PT91235B

PT91235B - Processo para a preparacao de novos inibidores da s-adenosil-metionina-descarboxilase

Info

Publication number: PT91235B
Application number: PT91235A
Authority: PT
Inventors: Charles Danzin; Patrick Casara
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-07-21
Filing date: 1989-07-20
Publication date: 1995-03-01
Also published as: NO171982C; PT91235A; EP0358536B1; IL90996A0; EP0358536A3; DK360189D0; AU3886689A; AU610740B2; JP2789228B2; FI893507A0; FI94644B; NZ229955A; NO171982B; IE892364L; EP0358536A2; IL90996A; CN1026115C; FI893507A; FI94644C; NO892977D0

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS

INIBIDORES DA S-ADENOSINA METIONINA DESCARBOXILASE

A presente invenção refere-se a novos compostos químicos utilizáveis como inibidores da S-adenosina metionina descar boxilase, a processos para a sua preparação e à sua utilização no tratamento de uma diversidade de situações e de doenças associadas com a proliferação rápida de crescimento celular.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral I | (I)

H^N-Q-N-Ad na qual

Ad representa um grupo adenosilo;

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-7^{; e}

Q representa um grupo de fórmula geral

-2V c

I II

-CH-(CH₂)_mC-(CH₂)_qCH₂(Ia)

CH-CH-CH-₂

V X

I I

-ch-c-ch_qI ²

Y (Ib) (Ic)

CH-C-C-CH_qI I ²

Y Y (ld)

V w z

I I I

-CH-C=C-CH₂(Ie) em que m representa zero ou 1, q representa zero ou 1 com a condição de a soma de m e q ser inferior a 2 , V representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxilo, W e Z representam,cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor;

R^ representa um grupo de fórmula geral

W W / /

-CH=C , -CH=C=C

-C = CH ou -CH_q F 3-η n em que W e Z têm os significados definidos antes e n representa o número 1, 2 ou 3; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Evidentemente que o grupo h^N-, que está ligado ao átomo representado por Q na fórmula geral I, está ligado ao átomo de carbono que comporta o substituinte representado por V em cada fórmula de Ia a Ie (por exemplo, a fórmula geral

H^N-CH-CH-CH^-N-Ad,na qual Q está representado por Ib.

V R_x R grupo representado por Ad, isto é,o grupo adenosinilo constituído por lH-purina-6-amina ligado ao grupo ^-D-ribofuranosilo, apresenta a estrutura seguinte:

Nas condições em que Q representa um grupo de fórmula geral Ia deve notar-se que apenas um dos símbolos m ou q pode ser igual a 1 para qualquer dado composto. Nas circunstâncias em que R não representa um átomo de hidrogénio,mas representa um grupo alquilo prefere-se o grupo metilo ou etilo,mas incluem-se todas as manifestações de cadeia linear ramificada ou cíclica, sendo preferido um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclo-hexilmetilo e outros especialmente incluídos.

Nas circunstâncias em que Q representa um grupo de fórmula geral Ie, prefere-se que os compostos referidos apresentem a configuração cis em vez da configuração trans. Naquelas condições em Q representa um composto de fórmula geral Id também se contemplam os grupos eventualmente substituídos mono-, di-, tri- e tetrafluorados. Compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que Q representa um grupo de fórmula geral Ie, W e Z representam um átomo de hidrogénio e V representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxilo e R um grupo metilo ou etilo.

Exemplos representativos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos da presente invenção são os formados com ácidos inorgânicos, de preferência com o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico ou com ácidos orgânicos tais como metanossulfonatos, como ácido salicílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico e ácido ascórbico. Estes sais podem preparar-se por métodos convencionais e processos bem conhecidos.

Essencialmente, a preparação dos compostos de fórmula geral I pode realizar-se por técnicas e processos químicos

-5igualmente conhecidos. A escolha da via específica é dependente dos factores habituais nas instituições de investigação farmacêutica tais como a disponibilidade, o custo dos compostos iniciais, o tempo e a dificuldade para a separação e purificação dos compostos intermédios e dos compostos finais e outros factores conhecidos e geralmente avaliados pelos técnicos. Em geral, a preparação dos compostos de fórmula geral I pode representar-se pela sequência reaccional do esquema A seguinte:

Esquema Reaccional A

(2) (4) em que Ad representa um grupo adenilo de fórmula:

RgX' representa um reagente de fórmula geral de 3a a 3f.

w z \ z V c 1 II PgNH-CH-(CH₂)_m-C-(CH₂)_q (3a)	ch₂x '
V R. 1 1 ¹	V X 1 I
1 1 PgNH-CH-CH-CH₂X'	1 1 PgNH-CH-C-CH₂X' 1
	Y
(3b)	(3c)
V X X 1 1 1	V W Z 1 1 1
1 1 1 PgNH-CH-C-C-CH₂X ' 1 1	ι 1 I PgNH-CH-C=C-CH₂X'
Y Y
(3d)	(3e)
R„OOC-CH-C=C-CH_OC1 3 1 2
NHAc
(3f)
em que Pg representa um grupo protector	N, de preferência um gru
po t-butoxicarbonilo (Boc) ou ftalimido	(Pht), caso em que, evi-

dentemente, o átomo de hidrogénio do grupo PgNH não existe, e m, n, q, R, R^, V, W, X, Y e Z têm os significados definidos para a fórmula geral I e X' representa OTF (triflato) ou um átomo de cioro, bromo ou iodo, R^ , evidentemente, representa um grupo 3a a 3f ligados ao grupo representado por X', com excepção nos casos apropriados em que V pode representar um derivado de protecção reaccional da função carboxilo, de preferência um derivado de t-butoxi,e Ac representa um grupo acilo, de preferência um grupo acetato,e Rg representa um grupo t-butilo.

Na realização da condensação dos reagentes 2 e 3, quando X' representa um halogeneto utilizam-se condições A-a em que quantidades equimolares dos reagentes reagem conjuntamente na presença duma base, de preferência carbonato de potássio, no seio de um dissolvente básico, de preferência acetonitrilo, a temperaturas compreendidas entre cerca de 30° e 80°C. Quando as condições utilizadas são A-b, isto é, quando X' representa um triflato, os reagentes são aquecidos conjuntamente a temperaturas compreendidas entre 30° e 80°C na presença duma base, de preferência trietilamina, no seio de um dissolvente básico, de preferência dimetilformamida. A remoção de grupos N-protectores efectua-se facilmente aplicando-se técnicas convencionais, por exemplo tratamento com ácido sulfúrico IN à temperatura ambiente durante 24 a 48 horas, seguido por tratamento com um álcool, de preferência etanol, a uma temperatura de cerca de 0°C quando o grupo protector é um grupo t-butoxicarbonilo e quando o grupo protector é um grupo ftalimido, a remoção faz-se utilizando uma solução etanólica duma hidrazina, aplicando técnicas clássicas, sendo o último utilizado quando R^ contém um átomo de flúor. A remoção do grupo protector isopropilideno do radical ribofuranosilo efectua-se facilmente mediante hidrólise à temperatura ambiente, utilizando-se de preferência ácido sulfúrico IN , geralmente em simultâneo com os grupos N-protectores. 0 isolamento e

-8-j purificação do composto intermédio e dos produtos finais do esquema reaccional A efectua-se mediante aplicação de técnicas convencionais, como,por exemplo,recristalização, HPLC, cromatografia rápida em gel de sílica. A preparação dos compostos intermédios necessária para a condensação do esquema reaccional A, isto é, aqueles compostos intermédios definidos pela fórmula geral Rg,X pode efectuar-se por aplicação de processos igualmente conhecidos tais como os indicados nos processos genéricos descritos a seguir, que são representados nos exemplos particularizados a seguir .

Nas circunstâncias em que a fórmula geral R^X' representa um grupo subgenérico 3e, a reacção processa-se sob as condições A-a,em que X' representa de preferência um átomo de cloro e o grupo N-protector é o grupo Boc, o grupo de fórmula geral V, W, Z-substituído-N-protegido-4-cloro-2-buteno-l-amina apropriado pode preparar-se duma forma conveniente pelo esquema reaccional apresentado a seguir.

Esquema Reaccional B

em que os grupos protectores Pht e Boc e os símbolos V, W e Z têm os significados definidos antes e THP representa um grupo tetra-hidropirano.

Na fase B-a faz-se reagir o diol com di-hidropirano na presença de quantidades catalíticas de p-tolueno-sulfonato de piridínio a uma temperatura de cerca de 0°C no seio de um dissolvente anidro ou numa mistura, por exemplo, cloreto de metileno : tetra-hidrof urano a 2:1, durante cerca de 24 a 48 horas. A conversão de 8-2 para B-3 inicia-se por meio duma reacção de desidratação intermolecular do tipo Mitsunobu com tratamento por azodicarboxilato de dietilo (DEAD) e trifenilfosfina sob condições neutras moderadas e atmosfera inerte (azoto) a uma temperatura de cerca de 0°C no seio de um dissolvente anidro, por exemplo tetra-hidrofurano, na presença de ftalimida; a reacção continuará à temperatura ambiente durante cerca de 12 horas.

Os produtos B-3 resultantes, após tratamento com hidrato de hidrazina em etanol à temperatura de refluxo durante 12 horas, para remover o grupo ftalimida e os grupos protectores THP e a amina livre é reprotegida com dicarbonato de di-t-butilo, mediante refluxo em diclorometano. Os álcoois representados por B-4 convertem-se nos seus cloretos por reacção com cloreto de mesilo sob condições básicas (TEA) no seio de um dissolvente anidro, de preferência em diclorometano. Estes compostos cis, de fórmula geral 3e , após purificação, geralmente utilizando técnicas de cromatografia rápida em gel de sílica, estão prontos para a condensação com os reagentes de fórmula geral 2, de acordo com técnicas descritas para o esquema reaccional A.

Nas condições em que se deseja preparar os compostos de configuração trans, representados por 3-e, prefere-se utilizar um W, Z-V-substituído-N-protegido-tr_an_s-l-bromo-4-amino-2-buteno (isto é, 3-e), preparando-se facilmente os reagentes mediante reacção dum V-W, Z-substituído-trans-l-bromo-4-amino-2-buteno com ftalimida de potássio no seio de dimetilformamida anidra, a uma temperatura de cerca de 50°C durante 24 horas, de acordo com técnicas convencionais bem conhecidas. Os reagentes necessários representados pela fórmula geral R^X’ da classe 3-c preparam-se facilmente a partir dum composto W, Z, Vg-substituído- Λ , <X -diclo-11\JL roxileno em que este é submetido a uma reacção de deslocamento com ftalimida de potássio para formar um <X-ftalimido — a'-cloroxileno mediante aquecimento dos reagentes a cerca de 50°C durante cerca de 24 horas em dimetilformamida anidra e purificação do composto formado deste modo por técnicas usuais de cromatografia rápida em gel de sílica. A partir dum V, W, Z-substituído-3-cloro-2-clorometil-l-propeno apropriado os reagentes R^X' desejados da classe 3-a podem preparar-se identicamente pela reacção de deslocamento anteriormente citada, com ftalimida de potássio, mediante aquecimento dos reagentes a uma temperatura de cerca de 50°C durante cerca de 24 horas, no seio de dimetilformamida anidra, seguida de purificação por técnicas usuais, como por exemplo cromatografia rápida. Nas condições em que o composto V, W, Z-substituído particular é um reagente desconhecido, estes compostos podem preparar-se por técnicas e processos bem conhecidos dos especialistas.

Além disso, os exemplos específicos descritos a seguir, a química para a preparação de cis-5¹ -(4-amino-4-carboxi-2-butenil)-metiladenosina pode ser derivada analogamente a partir do artigo de Tolman e Sedmera (Tetrahedron Letters, Vol. 29, N3. 47, 1988, págs. 6183-6184) Unsaturated Amino Acids: Synthesis of Trans-3,4-Didehidro Analogues of L-Ornithine and L-Arginine.

A aplicação deste método químico está representada esquematicamente pelo esquema reaccional seguinte.

Esquema Reaccional C (MeO₂C)₂-C-CH=CHC0₂t-Bu NHAc (6) (a) (Me0_oC)_Q-C-C = CC0_ot-Bu ^{2 2} I ²NHAc (7) (b) (MeO₂C) ₂-C-C = C-CH₂0H NHAc (8) (c)

H00C-CH-C^C-CH_o0H

I ²

NHAc

O) (d)

Bu-tOOC-CH-C = C-CH_nCl I ²

NHAc (10) (e)

(12)

OH OH (f)

Na realização do esquema reaccional anterior, a fase (a) envolve a dibromação de (2) por reacção com bromo no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo em tetracloreto de carbono, à temperatura ambiente. 0 análogo dibromado resultante é desbromado por reacção com t-bitóxido de potássio em tetra-hidrofurano ou com uma amina tal como DBU. 0 composto (7) obtido deste modo é tratado sequencialmente com (1) ácido trifluoroacético, à temperatura de 25°C dutante 20 minutos, (2) com cloreto de tionilo, à temperatura de 25°C durante 3 horas e (3) com DiBal em tetra-hidrofurano, à temperatura de -30°C durante 1 hora para obter o composto (2)· A fase (c) envolve o tratamento sequencial de (2) com uma base, por exemplo hodróxido de sódio aquoso em tetra-hidrofurano durante 20 minutos, seguido de tratamento com ácido clorídrico diluído à temperatura de 50°C para se obter o composto (9) .

Trata-se este composto com isobutileno, na presença de quantidades catalíticas de ácido sulfúrico,e converte-se o álcool resultante no seu cloreto correspondente mediante tratamento com cloreto de mesilo para se obter o composto (10) Este composto é em seguida submetido a uma reacção com o derivado de adenosina de fórmula 2, de acordo com o processo do esquema reaccional A, em que o composto (22) corresponde à fórmula geral F^X', na qual X' representa um átomo de cloro, para se obter um composto analogamente correspondente aos compostos 4, isto é, o composto (11) .

composto resultante, contendo uma ligação tripla, é reduzido parcialmente por hidrogenação na presença dum catalisador de Lindlar (F^/sulfato de paládio) e o buteno resultante tratado com ácido sulfúrico para remover os grupos protectores

-14t-butóxido e isopropilideno. A fase final consiste em submeter o penúltimo composto produzido a acilase I (Merck), a pH 7,2, à temperatura de 37°C, para remover o grupo acilo N-protector para se obter o composto desejado (12) , por exemplo, cis-5¹-desoxi-5'-(4-amino-4-carboxi-2-buteno)-metilaminoadenosina.

Os exemplos que seguem ilustram a preparação de compostos intermédios necessários e de compostos finais da presente invenção.

EXEMPLO 1

Preparação de cis-5¹-desoxi-5'-(4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina

Fase A:

cis-4-tetra-hidropiraniloxi-2-buteno-l-ol

Adicionaram-se, gota a gota, 9,1 ml (100 mmoles) de di-hidropirano a uma solução, arrefecida à temperatura de 0°C, de

8,8 g (10 mmoles) de 2-buteno-l,4-diol e 0,25 g (10 mmoles) de p-tolueno-sulfonato de piridínio em uma mistura de diclorometano anidro : tetra-hidrof urano a 2:1. Agitou-se a mistura durante dois dias à temperatura de 0°C e concentrou-se em seguida sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 3:7) para se obterem 8,3 g do composto em título (rendimento de 49%).

Fase B :

cis-l-ftalimido-4-tetra-hidropiraniloxi-2-buteno

Sob atmosfera de azoto, adicionou-se 1,6 ml (10 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução arrefecida a 0°

C de 1,7 g (10 mmoles) de 4-tetra-hidropiraniloxi-2-buteno-l-ol,

2,2 g de trifenilfosfina (10 mmoles) e 1,47 g (10 mmoles) de ftalimida em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro. Quando se completou a adição (5 minutos), deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. Em seguida, concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se em 200 ml de acetato de etilo, lavou-se com 150 ml de solução saturada de cloreto de sódio e após os procedimentos habituais extraiu-se por três vezes a fase aquosa com 3 porções de 100 ml de acetato de etilo, secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio e purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica, acetato de etilo:hexano a 2:8, para se obterem 1,9 g do composto em título (rendimento de 64%).

Fase C:

cis-terciobutoxicarbonil-4-hidroxi-2-butenil-l-amina

Uma solução de 1,9 g (6,3 mmoles) de cis-l-ftalimido-4-tetra-hidropiraniloxi-2-buteno e 0,35 ml (6,9 mmoles) de hidrato de hidrazina em 20 ml de etanol foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. Em seguida, concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se com 20 ml de ácido clorídrico IN e aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas. Filtrou-se depois a ftalil-hidrazida e concentrou-se o filtrado sob vazio. Retomou-se o resíduo com 100 ml de diclorometano, neutralizou-se com trietilamina a pH 8,9 e adicionou-se uma solução de 1,65 g (7,5 mmoles) de dicarbonato de di-terc.-butilo em 5 ml de diclorometano. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante a noite e após as transformações habituais obteve-se 0,8 g

-16-, (rendimento de 74 %) do produto por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 25:75).

Fase D:

cis-N-terciobutoxicarbonil-4-cloro-2-butenil-l-amina

Adicionaram-se 0,6 ml (7,6 mmoles) de cloreto de mesilo a uma solução arrefecida a 0°C de 1,3 g (7 mmoles) de cis-terciobutoxicarbonil-4-hidroxi-2-butenil-l-amina e 1,1 ml (7,6 mmoles) de trietilamina em 30 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura durante a noite e após as transformações habituais purificou-se o produto em título por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 2:8), 0,8 g (rendimento de 57%) .

Fase E:

cis-5'-_cj_eSo_Xi-5^l-(N--t;erciobutoxicarbonil-4-amino-2-butenil)-metil-amino-2^l,3^l-i_Sopropilidenoadeno_Sin_a

Uma solução de 0,6 g (3 mmoles) de cis-N-terciobutoxicarbonil-4-cloro-2-butenil-l-amina, 0,97 g (3 mmoles) de 5'-desoxi-5¹-metilamino-2',3’-isopropilidenoadenosina, 0,42 g (3 mmoles) de carbonato de potássio e 0,05 g (0,3 mmoles) de iodeto de sódio, em 20 ml de acetonitrilo fni aquecida sob refluxo durante a noite. Em seguida, diluiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e em seguida purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (dietilamina:clorofórmio a 2:98), 1,1 g (rendimento de 55%).

-17Ç

Fase F:

cis-5^l-desoxi-5^,-(4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina

Uma solução de cis-5 '-desoxi-5 ¹ (N-terciobutoxicarbonil-4-amino-2-butenil)-metil-amino_7-2',3^,-isopropilidenoadenosina (0,9 g, 1,8 mmoie) em 5 ml de ácido sulfúrico IN foi deixada durante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a mistura com 200 ml de etanol e arrefeceu-se para a temperatura de 0°C durante a noite. Eliminou-se o precipitado por filtração, dissolveu-se no mínimo de água e em seguida reprecipitou-se com 200 ml de etanol. Repetiu-se este processo mais duas vezes para se obter 0,5 g do composto em título; p.f.: 260°C, com decomposição.

EXEMPLO II

Preparação de trans-5¹-desoxi-5'-(4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina

Fase A:

trans-l-bromo-4-ftalimido-2-buteno

Uma mistura de 6,4 g (30 mmoles) de trans-1,4-dibromo-2-buteno e de 5,6 g (30 mmoles) de ftalimida de potássio em 200 ml de dimetilformamida anidra foi aquecida à temperatura de 50°C durante 24 horas. Em seguida, concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, dissolveu-se em acetato de etilo, lavou-se com solução concentrada de cloreto de sódio e obteve-se 3,2 g (rendimento de 40%) do composto em título purificado por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 15:85).

trans-5^l-desoxi-5^l-(4-ftalimido-2-butenil)-metilamino-2!3'-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 2 g de trans-l-bromo-4-ftalimido-2-buteno (7,5 mmoles), 1,6 g (11,5 mmoles) de carbonato de potássio e 2,4 g (7,5 mmoles) de 5'-desoxi-5'-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina em 100 ml de acetonitrilo anidro foi aquecida sob refluxo durante a noite. Em seguida, concentrou-se a mistura sob vazio, dissolveu-se em diclorometano, filtrou-se e purificou-se por cromatografia rápida em gel de sílica (clorofórmio:dietilamina a 98:2) para se obter 1,25 g (rendimento de 33%) do composto em título.

Fase C:

trans-5'-desoxi-5'-(4-terciobutoxicarbonilamino-3-butenil)-metilamino-2¹,3'-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 1 g (2 mmoles) de trans-5¹-desoxi-5 -(4-ftalimido-2-butenil)-metilamino-2' ,3'- isopropilidenoadenosina e 0,1 ml (2 mmoles) de hidrato de hidrazina em etanol absoluto foi submetida a refluxo durante a noite. Em seguida, concentrou-se a mistura sob vazio,dissolveu-se em 30 ml de água e ajustou-se o pH para 4 com ácido acético glacial, e arrefeceu-se para a temperatura de 0°C. Em seguida filtrou-se, neutralizou-se o filtrado com trietilamina até pH 9 e concentrou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e adicionou-se 0,45 g (2 mmoles) de dicarbonato de diterciobutilo. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante a noite e após a transformação habitual purificou-se o produto por cromatografia em gel de sílica (dietilamina:di-19-

clorometano a 2:98) para se obter 0,5 g do composto em título (rendimento de 51%).

Fase D:

trans-5^,-desoxi-5'-(4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina

Uma suspensão de 0,4 g (0,96 mmole) de trans-5¹ -desoxi-5^,-(4-terciobutoxicarbonilamino-2-butenil)-metilamino-2^,,3'-isopropilidenoadenosina em 3 ml de ácido sulfúrico IN foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com 100 ml de etanol absoluto, arrefeceu-se para 0°C durante a noite, filtrou-se o produto, dissolveu-se em uma quantidade mínima de água e precipitou-se com 100 ml de etanol. Repetiu-se este procedimento duas vezes para se obter 0,16 g do composto em título. P. f.: 250°-260°C com decomposição.

EXEMPLO III

Preparação de

5'-desoxi-5'-(4-amino-2-butinil)-metilaminoadenosina

Fase A:

l-cloro-4-ftalimido-2-butino

Aqueceu-se uma mistura de 4,9 ml (50 mmoles) de 1,3-dicloro-2-butino e 5,6 g (30 mmoles) de ftalimida de potássio, à temperatura de 50°C durante 24 horas e em seguida concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se com acetato de etilo e, após a transformação habitual, purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica para se obterem 4,3 g do composto em título

-20(rendimento de 62%).

Fase B:

5^l-desoxi-5'-(4-ftalimido-2-butinil)-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 1,4 g (6 mmoles) de l-cloro-4-ftalimido-2-butino, 1,6 g (5 mmoles) de 5'-desoxi-5'-metilamino-2',3¹ -isopropilidenoadenosina e 0,075 g (0,5 mmole) de iodeto de sódio em 100 ml de acetonitrilo anidro foi submetida a refluxo durante a noite. Em seguida concentrou-se a mistura, diluiu-se com diclorometano, filtrou-se, purificou-se por cromatografia rápida em gel de sílica (dietilamina:clorofórmio a 2:98) para se obter

1,6 g do composto em título (rendimento de 64%).

Fase C:

5'-desoxi-5'-(4-terciobutoxicarbonilamino-2-butinil)-metilamino-2' ,3'-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 1 g (1,9 mmole) de 5 '-desoxi-5'-(4-ftalimido-2-butinil)-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina e 0,5 ml (10 mmoles) de metil-hidrazina em 3 ml de etanol absoluto foi submetida a refluxo durante a noite. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio, dissolveu-se em 200 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e água a 1:1 e adicionou-se uma solução de 0,5 g (2,5 mmoles) de dicarbonato de diterciobutilo em 10 ml de tetra-hidrofurano. Ajustou-se o pH da mistura para 9 com trietilamina e, em seguida, aqueceu-se sob refluxo durante 24 horas; depois concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, diluiu-se com acetato de etilo e, após as operações habituais, obteve-se 0,5 g

-21(rendimento de 56%) do produto por cromatografia rápida em gel de sílica ( dietilamina:clorofórmio a 2:98).

Fase D:

5^l-desoxi-5'-(4-amino-2-butinil)-metilaminoadenosina

Uma suspensão de 0,4 g (0,82 mmole) de 5'-desoxi-5' -(4-terciobutoxicarbonilamino-2-butinil)-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina em 25 ml de ácido sulfúrico IN foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a mistura com 100 ml de etanol, agitou-se durante a noite à temperatura de 0°C, filtrou-se o produto, dissolveu-se numa quantidade mínima de água e diluiu-se com 100 ml de etanol. Repetiu-se este processo duas vezes para se obter 0,2 g de 5¹-desoxi-5(4-amino-2-butinil)-metilaminoadenosina, pura, sob a forma de cristais brancos, p.f.:230°-240°C (com decomposição). Este composto evidentemente, pode reduzir-se para a forma correspondente do composto cis na ligação dupla.

EXEMPLO IV

Preparação de

5'-desoxi-5¹-(orto-aminometilbenzil)-metilaminoadenosina

Fase A:

rt-ftalimido-^-cloroxileno

Uma mistura de 8,75 g (50 mmoles) de ot- o('-dicloroxileno e 5,6 g (30 mmoles) de ftalimida de potássio foi aquecida à temperatura de 50 C durante 24 horas. Em seguida concentrou-se

-22a mistura reaccional sob vazio, dissolveu-se em acetato de etilo e, após as transformações habituais, obtiveram-se 6 g (rendimento de 65%) do composto desejado, por cromatografia ra'pida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 15:85).

Fase B:

5'-desoxi-5'-(orto-ftalimido-metilbenzil)-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 1,6 g (5,5 mmoles) de £<-ftalimido-rt*-cloroxileno, 0,7 g (5 mmoles) de carbonato de potássio, 0,07 g (0,5 mmole) de iodeto de sódio e 1,5 g (4,7 mmoles) de 5'-desoxi-5 ¹-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina em acetonitrilo anidro foi aquecida sob refluxo durante a noite. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio, dissolveu-se em diclorometano, filtrou-se e purificou-se por cromatografia rápida em gel de sílica (clorofórmio:dietilamina a 98:2), para se obter 1,8 g do composto em título (rendimento de 67%).

Fase C:

^l-desoxi-5'-(orto-terciobutoxicarbonilaminometilbenzil)-metilamino-2 ¹ ,3'-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 1,3 g (2,3 mmoles) de 5 ¹-desoxi-5'-(orto-ftalimido-metilbenzil)-metilamino-2¹,3¹-isopropilidenoadenosina e de 0,12 ml (2,3 mmoles) de hidrato de hidrazina em 100 ml de etanol absoluto foi aquecida sob refluxo durante a noite. Concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se com 30 ml de água, adicionou-se ácido acético glacial para se ajustar o pH para 4 e deixou-se repousar à temperatura de 0°c. Em seguida filtrou-se a mistu-23-

ra e neutralizou-se o filtrado com trietilamina para se ajustar o pH da mistura reaccional para cerca de 9. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se com diclorometano e adicionou-se 0,5 g (2,3 mmoles) de dicarbonato de diterciobutilo.

Em seguida aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo e após as transformações habituais isolou-se 0,8 g do composto em título (rendimento de 67%), por cromatografia rápida em gel de sílica (clorofórmio:dietilamina a 98:2).

Fase D:

5^l-desoxi-5^l-(orto-aminometilbenzil)-metilaminoadenosina

Uma suspensão de 0,45 g (0,83 mmole) de 5'-desoxi-5 ' - (£rt_o-terciobutoxicarbonilaminometilbenzil) -metilamino-2' ,

3'-isopropilidenoadenosina em 25 ml de ácido sulfúrico IN, foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a mistura com 100 ml de etanol e conservou-se à temperatura de 0°C durante a noite. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se numa quantidade mínima de água e Teprecipitou-se com 100 ml de etanol. Repetiu-se este processo duas vezes para se obter 0,4 g do composto em título. P.F. 230°-240°C com decomposição.

EXEMPLO V *-desoxi-5'-(3-amino-2-aetilenopropil)-metilaminoadenosina

Fase A:

l-ftalimido-3-cloro-2-metilenopropano

Uma mistura de 6,55 g (50 mmoles) de 3-cloro-2-clorometil-l-propeno e 5,6 g (30 mmoles) de ftalimida de potássio

-24-/ em 200 ml de dimetilformamida anidra foi aquecida durante 2 dias à temperatura de 50°C. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio e após as transformações habituais purificou-se o produto sob cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 15:85) para se obterem 4,2 g (rendimento de 78%).

Fase B:

5^l-desoxi-5^l-(3-ftalimido-2-metilenopropil)-metilamino-2^l,3^l-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 0,87 g (5 mmoles) de l-ftalimido-3-cloro-2-metilenopropano, 0,7 g (5 mmoles) de carbonato de potássio, 0,08 g de iodeto de sódio (0,5 mmole) e 1,6 g (5 mmoles) de 5'-desoxi-5'-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina em 100 ml de acetonitrilo anidro foi aquecida durante 2 dias sob refluxo. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se com diclorometano, filtrou-se e purificou-se o produto por cromatografia rápida sobre gel de sílica ( dietilamina:clorofórmio a 2:98) para se obterem 2,85 g (rendimento de 78%) do composto em título.

Fase C :

5^l-desoxi-5^l-(3-terciobutoxicarbonilamino-2-metilenopropil)-metilamino-2¹,3'-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 2,3 g (4,4 mmoles) de 5 ¹-desoxi-5¹ -(3-ftalimido-2-metilenopropil)-metilamino-2',3¹-isopropilidenoadenosina, 1,5 ml (30 mmoles) de metil-hidrazina em 5 ml de etanol absoluto foi submetida a aquecimento durante dois dias sob refluxo. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio, dissolveu-se em 5 ml de clorofórmio, ajustou-se o pH a cerca de 9 com trietilamina

-25t e, em seguida, adicionaram-se 8,8 g (4,4 mmoles) de solução de dicarbonato de diterciobutilo em 5 ml de clorofórmio. Aqueceu-se a mistura resultante durante a noite sob refluxo e após a transformação habitual purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (dietilamina:clorofórmio a 2:98) para se obterem 1,25 g (rendimento de 64%) do composto em título .

Fase D:

5'-desoxi-5*-(3-amino-2-metilenopropil)-metilaminoadenosina

Uma suspensão de 0,65 g (1,3 mmole) de 5'-desoxi-5'-(3-terciobutoxicarbonilamino-2-metilenopropil)-metilamino-2',3¹-isopropilidenoadenosina em 4 ml de ácido sulfúrico IN foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida, diluiu-se a mistura com 150 ml de etanol absoluto e deixou-se em repouso durante a noite à temperatura de 0°C. Retirou-se o precipitado por filtração, dissolveu-se numa quantidade mínima de água e diluiu-se com 150 ml de etanol absoluto. Repetiu-se este processo duas vezes para se obter 0,55 g do composto em título sob a forma de cristais brancos; p.f. 230°-240°C (com decomposição) .

EXEMPLO VI

Preparação de

5'-desoxi-5’-(4-aeino-2,2-difluorobutil)-netilaminoadenosina

Fase A:

-26, /

4-ftalimido-2,2-difluorobutil-trifluorometanossulfonato

Adicionaram-se 1,1 ml (6,6 mmoles) de anidrido tríflico a uma solução arrefecida para 0°C de 1,53 g (6 mmoles) 4-ftalimido-2,2-difluoro-l-butanol, 0,53 ml (6,6 mmoles) de piridina em 50 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 0°C e após a transformação habitual purificou-se o produto por cromatografia rápida sobre gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 20:80) para se obter 1,8 g (rendimento de 78%) do composto em título.

Fase B:

5^l-desoxi-5^l-(4-ftalimido-2,2-difluorobutil)-metilamino-2¹,3'-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 1,8 g (4,6 mmoles) de 4-ftalimido-2,2-difluorobutil-trifluorometanossulfonato, 1,3 g (4,3 mmoles) de 5 '-desoxi-5¹-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina e 0,6 ml (4,3 mmoles) de trietilamina em dimetilformamida anidra foi aquecida durante 2 dias à temperatura de 50°C. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio e purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (dietilamina:clorofórmio a 2:98) para se obterem 1,7 g (rendimento de 70%).

Fase C:

5'-desoxi-5'-(4-terciobutoxicarbonilamino-2,2 -difluorobutil)-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 1,5 g (2,7 mmoles) de 5'-desoxi-5'-(4-ftalimido-2,2-difluorobutil)-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina e 0,135 g (2,7 mmoles) de hidrato de hidrazina em 20

-27-, ml de etanol foi aquecida sob refluxo durante a noite. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se com água, adicionou-se ácido acético glacial até pH 4 e deixou-se a mistura em repouso à temperatura de 0°C e filtrou-se em seguida. Neutralizou-se o filtrado até pH 9 com trietilamina, concentrou-se sob vazio, diluiu-se com diclorometano e adicionou-se em seguida 0,6 g (2,7 mmoles) de dicarbonato de diterciobutilo. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante a noite e após a transformação habitual purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (dietilamina:clorofórmio a 2:98) para se obter 1,1 g (rendimento de 75%) do composto em título.

Fase D :

5'-desoxi-5^l-(4-amino-2,2-difluorobutil)-metilaminoadenosina

Uma suspensão de 5'-desoxi-5'-(4-terciobutoxicarbonilamino-2,2-difluorobutil)-metilamino-2',3^,-isopropilidenoadenosina em 4,5 ml de ácido sulfúrico IN foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a mistura com 100 ml de etanol e deixou-se durante a noite à temperatura de 0°C. Retirou-se o precipitado por filtração, dissolveu-se num mínimo de água e precipitou-se com 150 ml de etanol. Repetiu-se este processo duas vezes para se obter 0,5 g do composto em título (rendimento de 60%) sob a forma de cristais brancos; p.f. 240°C (com decomposição).

EXEMPLO VII

Preparação de cis-5¹-desoxi-5'-(4-amino-2-fluoro-2-butenil)-metilaminoadenosina

Fase A:

cis-4-ftalimido-2-fluoro-1-tetra-hidropiranil-2-buteno

Uma mistura de 7,3 g (30 mmoles) de cis-4-cloro-2-fluoro-l-tetra-hidropiranil-2-buteno e 5,6 g (30 mmoles) de ftalimida de pota'ssio em 200 ml de dimetilformamida anidra foi aquecida à temperatura de 50°C durante 24 horas. Em seguida concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, dissolveu-se em acetato de etilo, lavou-se com solução concentrada de cloreto de sódio e obteve-se o composto em título sob a forma pura, cis-4-ftalimido-2-fluoro-2-tetra-hidropiranil-2-buteno (6 g, rendimento 70%) por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 2:8) .

Fase B:

cis-N-terciobutoxicarbonil-2-fluoro-4-hidroxi-2-butenil-l-amina

Uma solução de 5,7 g (20 mmoles) de cis-4-ftalimido-2-fluoro-l-tetra-hidropiranil-2-buteno e 1,1 ml (22 mmoles) de hidrato de hidrazina em 30 ml de etanol foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se com 20 ml de ácido clorídrico IN e aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas. Em seguida filtrou-se a ftalidrazida e concentrou-se o filtrado sob vazio. Retomou-se o resíduo com 150 ml de diclorometano, neutralizou-se com trietilamina até pH 9 e a-29 dicionou-se uma solução de 5 g (22 mmoles) de dicarbonato de diterciobutilo em 10 ml de diclorometano. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante a noite e após a transformação usual obteve-se 3 g (rendimento de 75%) do produto por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 25:75).

Fase C:

cis-N-terciobutoxicarbonil-2-fluoro-4-cloro-2-butenil-l-amina

Adicionou-se 0,9 ml (11 mmoles) de cloreto de mesilo a uma solução arrefecida para 0°C de 2,05 g (10 mmoles) de cis-N-terciobutoxicarbonil-2-fluoro-4-hidroxi-3-butenil-l-amina e 1,6 ml (11 mmoles) de trietilamina em 40 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura durante a noite e após a transformação habitual obteve-se 1,7 g (rendimento de 75%) do composto cis-N-terciobutoxicarbonil-2-fluoro-4-cloro-2-butenil-l-amina por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 15:85).

Fase D:

cis-5^l-desoxi-5^l-(4-terciobutoxicarbonilamino-2-fluoro-2-butenil)-metilamino-2^l,3^l-isopropilidenoadenosina

Uma solução de 1,65 g (5 mmoles) de 5¹-desoxi-5'-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina , 1,2 g (4 mmoles) de cis-N-terciobutoxicarbonil-2-fluoro-4-cloro-2-butenil-l-amina, 0,7 g (4 mmoles) de carbonato de potássio e 0,07 g (0,5 mmole) de iodeto de sódio em 30 ml de acetonitrilo anidro foi aquecida sob refluxo durante a noite. Concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Purificou-se o pro-3Q

duto por cromatografia rápida em gel de sílica (dietilamina:clorofórmio a 2:98) para se obterem 1,7 g (rendimento de 70%).

Fase E:

cis-5¹-desoxi-5¹ -(4-amino-2-fluoro-2-butenil)-metilaminoadenosina

Uma suspensão de cijs-5'-desoxi-5'-(4-terciobutoxicarbonilamino-2-fluoro-2-butenil)-metilamino-2',3^,-isopropilidenoadenosina em 5 ml de ácido sulfúrico foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a mistura com 200 ml de etanol absoluto e manteve-se durante a noite à temperatura de 0°C. Recolheu-se o precipitado, dissolveu-se num mínimo de água e reprecipitου-se em 200 ml de etanol absoluto. Repetiu-se esse processo mais duas vezes para se obter 1 g (75% de rendimento) do composto em título cis-5'-desoxi-5¹ -(4-amino-2-fluoro-2-butenil)-metilaminoadenosina , p.f. 250°-260°C (com decomposição).

EXEMPLO VIII

Preparação de

5'-desoxi-5'-(3-amino-2,2-difluoropropil)-metilaminoadenosina

Fase A:

2,2-difluoro-3-hidroxipropionato de etilo

Uma mistura de 4,5 g (50 mmoles) de paraformaldeído, 10,2 g (50 mmoles) de difluorobromacetato de etilo e 3,3 g (40 mmoles) de zinco em pó activado, em tetra-hidrofurano anidro, foi aquecida sob refluxo durante meia hora. Em seguida tratou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de cloreto de amó-31 nio e extraiu-se com éter dietílico. Após a transformação habitual obteve-se 4,1 g (rendimento de 53%) do composto desejado, 2,2-difluoro-3-hidroxipropionato de etilo por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 25:75).

Fase B:

2.2- difluoro-3-tetra-hidropiraniloxipropionato de etilo

Adicionaram-se 2 ml (22 mmoles) de di-hidropirano a uma solução de 3,1 g (20 mmoles) de 2,2-difluoro-3-hidroxipropionato de etilo e 0,25 g (1 mmole) de £-tolueno-sulfonato de piridínio em 50 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, obtendo-se 4 g (rendimento de 80%) do composto desejado, 2,2-difluoro-3-tetra-hidropiraniloxipropionato de etilo, por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 15:85).

Fase C:

2.2- difluoro-3-tetra-hidropiraniloxi-l-propanol

Uma solução de 3,5 g (15 mmoles) de 2,2-difluoro-3-tetra-hidropiraniloxipropionato de etilo em 10 ml de etanol absoluto foi adicionada, gota a gota, a uma pasta de 0,57 g (15 mmoles) de boro-hidreto de sódio à temperatura ambiente em 20 ml de etanol absoluto. Em seguida agitou-se a mistura durante mais 1 hora à temperatura ambiente, depois do que se concentrou sob vazio, se hidrolisou com solução aquosa de cloreto de amónio, extraiu com acetato de etilo e se secou com sulfato de magnésio. Purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 25:75), (2,7 g, rendimento de 90%).

Fase D :

Trifluorometano-sulfonato de 2,2-difluoro-3-tetra-hidropiraniloxipropilo

Adicionaram-se 1,8 ml (11 mmoles) de anídrido tríflico a uma solução arrefecida a 0°C de 91,6 g (10 mmoles) de 2, 2-difluoro-3-tetra-hidropiraniloxi-l-propanol, 0,9 ml (11 mmoles) de piridina em 50 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 0°C e após a transformação habitual purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etiloihexano a 15:85), (2,6 g, rendimento de

80%) .

Fase E:

2,2-difluoro-3-ftalimido-l-tetra-hidropiraniloxipropano

Uma mistura de 2,3 g (7 mmoles) de trifluorometano-sulfonato de 2,2-difluoro-3-tetra-hidropiraniloxipropilo, 1,4 g (7,7 mmoles) de ftalimida de potássio e 50 ml de dimetilformamida anidra foi agitada sob atmosfera de azoto e aquecida à temperatura de 85°C durante a noite. Após arrefecimento, separaram-se os sais por filtração e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Retomou-se o resíduo com 100 ml de diclorometano, lavou-se com 30 ml de hidróxido de sódio 0,5 M e solução saturada de cloreto de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Obtiveram-se 2 g (rendimento de 90%) do composto desejado, 2,2-difluoro-3-ftalimido-l-tetra-hidropiraniloxipropano purificado por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 20:80).

Fase F :

2,2-difluoro-3-ftalimido-l-propanol

Uma solução de 2 g (6,15 mmoles) de 2,2-difluoro-3-ftalimido-l-tetra-hidropiraniloxipropano , 0,1 g de ácido paratolueno-sulfónico em etanol absoluto foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio. 0 álcool impuro, 2,2-difluoro-3-ftalimido-l-propanol (1,4 g) utilizou-se na fase seguinte sem qualquer outra purificação.

Fase G:

Trifluorometano-sulfonato de 2,2-difluoro-3-ftalimido-propilo

Adicionou-se 1,8 ml (6,6 mmoles) de anidrido tríflico a uma solução arrefecida à temperatura de 0°C de 1,4 g (6 mmoles) de 2,2-difluoro-3-ftalimido-l-propanol, 0,5 ml (6,6 mmoles) de piridina em 30 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura durante 1 hora, à temperatura de 0°C e após a transformação habitual purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 20:80), (1,7 g, rendimento de 75%).

Fase H:

5^l-desoxi-5'-(2,2-difluoro-3-ftalimido-propil)-metilamino-2',3^l-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 1,5 g (4 mmoles) de trifluorometano-sulfonato de 2,2-difluoro-3-ftalimido-propilo, 1,2 g (4,2 mmoles) de 5'-desoxi-5’-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina e 0,55 ml (4,2 mmoles) de trietilamina em dimetilformamida anidra foi aquecida durante 2 dias à temperatura de 50°C. Em seguida concentrou-se a mistura sob vazio e purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (dietilamina:clorofórmio a 2:98), (1,95 g, rendimento de 75%).

Fase I

5^l-desoxi-5^l-(2,2-difluoro-3-terciobutoxicarbonilaminopropil)-metilamino-2¹,3'-isopropilidenoadenosina

Uma mistura de 1,1 g (2 mmoles) de 5 '-desoxi-5'-(2,2-difluoro-3-ftalimido-propil)-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina em 10 ml de etanol foi aquecida sob refluxo durante a noite e em seguida concentrou-se a mistura sob vazio, diluiu-se com ácido acético IN até pH 4 e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Filtrou-se o precipitado e neutralizou-se o filtrado até pH de 9 com trietilamina e concentrou-se sob vazio. Retomou-se o resíduo com diclorometano e adicionou-se 0,45 g (2 mmoles) de dicarbonato de diterciobutilo. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante a noite e após a transformação habitual purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (dietilamina:clorofórmio a 2:98), (0,8 g, rendimento de 70%).

Fase J:

5'-desoxi-5'-(3-amino-2,2-difluoropropil)-metilaminoadenosina

Uma suspensão de 0,8 g (1,5 mmoles) de 5'-desoxi-5'-(2,2-difluoro-3-terciobutoxicarbonilaminopropil)-metilamino-2',

3¹-isopropilidenoadenosina em 4 ml de ácido sulfúrico IN foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se

a mistura com 150 ml de etanol absoluto e manteve-se à temperatura de 0°C durante a noite. Recolheu-se o precipitado, dissolveu-se num mínimo de água e reprecipitou-se com 150 ml de etanol absoluto. Repetiu-se este procedimento duas vezes para se obter 0,6 g (rendimento de 80%) do composto em título, 5'-de_Soxi-5'-(3-amino-2,2-difluoropropil)-metilaminoadenosina; p.f. 250°-260°C (com decomposição).

EXEMPLO IX

Preparação de cis-5¹-desoxi-5'-(4-carboxi-4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina

Fase A:

/

Acido 2-amino-5-hidroxi-3-pentinóico

Uma mistura de 23 g (250 mmoles) de mono-hidrato do ácido glioxílico, 16,8 g (300 mmoles) de álcool propargílico, 3,2 g (25 mmoles) de cloreto de cobre (II) e 49 g (600 mmoles) de acetato de amónio em 100 ml de etanol foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Em seguida concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, diluiu-se com 50 ml de água, acidificou-se até pH 5 com ácido clorídrico IN e lavou-se duas vezes com 100 ml de éter. Em seguida verteu-se a fase aquosa numa colune de resina permutadora de iões (DOWEX 50, H⁺). Eluiu-se a coluna com hidróxido de amónio 1 M para se obter o composto em título, ácido 2-amino-5-hidroxi-3-pentinóico.

-36Fase B:

2-amino-5-hidroxi-3-pentinoato de terciobutilo

Uma suspensão de 12,5 g (100 mmoles) do ácido 2-amino-5-hidroxi-3-pentinóico em 2 ml de ácido sulfurico concentrado e 50 ml de isopropileno num frasco de Parr fechado foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. Após evaporação do excesso de isopropileno, utilizou-se o produto impuro na fase seguinte sem outra purificação.

Fase C:

2-terciobutoxicarbonilamino-5-hidroxi-3-pentinoato de terciobutilo

Uma solução de 100 mmoles de 2-amino-5-hidroxi-3-pentinoato de terciobutilo impuro, 22 g (100 mmoles) de dicarbonato dediterciobutilo e 25 ml (200 mmoles) de trietilamina em clorofórmio foi aquecida sob refluxo durante a noite. Em seguida, após a transformação habitual, purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 20:80).

Fase D:

2-terciobutoxicarbonilamino-5-hidroxi-3-pentenoato de cis-terciobutilo

Uma solução de 13,6 g (50 mmoles) de 2-terciobutoxicarbonilamino-5-hidroxi-3-pentinoato de terciobutilo em 200 ml de etanol foi hidrogenada na presença do catalisador de Lindlar (0,6 g) à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Em 3 horas foi consumido um equivalente de hidrogénio (1,1 litro). Em seguida retirou-se o catalisador por filtração e concentrou-se a mistura sob vazio para se obter um óleo transparente. Obteve-se o compos-3 to em título por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 15:85).

Fase E:

2-terciobutoxicarbonilamino-5-cloro-3-pentenoato de cis-terciobutilo

Adicionaram-se 0,9 ml (11 mmoles) de cloreto de mesilo a uma solução arrefecida a 0°C de 2,75 g (10 mmoles) de 2-terciobutoxicarbonilamino-5-hidroxi-3-pentenoato de cis-terciobutilo e 1,6 ml (11 mmoles) de trietilamina em 50 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura durante a noite e, após a transformação habitual, purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (acetato de etilo:hexano a 20:80).

Fase F:

cis-5'-desoxi-5^,-(4-terciobutoxicarbonil-3-terciobutoxicarbonilamino-2-butenil)-metilamino-2^l,3^l-isopropilidenoadenosina

Uma solução de 1,5 g (5.mmóles) de 2-terciobutoxicarbonilamino-5-cloro-3-pentenoato de cis-terciobutilo, 1,6 g (5 mmoles) de 5’-desoxi-5¹-metilamino-2',3'-isopropilidenoadenosina, 0,7 g (5 mmoles) de carbonato de potássio e 0,8 g (0,5 mmoles) de iodeto de sódio em 30 ml de acetonitrilo foi aquecida sob refluxo durante a noite. Após a transformação habitual purificou-se o produto por cromatografia rápida em gel de sílica (dietilamino:clorofórmio a 2:98).

Fase G:

cis-5¹-desoxi-5'-(4-carboxi-4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina

Uma suspensão de 1,5 g (3 mmoles) de cis-5¹ -desoxi-5'-(4-terciobutoxicarbonil-3-terciobutoxicarbonilamino-2-butenil)-metilamino-23'-isopropilidenoadenosina em 5 ml de ácido sulfúrico IN foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente.

Em seguida diluiu-se a mistura reaccional com 200 ml de etanol e manteve-se durante a noite à temperatura de 0°C. Recolheu-se o precipitado, dissolveu-se numa quantidade mínima de água e reprecipitou-se com 200 ml de etanol. Repetiu-se este procedimento duas vezes para se obter o composto em título, cis-5'-desoxi-5^l-(4-carboxi-4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina.(A transformação habitual envolve a extracção do produto a partir da fase aquosa por 3 extracções com um dissolvente orgânico, tal como na Fase C do Exemplo I, e a secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio, filtração e concentração sob vazio. Os compostos de fórmula geral I são inibidores das enzimas descarboxilase que estão envolvidas na formação da poliamina e, portanto, estes compostos são agentes farmacológicos úteis. Em particular, os compostos de fórmula geral I são inibidores potentes e irreversíveis da S-adenosilmetionina descarboxilase (Ado Met DC) e interferem, portanto, significativamente, com a formação da espermina e da espermidina e,deste modo, são auxiliares úteis da bagagem dos investigadores e dos médicos para o estudo da formação da poliamina e para o tratamento de situações e de doenças relacionadas com a rápida proliferação do crescimento celular. E de importância especial a utilização dos compostos da presente invenção conjuntamente com inibidores da ornitina descarboxilase conhecidos, agentes antitumorais conhecidos e imunomodeladores conhecidos, para a sua utilização nas doenças associadas com a proliferação rápida de células transformadas e normais.

Tal como é conhecido na técnica, as poliaminas estão associadas tanto à proliferação normal como rápida de células e, também como é sabido, os níveis de poliaminas são altos nos sistemas embrionários e nos doentes que sofrem de doenças associadas à proliferação rápida do crescimento das células. Também é sabido que existe uma correlação entre a actividade das enzimas descarboxilases de ornitina, S-adenosilmetionina, arginina e lisina e a formação de poliamina. Assim, com este inter-relacionamento, os compostos da presente invenção, pela sua capacidade única para inibir a S-adenosilmetionina descarboxilase,também são utilizáveis para o estudo das consequências bioquímicas e farmacológicas do bloqueio da biossíntese da poliamina nos mamíferos, plantas, bactérias e protozoários.

Mais especificamente, algumas das aplicações finais mais promissoras dos compostos desta invenção são as aplicações referidas a seguir.

Utilização dum inibidor de Ado Met DC da presente invenção, isoladamente ou mais eficazmente em associação com um inibidor da ornitina descarboxilase (ODC), nos mamíferos como contraceptivos pós-coito, indutores de menstruação e como abortivos de primeiro trimestre, é evidente que não necessita de intervenção cirúrgica na cavidade do útero nem requer hospitalização e pode administrar-se com um mínimo de supervisão médica. Como é bem conhecido, a utilização de agentes simples como quimioterapia antineoplásica tem sido apenas marginalmente bem sucedida e limitada a muito poucas malignidades. Assim, o tratamento de malignidades como leucemia (por exemplo leucemia linfocítica aguda, doença de Hodgkin), melanoma e melanoma metastásico, mieloma múltiplo,

-40carcinoma da bexiga, carcinoma da próstata ( assim como adenocarcinoma renal benigno, adenocarcinoma gástrico, hipertrofia prostática), adenocarcinoma pancreático, cancro do cólon, carcinoma do pulmão, fibrossarcoma e carcinoma mamário pode ser reforçada pela utilização de inibidores de Ado Met DC da presente invenção conjuntamente com regimes terapêuticos com associações anteriormente conhecidas. Por exemplo, a utilização corrente de inibidores de Ado Met DC, de preferência com inibidores ODC e/ou com interferon facilitará dum modo significativo uma diminuição dos efeitos secundários indesejáveis e o aumento do tempo de sobrevivência quando utilizados conjuntamente com associações de medicamentos conhecidos como a vincristina, ametofterina, mercaptopurina, prednisona (VAMP) , ciclofosfamida arabinosilcitosina, oncovin (COAP) , mecloretamina, procarbazina (MOPP) , ABVD, CHOP, CAF, FAM e PVE (ver a revisão de Berger, N.A., J. Clin. In vest, , 1986, PP. 1131-1135). Adicionalmente, a utilização dos compostos da presente invenção melhora a eficácia da prevenção de metástases em cancros da mama, do cólon e da bexiga com inibidores de ODC. Outro aspecto clínico específico dos compostos desta invenção é o reforço da sinergia entre os inibidores de ODC e of-interferon no tratamento de cancros, particularmente no melanoma maligno metastásico. Ainda outro aspecto do reforço da interacção única de inibidores de ODC e metilglioxal-bisguanil-hidrazona (MGBG, metil-GAG, particularmente nos casos de tumores do cérebro primários recidivos (por exemplo, astrocitomas). Além disso, os compostos da presente invenção podem utilizar-se no tratamento de perturbações hiperproliferativas tais como a psoríase.

Além disso, os compostos desta invenção podem utilizar-se para o tratamento de doenças provocadas por infecções com

-41parasitas animais, particularmente protozoários parasitas e nematóides parasitas. No tratamento das doenças causadas por estes parasitas os compostos da presente invenção podem utilizar-se ísoladamente ou em associação com um inibidor da ornitina descarboxilase e/ou em associação com outros agentes conhecidos como úteis para o tratamento dessas doenças. Nalguns casos, tais como no tratamento da doença de Chagas, prefere-se utilizar inibidores de arginina descarboxilase conjuntamente com os compostos da presente invenção. E particularmente interessante o tratamento da tripanossomíase africana, doença de Chagas e pneumonia Pneumocistis carinii (PCP) em doentes que sofrem de SIDA (particularmente em associação com um inibidor de ODC), criptosporidiose e malária.

Ainda mais especificamente, os compostos desta invenção são particularmente úteis para tratar:

(1) doenças causadas por Onchocerca Volvulus, um nematóide filária, que vive no tecido subcutâneo provocando lesões da pele e lesões do olho (river blindness). Estas doenças são tratadas correntemente com dietilcarbamazina,que mata as microfilárias,mas não os vermes adultos;

(2) doenças causadas por Wuchereria bancrofti, um nematóide semelhante a um filamento dos adultos que vive nos vasos delgados linfáticos e que provoca a linfangite, dermatite e celulite. Estas doenças são tratadas correntemente com dietilcarbamazina,mas sabe-se que este tratamento é inadequado;

(3) doenças causadas por Loa loa, um verme filária causa-42.dor da Loaiase, caracterizado por edema de Calabar eritematoso quente das extremidades e dos tecidos periorbitais que também têm sido tratadas com dietilcarbamazina;

(4) doenças causadas por Trichomonas vaginalis, um protozoário flagelado de transmissão sexual que provoca a tricomoníase,que correntemente é tratada com metronidazol;

(5) doenças causadas por Giardia lamblia, um parasita protozoário flagelado que provoca a giardiasis nos cães domésticos e animais selvagens,assim como no homem, cujos fármacos de escolha são cloridrato de quinacrina e o metronidazol;

(6) doenças causadas por Toxoplasma gondii, um parasita protozoário da subclasse dos coccidia que provoca a toxoplasmose congénita que pode tratar-se com pirimetamina e sulfadiazina;

(7) doenças causadas pela malária do género Plasmodium, por exemplo Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale e Plasmodium malariae,que são causadores da malária. 0 tratamento usual é com cloroquina, sulfato de quinina, pirimetanina e sulfadiazina. No tratamento desta doença é preferível utilizar os compostos da presente invenção numa terapêutica conjunta com os anteriormente citados ou com os inibidores de ODC.

(8) doenças causadas por Trypanosoma cruzi, um protozoário que provoca a doença de Chagas, uma doença que

-43tem uma história de tratamento difícil. No tratamento desta doença com os compostos da presente invenção recomenda-se que estes se utilizem em terapêutica conjunta com inibidores de arginina e de agmatina descarboxilase;

(9) doenças provocadas pelo tripanossoma africano, Trypanosoma brucei gambiense e Trypanosoma brucei rh o d e s iense, duas subespécies de flagelados do sangue que são responsáveis pela tripanossomíase africana, uma doença tratada com suramina e mais recentemente com eflornitina. De utilidade particular no tratamento desta doença são os compostos específicos cis~5'-desoxi-5'-(4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina e cis-5¹-desoxi-5'-(4-carboxi-4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina .

(10) doenças causadas pela Leishmania tropica e Leishmania mexicana que são responsáveis por leishmanioses cutâneas e leishmanioses viscerais,também designadas por Kala azar ou febre negra,que são provocadas pela

Leishmania donovani.

Além disso, um inibidor da Ado Met DC da presente invenção pode utilizar-se isoladamente ou em associação com inibidores de ODC como agentes anti-infecciosos que são eficazes no controlo de bactérias, de fungos e de vírus que estão dependentes das poliaminas para o seu desenvolvimento, por exemplo, espécies de E. coli, Enterobacter, H. influenzae e de Mycobacteria, Staphylococus aureus, Klebsiella, vírus tais como poxvírus, vírus Herpes, picornavírus e vírus da influenza. Na utilização dos compostos da presente invenção prefere-se utilizar inibidores de ODC tais como oc-difluorometilornitina, «f-monofluorometilornitina, ®<-etinilornitina, (£)-2-(fluorometil)-desidro-ornitina e os seus ésteres metílico e etílico ou outros, e (2R , 5R)-6-heptino-2,5-diamina; os compostos referidos e a sua utilização adequadamente descrita, bem como a sua preparação, as suas propriedades inibidoras de ODC e as suas aplicações finais, podem encontrar-se em Inhibition of Polyamine Metabolism, editado por McCann, P.P., Pegg, A.E., e Sjoerdsma, A., 1987.

As propriedades inibidoras da S-adenosilmetionina descarboxilase dos compostos de fórmula geral I podem ser determinadas facilmente por processos laboratoriais padrão bem conhecidos. Por exemplo, a cis-5¹-desoxi-5(4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina provoca a inactivação da Ado Met DC do fígado do rato in vitro com um tl/2 = 16 minutos a 0,1 μΜ, um tl/2 = 1,6 minutos a 1 pM e um tl/2 = 0,8 minutos a 2 pM.

Como agentes farmacológicos úteis, os compostos de fórmula geral I podem administrar-se de vários modos ao doente a tratar para se obter o efeito desejado. Os compostos podem-se administrar isoladamente ou em associação com outros, de acordo com técnicas convencionais, para terapêutica conjunta, tendo presente que os compostos desta invenção de preferência reforçam protocolos estabelecidos quando utilizados para tratar neoplasias. Os compostos da presente invenção são administrados de preferência sob a forma duma composição farmacêutica. Em geral, podem administrar-se estes compostos por via oral, parentérica, por exemplo endovenosa, intraperitoneal ou por via subcutânea, por perfusão ou topicamente, tal como se determinará por factores bem conhecidos

-45e considerados pelos técnicos. A quantidade de composto a administrar variará numa grande escala e pode ser qualquer quantidade eficaz, dependendo do doente a tratar, da doença a tratar e do modo de administração. A quantidade eficaz do composto administrado poderá variar entre cerca de 0,2 mg/kg e 200 mg/kg da massa corporal do doente por dose de tratamento e de preferência entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 50 mg/kg de massa corporal do doente por dose de tratamento.

As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser do tipo convencional. Assim, a forma sólida pode ser constituída por uma cápsula que pode normalmente ser do tipo de gelatina contendo um composto novo desta invenção e um veículo, por exemplo um agente lubrificante ou uma carga inerte tal como lactose, sacarose e amido de milho. Num outro aspecto, os presentes novos compostos são comprimidos com bases de compressão convencionais para comprimidos tais como a lactose, sacarose, e amido de milho em associação com agentes ligantes tais como a goma de acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desagregação tais como amido de milho, amido de batata ou ácido algínico e com um agente lubrificante tal como o ácido esteárico ou estearato de magnésio.

Para administração parentérica podem administrar-se os compostos como formas de dosagem injectáveis de uma solução ou suspensão dum composto num dissolvente aceitável sob o ponto de vista fisiológico, com um veículo farmacêutico que pode ser constituído por um líquido estéril, tal como água e óleos com ou sem adição dum agente tensioactivo ou de outros agentes adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dleos representativos que se podem utilizar nesta composição são os óleos do petróleo,

-4^! óleos animais, vegetais ou de origem sintética, por exemplo óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Em geral, preferem-se como veículos líquidos a água, a solução de cloreto de sódio, a dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, etanóis e glicóis tais como o propilenoglicol ou o polietilenoglicol, particularmente para soluções injectáveis.

Podem administrar-se os compostos sob a forma duma injecção-depósito ou dum implante-depósito numa composição que pode ser formulada de modo a permitir a libertação prolongada do ingrediente activo. Os ingredientes activos podem comprimir-se em peletes ou em pequenos cilindros e implantarem-se por via subcutânea ou intramuscular sob a forma de injecções-depósito ou de implantes-depósito. Os implantes podem utilizar substâncias inertes tais como polímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos, por exemplo, silastic, borracha de silicone fabricada pela Dow-Corning Corporation.

Tal como para a maior parte de classes genéricas de compostos apropriados para aplicações farmacêuticas, são preferidos certas subclasses e certos compostos específicos. Para os compostos da presente invenção de fórmula geral I são preferidos aqueles em que na fórmula geral I R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e aqueles em que Q representa a fórmula geral Ie, particularmente a configuração cis, e ainda os de fórmula geral Ia e Ic. São compostos específicos preferidos cis-5¹-desoxi-(4-amino-2-butenil)-metilaminoadenosina, cis-5'-desoxi-(4-amino-2-butenil)-aminoadenosina e 2-fluoro, 3-fluoro, e análogos 2,3-difluoro, e 5'-desoxi-5'-(3-amino-2-metilenopropil)-metilaminoadenosina, '-desoxi-5'-(3-amino-2-metilenopropil)-aminoa-denosina e os análogos

-4, mono- e difluorados (X e/ou Y de Ia representam um átomo de flúor) e cis-5'-desoxi-5'-(4-amino-4-carboxi-2-butenil)-metilaminoadenosina e cis-5'-desoxi-5' - (4-amino-4-carboxi-2-butenil)-aminoadenosina .

REIVINDICAÇÕES

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral

R

I

Q-N-Ad I na qual

Ad representa um grupo adenosinilo;

R representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo _# e

Q representa um grupo de fórmula geral

W Z

H₉N-CH-(CH₉) C-(CH_o) CH_oz z m Z q Z

Ia

H₂N-CH-CH-CH₂H₂N-CH-C-CH₂Ib

Ic

H₂N-CH-C-C-CH₂H₂N-CH-C=C-CH₂Id

Ie em que m representa zero ou o número inteiro 1; q representa zero ou o número inteiro 1 com a condição de a soma de m e q ser inferior a 2;

V representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -COOH;

W e Z representam, cada um, um átomo de hidro génio, flúor, cloro ou bromo;

cada um dos símbolos X e cada um dos símbolos

Y representam um átomo de hidrogénio ou de flúor;

R^ representa um grupo -CaCH ouum grupo de fór mula geral -CH=

-CH=C=C ou

-CH3__nF_n em que W e Z têm os significados definidos antes; e n representa o número inteiro 1, 2 ou 3; com a condição de pelo menos um dos símbolos X ou Y na fórmula geral Ic representar um áto mo de flúor;

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fõr mula geral

R tem os significados definidos antes; com um reagente de fórmula geral r₂x' na qual

X' representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo triflato; e

1*2 representa um grupo, ligado ao átomo ou gru po representado pelo símbolo X de fórmula geral

PgNH-CH- (CH-) -C-(CH~ ) CH->X ' 2 m 2 q z

3a

V R.

I r

PgNH-CH-CH-CH₂X'

V X I f

PgNH-CH-C-CH X'

I ²Y

3b

3c

V X X I t I

PgNH—CH—C—C—CH-X¹

I I ²Y Y

3d

V W Z

I f I

PgNH-CH-C=C-CH₂X'

3e

R,OOC-CH-C=C-CH Cl ³ I ²

NHAc

3f em que

Pg representa um grupo protector do átomo de azoto;

V' representa um átomo de hidrogénio, um grupo COOH ou um grupo de fórmula geral COOR^ na qual R^ representa um grupo de protecção reac cional;

Ac representa um grupo acilo, de preferência um grupo acetato; e m, q, W, Z, R^ , X e Y têm os significados defi. nidos antes;

em quantidades equimolares, na presença de uma base, de preferência no seio de um dissolvente alcalino, a uma temperatura compreeendida entre cerca de 30°C e 80°C, de se eliminarem depois quaisquer grupos protectores utilizando técnicas convencionais, excepto quando se utiliza um reagente de fórmula geral 3f, situação em que a eliminação dos grupos protectores do grupo hidroxi e/ou carboxilo ou do átomo de azoto ligados aos produtos resultantes da reacção de condensação se realiza após redução química do grupo butino obtendo-se o grupo buteno correspondente mediante hidrogenação na presença de um catalisador de Lindlar e de se converter, eventualmente, os compostos resul tantes nos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .

13.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral

-53(γ na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo e

R₂ representa um grupo de fórmula geral W Z v

I II

PgNH-CH-(CH_) -C-(CH-) CH~— ’ 2 m 2 q 2

13a

V R.

I I

PgNH—CH-CH-CH₂

13b

V’ X

I ι

PgNH-CH—C-CH I γ

13c

V X X

I I I

PgNH-CH-C-C-CH

I I

Y Y

V w z

I I ι

PgNH-CH-C=C-CH₂13d

13e em que

m representa zero ou o número inteiro 1; q representa zero ou o número inteiro 1, com a condição de a soma de ; m e q ser inferior a 2; V representa um átomo de hidrogénio, um gru

po -COOH ou um grupo -COOH protegido da reac ção;

W representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo;

Z representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, cada um dos símbolos X e ca da um dos símbolos Y representa um átomo de hidrogénio ou de flúor:

R^ representa um grupo -CaH ou um grupo de fórmula geral \

-CH=C=C ou

-CH₂__nF_n na qual n representa o número intei ro 1, 2 ou 3, com a condição de pelo menos um dos símbolos X ou Y na fórmula geral 13c representar um átomo de flúor;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fór mula geral na qual

R tem os significados definidos antes; com um reagente de fórmula geral

R₂X' na qual

X' e R₂ têm os significados definidos antes; utilizando uma técnica similar ã descrita na reivindicação 1.

-5 6-’

RESUMO

Processo para a preparaçao de novos inibidores da S-adenosil-metionina-descarboxilase

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R

I

Q-N-Ad I e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral com um reagente de fórmula geral r₂x· em quantidades equimolares, na presença de uma base, de preferência no seio de um dissolvente alcalino, a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e 80°C, em eliminar depois quais-57 quer grupos protectores utilizando técnicas convencionais, excepto quando se utiliza um reagente de fórmula geral

R-.OOC-CH-C=C-CH_C1

NHAc 3f situação em que a eliminação dos grupos protectores do grupo hidro xi e/ou carboxilo ou do átomo de azoto ligados aos produtos resultantes da reacção de condensação se realiza após redução química do grupo butino obtendo-se o grupo buteno correspondente median te hidrogenação na presença de um catalisador de Lindlar, e em converter, eventualmente, os compostos resultantes nos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Estes compostos que inibem a S-adenosil-metionina-descarboxilase utilizam-se no tratamento de um grande número de situações e doenças associadas a uma proliferação rápida de células em crescimento.

Lisboa, 20 de Julho de 1989

O Agenfe Oficio! do Propriedode Industrial