PL215151B1 - Pseudopolimorfy (1S, 2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furanylu-3, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie - Google Patents

Pseudopolimorfy (1S, 2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furanylu-3, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL215151B1
PL215151B1 PL374321A PL37432103A PL215151B1 PL 215151 B1 PL215151 B1 PL 215151B1 PL 374321 A PL374321 A PL 374321A PL 37432103 A PL37432103 A PL 37432103A PL 215151 B1 PL215151 B1 PL 215151B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
water
pseudopolymorph
ethanol
formula
Prior art date
Application number
PL374321A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374321A1 (pl
Inventor
Hans Wim Pieter Vermeersch
Daniel Joseph Christiaan Thoné
Luc Donné Marie-Louise Janssens
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29724454&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL215151(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of PL374321A1 publication Critical patent/PL374321A1/pl
Publication of PL215151B1 publication Critical patent/PL215151B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Wynalazek dotyczy pseudopolimorfu stanowiącego etanolan (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)-amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furanyIu-3 oraz pseudopolimorfu stanowiącego hydrat (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]-furanylu-3, sposobów ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych zawierających takie pseudopolimorfy oraz ich zastosowania do wytwarzania środka leczniczego do hamowania aktywności proteazy HIV u ssaka.
Do obróbki prekursorów białek wirusowych konieczne są kodowane przez wirusa proteazy, które są podstawowym czynnikiem przy replikacji wirusów. Zakłócenie obróbki prekursorów białek hamuje tworzenie się zakaźnych wirionów. Zgodnie z tym, inhibitory proteaz wirusowych można wykorzystać do zapobiegania albo leczenia przewlekłych i ostrych infekcji wirusowych. (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furanylu-3 wykazuje aktywność hamowania proteaz HIV i jest szczególnie przydatny do hamowania wirusów HIV-1 i HIV-2.
Budowa (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furanylu-3 jest przedstawiona niżej:
Związek o wzorze (X) i sposoby jego wytwarzania są znane z europejskiego opisu patentowego nr EP 715618, zgłoszenia patentowego nr WO 99/67417, amerykańskiego opisu patentowego nr US 6248775 i z publikacji w Bioorganic and Chemistry Letters, tom 8, str. 687-690, 1998, „Potent HIV protease inhibitors incorporating highaffinity P2-igands and (R)-(hydroksyetyloamino)sulfonamide isostere”, z których wszystkie są tu włączone tytułem referencji.
Leki stosowane przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych do stosowania przemysłowego muszą spełniać pewne normy zgodnie z wytycznymi GMP (Good Manufacturing Practices) i ICH (International Conference on Harmonization). Do takich norm należą wymagania techniczne, które obejmują parametry jednorodności i szeroki zakres parametrów fizycznych, chemicznych i farmaceutycznych. To właśnie ta zmienność branych pod uwagę parametrów powoduje, że kompozycje farmaceutyczne są złożoną dyscypliną techniczną.
Na przykład, i jako przykład, lek stosowany do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych powinien spełniać akceptowalną czystość. Ustalono wytyczne, które określają granice i ilości zanieczyszczeń w nowych substancjach leków, wytwarzanych drogą syntezy, to jest najbardziej prawdopodobnych rzeczywistych i potencjalnych zanieczyszczeń, jakie mogą pojawić się w czasie syntezy, oczyszczania i przechowywania nowej substancji. Wytyczne są ustalone dla ilości dozwolonych produktów rozkładu substancji leku albo reakcji produktów substancji leku z rozczynnikiem i ewentualnie doraźnym układem zbiornik/zamknięcie.
Przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych branym pod uwagę parametrem jest także trwałość. Dobra trwałość będzie zapewniać utrzymywanie się wymaganej chemicznej jedności substancji leków w okresie użytkowania kompozycji farmaceutycznej, który jest ramą czasową, na której produkt
PL 215 151 B1 może się opierać zachowując swoje charakterystyczne cechy jakościowe, gdy przechowuje się go w przewidywanych albo ukierunkowanych warunkach przechowywania. W czasie tego okresu lek można podawać z małym ryzykiem albo bez żadnego ryzyka, ponieważ obecność potencjalnie niebezpiecznych produktów rozkładu nie powoduje szkodliwych skutków dla zdrowia biorcy, ani niższa zawartość składnika czynnego nie mogłaby powodować niedostatecznego leczenia.
Na trwałość mogą wpływać inne czynniki, takie jak promieniowanie świetlne, temperatura, tlen, wilgotność, wrażliwość na pH w roztworach, i mogą one wyznaczać okres użytkowania i warunki przechowywania.
Parametrem branym pod uwagę przy projektowaniu podawania leku w farmaceutycznie akceptowalnych kompozycji jest dostępność biologiczna. Dostępność biologiczna jest związana z ilością i szybkością, z jaką nienaruszona postać szczególnego leku pojawia się w krążeniu systemowym po podaniu leku. Dostępność biologiczna wykazywana przez lek jest zatem stosowna przy określaniu, czy terapeutycznie skuteczne stężenie osiąga się w miejscu (miejscach) działania leku.
Przy dostępności biologicznej leku wpływ mogą mieć czynniki fizykochemiczne i kompozycja farmakotechniczna. Przy polepszaniu dostępności biologicznej jako takiej należy brać pod uwagę szereg właściwości leku, takich jak stała dysocjacji, szybkość rozpuszczania, rozpuszczalność, postać polimorficzna, wielkość cząstek.
Stosowne jest także ustalenie, czy wybrana kompozycja farmaceutyczna nadaje się do produkcji, a zwłaszcza produkcji na wielką skalę.
Z punktu widzenia różnych i wielu wymagań technicznych i ich wpływających parametrów nie jest oczywiste przewidywanie, które z kompozycji farmaceutycznych będą akceptowalne. Nieoczekiwanie ustalono, że niektóre modyfikacje stałego stanu związku o wzorze (X) wpływały dodatnio na jego zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pseudopolimorf stanowiący etanolan (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furanylu-3.
Korzystnie stosunek związku do etanolu wynosi od (5:1) do (1:5).
Korzystnie stosunek związku do etanolu wynosi od (0,2:1) do (3:1).
Korzystnie stosunek związku do etanolu wynosi od (1:1) do (2:1).
Korzystniej stosunek związku do etanolu wynosi około 1:1.
Korzystnie pseudopolimorf zawiera dodatkowo cząsteczki wody.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pseudopolimorfu określonego powyżej, polegający na tym, że obejmuje etapy łączenia (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksy-propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furanylu-3 z etanolem albo mieszaninami wody i etanolu, i wywoływania krystalizacji.
Korzystnie wspomniany pseudopolimorf wytwarza się wychodząc z pseudopolimorfu stanowiącego izopropanolan (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksy-propylo-karbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furanylu-3.
Przedmiot wynalazku stanowi także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera pseudopolimorf określony powyżej oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik i/lub rozcieńczalnik.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie pseudopolimorfu określonego powyżej do wytwarzania środka leczniczego do hamowania aktywności proteazy HIV u ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest również pseudopolimorf stanowiący hydrat (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furanylu-3.
Korzystnie stosunek związku do wody wynosi od (5:1) do (1:5).
Korzystnie stosunek związku do wody wynosi od (0,2:1) do (3:1).
Korzystnie stosunek związku do wody wynosi od (1:1) do (2:1).
Korzystniej stosunek związku do wody wynosi około 1:1.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pseudopolimorfu określonego powyżej, polegający na tym, że obejmuje etapy łączenia (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)-sulfonylo]-(izo-butylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furanylu-3 z wodą, albo mieszaninami wody i mieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych, i wywoływania krystalizacji.
PL 215 151 B1
Przedmiot wynalazku stanowi ponadto kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera pseudopolimorf określony powyżej oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik i/lub rozcieńczalnik.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pseudopolimorfu określonego powyżej do wytwarzania środka leczniczego do hamowania aktywności proteazy HIV u ssaka.
Pseudopolimorficzne postacie według wynalazku zapewniają kompozycje farmaceutyczne o lepszej trwałości i dostępności biologicznej. Można je wytwarzać z wystarczająco wysoką czystością, akceptowalną do zastosowania farmaceutycznego, a zwłaszcza przy wytwarzaniu środka leczniczego do hamowania aktywności proteazy HIV u ssaków.
W pierwszym aspekcie opracowano zgodnie z wynalazkiem pseudopolimorficzne postacie (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylo-karbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furanylu-3. Otrzymane postacie pseudopolimorficzne obejmują solwaty alkoholu, a zwłaszcza solwaty C1-C4-alkoholu, solwaty hydratów, solwaty alkanów, a zwłaszcza solwaty C1-C4-chloroalkanów, solwaty ketonów, a zwłaszcza solwaty C1-C5-katonów, solwaty eterów, a zwłaszcza solwaty C1-C4-eterów, solwaty eterów cyklicznych, solwaty estrów, a zwłaszcza solwaty C1-C5-estrów, i solwaty związków sulfonowych, a zwłaszcza solwaty C1-C4-związków sulfonowych, związku o wzorze (X). Korzystnymi postaciami pseudopolimorficznymi są farmaceutycznie akceptowalne solwaty, takie jak hydrat i etanolan. Do szczególnych pseudopolimorficznych postaci należy postać A (etanolan), postać B (hydrat), postać C (metanolan), postać D (acetonian), postać E (dichlorometanian), postać F (solwat z octanem etylu), postać G (1-metoksy-2-propanolan), postać H (anizolan), postać I (tetrahydrofuranian), postać J (izopropanolan) związku o wzorze (X). Inną szczególną pseudopolimorficzną postacią jest postać K (metanosulfonian) związku o wzorze (X).
Pseudopolimorficzne postacie związku (X) otrzymuje się drogą łączenia związku o wzorze (X) z organicznym rozpuszczalnikiem, wodą albo mieszaninami wody i mieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych i stosowania odpowiedniej techniki w celu zapoczątkowania krystalizacji z otrzymaniem pożądanych postaci polimorficznych.
Pseudopolimorfy według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do hamowania aktywności proteazy HIV u ssaków. W odniesieniu do dziedziny terapeutyki korzystne rozwiązanie niniejszego wynalazku dotyczy zastosowania farmaceutycznie akceptowalnych, pseudopolimorficznych postaci związku o wzorze (X) do leczenia wirusowej choroby HIV u wymagającego tego ssaka, przy czym sposób polega na podawaniu wymienionemu ssakowi skutecznej ilości farmaceutycznie akceptowalnej, pseudopolimorficznej postaci związku o wzorze (X).
Następujące rysunki dostarczają dodatkowej informacji co do charakterystycznych cech pseudopolimorficznych postaci według niniejszego wynalazku.
Krótki opis rysunków
Fig. 1, 2 i 3 przedstawiają proszkowe rentgenowskie obrazy dyfrakcyjne postaci A (1:1).
Fig. 4 przedstawia postać A (1:1) w trzech wymiarach z identyfikacją atomów.
Fig. 5 przedstawia porównanie ramanowskich widm postaci A, B, D, E, F, H (1:1) i amorficznej -1 -1 postaci w karbonylowym obszarze rozciągania 1800-100 cm-1 i obszarze 3300-2000 cm-1.
Fig. 6 przedstawia porównanie rozszerzonych ramanowskich widm postaci A, B, D, E, F, H (1:1) -1 i amorficznej postaci karbonylowego obszaru rozciągania 600-0 cm-1.
Fig. 7 przedstawia porównanie rozszerzonych ramanowskich widm postaci A, B, D, E, F, H (1:1) -1 i amorficznej postaci karbonylowego obszaru rozciągania 1400-800 cm-1.
Na Fig. 5, 6 i 7 P1 odpowiada postaci A, P18 - postaci Β, P19 - postaci amorficznej, P25 - postaci E, P27 - postaci F, P50 - postaci D, P68 - postaci Η, P69 - postaci C, P72 - postaci I, a P81 - postaci G.
Fig. 8 przedstawia różnicowy skaningowy kalorymetryczny (DSC) termograf postaci A (1:1).
Fig. 9 przedstawia widmo w podczerwieni (IR), które odzwierciedla mody drgań molekularnej struktury postaci A jako produktu krystalicznego.
Fig. 10 przedstawia widmo IR, które odzwierciedla mody drgań molekularnej struktury postaci B jako produktu krystalicznego.
Fig. 11 przedstawia widmo IR postaci A, B i postaci amorficznej w zakresie widmowym od 4000 do 400 cm-1.
Fig. 12 przedstawia widmo IR postaci A, B i postaci amorficznej w zakresie widmowym od 3750 do 2650 cm-1.
PL 215 151 B1
Fig. 13 przedstawia widmo IR postaci A, B i postaci amorficznej w zakresie widmowym od 1760 do 1580 cm-1.
Fig. 14 przedstawia widmo IR postaci A, B i postaci amorficznej w zakresie widmowym od 980 do 720 cm-1.
Na Fig. 11, 12, 13 i 14 krzywa A odpowiada postaci A, krzywa B - postaci B, a krzywa C - postaci amorficznej.
Fig. 15 przedstawia krzywe termograficzne DSC postaci A (krzywa D), postaci A po adsorpcji/desorpcji (ADS/DES) (krzywa E) i postaci A po próbach uwadniania ADS/DES (krzywa F).
Fig. 16 przedstawia krzywe termograwimetryczne (TG) dla postaci A (krzywa D), postaci A po ADS/DES (krzywa E) i postaci A po próbach uwadniania ADS/DES (krzywa F).
Fig. 17 przedstawia krzywą TG dla postaci A w temperaturze 25°C w atmosferze suchego azotu w zależności od czasu.
Fig. 18 przedstawia krzywe ADS/DES dla postaci A.
Fig. 19 przedstawia krzywe ADS/DES po próbie uwadniani a postaci A.
Fig. 20 przedstawia krzywe ADS /DES dla postaci B.
Fig. 21 przedstawia widmo IR postaci K.
Fig. 22 przedstawia widmo ramanowskie postaci K.
Fig. 23 przedstawia krzywą DSC postaci K.
Fig. 24 przedstawia krzywą TG postaci K.
Fig. 25 przedstawia izotermę ADS/DES dla postaci K, partia 1.
Fig. 26 przedstawia izotermę ADS/DES dla postaci K, partia 2.
Określenie „polimorfizm” odnosi się do zdolności struktury chemicznej do występowania w różnych postaciach i jest ono znane z występowania w wielu związkach organicznych włącznie z lekami. „Postacie polimorficzne” albo „polimorfy” jako takie obejmują substancje leków, które występują w postaci amorficznej, w postaci krystalicznej, w postaci bezwodnej, o różnych stopniach uwodnienia albo solwatacji, z zamkniętymi cząsteczkami rozpuszczalnika, jak również substancje zmieniające się pod względem twardości, wielkości i kształtu kryształów. Różne postacie polimorficzne zmieniają się pod względem właściwości fizycznych, takich jak rozpuszczalność, rozpuszczanie, trwałość w stanie stałym, jak również zachowanie się przy obróbce pod kątem sypkości proszku i prasowania w czasie tabletkowania.
Określenie „postać amorficzna” definiuje się jako postać, w której nie istnieje trójwymiarowe uporządkowanie dalekiego zasięgu. W postaci amorficznej położenie cząsteczek względem siebie jest w zasadzie przypadkowe, to jest bez regularnego rozmieszczenia cząsteczek na sieci krystalicznej.
Określenie „krystaliczny” definiuje się jako postać, w której położenie cząsteczek względem siebie jest zorganizowane zgodnie z trójwymiarową strukturą sieciową.
Określenie „postać bezwodna” dotyczy szczególnej postaci, w zasadzie wolnej od wody. „Uwadnianie” dotyczy procesu przyłączania cząsteczek wody do substancji, która występuje w szczególnej postaci, a „hydraty” są substancjami, które tworzą się drogą dołączania cząsteczek wody. „Solwatacja” dotyczy procesu wprowadzania cząsteczek rozpuszczalnika do substancji występującej w postaci krystalicznej. Stąd określenie „solwat” określa się jako postać krystaliczną, która zawiera stechiometryczne albo niestechiometryczne ilości rozpuszczalnika. Ponieważ woda jest rozpuszczalnikiem, solwaty również obejmują hydraty. Określenie „postać pseudopolimorficzna” stosuje się do polimorficznych postaci krystalicznych, które do swoich struktur sieciowych mają wprowadzone cząsteczki rozpuszczalnika. Określenie „pseudopolimorfizm” stosuje się często do oznaczania solwatów (Byrn, Pfeiffer, Stowell (1999), Solid-state Chemistry of Drugs, 2 wydanie, opublikowane przez SSCI, Inc.).
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano postacie pseudopolimorficzne (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furanylu-3.
Postacie pseudopolimorficzne mogą być solwatami alkoholu, a zwłaszcza solwatami C1-C4-alkoholu, solwatami hydratów, solwatami alkanów, a zwłaszcza solwatami C1-C4-chloroalkanów, solwatami ketonów, a zwłaszcza solwatami C1-C5-ketonów, solwatami eterów, a zwłaszcza solwatami C1-C4-eterów, solwatami eterów cyklicznych, solwatami estrów, a zwłaszcza solwatami C1-C5-estrów, albo solwatami związków sulfonowych, a zwłaszcza solwatami C1-C4-związków sulfonowych, związków o wzorze (X). Określenie „C1-C4-alkohol” oznacza prostołańcuchowe i ewentualnie rozgałęzione, nasycone i nienasycone węglowodory zawierające od 1 do 4 atomów węgla, podstawione co najmniej
PL 215 151 B1 jedną grupą hydroksylową i ewentualnie podstawione grupą alkoksylową, takie jak na przykład metanol, etanol, izopropanol, butanol, 1-metoksy-propanol-2, itp. Określenie „C1-C4-chloroalkan” oznacza prostołańcuchowe i/lub rozgałęzione, nasycone i nienasycone węglowodory zawierające od 1 do 4 atomów węgla i podstawione co najmniej jednym atomem chloru, takie jak na przykład dichlorometan. Określenie „C1-C5-keton” oznacza rozpuszczalniki o wzorze ogólnym R'-C(=O)-R, w którym R i R' mogą być takie same albo różne i są metylem albo etylem, takie jak aceton, itp. Określenie „C1-C4-eter” oznacza rozpuszczalniki o wzorze ogólnym R'-O-R, w którym R i R' mogą być takie same albo różne i oznaczają grupę fenylową, metyl albo etyl, takie jak anizol, itp. Określenie „eter cykliczny” oznacza 4-do 6-członowe monocykliczne węglowodory zawierające jeden albo dwa pierścieniowe atomy tlenu, takie jak tetrahydrofuran, itp.
Określenie „C1-C5-ester” oznacza rozpuszczalniki o wzorze ogólnym R'-O-C(=O)-R, w którym R i R' mogą być takie same albo różne i oznaczają metyl albo etyl, takie jak octan etylu, itp. Określenie „rozpuszczalnik C1-C4-sulfonowy” oznacza rozpuszczalniki o wzorze ogólnym R-SO3H, w którym R może być prostołańcuchowym albo rozgałęzionym, nasyconym rodnikiem węglowodorowym zawierającym od 1 do 4 atomów węgla, takim jak metanosulfonian, etanosulfonian, butanosulfonian, 2-metylo1-propanosulfonian, itp.
Korzystnymi postaciami są postacie pseudopolimorficzne według niniejszego wynalazku, które są farmaceutycznie akceptowalne, na przykład hydraty, solwaty alkoholi, takie jak etanolan.
W niniejszym zgłoszeniu podano przykładowo kilka postaci pseudopolimorficznych i obejmują one postać A (etanolan), postać B (hydrat), postać C (metanolan), postać D (acetonian), postać E (dichlorometanian), postać F (solwat z octanem etylu), postać G (1-metoksy-2-propanolan), postać H (anizolan), postać I (tetrahydrofuranian), postać J (izopropanolan) albo postać K (metanosulfonian) związku o wzorze (X).
Solwaty mogą występować w różnych stosunkach solwatacji. Zawartość rozpuszczalnika w krysztale może zmieniać się w różnych stosunkach w zależności od stosowanych warunków. Postacie krystaliczne solwatów związków o wzorze (X) mogą zawierać do 5 cząsteczek rozpuszczalnika na cząsteczkę związku o wzorze (X), występując w różnych stanach solwatacji włącznie, między innymi, z kryształami hemisolwatów, monosolwatów, disolwatów i trisolwatów, kryształami solwatów pośrednich i ich mieszaninami. Stosunek związku o wzorze (X) do rozpuszczalnika może wynosić korzystnie od (5:1) do (1:5). Stosunek może wynosić w szczególności od około 0,2 do około 3 cząsteczek rozpuszczalnika na 1 cząsteczkę związku o wzorze (X), jeszcze korzystniej stosunek może wynosić od około 1 do około 2 cząsteczek rozpuszczalnika na jedną cząsteczkę związku o wzorze (X), a zwłaszcza stosunek wynosi 1 cząsteczka rozpuszczalnika na 1 cząsteczkę związku o wzorze (X).
Solwaty mogą występować także na różnych poziomach hydratacji. Jako takie postacie krystaliczne solwatów związku o wzorze (X) mogą zawierać w pewnych okolicznościach dodatkowo cząsteczki wody częściowo albo całkowicie w strukturach krystalicznych. Stąd określenie „postać A” będzie tu stosowane w odniesieniu do etanolanowych postaci związku o wzorze (X), zawierających do 5 cząsteczek rozpuszczalnika na 1 cząsteczkę związku o wzorze (X), kryształów solwatów pośrednich i ich mieszanin i zawierających ewentualnie dodatkowe cząsteczki wody, częściowo albo całkowicie w strukturach krystalicznych. To samo stosuje się do postaci od B do K. W przypadku, gdy należy oznaczyć szczególną „postać A”, to stosunek solwatacji będzie odpowiadać „postaci A” i na przykład jedną cząsteczkę etanolu na jedną cząsteczkę związku (X) oznacza się jako postać A (1:1).
Rentgenowska dyfrakcja proszkowa jest techniką stosowaną do charakteryzowania postaci polimorficznych, włącznie z postaciami pseudopolimorficznymi związku o wzorze (X), oraz do różnicowania krystalicznych postaci solwatów względem innych krystalicznych i niekrystalicznych postaci związku o wzorze (X). Rentgenowskie proszkowe widma dyfrakcyjne jako takie rejestrowano na dyfraktometrze proszkowym Phillips PW 1050/80, model Bragg-Brentano. Proszki postaci A (1:1), każda próbka około 200 mg, umieszczano w szklanych rurkach kapilarnych 0,5 mm i analizowano zgodnie ze standardową metodą stosowaną w tej dziedzinie. Generator promieni rentgenowskich pracował przy napięciu 45 kV i natężeniu 32 mA, korzystając z linii Ka miedzi jako źródła promieniowania. Nie obracano próbki dookoła osi chi, a dane zbierano przy wielkości kąta 2 teta od 4 do 60°. Jak przedstawiono na Fig. 1, 2 i 3, postać A (1:1) ma charakterystyczne położenia maksimów kąta dwa teta przy 7,04 + 0,5°, 9,24 ± 0,5°, 9,96 ± 0,5°, 10,66 ± 0,5°, 11,30 ± 0,5°, 12,82 ± 0,5°, 13,80 ± 0,5°, 14,56 ± 0,5°, 16,66 ± 0,5°,17,30 ± 0,5°, 18,28 ± 0,5°,19,10 ± 0,5°, 20,00 ± 0,5°, 20,50 ± 0,5°,21,22 ± 0,5°, 22,68 ± 0,5°, 23,08 ± 0, 5°, 23,66 ± 0,5°, 25,08 ± 0,5°, 25,58 ± 0,5°, 26,28 ± 0,5°, 27,18 ± 0,5°, 28,22 ±
PL 215 151 B1
0,5°, 30,20 ± 0,5°, 31,34 ± 0,5°, 32,68 ± 0,5°, 33,82 ± 0,5°, 39,18 ± 0,5°, 41,20 ± 0,5°, 42,06 ± 0,5° i 48,74 ± 0,5°.
W innym zestawie doświadczeń analitycznych do postaci A (1:1) stosowano pojedynczą dyfrakcję rentgenowską, co dało w wyniku następującą konfigurację krystaliczną, podaną w tabeli niżej.
T a b e l a 1
Dane kryształów
Kształt kryształu Słup
Wymiary kryształu 0,56 x 0,38 x 0,24 mm
Barwa kryształu Bezbarwny
Grupa przestrzenna P 212121, ortorombowa
Temperatura 293K
Stałe komórki a = 9,9882 (6) A
b = 16,1697 (8) A
c = 19,0284 (9) A
alfa(a) = 90°
beta(P) = 90°
gamma(y) = 90°
Objętość 3158,7(3) A3
Cząsteczki/komórka jednostkowa (Z) 4
Gęstość, w Mg/m3 1,248
μ (liniowy współczynnik absorpcji) 1,340 mm-1
F(000) 1272
Pomiary natężenia
Dyfraktometr Siemens P4
Promieniowanie Cu Ka (λ = 1,54184 A)
Temperatura Otoczenia
26maks 138,14°
Poprawka Empiryczna poprzez skanowanie Ψ
Zmierzona liczba refleksów Ogółem: 3912
Rozwiązanie struktury i rafinacja
Liczba obserwacji 3467 [F2>2 σ (F2)]
Resztkowa (R) 0,0446
Otrzymana trójwymiarowa struktura postaci A (1:1) jest przedstawiona na Fig. 4.
W Tabeli 2 przedstawiono współrzędne atomów (x 104) i równoważne parametry przemieszczenia izotropowego (A2 x 103) dla postaci A (1:1). Atomy są numerowane jak przedstawiono na Fig. 4. Współrzędne frakcyjne x, y i z wskazują położenie atomów względem początku komórki jednostkowej. U(eq) określa się jako jedną trzecią śladu ortogonalizowanego tensora Uij.
PL 215 151 B1
x y z U(eq)
O1 7778 (3) 2944 (2) 9946 (1) 70 (1)
C2 7171 (4) 3513 (2) 9487 (2) 64 (1)
C3 6831 (3) 3046 (2) 8823 (2) 52 (1)
C3A 7953 (3) 2411 (2) 8793 (2) 55 (1)
C4 7527 (4) 1533 (2) 8708 (2) 65 (1)
C5 7425 (5) 1241 (2) 9457 (2) 70 (1)
O6 8501 (3) 1642 (2) 9809 (1) 76 (1)
C6A 8582 (4) 2416 (2) 9534 (2) 62 (1)
O7 5533 (2) 2702 (1) 8945 (1) 51 (1)
O8 5168 (2) 2636 (1) 7768 (1) 53 (1)
C9 4791 (3) 2534 (1) 8368 (1) 42 (1)
N10 3590 (2) 2256(1) 8562 (1) 43 (1)
C11 2638 (3) 1916 (2) 8068 (2) 44 (1)
C12 2223 (3) 1071 (2) 8310 (2) 58 (1)
C13 3381 (3) 501 (2) 8387 (2) 56 (1)
C14 3937 (4) 340 (2) 9038 (2) 67 (1)
C15 4989 (5) -200 (2) 9111 (3) 80 (1)
C16 5494 (5) -581 (3) 8530 (3) 96 (2)
C17 4975 (6) -413 (3) 7881 (3) 98 (2)
C18 3926 (5) 126 (2) 7310 (2) 78 (1)
C19 1423 (3) 2464 (2) 7976 (2) 45 (1)
O20 494 (2) 2112 (1) 7502 (1) 61 (1)
C21 1829 (3) 3307 (2) 7740 (2) 48 (1)
N22 699 (3) 3880 (1) 7721 (1) 49 (1)
C23 521 (4) 4312 (2) 7048 (2) 58 (1)
C24 -61 (4) 3785 (2) 6473 (2) 67 (1)
C25 -1453 (5) 3497 (3) 6654 (2) 86 (2)
C26 -47 (7) 4247 (3) 5779 (2) 102 (2)
S27 510 (1) 4414 (1) 8440 (1) 50 (1)
O28 572 (3) 3860 (1) 9015 (1) 61 (1)
O29 -693 (2) 4873 (1) 8345 (1) 65 (1)
C30 1854 (3) 5080 (2) 8509 (2) 50 (1)
C31 1803 (3) 5825 (2) 8159 (2) 54 (1)
C32 2871 (4) 6341 (2) 8195 (2) 56 (1)
C33 4033 (4) 6133 (2) 8564 (2) 55 (1)
C34 4063 (4) 5385 (2) 8909 (2) 59 (1)
C35 2998 (4) 4869 (2) 8883 (2) 56 (1)
N36 5076 (3) 6667 (2) 8596 (2) 72 (1)
C37 1920 (10) 2231 (7) 5258 (4) 232 (6)
C38 1310 (10) 1590 (6) 5564 (4) 191 (5)
O39 1768 (4) 1393 (2) 6249 (2) 94 (1)
PL 215 151 B1
W Tabeli 3 przedstawiono parametry przesunięcia anizotropowego (A2 x 103) dla postaci A (1:1). Wykładnik czynnika przesunięcia anizotropowego przyjmuje wzór:
-2π2 [h2a*2U11 +... 2hka*b*U12]
U11 U 22 U33 U 23 U13 U12
O1 65 (2) 89 (2) 55 (1) -4 (1) -12 (1) -3 (1)
C2 53 (2) 68 (2) 71 (2) -7 (2) -8 (2) -11 (2)
C3 38 (2) 63 (2) 55 (2) 4 (1) -2 (1) -12 (1)
C3A 37 (2) 78 (2) 49 (1) 9 (1) 1 (1) -3 (2)
C4 61 (2) 74 (2) 61 (2) -4 (2) -6 (2) 10 (2)
C5 72 (3) 67 (2) 71(2) 8 (2) -11 (2) -7 (2)
O6 78 (2) 80 (2) 70 (1) 16 (1) -21 (1) -8 (2)
C6A 47 (2) 80 (2) 59 (2) 5 (2) -6 (2) -7 (2)
O7 34 (1) 69 (1) 50 (1) 0 (1) -1 (1) -9 (1)
O8 42 (1) 68 (1) 50 (1) 3 (1) 2 (1) -12 (1)
C9 35 (2) 41 (1) 49 (1) 1 (1) -3 (1) 3 (1)
N10 31 (1) 50 (1) 49 (1) -1 (1) 1 (1) -2 (1)
C11 32 (2) 41 (1) 57 (1) -4 (1) 0 (1) -2 (1)
C12 44 (2) 42 (1) 87 (2) 2 (1) 2 (2) -4 (1)
C13 50 (2) 39 (1) 78 (2) 0 (1) 8 (2) 0 (1)
C14 64 (2) 56 (2) 80 (2) 0 (2) 5 (2) 9 (2)
C15 68 (3) 72 (2) 100 (3) 18 (2) 7 (2) 12 (2)
C16 77 (3) 68 (2) 143 (4) 26 (3) 34 (3) 28 (2)
C17 114 (4) 72 (2) 109 (3) -6 (2) 32 (3) 38 (3)
C18 89 (3) 60 (2) 85 (2) -4 (2) 10 (2) 10 (2)
C19 30 (2) 44 (1) 61 (1) -3 (1) -5 (1) -5 (1)
O20 44 (1) 56 (1) 83 (1) -6 (1) -18 (1) -6 (1)
C21 36 (2) 42 (1) 64 (2) 2 (1) -4 (1) -1 (1)
N22 42 (1) 47 (1) 57 (1) 1 (1) 0 (1) 3 (1)
C23 59 (2) 50 (1) 64 (2) 7 (1) -8 (2) 1 (2)
C24 79 (3) 59 (2) 62 (2) 1 (1) -11 (2) 6 (2)
C25 75 (3) 83 (2) 101 (3) 6 (2) -30 (3) -5 (2)
C26 143 (5) 99 (3) 65 (2) 14 (2) -15 (3) -6 (3)
S27 44 (1) 47 (1) 61 (1) 2 (1) 2 (1) 1 (1)
O28 64 (2) 58 (1) 61 (1) 9 (1) 3 (1) -7 (1)
O29 46 (1) 58 (1) 92 (2) -4 (1) 6 (1) 10 (1)
C30 50 (2) 46 (1) 54 (1) 2 (1) 1 (1) 1 (1)
C31 50 (2) 48 (1) 64 (2) 6 (1) -4 (2) 6 (1)
C32 59 (2) 45 (1) 65 (2) 4 (1) 2 (2) 1 (1)
C33 57 (2) 55 (2) 52 (1) -4 (1) 1 (1) -3 (1)
C34 56 (2) 63 (2) 59 (2) 6 (1) -13 (2) -3 (2)
C35 63 (2) 52 (1) 53 (1) 5 (1) -8 (2) -2 (2)
N36 67 (2) 70 (2) 80 (2) 4 (2) -5 (2) -19 (2)
C37 290 (10) 260 (10) 145 (7) 68 (7) 67 (8) 120 (10)
C38 280 (10) 187 (7) 104 (4) 1 (5) -53 (6) -80 (10)
O39 99 (2) 91 (2) 93 (2) 1 (2) -13 (2) -28 (2)
PL 215 151 B1
W celu wyjaśnienia struktur molekularnych, krystaliczności i polimorfizmu stosowano szeroko spektroskopię ramanowską, przy czym przy odróżnianiu różnych upakowań cząsteczek w krysztale szczególnie użyteczne są mody ramanowskie o niskiej częstotliwości. Widma ramanowskie jako takie zapisywano na spektrometrze Bruker FT-Raman RFS100, wyposażonym w powielacz fotoelektronowy i optyczne detektory wielokanałowe. Próbki umieszczone w kwarcowych rurkach kapilarnych wzbudzano za pomocą lasera z jonami argonowymi. Moc lasera w próbkach nastawiano na około 100 nW, a rozdzielczość widma wynosiła około 2 cm-1. Ustalono, że postacie A, B, D, E, F i H (1:1) i postać amorficzna miały widma ramanowskie, które przedstawiono na Fig. 5, 6 i 7.
Poza tym postacie A i B charakteryzuje się stosując sprzęt (Harrick Split-Pea z kryształem Si) μΑΤR (Micro-Attenuated Total Reflectance). Widma w podczerwieni uzyskiwano za pomocą spektrofotometru Nicolet Magna 560 FTIR, Ge na środku do rozszczepiania wiązki opartym na KBr i DTGS z detektorem z okienkami z KBr. Widma mierzono przy rozdzielczości 1 cm-1 i przy 32 skaningach każde, w zakresie długości fali od 4000 do 400 cm-1 i stosowaniem korekty linii podstawowej. Liczby falowe dla otrzymanej postaci A są podane w poniższej Tabeli 4.
T a b e l a 4
vs = bardzo silne, s = silne, m = średnie, w = słabe, vw = bardzo słabe, br = szerokie.
Widmo IR na Fig. 9 przedstawia mody drgań struktury cząsteczki jako produktu krystalicznego. Liczby falowe uzyskane dla postaci B są podane w następującej Tabeli 5.
T a b e l a 5
(1) vs = bardzo silne, s = silne, m = średnie, w = słabe, vw = bardzo słabe, br = szerokie.
Widmo IR na Fig. 10 przedstawia mody drgań cząsteczkowej struktury postaci B jako produktu krystalicznego.
Postępując według tej samej analitycznej metody IR charakteryzowano także postać B i postać amorficzną i porównywano z postacią A, jak przedstawiono na Fig. 11 do 14. Widma IR różnych fizycznych postaci wykazywały odmienne różnice widmowe, a najistotniejsze z nich są przedstawione w Tabeli 6.
PL 215 151 B1
T a b e l a 6
Liczby falowe (cm_i} i względne natężenia pasm absorpcyjnych (1)
Postać A Postać B Postać amorficzna
3454m, 3429m, 3353m, 3255m, 3089w, 3060m, 3041w, 3028w 3615m, 3356m, 3291m, 3089m, 3061m, 3043w, 3027w 3462m, 3362m, 3249m, 3062m, 3026m
2963m, 2905m, 28&9m,2856m 2966m, 2905m, 2873m 2959m, 2871m,
1704S, 1646m, 1596s 1549s, 1503s 1703s, 1630m, 1595s, 1552s, 1502m 1704s, 1628s, 1596s, 1525s, 1502s
1306s, 1266s, 1244s 1308s, 1267s, 1245s 1312s, 1259s
1146s, 1104s, 1090s, 1076s, 1052s, 1042s, 1038s, 1023s 1148s, 1105S, 1090s, 1077s, 1052s, 1044s, 10245 1143s, 1090s, 1014s
987s, 971s, 954s, 945s, 912mr 909m, 891s, 876s, 841s, 827s 989s, 972s, 944s, 925m, 915m, 912s, 891s, 862s, 843s 960s, 953s, 950s, 944s, 937s, 922s, 832s
792m, 768s, 742s, 792s, 769s, 744s, 750br, 702s, 762s
697s, 674s 699s, 672s
(1) s = silne, m średnie, w = słabe, v w = bardzo słabe, br = szerokie
Postacie fizyczne A, B i postać amorficzną identyfikuje się drogą interpretacji widma, skupionej na pasmach absorpcyjnych specyficznych dla każdej postaci. Jedyne i specyficzne różnice widmowe pomiędzy postaciami odnotowuje się w 3 zakresach widmowych: od 3750 do 2650 cm-1 (zakres 1), od 1760 do 1580 cm-1 (zakres 2) i od 980 do 720 cm-1 (zakres 3).
Zakres 1 (od 3750 do 2650 cm-1)
Figura 11: Postać A wykazuje podwójne pasmo z maksimami absorpcyjnymi przy 3454 cm-1 -1 -1 i 3429 cm-1. Postać B wykazuje pojedyncze pasmo absorpcyjne przy 3615 cm-1, a postać amorficzna -1 wykazuje pojedyncze pasmo absorpcyjne przy 3362 cm-1.
Zakres 2 (od 1760 do 1580 cm-1)
Figura 12: Postać A wykazuje pojedyncze pasmo absorpcyjne przy 1646 cm-1, postać B wyka-1 zuje pojedyncze pasmo absorpcyjne przy 1630 cm-1, a postać amorficzna wykazuje pojedyncze pa-1 smo absorpcyjne przy 1628 cm-1 o wyraźnie wyższym natężeniu w porównaniu z pasmem postaci B.
Poza tym postać amorficzna wykazuje mniej intensywne, szerokie pasmo przy 1704 cm-1 w porówna-1 niu z obydwoma pasmami postaci A i B przy około 1704 cm-1.
Zakres 3 (od 980 do 720 cm-1)
Figura 13: Postać A wykazuje odmienny zestaw 5 pasm absorpcyjnych przy 911, 890, 876, 862 i 841 cm-1. Postać B wykazuje podobny zestaw pasm, przy czym jednak nie występuje pasmo przy -1 -1
876 cm-1. Postać amorficzna wykazuje pojedyncze szerokie pasmo przy około 750 cm-1, a obydwie postacie A i B wykazują dwa maksima przy około 768 i 743 cm-1.
Inną użyteczną techniką badania kinetyki w stanie stałym jest termokinetyka. Kinetykę procesów powstawania zarodków krystalizacji z roztworów albo stopionych materiałów, włącznie z analizą szybkości powstawania zarodków krystalizacji, można oceniać ilościowo. Najprostszą i najpowszechniej stosowaną metodą jest oznaczanie temperatury topnienia. Na mikroskopie Leitza stosowano jako taki regulator Mettlera, model FP 82 z etapem ogrzewania. Na szkiełku mikroskopowym umieszczano kilka cząstek postaci A i obserwowano je ogrzewając z szybkością 10°C na minutę. Ustalono, że przedział temperatur topnienia dla postaci A (1:1) wynosił od 90° do 110°C.
Jako inny środek charakteryzacji przedmiotem badania była także rozpuszczalność postaci A (1:1). Jej rozpuszczalność w różnych rozpuszczalnikach w temperaturze w przybliżeniu 23°C oznaczano, jak następuje:
PL 215 151 B1
T a b e l a 7:
Przybliżona rozpuszczalność postaci A (1:1) w mg/ml
Rozpuszczalnik Przybliżona rozpuszczalność, postać A (mg/ml)
Aceton 106 - 211
Dichlorometan 105 - 209
1 -Metoksypropanol-2 160 - 213
Etylometyloketon 102- 204
Octan etylu 71 - 107
Etanol absolutny < 3,4
Heptan < 3,4
Woda < 3,5
Eter izopropylowy < 3,4
Metacyjanian > 200
Metanol < 3,4
Propanol-2 < 3,4
Tetrahydrofuran 102 - 203
Toluen < 3,5
Dalsze badania rozpuszczalności prowadzono w zależności od pH. Jako takie, rozpuszczalności postaci A (1:1) w wodzie mierzono w rozpuszczalnikach o różnych pH. Nadmiar substancji rozpuszczonej doprowadzano do równowagi z rozpuszczalnikiem w temperaturze 20°C w ciągu co najmniej 24 godzin. Po usunięciu nierozpuszczonego związku stężenie w roztworze oznaczano drogą spektrometrii UV.
T a b e l a 8:
Rozpuszczalność postaci A (1:1) w zależności od pH
Rozpuszczalnik Rozpuszczalność (mg/100 ml roztworu)
Woda 16 (pH 5,9)
Bufor o pH 2 (cytrynian/HCl) 18 (pH 2,0)
Bufor o pH 3 (cytrynian/HCl) 10 (pH 3,0)
Bufor o pH 4 (cytrynian/HCl) 9 (pH 4,0)
0,01N HCl 18 (pH 2,1)
0,1N HCl 83 (pH 1,1)
1,0N HCl 620 (pH 0,2)
Mierzono rozpuszczalność postaci A (1:1) w zależności od HP3CD (hydroksypropylo-3-cyklodekstryna). Nadmiar produktu poddawano równowadze z rozpuszczalnikiem w ciągu 2 dni w temperaturze 20°C. Po usunięciu nierozpuszczonego związku stężenie w roztworze oznaczano drogą spektrometrii UV.
PL 215 151 B1
T a b e l a 9:
Rozpuszczalność postaci A (1:1) w zależności od HPpCD
Rozpuszczalnik Rozpuszczalność w mg/ml roztworu
Woda 0,16 (pH 5,9)
5% ΗΡβCD w wodzie 2,4 (pH 5,8)
10% ΗΡβCD w wodzie 6,5 (pH 6,0)
20% ΗΡβCD w wodzie 17 (pH 6,0)
40% ΗΡβCD w wodzie 40 (pH 5,9)
W drugim aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku są sposoby wytwarzania postaci pseudopolimorficznych. Pseudopolimorficzne postacie związku o wzorze (X) otrzymuje się drogą łączenia związku o wzorze (X) z rozpuszczalnikiem organicznym albo wodą albo mieszaninami wody i mieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych, stosując każdą odpowiednią technikę zapoczątkowania krystalizacji i wydzielając pożądane postacie pseudopolimorficzne.
Przez techniki zapoczątkowania krystalizacji należy rozumieć te sposoby wytwarzania kryształów, które obejmują między innymi rozpuszczanie albo dyspergowanie związku o wzorze (X) w medium rozpuszczalnikowym, doprowadzanie roztworu albo dyspersji związku o wzorze (X) i rozpuszczalnika (rozpuszczalników) do wymaganego stężenia, doprowadzanie wymienionego roztworu albo dyspersji do wymaganej temperatury, wprowadzanie jakiegokolwiek odpowiedniego ciśnienia, usuwanie i/lub oddzielanie każdego niepożądanego materiału albo zanieczyszczeń, suszenie wytworzonych kryształów otrzymując postacie pseudopolimorficzne w stanie stałym, jeżeli taki stan jest pożądany.
Doprowadzanie roztworu albo dyspersji związku o wzorze (X) i rozpuszczalników do wymaganego stężenia niekoniecznie pociąga za sobą wzrost stężenia związku o wzorze (X). W niektórych przypadkach mogłoby okazać się korzystne zmniejszenie albo brak zmiany stężenia. Przez doprowadzanie wymienionego roztworu albo dyspersji do wymaganej temperatury rozumie się operacje ogrzewania, chłodzenia albo pozostawiania w temperaturze otoczenia.
Techniki stosowane do otrzymywania wymaganego stężenia są technikami stosowanymi powszechnie w tej dziedzinie, takimi jak na przykład odparowanie drogą destylacji atmosferycznej, destylacji próżniowej, destylacji frakcyjnej, destylacji azeotropowej, odparowanie warstewkowe, inne techniki dobrze znane w dziedzinie i ich połączenia. Ewentualny sposób uzyskiwania wymaganego stężenia mógłby także obejmować nasycanie roztworu związku o wzorze (X) i rozpuszczalnika na przykład drogą dodawania wystarczającej objętości nierozpuszczalnika do roztworu w celu osiągnięcia punktu nasycenia. Inne odpowiednie techniki nasycania roztworu obejmują, tytułem przykładu, wprowadzanie do roztworu dodatkowego związku o wzorze (X) i/lub odparowanie części rozpuszczalnika z roztworu. Jak już tu wspomniano, nasycony roztwór obejmuje roztwory w ich punktach nasycenia albo przekraczające ich punkty nasycenia, to jest roztwory przesycone.
Usuwanie i/lub oddzielanie wszelkiego niepożądanego materiału albo zanieczyszczeń można prowadzić drogą oczyszczania, filtrowania, przemywania, strącania albo podobnymi technikami. Oddzielanie można prowadzić na przykład znanymi technikami rozdzielania materiał stały-ciecz. W sposobie według niniejszego wynalazku można stosować także filtracyjne sposoby postępowania znane specjaliście w tej dziedzinie. Filtracje można prowadzić, wśród innych sposobów, drogą wirowania, albo stosowania lejka typu Buchnera, lejka albo płytek Rosemunda albo prasy ramowej. Do opisanych wyżej sposobów można korzystnie wprowadzać filtrację wewnętrzną albo filtrację bezpieczeństwa w celu zwiększenia czystości otrzymanej pseudopolimorficznej postaci. Do oddzielania zanieczyszczeń od interesujących kryształów można stosować poza tym środki filtracyjne, takie jak żel krzemionkowy, Arbocel®, ziemia okrzemkowa dicalite, itp.
Otrzymane kryształy można także suszyć i taki proces suszenia można ewentualnie stosować w różnych cyklach krystalizacji, jeżeli stosuje się więcej niż jeden cykl krystalizacji. Sposoby postępowania przy suszeniu obejmują wszystkie techniki znane specjaliście w tej dziedzinie, takie jak ogrzewanie, przykładanie zmniejszonego ciśnienia, cyrkulacja powietrza albo gazu, dodawanie środka suszącego, suszenie liofilizacyjne, suszenie rozpyłowe, odparowanie itp., albo ich połączenie.
PL 215 151 B1
Procesy krystalizacji pseudopolimorficznych postaci związku o wzorze (X) obejmują wiele połączeń technik i ich odmian. Jako taką i tytułem przykładu krystalizację pseudopolimorficznych postaci związku o wzorze (X) można przeprowadzić drogą rozpuszczania albo dyspergowania związku o wzorze (X) w odpowiedniej temperaturze w rozpuszczalniku, przez co część wymienionego rozpuszczalnika odparowuje zwiększając stężenie związku o wzorze (X) w wymienionym roztworze albo dyspersji, chłodzenia wymienionej mieszaniny i ewentualnie przemywania i ewentualnie filtrowania i suszenia otrzymanych kryształów solwatów związku o wzorze (X). Pseudopolimorficzne postacie związku o wzorze (X) można ewentualnie wytwarzać drogą rozpuszczania albo dyspergowania związku o wzorze (X) w medium rozpuszczalnikowym, chłodzenia wymienionego roztworu albo dyspersji, a następnie filtrowania i suszenia otrzymanej pseudopolimorficznej postaci. Innym przykładem otrzymywania produktów solwatacji związku o wzorze (X) mogłoby być nasycanie związku o wzorze (X) w medium rozpuszczalnikowym i ewentualnie filtrowanie, przemywanie i suszenie otrzymanych kryształów.
Tworzenie kryształów może obejmować także więcej niż jeden proces krystalizacji. W niektórych przypadkach, w celu polepszenia jakości otrzymanego solwatu, z różnych powodów można prowadzić korzystnie jeden, dwa albo więcej dodatkowych etapów krystalizacji jako takich. Na przykład pseudopolimorficzne postacie według niniejszego wynalazku można wytwarzać także drogą dodawania rozpuszczalnika do początkowego wyjściowego podstawowego materiału związku o wzorze (X), mieszania roztworu w ustalonej temperaturze aż do całkowitego rozpuszczenia substancji, zatężania roztworu drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem i chłodzenia. Miałaby miejsce pierwsza krystalizacja, a utworzone kryształy byłyby ponownie przemywane rozpuszczalnikiem, po której następuje rozpuszczenie związku o wzorze (X) za pomocą rozpuszczalnika z utworzeniem wymaganej pseudopolimorficznej postaci. Miałaby wtedy miejsce rekrystalizacja mieszaniny reakcyjnej, po której następuje etap chłodzenia z powrotu. Utworzona pseudopolimorficzna postać byłaby ewentualnie filtrowana i pozostawiona do suszenia.
Przez rozpuszczanie albo dyspergowanie związku o wzorze (X) w rozpuszczalniku organicznym, wodzie albo mieszaninie wody i mieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych można uzyskać różne stopnie dyspersji, takiej jak zawiesiny, emulsje, szlamy albo mieszaniny, a zwłaszcza można otrzymać jednorodne roztwory jednofazowe.
Medium rozpuszczalnikowe może ewentualnie zawierać dodatki, na przykład jeden albo więcej środków dyspergujących, środków powierzchniowo czynnych albo innych dodatków albo ich mieszaniny w rodzaju mieszanin stosowanych normalnie przy wytwarzaniu zawiesin kryształów i dobrze udokumentowanych w literaturze. Dodatki można stosować korzystnie przy modyfikowaniu kształtu kryształów drogą zwiększania podatności i zmniejszania pola powierzchni.
Medium rozpuszczalnikowe zawierające roztwór można ewentualnie mieszać w ciągu pewnego okresu czasu albo mieszać energicznie stosując na przykład mieszadło wysokoobrotowe albo homogenizator albo ich połączenie otrzymując pożądaną wielkość kropelek organicznego związku.
Przykłady rozpuszczalników organicznych użytecznych w niniejszym wynalazku obejmują
C1-C4-alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, butanol, 1-metoksypropanol-2, itp., C1-C4-chloroalkany, takie jak dichlorometan, C1-C4-ketony, takie jak aceton, C1-C4-etery, takie jak anizol, itp., etery cykliczne, takie jak tetrahydrofuran, C1-C4-estry, takie jak octan etylu, C1-C4-sulfoniany, takie jak metanosulfoniany, etanosulfoniany, butanosulfoniany, 2-metylo-1-propanosulfoniany, itp.
Przykłady mieszanin wody i mieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych obejmują mieszaniny wody ze wszystkimi wymienionymi wyżej rozpuszczalnikami organicznymi pod warunkiem, że mieszają się one z wodą, na przykład etanol/woda w stosunku 50/50.
Korzystnymi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki akceptowalne farmaceutycznie, przy czym jednak przy wytwarzaniu farmaceutycznie akceptowalnych pseudopolimorficznych postaci mogą także znaleźć swoje zastosowanie rozpuszczalniki farmaceutycznie nieakceptowalne.
W korzystnym sposobie rozpuszczalnik jest rozpuszczalnikiem farmaceutycznie akceptowalnym, ponieważ daje w wyniku farmaceutycznie akceptowalną postać pseudopolimorficzną. W jeszcze korzystniejszym sposobie rozpuszczalnik jest etanolem.
W szczególnym rozwiązaniu farmaceutycznie akceptowalne pseudopolimorficzne postacie związku o wzorze (X) można otrzymywać wychodząc z pseudopolimorficznych postaci związku o wzorze (X), które nie muszą być koniecznie farmaceutycznie akceptowalne. Postać A można otrzymywać na przykład wychodząc z postaci J. Postacie pseudopolimorficzne można otrzymywać także wychodząc z postaci amorficznej.
PL 215 151 B1
W mieszaninach wody i mieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych ilość wody może zmieniać się od około 5 do około 95% objętościowo, korzystnie od około 25 do około 75% objętościowo, a zwłaszcza od około 40 do około 60% objętościowo.
Należy także nadmienić, że jakość wybranego rozpuszczalnika organicznego (absolutnego, skażonego albo innego) wpływa także na otrzymaną jakość postaci pseudopolimorficznej.
Do polepszania powtarzalności procesu krystalizacji, rozkładu wielkości cząstek i postaci produktu stosować można dodatkowo regulację temperatury strącania i zaszczepiania. Krystalizację jako taką można prowadzić bez zaszczepiania kryształami związku o wzorze (X) albo korzystnie w obecności kryształów związku o wzorze (X), które wprowadza się do roztworu przez zaszczepianie. Zaszczepianie można prowadzić także kilka razy w różnych temperaturach. Ilość materiału zaszczepiającego zależy od ilości roztworu i specjalista w tej dziedzinie może ją łatwo określić.
Czas krystalizacji w każdym etapie krystalizacji będzie zależeć od zastosowanych warunków, zastosowanych technik i ewentualnie od stosowanych rozpuszczalników.
W celu uzyskania wymaganej i jednorodnej wielkości cząstek można przeprowadzić dodatkowo łamanie dużych cząstek albo agregatów cząstek po przemianie kryształów. Zgodnie z tym po poddaniu przemianie krystaliczne postacie solwatów związku o wzorze (X) ewentualnie miele się. Mielenie albo rozdrabnianie dotyczy fizycznego łamania dużych cząstek albo agregatów cząstek stosując sposoby i urządzenia dobrze znane w dziedzinie zmniejszania wielkości cząstek proszków. Otrzymane wielkości cząstek mogą wynosić od milimetrów do nanometrów, otrzymując na przykład nanokryształy, mikrokryształy.
Wydajność procesu otrzymywania pseudopolimorficznych postaci związku o wzorze (X) może wynosić 10% albo więcej, a zwłaszcza zmieniałaby się od 40 do 100%.
Wydajność zmienia się interesująco od 70 do 100%.
Postacie pseudopolimorficzne według niniejszego wynalazku mają korzystnie czystość większą niż 90%. Jeszcze korzystniej postacie pseudopolimorficzne według niniejszego wynalazku mają czystość większą niż 95%, a zwłaszcza postacie pseudopolimorficzne według niniejszego wynalazku mają czystość nawet większą niż 99%.
W trzecim aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość pseudopolimorficznej postaci związku o wzorze (X) i jej farmaceutycznie akceptowalny nośnik albo rozcieńczalnik.
W jednym z rozwiązań przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie farmaceutycznie akceptowalnych, pseudopolimorficznych postaci związku o wzorze (X), korzystnie postaci A, przy wytwarzaniu środka leczniczego do leczenia chorób wywołanych przez retrowirusy, takie jak infekcje HIV, na przykład zespół nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS) i kompleks związany z AIDS (ARC).
Sposób leczenia infekcji retrowirusowej, na przykład infekcji HIV, u ssaka, takiego jak człowiek, polega na podawaniu wymagającemu tego ssakowi skutecznej przeciwretrowirusowej ilości farmaceutycznie akceptowalnej, pseudopolimorficznej postaci związku o wzorze (X), korzystnie postaci A.
Innym aspektem jest także sposób, w którym leczenie infekcji wirusowej HIV polega na zmniejszeniu obciążenia HIV. Leczenie wymienionej infekcji wirusowej HIV polega także na zwiększaniu liczby komórek CD4+. Leczenie wymienionej infekcji wirusowej HIV polega również na hamowaniu u ssaka aktywności proteazy HIV.
Farmaceutycznie akceptowalne, pseudopolimorficzne postacie związku o wzorze (X), korzystnie postać A, nazywane tu także jako czynne składniki farmaceutyczne, można podawać jakąkolwiek drogą podawania odpowiednią dla leczonego stanu chorobowego, korzystnie doustnie. Ocenia się jednak, że korzystna droga podawania może zmieniać się na przykład ze stanem chorobowym biorcy.
W przypadku każdej z wyżej wskazanych użyteczności i wskazań wymagana ilość składnika czynnego będzie zależeć od szeregu czynników obejmujących ostrość leczonego stanu chorobowego i tożsamość biorcy i ostatecznie będzie do uznania nadzorującego lekarza albo weterynarza. Wymagana dawka może występować korzystnie jako jedna, dwie, trzy, cztery albo więcej subdawek podawanych w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia.
W przypadku podawania doustnego postacie pseudopolimorficzne według niniejszego wynalazku miesza się z odpowiednimi dodatkami, takimi jak rozczynniki, stabilizatory albo obojętne rozcieńczalniki, i doprowadza za pomocą zwykłych sposobów do odpowiednich postaci podawania, takich jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki, wodne, alkoholowe albo oleiste roztwory. Przykładem odpowiedniego obojętnego nośnika jest guma arabska, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan
PL 215 151 B1 potasu, laktoza, glukoza albo skrobia, a zwłaszcza skrobia kukurydziana. W tym przypadku otrzymywanie można prowadzić w postaci zarówno suchych, jak i wilgotnych granulek. Odpowiednimi oleistymi rozczynnikami albo rozpuszczalnikami są oleje roślinne albo zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy albo tran dorszowy. Odpowiednim rozpuszczalnikiem dla roztworów wodnych albo alkoholowych jest woda, etanol, roztwory cukru albo ich mieszaniny. Jako dalsze środki pomocnicze dla innych postaci podawania użyteczne są poliglikole etylenowe i poliglikole propylenowe.
W przypadku podawania podskórnego albo dożylnego pseudopolimorficzne postacie związku o wzorze (X), jeżeli jest to konieczne, to ze zwyczajowymi dla nich substancjami, takimi jak środki ułatwiające rozpuszczanie, emulgatory albo dalsze środki pomocnicze, wprowadza się do roztworu, zawiesiny albo emulsji. Pseudopolimorficzne postacie związku o wzorze (X) można poddawać także liofilizacji, a otrzymane produkty liofilizacji wykorzystywać na przykład do wytwarzania preparatów do zastrzyków albo do infuzji. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest na przykład woda, fizjologiczny roztwór soli albo alkohole, na przykład etanol, propanol, gliceryna, a ponadto także roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy albo mannitu, albo alternatywnie mieszaniny różnych wymienionych rozpuszcza lników.
Odpowiednimi kompozycjami farmaceutycznymi do podawania w postaci aerozolów albo sprayów są na przykład roztwory, zawiesiny albo emulsje pseudopolimorficznych postaci związku o wzorze (X) w farmaceutycznie akceptowalnym rozpuszczalniku, takim jak etanol albo woda, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników. Jeżeli jest to wymagane, to kompozycja może zawierać także dodatkowo inne farmaceutyczne środki pomocnicze, takie jak środki powierzchniowo czynne, emulgatory i stabilizatory, jak również środek pędny. Taki preparat zawiera zwyczajowo związek czynny w stężeniu w przybliżeniu od 0,1 do 50%, a zwłaszcza w przybliżeniu od 0,3 do 3% wagowo.
Pseudopolimorficzne postacie według niniejszego wynalazku mogą występować także w kompozycji zawierającej cząstki o mikrometrycznej, nanometrycznej albo pikometrycznej wielkości pseudopolimorficznej postaci związku o wzorze (X), przy czym kompozycja może zawierać inne środki farmaceutyczne i można ją ewentualnie przekształcać w postać stałą.
Korzystne może okazać się komponowanie pseudopolimorficznych postaci według niniejszego wynalazku w postać nanocząstek, które na swojej powierzchni mają zaadsorbowany modyfikator powierzchni w ilości wystarczającej do zachowania skutecznej średniej wielkości cząstek mniejszej niż 1000 nm.
Uważa się, że do użytecznych modyfikatorów powierzchni należą te modyfikatory, które przywierają fizycznie do powierzchni środka przeciwretrowirusowego, lecz nie wiążą się chemicznie ze środkiem przeciwretrowirusowym.
Może okazać się dalej dogodne przechowywanie pseudopolimorficznych postaci związku o wzorze (X) w materiałach opakowaniowych, które są materiałami ochronnymi dla zagrożeń mechanicznych, środowiskowych, biologicznych albo chemicznych albo rozkładu.
Kondycjonowanie substancji lekowych można osiągnąć drogą stosowania materiałów opakowaniowych nieprzepuszczalnych dla wilgoci, takich jak zgrzewane woreczki blokujące parę. Kondycjonowanie produktów lekowych, takich jak tabletki, kapsułki, można osiągnąć drogą stosowania na przykład aluminiowych opakowań konturowych.
Należy rozumieć, że oprócz składników wymienionych zwłaszcza wyżej kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają i inne środki konwencjonalne w tej dziedzinie, które mają wpływ na rodzaj przedmiotowej kompozycji, na przykład takie, jakie są odpowiednie do podawania doustnego, mogą zawierać środki smakowo-zapachowe albo środki maskujące smak.
Następujące przykłady mają charakter ilustracyjny.
P r z y k ł a d 1
Syntezę postaci A (1:1) na skalę przemysłową prowadzono stosując następujące etapy. Po pierwsze przygotowano roztwór z izopropanolem i (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)-sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylo-karbaminianem (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furanylu-3. Roztwór zatężono drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem 200-500 milibarów w temperaturze 70°C i chłodzono w ciągu około 10 godzin od temperatury T > 35°C do temperatury T od 15 do 20°C. Utworzone kryształy przemywano na nowo za pomocą 13 litrów izopropanolu i filtrowano. Następnie prowadzono kolejną ponowną krystalizację z etanolu/wody (90 litrów/90 litrów), po której następował nowy etap rozpuszczania, lecz za pomocą 60 litrów etanolu. Miała miejsce rekrystalizacja mieszaniny reakcyjnej z etanolu, po której następował w czasie 10 godzin etap chłodzenia od refluksu do tempePL 215 151 B1 ratury -15°C. Utworzony etanolan filtrowano i pozostawiono do suszenia w temperaturze około 50°C pod ciśnieniem około 10 mbarów. Wydajność tego procesu wynosiła co najmniej 75%.
P r z y k ł a d 2
W innym przykładzie przygotowano mieszaninę postaci D i postaci B. W czasie procesu krystalizacji jako rozpuszczalnik stosowano aceton tworząc postać D. Proces krystalizacji obejmował następnie etap mieszania początkowego związku wyjściowego (10 g) w 70 ml acetonu. Następnie roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego rozpuszczenia związku. Z kolei dodano 40 ml wody i roztwór chłodzono następnie powoli aż do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu nocy. Utworzone kryształy filtrowano i suszono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C. Po krystalizacji otrzymano 7,6 g produktu, a wydajność tego procesu wynosiła około 75%.
P r z y k ł a d 3
W innym przykładzie wytwarzano kryształy postaci J, przy czym w czasie procesu krystalizacji z utworzeniem postaci J jako rozpuszczalnik stosowano izopropanol. Proces krystalizacji obejmował wtedy etap rozpuszczania początkowego materiału wyjściowego w gorącym rozpuszczalniku. Następnie roztwór chłodzono do temperatury pokojowej, a utworzone kryształy filtrowano i suszono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C. Kryształy zawierały około 50% molowo izopropanolu.
P r z y k ł a d 4
W tym przykładzie w różnych doświadczeniach termograficznych (TG) obliczano utratę masy różnych pseudopolimorficznych postaci. Termograwimetria jest techniką, w której mierzy się zmianę masy próbki w czasie jej ogrzewania, chłodzenia albo utrzymywania w stałej temperaturze. W przybliżeniu od 2 do 5 mg próbki umieszczano w łódeczce i wprowadzano do pieca TG, model Netzsch
Thermo-Microbalance TG 209, sprzężonego z wektorem 22 spektrometru Bruker FTIR. Próbki ogrzewano w atmosferze azotu z szybkością 10°C/min aż do temperatury końcowej 250°C. Granica wykrywalności resztkowych rozpuszczalników była rzędu 0,1% dla utraty rozpuszczalnika w różnych etapach w wąskim zakresie temperatur (kilka stopni Celsjusza).
Uzyskano następujące dane TG:
Postać A: obserwowano utratę ciężaru 4,2% w zakresie temperatur 25-138°C (etanol + niewiele wody) i 6,9% (etanol + CO2) w zakresie temperatur 25-200°C. Szybkość utraty etanolu była maksymalna w temperaturze 120°C. Utrata CO2 była spowodowana rozkładem chemicznym i była widoczna w nadfiolecie w temperaturze około 190°C.
Postać B: obserwowano utratę ciężaru 3,4% w zakresie temperatur 25-78°C (woda) i 5,1% w zakresie temperatur 25-110° (etanol + woda dla T > 78°C). Od temperatury 110-200°C obserwowano dalszą utratę ciężaru 1,1% (etanol).
Postać C: obserwowano utratę ciężaru 2,1% w zakresie temperatur 25-83°C (woda + metanol) i 4,2% w zakresie temperatur 25-105°C (metanol dla T > 83°C, inny etap). Od temperatury 105-200°C obserwowano dalszą utratę ciężaru 2,1% (metanol). Nie obserwowano żadnego etanolu w fazie gazowej.
Postać D: obserwowano utratę ciężaru 0,1% w zakresie temperatur 25-50°C, 4,2% w zakresie temperatur 25-108°C (aceton + etanol dla T > 50°C), 8,2% w zakresie temperatur 25-157°C (aceton + etanol dla T > 108°C) i 10,5% w zakresie temperatur 25-240°C (aceton + etanol dla T > 157°C).
Postać E: obserwowano utratę ciężaru 0,2% w zakresie temperatur 25-75°C (woda), 1,8% w zakresie temperatur 25-108°C (dichlorometan + etanol dla T > 75°C), 6,8% w zakresie temperatur 25-157°C (dichlorometan + etanol dla T > 108°C) i 8,8% w zakresie temperatur 25-240°C (dwuchlorometan + etanol dla T > 157°C).
Postać F: obserwowano utratę ciężaru 0,1% w zakresie temperatur 25-50°C (prawdopodobnie woda), 1,7% w zakresie temperatur 25-108°C (octan etylu + etanol dla T > 50°C), 6,6% w zakresie temperatur 25-157°C (octan etylu + etanol dla T > 108°C) i 9% w zakresie temperatur 25-240°C (octan etylu + etanol dla T > 157°C).
Postać G: obserwowano utratę ciężaru 0,0% w zakresie temperatur 25-50°C, 3,7% w zakresie temperatur 25-108°C (1-metoksypropanol-2 + etanol dla T > 50°C, inny etap), 8% w zakresie temperatur 25-157°C (1-metoksypropanol-2 + etanol dla T > 108°C) i 12,5% w zakresie temperatur 25-240°C (1-metoksypropanol-2 + etanol dla T > 157°C).
Postać H: obserwowano utratę ciężaru 0,8% w zakresie temperatur 25-100°C (anizol + trochę etanolu) i 8,8% w zakresie temperatur 25-200°C (anizol + etanol dla T > 100°C).
PL 215 151 B1
Postać I: obserwowano utratę ciężaru 0,3% w zakresie temperatur 25-89°C (woda) i 11% w zakresie temperatur 25-200°C (tetrahydrofuran dla T > 89°C). Nie obserwowano żadnego etanolu w fazie gazowej.
W Tabeli 10 przedstawiono przybliżone przewidywane utraty masy dla różnych postaci w doświadczeniach termograwimetrycznych (TG).
Utrata masy w % (M + x.LM = 100%).
Postać pseudopoli- morficzna Temperatura wrzenia [°C] Hemisolwat JednosoIwat Disolwat Trisolwat
Postać D 56 5,0 9,6 17,5 24,1
Postać H 152 9,0 16,5 28,3 37,2
Postać E 40 7,2 13,4 23,7 31,8
Postać G 119 7,6 14,1 24,8 33,1
Postać F 76 7,4 13,9 24,3 32,6
Postać A 78 4,0 7,8 14,4 20,2
Postać B 100 1,6 3,2 6,2 9,0
Postać C 65 2,8 5,5 10,5 14,9
Postać I 66 6,2 11,6 20,8 28,3
W innym zestawie metod termograwimetrycznych postać A, postać A po adsorpcji/desorpcji i postać A po adsorpcyjno/desorpcyjnych próbach uwadniania przenoszono wszystkie do aluminiowych łódeczek do próbek, a krzywą TG rejestrowano na termograwimetrze TA Instrument Hi-Res TGA 2950 w następujących warunkach:
• temperatura początkowa: temperatura pokojowa • szybkość ogrzewania: 20°C/min • współczynnik rozdzielczości: 4 • warunki końcowe: 300°C albo < 80 [(wagowo) %]
Krzywe TG próbek zebrano na Fig. 16.
W Tabeli 11 przedstawiono utratę mas dla badanych postaci:
Postać A TG (zmiana w % wagowo)
do 80°C > 80°C
Postać A 0,3 7,1
Postać A po ADS/DES 2,9 4,0
Postać A po próbie uwadniania A/D 5,4 0,5
Utrata ciężaru w temperaturach do 80°C jest spowodowana głównie odparowaniem rozpuszczalnika (wody) obecnego w próbce. Utrata ciężaru w temperaturach powyżej 80°C jest spowodowana głównie odparowaniem rozpuszczalnika (etanolanu) obecnego w próbce.
Krzywa TG postaci A w temperaturze 25°C w atmosferze azotu w zależności od czasu jest przedstawiona na Fig. 17. Utrata ciężaru w temperaturze 25°C po 10 godzinach wynosiła około 0,6%, co było spowodowane odparowaniem rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 5
W innym przykładzie prowadzono także pomiary różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) i do tego celu stosowano układ do analizy termicznej Perkin Elmer DSC 204. Do łódeczki DSC odważono dokładnie od 2 do 5 mg postaci A.
Doświadczenia prowadzono w otwartej łódeczce. Próbkę doprowadzano do równowagi do temperatury w przybliżeniu 30°C, a następnie ogrzewano z szybkością 10°C na minutę aż do końcowej temperatury 200°C. Dane DSC otrzymywano postępując według standardowej metody w tej dziedzinie. Postać A charakteryzowano różnicową kalorymetrią skaningową (DSC), w której wykazywała ona ostrą endotermę w zakresie 80-119°C z maksimum pojawiającym się w około 105,6°C przy delta
PL 215 151 B1
H=-98,33 J/g. Zgodnie z tym postać A kryształu solwatu z etanolem związku o wzorze (X) (1:1) wykazywała wzorzec termograficzny, który pojawia się na Fig. 8.
W innym zestawie pomiarów DSC badano postać A, postać A po adsorpcji/desorpcji i postać A po adsorpcyjno-desorpcyjnych próbach uwadniania. Do 30 μΐ perforowanej aluminiowej łódeczki do próbek Perkin Elmer przenoszono około 3 mg próbek, a następnie łódeczkę zamykano za pomocą odpowiedniego pokrycia i zapisywano krzywą DSC na przyrządzie Perkin Elmer Pyris DSC w następujących warunkach:
• temperatura początkowa: 25°C • szybkość ogrzewania: 10°C/min • temperatura końcowa: 150°C • przepływ azotu: 30 ml/min
Postać A wykazywała sygnał endotermiczny przy około 104,6°C i ciepło topnienia 95,8 J/g spowodowane odparowaniem etanolanu i topnieniem produktu. Postać A wykazywała po ADS/DES szeroki endotermiczny sygnał na skutek mieszaniny etanolanowej postaci A i uwodnionej postaci B. Postać A po próbie uwadniania ADS/DES wykazywała endotermiczny sygnał przy około 73,5°C i ciepło topnienia 126 J/g na skutek odparowania wody i topnienia produktu. Krzywe termograficzne są przedstawione na Fig. 15.
P r z y k ł a d 6
W innym przykładzie prowadzono badania trwałości postaci A w trzech różnych warunkach, takich jak temperatura 25°C i wilgotność względna 60%, temperatura 40°C i wilgotność względna 75% i temperatura 50°C. Te badania ujawniły, że w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 60% długofalowa trwałość, ilość etanolu i wody są trwałe.
Tabela 12 pokazuje badania trwałości postaci A. Długofalowa trwałość w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 60% z butelkami z brązowego szkła jako pojemnikiem próbki.
Próba Dane wydzielania 0 miesięcy 1 miesiąc 3 miesiące
Rozpuszczalnik resztkowy: % wagowo etanolu 7,5 7,6 7,6 7,1
% wagowo wody 0,10 0,27 0,26 0,1
P r z y k ł a d 7
Próby adsorpcji-desorpcji
Około 23 mg postaci A przeniesiono do analizatora z sorpcją pary VTI, model SGA100, i zapisywano zmianę ciężaru względem wilgotności atmosferycznej w następujących warunkach:
• temperatura suszenia: 40°C • równowaga: < 0,05% w 5 min. albo 60 min.
• przedział danych: 0,05% albo 2 min.
• temperatura: 25°C • pierwszy cykl adsorpcja przy wilgotności względnej (%):
5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 desorpcja przy wilgotności względnej (%):
95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 • drugi cykl adsorpcja przy wilgotności względnej (%):
5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 desorpcja przy wilgotności względnej (%):
95, 90, 80, 70, 60, 40, 30, 20, 10, 5.
W etapie suszenia rejestrowano około 0,6% utratę ciężaru. Otrzymany wysuszony produkt nie był higroskopijny i adsorbował do 0,7% wody przy wysokiej wilgotności względnej. W czasie cyklu desorpcji rejestrowano utratę ciężaru 1,4%, co wskazuje, że produkt tracił etanolan. Otrzymany produkt po ADS/DES był mieszaniną postaci etanolowej i postaci uwodnionej.
Krzywa ADS/DES jest przedstawiona na Fig. 18.
Adsorpcyjno-desorpcyjne próby uwadniania
Około 23 mg postaci A przenoszono do analizatora z sorpcją pary VTI, model SGA100, i zapisywano zmianę ciężaru względem wilgotności atmosferycznej w następujących warunkach:
• równowaga: < 0,0005% w 5 min. albo 90 min.
PL 215 151 B1 • przedział danych: 0,05% albo 2 min.
• temperatura: 25°C • cykl adsorpcja/desorpcja przy wilgotności względnej (%) : 5,95, powtarzanie cyklu 11 razy.
Pod koniec tej próby rejestrowano utratę ciężaru 5,2%, co było porównywalne z wynikiem TG (TG 5,4% do temperatury 80°C). Postać etanolanową przeprowadzano w postać uwodnioną. Krzywe próby uwadniania ADS/DES są przedstawione na Fig. 19.
P r z y k ł a d 8
Trwałość postaci A badano po przechowywaniu związku w pojemniku do próbek z wewnętrznym pokryciem wykonanym z pojedynczego LD-PE (uszczelnienie sznurowe) i z zewnętrznym pokryciem wykonanym z PETP/Alu/PE (Moplast) uszczelnionym na gorąco. Badania długofalowej trwałości w temperaturze 25°C/wilgotność względna 60% oraz badania przyspieszonej trwałości w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej 75% prowadzono w ciągu 6 miesięcy, a próbki analizowano w różnych momentach czasowych, jak przedstawiono w następujących tabelach.
T a b e l a 13:
Trwałość długofalowa w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 60%
Próby Uwaga Opis Dane wydzielania 0 miesięcy 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy
Polimorfizm °C (początek) Tylko dla celów informacji 97,3 97,3 95,5 97,9 97,5
DSC Cmaks Tylko dla celów informacji 104 104,2 103,5 104,2 104
Rozpuszczalniki resztkowe etanol (% wagowo) <== 10,0% 6,71 6,31 6,33 6,40 6,33
propanol-2 (% wagowo) <== 0,5% 0,04 0,04 0,05 0,05 0,05
THF (% wagowo) <== 0,5% < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Aceton (% wagowo) <== 0,5% < 0,01 <0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
CH2Cl2 (% wagowo) <== 0,06% <0,01 <0,01 <0,01 < 0,01 <0,01
Woda (KF) % wagowo < == 7,0% 0,63 0,23 0,34 0,32 0,46
Rentgenowska dyfrakcja proszkowa Tylko dla celów informacyjnych C C
C: kryształ
T a b e l a 14:
Przyspieszona trwałość w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej 75%
Próby Uwaga Opis Dane wydzielania 0 miesięcy 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy
Polimorfizm °C (początek) Tylko dla celów informacji 97,3 97,3 97,5 98,0 97,8
DSC Cmaks Tylko dla celów informacji 104 104,2 103,4 1039 104,3
Rozpuszczalniki resztkowe etanol (% wagowo) <== 10,0% 6,71 6,31 6,73 6,32 6,50
propanol-2 (% wagowo) <== 0,5% 0,04 0,04 0,05 0,05 0,05
THF (% wagowo) <== 0,5% < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Aceton (% wagowo) <== 0,5% < 0,01 < 0,01 < 0,01 <0,01 < 0,01
CH2Cl2 (% wagowo) <== 0,06% < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Woda (KF) % wagowo <== 7,0% 0,63 0,23 0,37 0,34 0,42
Rentgenowska dyfrakcja proszkowa Tylko dla celów informacji C C - - -
PL 215 151 B1
Postać A wykazywała trwałość chemiczną i krystalograficzną w warunkach podanych w Tabeli 13 i 14.
P r z y k ł a d 9
Trwałość postaci A badano po przechowywaniu związku w pojemniku do próbek z wewnętrznym pokrycie wykonanym z pojedynczego LD-PE (uszczelnienie sznurowe) i zewnętrznym pokryciem wykonanym z uszczelnionego na gorąco woreczka z blokadą pary (LPS). Badania trwałości długofalowej w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60% i badania trwałości przyspieszonej w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% prowadzono w ciągu okresu czasu 6 miesięcy, a próbki analizowano w różnych momentach czasowych, jak pokazano w następujących tabelach.
T a b e l a 15:
Trwałość długofalowa w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 60%
Próby Uwaga Opis Dane wydzielania 0 miesięcy 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy
Polimorfizm °C (początek) Tylko dla celów informacji 97,3 97,3 96,3 96,2 98,5
DSC Cmaks Tylko dla celów informacji 104 104,2 103,1 103,8 103,9
Rozpuszczalniki resztkowe etanol (% wagowo) <== 10,0% 6,71 6,31 6,42 6,35 6,52
propanol-2 (% wagowo) <== 0,5% 0,04 0,04 0,06 0,05 0,05
THF (% wagowo) <== 0,5% < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Aceton (% wagowo) <== 0,5% < 0,01 < 0,01 < 0,01 <0,01 < 0,01
CH2Cl2 (% wagowo) <== 0,06% < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Woda (KF) % wagowo <== 7,0% 0,63 0,23 0,32 0,38 0,49
Rentgenowska dyfrakcja proszkowa Tylko dla celów informacji C C - - -
T a b e l a 16:
Przyspieszona trwałość w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej 75%
Próby Uwaga Opis Dane wydzielania 0 miesięcy 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy
Polimorfizm °C (początek) Tylko dla celów informacji 97,3 97,3 97,8 97,5 97,9
DSC Cmaks Tylko dla celów informacji 104 104,2 103,4 103,7 104,3
Rozpuszczalniki resztkowe etanol (% wagowo) <== 10,0% 6,71 6,31 6,35 6,31 6,30
propanol-2 (% wagowo) <== 0,5% 0,04 0,04 0,06 0,05 0,05
THF (% wagowo) <== 0,5% < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Aceton (% wagowo) <== 0,5% < 0,01 < 0,01 < 0,01 <0,01 < 0,01
CH2Cl2 (% wagowo) <== 0,06% < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Woda (KF) % wagowo <== 7,0% 0,63 0,23 0,31 0,36 0,51
Rentgenowska dyfrakcja proszkowa Tylko dla celów informacji C C - - -
PL 215 151 B1
Postać A wykazywała chemiczną i krystalograficzną trwałość w warunkach podanych w Tabeli 15 i 16.
P r z y k ł a d 10
Dla celów badania trwałości chemicznej postać A przechowywano w ciągu okresu czasu 1, 4 i 8 tygodni w różnych warunkach, przy czym te warunki były jak następuje: 40°C/wilgotność względna 75%, 50°C, temperatura pokojowa/wilgotność względna < 5%, temperatura pokojowa/wilgotność względna 56%, temperatura pokojowa/wilgotność względna 75% i światło ICH 0,3da. Związek analizowano po przechowywaniu drogą HPLC i badania wzrokowego. Metoda HPLC stosowana w tych badaniach była metodą HPLC 909. Wyniki prób są podane w następującej tabeli.
T a b e l a 17
Warunki HPLC Suma zanieczyszczeń Wygląd
1 tydzień 4tygodnie 8tygodni 1 tydzień 4tygodnie tygodni
Wzorzec 1,07 - - Jasno- żółty - -
Światło ICH 0,3da 1,01 - - Jasno- żółty - -
40°C/wilgotność względna 75% 1,03 0,98 0,99 Jasno- żółty Jasno- żółty Jasno- żółty
50°C 1,05 1,03 1,06 Jasno- żółty Jasno- żółty Jasno- żółty
Temperatura pokojowa/wilgotność względna < 5% - 1,02 1,04 - Jasno- żółty Jasno- żółty
Temperatura pokojowa/wilgotność względna 56% - 1,02 0,99 - Jasno- żółty Jasno- żółty
Temperatura pokojowa/wilgotność względna 75% - 1,00 1,01 - Jasno- żółty Jasno- żółty
Wywnioskowano, że postać A jest chemicznie trwała po przechowywaniu we wszystkich badanych warunkach.
P r z y k ł a d 11
Różne frakcje postaci B charakteryzowano drogą termograwimetrii (TG), różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) i spektroskopii w podczerwieni (IR). Wyniki prób są przedstawione w poniższej tabeli.
T a b e l a 18
Frakcje TG, zmiana ciężaru w % IR DSC
<100°C maks. (°C) ponad, (°C)
Postać B, frakcja 1 5,65 Hydrat, ref. 69,1 -
po ADS/DES 4,30 ± hydrat, ref. + postać amorficzna - -
Postać B, frakcja 2 5,91 ~ hydrat, ref. 75,6 -
po 5d., 4°C/ wilg. wzgl. 75% 3,56 ~ hydrat, ref. 74,1 -
Postać B, frakcja 3 3,13 ± hydrat, ref. + postać amorficzna 77,0 67,8
po 5d., 40°C/ wilg. wzg 75% 2,33 ± hydrat, ref., + postać amorficzna 77,4 62,8
~ hydrat, ref.: identyczna z wzorcem
PL 215 151 B1
P r z y k ł a d 12
Na próbce 38 mg postaci B badano adsorpcję i desorpcję wody w temperaturze 25°C w różnych warunkach wilgotności względnej. Zapisywano zmianę ciężaru w zależności od wilgotności względnej, a wyniki przedstawiono na Fig. 20. W etapie suszenia zapisano w przypadku postaci B utratę ciężaru około 5,6%. Otrzymany wysuszony produkt był higroskopijny i pochłaniał do 6,8% wody przy wysokiej wilgotności względnej. Po cyklu desorpcji na próbce pozostawało około 1,2% wody. Otrzymany produkt był po ADS/DES mieszaniną hydratu i produktu bezpostaciowego.
P r z y k ł a d 13
Wodne rozpuszczalności postaci B mierzono w rozpuszczalnikach o różnym pH. Nadmiar rozpuszczonej substancji doprowadzano do równowagi w temperaturze 20°C w ciągu co najmniej 24 godzin. Po usunięciu nierozpuszczonego związku stężenie w roztworze oznaczano drogą spektrometrii UV.
T a b e l a 19
Rozpuszczalnik Rozpuszczalność (mg/100 ml roztworu)
Woda 10 (pH 5,1)
Bufor pH 2 (cytrynian/HCl) 23 (pH 2,0)
Bufor pH 3 (cytrynian/HCl) 13 (pH 3,0)
Bufor pH 4 (cytrynian/HCl) 12 (pH 4,0)
0,01N HCl 18 (pH 2,1)
0,1N HCl 150 (pH 1,1)
1,0N HCl 510 (pH 0,14)
P r z y k ł a d 14
Trwałość krystalicznej struktury postaci B badano po przechowywaniu związku w ciągu dwóch tygodni w temperaturze pokojowej (RT) przy wilgotności względnej (RH) < 5%, 56% i 75%, 50°C i 40°C/wilgotność względna 75%. Próbki analizowano drogą termograwimetrii (TG), różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC), spektroskopii w podczerwieni (IR) i dyfrakcji rentgenowskiej (XRD). Wyniki prób są przedstawione w następującej tabeli.
T a b e l a 20
Warunki TG IR XRD DSC Wygląd
<100°C < 225°C Maks. (°C)
0 dni 5,65 0,16 Ref. Ref. 69,1 Jasnożółto- pomarańczowy
Po ADS/DES 4,30 0,13 *ref. - - Jasnożółto- pomarańczowy
RT/RH < 5% 0,32 0,07 *ref. *ref. 71,2 Jasnożółto- pomarańczowy
RT/RH 56% 5,71 0,25 ~ref. ~ref. 71,0 Jasnożółto- pomarańczowy
RT/TH 75% 6,20 0,10 ~ref. ~ref. 71,5 Jasnożółto- pomarańczowy
50°C 0,23 0,06 *ref. *ref. 76,4 Jasnożółto- pomarańczowy
40°C/RH 75% 5,7 0,07 ~ref. ±ref. 70,4 Jasnożółto- pomarańczowy
~ref.: identyczna z wzorcem ±ref.: podobna do wzorca ^ref.: różniąca się od wzorca
PL 215 151 B1
P r z y k ł a d 15
W programie badania trwałości chemicznej postać B przechowywano w różnych warunkach w ciągu okresu czasu 1, 4 i 9 tygodni. Te warunki były jak następuje: 40°C/RH 75%, 50°C, RT/RH < 5%, RT/RH 56%, RT/RH 75% i światło ICH 0,3da. Po przechowywaniu związek analizowano drogą HPLC i badania wzrokowego. Metoda HPLC stosowana w tych badaniach była metodą HPLC 909. Wyniki badań są przedstawione w następującej tabeli i na ich podstawie wnioskowano, że postać B jest chemicznie trwała.
T a b e l a 21
Warunki HPLC Suma zanieczyszczeń Wygląd
1 tydzień 4 tygodnie 9 tygodni 1 tydzień 4 tygodnie 9 tygodni
Wzorzec 1,35 - - Jasno- żółto- pomarańczowy - -
Światło ICH 0,3da 1,30 - - Jasno- pomarańczowy - -
40°C/RH 75% 1,43 1,38 1,41 Jasno- żółto- pomarańczowy Pomarańczowy Jasno- pomarańczowy
50°C 1,46 1,50 1,46 Jasno- żółto- pomarańczowy Jasno- pomarańczowy Jasno- pomarańczowy
RT/RH < 50% - 1,48 1,37 - Jasno- pomarańczowy Jasno- pomarańczowy
RT/RH 56% - 1,11 1,35 - Jasno- żółto- pomarańczowy Jasno- pomarańczowy
RT/RH 75% - 1,34 1,29 - Jasno- pomarańczowy Jasno- pomarańczowy
P r z y k ł a d 16
Postać K wytwarzano drogą dodawania czystego kwasu metanosulfonowego do roztworu postaci A w THF w temperaturze pokojowej. Postać K mieszano następnie z halogenkiem metalu alkalicznego, prasowano w pastylkę (Ph. Eur.) i analizowano drogą spektrometrii w podczerwieni (IR) w następujących warunkach:
• urządzenie: spektrofotometr Nicolet Magna 560 FTIR • liczba skaningów: 32 • rozdzielczość: 1 cm-1 • zakres długości fali: 4000 do 400 cm-1 • korekta linii podstawowej: tak • detektor: DTGS z okienkami z KBr • środek do rozszczepiania wiązki: Ge na KBr • halogenek metalu alkalicznego: KBr (bromek potasowy)
Jak przedstawiono na Fig. 21, widmo IR postaci K odzwierciedla mody drgań cząsteczkowej struktury solwatu metanosulfonianu jako produktu krystalicznego.
PL 215 151 B1
T a b e l a 22
(1) vs = bardzo silny, s = silny, m = średni, w = słaby, vw = bardzo słaby, br = szeroki P r z y k ł a d 17
Postać K przenoszono do celki w postaci kapilary szklanej i analizowano drogą spektrometrii ramanowskiej w następujących warunkach:
• mod Ramana: niedyspersyjny • urządzenie: moduł Nicolet FT-Raman • liczba skaningów: 64 • rozdzielczość: 4 cm-1 • zakres długości fali: od 3700 do 100 cm-1 • laser: Nd:YVO4 • częstotliwość lasera: 1064 cm-1 • detektor: InGaAs • środek do rozszczepiania wiązki: CaF2 • geometria próbki: refleksyjna, 180° • polaryzacja: brak
Jak przedstawiono na Fig. 22, widmo ramanowskie postaci K odzwierciedla mody drgań molekularnej struktury metanosulfonianu jako produktu krystalicznego.
T a b e l a 23
(1) vs = bardzo silny, s = silny, m = średni, w = słaby, vw = bardzo słaby
P r z y k ł a d 18
Około 3 mg postaci K przenoszono do standardowej, aluminiowej łódeczki do próbek przyrządu TA. Łódeczkę do próbek zamykano za pomocą odpowiedniego pokrycia i zapisywano krzywą DSC na przyrządach TA Q1000 MTDSC wyposażonych w urządzenie sprzęgające RCS w następujących warunkach:
• temperatura początkowa: 25°C • szybkość ogrzewania: 10°/min • temperatura końcowa: 200°C • przepływ azotu: 50 ml/min
PL 215 151 B1
Jak przedstawiono na Fig. 23, krzywa DSC wskazuje na topnienie z rozkładem produktu krystalicznego. Topnienie postaci K ma miejsce w temperaturze 158,4°C. Na skutek rozkładu obliczenie ciepła topnienia może być wykorzystane tylko do pokazania krystalicznej właściwości produktu.
P r z y k ł a d 19
Postać K przenoszono do aluminiowej łódeczki do próbek, a krzywą TG zapisywano na termograwimetrze TA Instruments Hi-Res TGA 2950 w następujących warunkach:
• temperatura początkowa: temperatura pokojowa • szybkość ogrzewania: 20°C/min • współczynnik rozdzielczości: 4 • warunek końcowy: 300°C albo < 80% (wagowo)
Krzywa TG jest przedstawiona na Fig. 24. Utrata ciężaru około 0,2% do temperatury 60°C była spowodowana odparowaniem rozpuszczalnika. Utrata ciężaru w temperaturach powyżej 140°C była spowodowana odparowaniem i rozkładem produktu.
P r z y k ł a d 20
Adsorpcja-Desorpcja
Około 21 mg postaci K przenoszono do analizatora z sorpcją pary VTI, model SGA100, i zapisywano zmianę ciężaru względem wilgotności atmosferycznej w następujących warunkach:
- temperatura suszenia: 40°C
- równowaga: < 0,05% w ciągu 5 minut albo 60 minut
- przedział danych: 0,05% albo 2,0 minuty
- temperatura: 25°C
- pierwszy cykl adsorpcja przy wilgotności względnej (%):
5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 desorpcja przy wilgotności względnej (%):
95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5
- drugi cykl adsorpcja przy wilgotności względnej (%):
5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 desorpcja przy wilgotności względnej (%):
95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5.
Izoterma adsorpcji-desorpcji jest przedstawiona na Fig. 25. Postać K jest postacią higroskopijną. W początkowym etapie suszenia rejestrowano utratę ciężaru 0,3%, porównywalną z wynikiem TG. Przy wysokiej wilgotności względnej postać K pochłaniała do 1,5% wody. Produkt wysychał całkowicie w czasie cyklu desorpcji.
Różne badania adsorpcji i desorpcji wody przez postać K w temperaturze 25°C w różnych warunkach wilgotności względnej prowadzono na ilości około 18 mg solwatu metanosulfonianu. Zapisywano zmianę ciężaru w zależności od wilgotności względnej, a wynik przedstawiono na Fig. 26.
W etapie suszenia w przypadku postaci K zapisywano około 0,6% utratę ciężaru. Otrzymany wysuszony produkt jest nieznacznie higroskopijny i adsorbował przy wysokiej wilgotności względnej do 1,7% wody. Produkt wysychał całkowicie w czasie cyklu desorpcji.
P r z y k ł a d 21
Wodne rozpuszczalności postaci K mierzono w rozpuszczalnikach o różnym pH. Nadmiar substancji rozpuszczonej doprowadzano do równowagi z rozpuszczalnikiem w temperaturze 20°C w ciągu co najmniej 48 godzin. Po usunięciu nierozpuszczonego związku stężenie w roztworze oznaczano drogą spektrometrii UV.
T a b e l a 24
Rozpuszczalnik Rozpuszczalność (mg/100 ml roztworu)
Woda 19 (pH 3,3)
Bufor pH 2 (cytrynian/HCl) 21 (pH 2,0)
Bufor pH 3 (cytrynian/HCl) 12 (pH 3,0)
Bufor pH 4 (cytrynian/HCl) 11 (pH 4,0)
0,01N HCl 24 (pH 2,0)
20% HPpCD w wodzie 2100 (pH 1,6)
PL 215 151 B1
P r z y k ł a d 22
Trwałość struktury krystalicznej postaci K z partii 1 badano po przechowywaniu związku w ciągu czterech tygodni w temperaturze pokojowej (RT) przy wilgotności względnej (RH) 75%, 50°C i 40°C/RH 75%. Trwałość krystalicznej struktury postaci K z partii 2 badano po przechowywaniu związku w ciągu czterech tygodni w temperaturze pokojowej (RT) przy wilgotności względnej (RH) < 5%, 56% i 75%, 50°C i 40°C/RH 75%. Próbki analizowano drogą termograwimetrii (TG), różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) i spektroskopii w podczerwieni (IR). Wyniki prób są przedstawione w następującej tabeli.
T a b e l a 25
Związek Warunki TG IR DSC Wygląd
< 80°C <125°C maks. (°C) ponad (°C)
Postać K, 0 dni 0,47 0,15 ref. 143,7 - Jasnopomarańczowy
partia 1 RT/RH 75% 2,87 0,19 *ref. 146,6 64,3 Jasnopomarańczowy
50°C 0,32 0,14 ~ref. 140,6 45,6 Pomarańczowy
40°C/RH 75% 1,48 3,71 - - - Brązowy olej
Postać K, 0 dni 0,16 0,11 Ref. 155,8 - Jasnopomarańczowy
partia 2 RT/RH < 5% 0,00 0,03 ~ref. 156,9 - Jasnopomarańczowy
RT/RH 56% 0,27 0,03 ±ref. 154,6 - Jasnopomarańczowy
RT/RH 75% 1,82 0,07 *ref. 149,2 67,0 Jasnopomarańczowy
50°C 0,12 0,12 ~ref. 156,8 - Jasnopomarańczowy
40°C/RH 75% 3,26 3,08 - - - Brązowy olej
~ref,: identyczna z wzorcem ±ref.: podobna do wzorca #ref.: różniąca się od wzorca
P r z y k ł a d 23
W programie badania trwałości chemicznej postać K z partii 1 przechowywano w ciągu okresu czasu 1 i 4 tygodni w różnych warunkach. Te warunki były następujące: 40°C/RH 75%, 50°C, RT/RH 75% i światło ICH 0,3da. Postać K z partii 2 przechowywano także w ciągu okresu czasu 1 i 4 tygodni w różnych warunkach. Te warunki były następujące: 40°C/RH 75%, 50°C, RT/RH < 5%, RT/RH 56%, RT/RH 75% i światło ICH 0,3da. Po przechowywaniu związek analizowano drogą HPLC i badania wzrokowego. Metoda HPLC stosowana w tych badaniach była metodą HPLC 909. Wyniki prób są przedstawione w następującej tabeli.
T a b e l a 26
Związek Warunki HPLC Suma zanieczyszczeń Wygląd
1 tydzień 4 tygodnie 1 tydzień 4 tygodnie
Postać K, Wzorzec 3,57 - Jasnopomarańczowy -
partia 1 Światło ICH 0,3da 2,93 - Jasnopomarańczowy -
40°C/RH 75% 5,36 > 90* Jasnopomarańczowy brązowy olej
50°C 3,99 27,53 Jasnopomarańczowy pomarańczowy
RT/RH 75% - 3,61 - jasno- pomarańczowy
Postać K, Wzorzec 1,50 - Jasnopomarańczowy -
partia 2 Światło ICH 0,3da 1,17 - Jasnopomarańczowy -
40°C RH 75% 1,75 > 85* Jasnopomarańczowy brązowy olej
50°C 1,46 1,25 Jasnopomarańczowy jasnopomar.
RT/RH < 5% - 1,58 - jasnopomar.
RT/RH 56% - 1,45 - jasnopomar.
RT/RH 75% - 1,46 - jasnopomar.
PL 215 151 B1
P r z y k ł a d 24
Zrandomizowaną, regulowaną przez placebo, podwójnie ślepą próbę eskalacji wielokrotnej dawki prowadzono w celu zbadania bezpieczeństwa, tolerancyjności i farmakokinetyki postaci A po doustnym podaniu zdrowym pacjentom dwa albo trzy razy dziennie. Cztery dawki postaci A (400 mg b.i.d., 800 mg b.i.d., 800 mg t.i.d. i 1200 mg t.i.d.) badano w 4 grupach po 9 zdrowych pacjentów. W każdej grupie 6 pacjentów leczono za pomocą postaci A i 3 pacjentów za pomocą placebo w ciągu 13 dni z pojedynczym przyjmowaniem rano 14 dnia (b.i.d. = dwa razy dziennie, t.i.d. = trzy razy dziennie).
Postać A była łatwo wchłaniana, a profile stężenie - czas postaci A po powtarzającym się dawkowaniu były zależne od podawanej dawki. Stężenia osocza w stanie ustalonym osiągano na ogół w ciągu 3 dni, chociaż C0h (stężenie w czasie podawania) i AUC24h (pole powierzchni pod krzywą de albo dostępność biologiczna) nieznacznie zmniejszały się w czasie przy wszystkich poziomach dawek. AUC24h i Css,av (stężenie przy średnim stanie ustalonym) były proporcjonalne do dawki (dawki dziennej) przy 400 mg b.i.d., 800 mg t.i.d. i 1200 mg t.i.d., lecz były większe niż proporcjonalne do dawki przy 800 mg b.i.d. Cmaks (maksymalne stężenie) było proporcjonalne do dawki względem dawki na jedno przyjmowanie leku. Mniej niż 2% niezmienionej postaci A było wydzielane w moczu przy wszystkich poziomach dawek.

Claims (18)

1. Pseudopolimorf stanowiący etanolan (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furanylu-3.
2. Pseudopolimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek związku do etanolu wynosi od (5:1) do (1:5).
3. Pseudopolimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek związku do etanolu wynosi od (0,2:1) do (3:1).
4. Pseudopolimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek związku do etanolu wynosi od (1:1) do (2:1).
5. Pseudopolimorf według zastrz. 4, znamienny tym, że stosunek związku do etanolu wynosi około 1:1.
6. Pseudopolimorf według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że zawiera dodatkowo cząsteczki wody.
7. Sposób wytwarzania pseudopolimorfu określonego w zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że obejmuje etapy łączenia (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)-amino]-1-benzylo-2-hydroksy-propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furanylu-3 z etanolem albo mieszaninami wody i etanolu, i wywoływania krystalizacji.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że wspomniany pseudopolimorf wytwarza się wychodząc z pseudopolimorfu stanowiącego izopropanolan (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylo-karbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furanylu-3.
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pseudopolimorf określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 6 oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik i/lub rozcieńczalnik.
10. Zastosowanie pseudopolimorfu określonego w którymkolwiek z zastrz. 1 do 6 do wytwarzania środka leczniczego do hamowania aktywności proteazy HIV u ssaka.
11. Pseudopolimorf stanowiący hydrat (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylo-karbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furanylu-3.
12. Pseudopolimorf według zastrz. 11, znamienny tym, że stosunek związku do wody wynosi od (5:1) do (1:5).
13. Pseudopolimorf według zastrz. 11, znamienny tym, że stosunek związku do wody wynosi od (0,2:1) do (3:1).
14. Pseudopolimorf według zastrz. 11, znamienny tym, że stosunek związku do wody wynosi od (1:1) do (2:1).
15. Pseudopolimorf według zastrz. 14, znamienny tym, że stosunek związku do wody wynosi około 1:1.
PL 215 151 B1
16. Sposób wytwarzania pseudopolimorfu określonego w którymkolwiek z zastrz. 11 do 15, znamienny tym, że obejmuje etapy łączenia (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]1-benzylo-2-hydroksypropylo-karbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furanylu-3 z wodą, albo mieszaninami wody i mieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych, i wywoływania krystalizacji.
17. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pseudopolimorf określony w którymkolwiek z zastrz. 11 do 15 oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik i/lub rozcieńczalnik.
18. Zastosowanie pseudopolimorfu określonego w którymkolwiek z zastrz. 11 do 15 do wytwarzania środka leczniczego do hamowania aktywności proteazy HIV u ssaka.
PL374321A 2002-05-16 2003-05-16 Pseudopolimorfy (1S, 2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furanylu-3, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie PL215151B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02076929 2002-05-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374321A1 PL374321A1 (pl) 2005-10-17
PL215151B1 true PL215151B1 (pl) 2013-10-31

Family

ID=29724454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374321A PL215151B1 (pl) 2002-05-16 2003-05-16 Pseudopolimorfy (1S, 2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furanylu-3, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie

Country Status (26)

Country Link
US (8) US7700645B2 (pl)
EP (4) EP2314591B2 (pl)
JP (1) JP4864320B2 (pl)
KR (2) KR101128370B1 (pl)
CN (1) CN100475819C (pl)
AP (1) AP2052A (pl)
AU (2) AU2003271740B2 (pl)
BR (1) BRPI0311176B8 (pl)
CA (1) CA2485834C (pl)
CY (3) CY1117928T1 (pl)
DK (3) DK1567529T4 (pl)
EA (1) EA007120B8 (pl)
ES (4) ES2498370T5 (pl)
HK (1) HK1081969A1 (pl)
HR (1) HRP20041061B1 (pl)
HU (1) HUE034389T2 (pl)
IL (1) IL165140A0 (pl)
LT (1) LT2767539T (pl)
MX (1) MXPA04011427A (pl)
NO (1) NO331477B1 (pl)
NZ (1) NZ536497A (pl)
PL (1) PL215151B1 (pl)
PT (3) PT1567529E (pl)
SI (3) SI1567529T2 (pl)
WO (1) WO2003106461A2 (pl)
ZA (1) ZA200410154B (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1088098E (pt) 1998-06-23 2011-05-25 Univ Illinois Medicamento para tratar mam?feros infectados com hiv
EA007120B8 (ru) 2002-05-16 2012-03-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Псевдополиморфные формы ингибитора вич-протеазы
HRP20020614A2 (en) * 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
JP4818124B2 (ja) 2003-12-23 2011-11-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法
KR101333627B1 (ko) 2005-02-25 2013-11-27 얀센 알 앤드 디 아일랜드 프로테아제 저해제 전구체 합성
WO2008055970A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Methods for the preparation of hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
AR073248A1 (es) 2008-09-01 2010-10-20 Tibotec Pharm Ltd Proceso para la preparacion de (1s, 2r)-3- ((4-aminofenil) sulfonil) ( isobutil) amino)-1- bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r, 3as,6ar)- hexahidrofuro-(2,3-b) furan-3- ilo (darunavir) y compuestos intermediarios utiles en dicho proceso.
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
MX2011007790A (es) * 2009-01-29 2011-11-18 Mapi Pharma Ltd Polimorfos de darunavir.
US8703980B2 (en) * 2009-09-17 2014-04-22 Siva Rama Prasad Vellanki Process for the preparation of darunavir
BR112012009956A2 (pt) 2009-10-30 2015-09-29 Lupin Ltd um novo processo para a preparação de darunavir e etanolato darunavir de tamanho de partícula.
PT2513116E (pt) * 2009-12-16 2015-10-14 Hetero Research Foundation Polimorfos de darunavir
WO2011083287A2 (en) * 2010-01-05 2011-07-14 Cipla Limited Darunavir polymorph and process for preparation thereof
JP2013518096A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 マピ ファーマ リミテッド ダルナビル及びダルナビル中間体の調製方法
WO2011145099A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 Hetero Research Foundation Crystalline hydrochloride salt of darunavir
WO2012107889A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous darunavir
JP6122427B2 (ja) 2011-07-07 2017-04-26 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ダルナビル複合製剤
WO2013114382A1 (en) 2011-12-05 2013-08-08 Mylan Laboratories Ltd Crystalline darunavir
EP2804869B1 (en) * 2012-01-18 2019-06-12 Aurobindo Pharma Limited Novel solvates of darunavir
CN103509031B (zh) * 2012-06-20 2016-04-27 上海迪赛诺药业有限公司 制备达芦那韦无定形物的方法
US9475821B2 (en) * 2012-07-24 2016-10-25 Laurus Labs Private Limited Process for preparation of Darunavir
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US9346820B2 (en) * 2013-09-11 2016-05-24 Purdue Research Foundation HIV-1 protease inhibitors having gem-di-fluoro bicyclic P2-ligands
WO2016092525A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Lupin Limited Darunavir n-propanol solvate and process for preparation thereof
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
WO2016149486A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds and processes for making
EP3496719B1 (en) 2016-08-08 2023-06-14 Hetero Labs Limited A multi-class anti-retroviral composition
BR112019002132A2 (pt) 2016-08-08 2019-05-14 Hetero Labs Limited composições anti-retrovirais
US10407438B2 (en) 2016-10-27 2019-09-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir
CN108727401A (zh) * 2017-04-20 2018-11-02 盐城迪赛诺制药有限公司 达鲁那韦新晶型及其制备方法和应用
CN109053753A (zh) * 2018-08-05 2018-12-21 浙江大学 一种制备达卢那韦二水合物晶型的方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
JPH05230044A (ja) 1992-02-21 1993-09-07 Hoechst Japan Ltd ピレタニドの新規な結晶多形
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
AU7669794A (en) 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2150105T3 (es) 1995-02-22 2000-11-16 Aventis Pharma Ltd Piretanida amorfa, polimorfos de piretanida, proceso para su preparacion y su uso.
ZA984514B (en) 1997-05-29 1998-11-30 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitor
GB9712253D0 (en) 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6287693B1 (en) 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
GB9805898D0 (en) 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
GB9807354D0 (en) 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
PT1088098E (pt) 1998-06-23 2011-05-25 Univ Illinois Medicamento para tratar mam?feros infectados com hiv
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
EP1131303A1 (en) 1998-11-19 2001-09-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Crystalline (-)-6- chloro-4- cyclopropylethynyl- 4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro- 2(1h)-quinazolinone
EP1159278B1 (en) 1999-02-12 2005-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
EA007120B8 (ru) 2002-05-16 2012-03-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Псевдополиморфные формы ингибитора вич-протеазы
WO2011083287A2 (en) * 2010-01-05 2011-07-14 Cipla Limited Darunavir polymorph and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES2498370T3 (es) 2014-09-24
HRP20041061A2 (en) 2006-07-31
EA200401503A1 (ru) 2005-06-30
SI1567529T1 (sl) 2014-11-28
CY1119311T1 (el) 2018-02-14
US10858369B2 (en) 2020-12-08
CA2485834C (en) 2007-07-17
ZA200410154B (en) 2005-12-28
US20170260196A1 (en) 2017-09-14
US20150336980A1 (en) 2015-11-26
NO331477B1 (no) 2012-01-16
HK1081969A1 (en) 2006-05-26
NZ536497A (en) 2006-08-31
KR20100119906A (ko) 2010-11-11
AU2003271740A1 (en) 2003-12-31
US7700645B2 (en) 2010-04-20
PL374321A1 (pl) 2005-10-17
PT2314591E (pt) 2014-09-19
US20180312517A1 (en) 2018-11-01
KR101128370B1 (ko) 2012-04-23
EP2314591A1 (en) 2011-04-27
US10000504B2 (en) 2018-06-19
ES2503551T3 (es) 2014-10-07
MXPA04011427A (es) 2005-02-17
EA007120B8 (ru) 2012-03-30
IL165140A0 (en) 2005-12-18
AU2012205289A1 (en) 2012-08-09
SI1567529T2 (sl) 2021-08-31
WO2003106461A2 (en) 2003-12-24
CY1117928T1 (el) 2017-05-17
SI2314591T1 (sl) 2014-11-28
EP2767539B1 (en) 2017-07-12
US8518987B2 (en) 2013-08-27
EP2767539A1 (en) 2014-08-20
EP2314591B2 (en) 2021-02-24
NO20045409L (no) 2004-12-10
WO2003106461A3 (en) 2004-05-13
ES2638412T3 (es) 2017-10-20
PT1567529E (pt) 2014-09-09
KR20050008715A (ko) 2005-01-21
BRPI0311176B1 (pt) 2019-08-20
DK1567529T4 (da) 2021-05-10
CN1668623A (zh) 2005-09-14
AP2004003191A0 (en) 2004-12-31
US20100204316A1 (en) 2010-08-12
BR0311176A (pt) 2005-03-15
US20140171499A1 (en) 2014-06-19
JP2005533068A (ja) 2005-11-04
CA2485834A1 (en) 2003-12-24
AP2052A (en) 2009-10-05
DK2314591T3 (da) 2014-09-22
ES2728735T3 (es) 2019-10-28
EP2314591B1 (en) 2014-06-18
DK2767539T3 (en) 2017-09-11
ES2498370T5 (es) 2021-11-24
EP1567529A2 (en) 2005-08-31
SI2767539T1 (sl) 2017-10-30
LT2767539T (lt) 2017-09-25
HRP20041061B1 (hr) 2015-02-27
SI2314591T2 (sl) 2021-08-31
HUE034389T2 (en) 2018-02-28
DK2314591T4 (da) 2021-05-10
EP3045460A1 (en) 2016-07-20
PT2767539T (pt) 2017-08-28
US20210179631A1 (en) 2021-06-17
EP3045460B1 (en) 2019-04-17
CY1115665T1 (el) 2017-01-25
EP1567529B1 (en) 2014-06-18
BRPI0311176B8 (pt) 2021-05-25
US20050250845A1 (en) 2005-11-10
DK1567529T3 (da) 2014-09-15
AU2003271740B2 (en) 2010-05-13
EA007120B1 (ru) 2006-06-30
JP4864320B2 (ja) 2012-02-01
ES2503551T5 (es) 2021-10-28
CN100475819C (zh) 2009-04-08
US20130303790A1 (en) 2013-11-14
EP1567529B2 (en) 2021-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215151B1 (pl) Pseudopolimorfy (1S, 2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furanylu-3, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie
JP5692873B2 (ja) ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
CN110650963A (zh) (S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂*-9-基)氨基)丙酰胺的多晶型物和固体形式及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification