CN107141278B - 利用联苯双酯制备双环醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利用联苯双酯制备双环醇的方法，该方法属于化学合成技术领域的。本发明以联苯双酯为起始原料，先使用强碱水解，在通过酸化得到联苯双酸，联苯双酸通过脱水得到联苯酸酐，再将联苯酸酐还原得到联苯醇酸，最后经过酯化得到双环醇。该方法合成的产物为白色固体，此白色固体的熔点为：138～140℃，通过液质连用和核磁氢谱可以确定该白色固体为双环醇纯品。该方法成本低廉，合成路线短，收率高，反应条件温和，后处理简单，具有较大工业化的潜力。

Description

利用联苯双酯制备双环醇的方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种双环醇的制备方法，尤其涉及一种利用联苯双酯制备双环醇的方法。

背景技术

双环醇(Bicyclol)是由中国医学科学院药物研究所自主研发的用于治疗慢性病毒性肝炎的一类化学药，具有显著的保肝作用和一定的抗病毒活性，用于治疗肝炎所致的氨基转氨酶升高。双环醇及其片剂已收入2015年版《中国药典》，其化学名为4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双(亚甲二氧基)-2'-羟甲基联苯-2-甲酸甲酯。按干燥品计算，含C19H18O9，分子量390.34，化学结构式为：

双环醇原料药为白色或类白色结晶性粉末；无臭；在三氯甲烷或丙酮中易溶；在乙腈中溶解；在乙酸乙酯中略溶；在乙醇中微溶；在水中几乎不溶。熔点为136～140℃。

CN102617544A(中国专利申请号201210064623.6)公开了一种制备双环醇的方法，是以没食子酸甲酯为起始原料，经过醚化，溴化，环合，还原和水解，酯化缩合，偶联反应，醇解，通过八步反应合成双环醇，总收率只有10.8％。

CN103724317A(中国专利申请号201310669138.6)公开的双环醇的合成路线，是以联苯双酯为原料，先经过水解、酸化制得联苯双酸，再经脱水得到联苯酸酐，然后经醇解酯化得到联苯酯酸，最后经选择性还原羧基为醇羟基，得到双环醇。

CN106243079A(中国专利申请号201510304398.2)公开了制备双环醇(1)的方法，所述方法包括如下步骤：1)将式(2)化合物中的羧基进行卤代，从而得到式(3)化合物，2)将式(3)化合物的酰卤与2-巯基噻唑啉在碱存在下缩合得到式(4)化合物，3)将式(4)化合物用还原剂，例如金属硼氢化试剂还原得到式(1)化合物，

最近有文献(X.Tang等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.22(2012)2675–2680)报道，将联苯酸酐(7)经醇解开环后得到联苯二酸单甲酯(2)，再与咪唑在缩合剂EDCI作用下形成联苯二酸单甲酯咪唑酰胺(13)，然后经硼氢化钠还原可得双环醇(1)。该方法各步收率虽然较高，但所使用的试剂EDCI价格较贵，而且由此法制备的双环醇仍需要柱层析分离精制。

美国专利US4868207及欧洲专利EP0353358A1记载了双环醇及其衍生物的制备方法和其药理学活性，在这些专利中给出的双环醇的制备方法如下：以联苯双酯(5)为原料经碱性水解得联苯二酸(6)，再与醋酐脱水得联苯酸酐(7)，进而用硼氢化钠还原、再经对甲苯磺酸内酯化得到联苯内酯(9)，该内酯最后在甲醇中在乙酸钠存在下醇解开环得双环醇(1)。

该方法通过4步即可合成双环醇，虽然反应条件温和，但是从酸酐制备内酯这步副反应多，收率很低，造成了成本高，应用性差。

中国专利CN1073438A公开了一种联苯双酯改进的合成方法，该方法以没食子酸或单宁酸为起始原料，经酯化，单甲醚化，溴代、U11mann偶联反应制得联苯内酯，再经醇解开环制备双环醇(1)。该方法使得联苯双酯的合成成本大为降低，因此，采用联苯双酯作为合成双环醇的原料是非常理想的选择。

因此，综上所述，目前双环醇的工业生产上主要是以联苯双酯为原料，分别经联苯内酯的醇解开环或经联苯二酸单甲酯的选择性还原制备。在各种方案最后形成双环醇的步骤中，例如US4868207所示最后开环过程中，可能会通过副反应形成如下所示的在2015年版《中国药典》称为杂质II的甲醚化双环醇杂质：

另外，已发现双环醇原料药具有一定的引湿性，作为药用原料药是期望尽量避免的性质。因此，本领域技术人中仍然期待有新的方法来制备双环醇原料药，并且期待该方法所得到的双环醇原料药具有优良的性质以及具有可副反应杂质少的特点。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种工艺简单，反应条件温和、成本低、收率高的工业化生产双环醇的方法。特别是，本发明目的在于提供一种新的方法来制备双环醇原料药，并且期待该方法所得到的双环醇原料药具有优良的性质和/或具有可副反应杂质少的特点。已经出人意料的发现，通过本发明方法，即，以联苯双酯为起始原料，先经碱性水解，酸化得到联苯双酸，在经过脱水得到联苯酸酐，然后经还原得到联苯醇酸，最后酯化得到双环醇，可以容易的实现上述的一种或多种目的。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种制备双环醇的方法，该方法包括如下步骤：以联苯双酯为初始原料，在碱性条件下水解，酸化得到联苯双酸，再经过脱水得到联苯酸酐，接下来通过还原得到联苯醇酸，最后酯化，得到双环醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其包括如下步骤：

(1)联苯双酸的合成：在溶剂中加入碱的条件下，将联苯双酯在60～90℃(例如70～90℃)下水解，水解完全后，反应液用无机酸中和至pH＝1～2，析出白色固体，过滤，洗涤至中性，得到联苯双酸固体；

(2)联苯酸酐的合成：在任选存在溶剂的条件下，使联苯双酸与脱水剂在50～140℃下进行脱水反应，待反应液降至室温，蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯或二氯甲烷打浆使分散，过滤，滤饼烘干，得到联苯酸酐；

(3)联苯醇酸的合成：向有机溶剂中加入联苯酸酐，氮气保护的条件下，加入还原剂(选自，例如，硼氢化钾、硼烷)，将联苯酸酐在10～60℃下还原，待还原结束后，加水，用酸(例如6N氯化氢水溶液)酸化至pH＝1，搅拌10～15小时，过滤，滤饼加乙酸乙酯或二氯甲烷打浆，过滤得到联苯醇酸；

(4)双环醇的合成：将联苯醇酸加至有机溶剂(例如，丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷；例如每10g加有机溶剂100ml)中，滴加酯化试剂(例如，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；例如每10g加酯化试剂3.4～4g)，搅拌6～7小时使联苯醇酸酯化，待反应结束，旋除有机溶剂，滴加等体积的碳酸氢钠水溶液(例如0.33g/75mL)，过滤，干燥；得双环醇粗品；加溶剂(例如二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮等及其组合)重结晶，过滤，干燥，得到双环醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(1)中所述的溶剂选自：水、10～40v/v％醇溶液、20～40v/v％丙酮水溶液；例如是15～35％乙醇溶液。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(1)中所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾及其组合。在一个实施方案中，碱在溶剂中的浓度为5～20w/v％，例如为8～12w/v％。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(1)中所述无机酸选自：浓盐酸、浓硫酸。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(2)中所述有机溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯；例如当添加有机溶剂时，联苯双酸与该有机溶剂的重量体积比为100：160～220(g/ml)。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(2)中所述脱水剂选自：乙酸酐、乙酰氯；脱水剂的当量为联苯双酸摩尔量的5～20倍；例如联苯双酸与脱水剂的重量体积比为100：130～200(g/ml)；例如使用乙酸酐时脱水反应温度可以在100～130℃，使用乙酰氯时脱水反应温度可以在50～60℃。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(2)中所述脱水反应的时间为4～8小时。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(2)中打浆时添加的溶剂是不受特别限制的，通常可以是与联苯双酸等量的量，例如每100g联苯双酸添加的溶剂量是80～120ml。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(3)中所述有机溶剂选自：四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺。例如每100g联苯酸酐添加的有机溶剂量为250ml。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(3)中所述还原剂选自：硼烷、硼氢化钾、硼氢化钠。例如每100g联苯酸酐添加的硼氢化钾量为25g，或者每100g联苯酸酐添加的硼烷量为0.5摩尔。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(4)中所述有机溶剂选自：丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯。例如每10g加有机溶剂100ml.

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(4)中所述酯化试剂选自：硫酸二甲酯、碳酸酯二甲酯。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，步骤(4)中所述酯化试剂的当量为联苯醇酸的1.0～1.5倍；例如每10g加酯化试剂3.4～4g。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中在步骤(4)中，在滴加所述酯化试剂之前，还向反应物中添加甲酸(其添加量是联苯醇酸重量的0.01～0.02w/w％)。如下文实施例1～4所述，其中所得重结晶双环醇中杂质II即甲醚化双环醇相对于双环醇的量达0.07～0.09％。在补充试验A中，分别照实施例1～4(这些补充试验在本发明中可称为实施例1A～实施例4A)，不同的仅是在步骤(4)中在滴加所述酯化试剂之前还向反应物中添加甲酸(其添加量分别是联苯醇酸重量的0.01％、0.015％、0.015％、0.02w/w％)，已经出人意料的发现，该实施例1A～实施例4A所得四批重结晶双环醇中杂质II即甲醚化双环醇相对于双环醇的量小于0.001％的HPLC方法学检测限。经检测发现，各种试验所得双环醇结晶中未检测到残余的甲酸。

根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中在步骤(4)中，在进行重结晶时，还向结晶溶剂中添加氨丁三醇(其添加量是溶剂重量的0.2～0.5w/w％)。本文实施例1～4所得重结晶双环醇粉末在相对湿度85％条件下放置5天后吸湿百分数达3.1～3.3％。已经出人意料的发现，向结晶溶剂中添加微量的氨丁三醇后所得重结晶双环醇粉末在上述高湿度条件下处理后的吸湿百分数仅为0.3～0.6％。例如，在补充试验B中，分别照实施例1～4(这些补充试验在本发明中可称为实施例1B～实施例4B)，不同的仅是在步骤(4)中向结晶溶剂中添加微量的氨丁三醇(其添加量分别是溶剂重量的0.2％、0.3％、0.4％、0.5％)，所得重结晶双环醇粉末在上述高湿度条件下处理后的吸湿百分数仅为0.3～0.5％；例如，在补充试验C中，分别照实施例1A～4A(这些补充试验在本发明中可称为实施例1AC～实施例4AC)，不同的仅是在步骤(4)中向结晶溶剂中添加微量的氨丁三醇(其添加量分别是溶剂重量的0.2％、0.3％、0.4％、0.5％)，所得重结晶双环醇粉末在上述高湿度条件下处理后的吸湿百分数仅为0.3～0.6％。经检测发现，各种试验所得双环醇结晶中未检测到残余的氨丁三醇。另经测定，#544、#317、#079三批样品的吸湿百分数均在2.8～3.3％范围内。吸湿百分数(％)是这样测定的，精密称定干燥于恒重的器皿，向其中添加测试样品，精密称定样品净重量，将装药器皿置相对湿度85％条件下放置5天，精密称定，算得样品净重量，两次样品净重量的差值除以初始样品净重量所得商再乘以100％所得百分数。

进一步的，本发明第二方面提供了一种双环醇，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：以联苯双酯为初始原料，在碱性条件下水解，酸化得到联苯双酸，再经过脱水得到联苯酸酐，接下来通过还原得到联苯醇酸，最后酯化，得到双环醇。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)联苯双酸的合成：在溶剂中加入碱的条件下，将联苯双酯在60～90℃(例如70～90℃)下水解，水解完全后，反应液用无机酸中和至pH＝1～2，析出白色固体，过滤，洗涤至中性，得到联苯双酸固体；

(2)联苯酸酐的合成：在任选存在溶剂的条件下，使联苯双酸与脱水剂在50～140℃下进行脱水反应，待反应液降至室温，蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯或二氯甲烷打浆使分散，过滤，滤饼烘干，得到联苯酸酐；

(3)联苯醇酸的合成：向有机溶剂中加入联苯酸酐，氮气保护的条件下，加入还原剂(选自，例如，硼氢化钾、硼烷)，将联苯酸酐在10～60℃下还原，待还原结束后，加水，用酸(例如6N氯化氢水溶液)酸化至pH＝1，搅拌10～15小时，过滤，滤饼加乙酸乙酯或二氯甲烷打浆，过滤得到联苯醇酸；

(4)双环醇的合成：将联苯醇酸加至有机溶剂(例如，丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷；例如每10g加有机溶剂100ml)中，滴加酯化试剂(例如，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；例如每10g加酯化试剂3.4～4g)，搅拌6～7小时使联苯醇酸酯化，待反应结束，旋除有机溶剂，滴加等体积的碳酸氢钠水溶液(例如0.33g/75mL)，过滤，干燥；得双环醇粗品；加溶剂(例如二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮等及其组合)重结晶，过滤，干燥，得到双环醇。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(1)中所述的溶剂选自：水、10～40v/v％醇溶液、20～40v/v％丙酮水溶液；例如是15～35％乙醇溶液。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(1)中所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾及其组合。在一个实施方案中，碱在溶剂中的浓度为5～20w/v％，例如为8～12w/v％。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(1)中所述无机酸选自：浓盐酸、浓硫酸。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(2)中所述有机溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯；例如当添加有机溶剂时，联苯双酸与该有机溶剂的重量体积比为100：160～220(g/ml)。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(2)中所述脱水剂选自：乙酸酐、乙酰氯；脱水剂的当量为联苯双酸摩尔量的5～20倍；例如联苯双酸与脱水剂的重量体积比为100：130～200(g/ml)；例如使用乙酸酐时脱水反应温度可以在100～130℃，使用乙酰氯时脱水反应温度可以在50～60℃。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(2)中所述脱水反应的时间为4～8小时。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(2)中打浆时添加的溶剂是不受特别限制的，通常可以是与联苯双酸等量的量，例如每100g联苯双酸添加的溶剂量是80～120ml。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(3)中所述有机溶剂选自：四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺。例如每100g联苯酸酐添加的有机溶剂量为250ml。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(3)中所述还原剂选自：硼烷、硼氢化钾、硼氢化钠。例如每100g联苯酸酐添加的硼氢化钾量为25g，或者每100g联苯酸酐添加的硼烷量为0.5摩尔。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(4)中所述有机溶剂选自：丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯。例如每10g加有机溶剂100ml.

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(4)中所述酯化试剂选自：硫酸二甲酯、碳酸酯二甲酯。

根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中步骤(4)中所述酯化试剂的当量为联苯醇酸的1.0～1.5倍；例如每10g加酯化试剂3.4～4g。根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中在步骤(4)中，在滴加所述酯化试剂之前，还向反应物中添加甲酸。根据本发明第二方面任一实施方案的双环醇，其中在步骤(4)中，在进行重结晶时，还向结晶溶剂中添加氨丁三醇。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

总体来说，本发明合成双环醇的反应路线如下：

本发明利用联苯双酯(V)制备双环醇的方法，是以联苯双酯(V)为起始原料，先经碱性水解，酸化得到联苯双酸(IV)，在经过脱水得到联苯酸酐(III)，然后经还原得到联苯醇酸(II)，最后酯化得到双环醇(I)。具体工艺如下：

(1)联苯双酸(IV)的合成：在溶剂中加入碱的条件下，将联苯双酯(V)在60～90℃下水解，水解完全后，反应液用无机酸中和至pH＝1～2析出白色固体，过滤，洗涤至中性，得到联苯双酸(IV)固体；

所述溶剂为水、体积百分比为20～40％的醇水溶液(甲醇、乙醇、异丙醇等)或丙酮水溶液；

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾；碱在溶剂中的的质量百分数为5～20％；

所述无机酸为浓硫酸、浓盐酸

(2)联苯酸酐(III)的合成：在溶剂中加入脱水剂的条件下，将联苯双酸(IV)在90～140℃下进行脱水反应，待反应液降至室温，蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯或二氯甲烷打浆，过滤，得到联苯酸酐(III)；

所述有机溶剂为乙酸酐、苯、甲苯、二甲苯；

所述脱水剂为乙酸酐、乙酰氯；脱水剂的当量为联苯双酸当量的5～20倍；

(3)联苯醇酸(II)的合成方法：在有机溶剂中加入还原剂，氮气保护的条件下，将联苯酸酐(III)在10～50℃下还原，待还原结束后，加水，用酸(例如6N氯化氢水溶液)酸化至pH＝1，搅拌10～15小时，过滤，滤饼加乙酸乙酯或二氯甲烷打浆，过滤得到联苯醇酸(II)；

所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；

所述还原剂为硼烷、硼氢化钾、硼氢化钠；

(4)双环醇(I)的合成：在有机溶剂中加入酯化试剂，将联苯醇酸(II)酯化，待反应结束，选出有机溶剂，加二氯甲烷、乙酸乙酯等溶剂溶解，用饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到双环醇(I)；

所述容积为丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯等；

所述酯化试剂为硫酸二甲酯、碳酸酯；

本发明的合成产物为白色固体，熔点为：138～140℃；总收率为80～85％，产品经液质连用、核磁氢谱检测，为双环醇(I)纯品。

本发明相对现有技术，成本低廉，合成路线短，收率高，反应条件温和，后处理简单，具有较大工业化的潜力。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。

实施例1：制备双环醇

(1)联苯双酸(IV)的制备：称取20.0g联苯双酯(V)和10.0g氢氧化钠溶于100mL水与乙醇的混合溶剂中(水60mL，乙醇20mL)，加热至70℃，待反应完全(3h左右)，冷却，用浓盐酸酸化至pH＝2，过滤，水洗至中性，干燥，得到18.6g联苯双酸(IV)收率99％。产品为白色固体。核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.89(s，6H),5.98(dd,J＝15.3,1.0Hz,4H),7.27(s,2H),7.24(s,2H),12.35(s,2H)

(2)联苯酸酐(III)的制备：称取50g联苯双酸(IV)，加入100mL的乙酸酐，加热到100～110℃，搅拌反应8h，降至室温，旋除乙酸酐，加入50mL二氯甲烷分散，过滤，滤饼烘干得联苯酸酐(III)40.0g，产物纯度为95.6％，收率为83.9％；核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,chloroform-d)：δ3.97(s，6H),6.07(d，J＝1.4Hz,2H),6.18(d,J＝1.4Hz,2H),7.05(s,2H).

(3)联苯醇酸(II)的制备：称取20g联苯酸酐(III)加入50mL的N,N-二甲基甲酰胺，分批加入4.935g硼氢化钾，氮气保护的条件下，加硼氢化钾回剧烈升温，控制温度不超60℃。加毕，室温反应2h，加水，加6N的氯化氢水溶液调pH＝1，搅拌14h，过滤，收集滤饼用乙酸乙酯打浆，过滤，烘干得联苯醇酸(II)16.9g，产物纯度为99.4％。收率84.1％；核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.88(d，J＝19.0Hz，6H),4.14(d，J＝14.0Hz,4H),4.25(d,J＝14.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.86(dd,J＝10.1,0.9Hz,2H),6.05(dd,J＝9.4,1.0Hz,2H),6.79(s,1H),7.28(s,1H),12.44(s,1H).

(4)双环醇(I)的制备：取100mL的丙酮，加入联苯醇酸(II)10.0g，滴加硫酸二甲酯4.0g，0.5h滴毕，搅拌6h反应结束，过滤，收集滤液，旋至微浑，滴加等体积的碳酸氢钠水溶液(0.33g/75mL)，滴毕析晶0.5h，过滤烘干得9.2g双环醇粗品，用二氯甲烷和正庚烷(1:3)重析晶，过滤烘干得双环醇(I)8.0g，产物纯度为99.7％，各单杂<0.1％，总收率为76.7％。核磁数据如下：¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.88(d，J＝19.0Hz，6H),4.14(d，J＝14.0Hz,4H),4.25(d,J＝14.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.86(dd,J＝10.1,0.9Hz,2H),6.05(dd,J＝9.4,1.0Hz,2H),6.79(s,1H)7.28(s,1H),12.44(s,1H).

实施例2：制备双环醇

(1)联苯双酸(IV)的制备：称取30.0g氢氧化钠，用250mL体积比为5:1的水和乙醇溶解，加入100g联苯双酯(V)，在80～90℃搅拌至反应完全，降至室温，过滤，滤液用浓盐酸调pH至1，过滤收集滤饼，烘干得联苯双酸(IV)89.9g，收率为96.35％，产物纯度为99.8％；

(2)联苯酸酐(III)的制备：称取60g联苯双酸(IV)，加入100mL的甲苯和80mL的乙酸酐，加热到120～130℃，搅拌反应4h，旋蒸至微浑，加入60mL乙酸乙酯分散，过滤，滤饼烘干得联苯酸酐(III)47.6g，收率为83.2％，产物纯度为96.5％；

(3)联苯醇酸(II)的制备：称取30g联苯酸酐(III)加入75mL的二氧六环，分批加入7.40g硼氢化钾，氮气保护的条件下，加硼氢化钾回剧烈升温，控制温度不超60℃。加毕，室温反应2h，滴加375mL的水，加6N的氯化氢水溶液调pH＝1，搅拌13h，过滤，收集滤饼，用60mL的二氯甲烷打浆，过滤，烘干得联苯醇酸(II)23.4g，产物纯度为99.5％。该步的收率77.6％；

(4)双环醇(I)的制备：取100mL的乙酸乙酯，加入联苯醇酸(II)10.0g，滴加硫酸二甲酯4.0g，0.5h滴毕，搅拌7h反应结束，过滤，收集滤液，旋至微浑，滴加等体积的碳酸氢钠水溶液(0.33g/75mL)，滴毕析晶0.5h，过滤烘干得9.3g双环醇(I)粗品，用乙酸乙酯重结晶，过滤烘干得8.1g，产物纯度为99.8％，各单杂<0.1％，总收率为77.7％。

实施例3：制备双环醇

(1)联苯双酸(IV)的制备：称取25.0g氢氧化钠，用300mL体积比为3:1的水和乙醇溶解，加入100g联苯双酯(V)，在80～90℃搅拌至反应完全，降至室温，过滤，滤液用浓盐酸调pH至1，过滤收集滤饼，烘干得联苯双酸(IV)90.2g，收率为96.7％，产物纯度为99.8％；

(2)联苯酸酐(III)的制备：称取50g联苯双酸(IV)，加入二甲苯100mL和乙酸酐70mL，加热到120～130℃，搅拌反应4h，旋蒸,加入50mL乙酸乙酯分散，过滤，滤饼烘干得联苯酸酐(III)39.1g，收率为82.0％，产物纯度为96.8％；

(3)联苯醇酸(II)的制备：称取20g联苯酸酐(III)加入50mL的N,N-二甲基甲酰胺，氮气保护的条件下，滴加0.1摩尔的硼烷的四氢呋喃溶液。加毕，室温反应2h，加水，加6N的氯化氢水溶液调pH＝1，搅拌13h，过滤，收集滤饼，用40mL的二氯甲烷打浆过滤，烘干得联苯醇酸(II)15.7g，产物纯度为99.4％。该步的收率78.1％；

(4)双环醇(I)的制备：取100mL的二氯甲烷，加入联苯醇酸(II)10.0g，滴加碳酸二甲酯3.4g，0.5h滴毕，搅拌6h反应结束，过滤，收集滤液，旋至微浑，滴加等体积的碳酸氢钠水溶液(0.33g/75mL)，滴毕析晶0.5h，过滤烘干得9.2g双环醇(I)粗品，乙醇和正庚烷(2:1)重结晶，过滤烘干得8.0g，产物纯度为99.7％，各单杂<0.1％，总收率为76.7％。

实施例4：制备双环醇

实施例4：制备双环醇

(1)联苯双酸(IV)的制备：称取40.0g氢氧化钠，用350mL体积比为2:1的水和乙醇溶解，加入100g联苯双酯(V)，在80～90℃搅拌至反应完全，降至室温，过滤，滤液用浓盐酸调pH至1，过滤收集滤饼，烘干得联苯双酸(IV)91.0g，收率为97.5％，产物纯度为99.8％；

(2)联苯酸酐(III)的制备：称取50g联苯双酸(IV)，加入109mL的甲苯和80mL的乙酰氯，加热到50～60℃，搅拌反应4h，旋蒸加入50mL乙酸乙酯分散，过滤，滤饼烘干得联苯酸酐(III)40.0g，收率为83.9％，产物纯度为95.6％；

(3)联苯醇酸(II)的制备：称取20g联苯酸酐(III)加入50mL的二氧六环，氮气保护的条件下，滴加0.1摩尔的硼烷四氢呋喃溶液，加毕，室温反应2h，加水，加6N的氯化氢水溶液调pH＝1，搅拌14h，过滤，用40mL的二氯甲烷打浆，过滤，烘干得联苯醇酸(II)16.2g，产物纯度为99.4％。该步的收率80.6％；

(4)双环醇(I)的制备：取100mL的丙酮，加联苯醇酸(II)10.0g，滴加碳酸二甲酯3.8g，0.5h滴毕，搅拌6h反应结束，过滤，收集滤液，旋至微浑，滴加等体积的碳酸氢钠水溶液(0.33g/75mL)，滴毕析晶0.5h，过滤烘干得9.2g双环醇(I)粗品，丙酮/正庚烷(3:1)重结晶，过滤烘干得8.2g，产物纯度为99.7％，各单杂<0.1％，总收率为78.6％。

补充制备例：照CN 102617544B之实施例1-9即[0045]～[0067]段记载的方法制备双环醇，产品批号可标记为#544；照CN 103724317A之实施例1即[0012]～[0015]段记载的方法制备双环醇，产品批号可标记为#317；照CN 106243079A之实施例1-2即[0090]～[0103]段记载的方法制备双环醇，产品批号可标记为#079。

试验例1：HPLC法测定产品中的活性成分和杂质含量

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Symmetry C18，4.6mmX250mm，5um或效能相当的色谱柱以乙腈-水-醋酸(55:45:0.01)为流动相；检测波长为228nm；流速为每分钟0.5ml；柱温为40℃。取双环醇对照品与杂质I对照品各适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中分别约含双环醇20ug与杂质I为10ug的混合溶液，作为系统适用性溶液，取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，使双环醇色谱峰的保留时间约为8分钟，双环醇峰与杂质I峰的分离度应大于2.0。

含量测定法：取供试品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含100ug的溶液，作为供试品溶液，精密量取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取双环醇对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中活性成分的含量。由此测定法可以测定各实施例所得双环醇粗品或精制品中主成分的含量。

有关物质检测：取供试品，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另精密称取联苯双酯(杂质I)与甲醚化双环醇(杂质II)对照品各适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含杂质I为1ug与杂质II为3ug的混合溶液，作为对照品溶液。照上述色谱条件试验，精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。本领域通常要求：供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液中杂质I保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1％)，如有与对照品溶液中杂质II保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍(0.3％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍(0.15％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)。本HPLC法测定杂质II即甲醚化双环醇的检测限为0.001％的HPLC方法学检测限。经测定，本发明实施例1～实施例4、、实施例1A～实施例4A、实施例1AC～实施例4AC所得全部双环醇精制品，其按干燥品计算含C19H18O9均在99.7～100.2％范围内，杂质I含量均小于0.03％，其他单个杂质峰面积均小于0.05％，各杂质峰面积的和均小于对照溶液主峰面积的一半(<0.25％)。

试验例2：GC法测定产品中的残留溶剂

取供试品适量，精密称定，加内标溶液(取甲醇适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml中含3mg的溶液，即得)溶解并稀释制成每1ml中约含500mg的溶液，精密量取1ml，置顶空瓶中，密封，作为供试品溶液；另精密称取乙醇、丙酮、

二氯甲烷、乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺各适量，置同一量瓶中，用内标溶液定量稀释制成每1ml中约含乙醇、丙酮、乙酸乙酯各2.5mg，二氯甲烷0.3mg，N,N-二甲基甲酰胺0.44mg的混合溶液，精密量取1ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(2015年版中国药典四部通则0861第二法)测定，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为45℃，维持1分钟，以每分钟5℃的速率升至180℃，维持2分钟；进样口温度为180℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为20分钟。取对照品溶液顶空进样，各成分峰间的分离度应符合要求。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按内标法以峰面积比值计算，乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺的残留量均应符合规定。经检测，本发明实施例1～实施例4、实施例1A～实施例4A、实施例1AC～实施例4AC所得全部双环醇精制品的上述各有机溶剂残余量均低于药典对它们的限度规定要求。

Claims (19)

1.制备双环醇的方法，其包括如下步骤：

(1)联苯双酸的合成：在溶剂中加入碱的条件下，将联苯双酯在60~90℃下水解，水解完全后，反应液用无机酸中和至pH=1~2，析出白色固体，过滤，洗涤至中性，得到联苯双酸固体；

(2)联苯酸酐的合成：在任选存在溶剂的条件下，使联苯双酸与脱水剂在50~140℃下进行脱水反应，待反应液降至室温，蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯或二氯甲烷打浆使分散，过滤，滤饼烘干，得到联苯酸酐；

(3)联苯醇酸的合成：向有机溶剂中加入联苯酸酐，氮气保护的条件下，加入选自下列的还原剂：硼氢化钾、硼烷，将联苯酸酐在10~60℃下还原，待还原结束后，加水，用酸即6N氯化氢水溶液酸化至pH=1，搅拌10~15小时，过滤，滤饼加乙酸乙酯或二氯甲烷打浆，过滤得到联苯醇酸；

(4)双环醇的合成：将联苯醇酸加至选自下列的有机溶剂中：丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷，滴加选自下列的酯化试剂：硫酸二甲酯、碳酸二甲酯，每10g联苯醇酸加酯化试剂3.4~4g，搅拌6~7小时使联苯醇酸酯化，待反应结束，旋除有机溶剂，滴加等体积的浓度为0.33g/75mL的碳酸氢钠水溶液，过滤，干燥；得双环醇粗品；加入选自下列的溶剂：二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮及其组合，重结晶，过滤，干燥，得到双环醇；

其中，步骤(4)中：在滴加所述酯化试剂之前，还向反应物中添加甲酸，其添加量是联苯醇酸重量的0.01~0.02w/w%；并且，在进行重结晶时，还向结晶溶剂中添加氨丁三醇，其添加量是溶剂重量的0.2~0.5w/w%。

2.根据权利要求1的方法，步骤(1)中在70~90℃下水解。

3.根据权利要求1的方法，步骤(4)中每10g联苯醇酸加有机溶剂100ml。

4.根据权利要求1的方法，步骤(1)中，所述的溶剂选自：水、10~40v/v%醇溶液、20~40v/v%丙酮水溶液。

5.根据权利要求1的方法，步骤(1)中，所述的溶剂是15~35%乙醇溶液。

6.根据权利要求1的方法，步骤(1)中，所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾及其组合。

7.根据权利要求1的方法，步骤(1)中，所述的溶剂碱在溶剂中的浓度为5~20w/v%。

8.根据权利要求1的方法，步骤(1)中，所述无机酸选自：浓盐酸、浓硫酸。

9.根据权利要求1的方法，步骤(2)中，所述有机溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯。

10.根据权利要求9的方法，步骤(2)中，联苯双酸与有机溶剂的重量体积比为100g：160~220ml。

11.根据权利要求1的方法，步骤(2)中，所述脱水剂选自：乙酸酐、乙酰氯。

12.根据权利要求11的方法，步骤(2)中，脱水剂的当量为联苯双酸摩尔量的5~20倍。

13.根据权利要求11的方法，步骤(2)中，联苯双酸与脱水剂的重量体积比为100g：130~200ml。

14.根据权利要求1的方法，步骤(2)中，使用乙酸酐时脱水反应温度为100~130℃。

15.根据权利要求1的方法，步骤(2)中，使用乙酰氯时脱水反应温度为50~60℃。

16.根据权利要求1的方法，步骤(2)中，所述脱水反应的时间为4~8小时。

17.根据权利要求1的方法，步骤(3)中，所述有机溶剂选自：四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺。

18.根据权利要求1的方法，步骤(3)中，每100g联苯酸酐添加的有机溶剂量为250ml。

19.根据权利要求1的方法，步骤(3)中，每100g联苯酸酐添加的硼氢化钾量为25g，每100g联苯酸酐添加的硼烷量为0.5摩尔。