DK167318B1 - 8-substituerede puriner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

8-substituerede puriner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK167318B1
DK167318B1 DK426185A DK426185A DK167318B1 DK 167318 B1 DK167318 B1 DK 167318B1 DK 426185 A DK426185 A DK 426185A DK 426185 A DK426185 A DK 426185A DK 167318 B1 DK167318 B1 DK 167318B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydroxy
phenoxy
propyl
thio
mmol
Prior art date
Application number
DK426185A
Other languages
English (en)
Other versions
DK426185D0 (da
DK426185A (da
Inventor
Silvano Casadio
Duccio Favara
Amedeo Omodei-Sale
Ezio Panto
Original Assignee
Pierrel Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierrel Spa filed Critical Pierrel Spa
Publication of DK426185D0 publication Critical patent/DK426185D0/da
Publication of DK426185A publication Critical patent/DK426185A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167318B1 publication Critical patent/DK167318B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

DK 167318 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 8-substituerede nucleosid- og purinderivater, som er anvendelige som antihyperlipæmiske midler, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindel-5 serne.
De hidtil ukendte 8-substituerede nucleosid- og purinderiva-ter ifølge opfindelsen kan angives ved den almene formel I
A ύΗ
r / ^ I
R2 hvor 10 R betegner en amino- eller hydroxygruppe, eventuelt i den tilsvarende tautomere ketoform, R-l betegner hydrogen eller amino, R2 betegner hydrogen eller /3-D-r ibof uranosyl, hvor den primære hydroxygruppe i 5'-stillingen kan være er-15 stattet med en acyloxygruppe, hvor acyIdelen kan være afledt af en aliphatisk, aromatisk eller hetero-cyclisk carboxylsyre, en carbamyloxygruppe eller en mono-, di- eller triphosphatgruppe, og de sekundære hydroxygrupper i 3'- og 2'-stillingerne kan være 20 erstattet med en acyloxygruppe, hvor acyIdelen er afledt af en aliphatisk carboxylsyre, eller en carbamyloxygruppe, R3 betegner en med 1-3 substituenter substitueret phe-nylgruppe, hvori substituenterne uafhængigt af hinan-25 den er valgt blandt (^-¾) alkoxy, (¢^-020) -alkoxycar- bonyl og halogen, og X betegner svovl eller oxygen.
2 DK 167318 B1 I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "alipha-tisk carboxylsyre" en ligekædet eller forgrenet, mættet eller umættet aliphatisk carboxylsyre indeholdende fra 2 til 20 carbonatomer, og ifølge en foretrukken udførelsesform af 5 opfindelsen, en ligekædet eller forgrenet mættet aliphatisk carboxylsyre indeholdende fra 2 til 6 carbonatomer såsom eddikesyre, propionsyre, isosmørsyre, isovalerianesyre og lignende.
Udtrykket "aromatisk carboxylsyre" betegner i det væsentlige 10 benzoesyre og benzoesyrederivater, hvor phenylringen er substitueret, fx 2-, 3- eller 4-methylbenzoesyre, 2-, 3-eller 4-chlorbenzoesyre, 3,5-dimethylbenzoesyre, 2-, 3- eller 4-methoxybenzoesyre, 3,4,5-trimethoxybenzoesyre og lignende. Udtrykket "heterocyclisk carboxylsyre" betegner heterocycli-15 ske carboxylsyrer, hvor den heterocycliske ring er en mono-cyclisk 5- eller 6-leddet ring indeholdende ét eller to heteroatomer valgt uafhængigt blandt nitrogen, oxygen og svovl, og betegner fortrinsvis positionsisomererne af pyri-dincarboxylsyre og især 3-pyridincarboxylsyre eller nicotin-20 syre, pyrazincarboxylsyre, 2-furancarboxylsyre og lignende.
En foretrukken gruppe forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse omfatter de forbindelser med den almene formel I, hvor R betegner amino og Rx betegner hydrogen, eller R betegner hydroxy og Rx betegner amino eller hydrogen, R2 be-25 tegner hydrogen eller jS-D-ribofuranosyl, hvor hydroxygrupper-ne kan være derivatiseret som beskrevet tidligere, og R3 og X er som defineret ovenfor.
En særlig foretrukken gruppe forbindelser ifølge opfindelsen omfatter de forbindelser med den almene formel I, hvor R 30 betegner amino, R1 betegner hydrogen, R2 betegner hydrogen eller et j3-D-ribofuranosylradikal, hvor hydroxygrupperne kan være derivatiseret som beskrevet tidligere, R3 er som defineret ovenfor, og X betegner et svovlatom.
3 DK 167318 B1 I den ovenstående almene formel I kan det carbonatom, der i sidekæden bærer hydroxysubstituenten, have enten R- eller s-konfiguration. Det er derfor klart, at den foreliggende opfindelse omfatter både de enkelte rene isomerer samt deres 5 blandinger i et hvilket som helst forhold.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har bemærkelsesværdig antihyperlipæmisk virkning.
Pur inder i vater, der er substitueret på forskellig måde i 2-, 6-, 8- og 9-stillingerne, er fra såvel patentlitteraturen som 10 den almindelige litteratur kendte for at have forskellige farmakologiske virkninger, fx som antivirale midler (jfr. fx belgisk patentskrift nr. 833.006, EP-A-9154 og EP-A-85424), som bronchodilatatorer (jfr. fx USA patentskrift nr.
3.862.189), som antitumormidler (jfr. USA patentskrift nr.
15 3.238.207 og hollandsk patentansøgning nr. 67/09151) eller som hypotensiver (jfr. fx hollandsk patentansøgning nr. 64/10101).
Der findes endvidere en serie purinderivater, der angives at have hypocholesteræmisk virkning, og som er substitueret på 20 forskellig måde i 2-, 6- og 8-stillingerne, men er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en gruppe -CH2-CH(OH)-CH(OH)-COOR i 9-stillingen (jfr. fx følgende japanske Kokai-ansøg-ninger nr. 46/39352 (Farmdoc 73726 S), nr. 47/19272 (Farmdoc 37338 T), nr. 47/24039 (Farmdoc 44182 T), nr. 48/01678 (Farm-25 doc 5084 U), nr. 48/01679 (Farmdoc 5085 U), nr. 48/16519 (Farmdoc 30279 U), nr. 50/22039 (Farmdoc 56483 W) og belgisk patentskrift nr. 737.949) eller en gruppe / \ -CH2-CH(OH)-CH2-N X (jfr. EP-A-52964) .
Nch2)/ 30 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved konventionelle metoder, der er let tilgængelige for fagmanden. En almindelig fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte 8-substituerede purin- eller nucleosid- 4 DK 167318 B1 derivater består imidlertid i indføringen af sidekæden i 8-stillingen, idet det tilsvarende 8-brompurin- eller nucleo-sidderivat omsættes med en forbindelse med den almene formel R30-CH2-CH(0R') -CH2-XH, hvor R3 og X er som defineret oven-5 for, og R' betegner en beskyttelsesgruppe for hydroxyfunktio-nen, som let kan fjernes ved reaktionens slutning.
Hvis X betegner et oxygenatom, må de frie hydroxygrupper, og fortrinsvis også aminogrupperne, på udgangspurin- eller nucleosidsubstratet beskyttes for at undgå konkurrerende 10 sidereaktioner eller deaktivering af substratet.
Beskyttende grupper for hydroxy funkt ionerne, som har vist sig at være særlig nyttige ved syntesen af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen, er fx cycliske ethere og især tetrahydropyranyl, trityl og dimethoxytrityl.
15 De nævnte beskyttelsesgrupper indføres i almindelighed ved konventionelle teknikker under anvendelse af et polært aprot organisk opløsningsmiddel såsom 1,2-dimethoxyethan, tetrahy-drofuran, ethyl-ether, ethylacetat og lignende i nærværelse af en sur katalysator såsom p-toluensulfonsyre.
20 Hvis der på den anden side ønskes samtidig beskyttelse af begge hydroxygrupper ved C-2' og C-3 ', omsættes nucleosidsub-stratet fortrinsvis med acetone og vandfri p-toluensulfonsyre, hvorved den vicinale ribosediol omdannes til det tilsvarende acetonid.
25 Reagenser, der hensigtsmæssigt kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til beskyttelse af aminogrupperne, er silylderivaterne og især trimethylsilyl- eller dimethyl-tert.butylsilylhalogenider og dimethylformamiddimethylacetal.
Sidstnævnte reagens foretrækkes, fordi beskyttelsesreaktionen 30 af purinbasen med dimethylf ormamiddimethylacetal i dimethyl-formamid giver næsten kvantitative udbytter og let kan udføres.
5 DK 167318 B1
Det er klart, at anvendelse af andre beskyttelsesgrupper for både hydroxy- og aminofunktionerne, som enten ikke specifikt er antydet eller diskuteret her, hensigtsmæssigt kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og falder inden for 5 dens omfang.
Kondensationsreaktionen mellem det eventuelt beskyttede 8-brompurin- eller nucleosidderivat og forbindelsen med den almene formel R3OCH2CH(OR') CH2-XH udføres fortrinsvis i et dipolært aprot opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, 10 ethere, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid etc. i nærværelse af en stærk base såsom natriumhydrid, butyllithium, phenyl-lithium eller kalium-tert.butoxid.
Hvis X betegner et svovlatom, kan reaktionen også udføres i prote opløsningsmidler såsom alkoholer eller vand og med 15 mildere baser såsom natrium- eller kaliumhydroxid, alkohola-ter eller carbonater.
Reaktionsforløbet overvåges ved hjælp af konventionelle chromatografiske metoder (HPLC, TLC), og ved reaktionens slutning udvindes det opnåede produkt, og eventuelle beskyt-20 telsesgrupper fjernes. En egnet fremgangsmåde, der tillader samtidig afbeskyttelse af både hydroxy- og aminogrupperne, er sur hydrolyse med fortyndet svovlsyre ved stuetemperatur i vandige eller alkoholiske opløsningsmidler.
Med hensyn til oprensning af det vundne produkt, som kan 25 udføres enten før eller efter afbeskyttelse, består egnede fremgangsmåder i konventionelle krystallisations- og chroma-tografiteknikker (søjlechromatografi og præparativ HPLC. Hvis X betegner et svovlatom, består en særlig hensigtsmæssig alternativ fremgangsmåde i, at et 8-mercaptopurin- eller 30 nucleosidderivat, som fx let kan fås ved omsætning af den tilsvarende 8-brompurin med natriumsulfid i et vandigt opløsningsmiddel eller med hydrogensulfid i et basisk organisk opløsningsmiddel, omsættes med et epoxid med den almene formel 6 DK 167318 B1 r3OCH2-CH-CH2, hvor R3 er som defineret ovenfor.
I dette tilfælde udføres reaktionen i nærværelse af et polært, prot eller aprot organisk opløsningsmiddel såsom alko-5 holer, dimethylformamid, dimethylsulfoxid etc., fortrinsvis i nærværelse af en basisk katalysator, der typisk vælges for klassen bestående af tertiære hæmmede aminer såsom trialkylaminer, 2,6-lutidin, pyridin, etc.
Epoxidet, som kan anvendes i en mængde ækvimolær med pur in-10 eller nucleosidsubstratet, anvendes i almindelighed i et svagt overskud (fra 10 til 50 molprocent). Reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem stuetemperatur og 100°C og fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen for en lavere alkanol såsom ethanol, isopropanol, etc.
15 Reaktionens forløb overvåges ved chromatografi (TLC eller HPLC) ved at kontrollere 8-mercaptopurin- eller nucleosi-dudgangsderivatets forsvinden. Reaktionen er i almindelighed løbet til ende inden for en periode på fra l til 24 timer afhængig af substratet og den eventuelt anvendte katalysator.
20 Ved reaktionens slutning udvindes det krystalliserede produkt ved filtrering eller afdampning af opløsningsmidlet og oprenses ved krystallisation af egnede opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger eller ved chromatografi.
Det vundne produkt er typisk en blanding af to diastereoiso-25 merer med modsat konfiguration på det sidekædecarbonatom, der bærer hydroxygruppen.
Til tider kan gentagne krystallisationer imidlertid føre til en blanding, der er rigere og rigere på en af de to isomerer, således at optisk renhed kan opnås.
30 Alternativt er de metoder, der kan anvendes for at få de enkelte rene isomerer, de konventionelle isomeradskillel-sesmetoder såsom chromatografi på chirale søjler, dannelse af 7 DK 167318 B1 derivater med optisk aktive syrer og adskillelse af de således vundne diastereoisomerer eller stereoselektiv syntese.
Med hensyn til det sidstnævnte aspekt er syntese af de hidtil ukendte produkter ved omsætning med et chiralt epoxid særlig 5 egnet til stereoselektiv syntese.
Afhængig af den ønskede specifikke forbindelse kan fagfolk imidlertid udvikle andre metoder.
Hvad angår udgangsmaterialerne fremstilles 8-brompurinerne eller 8-bromnucleosiderne let ud fra de tilsvarende kommer-10 cielt tilgængelige puriner eller nucleosider ved bromering med Br2 i en puf ret opløsning som beskrevet af M. Ikehara et al. i Tetr. 26, 1970, s. 4251.
Forbindelserne med den almene formel R3OCH2-CH(OR')-CH2XH kan, hvis de er ukendte, let fremstilles ved at følge den 15 metode, der er kendt inden for kemien til syntetisering af alkylmercaptaner (X = -S-) eller glycoler (X = -0-), medens epoxiderne fortrinsvis fremstilles ved omsætning af epichlor-hydrin med en forbindelse R3OH i nærværelse af en acceptor for det hydrogenchlorid, der dannes under reaktionen.
20 Endelig kan forbindelser med den almene formel I, hvor R2 betegner hydrogen, fremstilles enten ved at gå ud fra den tilsvarende purinbase, der bærer et hydrogenatom i 9-stil-lingen, eller fjerne ribosylgruppen fra den tilsvarende forbindelse med den almene formel I ved sur hydrolyse ved 25 hjælp af fortyndet saltsyre. På samme måde kan visse forbindelser med den almene formel I hensigtsmæssigt fremstilles ved kemisk modifikation af andre forbindelser, der også falder inden for den almene formel I. Eksempelvis kan forbindelser, der bærer en carboxygruppe som substituent for R3,
30 fremstilles ved basisk hydrolyse af de tilsvarende forbindelser, der bærer en alkoxycarbonylgruppe, og de kan igen omsættes med forskellige alkoholer eller aminer til fremstilling af de tilsvarende estere eller amider. I et yderligere eksempel kan de forbindelser med den almene formel I, hvor R
8 DK 167318 B1 betegner hydroxy, og % betegner hydrogen, hensigtsmæssigt fremstilles ved salpetersyrlingbehandling af de tilsvarende forbindelser med den almene formel I, hvor R betegner amino, og Ri betegner hydrogen. 8-Mercaptonucleosidudgangsforbindel-5 serne, hvor ribosylhydroxygrupperne er derivatiserede, fremstilles ud fra de tilsvarende 8-mercaptonucleosider ved konventionelle esterificeringsmetoder.
Hvis der ønskes en forbindelse med den almene formel I, hvor kun den primære hydroxygruppe er esterificeret eller den 10 primære hydroxygruppe er esterificeret forskelligt fra de to sekundære hydroxygrupper, er det nødvendigt at blokere de to sekundære hydroxyfunktioner med en beskyttelsesgruppe, der let kan fjernes ved reaktionens afslutning, fortrinsvis ved omdannelse deraf til det tilsvarende acetonid efterfulgt af 15 derivatisering af den primære hydroxygruppe og til sidst ved frigørelse af de to sekundære hydroxygrupper, der, hvis det ønskes, derefter kan omsættes videre på hensigtsmæssig måde.
Beskyttelsen af de to sekundære hydroxygrupper i ribosyldelen kan udføres før eller alternativt efter, at bromatomet ind-20 føres og erstattes med -SH-gruppen, medens derivatisering af den primære hydroxygruppe udføres efter, at mercaptogruppen er blevet indført, og afbeskyttelse af de to sekundære hydroxygrupper kan udføres enten før eller efter omsætning med epoxidet.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen og fremgangsmåden til fremstilling deraf illustreres ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1 8-[[[3-(4-Ethoxycarbony1)phenoxy-2 -hydroxy]propyl]thio]-adenosin 30 45 g 8-mercaptoadenosin (150 mmol) opløses i 750 ml ethylal- kohol, og til opløsningen sættes 36,8 g l-(4-ethoxycarbo-nyl)phenoxy-2,3-epoxypropan (166 mmol) og ca. 70 dråber 2,6- 9 DK 167318 B1 lutidin. Reaktionsblandingen opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer og behandles derefter med trækul. Efter varm filtrering omrøres reaktionsblandingen i 2 timer og får derefter lov at henstå natten over. Det krystallinske pro-5 dukt, der fælder ud, udvindes, vaskes grundigt med ethanol og tørres. Der fås 44 g af titelforbindelsen med følgende karakteristika:
Smeltepunkt 155-157°C; [a]D = -43,55° (c - 1 i MeOH); to fusionsendotermer ved 145°C og 158°C i DSC.
10 Ved koncentration af moderluden til et lille volumen efterfulgt af tilsætning af ethylether til udfældning af forbindelsen udvindes en yderligere portion på 22 g af titelforbindelsen.
EKSEMPEL 2 15 6-Amino-8-[[ [3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]-thio]purin
En blanding af 5 g 8-mercaptoadenin (30 mmol), 10 g l-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2,3-epoxypropan (45 mmol), 100 ml dimethyl formamid og 20 ml pyridin opvarmes til 30-40 °C under 20 omrøring i 24 timer, hvorefter den uklare opløsning filtreres på Celite® under vaskning med ethanol og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i ethanol og hældes ud på 150 g silicagel. Opløsningsmidlet dampes af, og remanensen tages op i 300 ml ethylacetat og opvarmes ved tilbagesvaling- 25 stemperatur. Reaktionsblandingen får derefter lov at køle af og filtreres, og det faste stof på filteret behandles en gang til på den ovenfor beskrevne måde. Remanensen krystalliseres derefter af 350 ml ethanol og 100 ml ethylacetat, hvilket giver 4,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 200-201°C.
30 Ved at inddampe filtratet til tørhed udkrystalliseres yderligere 0,99 g af titelforbindelsen (smeltepunkt 200-201°C).
10 DK 167318 B1 EKSEMPEL 3 8“C C [3-(4-Ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]guano-sin 3,6 g 8-mercaptoguanosin (11,4 mmol) sættes til 100 ml vand-5 frit pyridin, og 3,8 g l-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2,3-epoxy-propan (17,1 mmol) sættes derefter til den vundne opløsning. Reaktionsblandingen opvarmes til 30°C under omrøring i 12 timer, hvorefter pyridinet dampes af under vakuum, og den olieagtige remanens opløses i ca. 30 ml ethanol. Der til-10 sættes 100 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 x 50 ml ethylacetat. Fra den vandige fase krystalliserer der 0,4 g af et hvidt bundfald ud, og fra moderluden udvindes yderligere 1,4 g af titelforbindelsen. De to portioner forenes og opløses i 110 ml af en kogende blanding af vand og ethylalkohol 15 1:1. Opløsningen behandles derefter med trækul i 10 minutter og filtreres. Den således vundne klare opløsning får lov at henstå i 4 dage, og det udkrystalliserede bundfald udvindes ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver 1,14 g af titelforbindelsen med følgende karakteristika: 30 20 Smeltepunkt 130-140°C; [a] D = -29,6° (c = 1 i MeOH) .
EKSEMPEL 4 8-[[[3-(4-Chlor)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]adenosin 6,0 g 8-mercaptoadenosin (20 mmol), 3,7 g 1-(4-chlor)phenoxy- 2,3- epoxypropan (20 mmol) og 10 dråber 2,6-lutidin sættes 25 sekventielt til 100 ml ethanol, og den vundne reaktionsblanding opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time. Der tilsættes derefter yderligere 0,74 g 1-(4-chlor)phenoxy-2,3-epoxypropan (4 mmol), og blandingen tilbagesvales i yderligere 1 time. Den vundne opløsning filtreres, afkøles til 30 stuetemperatur og får lov at henstå ved stuetemperatur natten over. Bundfaldet udvindes ved filtrering, vaskes med en lille smule ethanol og tørres, hvilket giver 5,7 g af titelforbin- 11 DK 167318 B1 delsen, smeltepunkt 162-164°C, [a]30D = -48,23° (c = 1 i methanol).
EKSEMPEL 5 8-[ [ [3-(4-(2-Methylpropoxycarbony 1)phenoxy) -2-hydroxy] pr o-5 pyl]thiojadenosin
En blanding af 33,5 g 8-mercaptoadenosin (111,9 mmol), 33,6 g 1- [ 4- (2 -methy lpr opoxycarbony 1) phenoxy.] -2,3-epoxypropan (134,3 mmol), 600 ml ethanol og ca. 70 dråber 2,6-lutidin opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 90 minutter. Den varme op-10 løsning filtreres derefter, og den klare opløsning holdes under svag omrøring ved stuetemperatur. Efter 3 timer udvindes det dannede bundfald ved filtrering, vaskes med ethanol efterfulgt af en lille smule ethylether og tørres i vakuum, hvilket giver 23,5 g af titelforbindelsen, smelte- 20 15 punkt 166-168°C og [a] D = -29,4° (c = 1 l MeOH) med et isomerforhold (bestemt ved 300 MHz NMR) på 70/30.
Moderluden koncentreres til et lille volumen (ca. 150 ml), og der tilsættes 1000 ml ethylether for at fuldende udfældningen. Bundfaldet udvindes ved filtrering, vaskes med ethylet-20 her og tørres, hvilket giver 25 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 161-164°C. Dette produkt opløses i 750 ml absolut ethanol, og der sættes 50 g silicagel til den vundne opløsning. Opløsningsmidlet dampes derefter af i vakuum, og remanensen sættes på en 300 g silicagelsøjle fremstillet i ethyl-25 acetat. De fraktioner, der, afprøvet ved TLC, kun udviser en plet, forenes og koncentreres til et lille volumen. Det dannede bundfald filtreres, vaskes med ethylacetat og tørres i vakuum ved 40°C, hvilket giver 16 g af titelforbindelsen, 20 smeltepunkt 168-170°C og [a] D = -52,62° (c = 1 i MeOH) med 30 isomerforhold på 30/70.
2 0
Ved at gå ud fra forbindelsen med [a] D = -29,4° (23,5) og yderligere krystallisering deraf af ethanol, fås 12 g af en 12 DK 167318 B1 forbindelse med [a]2^ = -14,92° (c = 1 i MeOH), og stadig yderligere krystallisering af denne sidste forbindelse af ethanol giver 8 g af en forbindelse med [a] D = -13,86° (c = 1 i MeOH) med isomerforhold på 92/8 (R/S) . Baseret på det i 5 eksempel 14 fremstillede tilskrives hovedisomeren (92%) R-konf iguration.
EKSEMPEL 6 8-[[[3-(2-Ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]-adenosin.
10 En reaktionsblanding indeholdende 4,7 g 8-mercaptoadenosin (15,7 mmol) , 4,5 g l-(2-ethoxycarbonyl)phenoxy-2,3-epoxypropan (20,2 mmol), 80 ml ethanol og 10 dråber 2,6-lutidin opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time, koncentreres derefter til det halve volumen og hældes ud i 10 volumener 15 ethylether. Bundfaldet udvindes, lufttørres og oprenses ved silicagelsøjlechromatografi elueret med en blanding af ethyl-acetat/ethanol 9:1. Det bundfald, der fås ved kombination af enkelt-pletfraktionerne og koncentrering deraf til tørhed, optagelse af remanensen i ethanol og tilsætning af ethylet-20 her, udvindes ved filtrering og tørres i vakuum ved 40-50°C, hvilket giver 5,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 95-100°C og [a] D = -41,79° (c = 1 i MeOH).
EKSEMPEL 7 8-[ [ [3-(3-Ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]-25 adenosin 10,6 g l-(3-ethoxycarbonyl)phenoxy-2,3-epoxypropan (47,7 mmol) og 20 dråber 2,6-lutidin sættes til en suspension af 12,8 g 8-mercaptoadenosin (42,7 mmol) i 200 ml absolut ethanol, og den vundne blanding opvarmes ved tilbagesva-30 lingstemperatur i 80 minutter.
13 DK 167318 B1
Yderligere 10 g af epoxidet (4,5 mmol) tilsættes, og reaktionsblandingen tilbagesvales i yderligere 15 minutter. Blandingen koncentreres derefter til et lille volumen og hældes ud i 500 ml overskydende ethylether. Bundfaldet ud-5 vindes, tørres og oprenses ved silicagelsøjlechromatografi som beskrevet i det foregående eksempel, hvilket giver 8,5 g . . 30 af titelforbindelsen, smeltepunkt = 100°C og [a] D = -39,84° (c = 1 i MeOH).
EKSEMPEL 8 10 8-[ [ [3-(4-Ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]oxy]adeno- sin
Reaktionen udføres under en nitrogenatmosfære. En opløsning af 4,95 g 3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-(2-tetrahydropyra-nyl)oxypropanol (15,3 mmol) i 15 ml dimethylformamid sættes 15 til en suspension af 0,612 g 60%'s NaH (olie, 15,3 mmol) i 35 ml vandfrit dimethylformamid ved stuetemperatur. Efter 10 minutter tilsættes 7 g 8-brom-N-[ (dimethylamino)methylen-2',3*-O-isopropyliden-5'-O-tetrahydropyranyladenosin (13,3 mmol), og reaktionsblandingen holdes ved stuetemperatur i 1 20 time og opvarmes derefter til 50°C. Efter 2 timer ved 50°C får reaktionsblandingen lov at køle af og hældes derefter ud i en omrørt opløsning af 10 g NaH2P04 i 150 ml vand og 250 ml ethylacetat. De to faser adskilles, og den vandige fase ekstraheres med 100 ml ethylacetat. De organiske faser vaskes 25 med 2 x 100 ml vand, tørres over Na2S04 og koncentreres til tørhed. Remanensen (10 g) oprenses ved flashchromatografi på 300 g silicagel elueret først med 1500 ml ethylacetat og derefter med 3 liter ethylacetat indeholdende 10% acetone. De anvendelige fraktioner forenes og koncentreres til tørhed, 30 hvilket giver 8 g N-[ (dimethylamino)methylen]-2',3'-O-isopro-pyliden-5' -0-tetrahydropyranyl-8- [ [ [ 3- (4-ethoxycarbonyl)phen-oxy-2- (2-tetrahydropyranyl) oxy]propyl] oxy] adenosin som en viskos olie. 5 g af dette produkt (6,51 mmol) opløses i 50 ml ethanol IN H2S04, og efter 1 time tilsættes 50 ml vandigt IN 35 H2S04. Reaktionen, der overvåges ved hjælp af HPLC, er løbet 14 DK 167318 B1 til ende på 24 timer. pH neutraliseres derefter ved tilsætning af mættet KHC03-opløsning, det meste af ethanolet fjernes i vakuum, og blandingen ekstraheres med 300 ml + 2 x 150 ml ethylacetat. Den organiske fase tørres over Na2S04 og kon-5 centreres til tørhed. Remanensen opløses i 50 ml acetone, adsorberes på 30 g silicagel og sættes på en 100 g silicagel-søjle fremstillet i ethylacetat/ethanol 99:1. søjlen elueres med ethylacetat/ethanol-blandinger i volumenblandingsforhold fra 99:1 til 85:15, hvilket giver tre fraktioner, som inde-10 holder titelforbindelsen i procentindhold varierende fra 72 til 85%.
25 g silaniseret silicagel RP 8 sættes til en omrørt opløsning af 6 g af ovennævnte råprodukt i 45 ml 95%'s ethanol. Opløsningsmidlet fjernes ved 40°C under omrøring, og den 15 vundne remanens anbringes på en silaniseret silicagel RP 8-søjle fremstillet i 0,005M phosphatpuffer pH 7,4/95% ethanol 7:3, fremkaldes under overtryk med 2000 ml 0,005M phosphatpuffer pH 7,4/95% ethanol 7:3 efterfulgt af 3500 ml 0,005M phosphatpuffer pH 7,4/95% ethanol 65:35 og opsamles i frak-20 tioner på 100 ml. Fraktioner, der kun indeholder det ønskede produkt, forenes, koncentreres ved 40°C i vakuum til et lille volumen, saltes med NaCl og ekstraheres med 500 ml + 3 x 250 ml ethylacetat. De organiske ekstrakter forenes, tørres over Na2S04 og koncentreres til tørhed, hvilket giver titelforbin- 25 delsen som et hvidt fast stof, der krystalliseres af ethanol.
20
Udbytte: 2,1 g, smeltepunkt 166-168°C. [a] D = -36,72° (c = 0,964 i methanol). UVMe0H: Xmax 256 nm (e 38445).
EKSEMPEL 9 8-[ [2—Hydroxy-3-[ (4-dodecyloxycarbonyl)phenoxy]propyl]thio3-30 adenosin
En suspension af 4,9 g 8-mercaptoadenosin (16,4 mmol), 5,4 g l-(4-dodecyloxycarbonyl)phenoxy-2,3-epoxypropan (14,9 mmol), 5 dråber 2,6-lutidin og 100 ml absolut ethanol opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i et par timer, hvorefter den 15 DK 167318 B1 vundne opløsning får lov at køle langsomt af under omrøring.
Det dannede hvide krystallinske bundfald udvindes ved filtrering, vaskes med ca. 25 ml ethanol og tørres i vakuum, hvilket giver 6,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 163-20 5 165°C; [a] D = -39,98° (c = 1 i dimethylformamid).
EKSEMPEL 10 8-[[[2-Hydroxy-3-[(4-ethoxycarbonyl-2,6-dimethoxy) phenoxy] ]-propyl]thio]adenosin
En suspension af 9,0 g 8-mercaptoadenosin (30 mmol) og 11,86 10 g 1- (4-ethoxycarbonyl-2,6-dimethoxy) phenoxy-2,3-epoxypropan (42 mmol) i 150 ml ethanol og 15 dråber 2,6-lutidin opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer, får derefter lov at afkøle til stuetemperatur, koncentreres til et lille volumen på ca. 50 ml og hældes ud i 500 ml omrørt ethylether. Det 15 dannede hvide bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med ethylether og lufttørres, hvilket giver 14,5 g af et råprodukt. En ethanolopløsning af råproduktet sættes til 22 g silicagel, og den vundne suspension koncentreres til tørhed. Remanensen anbringes på en 200 g silicagelsøjle fremstillet i 20 1000 ml ethylacetat/ ethanol 9:1 og elueres med 2500 ml ethylacetat/ethanol 8:2. Fraktioner, der kun indeholder det ønskede produkt, forenes og koncentreres til tørhed. Remanensen opløses i 28 ml ethanol og hældes ud i 100 ml ethylether. Der dannes et hvidt bundfald, der udvindes ved filtrering, 25 vaskes med 100 ml ether og tørres i vakuum ved 40°C, hvilket giver 5,5 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 102-104°C og [a]20D = -49,26° (c = 0,5 i methanol).
EKSEMPEL 11 8-[ [2-Hydroxy-3-[ (4-ethoxycarbonyl)phenoxy]propyl]thio] inosin 30 En opløsning af 24 g natriumnitrit (0,347 mol) i 50 ml vand sættes til en opløsning af 10 g 8-[[[3-(4-ethoxycarbonyl)-phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]adenosin (19,2 mmol) i 100 ml 16 DK 167318 B1 eddikesyre og 200 ml vand, idet temperaturen holdes 0°C og 10°C. Efter 1 time får reaktionsblandingen lov at varme op til stuetemperatur, og der tilsættes natriumhydrogencarbonat til neutral reaktion. Det vundne produkt ekstraheres med 1000 5 ml af en blanding af ethylacetat/n-butanol 7:3. Den organiske ekstrakt tørres derefter over Na2S04 og koncentreres til tørhed. Den vundne remanens oprenses ved flashchromatografi over silicagel elueret først med ethylacetat/ethanol 9:1 og derefter med ethylacetat/ethanol 85:15. Fraktioner indehol-10 dende det ønskede produkt forenes og koncentreres til tørhed, hvilket giver 8,2 g af titelforbindelsen som et råprodukt.
Denne remanens opløses i 1000 ml af en blanding af methy-lenchlorid/n-butanol 7:3 og ekstraheres med iskold 5%'s vandig ammoniak. Den vandige fase bringes derefter til en pH-15 værdi på 6 ved tilsætning af 10%r s H2S04 og ekstraheres med 700 ml ethylacetat/n-butanol 7:3. Den organiske fase tørres over Na2S04 og koncentreres til tørhed, hvilket giver en remanens, der krystalliseres af varm isopropanol ved langsom tilsætning af ethylether, hvilket giver 5,3 g af titelforbin-20 delsen. [a]^uD - -35,17° (c = 1,01 i methanol); UVMe0R Xmax 258 nm (e 31227).
EKSEMPEL 12 8 - [ [ 2-Hydroxy-3-[(4-ethoxycarbonyl)phenoxy]propyl]thioj-adenosin-2',3',5'-triacetat 25 Titelforbindelsen fremstilles ved at følge i det væsentlige den samme fremgangsmåde som i eksempel 1 men ved at gå ud fra 8-mercaptoadenosin-2',3',5'-triacetat. Smeltepunkt 66-70°C; [u]20d = -7,94° (c = 1 i methanol). UVMe0R 272 nm (e 26144) og 279,8 nm (e 28989).
30 EKSEMPEL 13 8-[[2-Hydroxy-3-[(4-ethoxycarbony1)phenoxy]propyl]thio]-adenosin-5'-(3,4,5-trimethoxy)benzoat 17 DK 167318 B1
En opløsning af 1 g 8-mercapto-2' ,3'-0-isopropyliden-adenosin 5'-(3,4,5-trimethoxy)benzoat (1,9 mmol), 1-(4-ethoxycarbonyl )phenoxy-2,3-epoxypropan (2,2 mmol) og 3 dråber 2,6-luti-din i 20 ml absolut ethanol tilbagesvales i 90 minutter.
5 Blandingen koncentreres derefter til tørhed, og den vundne remanens oprenses ved silicagelsøjlechromatografi elueret med methylenchlorid og methylenchlorid/ethanol-blandinger med ethanolindhold stigende op til 97:3, hvilket giver 1,1 g 8-[[(2-hydroxy-3-[(4-ethoxycarbonyl)phenoxy]propyl]thio]-2/,3'-10 O-isopropyliden-adenosin 5'-(3,4,5-trimethoxy)benzoat. En blanding af 10 g af ovenstående mellemprodukt i 100 ml IN ethanolisk H2S04 omrøres ved stuetemperatur i 48 timer, neutraliseres med NaHC03 og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres over Na2S04 og koncentreres til tørhed, 15 hvilket giver en remanens, der oprenses ved silicagelsøjlechromatografi elueret med ethylacetat og derefter krystalliseres af ethanol ved tilsætning af ethylether. Udbytte: 3,7 g P0 [a] d = “29,44° (c = 1,019 i methanol).
Analyse: 20 Beregnet for C32H37012N5S: C 53,7 H 5,21 N 9,78
Fundet: C 53,06 H 5,29 N 9,77.
EKSEMPEL 14 8-[ [ [2- (S) -Hydroxy-3-(4-isobutyloxycarbonyl)phenoxy]propyl]-thiojadenosin 25 En blanding af 5,54 g 8-mercaptoadenosin (18,5 mmol), 5,45 1-(4-isobutyloxycarbony1)phenoxy-2,3-(2R) epoxypropan (21,77 mmol) og 10 dråber 2,6-lutidin i 100 ml ethanol opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur under omrøring i 90 minutter. Der sættes yderligere 350 mg af epoxidet (1,4 mmol) til reak-30 tionsblandingen, og tilbagesvalingen fortsættes i yderligere 45 minutter. Blandingen filtreres derefter og får lov at henstå natten over. Det dannede bundfald udfældes ved filtrering og tages op i varmt methanol. Der sættes 15 g silica-gel til den vundne opløsning, suspensionen inddampes i va- 18 DK 167318 B1 kuum, og remanensen sættes på en silicagelsøjle fremstillet i ethylacetat og fremkaldes med en blanding af ethylacetat/ethanol 9:1, idet der påføres et svagt overtryk. Fraktioner, der kun indeholder reaktionsproduktet, forenes og inddampes til 5 et lille volumen. Der tilsættes ethylether, og det vundne bundfald udvindes ved filtrering, vaskes med ethylether og opløses i 100 ml kogende ethanol. Opløsningen filtreres og får lov at afkøle til stuetemperatur under svag omrøring. Bundfaldet skilles fra, vaskes med 50 ml ethanol og tørres i 10 vakuum ved 50°C, hvilket giver 4,2 g af titelforbindelsen.
20
Smeltepunkt 166-168°C; [a] D = -76,05° (c = 1 i methanol).
Ved at følge i det væsentlige de fremgangsmåder, der er beskrevet i den generelle beskrivelsesdel og i de foregående eksempler, fremstilles følgende forbindelser: 15 8-[ [ [3-(4-methoxycarbonyl) phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]- adenosin, 8-[ [ [3-(4-isopropoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]-adenosin, 8-[ [ [3-(4-hexyloxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]ade-20 nosin, 8— [ [ [ 3-(4-heptyloxycarbonyl) phenoxy-2-hydroxy] propy 1] thio] -adenosin, 8-[ [ [3 - (4-ethoxycarbonyl-2-methoxy) phenoxy-2-hydroxy] propy 1]thio]adenosin, 25 8- [ [ [ 3- (4-ethoxycarbonyl-3-methoxy) phenoxy-2-hydroxy] pro pyl ]thio]adenosin, 8— C C C 3— (2-chlor-4-ethoxycarbonyl) phenoxy-2-hydroxy ] propyl ] -thio]adenosin, 8-[ [ [ 3 - (3 -chlor-4 -ethoxycarbony 1) phenoxy-2-hydroxy] propyl ] -30 thio]adenosin, 8-[ [ [3- (2,6-dichlor-4-ethoxycarbony 1) phenoxy-2 -hydroxy] propyl] thio]adenosin, 8- [ [ [3- (3,5-dichlor-4-ethoxycarbonyl) phenoxy-2-hydroxy] propyl ] thio]adenosin, 35 8-[ [ [3- (4 -ethoxycarbony 1) phenoxy-2 -hydroxy ] propyl ] thio ] - adenosin 5'-acetat, 19 DK 167318 B1 8 - [ [ [ 3 - (4 -ethoxycarbonyl) phenoxy-2 -hydroxy ] propyl ]thio]-adenosin 5'-benzoat, 8-[[[3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]-adenosin 5'-isobutyrat 5 8— [ [ [3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]- adenosin 5'-nicotinat 8-[[[3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]-adenosin 5'-phosphat 8-[[[3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]-10 adenosin 5'-carbamat 8-[[[3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]-adenosin 2',3',5'-tricarbamat, 8-[[[3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]-adenosin 2',3',5'-triisobutyrat, 15 8-[ [ [3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]- adenosin 5'-nicotinat 2',3'-diacetat, 8-[[[3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]thio]-adenosin 5'-nicotinat 2',3'-dicarbamat, 8 - [ [ [ 3 - (4 -ethoxycarbonyl) phenoxy-2 -hydroxy ] propyl ] thio ] -2 0 adenosin 5'-nicotinat 2',3'-diisobutyrat, 6-amino-8-[[[3-(4-methoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]-thio]purin, 6-amino-8-[[[3-(4-isopropoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl ]thio]purin, 25 8-[[[3-(4-isopropoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]oxy]- adenosin, 6-amino-8-[[[3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]-oxy]purin, 6-amino-8-[[[3-(4-methoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]-30 oxy]purin, 8 ~ t[[3-(4-methoxycarbony1)phenoxy-2-hydroxy]propyl]oxy]-adenosin.
Fremstilling af udgangsmaterialer A) 1-(4-Ethoxycarbonyl)phenoxy-2,3-epoxypropan 20 DK 167318 B1
En blanding af 58,2 g 4-hydroxybenzoesyreethylester (0,35 mol), 12,29 g epichlorhydrin (0,78 mol) og 0,55 mol fint pulveriseret kaliumcarbonat tørret ved 120°C i vakuum i 750 ml methylethylketon opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur 5 under omrøring i 9 timer. Suspensionen tages derefter op i 2000 ml ethylether og 150 ml vand, de to faser adskilles, og den organiske fase vaskes med 2 x 100 ml vand, tørres og koncentreres til tørhed. Den vundne olie opløst i methylen-chlorid perkoleres på 500 g silicagel, hvilket giver 62 g af 10 det ønskede produkt, smeltepunkt 54-55°C (af ethylether).
B) 1- [4 - (2-Methylpropoxycarbonyl) phenoxy] -2,3-epoxypropan 116,25 g fint pulveriseret kaliumcarbonat (0,84 mol), der på forhånd er tørret ved 120°c i 2 dage, og 85,8 g epichlorhydrin (0,93 mol) sættes til en opløsning af 90 g 4-hydroxy-15 benzoesyre-2-methylpropylester (0,463 mol) i 750 ml methyl-ethylketon, og reaktionsblandingen opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i ca. 10 timer. Der tilsættes et lige så stort volumen ethylether og 200 ml vand, og de to faser adskilles. Den organiske fase tørres og inddampes, hvilket 20 giver en tyk olie, som oprenses ved vakuumdestillation (1 mm Hg) ved 155°C, hvilket giver 87 g af titelforbindelsen.
C) 1- (2 -Ethoxy carbonyl) phenoxy-2,3 -epoxypropan
Dette produkt blev fremstillet ved at følge i det væsentlige den samme fremgangsmåde som under A) ovenfor men gå ud fra 25 2-hydroxybenzoesyreethylester. Olieagtigt produkt oprenset ved chromatografi.
D) 1- (3 -Ethoxycarbonyl) phenoxy-2,3 -epoxypropan
Dette produkt blev fremstillet ved at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet under A) ovenfor men gå ud fra 3-hy-30 droxybenzoesyreethylester. Olieagtigt produkt med kogepunkt 155-157°C/0,7 mm Hg.
21 DK 167318 B1 E) 1-(4-Chlorphenoxy)-2,3-epoxypropan 2,15 g epichlorhydrin (23,2 mmol) sættes til en opløsning af 15,5 mmol 4-chlorphenol i 19 ml IN KOH (19 mmol) , og den vundne blanding omrøres ved stuetemperatur i 48 timer. Reak-5 tionsblandingen ekstraheres derefter med 2 x 50 ml chloroform, og den organiske fase vaskes med vand, tørres og koncentreres til tørhed, hvilket giver et olieagtigt produkt, der oprenses ved at opløse det i 10 ml chloroform, perkolere den vundne opløsning på 50 g silicagel i chloroform og eluere 10 med det samme opløsningsmiddel, hvilket giver et olieagtigt produkt med kogepunkt 95-100°C/l mm Hg.
F) 3-(4-Ethoxycarbonyl)phenoxy-2-(2-tetrahydropyranyl)oxypro-panol 1) En kraftigt omrørt opløsning af 25 g 4-hydroxyben- 15 zoesyreethylester (0,15 mol), 16,4 g benzyl-2,3-epoxy- propylether (0,1 mol), 10 g K2C03 (0,072 mol) og 100 ml methylethylketon opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen får derefter lov at køle af, blev filtreret og koncentreres til 20 tørhed i vakuum. Remanensen tages op i 250 ml ethylet her og vaskes med 100 ml vand, 200 ml 10%'s NaOH, 5%'s NaH2P04 og vand. Derefter tørres etheropløsningen over Na2S04 og koncentreres til tørhed i vakuum, hvilket giver 22 g l-benzyloxy-2-hydroxy-3-[ (4-ethoxycarbo-25 nyl)phenoxy]propan som en tyk farveløs olie.
2) Det således vundne produkt (0,0665 mol) sættes ved stuetemperatur til en omrørt blanding af 8,47 g dihy-dropyran (0,1 mol) og 1,8 g pyridinium-p-toluensulfo-nat (0,007 mol) i 270 ml methylenchlorid. Reaktions- 30 blandingen får lov at henstå 16 timer, hvorefter den vaskes med 100 ml mættet hydrogencarbonatopløsning og 50 ml vand, tørres over Na2S04 og koncentreres til tørhed. Remanensen oprenses ved silicagelsøjlechroma-tografi elueret med ethylacetat/hexan 2:8. Der fås 22 DK 167318 B1 25 g l-benzyloxy-2-(2-tetrahydropyranyl)oxy-3-[(4-ethoxycarbonyl)phenoxy]propan som en farveløs tyk olie.
3) 9 g af dette produkt (21,7 mmol) sættes til en blan- 5 ding af 1 g 20%7 s palladiumhydroxid på carbon i 150 ml absolut ethanol og 70 ml cyclohexen, og blandingen opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i l time. Katalysatoren filtreres derefter fra, og opløsningen koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen (7,6 g) 10 chr omat ograf er es på 100 g silicagel elueret med 750 ml ethylacetat/hexan 2:8 og derefter med 1000 ml ethyl-acetat/hexan 3:7. Der fås 4,53 g af det ønskede produkt.
G) 1-(4-Dodecyloxycarbonyl)phenoxy-2,3-epoxypropan 15 18,6 g dodecylalkohol (0,1 mol) og 2 ml koncentreret H2S04 sættes til en suspension af 16,6 g 4-hydroxybenzoesyre (0,12 mol) i 100 ml toluen, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 timer. Efter afkøling til stuetemperatur fortyndes suspensionen med 2 volumener ethylether, vaskes med 2 x 100 ml vand 20 og inddampes, hvilket giver en olieagtig remanens, der tages op i 200 ml ethylether og filtreres i vakuum på Celite®.
Den klare opløsning vaskes med mættet vandigt natriumhydro-gencarbonat, tørres over Na2S04 og koncentreres, hvilket giver ca. 25 g olieagtig remanens. Dette produkt blandes med 25 18 g epichlorhydrin (0,2 mol) og 25 g K2C03 i 250 ml methyl- ethylketon, og den vundne blanding tilbagesvales i 5 timer, får lov at henstå natten over, fortyndes med 250 ml ethylether og vaskes med 2 x 100 ml vand. Ethyletheropløsningen tørres derefter over Na2S04 og koncentreres i vakuum til en 30 olieagtig remanens, der anbringes på en silicagelsøjle, der er fremstillet i methylenchlorid, og fremkaldes med samme opløsningsmiddel. Fraktionerne, der indeholder det ønskede produkt, forenes, hvilket giver 19 g af et råprodukt, der oprenses yderligere ved flashchromatografi på en søjle af 23 DK 167318 B1 silicagel 60 fremstillet i ethylether/hexan 40:60 og fremkaldes med samme opløsningsmiddelblanding, idet der opsamles fraktioner på 200 ml. Fraktionerne 3-5 forenes og koncentreres til tørhed, hvilket giver 13 g af titelforbindelsen 5 som et rent produkt.
Η) 1- (4-Ethoxy carbonyl-2,6-dimethoxy)phenoxy-2,3-epoxypropan
En blanding af 40 g 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesyre (201,8 mmol), 7 ml koncentreret H2S04 og 200 ml ethanol tilbagesvales i 9 timer og koncentreres derefter til et lille volumen, 10 og remanensen tages op i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes omhyggeligt med vand, tørres over Na2S04 og inddampes, hvilket giver en olieagtig remanens. Til 15 g af den olie-agtige remanens (ca. 69 mmol) opløst i ethanol sættes 1,6 g natrium (69 mmol) i 100 ml ethanol. Der tilsættes derefter 15 toluen, og den azeotrope ethanol/toluen fjernes ved destillering, hvilket giver en tyk suspension af natrium-(4-ethoxy-carbonyl-2,6-dimethoxy)phenoxid i toluen. Der tilsættes 150 ml epichlorhydrin, og reaktionsblandingen tilbagesvales i et par timer. Ca. 50 ml epichlorhydrin og ca. 100 ml toluen 20 destilleres derefter af som en azeotrop, og der tilsættes 100 ml dimethylformamid. Efter opvarmning ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, fortyndes med 1000 ml ethylether, vaskes med vand og inddampes, hvilket giver en olieagtig remanens. Denne rema-25 nens oprenses ved silicagelsøjlechromatografi under sekventiel eluering med 1000 ml ethylacetat/methylenchlorid 1:9, 500 ml ethylacetat/methylenchlorid 2:8 og 1000 ml ethylacetat. Fraktioner, der kun indeholder den ønskede forbindelse, forenes og inddampes, hvilket giver en olieagtig farveløs 30 remanens, der størkner ved henstand. Udbytte: 14,59 g.
I) l- (4-Isobutyloxycarbonyl) phenoxy-2,3 - (2R) -epoxypropan 38 g 4-hydroxybenzoesyreisobutylester (195,6 mmol) sættes langsomt til en omrørt suspension af 7,1 g 60%'s NaH i olie (177,5 mmol) i 300 ml vandfrit dimethylforraamid, idet tem- 24 DK 167318 B1 peraturen holdes ved 0-5°c. Omrøring fortsættes i 20 minutter, hvorefter der i løbet af 10 minutter tilsættes en opløsning af 46 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-(4R)-4-methanol-p-toluensulfonat (160,6 mmol) i 100 ml vandfrit dimethylforma-5 mid. Reaktionsblandingen opvarmes til 130°C i 1 time, afkøles derefter til stuetemperatur og hældes ud i 700 g knust is.
Den vandige fase ekstraheres med 2 x 500 ml ethylether, og de organiske ekstrakter forenes, vaskes med IN NaOH, indtil overskud af 4-hydroxybenzoesyreisobutylester er blevet fjer-10 net, og derefter med vand til neutral reaktion. Efter tørring af etherfasen over Na2S04 destilleres opløsningsmidlet fra og efterlader en olieagtig remanens, der størkner ved henstand 20 (udbytte: 47 g; [a] D = +6,47° (c = 1,0 i methanol).
9,0 g af dette produkt opløses i 15 ml eddikesyre, og 13,9 ml 15 af en 40%'s opløsning af HBr i CH3C00H (d = 1,46, 100 mmol HBr) sættes dråbevis til den vundne opløsning. Efter 90 minutter hældes reaktionsblandingen ud i 300 ml vand indeholdende 70 g NaHC03 (ca. 830 mmol) og 400 ml ethylether. Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, tørres over 20 Na2S04 og inddampes til tørhed. Den olieagtige remanens oprenses ved silicagelsøjlechromatografi elueret med hexan/-ethylacetat (udbytte: 10,8 g). Dette produkt opløses i isobu-tanol, og den vundne opløsning dryppes gradvis til en opløsning af 0,7 g natrium (30,4 mmol) i 110 ml isobutanol.
25 Efter 30 minutter hældes den resulterende suspension ud i 200 ml toluen og vaskes med 100 ml 10%'s vandigt NaH2P04 og derefter med 2 x 50 ml vand, tørres over Na2S04 og inddampes til tørhed i vakuum. Den rå remanens opløses i methylen-chlorid og sættes på en silicagelsøjle fremstillet i methy-30 lenchlorid og fremkaldes med 1000 ml af det samme opløsningsmiddel. Fraktioner, der kun indeholder det ønskede epoxid, forenes og koncentreres til tørhed, hvilket giver 6,2 g af . . . . 20 titelforbindelsen som et olieagtigt produkt, [a] D = -9,45° (c = 1,0 i methanol).
35 J) 8-Mercaptoadenosin; 8-mercaptoadenin; og 8-mercaptogu- anosin - disse produkter blev fremstillet i overensstemmelse 25 DK 167318 B1 med de metoder, der er kendte i litteraturen til deres syntetisering.
K) 8-Brom-N- [ (dimethylamino) methylen] -27, 3' -O-isopropyliden- 57-O-tetrahydropyranyl-adenosin 5 1) 34,6 g dihydropyran (0,41 mol) sættes til en suspen sion af 79 g 27,37-o-isopropyliden-8-bromadenosin (0,204 mol) og vandfrit p-toluensulfonsyre (vundet ud fra 35 g (0,197 mol) monohydrat ved azeotrop destillation med toluen) ill ethylacetat. Efter 90 minutter 10 ved stuetemperatur hældes blandingen ud i en opløsning af 60 g natriumcarbonat i 600 ml vand, og de to faser adskilles. Den vandige fase ekstraheres med 200 ml ethylacetat, og den organiske ekstrakt tørres over Na2S04 og koncentreres til 200 ml. Der tilsættes ethy-15 lether, og efter en nat i køleskab udvindes 44 g bundfald ved filtrering. Moderludene koncentreres til tørhed, og den vundne remanens oprenses ved flash-chromatografi på 700 g silicagel elueret med ethyl-acetat/hexan 9:1. Der fås på denne måde yderligere 20 38,8 g 27, 3 7-0-isopropyliden-57-0-tetrahydropyranyl-8- bromadenosin, smeltepunkt 170-180°C. Totaludbytte: 86%.
2) 21,4 g N,N-dimethylformamiddimethylacetal (0,18 mol) sættes til en suspension af 24 g af ovenstående pro-25 dukt (51 mmol) i vandfrit dimethylformamid, og blan dingen omrøres i 18 timer. Dimethylformamidet dampes derefter af i vakuum (T<40°C), og remanensen tages op i 2 x 100 ml toluen. Den resulterende olie tages op i 250 ml hexan og tritureres under omrøring i 30 minut-30 ter. Ved filtrering og koncentrering til tørhed og filtratet fås 23,7 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 118-121°C.
26 DK 167318 B1 L) 8-Mercaptoadenosin-2' ,3',5'-triacetat 11,4 ml eddikesyreanhydrid (ca. 120 mmol) sættes til en opløsning af 6 g 8-mercaptoadenosin (20 mmol) i 60 ml pyri-din, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur 5 i 16 timer. Der tilsættes 30 ml methanol, og blandingen inddampes til tørhed. Den olieagtige remanens tages op i en blanding af 5 ml koncentreret NH4OH og 100 ml vand og vaskes med 100 ml ethylether. pH-Værdien bringes til 4, og den vandige fase ekstraheres med 2 x 100 ml ethylacetat. De forenede 10 ethylacetatekstrakter tørres over Na2S04 og koncentreres til tørhed, hvilket giver 6,5 g af titelforbindelsen.
M) 8-Mercapto-2',3'-O-isopropylidenadenosin-5'-(3,4,5-trime-thoxy)benzoat
Vandfrit p-toluensulfonsyre (65,7 mmol) sættes til en omrørt 15 suspension af 5 g 8-mercaptoadenosin (16,5 mmol) i 125 ml acetone, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 1/2 time. Suspensionen hældes derefter ud i en opløsning af 9 g K2C03 (65,7 mmol) i 50 ml vand. pH-Værdien justeres til 6 ved tilsætning af NaH2P04, blandingen filtreres, og overskud af 20 acetone dampes af. Den vandige opløsning ekstraheres derefter med 5 x 200 ml ethylacetat, og de organiske ekstrakter forenes, tørres over Na2S04 og koncentreres til et lille volumen. Ved afkøling krystalliserer 4,5 g 8-mercapto-2' ,3'-0-isopropylidenadenosin ud. 3 g af dette produkt (8,84 mmol) 25 suspenderes i en blanding af 30 ml methylenchlorid og 10 ml frisk destilleret pyridin. Der tilsættes 100 mg 4-dimethyl-aminopyridin til den vundne suspension, hvorefter der tilsættes en opløsning af 2,23 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid (9,7 mmol) i 10 ml methylenchlorid, idet temperaturen holdes 30 mellem 0°c og 10°C. Reaktionsblandingen får lov at henstå ved stuetemperatur natten over, hvorefter der tilsættes 10 ml methanol. Efter 30 minutter ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med methylenchlorid, neutraliseres med natriumhydrogencarbonat, vaskes med vand, tørres over Na2S04 27 DK 167318 B1 og koncentreres til tørhed. Remanensen krystalliseres af toluen, hvilket giver 2,5 g af titelforbindelsen.
Som beskrevet ovenfor har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse antihyperlipidæmisk virkning. Mere speci-5 fikt viser forbindelserne ifølge opfindelsen sig at være aktive ved reduktion af plasmakoncentrationer af VLDL ("very low-density lipoproteins", lipoproteiner med meget lav tæthed) og LDL ("low-density lipoproteins", lipoproteiner med lav tæthed) uden at påvirke eller endsige øge HDL ("high-10 density lipoproteins", lipoproteiner med høj tæthed), hvilket er temmelig bemærkelsesværdigt) .
Hyperlipoproteinæmi er et tegn på en heterogen gruppe sygdomme, der er forskellige med hensyn til kliniske manifestationer, etiologi, prognose og respons over for terapi. Som 15 det er kendt, afhænger de forskellige typer hyperlipoproteinæmi af de forskellige typer lipoproteiner, der cirkulerer i plasma, eftersom, med undtagelse af frie fedtsyrer, alle andre lipider (i det væsentlige cholesterol og triglycerider med mindre mængde af phospholipider og fedtsyreestere) danner 20 complexer med proteiner med forskellig sammensætning, størrelse og tæthed og, i form af lipoproteiner, cirkulerer i plasma. De forskellige lipidsygdomme klassificeres da på basis af analyse af de hæmatiske lipoproteiner.
Det har imidlertid vist sig, at de mest hyppige hyperlipopro-25 teinæmier er karakteriseret ved en forøgelse i koncentrationen af lipoproteiner med lav tæthed (VLDL og LDL).
Medens der på den ene side er klart bevis for en forbindelse mellem cholesterolkoncentrationer i plasma (som korrelerer tæt med koncentrationen af LDL i plasma, eftersom 60-75% af 30 det totale cholesterol i plasma normalt transporteres sammen med dette lipoprotein) og udviklingen af coronarhjertesygdom (Circulation 58, 1978, s. 3-19), er der på den anden side blevet påvist en negativ korrelation mellem plasmakoncentra- 28 DK 167318 B1 tionen af HDL og risikoen for coronarhjertesygdom (Am. J.
Med. 62, 1977, s. 704-714).
Det er derfor klart, at et antihyperlipoproteinæmisk middel, der ligesom forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 5 sænker koncentrationerne af VLDL og LDL uden at påvirke koncentrationen af HDL eller endog forøge den, repræsenterer et yderligere skridt fremad i behandlingen af hyperlipæmi.
Især er den antihyperlipæmiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen blevet testet i rotter under anvendelse af 10 CD-hanrotter (Charles River), der ved eksperimenternes begyndelse vejede ca. 150 g, og som blev holdt enkeltvis ved en omgivelsestemperatur på 21 ± leC og 60%'s relativ fugtighed, idet lokalebelysningen kørte i en 12-timers cyklus.
Dyrene blev gjort hyperlipæmiske ved fodring ad libitum med 15 modificeret Nath-diæt (Sirtori C.R. et al., Atherosclerosis 30, 1978, s. 45-46) med følgende sammensætning:
Hydrogeneret kokosnøddeolie 24%
Cholesterol 1%
Cholsyre 1% 20 Kasein og vitaminer 20%
Mineralsalte 4%
Majsolie 1%
Saccharose 49%
Eksperimentets varighed blev sat til 12 dage, hvorefter 25 kontroldyrene udviste en stigning i triglycerider på 3-4 gange over basislinjeværdien, en forøgelse i total cholesterol på ca. 8-10 gange over basislinjeværdien, medens cholesterol forbundet med HDL udviste en reduktion til 1/3 af de normale værdier.
30 Den farmakologiske behandling, der sigtede på at evaluere den orale antihyperlipæmiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen, begyndte på dag 8 og fortsatte indtil dag 12 med DK 167318 Bl 29 i alt 5 indgivelser. To timer efter den 4. indgivelse, og mens dyrene var fodrede, blev en lille blodprøve analyseret for at bestemme triglycerider. Dyrene, der forinden havde fastet i 24 timer, blev derefter aflivet 2 timer efter den 5.
5 indgivelse. Ud over at udtage blodet blev leveren på dette tidspunkt udtaget for at bestemme dens vægt som en indledende indikation for en mulig epatomegali og til eventuelle yderligere analyser. Til bestemmelse af triglycerider samt til bestemmelse af totalt cholesterol blev der anvendt en kommer-10 cielt tilgængelig enzymatisk diagnostisk test. Til bestemmelse af HDL-forbundet cholesterol blev der udført fraktioneret udfældning af lipoproteinerne udført ved.hjælp af en magne-siumchloridopløsning og phosphowolframsyre.
Resultaterne, der er vist i nedenstående tabel for nogle 15 repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen, er udtrykt som procentuel variation i forhold til de hyperlipæmiske kontroller, til hvilke der blev givet vandig 0,5%'s carboxy-methylcellulose i en dosis på 5 ml/kg peroralt pr. dag. Den samme bærer blev anvendt til suspendering af testforbindel-20 serne, som blev indgivet i en dosis på 200 mg/kg peroralt pr. dag.
Forbin- Trigly- Totalt HDL Vægt af delse fra cerider chole- lever 25 eks. nr. sterol 1 -22 -43 +44 -3 2 -26 -28 +27 +3 3 +5 -15 +22 -5 30 4 +7 -18 +29 -2 5 -10 -46 +75 -7 9 -16 -21 +50 +2 10 -13 -17 +45 -6
Eritadenin -18 -50 +11 ikke testet 35 14 -28 -28 +48 -7 30 DK 167318 B1
Endvidere har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse en meget lav toxicitet. Mere specifikt udviste indledende forsøg udført på mus ved indgivelse af en ekstemporeret suspension af forbindelserne i vandig 5%7 s carboxy-5 methylcellulose (1000 mg/kg) ingen toxiske virkninger. Endelig blev der udført en adfærdstest (Irwing test) med forbindelserne ifølge opfindelsen i blindforsøg i doser på 1000 mg/kg, hvilket ikke viste nogen ændring i adfærden hos de observerede dyr.
10 Til anvendelse som antihyperlipæmiske midler indgives forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fortrinsvis ad oral vej. De hidtil ukendte forbindelser kan derfor administreres som kapsler, tabletter, overtrukne tabletter, pulvere eller væskeformige opløsninger eller suspensioner til oral 15 anvendelse.
Tabletter og kapsler kan ud over den aktive bestanddel indeholde konventionelle additiver såsom bindemidler, fx gelatine, sorbitol, polyvinylpyrrolidon og traganth; glittemidler, fx magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol og silicium-20 dioxid; sprængmidler såsom kartoffelstivelse, eller egnede befugtningsmidler, fx natriumlaurylsulfat; og inerte fyldstoffer såsom lactose, majsstivelse, calciumphosphat, sorbitol eller glycin.
Tabletterne kan også sukkerovertrækkes i overensstemmelse med 25 konventionelle teknikker. Væskeformige præparater til oral anvendelse kan være i form af suspensioner eller opløsninger i et vandigt eller olieagtigt opløsningsmiddel eller i form af emulsioner, sirupper, eliksirer eller kan foreligge som pulvere til blanding med egnede vandige eller olieagtige 30 bærere umiddelbart før anvendelse. Sådanne væskeformige præparater kan indeholde konventionelle additiver såsom suspenderingsmidler, fx sorbitol, methylcellulose, hydroxy-ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydrogenerede spiselige olier såsom mandelolie og kokosnøddeolie, propylengly-

Claims (8)

  1. 20 R2 betegner hydrogen eller et β-D-ribofuranosylradikal, hvor den primære hydroxygruppe ved 05' kan være erstattet med en acyloxygruppe, hvor acyl kan være afledt af en aliphatisk, aromatisk eller heterocyclisk carboxylsyre, en carbamyloxygruppe eller et mono-, di-25 eller triphosphat, og de to sekundære grupper ved C-2' DK 167318 B1 og C-3' kan være erstattet med en acyloxygruppe, hvor acyl er afledt af en aliphatisk carboxylsyre, eller med en carbamyloxygruppe, R3 betegner en med 1-3 substituenter substitueret phenyl-5 gruppe, hvori substituenterne uafhængigt af hinanden er valgt blandt (C-l-C^ alkoxy, (C^-C^) -alkoxycarbonyl og halogen, og X betegner svovl eller oxygen; enten som de enkelte rene isomerer eller en blanding deraf i 10 et hvilket som helst forhold.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner amino, og R-l betegner hydrogen, eller R betegner hydroxy, og Rx be-15 tegner amino eller hydrogen, R2 og R3 er som defineret i krav 1, og X betegner svovl eller oxygen.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 20. betegner amino, R3 betegner hydrogen, R2 er som defineret i krav 2, R3 er som defineret i krav l, og X betegner et svovlatom.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er 8-[[[3-(4-ethoxycarbo-ny 1) phenoxy-2 -hydroxy ] propyl ]thio] adenos in, 6-amino-8-[ [ [3-(4-ethoxycarbonyl)phenoxy-2-hydroxy]propyl]-thio]purin, og 30 8- [ [ [3— (4- (2-methylpropoxy) carbonyl) phenoxy-2-hydroxy] pro pyl ] thio ] adenos in. 1 Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, DK 167318 B1 kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel R30-CH2-CH(OR7) -CH2-XH, hvor R3 og X har de ovenfor anførte betydninger, og R7 betegner en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe for hydroxyfunktionen, omsættes med det 5 tilsvarende 8-brompur inder i vat, hvor, hvis X er oxygen, hydroxy- og aminogrupperne er beskyttede, efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgrupperne.
  5. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelse med den almene formel I ifølge krav l, hvor R, R1, R2 og R3 er som 10 defineret i krav 1, og X betegner svovl, kendetegnet ved, at det tilsvarende 8-mercapto-purinderivat omsættes med et epoxid med den almene formel R30CH,-CH-CH9 x ox 15. nærværelse af et polært, prot eller aprot organisk opløsningsmiddel og fortrinsvis i nærværelse af en tertiær amin som basisk katalysator.
  6. 7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse 20 ifølge krav 1 som aktiv bestanddel.
  7. 8. Præparat ifølge krav 7, der er egnet til oral administration, kendetegnet ved, at det indeholder fra 200 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhedsdosis.
  8. 9. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1, til fremstil ling af et antihyperlipæmisk præparat.
DK426185A 1984-09-20 1985-09-19 8-substituerede puriner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne DK167318B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2273984 1984-09-20
IT22739/84A IT1196261B (it) 1984-09-20 1984-09-20 Derivati nucleosidici e purinici 8-sostituiti

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK426185D0 DK426185D0 (da) 1985-09-19
DK426185A DK426185A (da) 1986-03-21
DK167318B1 true DK167318B1 (da) 1993-10-11

Family

ID=11199882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK426185A DK167318B1 (da) 1984-09-20 1985-09-19 8-substituerede puriner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4774325A (da)
EP (1) EP0175325B1 (da)
JP (1) JPS61112077A (da)
AT (1) ATE41430T1 (da)
AU (1) AU591462B2 (da)
CA (1) CA1268175A (da)
DE (1) DE3568783D1 (da)
DK (1) DK167318B1 (da)
ES (1) ES8701773A1 (da)
GR (1) GR852261B (da)
IT (1) IT1196261B (da)
NZ (1) NZ213550A (da)
PT (1) PT81045B (da)
ZA (1) ZA857075B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9111580D0 (en) * 1991-05-30 1991-07-24 Wellcome Found Nucleoside derivative
IT1248528B (it) * 1991-06-21 1995-01-19 Pierrel Spa Derivati di eteri e tioeteri (etero) aromatici aventi attivita` antiiperlipidemica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5233041A (en) * 1991-10-07 1993-08-03 Glaxo Group Limited Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone from a 2,3-unsaturated-1-cyclopentanylpurinone
JPH08508492A (ja) * 1993-03-30 1996-09-10 スターリング ウィンスロップ インコーポレイティド 非環式ヌクレオシド類似体及びそれらを含むオリゴヌクレオチド配列
US5329008A (en) * 1993-04-07 1994-07-12 Glaxo Inc. Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone
US5969135A (en) * 1995-11-02 1999-10-19 Icn Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs with an amino acid or a modified amino alcohol residue
US20060079493A1 (en) * 2001-03-01 2006-04-13 Lawrence Fritz Methods for treating genetically- defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors
AU2002343604C1 (en) * 2001-10-30 2009-09-17 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
US6906190B2 (en) * 2002-01-04 2005-06-14 Ribapharm Inc. Inhibitors for de novo-RNA polymerases and methods of identifying targets for same
US7138402B2 (en) * 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation Pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
JP3929949B2 (ja) * 2003-08-08 2007-06-13 独立行政法人科学技術振興機構 酸化により機能性ユニットを放出するヌクレオシドおよびそれを含むオリゴヌクレオチドの製造法
JP2008534609A (ja) * 2005-03-30 2008-08-28 コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション Ｈｓｐ９０阻害剤としてのアルキニルピロロピリミジンおよび関連類似体
WO2007035963A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Conforma Therapeutics Corporation Anti-tumor methods using multi drug resistance independent synthetic hsp90 inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE111312C (da) * 1897-12-16
US2819260A (en) * 1953-06-04 1958-01-07 Petrolite Corp Process for preparing oxyalkylated derivatives
US3391196A (en) * 1965-08-16 1968-07-02 Wyandotte Chemicals Corp High equivalent weight hydroxy-terminated ethylene oxide-butylene oxide polyether polyols
US3712885A (en) * 1968-09-10 1973-01-23 G Weimann Purine-ribofuranoside-3',5'-cyclophosphates and process for their preparation
JPS5133799B2 (da) * 1973-06-14 1976-09-21
US4048307A (en) * 1974-12-26 1977-09-13 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Cyclic adenosine monophosphate 8-substituted derivatives
DE2631046A1 (de) * 1975-07-15 1977-01-20 Snam Progetti Adeninderivate und verfahren zu deren herstellung
SU883056A1 (ru) * 1980-03-26 1981-11-23 Ленинградский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.А.А.Жданова Способ получени [8-(6-аминогексил)-амино]-аденозин-5-дифосфата
DE3027279A1 (de) * 1980-07-18 1982-05-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte adenosin-3',5'-phosphorsaeurebenzyltriester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0045544B1 (en) * 1980-08-06 1985-03-20 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Process for the manufacture of polyether polyols and their use for preparing polyurethanes
JPS6094992A (ja) * 1983-10-28 1985-05-28 Sankyo Co Ltd グリゼオ−ル酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU591462B2 (en) 1989-12-07
NZ213550A (en) 1989-06-28
AU4767285A (en) 1986-03-27
PT81045A (en) 1985-09-01
PT81045B (pt) 1987-09-18
EP0175325B1 (en) 1989-03-15
DE3568783D1 (en) 1989-04-20
EP0175325A2 (en) 1986-03-26
ES8701773A1 (es) 1987-01-01
IT8422739A0 (it) 1984-09-20
DK426185D0 (da) 1985-09-19
EP0175325A3 (en) 1987-02-04
CA1268175A (en) 1990-04-24
ES547856A0 (es) 1987-01-01
ZA857075B (en) 1986-06-25
ATE41430T1 (de) 1989-04-15
JPH0569109B2 (da) 1993-09-30
JPS61112077A (ja) 1986-05-30
IT8422739A1 (it) 1986-03-20
GR852261B (da) 1986-01-17
IT1196261B (it) 1988-11-16
US4774325A (en) 1988-09-27
DK426185A (da) 1986-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167318B1 (da) 8-substituerede puriner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
EP0182024B1 (en) Purine derivatives and their pharmaceutical use
US6573378B1 (en) Antiviral guanine derivatives
US5246937A (en) Purine derivatives
US3775397A (en) Novel cytostatic 2&#39;,3&#39;-dideoxy-3&#39;-fluoropyrimidine-nucleosides
US4851519A (en) Pyrimidine derivatives
JPH069602A (ja) ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体
CZ545290A3 (en) Process for preparing novel 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-2&#39;-fluoronucleosides and 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-2&#39;, 3&#39;-didehydro-2&#39;-fluoronucleosides
KR100218610B1 (ko) 엔-9 치환된 구아닌 화합물의 제조방법
US4882316A (en) Pyrimidine derivatives
AU2002303187B2 (en) Process for the preparation of 2&#39;-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides
EP0061283A1 (en) Antiviral agents, their preparation and use
WO1990006319A1 (en) Antiviral dimers and trimers
CLASSON et al. Synthesis of 5-Iodo-l-(sodium 2-deoxy-/fD-ribofuranosyl-uronate) uracil and 5-Iodo-l-(sodium/fD-ribo-furanosyluronate) uracil
Nagyváry Studies on the Specific Synthesis of the Natural Internucleotide Linkage by the Use of Cyclonucleosides. I. The Utilization of Unprotected Nucleotides
EP0121806B1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them
US4751293A (en) Process for preparation of N6 -substituted 3&#39;,5&#39;-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof
EP0042596B1 (en) Novel adenine nucleoside derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3538077A (en) D-glucofuranoside ether-esters
US3655884A (en) Antiinflamatory glucose derivatives
US5250688A (en) Purine derivatives
SU458128A3 (ru) Способ получени йодметансульфонамидов
US3660498A (en) Pentol derivatives
JPS5828279B2 (ja) ウリジンユウドウタイノセイゾウホウ
JP2646459B2 (ja) Ｎ▲上６▼，ｎ▲上６▼―ジ置換ーアデノシン―３′，５′―環状リン酸又はその塩及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed