JP2789228B2 - 新規なｓ―アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラ
ーゼ阻害剤として有用な新規な化学化合物、それらの製
造に有用な方法及び細胞生育の急速な増殖と関連する種
々の症状及び病気状態の処置に於けるそれらの用途に関
するものである。

より詳しくは、本発明は式 及び製薬上受け入れられるその塩に関するものであり、
ここでAdはアデノシニルを表わし、Ｒは水素又はＣ
_１〜７アルキルを表わし、Ｑは式 で示される式1a〜1eの部分を表わし、式中ｍは０又は１
であり、ｑは０又は１であるが、但しｍとｑの合計は２
未満であり、 ＶはＨ又は−COOHであり、 ＷはＨ、Ｆ、Cl又はBrであり、 ＺはＨ、Ｆ、Cl又はBrであり、 各々のＸ及び各々のＹはＨ又はＦであり、 −Ｃ≡CH又は−CH_3-nF_nであって、ここでｎは１、２又
は３である。

もちろん「H₂N−」部分（式ＩのＱに結合している）
は、各式1a〜1eの各々に於いてＶ置換基を有する炭素原
子に結合している（例えば、Ｑが1bで表わされる 「Ad」部分（即ち、β−Ｄ−リボフラノシルに結合し
た1H−プリン−６−アミンからなるアデノシル部分）
は、構造式 を有している。

Ｑが式1aを表わすときには、ｍ又はｑ部分の一つのみ
が与えられた化合物に対し１であり得ることに注意すべ
きである。ＲがＨ以外であるときには、Ｃ_１〜７アルキ
ル部分は好ましくはメチル及びエチルであるが、全ての
直鎖、分枝鎖及び環状の表現のものが含まれ、メチルが
好ましくエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルメチル
などが特に含まれる。Ｑが式1eを表わすときは、この化
合物がトランス配置でなくてシス配置であるのが好まし
い。Ｑが1dを表わす場合には、モノ−、ジ−、トリ−及
びテトラフルオロ置換部分（並びに未置換部分）が含ま
れることが意図されている。好ましい化合物はＱが1eで
ある式Ｉの化合物のもの、そいてＷ、ＺがＨでＶがＨ又
はCOOHで、そしてＲがメチル又はエチルであるものであ
る。

本発明の化合物の製薬上受け入れられる塩の例示は、
無機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸又は燐酸と
形成されるもの、及び有機酸、例えばメタンスルホネー
ト、サリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、クエ
ン酸及びアスコルビン酸と形成されるものである。これ
らの塩は標準の技術及びこの技術で良く知られた手順で
製造できる。本質的に式Ｉの化合物の製造は、この技術
で知られている類似の技術及び化学方法によって実施出
来、特定の製造経路の選択は製薬研究所の通常の因子、
例えば出発物質の入手及びコスト、中間体及び最終化合
物の分離及び精製の時間及び困難性、及び当業者に知ら
れ一般的に認められている他の因子などに依存するもの
である。

一般に式Ｉの化合物の製造は、以下の反応経路Ａの反
応の順序によって描かれる 式中Ad′は式 のアデニニルである。R₂X′は次の反応体（3a〜3f）で
ある、 〔式中PgはＮ−保護基、好ましくはｔ−ブトキシ−カル
ボニル（Boc）又はフタルイミド（Pht）であり（この場
合はもちろんPgNH部分のＨは存在しない）、そしてｍ、
ｎ、ｑ、Ｒ、R₁、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＺは式Ｉで定義した
通りであり、Ｘ′はOTF（トリフレート）又はクロロ、
ブロモ又はヨードであり（R₂はもちろん、Ｘ′部分に結
合した3a〜3fの部分である）、但し例外として適当であ
る場合にＶはCOOH基の反応保護誘導体であり得、好まし
くはｔ−ブトキシ誘導体であり、Acはアシル部分、好ま
しくはアセテートであり、R₃はｔ−ブチルである。

反応体２及び３の縮合を実施するにあたりＸ′がハラ
イドを表わすときに条件Ａ−ａが用いられ、ここで等モ
ル量の反応体が塩基（好ましくは炭酸カルシウム）の存
在下で塩基性溶媒（好ましくはアセトニトリル）中で約
30℃〜80℃の温度で一緒に反応される。条件Ａ−ｂが用
いられるとき、即ちＸ′がトリフレートであるときは反
応体は約30℃〜80℃で塩基（好ましくはトリエチルアミ
ン）の存在下で塩基性溶媒（好ましくはジメチルホルム
アミド）中で一緒に加熱される。Ｎ−保護基の除去は、
例えば、1N硫酸で室温で24〜48時間処理し、続いてアル
コール（好ましくはエタノール）で約０℃で処理し（保
護基がｔ−ブトキシカルボニルであるとき）、そして保
護基がフタルイミドであるときには除去はヒドラジンの
エタノール溶液を用いて（古典的な技術を用いて）実施
され、後者はR₂がフルオロ原子を含有するときに使用さ
れる等、標準の技術によって容易に実施される。リボフ
ラノシル部分のイゾプロピリデン保護基の除去は室温に
於ける加水分解によって容易に実施され（好ましくは1N
硫酸を用いる）、一般にＮ−保護基と同時になされる。
反応経路Ａの中間体及び最終生成物の単離及び精製は、
標準の技術、例えば再結晶、HPLC、フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル上）などによって実施される。

反応経路Ａの縮合に要求される中間体の製造、即ちR₂
X′として定義される中間体の製造は、下に特定した実
施例に説明される下記の一般手順で概略を示したように
知られた手順と類似の方法を用いて実施することが出来
る。

R₂X′がサブゼネリック基3eを表わす場合には、反応
は、Ｘ′が好ましくはクロロそしてＮ保護基がBocであ
るＡ−ａ条件下で進行し、適当なV,W,Z−置換−Ｎ−保
護−４−クロロ−２−ブデン−１−アミンが次の反応経
路によって都合良く製造され得る。

式中保護基（Pht及びBoc）及びＶ、Ｗ及びＺは前に定
義した通りであり、THPはテトラヒドロピランである。

階段Ｂ−ａに於いてジオールを触媒量のピリジニウム
−ｐ−トルエンスルホネートの存在下で約０℃で無水溶
媒（又は混合物）（例えば、CH₂Cl₂:THF＝2:1）中で約2
4〜48時間ジヒドロピランと反応させる。Ｂ−２からＢ
−３への転換は、ミツノブ型分子間脱水反応によって温
和な中性条件下で不活性雰囲気（窒素）下で約０℃で無
水溶媒（例えば、THF）中でフタルイミドの存在下でジ
エチルアゾジカルボキシレート（DEAD）及びトリフェニ
ルホスフィンでの処置によって開始され、反応室温で約
12時間続けられる。

生じるＢ−３生成物は、エタノール中で還流で約12時
間ヒドラジンハイドレートで処理されるとフタルイミド
及びTHP保護基が除去され、遊離アミンはジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートでジクロロメタン中で還流することに
よって再保護される。アルコール（Ｂ−４）は塩基条件
下で（TEA）、無水溶媒中で好ましくはジクロロメタン
中でメシルクロライドとの反応によってそれらのクロラ
イドに転換される。精製後、これらの式3eのシス生成物
は一般にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
技術を用いて反応経路Ａに記載された技術に従って式２
の反応体での縮合の準備ができる。

化合物３−ｅのトランス配置を製造することが望まれ
る場合には、W,Z−Ｖ−置換Ｎ保護トランス−１−ブロ
モ−４−アミノ−２−ブテン（即ち、３−ｅ）を用いる
のが好ましく、反応体は容易にＶ−W,Z−置換トランス
−１−ブロモ−４−アミノ−２−ブテンを無水DMF中で
約50℃で24時間、この技術で良く知られた標準手順に従
ってフタルイミドカリと反応させることによって容易に
製造することが出来る。３−ｃのクラスの必要なR₂X′
反応体は、適当なW,Z,V₂−置換α，α−ジクロロキシレ
ンから容易に製造出来、ここで化合物はフタルイミドカ
リとの置換反応にかけられて反応体を約50℃で24時間無
水DMF中で加熱することによってα−フタルイミド−
α′−クロロキシレンを形成し、そのようにして形成さ
れた化合物はシリカゲルからのフラッシュクロマトグラ
フィーの通常の技術によって精製される。適当なV,W,Z
−置換３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンか
ら出発して所望の３−ａのクラスのR₂X′反応体は同様
に反応体を約50℃で24時間無水ジメチルフルオロメタン
中で加熱し、続いて通常の技術、例えばフラッシュクロ
マトグラフィーで精製することによってフタルイミドカ
リウムでの前に記載した置換反応によって製造される。
特定のV,W,Z−置換反応体が既知の化合物でない場合に
は、そのような化合物はこの技術で良く知られ理解され
ている技術及び手順によって製造することが出来る。

下に記載した特定の実施例に加えてシス−５′−（４
−アミノ−４−カルボキシ−２−ブテニル）メチルアデ
ノシンを製造する化学は、トルマン及びセッドメラの記
事（テトラヘドロン レター、29巻、No.47、6183〜618
4頁、1988）「不飽和アミノ酸:L−オルニチン及びＬ−
アルギニンのトランス−3,4−ジデヒドロ類似体の合
成」から類似的に誘導され得る。この化学の適用は次の
反応式によって表わされる。

前記の反応経路を実施するにあたり、段階（ａ）は臭
素による反応によって（６）をジブロモ化することを含
み、この反応は室温で適当な溶媒（例えば、CCl₄）中に
入れられる。生じるジブロモ類似体をテトラヒドロフラ
ン中でカリウム第三級ブトキシドと反応させる、又はDB
Uなどのアミンと反応させることにより、デフロモ化す
る。そのようにして得た化合物（７）を順次〔１〕トリ
フルオロ酢酸で25℃で20分間、〔２〕塩化チオニルで25
℃で３時間、そして〔３〕テトラヒドロフラン中でDiBa
lで−30℃で１時間処理し、化合物（８）を製造する。
段階（ｃ）は、順次（８）をテトラヒドロフラン中で塩
基（例えば、NaOH/H₂O）で20分間処理し、続いて希HCl5
0℃で処理し、化合物（９）を生じる。この化合物を触
媒量の硫酸の存在下でイソブチレンで処理し、生じるア
ルコールを塩化メシルの処理によって対応するクロライ
ドに転換し、化合物（10）を製造する。この化合物を次
に反応経路Ａの手順に従って式（２）のアデノシン誘導
体の反応にかける（ここで化合物（10）はR₂X′に対応
し、Ｘ′はクロロである）そして化合物４に類似的に対
応する化合物を製造する 〔即ち、化合物（11）〕。

生じる三重結合含有化合物をリンドラー触媒（H₂/PdS
O₄）の存在下で水素添加を用いて部分還元し生じるブテ
ンを硫酸で処理する（ｔ−ブトキシド及びイソプロピリ
デン保護基を除去する）。最終段階はそのようにして製
造した下から二番目の化合物をアシレートＩ（メルク）
に7.2のpHで37℃で暴露することであり、Ｎ−保護アシ
ル部分を除去し、所望の化合物（12）、即ちシス−５′
−デオキシ−５′−（４−アミノ−４−カルボキシ−２
−ブテン）メチルアミノアデノシンを製造する。

〔実施例〕

次の実施例は必要な中間体及び本発明の最終生成物を
製造するのを説明する。

実施例 Ｉ シス−５′−デオキシ−５′（４−アミノ−２−ブテニ
ル）メチルアミノアデノシンの製造 段階 A: シス−４−テトラヒドロピラニロキシ−２−ブテン−１
−オール ジヒドロピラン（9.1ml、100ミリモル）を無水ジクロ
ロメタン：テトラヒドロフラン（2:1）中の２−ブテン
−1,4−ジオール（8.8g、10ミリモル）及びピリジニウ
ムパラトルエンスルホネート（0.25g、10ミリモル）の
冷却（０℃）溶液に滴下した。混合物を二日間０℃で攪
拌し、次に真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチ
ル：ヘキサン 3:7）8.3gの表題化合物を得た（49
％）。

段階 B: シス−１−フタルイミド−４−テトラヒドロピラニロキ
シ−２−ブテン 窒素雰囲気下でジエチルアゾジカルボキシレート（1.
6ml、10ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（50ml）
中のシス−４−テトラヒドロピラニロキシ−２−ブテン
−１−オール（1.7g、10ミリモル）、トリフェニルホス
ホフィン（2.2g、10ミリモル）及びフタルイミド（1.47
g、10ミリモル）の冷却（０℃）溶液に加えた。添加が
完了したとき（５分）、反応混合物を室温に温め12時間
攪拌した。次に混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希
釈し（200ml）、塩水で洗浄した（150ml）。通常のワー
クアップの後（水相を三回100ml部分の酢酸エチルで抽
出した）、有機相を酢酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過
し、真空で濃縮し、生成物をシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝2.8）1.9gの表題化合物を得た（64％）。

段階 C: シス−ターシオブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−
２−ブテニル−１−アミン エタノール（20ml）中のシス−１−フタルイミド−４
−テトラヒドロピラニロキシ−２−ブテン（1.9g、6.3
ミリモル）及びヒドラジンハイドレート（0.35ml、6.9
ミリモル）の溶液を還流下で12時間加熱した。次に混合
物を真空で濃縮し、1N塩酸（20ml）で希釈し、還流下で
２時間加熱した。次にフタリルヒドラジドを瀘去し、そ
して瀘液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン
（100ml）中に入れ、トリエチルアミン（pH8.9）で中和
し、そしてジクロロメタン（5ml）中のジターシオブチ
ルジカルボネート（ditertiobutyldicarbonate）（1.65
g、7.5ミリモル）の溶液を加えた。混合物を還流下で一
夜加熱し、そして通常のワークアップの後生成物はシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られ
た（酢酸エチル：ヘキサン＝23:75）（0.8g、74％）。

段階 D: シス−Ｎ−ターシオブトキシカルボニル−４−クロロ−
２−ブテニル−１−アミン メシルクロライド（0.6ml、7.6ミリモル）を無水ジク
ロロメタン（30ml）中のシス−ターシオブトキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシ−２−ブテニル−１−アミン（1.
3g、７ミリモル）及びトリエチルアミン（1.1ml、7.6ミ
リモル）の冷却（０℃）溶液に加えた。混合物を一夜攪
拌し、そして通常のワークアップの後に表題化合物をフ
ラッシュクロマトグラフィーによりシリゲル上で精製し
た（酢酸エチル：ヘキサン＝2:8）（0.8g、57％）。

段階 E: シス−５′−デオキシ−５′（Ｎ−ターシオブトキシカ
ルボニル−４−アミノ−２−ブテニル）−メチル−アミ
ノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン アセトニトリル（20ml）中のシス−Ｎ−ターシオブト
キシカルボニル−４−クロロ−２−ブテニル−１−アミ
ン（0.6g、３ミリモル）、５′−デオキシ−５′−メチ
ルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン（0.
97g、３ミリモル）、炭酸カリウム（0.42g、３ミリモ
ル）及びヨウ化ナトリウム（0.05g、0.3ミリモル）の溶
液を還流下で一夜加熱した。次に混合物を酢酸エチルで
希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。次に生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した（ジエチルアミン：クロロホル
ム＝2:98）（1.1g、55％）。

段階 F: シス−５′−デオキシ−５′（４−アミノ−２−ブテニ
ル）メチルアミノアデノシン 1N硫酸（5ml）中のシス−５′−デオキシ−５′
〔（Ｎ−ターシオブトキシカルボニル−４−アミノ−２
−ブテニル）メチル−アミノ〕−２′,3′−イソプロピ
リデンアデノシン（0.9g、1.8ミリモル）の溶液を二日
間室温に放置した。次に混合物をエタノール（200ml）
で希釈し一夜冷却した（０℃）。沈殿を瀘去し、最少量
の水に溶解し、次にエタノール（200ml）で再沈殿させ
た。この手順を２回繰り返し、表題化合物（0.5g）を得
た。融点260℃分解。

実施例 II トランス−５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−２−
ブテニル）メチルアミノアデノシンの製造 段階 A: トランス−１−ブロモ−４−フタルイミド−２−ブテン 無水ジメチルホルムアミド（200ml）中のトランス−
1,4−ジブロモ−２−ブテン（6.4g、30ミリモル）及び
フタルイミドカリウム（5.6g、30ミリモル）の混合物を
50℃で24時間加熱した。次に反応混合物を真空で濃縮
し、酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄し、そして純粋
な表題化合物がシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーによって得られた（酢酸エチル：ヘキサン＝15:8
5）（3.2g、40％）。

段階 B: トランス−５′−デオキシ−５′−（４−フタルイミド
−２−ブテニル）メチルアミノ−２′,3′−イソプロピ
リデンアデノシン 無水アセトニトリル（100ml）中のトランス−１−ブ
ロモ−４−フタルイミド−２−ブテン（2g、7.5ミリモ
ル）、炭酸カリウム（1.6g、11.5ミリモル）及び５′−
デオキシ−５′−メチルアミノ−２′,3′−イソプロピ
リデンアデノシン（2.4g、7.5ミリモル）の混合物を還
流下で一夜加熱した。次に混合物を真空で濃縮しジクロ
ロメタン中に溶解し、瀘過してシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：ジエチ
ルアミン＝98:2）、表題化合物を得た（1.25g、33
％）。

段階 C: トランス−５′−デオキシ−５′−（４−ターシオブト
キシカルボニルアミノ−３−ブテニル）−メチルアミノ
−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン 無水エタノール中のトランス−５′−デオキシ−５′
−（４−フタルイミド−２−ブテニル）−メチルアミノ
−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン（1g、２ミリ
モル）及びヒドラジンハイドレート（0.1ml、２ミリモ
ル）の混合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を真
空で濃縮し水（30ml）中に溶解し、pHを４に氷酢酸で調
節し０℃に冷却した。次に混合物を瀘去し、そして瀘液
をトリエチルアミンでpH9に中和し、真空で濃縮した。
次に残留物をジクロロメタン中に溶解し、ジターシオブ
チルジカーボネート（0.45g、２ミリモル）を加えた。
混合物を還流下で一夜加熱し、次に通常のワークアップ
の後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した（ジエチルアミン：ジクロロメタン＝
2:98）、そして表題化合物を得た（0.5g、51％）。

段階 D: トランス−５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−２−
ブテニル）メチルアミノアデノシン 1N硫酸（3ml）中のトランス−５′−デオキシ−５′
−（４−ターシオブトキシカルボニル−アミノ−２−ブ
テニル）メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンア
デノシン（0.4g、0.96ミリモル）の懸濁液を二日間室温
で攪拌した。次に混合物を無水エタノール（100ml）で
希釈し、０℃に一夜冷却した。生成物を瀘去し、最小量
の水中に溶解し、エタノール（100ml）で沈殿させた。
この手順を２回繰り返し、表題化合物（0.16g）を得
た。融点250〜260℃分解。

実施例 III ５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−２−ブチニル）
メチルアミノアデノシンの製造 段階 A: １−クロロ−４−フタルイミド−２−ブチン 1,3−ジクロロ−２−ブチン（4.9ml、50ミリモル）と
フタルイミドカリウム（5.6g、30ミリモル）の混合物を
50℃で24時間加熱した。次に混合物を真空で濃縮し、酢
酸エチルで希釈し、そして通常のワークアップの後生成
物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精
製し、4.3gの表題化合物を得た（62％）。

段階 B: ５′−デオキシ−５′−（４−フタルイミド−２−ブチ
ニル）メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデ
ノシン 無水アセトニトリル（100ml）中の１−クロロ−４−
フタルイミド−２−ブチン（1.4g、６ミリモル）、５′
−デオキシ−５′−メチルアミノ−２′,3′−イソプロ
ピリデンアデノシン（1.6g、５ミリモル）及びヨウ化ナ
トリウム（0.075g、0.5ミリモル）の混合物を還流下で
一夜加熱した。次に混合物を濃縮し、ジクロロメタンで
希釈し瀘過してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し（ジエチルアミン：クロロホルム＝
2:98）表題化合物を得た（1.6g、64％）。

段階 C: ５′−デオキシ−５′−（４−ターシオブトキシカルボ
ニルアミノ−２−ブチニル）メチル−アミノ−２′,3′
−イソプロピリデンアデノシン 無水メタノール（3ml）中の５′−デオキシ−５′−
（４−フタルイミド−２−ブチニル）メチル−アミノ−
２′,3′−イソプロピリデンアデノシン（1g、1.9ミリ
モル）及びメチルヒドラジン（0.5ml、10ミリモル）の
混合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を真空で濃
縮し、テトラヒドロフラン：水（1:1、200ml）の混合物
中に溶解し、テトラヒドロフラン（10ml）中のジターシ
オブチルジカーボネート（0.5g、2.5ミリモル）の溶液
を加えた。混合物のpHを９にトリエチルアミンで調節
し、次に混合物を還流下で24時間加熱した。次に反応混
合物を真空で濃縮し酢酸エチルで希釈し、通常のワーク
アップの後生成物はシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーにより得られた（ジメチルアミン：クロロホ
ルム＝2:98）（0.5g、56％）。

段階 D: ５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−２−ブチニル）
メチルアミノアデノシン 1N硫酸（25ml）中の５′−デオキシ−５′−（４−タ
ーシオブトキシカルボニルアミノ−２−ブチニル）メチ
ルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン（0.
4g、0.82ミリモル）の懸濁液を二日間室温で攪拌した。
次に混合物をエタノール（100ml）で希釈し、０℃で一
夜攪拌した。生成物を瀘去し、最小量の水に溶解し、そ
して、エタノール（100ml）で希釈した。この手順を２
回繰り返し純粋な５′−デオキシ−５′−（４−アミノ
−２−ブチニル）メチル−アミノアデノシンを白色結晶
（0.2g）として得た。融点230〜240℃分解。この化合物
は、もちろん、還元し対応するシス二重結合化合物にす
ることができる。

実施例 IV ５′−デオキシ−５′−（オルソ−アミノメチルベンジ
ル）メチルアミノアデノシンの製造 段階 A: α−フタルイミド−α′−クロロキシレン α，α′−ジクロロキシレン（8.75g、50ミリモル）
とフタルイミドカリウム（5.6g、30ミリモル）の混合物
を50℃で24時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、
酢酸エチル中に溶解し、通常のワークアップの後所望化
合物はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
よって得られた（酢酸エチル：ヘキサン＝15:85）（6
g、65％）。

段階 B: ５′−デオキシ−５′−（オルソ−フタルイミド−メチ
ルベンジル）メチルアミノ−２′,3−イソプロピリデン
アデノシン 無水アセトニトリル中のα−フタルイミド−α′−ク
ロロキシレン（1.6g、5.5ミリモル）、炭酸カリウム
（0.7g、５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（0.07g、0.5
ミリモル）及び５′−デオキシ−５′−メチルアミノ−
２′,3′−イソプロピリデンアデノシン（1.5g、4.7ミ
リモル）混合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を
真空で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、瀘過し、次
にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーより精
製し（クロロホルム：ジエチルアミン＝98:2）表題化合
物を得た（1.8g、67％）。

段階 C: ５′−デオキシ−５′−（オルソ−ターシオブトキシカ
ルボニルアミノメチルベンジル）メチルアミノ−２′,
3′−イソプロピリデンアデノシン 無水エタノール（100ml）中の５′−デオキシ−５′
−（オルソ−フタルイミド−メチル−ベンジル）メチル
アミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン（1.3
g、 2.3ミリモル）及びヒドラジンハイドレート（0.12ml、
2.3ミリモル）の混合物を還流下で一夜加熱した。次に
混合物を真空で濃縮し、水で希釈し（30ml）、そして氷
酢酸を加えてpHを４に調節し０℃で放置した。混合物を
瀘去し、瀘液をトリエチルアミンで中和して反応混合物
のpHを９附近に調節した。混合物を真空で濃縮し、ジク
ロロメタンで希釈し、ジターシオブチルジカーボネート
（0.5g、2.3ミリモル）を加えた。次に混合物を還流下
で一夜加熱し、通常のワークアップの後、表題化合物
（0.8g、67％）は、シリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーにより単離された（クロロホルム：ジエチル
アミン＝98:2）。

段階 D: ５′−デオキシ−５′−（オルソ−アミノメチルベンジ
ル）メチルアミノアデノシン 1N硫酸（25ml）中の５′−デオキシ−５′−（オルソ
−ターシオブトキシカルボニル−アミノメチルベンジ
ル）メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノ
シン（0.45g、0.83ミリモル）の懸濁液を二日間室温で
攪拌した。次に混合物をエタノール（100ml）で希釈
し、０℃で一夜保存した。沈殿を瀘去し、最少量の水に
溶解し、エタノール（100ml）で再沈殿させた。この手
順を２回繰り返して表題化合物（0.4g）を得た。融点23
0〜240℃分解。

実施例 Ｖ ５′−デオキシ−５′−（３−アミノ−２−メチレンプ
ロピル）メチルアミノアデノシン 段階 A: １−フタルイミド−３−クロロ−２−メチレンプロパン ３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロパン（6.55
g、50ミリモル）とフタルイミドカリウム（5.6g、30ミ
リモル）の無水ジメチルホルムアミド（200ml）中の混
合物を二日間50℃で加熱した。次に混合物を真空で濃縮
し、通常のワークアップの後、生成物をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝15:85）（4.2g、78％）。

段階 B: ５′−デオキシ−５′−（３−フタルイミド−２−メチ
レンプロピル）メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリ
デンアデノシン 無水アセトニトリル（100ml）中の１−フタルイミド
−３−クロロ−２−メチレンプロパン（0.87g、５ミリ
モル）、炭酸カリウム（0.7g、５ミリモル）、ヨウ化ナ
トリウム（0.08g、0.5ミリモル）及び５′−デオキシ−
５′−メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデ
ノシン（1.6g、５ミリモル）の混合物を二日間還流下で
加熱した。次に混合物を真空で濃縮しジクロロメタンで
希釈し瀘過し生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し（ジエチルアミン：クロロホ
ルム＝2:98）、表題化合物2.85g（78％）を得た。

段階 C: ５′−デオキシ−５′−（３−ターシオブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチレンプロピル）メチルアミノ−
２′,3′−イソプロピリデンアデノシン 無水エタノール（5ml）中の５′−デオキシ−５′−
（３−フタルイミド−２−メチレン−プロピル）メチル
アミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン（2.3
g、4.4ミリモル）、メチルヒドラジン（1.5ml、30ミリ
モル）の混合物を還流下で二日間加熱した。次に混合物
を真空で濃縮し、クロロホルム（5ml）中に溶解し、pH
をトリエチルアミンで９附近に調節し、次にジターチブ
チルカーボネート（8.8g、4.4ミリモル）のクロロホル
ム（5ml）中の溶液を加えた。生じる混合物を還流下で
一夜加熱し、通常のワークアップの後生成物をシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
（ジメチルアミン：クロロホルム＝2:98）、そして表題
化合物1.25g（64％）を得た。

段階 D: ５′−デオキシ−５′−（３−アミノ−２−メチレンプ
ロピル）メチルアミノアデノシン 1N硫酸（4ml）中の５′−デオキシ−５′−（３−タ
ーシオブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンプロピ
ル）メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノ
シン（0.65g、1.3ミリモル）の懸濁液を室温で二日間攪
拌した。次に混合物を無水エタノール（150ml）で希釈
し０℃で一夜放置した。沈殿を瀘去し、最少量の水に溶
解し、無水エタノール（150ml）で希釈した。この手順
を２回繰り返して表題化合物を白色結晶として得た（0.
55g、融点230〜240℃分解）。

実施例 VI ５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−2,2−ジフロオ
ロブチル）メチルアミノアデノシンの製造 段階 A: ４−フタルイミド−2,2−ジフルオロブチル−トリフル
オロメタンスルホネート 無水トリフリック（1.1ml、6.6ミリモル）を無水ジク
ロロメタン（50ml）中の４−フタルイミド−2,2−ジフ
ルオロ−１−ブタノール（1.53g、６ミリモル）とピリ
ジン（0.53ml、6.6ミリモル）の冷却（０℃）溶液に加
えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、通常のワークアッ
プの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝20:80）、
1.8g（78％）の表題化合物をえた。

段階 B: ５′−デオキシ−５′−（４−フタルイミド−2,2−ジ
フルオロブチル）メチルアミノ−２′,3′−イソプロリ
デンアデノシン 無水ジメチルホルムアミド中の４−フタルイミド−2,
2−ジフルオロブチル−トルフルオロメタンスルホネー
ト（1.8g、4.6ミリモル）、５′−デオキシ−５′−メ
チルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン
（1.3g、4.3ミリモル）及びトリエチルアミン（0.6ml、
4.3ミリモル）の混合物を二日間50℃で加熱した。次に
混合物を真空で濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した（ジエチルアミン：
クロロホルム＝2:98）（1.7g、70％）。

段階 C: ５′−デオキシ−５′−（４−ターシオブトキシカルボ
ニルアミノ−2,2−ジフルオロブチル）メチルアミノ−
２′,3′−イソプロピリデンアデノシン エタノール（20ml）中の５′−デオキシ−５′−（４
−フタルイミド−2,2−ジフルオロブチル）メチルアミ
ノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン（1.5g、2.
7ミリモル）及びヒドラジンハイドレート（0.135g、2.7
ミリモル）の混合物を還流下で一夜加熱した。次に混合
物を真空で濃縮し、水で希釈し、氷酢酸をpHが４に調節
されるまで加えた。混合物を０℃で放置し、次に瀘去し
た。瀘液をトリエチルアミンでpH9に中和し、真空で濃
縮し、ジクロロメタンで希釈し次にジターシオブチルジ
カーボネート（0.6g、2.7ミリモル）を加えた。混合物
を還流下で一夜加熱し、次に通常のワークアップの後、
生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
で精製した（ジエチルアミン：クロロホルム＝2:98）、
そして表題化合物1.1g（75％）を得た。

段階 D: ５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−2,2−ジフルオ
ロブチル）メチルアミノアデノシン 1N硫酸（4.5ml）中の５′−デオキシ−５′−（４−
ターシオブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ
ブチル）メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンア
デノシンの懸濁液を室温で二日間攪拌した。次に混合物
をエタノール（100流）で希釈し、０℃で一夜放置し
た。沈殿を瀘去し、最少量の水に溶解し、エタノール
（150ml）で沈殿させた。この手順を２回繰り返して表
題化合物を白色結晶として得た（0.5g、60％）（融点24
0℃ 分解）。

実施例 VII シス−５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−２−フル
オロ−２−ブテニル）メチルアミノアデノシンの製造 段階 A: シス−４−フタルイミド−２−フルオロ−１−テトラヒ
ドロピラニル−２−ブテン 無水ジメチルホルムアミド（200ml）中のシス−４−
クロロ−２−フルオロ−１−テトラヒドロピラニル−２
−ブテン（6.3g、30ミリモル）及びフタルイミドカリウ
ム（5.6g、30ミリモル）の混合物を50℃で24時間加熱し
た。次に反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルに溶解
し、塩水で洗浄し、純粋な表題化合物シス−４−フタル
イミド−２−フルオロ−２−テトラヒドロピラニル−２
−ブテン（6g、70％）をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーで得た（酢酸エチル：ヘキサン＝2:
8）。

段階 B: シス−Ｎ−ターシオブトキシカルボニル−２−フルオロ
−４−ヒドロキシ−２−ブテニル−１−アミン エタノール（30ml）中のシス−４−フタルイミド−２
−フルオロ−２−テトラヒドロピラニル−２−ブテン
（5.7g、20ミリモル）及びヒドラジンハイドレート（1.
1ml、22ミリモル）の溶液を還流下で12時間加熱した。
次に混合物を真空下で濃縮し1N HCl（20ml）で希釈し、
還流下で２時間加熱した。次にフタルヒドラジドを瀘去
し、そして瀘液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメ
タン（150ml）中に取り出し、トリエチルアミンでpH9で
中和し、そしてジターシオブチルジカーボネート（5g、
22ミリモル）のジクロロメタン（10ml）中の溶液を加え
た。混合物を一夜還流下で加熱し、通常のワークアップ
の後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーで得た（酢酸エチル：ヘキサン＝25:75）（3g、7
5％）。

段階 C: シス−Ｎ−ターシオブトキシカルボニル−２−フルオロ
−４−クロロ−２−ブテニル−１−アミン メシルクロライド（0.9ml、11ミリモル）を無水ジク
ロロメタン（40ml）中のシス−Ｎ−ターシオブトキシカ
ルボニル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−ブテニ
ル−１−アミン（2.05g、10ミリモル）及びトリエチル
アミン（1.6ml、11ミリモル）の冷たい（０℃）溶液に
加えた。混合物を一夜攪拌し、通常のワークアップの
後、表題化合物シス−Ｎ−ターシオブトキシカルボニル
−２−フルオロ−４−クロロ−２−ブテニル−１−アミ
ンがシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
って得られた（酢酸エチル：ヘキサン＝15:85）（1.7
g、75％）。

段階 D: シス−５′−デオキシ−５′−（４−ターシオブトキシ
カルボニルアミノ−２−フルオロ−２−ブテニル）メチ
ルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン 無水アセトニトリル（30ml）中の５′−デオキシ−
５′−メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデ
ノシン（1.65g、５ミリモル）、シス−Ｎ−ターンシオ
ブトキシカルボニル−２−フルオロ−４−クロロ−２−
ブテニル−１−アミン（1.2g、４ミリモル）、炭酸カリ
ウム（0.7g、４ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（0.07
g、0.5ミリモル）の溶液を還流下で一夜加熱した。混合
物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄
し、MgSO₄上で乾燥した。生成物をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した（ジエチルアミ
ン：クロロホルム＝2:98）（1.7g、70％）。

段階 E: シス−５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−２−フル
オロ−２−ブテニル）メチルアミノアデノシン 1N硫酸（5ml）中のシス−５′−デオキシ−５′−
（４−ターシオブトキシカルボニル−アミノ−２−フル
オロ−２−ブテニル）メチルアミノ−２′,3′−イソプ
ロピリデンアデノシンの懸濁液を二日間室温で攪拌し
た。次に混合物を無水エタノール（200ml）で希釈し、
０℃で一夜保った。沈殿を厚め最少量の水に溶解し、無
水エタノール（200ml）で再沈殿させた。この手順を２
回繰り返して表題化合物のシス−５′−デオキシ−５′
−（４−アミノ−２−フルオロ−２−ブテニル）メチル
アミノアデノシン（1g、75％；融点250〜260℃ 分
解）。

実施例 VIII ５′−デオキシ−５′−（３−アミノ−2,2−ジフルオ
ロプロピル）メチルアミノアデノシンの製造 段階 A: エチル2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオネー
ト 無水テトラヒドロフラン中のパラホルムアルデヒド
（4.5g、50ミリモル）、エチルジフルオロブロモアセテ
ート（10.2g、50ミリモル）及び活性化亜鉛抹（3.3g、4
0ミリモル）の混合物を還流下で0.5時間加熱した。次に
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。通常のワークアップの後、所望
の化合物であるエチル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシプロピオネートがシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーで得られた（酢酸エチル：ヘキサン＝25:7
5）（4.1g、53％） 段階 B: エチル2,2−ジフルオロ−３−テトラヒドロピラニロキ
シプロピオネート ジヒドロピラン（2ml、22ミルモル）を無水ジクロロ
メタン（50ml）中のエタル2,2−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシプロピオネート（3.1g、20ミリモル）及びピリジ
ニウムｐ−トルエンスルホネート（0.25g、１ミリモ
ル）の溶液に加えた。混合物を室温で一夜攪拌し所望の
化合物のエチル2,2−ジフルオロ−３−テトラヒドロピ
ラニロキシプロピオネートがシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーによって得られた（酢酸エチル：ヘ
キサン＝15:85）（4g、80％）。

段階 C: 2,2−ジフルオロ−３−テトラヒドロピラニロキシ−１
−プロパノール 無水エタノール（10ml）中のエチル2,2−ジフルオロ
−３−テトラヒドロピラニロキシプロピオネート（3.5
g、15ミリモル）の溶液を室温で無水エタノール（20m
l）中で水素化ホウ素ナトリウム（0.57g、15ミリモル）
のスラリーに滴下した。次に混合物を更に１時間室温で
攪拌した。次に混合物を真空で濃縮し、塩化アンモニウ
ム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。生成物をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチル：ヘキ
サン＝25:75）（2.7g、90％）。

段階 D: 2,2−ジフルオロ−３−テトラヒドロピラニロキシプロ
ピルトリフルオロメタンスルホネート 無水トリフリック（1.8ml、11ミリモル）を無水ジク
ロロメタン（50ml）中の2,2−ジフルオロ−３−テトラ
ヒドロピラニロキシ−１−プロパノール（91.6g、10ミ
リモル）、ピリジン（0.9ml、11ミリモル）の冷たい
（０℃）溶液に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、
通常のワークアップの後、生成物をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチル：ヘ
キサン＝15:85）（2.6g、80％）。

段階 E: 2,2−ジフルオロ−３−フタルイミド−１−テトラヒド
ロピラニロキシプロパン 窒素下の2,2−ジフルオロ−３−テトラヒドロピラニ
ロキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート（2.3
g、７ミリモル）、フタルイミドカリウム（1.4g、7.7ミ
リモル）及び無水ジメチルホルムアミド（50ml）の混合
物を攪拌し85℃に一夜加熱した。冷却後、塩を瀘去し、
溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタン（100m
l）中に取り出し、0.5M NaOH（30ml）及び塩水で洗浄し
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮した。所望の化合物の2,2−ジフルオロ−３−フタル
イミド−１−テトラヒドロピラニロキシプロパンをシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した
（酢酸エチル：ヘキサン＝20:80）（2g、90％）。

段階 F: 2,2−ジフルオロ−３−フタルイミド−１−プロパノー
ル 無水エタノール中の2,2−ジフルオロ−３−フタルイ
ミド−１−テトラヒドロピラニロキシプロパン（2g、6.
15ミリモル）、パラトルエンスルホン酸（0.1g）の溶液
を室温で一夜攪拌した。混合物を真空で濃縮し、酢酸エ
チルで希釈し塩水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗製アルコー
ルである2,2−ジフルオロ−３−フタルイミド−１−プ
ロパノール（1.4g）を更に精製することなく次の段階に
使用した。

段階 G: 2,2−ジフルオロ−３−フタルイミド−プロピルトリフ
ルオロメタンスルホネート 無水トリフリック（1.1ml、6.6ミリモル）を無水ジク
ロロメタン（30ml）中の2,2−ジフルオロ−３−フタル
イミド−１−プロパノール（1.4g、６ミリモル）、ピリ
ジン（0.5ml、6.6ミリモル）の冷たい（０℃）溶液に加
えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、通常のワークアッ
プの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製した（酢酸エチル：ヘキサン＝20:80）
（1.7g、75％）。

段階 H: ５′−デオキシ−５′−（2,2−ジフルオロ−３−フタ
ルイミド−プロピル）メチルアミノ−２′,3′−イソプ
ロピリデンアデノシン 無水ジメチルホルムアミド中の2,2−ジフルオロ−３
−フタルイミド−プロピルトリフルオロメタンスルホネ
ート（1.5g、４ミリモル）、５′−デオキシ−５′−メ
チルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン
（1.2g、4.2ミリモル）及びトリエチルアミン（0.55m
l、4.2ミリモル）の混合物を二日間50℃で加熱した。次
に混合物を真空で濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した（ジエチルアミ
ン：クロロホルム＝2:98）（1.5g、75％）。

段階 I: ５′−デオキシ−５′−（2,2−ジフルオロ−３−ター
シオブトキシカルボニルアミノプロピル）−メチルアミ
ノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン エタノール（10ml）中の５′−デオキシ−５′−（2,
2−ジフルオロ−３−フタルイミド−プロピル）メチル
アミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデノシン（1.1
g、２ミリモル）の混合物を還流下で加熱した。次に混
合物を真空で濃縮し、1N酢酸でpH4まで希釈し、０℃に
冷却した。沈殿を瀘去し、瀘液をトリエチルアミンでpH
9まで中和し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタ
ン中に取り出し、ジターシオブチルジカーボネート（0.
45g、２ミリモル）を加えた。混合物を一夜還流下に加
熱し、通常のワークアップの後、生成物をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ジエチル
アミン：クロロホルム＝2:98）（0.8g、70％）。

段階 J: ５′−デオキシ−５′−（３−アミノ−2,2−ジフルオ
ロプロピル）メチルアミノアデノシン 1N硫酸（4ml）中の５′−デオキシ−５′−（2,2−ジ
フルオロ−３−ターシオブトキシカルボニルアミノプロ
ピル）メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリデンアデ
ノシン（0.8g、1.5ミリモル）の懸濁液を二日間室温で
攪拌した。次に混合物を無水エタノール（150ml）で希
釈し、０℃で一夜保った。沈殿を集め最少量の水に溶解
し、無水エタノール（150ml）で再沈殿させた。この手
順を２回繰り返して表題化合物５′−デオキシ−５′−
（３−アミノ−2,2−ジフルオロプロピル）メチルアミ
ノアデノシン（0.6g、80％：融点250℃〜260℃ 分解）
を得た。

実施例 IX シス−５′−デオキシ−５′−（４−カルボキシ−４−
アミノ−２−ブテニル）メチルアミノアデノシンの製造 段階 A: ２−アミノ−５−ヒドロキシ−３−ペンチン酸 エタノール（100ml）中のグリオキシル酸モノハイド
レート（23g、250ミリモル）、プロパギルアルコール
（16.8g、300ml）、塩化第（II）銅（3.2g、25ミリモ
ル）及び酢酸アンモニウム（49g、600ミリモル）の混合
物を還流下で６時間加熱した。次に反応混合物を真空で
濃縮し、水（50ml）で希釈し、pH5に1N HClで酸性に
し、エーテル（100ml）で２回洗浄した。次に水溶液を
イオン交換樹脂カラム（DOWEX50,H⁺）上に注いだ。カラ
ムを1M水酸化アンモニウムで溶離し、表題化合物２−ア
ミノ−５−ヒドロキシ−３−ペンチン酸を得た。

段階 B: ターシオブチル−２−アミノ−５−ヒドロキシ−３−ペ
ンチノエート 密封パールフラスコ中の硫酸（２ミル）とイソプロピ
レン（50ml）中で濃縮された２−アミノ−５−ヒドロキ
シ−３−ペンチン酸（12.5g、100ミリモル）の懸濁液を
二日間室温で振蕩した。粗生成物は過剰のイソプロピレ
ンを蒸発させた後、更に精製することなく次の段階に使
用した。

段階 C: ターシオブチル−２−ターシオブトキシカルボニルアミ
ノ−５−ヒドロキシ−３−ペンチノエート クロロホルム中の粗製ターシオブチル−２−アミノ−
５−ヒドロキシ−３−ペンチノエート（100ミリモ
ル）、ジターシオブチルジカーボネート（22g、100ミリ
モル）及びトリエチルアミン（25ml、200ミリモル）の
溶液を還流下で一夜加熱した。次に通常のワークアップ
の後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した（酢酸エチル：ヘキサン＝20:80）。

段階 D: シス−ターシオブチル−２−ターシオブトキシカルボニ
ルアミノ−５−ヒドロキシ−３−ペンテノエート エタノール（200ml）中のターシオブチル−２−ター
シオブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−３−
ペンチノエート（13.6g、50ミリモル）の溶液をリンド
ラー触媒（0.6g）の存在下で大気圧で室温で水素添加し
た。３時間内に１当量の水素（1.11）が消費された。次
に触媒を瀘過で除去し、混合物を真空で濃縮し、これに
よって透明な油が生成した。表題化合物はシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーで得られた（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝15:85）。

段階 E: シス−ターシオブチル−２−ターシオブトキシカルボニ
ルアミノ−５−クロロ−３−ペンテノエート 塩化メシル（0.9ml、11ミリモル）を無水ジクロロメ
タン（50ml）中のシス−ターシオブチル−２−ターシオ
ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−３−ペン
テノエート（2.75g、10ミリモル）及びトリエチルアミ
ン（1.6ml、11ミリモル）の冷たい（０℃）溶液に加え
た。混合物を一夜攪拌し、通常のワークアップの後、表
題化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した（酢酸エチル：ヘキサン＝20:80）。

段階 F: シス−５′−デオキシ−５′−（４−ターシオブトキシ
カルボニル−３−ターシオブトキシカルボニルアミノ−
２−ブテニル）メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリ
デンアデノシン アセトニトリル（30ml）中のシス−ターシオブチル−
２−ターシオブトキシカルボニルアミノ−５−クロロ−
３−ペンテノエート（1.5g、５ミリモル）、５′−デオ
キシ−５′−メチルアミノ−２′,3′−イソプロピリデ
ンアデノシン（1.6g、５ミリモル）、炭酸カリウム（0.
7g、５ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（0.8g、0.5モ
ル）の溶液を還流下で一夜加熱した。通常のワークアッ
プの後、生成物はシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製された（ジエチルアミン：クロロホルム
＝2:98）。

段階 G: シス−５′−デオキシ−５′−（４−カルボキシ−４−
アミノ−２−ブテニル）メチルアミノ−アデノシン 1N硫酸（5ml）中のシス−５′−デオキシ−５′−
（４−ターシオブトキシカルボニル−３−ターシオブト
キシカルボニルアミノ−２−ブテニル）メチルアミノ−
２′,3′−イソプロピリデンアデノシン（1.5g、３ミリ
モル）の懸濁液を室温で二日間撹拌した。次に混合物を
エタノール（200ml）で希釈し、０℃で一夜保った。沈
殿を集め、最少量の水に溶解し、エタノール（200ml）
で再沈殿させた。この手順を２回繰り返し、表題化合物
シス−５′−デオキシ−５′−（４−カルボキシ−４−
アミノ−２−ブテニル）メチルアミノアデノシンを生成
した。

（通常のワークアップは有機溶媒で３回抽出することに
よって水相から生成物を抽出し（実施例Ｉ、段階Ｃのよ
うに）、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
瀘去し、真空で濃縮することを含んでいる。） 式Ｉの化合物はポリアミシン形成に関与しているデカ
ルボキシラーゼ酵素の阻害剤であって、従ってそのよう
な化合物は、薬理学的な試薬として有用である。特に、
式Ｉの化合物はＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシ
ラーゼの強力で可逆的な阻害剤であり（Ado Met DC）、
従って有意義にスペルミン及びスペリミジンの形成を干
渉し、従ってポリアミン形成の研究及び細胞成長の求職
な増殖に関連した症状及び病気の処置に於いて研究者及
び臨床者のアーメンタリウムに於ける有用なアダクトで
ある。特に重要なのは既知のオリニチンデカルボキシラ
ーゼ阻害剤、既知の抗腫瘍剤そして正常及び形質転換し
た細胞の急速な増殖に関連する病気に於けるそれらの使
用が知られている免疫修飾剤と組み合わせて本発明の化
合物を使用することである。

この技術で良く知られているように、ポリアミンは細
胞の正常な増殖及び急速な増殖の両方と関連しており、
良く知られているようにポリアミンの水準は、胎児系、
睾丸及び細胞の急速な増殖と関連する病気にかかってい
る患者で高い。また、オルニチン、Ｓ−アデノシルメチ
オニン、アルギニン及びリジンのカルボキシラーゼ酵素
の活性とポリアミン形成の間に相関関係が存在すること
も知られている。従って、この相互関係によって本発明
の化合物はＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラー
ゼを阻害する独特な能力によって哺乳類、植物、細菌及
び原生動物に於けるポリアミン生合成封鎖の生化学及び
薬理学的影響を研究するのにも有用である。

より詳しくは、本発明の化合物のより有望な最終用途
の幾つかは次の用途である。

本発明のAdo Met DC阻害剤の単独、そしてより効果的
にはこれとオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）阻害
剤との組み合わせの哺乳類に於ける用途は、性交後の避
妊、月経の誘発剤、そして最初の３ケ月期の堕胎薬とし
て明らかである。というのは、そのような用途は外科的
に子宮の空洞に侵入することがなく、入院の必要がな
く、そして最小の薬剤監視と共に投与できるからであ
る。

良く知られるように抗新生物化学療法に於ける単一の
試薬の使用は、単にわずかしか成功せず非常に少ない悪
性腫瘍に限られていた。従って白血病（例えば、急性の
リンパ球白血病、ホジキン病）、黒腫及び移転性の黒
腫、多発生骨髄腫、膀胱癌、前立腺癌（並びに良性の腎
腺癌、胃腺癌、前立腺肥大）、すい臓腺癌、結腸癌、肺
癌、線維肉腫及び乳癌の処置は、先行技術の薬物組み合
わせと共に組み合わせ治療レギメンにおいて本発明のAd
o Met DC阻害剤の使用によって強められる。例えば、本
発明のAdo Met DC阻害剤は、好ましくはODC阻害剤及び
／又はインターフェロンと共に有意義に望ましくない副
作用を減少することを促進し、そしてビンクリスチン、
アメトプテリン、メルカプトプリン、プレドニソン（VA
MP）、シクロホスファミド、アラビノシルシトシン、オ
ンコビン（COAP）、メクロエタミン、プロカルバジン
（MOPP）、ABVD、CHOP、CAF、FAM及びPVEなどの良く知
られた医薬組み合わせを組み合わせ使用したときに生存
時間を増加する（バーガー．エヌ．エー．（1986）、J.
Clin.Invest.（1131〜1135）によるレビューを参照）。
更に本発明の化合物の使用は、OCD阻害剤と共に乳癌、
結腸癌及び膀胱癌に於ける転移の防止の効力を改良す
る。本発明の化合物の別の特定の臨床的な面は、癌、特
に転移性の悪性黒腫の処置に於けるODC阻害剤及びα−
インターフェロンの間の相乗性を強めることである。OD
C阻害剤とメチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾ
ン（MGBG:メチルGAG）の間の独特の相互作用の増強に於
ける更に別の面、特に再発性の初期の脳腫瘍（例えば、
星細胞腫）の場合である。更に本発明の化合物は、乾癬
などの過剰増殖の病気の処置に有用である。

前記以外に本発明の化合物は、動物の寄生、特に寄生
性の原生動物及び寄生性の線虫での感染によって生じた
病気を治療するのに使用できる。これらの寄生虫により
生じた病気の治療に於いて、本発明の化合物は単独、又
はオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤との組み合わせ
及び／又はそのような病気の治療に有用であることが知
られている他の薬剤との組み合わせで使用できる。ある
場合には、例えばシャガス病の治療に於いては、本発明
の化合物と組み合わせてアルギニンデカルボキシラーゼ
阻害剤を使用するのが好ましい。特に興味があるのはア
フリカトリパノソマ病、シャガス病及びニューモシステ
ィスカリニ肺炎（PCP）のエイズにかかった患者に於け
るもの（特にODC阻害剤との組み合わせ）、クリプトス
ポリジウム症及びマラリアの治療に於いてである。

より特定すれば、本発明の化合物は次のものの処置に
特に有用である。

（１）Onchocerca Volvulusによって生じた病気、即
ち、皮膚の病巣及び目の病巣（リバーブランドネス）を
生じる皮下組織中に住んでいるフィラリア線虫。これら
の病気はミクロフィラリアを殺すジエチルカルバマジン
で一般的に治療されるが、これは成虫は殺さない。

（２）Wuchereria bancroftiによって生じる病気、即ち
糸状の線虫であって、その成虫はうすいリンパ管中に住
んでおり、これはリンパ管炎、皮膚炎及び蜂巣炎を生じ
る。これらの病気は一般的にジエチルカルバマジンで処
置されているが、この処置は不適当であることが知られ
ている。

（３）ロア ロア（Loa loa）によって生じる病気、即
ち、四肢及び眼窩骨膜の組織上に熱い紅斑性のカラバル
浮腫を生じることによって特徴付けられるロア糸状虫症
を生じるフィラリア虫であって、これもジエチルカルバ
ジンで処置されてきた。

（４）トリコモナス バギナリス（Trichomonas vagina
lis）によって生じる病気、即ちトリコモナス症を生じ
る性的に伝達される鞭毛原生動物、これはメトロニダゾ
ールで一般的に処置されてきた。

（５）ギアルディア ラムブリア（Giardia lamblia）
で生じる病気、即ちラムブル鞭毛虫症を家庭の犬及び野
生動物並びに人で生じる鞭毛のある原生動物寄生虫、こ
れはより抜きの医療はクイナクリン塩酸塩及びメトロニ
ダゾールである。

（６）トキソプラズマ ゴンディー（Toxoplasma gondi
i）によって生じる病気、即ちコクシア（coccidia）の
サブクラスの原生動物寄生虫であって先天性のトキソプ
ラズマ病を生じ、これはピリメタミン及びスルファジア
ジンで治療され得る。

（７）プラスモジウム、例えばプラスモジウムファルシ
パルム、プラスモジウム ビバックス、プラスモジウム
オバール及びプラスモジウム マラリアのプラスモジ
ウム属のマラリアによって生じる病気であって、これは
マラリアを生じる。通常の治療はクロロキン、キニンサ
ルフェート、ピリメタミン及びスルファジアジンで行
う。この病気の治療に於いて本発明の化合物を前記のも
の又はODC阻害剤との組み合わせ療法で使用するのがよ
り好ましい。

（８）トリパノソマ クルージ（Trypanosoma cruzi）
によって生じる病気、即ちシャガス病を生じる原生動
物。この病気は治療するのが困難である歴史を有する。
本発明の化合物によるこの病気の治療に於いて、化合物
をアルギニン及びアガマチンデカルボキシラーゼ阻害剤
との組み合わせ療法で使用するのがすすめられる。

（９）アフリカトリパノソマ、即ちトリパノソマブルセ
イ ガンビエンス（brucei gambiense）及びトリパノソ
マ ブルセイ ロデシエンス（brucei rhodesiense）に
よって生じる病気、住血鞭毛虫類の二つのサブスピーシ
ーズであって、アフリカトリパノソマ病の原因である。
この病気はスラミン、より最近ではエフロルニチンで治
療されている。この病気の治療に特に有用なのは特定化
合物シス−５′−デオキシ−５′（４−アミノ−２−ブ
テニル）メチルアミノアデノシン及びシス−５′−デオ
キシ−５′（４−カルボキシ−４−アミノ−２−ブテニ
ル）メチルアミノアデノシンである。

（10）レイシュマニア トロピカ及びレイシュマニア
メキシカナによって生じる病気、これらは皮膚のレイシ
ュマニア及び内蔵のレイシュマニアの原因となる（カラ
アザール又は黒熱とも呼ばれている）。これらはレイ
シュマニア ドノバニで生じる。

更に、本発明のAdo Met DC阻害剤は（単独又はODC阻
害剤との組み合わせで）抗感染剤として使用出来、細
菌、菌類（フンガイ）及びウィルスであって生育がポリ
アミンに依存性のもの、例えば大腸菌、エンテロバクタ
ー、H.インフルエンザ（influenzae）、ミコバクテリア
種、スタフィロコッカス アウレウス、クレブシエラ、
ウィルス、例えばプックスウイルス、ヘルペス ウイル
ス、ピコルナウイルス類及びインフルエンザウイルス類
の抑制に有効である。本発明の化合物を使用するのにα
−ジフルオロメチルオルニチン、α−モノフルオロメチ
ルオルニチン、α−エチニルオルニチン、（ε）−２−
（フルオロメチル）デヒドロオルニチン（及びそのメチ
ル、エチル及び他のエステル類）、及び（2R,5R）−６
−ヘプチン−2,5−ジアミンなどのODC阻害剤を使用する
のが好ましく、上記化合物類及びそれらの使用はそれら
の製造、それらのODC阻害剤及びそれらの最終用途に関
して適切に記載されている（マッカーン，ピー．ピ
ー．、ペッグ，エー．イー．及びスジョドエルスマ，エ
ー．によって編集されたポリアミン代謝の阻害（1987
年）を参照）。

式Ｉの化合物のＳ−アデノシルメチオニンデカルボキ
シラーゼ阻害剤性質は、この技術で良く知られた標準の
実験室手順によって容易に決定される。例えば、シス−
５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−２−ブテニル）
メチルアミノアデノシンはラットの肝臓Ado Met DCをイ
ンビトロで不活性化するが、0.1μＭに於いてｔ^1/2＝16
分、１μＭに於いてｔ^1/2＝1.6分、そして２μＭに於い
てｔ^1/2＝0.8分である。

式Ｉの化合物は薬理学的に有用な試薬として所望の効
果を達成する為に、処置される患者に種々の方法で投与
できる。化合物は単独又は別のものと共に組み合わせ療
法の標準技術に従って投与出来、この際本発明の化合物
は、好ましくは新生物を治療するのに使用されるときに
確立されたプロトコルを増強するということを心に留め
ておく。化合物は、好ましくは製剤の形で投与される。
一般に化合物は、経口、非経口、例えば静脈内、腹腔
内、又は皮下から、そして注入又は局所的に当業者によ
って良く知られ認められている因子によって決定される
通りに投与することが出来る。投与される化合物の量は
広い範囲で変化し、任意の有効量であり得、処置される
患者、処置される症状及び投与方法に依存する。投与さ
れる化合物の有効量は処置投与あたり患者の体重キログ
ラム当たり約0.2mg〜200mgで変化し、好ましくは処置投
与あたりの患者の体重キログラムあたり約1mg〜約50mg
である。

固体単位投与形は慣用の形式であり得る。このよう
に、固体形は通常のゼラチン型であって、本発明の新規
化合物及び担体、例えば潤滑剤、不活性充填剤、例えば
乳糖、庶糖及びコーンスターチを含有しているものであ
り得るカプセルであり得る。別の具体例では新規化合物
は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスター
チを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ又は
ゼラチン、崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯澱
粉、又はアルギン酸、及び潤滑剤、例えばステアリン
酸、又はステアリン酸マグネシウムと組み合わせて錠剤
化される 非経口投与のためには表面活性剤及び他の製薬上受け
入れられる助剤を加えた又は加えない水及び油のような
滅菌液体であり得る製薬担体を有する生理的に受け入れ
られる希釈剤の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投
与物として投与され得る。これらの製剤中で使用できる
油の例は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例え
ばピーナツ油、大豆油及び鉱油である。一般に水、塩
水、デキストロース水溶液、及び関連溶液、エタノール
及びグリコール類、例えばプロピレングリコール又はポ
リエチレングリコールが好ましい液体担体、特に注射溶
液に好ましい液体担体である。

化合物は持続活性成分の持続放出を可能とする方法で
処方できるデポー注射剤又は移植製剤形態で投与でき
る。活性成分はペレット又は小円筒に圧縮され、皮下又
は筋肉内にデポー注射剤又は移植片として移植される。
移植製剤は不活性物質、例えば生物分解可能な重合体又
は合成シリコン類、例えばダウコーニング コーポレー
ションにより製造したシリコンゴムであるシラスチック
を使用し得る。

多くの製薬最終用途に適した化合物の一般類がそうで
あるように、ある種のサブクラス及びある種の特定化合
物が好ましい。本発明の化合物に対しては（Ｉ）Ｒが水
素又はメチルである化合物が好ましく、Ｑが式1e、特に
シス立体配置のものである化合物及び1a及び1cのものが
好ましい。好ましい特定化合物はシス−５′−デオキシ
−（４−アミノ−２−ブテニル）メチルアミノアデノシ
ン、シス−５′−デオキシ−（４−アミノ−２−ブテニ
ル）アミノアデノシン及びそれらの２−フルオロ、３−
フルオロ、及び2,3−ジフルオロ類似体、及び５′−デ
オキシ−５′−（３−アミノ−２−メチレンプロピル）
メチルアミノアデノシン、５′−デオキシ−５′−（３
−アミノ−２−メチレンプロピル）アミノアデノシン及
びそれらのモノ及びジフルオロ類似体（1aのＸ及び／又
はＹがフルオロ）、及びシス−５′−デオキシ−５′−
（４−アミノ−４−カルボキシ−２−ブテニル）メチル
アミノアデノシン及びシス−５′−デオキシ−５′−
（４−アミノ−４−カルボキシ−２−ブテニル）アミノ
アデノシンである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07H 19/167 A61K 31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、Adはアデノシニルを表わし、Ｒは水素又はＣ
   _１〜７アルキルを表わし、Ｑは式 で示される式1a〜1eの部分を表わし、ここでｍは０又は
   １であり、ｑは０又は１であるが、但しｍとｑの合計は
   ２未満であり、 ＶはＨ又は−COOHであり、 ＷはＨ、Ｆ、Cl又はBrであり、 ＺはＨ、Ｆ、Cl又はBrであり、 各々のＸ及び各々のＹはＨ又はＦであり、 −Ｃ≡CH又は −CH_3-nF_nであって、Ｎは１、２又は３であるが、但
   し、式1cのＸとＹの少なくとも一方はＦであることを条
   件とする〕の化合物及び製薬上受け入れられるその塩。
2. 【請求項２】Ｒがメチル又はＨである特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｑが式1eの部分を表わす特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。
4. 【請求項４】化合物がシス範囲である特許請求の範囲第
   ２項に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｑが式1aの部分である特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｑが式1cの部分を表わす特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。
7. 【請求項７】化合物が、 シス−５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−２−ブテ
   ニル）メチルアミノアデノシン、 シス−５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−２−ブデ
   ニル）アミノアデノシン、 シス−５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−４−カル
   ボキシ−２−ブテニル）メチルアミノアデノシン、 シス−５′−デオキシ−５′−（４−アミノ−４−カル
   ボキシ−２−ブテニル）アミノアデノシン、 ５′−デオキシ−５′−（３−アミノ−２−メチレンプ
   ロピル）メチルアミノアデノシン、 及び ５′−デオキシ−５′−（３−アミノ−２−メチレンプ
   ロピル）アミノアデノシンからなる群から選択される特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】式 〔式中Ｒは水素又はＣ_１〜７アルキルであり、Ｒは次の
   式 ｛ここで、PgはＮ−保護基であり、ｍは０又は１であ
   り、ｑは０又は１であるが、但しｍとｑの合計は２未満
   であり、 Ｖ′はＨ、COOH又は反応保護されたCOOHであり、 ＷはＨ、Ｆ、Cl又はBrであり、 ＺはＨ、Ｆ、Cl又はBrであり、 各々のＸ及び各々のＹはＨ又はＦであり、 −Ｃ≡CH又は −CH_3-nF_nであり、但しｎは１、２又は３であるが、但
   し、式13cのＸとＹの少なくとも一方はＦであることを
   条件とする｝の部分である〕の化合物。
9. 【請求項９】式 〔式中、Adはアデノシニルを表わし、Ｒは水素又はＣ
   _１〜７アルキルを表わし、Ｑは式 で示される式1a〜1eの部分を表わし、ここでｍは０又は
   １であり、ｑは０又は１であるが、但しｍとｑの合計は
   ２未満であり、 ＶはＨ又は−COOHであり、 ＷはＨ、Ｆ、Cl又はBrであり、 ＺはＨ、Ｆ、Cl又はBrであり、 各々のＸ及び各々のＹはＨ又はＦであり、 −Ｃ≡CH又は −CH_3-nF_nであって、ｎは１、２又は３である〕の化合
   物及び製薬上受け入れられるその塩を製造する方法に於
   いて、 式 の化合物を式R₂X′反応体と反応させるが〔式中R₂X′は
   式、 式中PgはＮ−保護部分であり、Ｖ′はＨ、COOH又COOR₃
   であり、R₃は反応保護部分であり、Ｘ′はトリフレー
   ト、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Acはアシル部分
   である〕、上記反応を塩基の存在下、塩基性溶媒の中で
   約30℃〜80℃で関与する反応体の等モル量で実施して、
   続いて標準の技術を用いて任意の保護基を除去するが、
   例外として式3fの反応体が用いられるときには、縮合反
   応生成物に結合した窒素、カルボキシル及び／又はヒド
   ロキシ保護基の除去はリンドラー触媒の存在下でブチン
   部分をその対応するブテン部分に水素添加によって化学
   還元した後に実施し、そして任意付加的にそのようにし
   て製造した化合物をそれらの製薬上受け入れられる塩に
   転換しても良いことからなる方法。