KR950013472B1 - 플루페남산의 2-(2-히드록시에톡시)에탄올아민을 제조하는 방법 - Google Patents

플루페남산의 2-(2-히드록시에톡시)에탄올아민을 제조하는 방법 Download PDF

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Description

플루페남산의 2-(2-히드록시에톡시)에탄올아민을 제조하는 방법
본 발명은 공지의 2-(2-히드록시에톡시) 에틸N-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-안트라닐레이트(Ⅰ)(플루페남산의 2-(2-히드록시에톡시)에탄올에스테르)의 신규하고 개량된 제조방법에 관한 것이다.
DE-PS 19 39 112로부터, 상기 (Ⅰ)화합물은 N-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴) 안트라닐산(Ⅱ)(플루페남산)의 칼륨염을 디메틸포름아미드중의 2-(2-클로로에톡시) 에탄올로 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 것이 알려져 있다.
그러나 이 방법은 공업적 규모로는 단지 불만족스럽게 이용될 수 있을 뿐이고 최종 제품의 합성, 처리 및 순도에 있어서의 큰 결함을 나타낸다.
이 결함을 회피한 방법이 DE-PS 28 34 167에 기재되어 있다.
이것에 의하면 불활성용제중에서 또는 용제없이 과잉의 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올(Ⅲ)과 함께 화합물(Ⅱ)을 산촉매하에서 직접 반응시키고 에스테르화시 생성된 반응수를 공비적으로 제거한다. 이 방법에 의하면 이어서 과잉의 에탄올(Ⅲ)을 진공중에서 증류제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르중에서 녹여내고, 가성소다용액, 물, 또는 식염용액으로 세척하고, 다시 진공중에서 증발농축하고 그런 뒤 에스테르(Ⅰ)를 분지 증류를 받게한다.
DE-PS 28 34 167의 방법에 의해, p-톨루엔술폰산을 사용하여 140℃에서 10시간 반응시켜서는 약 36%의 (Ⅰ)가 얻어졌다.
DE-PS 28 34 168에 의한 다른 제법에 의하면, 먼저 플루페남산(Ⅱ)을 생성수를 공비제거하면서 C1-C5-알코올과 반응시키고 그렇게 생성된 저분자 에스테르를 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올(Ⅲ)과 에스테르교환반응시킨다.
그런데 놀랍게도, 대과량의 디올(Ⅲ)을 사용하면, 대단히 짧은 반응시간으로 또한 낮은 온도에서 반응수를 공비제거하지 않고 산(Ⅱ)을 디올(Ⅲ)로 산촉매하 직접 에스테르화시킴으로써 60∼70%의 수율로 순수한 (Ⅰ)을(조생성물의 수율은 80∼90%)얻을 수 있는 것을 발견하였다.
여기에 있어 특별히 놀라운 것은, DE-PS 28 34 167도 역시 근거를 두고 있는 종래의 가르침에 의하면, 에스테르에 유리하게 반응평형을 이동시키기 위해서는 반응수의 제거 즉 공비배출이 요구되는 것이기 때문에 반응수를 반응혼합물중에 잔류시키는 데도 그와 같이 높은 에스테르수율이 얻어지는 점이다.
산성촉매의 존재하에 100 내지 140℃, 바람직하게는 100 내지 125℃, 특히 바람직하게는 100 내지 120℃의 반응온도에서 과잉의 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올로 플루페남산을 직접 에스테르화시킴으로써 플루페남산 N-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-안트라닐산의 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올에스테르를 제조하는 본 발명에 의한 방법은 반응혼합물로부터 반응수를 동시 제거함이 없이 매몰 플로페남산당 8∼15몰의 과잉디올로 반응을 수행시키는데 특징이 있다.
본 발명에 의한 반응은 산(Ⅱ)의 몰당 0.25 내지 1몰, 바람직하게는 0.5 내지 1몰의 촉매몰비로, 예컨대 루이스산, 염화아연, 황산, 인산, 벤졸술폰산, p-톨루엔술폰산, 특히 p-톨루엔술폰산1수화물 또는 인산과 p-톨루엔술폰산의 혼합물과 같은 산촉매의 존재하에 행해진다. 바람직하게는 황산 또는 p-톨루엔술폰산을 사용한다.
반응온도는 바람직하게는 100℃ 내지 125℃, 특히 바람직하게는 100 내지 120℃이다.
온도를 높여도 수율은 상승하지 않는데, 다만 인산과 p-톨루엔술폰산으로 된 촉매 혼합물의 경우 140℃에서 5내지 20% 만큼의 에스테르수율의 향상이 확인되었다.
인산과 p-톨루엔술폰산의 혼합물을 사용하는 경우 촉매양은 0.5 내지 1몰을 사용하는 것이 바람직하다.
이 경우 120℃의 반응온도를 선택하면 반응시간을 8시간까지 연장할 필요가 있다.
반응시간은 산(Ⅱ)의 몰당, 특히 황산 또는 P-톨루엔술폰산의 경우 0.5 내지 1몰의 촉매를 사용시는 2 내지 4시간인데, 다만 산(Ⅱ)의 몰당 0.5몰 이하의 촉매량의 경우는 6 내지 8시간으로 연장되어야 한다. 바람직하게는 반응시간은 6시간 이하이다.
산(Ⅱ)의 1몰당 8내지 15몰, 바람직하게는 10.5 내지 12몰의 디올(Ⅲ)을 사용한다.
본 발명의 방법에 의하면 과잉의 디올(Ⅲ)은 바람직하게는 증류를 하지 않고 반응혼합물로부터 제거된다.
이것은, 알칼리금속수산화물 또는 알칼리토금속수산화물 또는 그들의 탄산염의 수용액으로 반응혼합물을 중화 내지 약알칼리화시켜 조에스테르(Ⅰ)가 침전하고 과잉의 디올은 물층(수상)으로 이행되게 함으로써, 또는 고체 알칼리금속수산화물 또는 알칼리토금속수한화물 또는 그 탄산염과 함께 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서 반응혼합물을 교반하고 예컨대 톨루엔과 같은 탄화수소로 조에스테르를 직접 추출함으로써, 행해질 수 있다.
얻어진 조에스테르(Ⅰ)는 곧바로 2단 진공플래쉬증류기에 보내서, 제 1단에서는 잔류용제를 제거하고, 제 2단에서는 고분자 불순물, 특히 반응시, 그리고 증류시 열적으로 생성된 디에스테르로부터 증류적으로 순수한 에스테르(Ⅰ)를 정제하는 것이다. 여기서는 10 내지 20바아의 압력과 통상적 흡착제, 바람직하게는 실리카겔이 사용된다.
[실시예 1]
10몰의 N-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴) 안트라닐산(Ⅱ)을 120몰의 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올(Ⅲ)중에 현탁시키고 교반하에 5몰의 농황산과 혼합했다. 그런 뒤 이 혼합물을 3시간동안 120℃까지 가열했다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후 탄산나트륨용액 (15리터의 물에 754g의 탄산나트륨이 용해된 것)으로 중화하고 15분간 다시 교반했다.
침전된 조에스테르를 1리터의 크롤로포름으로 (용해) 희석시킨 뒤 분리하고, 한편 수용액(수층)도 클로로포름 1리터씩으로 2회 추출한다.
클로로포름층 액들을 합한 뒤 2리터의 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 진공하 증발시켰다.
얻어진 조에스테르를 2단 플래쉬증류기에서 증류시켰는데, 100℃ 및 1.333Pa(10-2토르)에서의 제 1단에서는 잔류용제를 제거하고 140℃ 및 0.933 Pa(7×10-3토르)의 제 2단에서는 순수한 에스테르를 증류회수했다.
수량은 2.563g이었다.(수율 69.4%)
같은 혼합물로부터 반응시간 5시간, 그리고 반응온도 110℃에서는 65.2%의 수율을 얻었다.
[실시예 2]
1몰의 N-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴) 안트라닐산(Ⅱ)을 1몰의 p-톨루엔술폰산 1수화물과 함께 10.5몰의 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올(Ⅲ)중에 현탁시키고 교반 및 질소가스투입하에 3시간에 120℃까지 가열했다. 냉각후 교반하에 포화탄산나트륨 용액을 가함으로써 혼합물을 pH8에 조정하고 추가로 15분동안 더 진행시켰다.
혼합물을 클로로포름 250㎖씩으로 2회 추출하고 클로로포름층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조했다.
클로로포름을 증발시킨 뒤 얻어진 조에스테르를 2단 플래쉬증류를 받게 했다.
[실시예 3]
(a) 1몰의 N-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴) 안트라닐산(Ⅱ)을 8몰의 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올(Ⅲ)중에 현탁시키고 0.18몰의 p-톨루엔술폰산 1수화물 및 0.23몰의 o-인산(85%)을 가한 뒤 6시간에 120℃까지 가온했다. 60℃까지 냉각한 뒤 혼합물을 조금씩 조금씩 75g의 탄산칼륨과 혼합하고 60℃에서 30분간 더 진행시켰다.
실온까지 냉각한 뒤 혼합물을 톨루엔 250㎖씩으로 2회 추출했다. 물로 세척한 톨루엔층을 진공에서 증발시키고 잔사를 2단 플래쉬증류시켰다. 수율은 40%였다.
(b) 140℃의 온도에서 다시 앞 실시예를 시행했다. 6시간의 반응시간후 63.2%의 수율을 얻었다.
(c) 반응시간 8시간과 온도 120℃에서 0.27몰의 톨루엔술폰산 및 0.35몰의 인산으로 실시예(a)를 반복했다. 이때는 56%의 에스테르수율을 얻었다.
[실시예 4]
실시예 1의 방법으로 0.1몰의 (Ⅱ)로부터 제조한 32g의 조에스테르(Ⅰ)를 톨루엔과 메탄올의 혼합물(95:5) 50㎖중에 녹였다.
실리카겔 60(입자크기 0.04∼0.063mm)이 충전된, 길이 46㎝이고 직경 4.9㎝의 유리컬럼에서 10내지 20바아의 압력에서 같은 용제로 상기 용액을 용출시켰다.
주로 디에스테르를 함유하고 있는 소량의 전 유출물을 분리한 후, 용출액을 진공에서 증발시켜 25.9g의 순수한 에스테르(Ⅰ)를 얻었는데, 이것은 전체수율 70.2%에 해당한다.

Claims (10)

  1. (a) 산촉매의 존재하에서 100 내지 140℃의 반응온도에서 플루페남산을 과잉의 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올과 직접 반응시키고, (b) 반응혼합물로부터 과잉의 디올을 제거하고, (c) 조에스테르를 처리함으로써 플루페남산 (N-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)안트라닐산)의 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올 에스테르를 제조하는 방법에 있어서, 반응혼합물로부터 반응수를 동시 제거함이 없이 플루페남산 몰당 8 내지 15몰의 과잉의 디올로 반응을 행하는 것을 특징으로 하는 플루페남산의 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올 에스테르를 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 산몰당 0.25 내지 1몰의 촉매를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 플루페남산 몰당 10.5 내지 12몰의 디올 과잉량으로 반응을 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 하나에 있어서, 에스테르화 종결후 과잉의 디올을 분리하기 위해 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리금속수산화물 또는 그들의 탄산염의 수용액을 반응혼합물에 가하고, 그리하여 에스테르 조제품을 분리하고 과잉의 2-(2-히드록시에톡시) 에탄올을 물층(수상)내로 이행하게 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 과잉의 디올을 제거하기 위해 중화될 때까지 반응혼합물을 고형의 알칼리금속수산화물 또는 알칼리토금속수산화물 또는 그들의 탄산염과 혼합시키고 이어서 조에스테르를 탄화수소용제로 추출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 통상의 흡착제를 사용하여 10 내지 20바아의 압력에서 중간 압력 액체크로마토그래피에 의해 조에스테르 제품을 정제하는 것을 특징으로 하는 방법
  7. 제 1 항에 있어서, p-톨루엔술폰산-1-수화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 반응온도는 100 내지 120℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 탄화수소용제가 톨루엔인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 흡착제가 실리카겔인 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2578749Y2 (ja) * 1991-10-28 1998-08-13 株式会社日本フォトサイエンス 液体の光化学反応処理装置
US5595813A (en) * 1992-09-22 1997-01-21 Takenaka Corporation Architectural material using metal oxide exhibiting photocatalytic activity
JP2568157Y2 (ja) * 1993-05-31 1998-04-08 水青工業株式会社 吐水口および浄水器
US6106955A (en) * 1997-01-14 2000-08-22 Takenaka Corporation Metal material having photocatalytic activity and method of manufacturing the same
KR20210069086A (ko) 2018-09-28 2021-06-10 그리피스 유니버시티 병원체 활성 조절을 위한 제제 및 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA726767A (en) * 1966-01-25 Parke, Davis And Company Anthranilic acid esters and methods for producing same
CA904340A (en) * 1972-07-04 Boltze Karl-Heinz Esters of substituted anthranilic acid
DE1939111C3 (de) * 1969-08-01 1974-04-18 Troponwerke Dinklage & Co, 5000 Koeln Derivate der N- eckige Klammer auf 3-Trifluormethylphenyl eckige Klammer zu -anthranilsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmakologisch wirksame Zubereitungen derselben
DE1939112C3 (de) * 1969-08-01 1975-03-06 Troponwerke Dinklage & Co, 5000 Koeln Ester der N-(3-Trifluormethylphenyl) -anthranilsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmakologisch wirksame Zubereitungen derselben
JPS53105445A (en) * 1977-02-26 1978-09-13 Hokuriku Pharmaceutical Nn*33trifluoromethylphenyl* anthranylate alklyester derivative and process for preparing same
JPS543032A (en) * 1977-06-06 1979-01-11 Hokuriku Pharmaceutical Furphenamicester derivative and process for preparing same
DE2834167C2 (de) * 1978-08-04 1984-01-26 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat
DE2834170C2 (de) * 1978-08-04 1984-02-23 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat
JPS58148840A (ja) * 1982-03-01 1983-09-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエステルの製法
KR840009066A (ko) * 1983-03-24 1984-12-24 베르너 쇤, 게르트 바디케 에토 페나메이트의 정제방법

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Publication number Publication date
ES2042834T3 (es) 1993-12-16
KR890014456A (ko) 1989-10-23
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CA1307538C (en) 1992-09-15
FI891410A (fi) 1989-10-01
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FI891410A0 (fi) 1989-03-23
US4980498A (en) 1990-12-25
EP0336146A3 (de) 1991-03-27
FI90659C (fi) 1994-03-10
ATE92911T1 (de) 1993-08-15
DE58905205D1 (de) 1993-09-16
EP0336146A2 (de) 1989-10-11
JPH029850A (ja) 1990-01-12

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