JPS61112077A - ８−置換されたヌクレオシド及びプリン誘導体 - Google Patents

８−置換されたヌクレオシド及びプリン誘導体

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JPS61112077A
JPS61112077A JP60208571A JP20857185A JPS61112077A JP S61112077 A JPS61112077 A JP S61112077A JP 60208571 A JP60208571 A JP 60208571A JP 20857185 A JP20857185 A JP 20857185A JP S61112077 A JPS61112077 A JP S61112077A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 丁 本発明は抗過脂肪血症剤（ａｎｔｌｈｙｐｓｒ−１１ｐ
ａ＠ｍ１ｃｓ）として有用な新規な８−置換されたヌク
レオシド及びプリン誘導体、その製造方法及びこれらを
含む薬剤組成物に関する。
本発明の新規な８−置換されたヌクレオシド及びプリン
誘導体は一般式 式中、Ｒは対応する互変体型において可能なアミノ基ｔ
たはヒ）ＩＩ　ｃｙキシ基であり、Ｒ１は水素ま九はア
ミノ基であシ、 Ｒ２は水素またはβ−〇−リーフラノシル基であり、該
５＃一位置における第一ヒドロキシ基は、アシル部分が
脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸から誘導され
得るアシルオキシ基、カルバモイルオキシ基またはモノ
−、ノーもしくけトリーホスフェート基で置換されてい
てもよく、そして５′−及び２Ｉ−位置における第二ヒ
ドロキシ基は、アシル部分が芳香族カル鱈−／酸から誘
導されるアシルオキシ基またはカルバモイルオキシ基で
置換されていてもよく、Ｒ，は随時置換されていてもよ
い了り−ルまたは単環式ヘテロアリール基であり、そし
てＸは硫黄を次は酸素である、 によって表わすことができる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、「脂肪族
カル猷ン酸」なる用語は炭素原子２〜２０個を含む直鎖
状または分校鎮状の飽和または不飽和脂肪族カルボ／酸
とみなし、本発明の好ましい具体例によれば、炭素原子
２〜６個を有する直鎖状または分校鎮状の飽和１ｊＦｔ
肪族カルゲン酸、例えば酢酸、グロピオノ酸、イン酪酸
、イソパレリアン酸等を示す・ 「芳香族カルボン酸」なる用語は安息香酸及びフェニル
環が置換される安息香ＲＢ誘導体例乏ば２−１５−また
は４−メチル安息香酸、２−１３−または４−クロロ安
息香１１１ｆ、５＋　５−ジメチル安息香酸、２−１５
−−！たけ４−メトキシ−安息香酸、３．４．５−）リ
メトキシー安息香酸等を実質的に示す。
「複素環式カルボン酸」なる用語は複素環式環が窒素、
酸素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子１個または
２個を含む単環式の５−または６−員環である複素環式
カルゴン＃ｋｔ示し、好ましくはピリジンカルがン酸の
位置異性体、更ＫＮましくは３−ピリノンカルボン酸を
次はニコチン酸、ピリジンカルゴン酸、フランカルボン
酸等とみなす。
「随時置換されていてもよいアリールまたは単環式ヘテ
ロアリール基」なる用語はフェニル残基或いはＮ、Ｏ及
びＳから独立に遇ばれるヘテロ原子１個ｔたはそれ以上
を含む５−または６−員のヘテロアリール残基、例えば
随時１〜５個の置換基をもっていてもよいビリツル、ピ
ラジニル、ビリミソル、フリル、チェニル、イミダゾリ
ル、チアゾリル及び１．２．４−トリアゾリルを示す。
例として、適当な置換基は各々独立に（ＣＩ−０４）ア
ルキル、（ＣＳ−Ｃ４）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルコキシ、アシルオキシ、（ＣＳ−Ｃ４）
フルケニルオキシ、へ口ｒン、ニトロ、アミノ、モノ−
及びジー（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルアミノ、七ノー及びジ
−フッルアミノ、カル＋１？キノ、（Ｃ，〜Ｃ！。）ア
ルコキシー力ルゲニル、ベンノルオキシカルボニル、ジ
アルキルアごノエトキシカルボニル、アシルアミノエト
キシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３゜）アルケニルオキシカ
ルボニル、ヘテロシクロオキシカルボ；ル、ヘテロサイ
クリルアルコキシカル−？ニル、カルバモイル、七ノー
及０ソー（ｃ、〜Ｃ４）アルキルカルバミル、シアン、
トリフルオロメチル等から選ぶことができ、ここて、こ
れらの置換基並びに該都令に含まれる他の置換基におけ
る「アルキル」、「アルケニル」、「アル；キシ」及び
「アルケニルオキシ」部分はまた置換されていてもよい
。
本発明の化合物の好ましい群は、Ｒがアミンであり、そ
してＲ１が水素であるか、或いはＲかヒドロキシであり
、そしてＢ、がアミノまたは水素　　　　　　　　　　
　　１でありＮＲ１が水素ま之はヒドロキシ基が前記の
如く誘導され得るβ−Ｄ−リ〆フラノシルであり、そし
てＲｓ及びＸが上に定義した通りでらる式１の化合物か
らなる。
本発明の化合物の最も好ましい群は、Ｂがアミノであり
、Ｒ１が水素であシ、Ｒ１が水素またはヒドロキシ基が
前記の如く籾導石れ得るμｍＤ−リゲフラノシル基であ
’）、Ｒｓが随時置換されていてもよいアリール残基で
あシ、そしてＸが硫黄原子である式■の化合物からなる
。
上記式ｌにおいて、ヒドロキシル置換基をもつ側鎖にお
ける炭素原子はＲまたはＳ立体配置を有することができ
る。従って、本発明は単一の純粋な異性体及びそのあら
ゆる割合における混合物の双方からなることｔ−理解さ
れたい。
本発明の化合物は顕著な抗過脂肪血症活性を与える。
２−１６−１８−及び９−位置において個々に置換てれ
たプリン誘導体は、例えば抗ウィルス剤（例えばベルギ
ー国特許第８５４００６号並びにヨーロッパ特許出願第
Ａ−９１５４号及び同第Ａ−９５４２４号参照）、気管
支拡張剤（例えば米国特許第１Ｂ６２．１８９号参照）
、制癌剤（例えば米国特許第＆２５　Ｃ２［！　７号及
びオランダ国特許出願第６７７０９１５１号参照）、或
いは降圧剤（例えば第２ンダ国特許出Ｊｉｉ第６４７１
ＯＮ）１号参照）として異なる薬理学的活性を有するこ
とが特許並びに公開され次文献において公知である。
更に、２−１６−及び８−位置に個々に置換される鳥但
し９−位置に基−Ｃ山−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−
ＣＯＯＲＣ例えば次の特開昭４６１５９　ｓ　５２号〔
ファームドック（Ｆａｒｍｄｏｃ　　７５７２６　　Ｓ
）、特開昭４７７１９２７２号（Ｆａｒｍｄｏｃ　　５
７５５８Ｔ）、＠開開４７／２　ａ　ｏ　５９号（Ｆａ
ｒｍｄｏｃ４４１８２　　Ｔ）、９開昭４８７０１６７
８号（Ｆａｒｍｄｏｃ　　５０８４　　Ｕ　）、特開昭
４８１０１６７９号（Ｆａｒｍｄｏｃ　５ｏａｓ　　Ｕ
）、％開開４８／１６５１９号（Ｆａｒｍｄｏｃ　　５
０２７９Ｕ）、特開昭５０７２２０３９号（Ｆａｒｍｄ
ｏｃ５６４８５　　Ｗ）及びベルギー国特許第７３１９
４９号参照〕または基 ノ９４＃許出１ｉｔ公ＨＢ）４ａ書ｆｌＥＡ　−５２９
ｈ　ａ　ｇ参照）の存在によって特徴ずけられる低コレ
ステリン血症活性（ｈｙｐｏｅｈｏｌｅｓｔ・ｒｅｍＩ
ｃ　　ａｃｔｌマｔｔｙ）を主張する一連のプリン誘導
体がらる。
本発明の化合物は轟該分野に精通せる者にとっては容易
に利用できる普通の方法によって製造することができる
。しかしながら、新規な８−置換されたプリン誘導体ま
たはヌクレオシドの一般的な製造方法は対応する８−プ
ロモープリン誘導体を次はヌクレオシドを式　Ｒ，Ｏ−
Ｃ馬−ＣＨ（ＯＲ’　）−ＣＨ，−ＸＨ，但しＲａ及び
Ｘは上に定義した通シであり、そしてＲＩは反応終了時
に容易に除去し得るヒドロキシ官能基の保護基である、
の化合物と反応させることにより、８−位置に側鎖管導
入することからなる。
Ｘが酸素原子を表わす場合、遊離ヒト日キシ基、及びま
た好ましくは出発プリンまたはヌクレオシド基土の７ミ
ノ基は、競合する副反応または基質の不活性化を避ける
ために、保投嘔れなければない。
本発明の新規化合物の合成において殊に有利性をもたら
すヒドロキシ官能基の保赦基は例えは環式エーテル、殊
にナト２ヒドロビ２ニル、トリチル及びジメトキシトリ
チルである。該保＆基は一般に酸性触媒、例えばｐ−）
ルエンスルホン酸の存在下において、有極性の非プロト
ン性有機溶媒、例えば１．２−ジメトキシエタン、ナト
２ヒＶロフラン、エチルエーテル、酢酸エチル等を用い
て普通の方法によって導入される。
これとは反対に、Ｃ−２＃及びＣ−５１における双方の
ヒＰロキシ基の同時保！！’ｔ−望む場合、ヌクレオシ
Ｙ基管好ましくはアセトン及び無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸と反応させ、かくしてリポースを対応するアセトニ
ドにおける隣接ジオールに転化する。
アミノ基の保吐に対して本発明の方法において適当に使
用し得る試薬はシリルト導体、殊にトリメチルシリルま
たはジメチルｔ−プチルシリルノ１２イド及びジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールである。後者の試薬が
好ましく、その理由は、ジメチルホルムアミド中でグリ
ン塩基のジメチルホルムアミドジメチルアセタールによ
る保護反応は＃１とんど定量的収量を与え、そして容易
に行うことができるためである。
特に指示してないか、ｔたは本明細書に記載してないヒ
ドロキシ及びアミノ官能基の双方の他の保護基を本発明
の方法において適当に使用することができ、その使用は
本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。
可能ならば保護されｆｃ８−プロモグリンを次はヌクレ
オシド銹導体及び弐Ｒ，ＯＣＲ，ＣＨ（ＯＲ＃　）ＣＨ
宜−ＸＩの化合物間の縮合反応は、好ましくは双極性の
非グロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、エー
テル、ナト２ヒＶロフラン、ジメチルスルホキシＰ婢中
で、強塩基、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム
、フェニルリチウムまたはカリウムｔ−ブチレートの存
在下において行われＸが硫黄原子を表わす場合、この反
応はプロトン性溶媒、例えばアルコールまたは水中で、
温和な塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム
、ナトリウムもしくはカリウムアルコレートまたは炭酸
ナトリウムもしく社カリウムによって十分に行うことが
できる。
反応過程ｔ−普通のクロマトグラフ法（ＨＰＬＣ％ｔｔ
ｃ）によって監視し、反応終了時に、得られｆｃ生成物
を回収し、存在する々らば、保護基を除去する。ヒドロ
キシ及びアミノ基の双方の同時脱係１ｉｔ−行う適当な
方法は水性またはアルコール性溶媒中にて室温で希硫酸
による酸加水分解でちる。
脱保脛前または彼に行うことができる得られた生成物の
精製忙関して、適当な方法社普通の結晶化及びクロマト
グラフ法（カラムクロマトグラフィー及び分取、ＩＨｐ
ｔ、ｃ）からなる、Ｘが硫黄原子でちる場合、殊に有利
な別法は、−例として、対応する８−プロモグリンを水
性浴媒中で硫化ナトリウムとの反応または塩基性有機沁
媒中で硫化水素との反応によって容易に得られる８−メ
ルカブトプリンまたはヌクレオシド誘導体を式通りであ
る、のエポキシドと反応させることからなる。
この場合、反応は有極性のプロトン性１７′Ｃは非プロ
トン性有機溶媒、例えばアルコール類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等の存在下において、好
ましくは障害された第三アミン類、例えばトリエチルア
ミン、２．６−ルチジン、ピリジノ等からなる群より典
型的に選ばれる塩基性触媒の存在下において行われる。
プリンまたはヌクレオシド基質に対して等モル量で用い
ることができるエポキシドを一般にやや過剰量（１０乃
至５０モル−間の範囲）で用いる。
この反応は好ましくは室温乃至１００℃間の温度、好ま
しくは低級アルカノール、例えばエタノール、イングリ
パノール等の還流温度で行われる。
反応過程をクロマトグラフィー（ｔｌｅｔ７ｔはＨＰＬ
Ｃ）で、出発８−メルカプトゾリンま九はヌクレオシド
誘導体の消失をチェックすることによって監視する１反
応は一般に、使用可能な基質及び触媒に応じて、１〜２
４時間の範囲で完了する１反応終了時に、結晶し几生成
物ｔ濾過によって、ま九は溶媒を蒸発させて回収し、適
当な溶媒または溶媒混合物から結晶化によって、或いは
クロマトグラフィーによって精製する。
典型的には、得られる生成物は、ヒドロキシ基をもつ側
鎖の炭素原子において反対の立体配置ヲ有する２種のノ
アステレオマ−混合物である。
しかしながら、時にはぐり返し結晶化によって２種の異
性体の一方により富んだ混合物を誘導することができ、
従って光学的純ａｔ−高めることができる。
また単一の純粋な異性体を得るために使用し得る方法は
異性体分離の普通の方法、例えばキラル（ｅｈｌｒａｌ
）カラムにおけるクロマトグラフィー、光学的活性酸に
よる誘導体の生成、及びかくして得られるノアステレオ
マ−の分離、または立体選択合成である。
最後の観点に関して、キシルエポキシドによる反応金倉
して新規な生成物の合成は立体選択的合成に対して殊に
適する。しかしながら、特に所望の化合物に応じて、当
該分野に精通せる化学者にとっては他の方法を工夫する
ことができる。
出発物質に関して、８−プロモダリン類または８−プロ
モスクレオシド類は、エムｅイケハラ（Ｍｅ　　Ｉｋ＠
ｈｅｒａ）等によシ、テトラヘドロン（Ｔ＠ｔｒ、）２
６．４２５１頁（１９７０）に記載された方法に従って
、緩衝された溶液中でＢｒｌによる臭素化を介して対応
する市販のグリ／類またはヌクレオシド類から容易に製
造される。
弐　Ｒ，ＯＣＲ，−ＣＭ（ＯＲ’）−ＣＨ，ＸＨの化合
物は、例え未公知であっても、アルキルメルカゾタン（
Ｘ＝−８−）またはグリコール＜Ｘ＝−Ｏ−＞の合成化
学において公知の方法に従って容易に製造され、一方、
エポキシド類は好ましくは、反応中に生成する塩化水素
の受容体の存在下においてエビクロロヒドリンと化合物
Ｒ３０Ｈとの反応を介して製造場れる。
最後に、Ｒ１が水素原子である式Ｉの化合物は、９−位
置に水ＩＣ原子ｔもつ対応するプリン塩基から出発して
、或いは希塩酸で酸加水分解することＫよシ、式１の対
応する化合物からりメシル基を除去して製造することが
できる。同様に、式ｌの成る化合物は、式Ｉの範囲内に
ある他の化合物の化学修飾によって有利に製造すること
ができる。
例として、ｎａの置換基としてカルゲギシ基をもつ化合
物は、アルコキシカルゲニル基ｔ４つ対応する化合物の
塩基性加水分解によって製造することができ、そしてま
たこれらのものを種々なアルコールまたはアミン類と反
応させて対応するエステルまたはアミド類を生成させる
ことができる。
さらに他の例において。、ＲがヒドロキシそしてＲ。
が水素である式！の化合物は、Ｒがアミノ、Ｒ８が水素
である対応する式■の化合物の硝酸処理によって得られ
る。
す？シルヒドロキシ基がＬＶｉ４される出発８−メルカ
プトヌクレオシドは′４＃通のエステル化法によって対
応する８−メルカプトヌクレオシドから製遺される。
第一ヒドロキシ基がエステル化され友、或いは第一ヒド
ロキシ基が２個の第二ヒドロキシ＆、！：Ｊ４なってエ
ステル化された式！の化合物金型む場合、反応終了時に
容易に除去し得る保腹基によって２個の第二ヒドロキシ
官能基金ブロッキングする必要があり、好ましくはこれ
らのものを対応するアセトニドに転化し、次に第一ヒド
ロキシ基に誘導し、最後に２個の遊離ヒドロキシ基にし
、必要に応じて、この基金更に適当に反応させることが
できる。
すメシル部分の２個の第二ヒドロキシ基の保護は臭素原
子を導入し、これを−８Ｈ基で置換する前にｔ九は別法
としてその後に行ってもよく１一方、第一ヒドロキシ基
の誘導はメルカプト基を導入した後に行われ、２個の第
二ヒドロキシ基の脱保護はエポキシドとの反応前または
後に行うことができる。
以下の実施例は本発明の化合物の成るもの及びその製造
方法を更に詳細に説明するものであるが、但し、いずれ
の場合も、本発明の範囲を限定するものと解釈してはな
らない。
実施例　１ アデノシン ８−メルカグトーアデノシ／（４５ｔ１１５０ミリモル
）ｔ−エチルアルコール（７ｓｏ７）に溶解し、得られ
た湿液に１−（４−エトキシカルゲニル）フェノキシ−
２，５−エポキシ−グロノダン（Ｓｆｈ８ｆ−１１６６
ミリモル）及び２．６−ルチン／（約７０滴）を加えた
。
反応混合物を遺流泌匪で２時間加熱し、次に木炭で処理
した。熱時Ｆ、４俊、反応混合物を２時間投押し、次に
一夜放置した。沈殿した結晶性生成物を回収し、エタノ
ールで十分に洗浄し、次に乾燥した。かくして、次の特
性を有する表題化合物（４４ｇ）が得られ几： 融点１５５〜１５７℃； （α）ｐ＝−４１５５°　（Ｃ＝１、Ｍ　ｅ　ＯＨ中）
；ＤＳＣにおいて１４５℃及びｉｓａ℃で２つの溶融吸
熱反応。
母液を少容量に濃縮し、酢酸エチルの添加によって化合
物を沈殿させた際、表題化合物の追加分　　６（２２ｔ
）ｔ−回収し次。
実施例　２ ８−メルカプト−アデニン（５ｆ、５０ミリモル）、’
−（’−エトキシカルがニル）フェノキシ−２，５−エ
ポキシ−グロ／＃ン（１０ｔ、４５ミリモル）、ジメチ
ルホルムアミｒ（１ｏ　Ｇａｇ）及びピリジン（２００
）の混合物を攪拌しながら３０〜４０℃に２４時間加熱
し、次に濁った溶液ｔセライト上でエタノールで洗浄し
なから濾過し、真空下で濃縮乾固式せ几、残渣をエタノ
ールに溶解し、シリカグル（１５０ｒ）上に注いだ、溶
媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５００＋ｍ）に採ｐ
入れ、そして還流温度に加熱した０次に反応混合物を冷
却し、濾過し、フィルター上の固体分を上記の如く更に
１回処理した。残渣をエタノール（ｇｓＱ−）及び酢酸
エチル（１ｏ　Ｏ＋ｄ）から結晶させ、融点２００〜２
０１℃を有する表題化合物４６ｆｔ−得た。Ｆ液ヲ濃縮
乾固させ、更に表題化合物（融点２００〜２０１℃）α
９？Ｆが晶出した・ 実施例　５ ！ユヱ ８−メルカプト−アデニン（５，２２Ｆ、３１．２ミリ
モル）、１−（’−エトキシカルゲニル）フェノキシ−
２，５−エポキシ−グロノ−ン（７，６５ｆ、５４．５
ミリモル）、ピリジン（７５＋＋ｔ）及びジメチルホル
ムアミド（７５ＴＲｔ）の混合物’ｋ　＋’ｓｔ拌しな
がら３５℃に２４時間加熱し、次に溶媒を真空下で蒸発
させ、残渣を沸騰エタノール（１８００ｄ）に溶解し、
シリカケ°ルカラム（１５０Ｆ）ｔ”通してＦ遇した。
次に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し几、こ
の残渣を水（Ｉ　Ｇ　０１ｄ）中の水酸化カリウム（６
２，５ミリモル）の溶液と共に砕解した。
室温で一夜放置し次後、混合物を木炭で処理し、そして
−過した。所望の生成物ｔｐＨ値４．５まで酢酸の添加
によって、透明な溶液から沈殿させ、濾過によって回収
し、乾燥し、ツメチルホルムアミド（５０Ｑｓｄ）及び
エタノール（１００６ｇ）から結晶させ、融点２４６〜
２４８Ｃｉ有する生成物２−９６　ｔｋ得た。
実施例　４ グアノシン ８−メルカグトーグアノシン（Ａ６ｒ、１１．４ミリモ
ル）を無水ビリソン（ｔｏｏｌＩｇ）に加え、次に得ら
れた溶液に１−　（４−エトキシカルがニル）フェノキ
シ−２，５−エポキシ−プロ／＃／（１４１Ｆ、１７．
１ミリモル）を加えた０反応混合物を攪拌しながら５０
℃に１２時間加熱し、次にヒリジンを真空下で蒸発させ
、油状残流ヲエタンール（約５０Ｂｇ）に溶解した。水
（１００ｍ）を加え、この混合物上酢酸エチル（５Ｘ５
１）ｄ）で抽出した。水相から白色沈殿物（α４ｒ）が
高量し、母液から表題化合物を更に１．４を回収した。
この２つの収穫物を合せ、水／エチルアルコール１／１
の沸騰混合物（１１０Ｔｎｔ）に溶解した。この溶液を
木炭で１０分間処理し、次１ｃ濾過した。
かくして得られた透明な溶液を４日間放置し為晶出した
沈殿物ｔ−濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥し、
次の特性を有する表題化合物１．１４Ｆ）を得た：融点
１３０〜１４０℃：〔α〕８°＝−２９，６°（ｅ＝１
、Ｍ＠ＯＨ中）。
実施例　５ エタノール（１８５＋ｗｇ）中の８−メルカグトーアデ
ノシン（５，４８ｆ、ｊ＆５ミリモル）の溶＃　　　　
　　　　　　［に１−（４−カル〆キシ）フェノキシ−
２，３−エポキシーグロ／＃ン（工５４ｆ、１１１３ミ
リモル）及び２．６−ルチジン（２７，４ミリモル）ｔ
−加え、反応混合物を還流温度に１時間加熱し、次に木
炭で１０分間処理した。濾過後、溶液を半分の容量にｊ
縮し、白色結晶を摩擦によって沈殿させた。
沈殿物を回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し
、融点１８８〜１９０℃及びＲｆ値ａ５５−４１５°（
ｅ　＝　１　、ジメチルホルムアミド中）ｔ″Ｍする表
題化合物ａ５ｆｔ−得た。　　・実施例　６ １−７二ノキシー２．５−ニーキシ−グロノダン（７，
５ｆ、４ａ６ミリ％／ｌ／）、８−メルカグトー７ｆ’
、／シｙ（１１，５ｔ、　５　ａ４４ミリル）、２．６
−ルチジン（約２０滴）及びエタノール（ｓ　ｏ　Ｏｍ
！、）の混合物を還流温度に約１時間加熱し、次に少容
量に濃縮し、エチルエーテルを加え、粗製の生成物とし
て表題化合物を沈殿させた。沈殿物ｔｒ過によって回収
し、エーテルで洗浄し、乾燥し、沸騰エタノールに溶層
し、シリカグルの等旦（重量による）に加え、そして１
縮乾固場せ几、得られた残渣を酢敬エチル中で胸ｌした
シリカグル（１２０ｆ）カラムに充填し、酢酸エチル／
エタノール９／１混合物で展開した。目的生成物のみを
含むフラクションを合液し、ジクロロメタン／エタノー
ル９／１から結晶させ、表題化合物！ｈ５　ｆｔ得’ｐ
＝、　融点１　ｏ　Ｏ〜１１０℃、Ｄｓｃにおいて１０
５℃で溶融吸熱反応、〔α〕　　−り 一４ａ２５°（ｃ＝１、ＣＨ，ＯＨ）。
実施例　７ エタノール１００−に順次８−メルカグトーアデノシン
（＆Ｏｆ、２０ミリモル）、１−（４−クロロ）フェノ
キシ−２，５−エイキシ−グロノＩ／（五７Ｆ、２０ミ
リモル）支び２．６−ルチジン（１０滴）を加え、得ら
れた反応混８物を還流温度に１時間加熱した。更に１−
（４−クロロ）フェノキシ−２，３−二Ｉキシプロノン
（ｒＬ７４ｆ　ｓ　４　ミリモル）ｔ−加え、混合物を
更に１時間還流させた。得られた溶液を濾過し、室温に
冷却し、室温で一夜放置した。沈殿物全濾過によって回
収し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥し、融点１４２
〜１６４℃及び［ａ　〕ｏ　＝−４ａ　２３゜（ｅ＝１
、メタノール中）を有する表題化合物５．７ｆを得た。
実施例　８ ８−メルカプト−アデノシン（３五５ｒ１１１１９ミリ
モルン、ｆ−（４−（２−メテルグリ４キシカルボニル
）フェノキシ）−２，３−二４キシ−プロパン（Ｓ１６
１，１５４５ミリモル）、エタノール（６００＋ｄ）及
び２．６−ルチジン（約７０滴）の混合物をＩＩＬ流温
度に９０分間加熱した１次に熱溶液を濾過し、透明な溶
液を靜かに攪拌しながら室温に保持した。５時間後、生
じた沈殿物′ｆ：濾過によって回収し、エタノールに次
いで少量のエチルエーテルで洗浄し、次に真空下で乾燥
し、異性体比７０７５０（５ＧＯＭＨｚＮＭＲによって
測定）ｔ−有する融点１６６〜１６８℃及び〔αり”＝
−２９，４°（ｃ＝１、Ｍ　−０１１）に特徴ずけられ
る表題化合物２ム５Ｆを得た。
母液を多容量（約１ＳＯ−）に濃縮し、これにエチルエ
ーテル（１ｏｏｏ＊）を加えて沈殿を完了させた。沈殿
物ｔ濾過によって回収し、エチルエーテルで洗浄し、乾
燥し、融点１６１〜１６４℃ｌ有する表題化合物２５ｆ
ｉ得友、この生成物を無水エタノール（７５０ｍ）に溶
解し、得られ九浴液にシリカダル（５Ｑｆ）を加え比０
次に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中で調
製したシリカダル（５００Ｆ）力２ムに加え比。
ｔｉｅ　　で試験し九際、単一スポットであるフックジ
ョンを合液し、多容量に濃縮し比、生じ几沈殿物を濾過
し、酢酸エチルで洗浄し、真空下にて　　　　　　　　
　　［４０℃で乾燥し、異性体比３０／７０を有する融
点１６８〜１７０℃及び〔α〕２０＝−５２．６２゜（
ｅ＝１、Ｍ・ＯＨ）に４Ｉ徴のある表題化合物１６ｆｔ
−得た。
〔α）２０＝−２９，４°ｔ−有する化合物（２４Ｌ５
？）から出発し、更にエタノールから結晶させ、〔α）
”＝−１４，９２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）ｔ”有する化
合物（１２ｆ）が得られ、更にこの最後の化合物をエタ
ノールから結晶させ、異性体比ｑ　２／８　（Ｒ／Ｓ　
）ｔ−有する〔α］、＝−１五８６°（ｅ＝１、ＭｓＯ
Ｈ）の化合物（８ｔ７が得られた。実施例２２の調製Ｇ
で基いて、主要な異性体（９２チ）はＲ配列であった。
実施例　９ デノシン ８−メルカプト−アデノシン（５，８ｒ、　　１９．５
７ミリモル）、１−（４−アミノカルボニル）フェノキ
シ−２，Ｓ−エポキシーデロノぜン（５，２Ｆ。
２＆９ミリモル）、エタノール（ｚｏｏｍ）及び２．６
−ルチジン（２０滴）の混合物を還流温度に１時間加熱
し、次に冷却し、エチルエーテルを加えて沈殿を完了さ
せた。沈殿物を濾過によって回収し、エチルエーテルで
洗浄し、シリカグルカラム上でクロマトグラフィーによ
り、順次酢酸エチル、酢酸エチル／エタノール？／１及
び酢酸エチル／エタノール１／１で溶離して精製した。
単一スＨｅットの７２クシヨンを合液し、濃縮乾固させ
、エタノールから結晶させ、真空下にて１２０℃で１８
時間乾燥し、融点１７５〜１７８Ｏ ℃及び〔αコＤ　＝−４Ｑ、５４°（ぐ＝１、ＭｅＯＨ
）を有する表層化合物２．９２を得た。
実施例　１０ ８−メルカグトーアデノシン（Ａ５ｒ、１１．７ミリモ
ル）Ｎ＋−（４−Ｎ、Ｎ−ソエチルアミノカルゲニル）
フェノキン−２，５−エボキシーグロパン（４，Ｏｆ、
１６ミリモル）、エタノール（６０ｍｇ）及び２．６−
ルチジン（１０滴）の混合物を還流温度に１時間加熱し
た１次に混合物全半分の容量に濃縮し、エチルエーテル
を加えて沈殿全完了させた。沈殿物ｔ−ｒ過によって回
収し、エーテルで洗浄し、シリカグル力ラムうロマトグ
ラフイーによって、酢酸エチル／エタノール９／１混合
物で溶離して精製し友、所望の目的生成物のみを含むフ
ラノン・ンを合液し、濃縮乾固し、トタノール（ＳＯ，
Ｚ）に採り入れ、エチルエーテル（ｓｏａ、ｇ）に滴下
した。得られた沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、真
空下で乾燥し、融点５−１１１０℃、ｐ、ｆ［Ｌ２７ｓ
覧Ｏ！（酢酸エチル１エタノール７５／２５　）、［α
３　Ｄ＝−５９，９５゜（ｅ＝１、Ｍ・ＯＨ）を有する
表題化合物五２５ｆを得次。
実施例　１１ アデノシン ８−メルカグトーアデノシン（４，７ｆ、ＩＳ７ミリモ
ル）、＋−（Ｚ−エトキシカルボニル）フェノキシ−２
，５−エポキ７−グリ／櫂ン（４５ｆ。
２α２そル）、エタノール（８０ａｇ）及び２．６−ル
チジン（１０滴）を含む反応混合物を還流温度に１時間
加熱し、次に半分の容量に濃縮し、１０容量倍のエチル
エーテル中に注いだ、沈殿物を回収し、風乾し、シリカ
ｒルクロマトグ２フィーによって酢酸エチル／エタノー
ル９／１混合物で溶離して精製した。単一スポットの７
２クシヨンを合液し、濃縮乾固させ、残渣をエタノール
に採υ入れ、エチルエーテルを加えて得られた沈殿物ｔ
−濾過によって回収し、真空下にて４０〜５０℃で乾燥
し、融点９５〜１００℃及び〔α〕ｏ＝−４Ｌ７９°（
ｃ＝１、ＭｓＯＨ）ｔ−有する表題化合物Ｌ６ｆｔ−得
た。
実施例　１２ １−（５−エトキシカルボニル）フェノキシ−２，３−
エポキシ−プロパン（１０、４ｆ、４７．７ミリモル）
及び２．６−ルチジン（２０滴）を無水エタノール（２
００＋ｄ）中の８−メルカプト−アデノシン（１２−８
１，４２，７ミリモル）の懸濁液に加え、得られた混合
物を還流温度に８０分間加熱した。更に工４キシド１０
ｔ（４，５ミリモル）を加え、反応混合物を更に１５分
間還流させた。
次に混合物を少容量に濃縮し、過剰量のエチルエーテル
（５０（ｌｄ）中に注いだ、沈殿物を回収し、乾燥し、
前記実施例に述べた如くしてシシカグルカラムクロマト
グラフイーによって精製し、融点、；１ｏｏｃ及び〔α
）Ｄ＝−５９，５４°（ｃ＝１、Ｍ　＠ＯＨ）　ｔ−有
する表題化合物ａ５　ｆｆ″４次。
実施例　１５ アデノシン 反応全窒素雰囲気下で行った。
ツメチルホルムアミド（１５ｄ）中の５−（４−エトキ
シカルボニル）フェノキシ−２−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシーグリ／＃ノール（４，９５Ｆ１１５．
５ミリモル）の溶液を室温で無水ジメチルホルムアミド
（５５ｒ、／）中の油性６０％ＮａＨ（α６１２Ｆ、１
５．５ミリモル）の懸濁液に加えた。１０分後、これに
８−プロモーＮ−〔（ツメチルアミノ）メチレン］　＋
　２１．５　ｔ−Ｏ−イソプロピリデン−５′−〇−テ
ト２ヒドロピラニルーアデノシｙ（７ｔ、　　１１５ミ
リそル）を加え、この反応混合物ｔ−１時間室温に保持
し、次に５０℃に加熱した。５０℃で２時間後、反応混
合物ｔ−１冷し、次に水（１５’Ｏ肩／）及び酸酢エチ
ル（２５０ｍ　）中ノＮａＨＩＰＯ４（１０ｔ　）ノ撹
拌された溶液中に注いだ、２相Ｕ口謙し、水相を酢酸エ
チル（１００Ｊ）で抽出した。有機相を水（ｚ、ｘ　１
ｏ　ｏｓｇ）で洗浄し、Ｎ　ａｙ　Ｓ　０４上で乾燥し
、濃縮乾固でせた。残渣（＋　ＯＦ　）ｔ−ンリヵｒ＃
（５００ｆ）上で、溶離剤としてまず酢酸エチル（ｔｓ
ｏｏ＊）、次にアセトン１０チ全含むｈｅ：ｒ−ｆｋ（
３ｔ　）ｔ−用いて、フランシュクロマトグラフィーに
よって精製し次、有用なフック７ヨンを合液し、濃縮乾
固させ、粘性油として、Ｎ−〔（ツメチルアミノ）メチ
レン）−２ｚ、３Ｉ−〇−イン！ロビリデンー５１−０
−テトラヒドロピラニル−８−（Ｃ！：３−（４−エト
キシカルゲニル）フェノキシ−２−（テトラヒドロピラ
ニル）オキシ〕プロピル〕オキシ）アデノシン８ｔを得
た。この生成物５ｒ（４５１ミリモル）をエタノール性
ＩＮ　　Ｈ富ｓｏ、（ｓｏＩＲｔ）に溶解し、１時間後
、水性Ｉ　Ｎ　　Ｈ２ＳＯ４（５０ｄ　）　を加え友、
ＨＰＬＣで監視し友反応は２４時間で終了した０次にｐ
Ｈ値を飽和ＫＨＣＯ，溶液の添加によって中性ＫＬ、は
とんどのエタノールを真空下で除去し、混合物を酢酸エ
チル（１００ｓｍｇ＋２Ｘ１５０ＩＩｔ）で抽出した。
有機相をＮ　ａｌ　Ｓ　０４上で乾燥し、濃縮乾固嘔せ
九、アセトン（Ｓ　Ｏ−）に溶服した残渣をシリカグル
（３０ｔ）上に吸着させ、酢酸エチル／エタノール９９
／１中で調製し次シリカｒル（１００ｆ）力２ムに入れ
た。カラムを容量比９９／１〜８５１５範囲における酢
酸エチル／エタノール混合物で溶離し、Ｓつのフラクシ
ョンが得られ、このものｄ７２〜８５チの範ｄで表題化
合物を含有していた。
９５チエタノール（４５ｍ）中の上記粗製の生成物６ｔ
の撹拌された溶液に７ラン化されたシリカケ゛ルＲＰ８
（２５ｆ）ｉ加えｆｃ、　ｔｕＷｋ＆Ｉ拌りながら４０
℃で除去し、得られた残ｉｔα００５Ｍリン酸塩緩衝剤
ｐＨ値７．４７９５チエタノール７１５中で調製した７
ラン化されたシリカゲルＲＰＩ３カラムに加え、大気圧
を越え次圧力下で、α００５Ｍリン酸塩緩衝剤ｐＨ値７
．４／９５チエタノール７　／　５　（２０００ｍｌ　
）　、次いでα００５Ｍリン酸塩緩衝剤ｐＨ値７．４７
９５％エタノール６ｓ１５ｓ（ｓｓｏｏＭｔ）で展開し
、１００−＋ｄフラクションを捕集し次。
所望の生成物のみ金含むフラクションを合液し、真空下
にて４０℃で少容量に濃縮し、ＮａＣ１で塩析し、酢酸
エチル（５００ｄ＋５Ｘ２５０ｍ）で抽出し友、有機抽
出ｗＬｔ−合液し、Ｎａｌ５０４上で乾燥し、濃縮乾固
石せ、白色固体として表題化合物が得られ、このものを
エタノールから結晶させ穴、収量１１ｔ、融点１６６〜
１６８℃。
〔α）”！−５４７２°（ｅ＝α９６４、エタ：　λ　
　　　　２５６　　ｎｍ ノール）・ＵｖＭｏｏｎ　　　ｗａｘ （１３８４４５）。
実施例　１４ Ａ）ニコチニルアルコール（１４２Ｆ、２１！ミリモル
）、ツメチルアミノぜリソン（ｓ６１ｖ）及びジシクロ
へキシルカルメジイミド（４４ｔ。
２２．５ミリモル）を無水ツメチルホルムアミド（４５
＋ｄ）中の１−（４−カル？キシ）フェノキシ−２，３
−エポキシ−グロノダン（瓜Ｓｆ。
２２．１ミリモル）の溶液に加えた。得られた反応混合
物を一夜放置し、次に生じた懸濁液をエチルエーテル（
２００ｍ）に注ぎ、水（４Ｘ５０ｍ）で洗浄した。透明
な溶液を蒸発させて油状生成物を得た。
ｎ）該生成物をエタノール（Ｓ　Ｏ−）中の８−メルカ
プト−アデノシン（１５ｒ、１１．７ミリモル）及び２
．６−ルチジ／（５Ｍ　）の懸濁液に加えた。ｌ１ｉｌ
ｉ濁液を還流ｆＩＡ度に１時間加熱し、次にＦ遇し、Ｆ
液を少容量（約１５ｄ）に濃縮し、エチルエーテル（２
０ＱｓＪ）中に注いだ、生じた沈殿瞼ｔ濾過によって捕
集し、真空下で乾燥し、等量のシリカグルと共に砕解し
た。得られた混合物を酢酸エチル中で調製したシリカｒ
ルカヲムに加え、酢酸エチル／エタノール９／１混合物
で展開し友。
得られた生成物を含む７２クシヨンを合液し、少容量に
濃縮した。これにエチルエーテル１加え、生じた沈殿物
ｔ−濾過によって回収し、沸騰エタノール（ｚｏｏｍ）
に溶解した。この溶液を木炭で５分間処理し、次にＦ遇
し、晶出した表題化合物ｔＶ過によって捕集し、真空下
で乾燥し、融点１１５〜１１８℃；〔α〕２０＝−５１
，２６゜（ｅ：１５、メタノール中）ｔ−有する白色結
晶性生成物２．７ｆを得た。
実施例　１５ ８−（（２−ヒドロキシ−３−（（４−ドデシ８−メル
カグトーアデノシン（４，９ｆ、ｉ＆４ミリモル）、１
−（４−ドデシルオキシカル〆二ル）フェノキシ−２，
Ｓ−エポキシープロノイン（５，４Ｆ、１４．９ミリモ
ル）、２．６−ルチジン（５滴）及び無水エタノール（
１０Ｇ＋ｄ）の懸濁液を還流温度で２．３時間加熱し、
次に得られた溶液を攪拌しながら徐々に放冷した。生じ
た白色結晶性沈殿物’ｋＷ過によって回収し、エタノー
ル（約２５−）で洗浄し、真空下で乾燥し、融点１６５
〜１６５℃；〔α〕Ｄ＝−５９，９Ｂ。
（ｃ　＝１　、ツメチルホルムアミド中）を有する表題
化合物＆２ｆを得友。
実施例　１６ 無水エタノール（１２Ｇ＋ｍ）中の１−（４−（２−ア
セチルア建〕）エトキシカルボニル）フェノキシ−２，
５−エポキシーグリ／＃ン（Ｓ、５ｔ。
１ａ９ミリモル）、８−メルカプト−１デノシン（４９
ｆ、２３ミリモル）及び２．６−ルチジン（１０滴）の
混合物管１時間ｈａさせ、次にこのものを少容量（約５
０−）に濃縮し、エチルエーテル（ｓｏｏｙ）中に注ぎ
、かさばる沈殿物を生じ、このものｔ−濾過によって回
収し、エチルエーテルで洗浄し九、かくして得らｎた粗
製の生成物を真空下で乾燥し、酢酸エチル／エタノール
７５／２５中で１４製したシリカゲル６０カラム上でフ
ラッシュクロマトグラフィーによって、同−溶媒系で展
開して精製し、２５Ｇ−−フラクションを捕集した。フ
ラクション１４〜２０を合液し、真空下で乾燥し、エタ
ノールから結晶させ、融点１２４〜１２６℃及び〔α］
”＝−４＆Ｓ７゜（ｅ　”　Ｉ　Ｎ　メタノール中）を
有する表題化合物４．２Ｆｔ得１９：、ａ 実施例　１７ ａ−（（［２−ヒドロキシ−５−［（４−エトエタノー
ル（１５０ｍｇ）及び２．６−ルチジン（１５滴）中の
８−メルカプト−アデノシン（９，Ｏｆ、３０ミリモル
）及び１−（４−エトキシカシメニル−２，６−ジメト
キシ）フェノキシ−２，５−工Ｉキシーグリパン（１１
，８６Ｆ１４２ミリモル）の懸濁液を還流温度に２時間
加熱し、室温に放冷し、少容量（約５０−）に濃縮し、
攪拌され次エチルエーテル（ｓ　ｏ　ｏｙ）中に注いだ
、生じた白色沈殿物を濾過によって捕集し、エチルエー
テルで洗浄し、風乾し、粗製の生成物１４．５Ｆ’ｉ得
た。該粗製の生成物のエタノール溶液をシリカゲル（２
２Ｆ）に加え、得られ次懸濁液を濃縮乾固させ次、残渣
を酢酸エチル／エタノール９／１（１０００＋ｄ）及び
酢酸エチル／エタノール８／２（２５００ｓｄ）中で調
製したシリカゲルカラム（２００ｆ）に加えた。所望の
生成物のみを含有するフラクションを抽出して合液し、
濃縮乾固させ几、残渣をエタノール（ＺａＴＲｔ）に溶
解し、エチルエーテル（５００ｄ　）中に注いだ。
白色沈殿物を生じ、このものｔ濾過によって回収し、エ
ーテル（１００−）で洗浄し、真空下にて４０℃で乾燥
し、融点１０２〜１０４℃及び〔α］　Ｄ＝−４９，２
６°（ｅ＝＝１５、メタノール中）を有する表題化合物
ａｓｒを得た。
実施例　１Ｂ イノ７ン 水（５０Ｔｎｔ）中の亜硝酸ナトリウム（２４ｆ。
α５４７モル）の溶液を、温度１０℃乃至１０℃間に保
持しながら、酢酸（１ｏ　ｏｓｇ）及び水（２００ｍ）
中の８−（［（ｓ−（４−エトキシカルボニル）フェノ
キシ−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）アデノシン（
１０ｆ、１９．２ミリモル）の溶液に加えた。１時間後
、反応混合物を放置して室温に加温し、中性反応を呈す
るまで重炭酸ナトリウムを加えた。得られた生成物を酢
酸工チル／ｎ−ブタノール７１５混合物（ＩＱＯＯｍｇ
）で抽出した。有機抽出液１Ｎａ１ｓＯ４上で乾燥し、
濃縮乾固させ几、得られた残渣金シリカｒル上でフラッ
シュクロマドグ２フイーによって、まず酢酸エチル／エ
タノール９／１で、次に酢酸エチル／エタノール８５　
／　１５で溶離して精製した。所望の生成物を含む７２
クシヨンを合液し、濃縮乾固させ、粗製の生成物として
表題化合物ａｌＦｉ得た。この残渣を塩化メチレン／ｎ
−ブタ４ノール７／３混合物（１０００＋＋ｄ）に溶解
し、氷冷した５チアンモニア水で抽出し友１次に水相ｔ
−１Ｏ％Ｈ，ＳＯ，の添加によってｐＨ値６にし、酢酸
エチル／ｎ−ブタノールｙ／ｓ　（ｙ　ｏ　ｏ＋ｖ）で
抽出し九、有機相ｔＮＪＬｔｓＯａ上で乾燥し、濃縮乾
固させ、残渣が得られ、このものを熱イングリパ／　−
ルから、エチルエーテルを徐々に添加して結晶させ、表
題化合物５ｓｖｔ得几。〔α〕　Ｄ＝−５４Ｌ１７°（
ｅ　＝　１．０１、メタノール中）；ＵＶ　　　　　λ
　　　　２５８　　ｎｒｎ　　（ｇ５１２２７）。
Ｍ＠ＯＨｗａｘ 実施例　１９ Ｂ−（［Ｃ２−ヒドロキシ−３−〔２−（５−エタノー
ル（＋５Ｏ＊）中の１−［：２−（５−エトキシカルボ
ニル）ピリツルオキシ３−２．５−エポキシーグリ／ぐ
ン（５，２Ｆ、２５ミリモル）及び８−メルカグトーア
デノシ７（ｆｈ９ｆ１２５ｊ　ＩＪモル）の混合物を還
流温度に４５分間加熱し、次に室温に冷却し、少容量に
濃縮した。これにエチルエーテル？加え、沈殿した固体
分ｔ−濾過によって回収し、エチルエーテルで洗浄し、
そして風乾した。かくして得られ次組製の生成物をシリ
カグルカラムクロマトグラフィーによシ、酢酸エチル／
エタノール７５／２５で溶離して精製し、エチルエーテ
ルの添加によってエタノールから結晶させた。収量五〇
ｔ、〔α］　Ｄ＝−ｓｈｓｓ。
（Ｃ＝１、メタノール中）。ＵＶ　　　　　λＡｄ＠Ｏ
Ｈｍａｘ ２６７　ｎｍ　　（ε　３２５１１）。
実施例　２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　［８−（（２−ヒドロキシ−５−（（
４−エトキ実質的に実施例１と同様の方法に従い、但し
、８−メルカグトーアデノシン２’、５’、５１−トリ
アセテートから出発して１表題化合物を製造し次、融点
６６〜７０℃：〔α〕２０＝−７．９４゜（ｅ　＝　１
　、メタノール中”　ＵｖＭ＠ＯＨ＋ｎａｘλ ２７２ｎｍ（ｇ２６１４４）及び２７９．８ｎｍ（ｇ２
８９８９）＊ 実施例　２１ ベンゾエート 無水エタノール（２ＱＷｔ）中の８−メルカプト−２／
、５’−０−イングリビリデンーアデノシン５’−（Ａ
、４．５−）リメトキシ）べ／シェード（１Ｆ、１゜９
ミリモル）、１−（４−エトキシカルボニル）フェノキ
シ−２，５−エポキシ−グロノ９ン（１５Ｆ、２．２ミ
リモル）及び２．６−ルチジン（５滴）の溶液全９０分
間還流させた。
次に混合物ｔ−磯縮乾固させ、得られ几残ｔｆｔを７す
力ｒル力ラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレ
ン及び９７／３までのブタ、ノールの増加する百分率を
もって酢酸エテル／エタノール混合物で溶離して精製し
、８−（（２−ヒドロキシ−３−Ｃ（４−エトキシカル
ボニル）フェノキシ〕グリビル〕チオ）−２ｔ、５ｚ−
ｏ−イングリシリデンーアデノシン５’−（５，４，５
−）リメトキシ）ベンゾニー）　１．１　Ｆを得た。
エタノール性１Ｎ　　Ｈ！８０４　（＋　Ｏ０ｍｌ中）
上記の中間生成物（１０ｆ）の混合物を４８時間室温で
攪拌し、Ｎ＆Ｈｃｏ＠で中和し、酢酸エチルで抽出した
。有機相１Ｎａ２ｓＯ４上で乾燥し、ａｍｍ画面せて残
渣が得られ、このものを７リカケ゛ルカラムクロマトグ
ラフイーによって、酢酸エチルで溶離して精製し、次に
エチルエーテルの添加にヨッて、エタノールから結晶さ
せた。収量五７ｆ。
〔α３Ｄ＝−２９，４４°（ｃ　＝　ｔ　０９、メタノ
−ル中）０元素分析”　Ｃ５２Ｈ３７０１２ＮＳ”に対
するに＋Ｎ（ｆＬ：　０５Ｎ７＊：Ｈ５，２１％；Ｎ９
．７８％；実測値：Ｃ５五０６１Ｈ！ｔ２９チ；　Ｎ　
９．７７俤。
実施例　２２ エタノール（１０（ｌｄ）中の８−メルカグトーアデノ
シン（５，５１Ｐ、ｌａ５ミリモル）、１−（４−イン
！チルオキシカルゴニル）フェノキシ−２，５−（２Ｒ
）−エポキシーグリパ／（５，５４Ｆ、２１．７７ミリ
モル）及び２．６−ルチン／（１０滴）の混合物を攪拌
しながら還流温度に９０分間加熱し次、この反応混合物
に更にエポキシド３５０キ（１，４ミリモル）を加え、
還流を更に４５分間続は比０次に混合物ｔｐ過し、−夜
装置しｔ、生じた沈殿物ｔ濾過によって回収し、混エタ
ノールに採り入れた。得られ次溶液にシリカグル（１５
ｒ）２加え、この懸濁液を真空下で蒸発させ、浅漬を酢
酸丁チル中で調製したシリカグルカラムに加え、やや常
圧以上の圧力を加えて、酢酸エチル／エタノール９／１
混合物で展開させ之１反応生成物のみに含む７ラクシヨ
ンを合液し、蒸発させて少容量にし几、エチルエーテル
を加え、得られた沈殿物’ｃｆ過によって回収し、エチ
ルエーテルで洗浄し、佛騰エタノール（１ｏ　ａｙ）に
溶解した。この溶液ｔ−Ｐ遇し、静かに攪拌しなから室
温に冷却し＾、沈殿物を分離し、エタノール（５１］＋
ｄ）で洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥し、表題化合物
４．２ｆｔ″得几、融点１６６〜１６８℃；〔α〕２０
＝−ｙｉｏｓ°（Ｃ−１、メタノ−ル）。
一般的記述の部分及び上記の実施例類に述べた方法に実
質的に従い、次の化合物１に製造し几：８−（Ｃ（５−
（４−エトキシカルボニル）フェノヤシ−２−ヒドロキ
シ〕グリビル〕チオ）アデノ７ン、 ａ−（［［５−（４−（２−メトキシエトキシ）カルボ
ニル）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕グリピル〕チオ）
アデノシン、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　［８−（［：［５−（ａ−イソプロポキシーカルぎニ
ル）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕グリビル］チオ）ア
ゾンシン、 ８ｉＣ（３−（４−（ｚ−二トキシエトキシ）カルボニ
ル）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕プロピル〕チオ）ア
デノシン、 ８−（（Ｃｓ−（４−へキシルオキシカルボニル）フェ
ノキシ−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）アデノシン
、 ８−（ＥＣ３−（ｉ−へグチルオキシカルビニル）フェ
ノキシ−２−ヒドロキ７〕グリビル〕チオ）アデノゾ／
、 ８−（（Ｃ３−（４−ペンソルオキシ力ルデニル）フェ
ノキシ−２−ヒドロキ７〕グリビル〕チオ）アデノシン
、 ８−（ＣＣ３−（４−（２，ａ−ジヒドロキンプロポキ
ン）カル１どニル）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕プロ
ピル〕チオ）アゾンシン、ａ−（Ｃ［５−（４−（ｚ−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）カルボニル）フェノ
キシ−２−ヒｙロキシ〕プロピル〕チオ）アデノシン、
８−［［：（！１−（４−エトキシカシメニル−２−メ
トキシ）フェノキシ−２−ヒドロキシ］グリビル〕チオ
）アデノシン、 ８−［Ｃ［５−（４−二トロ）フェノキシ−２−ヒドロ
キシ］グロビル〕チオ）アデノシン、８−（（ｒｓ−（
ｎ−エトキシカル〆ニルー、５−メトキシ）フェノキシ
−２−ヒドロキシ〕プロピル〕チオ）アデノシン、 ８−（（［５−（４−エトキシカシメニル−２−ヒドロ
キシ）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）
アデノシン、 ａ−（１：［−（４−エトキシカルがニル−３−ヒドロ
キシ）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕プロピル〕チオ）
アデノシン、 ８−（〔Ｃ３−（２−クロロ−４−エトキシカルボニル
）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）アデ
ノシン、 ８−（［Ｃ３−（３−クロロ−４−エトキシカルボニル
）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕クロビル〕チオ）アデ
ノシン、 ８−（〔Ｃ３−（ｚ、６−フクロロー４−エトキシカル
ｌエル）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕プロピル〕チオ
）アデノシン、 ８−（〔〔５−（５，ｓ−クロロ−４−エトキシカルブ
ニル）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）
アデノ７ン、 Ｂ−（ＣＣ５−（２−アミノ−４−エトキシカルボニル
）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕グリピル〕チオ）アデ
ノシ／、 ａ−（〔Ｃ５−（５−アミノ−４−エトキシカルボニル
）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）アデ
ノシン、 ８−（［（：３−（ｚ、６−ジアミノ−４−エトキシカ
ルゴニル）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕！ロール〕チ
オ）アデノ７ン、 ８−（〔〔５−（ｓ、ｓ−ジアミノ−４−エトキシカル
ボニル）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕グリピル〕チオ
）アデノシン、 ｓ−（［：（ｓ−（ｚ−Ｎ、Ｎ−ツメチルアミン−４−
エトキシカルボニル）フェノギン−２−ヒトａキシコフ
ロビル〕チメ）アデノシン、８−（［３−（５−Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミノ−４−エトキシカルボニル）フェノキ
ノー２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）アデノシン′、
８−［［５−（５−ピリツルオキシ）−２−ヒドロキシ
〕グリビル〕チオ）アデノシン、＋３−（［［３−（２
−エトキシカルボニル−５−ヒリソルオキ７）−２−ヒ
ドロキシ〕グリビル〕チオ）アデノシ／、 ８−（ＣＣ５−（Ｓ−ニトロ−４−エトキシカルボニル
）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）アデ
ノシン、 ８−（１：［３−（ｓ−二トロフエノキシ）−２−ヒド
ロキシ〕グリビル〕チオ）アデノシフ、８−（〔Ｃ５−
（２−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ〕グリビル
〕チオ）アデノシ／、１３−（［（：５−（４−エトキ
シカルボニル）フェノキシー２−ヒドロキシ〕グロビル
〕チオ）ア　　　　　　　　　　　［デフシン５Ｉ−ア
セテート、 ８−（ＣＣ５−（ｎ−エトキシカルボニル）フェノキシ
−２−とドロキシ〕プロピル〕チオ）アデノシン５′−
ベンゾエート、 ８−（［Ｃ３−（ｎ−エトキシカルボニル）フェノキシ
−２−ヒドロキシ〕プロピル〕チオ）アデノシン５Ｉ−
イソブチレート、 ８−（Ｃ（５−（４−エトキシカルボニル）フェノキシ
−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）アデノシン５Ｉ−
ニコチネート、 ８−［ＣＣ５−（４−エトキシカルボニル）フェノキシ
−２−ヒドロキシ〕プロピル〕チオ）アデノシン５′−
ホスホエート、 ８−（ＣＣｓ−Ｃａ−エトキシカルボニル）フェノキシ
−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）アデノシン５Ｉ−
カルバメート、 ８−［ｆ：［３−（４−エトキシカルボニル）フェノキ
シ−２−ヒドロキシ］グリビル〕チオ）アデノシン７１
．５１．５１−トリカルバメート、８−（’［５−（４
−エトキシカルボニル）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕
プロピル〕チオ）アデノシン２１．５１．５１−トリイ
ソブチレート、８−（［Ｃ３−（４−エトキシカルボニ
ル）フェノキ７−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）ア
デノシフ５′−ニコチネート２ｔ、５ｒ−ソアセテート
、 ８−［［５−（４−エトキシカルボニル）フェノキシ−
２−ヒドロキシ〕グリビル］チオ）アデノシン５Ｉ−ニ
コチネー）２／、３Ｉ−ジカルバメート、 ５（Ｃ（ｓ−（４−エトキシカルボニル）フェノキシ−
２−ヒドロキ／〕グリピル〕チオ）アデノシン５′−ニ
コチネート２１．５１−ソイノプチレート、 ６−アミノ−８−［［［５−（ｎ−エトキシカルボニル
）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕グリビル〕チオ）プリ
ン、 ６−アミノ−Ｂ−（Ｃ（５−（４−イソプロポキンカル
ボニル）フェノキシ−２−ヒドロキ／〕グリビル〕チオ
）プリン、 ６−アミノ−８−（Ｃ［−（５−ビリソルオキシ）−２
−ヒト°ロキシ〕グリビル〕チオ）グリ８−（（：１ｊ
−（４−イソゾロ−キシカルゲニル）フェノキ７−２−
ヒドロキシ〕プロピル〕オキシ）アデノシン、 ６−アミノ−ａ−（（（：５−（４−エトキシカルボニ
ル）フェノキシ−２−ヒドロキシ〕プロピル〕オキシ）
プリン、 ６−アミノ−８−（［５−（４−エトキクカルボニル）
フェノキシ−２−ヒドロキシ〕フロビル〕オキシ）プリ
ン、 ８−（ＣＣ５−（４−エトキクカルボニル）フェノキシ
−２−ヒドロキシ〕プロピル〕オキシ）アデノシン、 ８−（［５−（５−ビリノルオキシ）−２−ヒドロキシ
〕グロビル〕オキシ）アゾンシン。
出発物質の製造 Ａ）１−（４−エトキクカルボニル）フエノキシーグリ
／＃ン メチルエチルケトン（７５０ｄ）中の４−ヒト０＋シ安
息香酸エチルエステル（５ａ２ｒ。
ｃＬＳ５モル）、エビクａａヒドリ７（７ＬＳ９ｔ。
１７８モル）及び真空下にて１２０℃で乾燥し細かく粉
砕した炭酸カリウム（１５５モル）の混合物ｔ−攪押し
ながら還流温度に９時間加熱し友、この懸濁液ｔエチル
エーテル（２００Ｏｍ）及び水（１５０，（）に採り入
れ、２相を分離し、有機相７水（２Ｘ１００＋＋１）で
洗浄し、乾燥し、そして濃縮乾固させた。得られた油全
塩化メチレンに俗解し、シリカゲル（ｓｏｏｎ上でＰ遇
し、融点５４〜５５℃（エチルエーテルから結晶）？有
する所望の化合物６２ｆｔ″得た。
Ｂ）１−（４−カルゲキシ）フェノキシ−２，５−エポ
キシ−グロノＩン ＩＮ　　ＮａＯＨ（５００ｍ、５０ミリ％ル）’にソオ
キサン（ｔｏｏｏば）中の１−（４−エトキクカルボニ
ル）フェノキシ−２，３−エボキノーゾｏノ平ｙ（１１
３Ｓ　ｔ、５　！Ｌ５　ミリ％　／’　）　ノ％液に加
え、反応混合物を室温で５日間放置した。　　　　　　
　　　　　　［ソオキサンを真空下でほとんど蒸発させ
、次に混合物をエチルエーテル（２Ｘ５０＋／）で抽出
した。
水相を一塩基性リン酸ナトリウムでｐＨ値４．５にし、
酢酸エチル（ａｘｓｏｏＴｅｔ）で抽出した。有機抽出
液上Ｎｉ２ＳＯ４上で乾燥し、酢酸エチルを真空下で蒸
発させ、残渣ｔエタノール／ヘキサンから結晶させ、融
点１６６〜１６８℃を有する表題化合物５６ツ１得た。
Ｃ）１−（４−（２−メチルグリポキシカルボニル）フ
ェノキシ）−２、５−エポキシ−プロパン あらかじめ１２０℃で２日間乾燥し細かく粉砕し友炭酸
カリウム（１１４２５ｆ、［１８４モル）及ヒエビクロ
ロヒドリン（８５，８Ｆ、１９５モル）全メチルエチル
ケトン（７５０＋ｄ）中の４−ヒドロキシ安息香酸２−
メチルプロピルエステル（９０Ｆ、　　α４６３モル）
の溶液に加え、この反応混合物金還流涙度に約１０時間
加熱し次１次にエチルエーテル等容量及び水２００ゴを
加え、２相を分離し次、有機相全乾燥し、蒸発させて濃
い油が得られ、このものを１５５℃で真空蒸留（１ｍＨ
Ｆ）Ｉｃよって精製し、表題化合物８７ｆを得九。
Ｄ）１−［：（４−Ｎ、Ｎ−ソエチルアミノカルゲニル
）フェノキシ］−２．５−工ｉｆキシーデロノセノ エピクロロヒドリン（１１５デ、２＆２ミリモル）ｔ−
ＩＭ　　ＫＯＨ（１９Ｗｔ、１９ミリモル）中のＮ、Ｎ
−ジエチル４−ヒドロキシ−ベンズアミド（五〇Ｆ、１
＆５ミＩＪモル）の溶液に加え、得られた混合物を室温
で４８時間攪拌した１次に反応混合物をクロロホルム（
２Ｘ５０ｍ）で抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、
濃縮乾固させて油状生成物が得られ、このものをクロロ
ホルム（１０ｍｊ）に溶解し、得られた溶液をクロロホ
ルム中のシリカゲル（５０Ｆ）上で濾過し、同一溶媒で
溶離して精製し、油状生成物として表題化合物２を７得
た。
Ｅ）１−（２−エトキクカルボニル）フェノキシ−２，
３−工４ｔΦジ−プロパン この生成物を実質的に上記入）と同一方法に従い、但し
、２−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステルから出発し
て製造した。クロマトグラフィーによってｎａし九油状
生成′吻。
Ｆ）１−（５−エトキシカルボニル）フェノキシ−２，
５−エポキシ−プロパン 表題化合物を上記Ａ）に述べん方法に従い、他し、５−
ヒドロキシ−安息香酸エテルエステルから出発して製造
し７′ｃ、沸点１５５〜１５７℃／［Ｌ７鱈Ｈ１ｔ−有
する油状生成物。
Ｇ）１−（４−クロロフェノキシ）−２，５−エポキシ
−プロパン この生成物を上記Ｄ）に述べた方法に従い、但し、４−
クロロフェノールから出発してＭ迄した。
沸点９５〜１００℃／　１　＋ｗ　Ｈｔ　ｔ−有する油
状生成物。
Ｈ）１−フェノキシ−２，５−エポキシ−グロノ５ン 表題化合物に上記Ｄ）に述べた方法に従い、但し、フェ
ノールから出発して製造した。
Ｉ）１−（４−アミノカルボニル）フェノキシ−２，５
−エポキシ−グロノ９ン 表題化合物を実質的に上記Ｄ）と同一方法に従い、但し
、４−ヒドロキシベンズアミドから出発して製造し次、
融点１３８〜１４０℃。
Ｊ）５−（４−エトキシカルボニル）フェノキシ−２−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−グロノセノール １）４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（２５ｆ
、１１５モル）、ベンジル２．３−工４キシ−プロピル
エーテル（１４４Ｆ。
ＩＩＬ１モル）、Ｋ＠Ｃｏｇ　（１０ｔ１　α０７２モ
ル）及びメチルエチルケトン（１００ｍ）のはイしく攪
拌された溶液を還流温度に５時間加熱し次０次に反応混
合物を冷却し、濾過し、真空下で濃縮乾固させ友、残′
Ｆｒｔをエチルエーテル（２５０＋ｄ）に採シ入れ、水
（１００−）、１Ｑ％ＮａＯＨ（２００ｍ）、５％Ｎａ
ＨＩＰＯ４及び水で洗浄した１次にエーテル溶液ｔ　　
　　　　　　　　　［Ｎａ！ＳＯ４上で乾燥し、真空下
で濃縮乾固きせ、濃い無色の油として、１−ベンジルオ
キシ−２−ヒドロキシ−３−１：（４−エトキシカルボ
ニル）フェノキシフプロパン２２ｆｔ−得た。
１１）かくして得られ友生成物（１０６６５モル）を室
温で塩化メチレン（２７ｏ＋＋ｇ）中のジヒドロピラン
（ａ４７ｒ、ｃＬ１モル）及びピリ７ニウムｐ−）ルエ
／スルホネ−）（ｔａｒ。
１００７モル）の攪拌され九混合物に加えた。
この反応混合物ｉ１４時間放置し、次に飽和重炭酸ナト
リウム溶液（１ｏｏｋ）及び水（ｓａｙ）で洗浄し、Ｎ
　ａｌ　Ｓ　０４上で乾燥し、濃縮乾固避せた。残渣ｔ
シリカグルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エ
チル／ヘキサン２７８で溶離して精製した。無色の濃い
油として、１−ペンツルオキシ−２−（２−テトラヒド
ロピラニル＞！＋シーｓ−［（４−エトキシカルボニル
）フェノキシフグロノセン（２５ｆ）が得られた。
１１１）この生成物ｑ　ｔ　（２１７ミリモル）を無水
エタノール（１５０＊ｊ）及びシクロヘキセン（７０ｍ
）中の炭素に担持させ７’Ｃ２０％７ｋ　Ｍ’−化ノ４
ラジウム（１ｆ）の混合物に加え、この混合物ｔ−還流
温度に１時間加熱した１次に触媒を戸別し、この溶液を
真空下で６１縮乾固式せた＊　′ＩＡ＆（７，６ｔ　）
５シリカＰル（１００ｆ）上で、酢酸エチル／ヘキサン
２／８（７５０ｍ＋／）、次に酢酸エチル／ヘキサン５
／７混合物（１０００−）で溶離しながらクロマトグラ
フィーにかけた。かくして、所望の生成物４．５　Ｓ　
Ｆが得られた。
Ｋ）１−　（４−ドデシルオキシカルボニル）フェノキ
シ−２，５−エポキシ−グロノｅ７ドデシルアルコール
（１ａ６ｆｓ　α１モル）及び濃Ｈ，Ｓｏ番（２ゴ）ｔ
−トルエン（１００ｍ）中の４−ヒドロキシ−安息香酸
（１６６ｒＳ１１１２モル）の懸濁液に加え、この反応
混合物ｔ−６時間還流嘔せた。室温に冷却後、愁濁液を
エチルエーテル（２倍容量）で希釈し、水（２Ｘ１０Ｇ
ｍ）で洗浄し、蒸発させて油状残置が得られ、このもの
をエチルエーテル（２００ｍ）に採り入れ、真窓下にて
上２イト上で濾過した。この透明な溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、Ｎｅｔ　ＳＯ４上で乾燥し、
濃縮し、油状残渣（約２５　ｆ　）ｉ得几、この生成物
ｔメチルエチルケトン（２５０ｄ）中のエビクロロヒド
リ／（１８２１１２モル）及びＫｔＣＯ，（２５ｆ）と
混合し、得られた混合物１５時間還流させ、次に一夜放
置し、エチルエーテル（ｚｓＯ＊）で希釈し、水（２ｘ
１ｏｏ、６）で洗浄し友、エチルエーテル溶ＭｋＮａｔ
ＳＯａ上で乾燥し、真空下で濃縮して油状残渣が得られ
、このものを塩化メチレン中で調製したシリカグルカラ
ムに加え、同一溶媒で展開し之、所望の生成物を含むフ
ラクションを合液し、粗製の生成物１９ｔが得られ、こ
のものをエチルエーテル／ヘギサン４０／６０中で調製
したシリカダル６０カラム上でフラッシュクロマトグラ
フィーにより、同一溶媒混合物で展開してＦ＃裂し、２
００−−フラクションを捕集した。フラクション３〜５
を合液し、濃縮乾固させ、純粋な生成物として表題化合
物１３ｆｔ−得次。
Ｌ）１−（４−（２−アセチルアミノ）エトキシカルゲ
ニル）フェノキシ−２，３−エポキシ−グロノ５ン ２−アセチルアミノ−エタノール（＋４．５Ｆ、＋　４
０　＆　ミ１７モル）＋−無水ソメチルホルムアミド（
４Ｓ−）及び塩化メチレン（５５０ｍ）中の（４−カル
ゲキシ）フェノキシ−２，Ｓ−エポキシ−グリ／＃ン（
９，７Ｆ、４９９５ミリモル）の攪拌された溶液に加え
、攪拌？２時間続けた０次いでこれに４−ツメチルアミ
ノ−ピリジン（αｓｒ）及ヒジシクロへキシルカルボソ
イミド（１９，４？。
９４ミリモル）を加え、生じた混合物ｙｋ２時間撹拌し
、次に一夜放置し九、不溶性物ｉｔ−戸別した後、透明
な溶液を、キシレンとの共済蒸留によって、ツメチルホ
ルムアミドの部分を蒸発嘔せて少容量に濃縮し、酢酸エ
チル中で調製したシリカケ。
ル６０カラム上でフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、同一溶媒で展開させて精製し、２５０−−７２クシ
ヨンヲ捕集した。フ２クンヨン１０〜１５七合液し、濃
縮乾固させ、表題化合物＆４ｒを得た。
Ｍ）１−（４−エトキシカルビニル−２，６−ジメトキ
シ）フェノキシ−２，３−エポキ・ンーグロノセン ４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−安息香９（４Ｇ
　ｆｚ　２０１−８　ミ！７モ”）、ｍＨｚ”ｏ＋（７
−）及びエタノール（２００＠ｇ）の混合物を９時間還
流させ、次に少容量に濃縮し、残渣を酢酸エチルに採シ
入れた。酢酸エチル溶液を注意して水で洗浄し、Ｎａ１
ＳＯ，上で乾燥し、蒸発させ、油状残渣を得た。エタノ
ール（＋ｏｏｙ）中のナトリウム（１，６ｒ、６９ミリ
モル）ｔ−エタノールに溶解した上記の油状残渣１ｓｔ
（約６９ミリモル）に加えた１次にトルエンを加え、共
沸混合物エタノール／トルエン全蒸留によって除去し、
トルエン中のナトリウム（４−エトキシカシメニル−２
，６−ノメトキシ）フェノキシトの濃い懸濁液を得た。
これにエビクロロヒドリン（＋ｓｏ、ｇ）を加え、この
反応混合物を２．５時間還流させ之。
次にエビクロロヒドリン（約ｓ　ｏ＋ｙ）及びトルエン
（約ｔｏＯ−）ｔ−共沸混合物として留去し、ツメチル
ホルムアミド（１ｏ　ｏｇ）ｉ訓えた。還流温度に１時
間加熱した後、反応混合物を合部に冷却し、エチルエー
テル（ＩＱＯＯ＋ｄ）で希釈し、水で洗浄し、蒸発させ
て油状残ｉｔ−得友、この残渣をシリカグルカラムクロ
マトグラフィーにより、頴次、酢酸エチル／塩化メチレ
フ１／９（１００ｄ）、酢酸エチル／塩化メチＬ／／２
／８　（５００ゴ）、酢酸エチル（ＩＧＯＯ＋ｄ）で溶
離してｊ１′＃製した。所望の化合物のみ？含むフラク
ション七合液し、蒸発させて無色の油状残渣が得られ、
このものは放置した除に固化した。収ｊｔ＋４．ｓ９ｒ
。
Ｎ）１−（２−（５−エトキシヵルゲニル）ビリツルオ
キ７１−２．５−エポキ７一ノ口ノイン 無水ツメチルホルムアミド（４ｏ＋ｙ）中の５−クロロ
−ニコチン酸エチルエステル（ｉ０８ｆ％１６６０８ｆ
ル）及びグリ７ドール（１，２６ｒ。
１７ミリモル）の溶液を、０〜５℃の温度を保持しなが
ら、無水ツメチルホルムアミド中の６０係Ｎａｐ（α６
８ｔ、１７ミリモル）の懸濁液に滴下した０反応混合物
１室Ｂで一夜攪拌し、次に水（１００ＴＲ１）中に注ぎ
、エチルエーテル（２Ｘ＋ｏｏｉ）で抽出した。分液し
た有機抽出液をＮ　Ｍｌ　Ｓ　０４上で乾燥し、真空下
で蒸発させて油状残澁が得られ、このものは放置した際
に固化した。
また出発５−クロロ−ニコチン酸エチルニステルハ普通
の方法に従って、５−ヒドロキシ−ニコチン０エチルエ
ステルから、Ｐ　Ｃｌ　＠／　Ｐ　ＯＣ１ｓとの反応を
介して得られた。
Ｑ）１−（４−インプチルオキシカルダニル）フェノキ
シ−２，５−（２Ｒ）−エポキシ−プロノン ４−ヒドロキシ−安息香ｆ９ｃ５６１，１９５．６ミリ
モル）を、０〜５℃の温度を保持しながら、無水ジメチ
ルホルムアミド（５００＋ｄ）中で油中０６０％ＮａＨ
（７１Ｆ、１７７．５ミリモル）の攪拌されｙｔ−Ｍ濁
液に徐々に加えた。＆拌ｔ−２０分間統け、次いてこれ
に、無水ツメチルホルムアミド（１００７）中の２．２
−ジメチル−１，５−ソオキソランー（ＪＲ）−４−メ
タノールｐ−トルエンスルホネー）（４６１，１６（Ｌ
４４ミリル〕の溶液を１０分以内に加えた１反応混合物
を１３０℃に１時間加熱し、次に室温に冷却し、砕氷（
７００Ｆ　）に注いだ、水相ｔエチルエーテル（２Ｘ５
００ｍｇ）で抽出し、有機抽出液を合液し、過剰ｌの４
−ヒドロキシ−安息香酸イソブチルエステルが除去され
るまでＩＮ　　ＮａＱＨで、次に中性反応金星するまで
水で洗浄した。エーテル相ｔＮ＆ｔｓＯｈ上で乾燥した
後、盾媒ｔ−働′去して油状残渣が残り、このものは放
置した際に固化し友つ収量ａｙｅ：Ｃα〕Ｄ＝＋６４７
°（ｃ＝１、メタノール中）。
この生成物９．　Ｏｆを酢酸（＋Ｓ、Ｚ）に溶解し、得
られた溶液にＣＨ，Ｃｏｏｎ中のＨＢｒ（４０％溶ｇ（
ａ＝１．ａ　６　）１　ｓｑｍｔｌＨｇｒ　１　ｎＯミ
リモル）を加え念、９０分後、反応混合物ｔ１ＮａＨＣ
Ｏ３（７０ｆ１約８３０ミリモル）を含む水（３００ｍ
ｊ）及びエチルエーテル（４００ｍｌ）　　　　　　　
　　　１中に注いだ、有機相全分りし、水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させた。油状残ｉｔ−
シリカｒルカラムクロマトグラフイーによシ、ヘキサン
／酢酸エチルで溶離して精製した（収量１１８ｔ）、こ
の生成物をインブタノールに溶解し、得られた浴液ｔイ
ソブタノール（１１０＋ｄ）中のナトリウム（α７ｆ１
５α４ミリモル）の浴液に徐々に滴下した。３０分後、
生じｆｉＭ濁液をトルエン（２０Ｑ＋＋ｄ）中に注ぎ、
１０チ水性ＮａＨ１ＰＯ４（１００ＴＲｔ）、次に水（
２Ｘ５０ｍ）で洗浄し、Ｎ　ａ！Ｓ０４上で乾燥し、真
空下で蒸発乾固てせた。粗製の残渣を塩化メチジ／に溶
解し、塩化メチレン中で調製したシリカグルカラムに加
え、同一溶媒（１ｏｏｏａｇ）で展開した。所望のエポ
キシドのみを含む７２クシヨンを合液し、濃縮乾固させ
、〔α］２０＝−９，４５°　（Ｃ＝１、メタノール中
）を有する油状生成物として表題化合物＆２ｆｉ得友。
Ｐ）８−メルカプトアデノシン；８−メルカプトアデニ
ン；及び８−メルカプトグアノシン これらの公知の生成物４、その含酸に対する文献におい
て公知の方法に従って！ｌＩ２造した。
Ｑ）８−プロモーＮ−Ｃ（ツメチルアミノ）メチレン〕
−ｚ’ｅｓ’−ｏ−イソゾロピリｆ’ン−５’−Ｑ−テ
トラヒドロピラニル−アデノシン ：）ジヒドロピラｙ（５４，６ｙ、α４１モル）を酢ｔ
２ｘチルｃ　１　ｔ＞中ノ２′、　ｓ　ｚ−ｏ−インプ
ロピリデン−８−ブロモアデノシン（７９ｆｓ　α２０
４モル）及び無水ｐ−）ルエンスルホン酸（トルエンか
ら共沸蒸留を介して、−水和物５５ｒ（（１１９７モル
）から得られたもの）の懸濁液に加えた。室温で９０分
後、混合物を水（６００＋＋＋／）中の炭酸ナトリウム
（６０＋１）の溶液中に注ぎ、２相を分離した。水相を
酢酸エチル（２００ｍｊ）で抽出し、有機抽出液ｆ　Ｎ
　ａ　２　Ｓ　０４上で乾燥し、２００−に濃檀しグζ
、エチルエーテルを加え、−夜冷凍した民、沈殿物（４
４ｔ）全−過によって回収した。母液’ｘ　！縮乾固さ
せ、得られた残渣をシリカグル（７００ｒ）上でフラッ
シュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン
９／１で溶離して精製した。
かくして、更に２１．５１−０−イソ！ロビリデｙ−５
’−０−テトラヒドロピラニル−８−プロモーアデノシ
ン５ａ８Ｆが得うした（融点１７０〜ｆ１０℃、全体の
収率８６％）。
１ｉ）Ｎ、Ｎ−ノメチルホルムアミドジメチルア七ター
ル（２１，４Ｆ、α１８モル）を無水ツメチルホルムア
ミド中の上記生成物（２４２１５１９９モル）の懸濁液
に加え、この混合物ｔ″１８時間攪拌した１次にジメチ
ルホルムアミドを真空下（Ｔ（４０℃）で蒸発させ、残
渣をトルエン（１ｏｏ＊ｘｚ）に２回採り入れた。生じ
た油をヘキサｙ（２５Ｇ−）に採シ入れ、攪拌しながら
３０分間砕解した。濾過し、Ｐ液ｔ−濃縮乾固させた際
、融点１１８〜１２１℃を有する表題化合物（２ｓｙｔ
＞が得られ友。
Ｒ）８−メルカグトーアデノクン２１．５１゜５′−ト
リアセテート 無水酢酸（１１，４＋ｄ、約１２０ミリモル）をピリジ
ン（６Ｇ＋ｄ）中の８−メルカデトーアデノシｙ（ｂｙ
、２ａミリモル）の溶液に加え、生じ次混合物全室温で
１６時間撹拌した。これにメタノール（ｓ　ａｙ）′ｔ
−加え、この混合物を蒸発乾固させた。油状の残渣ｆ′
ｔｌＡＮＨ４０Ｈ（５ｍｌ　）　／水（１００＊）に採
り入れ、エチルエーテル（１００４ｇ）で洗浄した。ｐ
Ｈ値を４にし、水相を酢酸エチル（２ｘ１０Ｇｍ）で抽
出した０合液した酢酸エチル抽出液をＮａ１ＳＯ４上で
乾燥し、濃縮乾固させ、表題化合物＆５ｆｔ−得た。
５）ａ−メルカプト−２’、５ｌ−Ｑ−イングロビリデ
ンーアデノシン５ｌ−（５，４゜５−トリメトキシ）ぺ
／シェード ｍ水ｐ−）ルエンスルホン酸（６ａ７ミリモル）をアセ
トン（＋２５＋＋ｄ）中の８−メルカグトーアデノシｙ
（５ｒ、１４５ミリモル）の攪拌された懸濁液に加え、
混合物を室温で２−　＋　／　２時間攪拌した１次にこ
の懸濁液を水（Ｓｏｍｌ）中のにＩＣ０Ｉ　　（９ｆ％
　　６５．７ミリモル）の溶液中に注いだ、ｐ　Ｈ１ｉ
！［ｔ−Ｎａ１ＳＯ４上調節し、混合物１ｋ濾過し、過
剰量のアセトンを蒸発させた０次に水溶液を酢酸エチル
（５Ｘ２００−）で抽出し、有機抽出液を合液し、Ｎａ
１ＳＯ４上で乾燥し、少容量に濃縮した。冷却した際、
８−メルカプト−２１，５１−０−イソプロピリデン−
アデノシン（４５ｒ）が晶出した。上記生成物５ｒ（ａ
８４ミリモル）を塩化メチレン（５０−）及び新しく蒸
留し次ピリジン（１（ｌｄ）の混合物中に懸濁させた。
得られた懸濁液に４−ジメチルアミノピリジン（１００
■）を加え、次に０℃乃至１０℃間の温度に保持しなが
ら、これに塩化メチレン（１０ｄ）中の５．４．５−）
リメトキシーペンジルクロライド（Ｚ２５ｒ、９．７ミ
リモル）の溶液を加えた０反応混合物を室温で一夜放置
し、次にメタノール（１０ｍ）ｔ−加えた。室温で３０
分後、反応混合物管塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナト
リウムで中和し、水で洗浄し、Ｎ　ａ！ｓ　０４上で乾
燥し、濃縮乾固させた。残渣全トルエンから結晶させ、
表題化合物２．５ｆｆ得た。
予期した如く、本発明の化合物は抗過脂肪血症活性を有
している。更に詳細には、本発明の化合物は、多少目立
ってＨＤＬ（高密度脂肪蛋白質）Ｋ影響を及ぼすことな
く、ｔｆＣＦｉ増加もさせずに、ＶＬＤＬ（極く低密度
脂肪蛋白質）及びＬＤＬ（低密度脂肪蛋白質）の血漿濃
度を減少させる際に活性であることを示した。
過脂肪蛋白質症（Ｈｙｐｓｒｌｌｐｏｐｒｏｔｅｌｎｅ
ｍｉａ）は臨床的現われとして、病因、予稜及び治療に
対する反応とは異なる病気の異種群の徴候である。
公知の如く、異なるタイプの過脂肪蛋白質症は血漿にお
いて循環する異なるタイプの脂肪蛋白質に左右され、こ
の脂肪蛋白質は、遊離脂肪酸を除いて、全ての脂質（％
に、リン脂質及び脂肪酸エステルの少ｆｆ１ｔ−有する
コレステロール及びトリグリセリド）が組成、大きさ及
び密度の異々る蛋白質と錯体を形成し、血液脂肪蛋白質
として、血漿において循環する。
しかしながら、最も常習的な過脂肪蛋白質症は低密度脂
肪蛋白質（ＶＬＤＬ及びＬＤＬ　）の濃度増加によって
％微ずけられることが知られている。
更に、一方では、血漿中のコレステロール濃度（これは
血漿中の全コレステロールの６０〜７５チがこの脂肪蛋
白質と共に通常移動するために、血漿中のＬＤＬＱ度と
極めて相互に関連する）及び冠状心臓疾患の発生間の組
合せに対する意味不明な証拠があり〔サーキュレーショ
ン（Ｃ１ｒｃ−ｕ　１　ａ　ｔ　ｌ　ｏ　ｎ　）　、５
８　、　Ｓ　〜１９頁（１９７８））、他方では、ＨＤ
Ｌの血漿濃度及び冠状心臓疾患の危険率間の否定的相互
量系が示されている〔アムージエイ・メト（Ａｍ、Ｊｅ
　　Ｆｙｔｅｄ、、６２．７０４〜７１４頁（１９７７
））＠ 従って、本発明の化合物の如＜、ＨＤＬの濃度に影響を
及ぼすことなく、またはこれを増加させず（Ｃ，ＶＬＤ
Ｌ及びＬＤＬの製置を降下させる抗過脂肪螢白質症剤（
ａｎｔｌｈｙｐｓｒｌｌｐｏｐｒｏ−ｔ＠ｉｎ＠ｍｌｃ
　　ｍｇ＠ｎｔ）は過脂肪血症の治療において更に進歩
を表わすことが明白である。
殊に、本発明の化合物の抗過脂肪血症活性を１部屋の光
線を１２時間周期で操作して、周囲温度２１±１℃及び
相対湿ｆ：６０チで一匹づつ銅育した実験開始時体重的
１５ｏｆの雄Ｃ，Ｄ、ラット〔チャールス・リバー（Ｃ
ｈａｒｌｅｓ　　Ｒｉｖｅｒ））を用いて、ラットにお
いて試験した。
動物を次の組成を有する調製マス・ダイエツト（Ｍａｔ
ｈ　　ａｔｅｔ）（ジルトリ・スイー會アール（Ｓｉｒ
ｔｏｒｉ　　Ｃ，Ｒ，）等、アテｏｘクレロシス（Ａｔ
ｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｌｓ）、３０．４５〜４６頁（
１９７ａ）〕ｋ任意に供給することによって、過脂肪血
症にした： 水素添加し友やし油　　　　　２４チ コレステロール　　　　　　　　１チ コール酸　　　　　　　　　　　１％ カゼイン及びビタミン類　　　２０％ 鉱酸塩　　　　　　　　　　　　４ｅｓトウモロコシ油
　　　　　　　　　１％スクロース　　　　　　　　　
　４９チ実験期間を１２日間に定め、その後、対照動物
　　　　　　　　　　［はベースラインよシも約５〜４
倍のトリグリセリド増加、ベースラインよりも約８〜１
０倍の総コレステロール増加を示し、一方、ＨＤＬに結
合したコレステロールは正常値の１／３に減少したこと
を示した。
本発明の化合物の杼口的抗過脂肪血症活性を評価する九
めに、８日目から開始して１２日目まで合計５回の投与
を続けて薬理学的処ｇｔ−行った。
第４回目を投与して２時間後、動物からの少量の血液試
料を分析し、トリグリセリド類金決定し次。
次にあらかじめ２４時間断食させた動物を、第５回目企
投与して２時間後に殺したでこの時点で、血液抽出に加
えて、肝ＦＡｔ−１可能なエパトメガリ−（ｅｐａｔｏ
ｍｅｇａｌｙ）の予備的指標として、そしてさらに可能
な分析のために抽出し、その重量、　　全測定した。ト
リグリセリド類を測定するため、並びに総コレ２チロー
ルを決定するため、市販の酵素診断試験を用いた。コレ
ステロールと結合し７’（ＨＤＬ’ｉ測定するために、
脂肪蛋白質の分別沈殿全塩化マグネシウム溶液及びリン
タングステン酸によって行った。
本発明の成る代表的な化合物に対して次の第１表に示し
た結果は、水性ＩＩＬ５％カルピキシメチルセルロース
ｔ−５ｔｄ　／　Ｋｔ　ｐ　、ｏ、　／ダイエツトの投
薬量で投与した過脂肪血症対照からの一炭化として表わ
した。試験化合物ｋｙＰＡ濁させる几めに、同様な賦形
剤を用い、このものを２００Ｗ／ｌｋｐ、ｏ。
／ダイエツトの投薬量で投与し几。
第１表 更に本発明の化合物は極めて低い毒性を有している。更
に詳細には、水性５％カルボキシメチルセルロース中の
化合物の即席懸濁液をマウスに投与（１０００■／　ｈ
　）　’Ｉ、、て行った予備試験は毒性作用を示さなか
った。最後に、行動試験〔イルウィング試験（Ｉｒｖｒ
ｌｎｇ　　ｔｅｓｔ）Ｅｔ本発明の化合物について盲検
試験で行い、１０１００ａ／に４の投薬量で監察した動
物の行動においてなんら変態を示さなかった。
抗過脂肪血症剤として使用する際に、本発明の化合物を
好ましくは経口的に投与する。従って、新規化合物ｔ−
経口用途としてカプセル剤、錠剤、被覆し九錠剤、粉剤
或いは俗液もしくは懸濁液として投与することができる
。
錠剤及びカプセル剤には、活性成分に加えて、普通の添
加物、例えばバインダー、例えばゼラチン、ソルビトー
ル、ポリビニルピロリドン及びトラガカ／ト；潤滑剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエチレ
ングリコール及ヒシリカ；崩解剤、例えばポテト殿粉ま
たは適当な湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；並
びに不活性充填剤、例えばラクトース、トウモロコア紋
粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンを
含ませることができる。
ま九錠剤を当該分野において公知の普通の方法によって
糖−被覆することができる。経口用途に対する液体調製
物は水性ｔｆｃは油性溶媒中の懸濁液または溶液の形態
、乳液、シロラグ、エリキシルの形態であることができ
るか、或いは該調製物は、使用直前に適当な水性または
油性賦形剤と混合する粉剤として提供することができる
。かかる液体調製物には普通の添加物、例えば懸濁剤、
例えばソルビトール、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、水素添加した食用油）例えばアーモン
ド油及びやし油、ポリエチレングリコールまたはエチル
アルコール；並びに保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸を含ませ
ることができる。
抗過脂肪血症的処置に対して投与する投薬量は、　　　
　　　　　　　［殊に用いる化合物、処置する患者の体
重及び処置する特定の症状に依存する。
典型的には、１８蟲りの経口投薬量は、２〜４回に分け
て、活性化合物１００乃至２００　（１ｗｉ間の範囲で
あることができる。好ましくは活性成分５０〜９９チを
含有する固体または液体組成物は、一般に投与単位当υ
活性成分的２００〜５００Ｍｑを含有するであろう。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは対応する互変体型において可能なアミノ基ま
    たはヒドロキシ基を表わし、 Ｒ＿１は水素原子またはアミノ基であり、 Ｒ＿２は水素原子またはβ−Ｄ−リボフラノシル基であ
    り、該Ｃ−５′における第一ヒドロキシ基は、アシルが
    脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸から誘導され
    得るアシルオキシ基、カルバモイルオキシ基またはモノ
    −、ジ−もしくはトリ−ホスフェート基で置換されてい
    てもよく、そしてＣ−２′及びＣ−３′における２個の
    第二ヒドロキシ基は、アシルが芳香族カルボン酸から誘
    導されるアシルオキシ基またはカルバミルオキシ基で置
    換されていてもよく、Ｒ＿２は随時置換されていてもよ
    いアリールまたは単環式ヘテロアリール残基であり、そ
    してＸは硫黄または酸素原子である、 の化合物、その純粋な異性体またはあらゆる割合におけ
    るその混合物。 ２、Ｒがアミノであり、そしてＲ＿１が水素であるか、
    またはＲが水素でありそしてＲ＿１がアミノまたは水素
    であり、 Ｒ＿２及びＲ＿３が特許請求の範囲第１項に定義した通
    りであり、そして Ｘが硫黄または酸素原子である、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒがアミノであり、Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２が
    特許請求の範囲第２項に定義した通りであり、Ｒ＿３が
    随時置換されていてもよいアリール残基であり、そして
    Ｘが硫黄原子である特許請求の範囲第２項記載の化合物
    。 ４、８−｛〔〔３−（４−エトキシカルボニル）フエノ
    キシ−２−ヒドロキシ〕プロピル〕チオ｝アデノシンで
    ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ５、６−アミノ−８−｛〔〔３−（４−エトキシカルボ
    ニル）フエノキシ−２−ヒドロキシ〕プロピル〕チオ｝
    プリンである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ６、８−｛〔〔３−（４−（２−メチルプロポキシ）カ
    ルボニル）フエノキシ−２−ヒドロキシ〕プロピル〕チ
    オ｝アデノシンである特許請求の範囲第３項記載の化合
    物。 ７、式Ｒ＿３Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＲ′）−ＣＨ＿２
    −ＸＨ、但し、Ｒ＿３及びＸは特許請求の範囲第１項記
    載の意味を有し、そしてＲ′はヒドロキシ官能基の容易
    に除去し得る保護基である、の化合物を対応する８−ブ
    ロモプリン誘導体、但し、Ｘが酸素である場合には、該
    ヒドロキシ及びアミノ基は保護されている、と反応させ
    、次に保護基を除去することを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載の化合物の製造方法。 ８、対応する８−メルカプトプリン誘導体を有極性のプ
    ロトン性または非プロトン性有機溶媒の存在下において
    且つ好ましくは塩基性触媒として第三アミンの存在下に
    おいて式▲数式、化学式、表等があります▼ のエポキシドと反応させることを特徴とする式 I 、Ｒ
    、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第１項に
    定義した通りであり、そしてＸは硫黄原子である、の化
    合物の製造方法。 ９、活性成分として特許請求の範囲第１項記載の化合物
    を含んでなる薬剤組成物。 １０、投与単位形態当り活性成分２００〜 ５００ｍｇを含有する経口投与に適する特許請求の範囲
    第９項記載の組成物。 １１、抗過脂肪血症組成物の製造において特許請求の範
    囲第１項記載の化合物の使用。
JP60208571A 1984-09-20 1985-09-20 ８−置換されたヌクレオシド及びプリン誘導体 Granted JPS61112077A (ja)

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