HPO4水溶液(8.8g，5mL/g)，继续搅拌1小时。加入如式(II)所示化合物2.0g(5.3mmol)，室温搅拌24小时，用水(100mL×2)，NaHCO3(100mL×2)与食盐水(100mL)洗涤反应液，收集有机相，浓缩，干燥得到黄色固体，经制备液相分离，收集保留时间为35分钟-40分钟的洗脱液，浓缩干燥，得目标化合物(结构鉴定数据同实施例1)，收率90％，HPLC纯度大于98％。
其他实验条件和结果如下：
实施例3
室温下将化合物N-甲氧羰基叔亮氨酸(3.5g,18.5mmol)，EDCI(3.9g,21.1mmol)，HOBt(2.85g,21.1mmol)和二氯甲烷(40mL)加入250mL三口瓶应瓶中。20-30℃下搅拌0.5-1小时，加入K2HPO4水溶液(8.8g，5mL/g)，继续搅拌1小时。
将式(II)化合物3.8g(8.0mmol)溶于15-25ml水中，缓慢滴入上述反应液中，室温搅拌24小时；用水(100mL×2)，NaHCO3(100mL×2)与食盐水(100mL)洗涤反应液，收集有机相，浓缩，干燥得到黄色固体，经制备液相分离(具体条件同实施例1，其HPLC图见图4)，收集洗保留时间为20分钟-30分钟的洗脱液，浓缩，干燥，得到阿扎那韦，HPLC纯度大于98％。
实施例3制得的目标化合物在高效液相分析时保留时间、峰高、峰面积、相对面积信息如下：
峰号 保留时间 面积 峰高 ％面积
1 25.932 2840510 183674 100.0
将实施例3制得的黄色固体(未经制备液相分离)，采用实施例1的高效液相分析条件进行分析，其HPLC图见图5，该黄色固体在高效液相分析时保留时间、峰高、峰面积、相对面积信息如下：
峰号 保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度
1 25.912 2132688 137335 98.001 /
2 38.340 43509 7260 1.999 4.308989e+0.01

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质或其盐：
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质或其盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质的盐是指如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质与酸形成的盐；所述的酸较佳地硫酸、盐酸或氢溴酸。
3.一种如权利要求1所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂的催化下，将如式(II)所示的化合物或其盐酸盐与如式(III)所示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质的制备方法包括下列步骤：将如式(II)所示的化合物或其盐酸盐与溶剂的混合溶液，与如式(III)所示的化合物、缩合剂和溶剂的混合溶液混合，进行所述的缩合反应；较佳地包括下列步骤：将如式将如式(II)所示的化合物或其盐酸盐与溶剂的混合溶液，加入到如式(III)所示的化合物、缩合剂和溶剂的混合溶液中，进行所述的缩合反应。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述的如式(II)所示的化合物的盐酸盐是指如式(II)所示的三盐酸盐；和/或，所述的溶剂为有机溶剂和/或水；和/或，所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和/或1-羟基苯并三唑；和/或，所述的缩合剂与如式(II)所示的化合物的摩尔比为5:1-10:1；和/或，所述的如式(III)所示的化合物与如式(II)所示的化合物或其盐酸盐的摩尔比为2:1-10:1；和/或，所述的缩合反应的温度为10-30℃；和/或，所述的缩合反应的时间为12-36小时。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的缩合剂与如式(II)所示的化合物的摩尔比为5:1-8:1；和/或，所述的如式(III)所示的化合物与如式(II)所示的化合物或其盐酸盐摩尔比为3:1-5:1；和/或，所述的缩合反应的时间为20-30小时。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；和/或，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；和/或，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
8.一种如权利要求1或2所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质或其盐在阿扎那韦质量控制中作为杂质对照品中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的如式(I)所示的阿扎那韦原料药杂质或其盐在阿扎那韦质量控制中作为杂质对照品时，所述的分析方法包括下列步骤：采用高效液相色谱法分析阿扎那韦或其盐，即可；其中，所述的高效液相色谱法中的流动相随时间变化的比例如表1所示：
表1
时间(min) 流动相A(％，v/v) 流动相B(％，v/v) 0.0 20 80 10.0 40 60 30.0 45 55 40.0～50.0 90 10
所述的流动相A为0.001％-0.1％三氟乙酸的水溶液，其中所述的百分比是指三氟乙酸的质量占三氟乙酸水溶液总质量的百分比；
所述的流动相B为乙腈和四氢呋喃的混合溶液，其中乙腈和四氢呋喃的体积比为10:1。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的高效液相色谱法中，除流动相外，其他色谱条件如下：色谱柱为反相分析柱，色谱柱固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；检测波长为248nm；流速为1.0mL/min；柱温为40℃；进样量为10μL。
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