KR930004053B1 - N-보호된-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

N-보호된-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법
본 발명은 N-보호된-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(N-보호된-α-APM)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 L-페닐알라닌(L-Phe)을 촉매로서의 강산(예 : 황산 및 염산)의 존재하에서 메탄올로 에스테르화시키고, 생성용액에 알칼리 수용액을 가하여 산촉매를 중화시키고, 수-비혼화성 유기용매를 가하여 유리 L-페닐알라닌 메틸 에스텔(PM)을 추출시키고, 유기층을 회수하여 회수된 유기층 중에 용해된 PM을 N-보호된-L-아스파르트산 무수물(N-보호된 AspO)과 반응시킴을 특징으로 하여, N-보호된-α-APM을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 메탄올의 일부 또는 전부를 N-보호된-AspO와 반응되기 전에 상기 회수된 유기층으로부터 제거시킴으로써 상기 청구된 방법을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명 방법에 의해 수득된 N-보호된-α-APM은 통상적인 방법에 의해 N-보호그룹을 제거함으로써 슈크로스(sucrose)와 유사한 단맛을 갖는 신규한 감미료로서 주의를 끌고 있는 아스파르탐(α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르)로 용이하게 전환시킬 수 있다.
L-보호그룹은 벤질옥시카보닐(Z), 포르밀(F), 1-메틸-2-아세틸비닐(K) 또는 펩타이드 화학에서 통상적으로 사용되는 기타 보호그룹일 수 있다.
PM과 N-보호된-AspO를 축합시켜 N-보호된-α-APM을 합성시킬 경우, PM은 통상적으로 염산염의 형태로 사용한다. 이러한 대표적인 합성방법의 예를들면 유기용매중에 PM 염산염을 현탁시킨 현탁액을 유기염기(바람직하게는 트리에틸아민)로 중화시켜 유리 PM을 생성시키고, 중화반응에 의해 생성된 염을 제거한 후 용매중에 용해된 유리 PM을 N-보호된-AspO와 반응시키는 방법; 및 물 및 유리용매의 혼합물중에 PM 염산법을 현탁시킨 현탁액을 무기염기(바람직하게는 탄산나트륨)로 중화시켜, 생성된 유기 PM을 유기층내로 이동시키고, 이어서 유기매질내에서 N-보호된-AspO와 반응시키는 방법(참조; 미합중국 특허 제3,786,039호)이 있다.
이들 방법은 출발물질로서 PM 염산염을 사용하며, 이 PM 염산염을 염화수소의 존재하에서 L-Phe를 메탄올로 에스테르화시킨 후 분리되어야 한다. 이 방법은 전체적인 저수율 및 추가되는 반응단계로 인하여 공업적으로 적용하는데 유리하지 못하다.
상업적으로 제조할 경우에는, L-Phe를 메탄올중에 현탁시키고, 메탄올을 황산 또는 염산과 같은 강산의 작용에 의해 에스테르화시키고, 알카리수용액 및 수난용성 유기용매를 가하여 산촉매를 중화시키고 유리 PM을 유기층내로 이동시키고, 상기 유기층내에 용해된 PM을 N-보호된-AspO와 반응시키는 것이 유리하다. 왜냐하면 이 방법에서는 PM 염산염 또는 황산염을 분리시키는 추가 단계가 필요치 않기 때문이다. 그러나, 축합반응수율은 여전히 이 방법보다 높지 않다.
N-보호된-α-AspO와의 반응전에 PM을 함유하는 유기층으로부터 메탄올을 제거함으로써 후속단계에서 무수물의 분해를 극소화시켜 N-보호된-α-APM의 수율을 증대시키는 방법이 발견되었다.
본 발명에 있어서, L-Phe의 메틸 에스테르화 반응은 어떤 공지된 방법에 의해, 예를들면, 메탄올중에 L-Phe를 현탁시킨 현탁액에 염화수소기체를 도입시키는 핏셔법(Fischer process)에 의하거나, 메탄올중에 L-Phe를 현탁시킨 현탁액에 농황산을 첨가하는 방법에 의하여 수행할 수 있다. 이 반응에서 동몰량 이상의 메탄올(통상적으로 L-Phe를 기준으로 하여 6몰 비율이상)을 사용하여야 한다. 왜냐하면 이 메탄올은 반응물 및 반응매질 양쪽으로 작용하기 때문이다.
에스테르화된 용액을 중화시키는데 사용되는 알칼리 물질은 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 수산화나트륨과 같은 무기염기, 또는 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기염기중에서 선택할 수 있다. 이들은 바람직하게는 수용액 생성시 반응용액에 가해야 한다.
사용되는 알칼리의 양은 계내에 존재하는 강산(예 : 황산 및 염산)을 기준으로 하여 동몰량 이상이어야 하며 통상적으로 1 내지 2몰 비율이다. 왜냐하면 과량의 알칼리를 사용하면 에스테르가 가수분해되는 경향이 있기 때문이다. 수용액중의 알카리농도에 대하여 특정한 제한이 없지만, 통상적으로 1 내지 15%의 용액을 사용한다. 왜냐하면 보다 높은 농도에서는 중화반응에 의해 생성된 염이 침전되어 중화반응 및 추출조작이 어렵게 되며, 보다 낮은 농도에서는 수성층에 용해되어 있는 PM의 양이 증가되어 보다 낮은 생성물 수율이 나타나기 때문이다.
PM을 추출하는데 사용되는 유기용매로는 수비혼화성인 용매이면 가능하며, 메틸아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 아세테이트; 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 사이클로헥산과 같은 탄화수소; 및 클로로포름, 디클로로메탄 및 에틸렌 디클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소를 사용하는 것이 유리하다.
중화제 용액 및 유기용매를 가하는 순서에 대하여 특정한 제한은 없다. 이들 중화제 용액 및 유기용매는 산촉매의 효율적인 중화반응이 일어나는한 어떠한 방법으로든지 첨가할 수 있으며, 이들은 생성 혼합물을 2개의 층, 즉 수성층 및 PM을 함유하는 유기층으로 완전히 분리시킨다.
알카리 수용액 및 수비혼화성 유기용매를 첨가한 에스테르화 반응혼합물로부터 PM 함유 유기용액을 분리시키기 위하여는 어떠한 특별한 방법도 필요치 않으며; 이것은 예를들면 반응혼합물을 5 내지 30분동안 흔들어주거나 교반시키고, 이어서 2개층이 뚜렷이 분리될때까지 방치시킴으로써 수행할 수 있다.
이러한 처리에 의하여 과량의 메탄올중 대부분은 수성층으로 이동하고 그중 일부는 유기층으로 이동한다. 그러므로 PM 함유 유기층은 약간의 메탄올(0.4 내지 10g/dl 범위의 농도)을 함유한다.
PM 함유 유기 용액을 농축시키거나 물로 추출시킴으로써 이 용액으로부터 메탄올을 제거할 수 있으며, 용액을 농축시키는 방법이 생성물의 수율 및 조작의 용이성의 관점에서 바람직하다.
메탄올을 농축에 의해 제거할 경우 적절한 조건은 PM 추출용으로 사용되는 용매의 형태에 따라 변화되며, 통상적으로 90℃ 이하의 온도 및 10 내지 760Torr의 감압하에서 변화시킨다. 그러나 PM의 분해를 피하기 위하여는 60℃ 이하의 온도에서 농축시키는 것이 바람직하다.
PM 함유 유기용액으로부터 메탄올이 제거되는 정도와 관련하여 N-보호된-α-APM의 수율은 반응계내에 존재하는 메탄올의 양이 감소됨에 따라 증가됨이 발견되었다.
N-보호그룹이 F-그룹일 경우, 예를들면 N-포르밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(F-α-APM)의 수율은 메탄올이 N-보호된-AspO와 반응하기 전에 PM 함유 용액으로부터 메탄올을 제거함으로써 15%만큼 증가될 수 있다. 상세한 연구에 의하면, PM 함유 용액중에서 메탄올의 농도는 특정한 경우에도 0.25g/dl 이하로 감소되는 것이 바람직하다.
N-보호그룹이 Z그룹일 경우, N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸 에스테르(Z-α-APM)의 수율은 메탄올을 제거시킴으로써 7%만큼 증가될 수 있다. 메탄올의 농도는 이러한 경우에도 0.25g/dl 이하로 감소시키는 것이 바람직하다.
N-보호그룹이 K-그룹일 경우, 생성물 수율은 6%만큼 증가될 수 있다. 메탄올의 농도를 0.25g/dl 또는 그 이하로 감소시키는 것이 바람직하다.
유기용매(메탄올을 함유하거나 함유하지 않음)중에 용해되어 PM와 N-보호된 AspO와의 반응은 공지된 방법에 의해 또는 선행기술로부터 명백해진 방법에 의해 수행할 수 있다(참조 : 미합중국 특허 제3,786,039호).
이와 같이 수득된 N-보호된-α-APM은 보호그룹을 제거함으로써 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(α-APM)로 용이하게 전환될 수 있다.
그러므로 본 발명 방법은 N-보호된-APM 및 α-L-아스파르틸-L페닐알라닌 메틸 에스테르(α-APM)의 수율을 현저히 증가시킨다. 또한 본 발명은 분리단계 및 정제단계를 단순화시키므로 α-APM을 상업적으로 제조할 경우 매우 유리하다.
다음 실시예는 본 발명을 추가 설명하기 위한 것일뿐이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
(1) 40㎖의 메탄올중 16.5g의 L-Phe를 현탁시킨 현탁액에 8㎖이 98% 황산을 가하고 반응을 85℃에서 4시간동안 계속된다. 다음에 톨루엔(210㎖) 및 10% 탄산나트륨 수용액(80㎖)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반시키고 정치하여 227㎖의 톨루엔 용액을 생성시킨다. 이 톨루엔 용액중에는 0.091몰의 PM 및 0.80g/dl의 메탄올이 함유되어 있다.
(2) 19㎖의 아세트산중에 13.2g(0.091몰)의 N-포르밀-L-아스파르트산 무수물(F-AspO)을 현탁시킨 현탁액에 상기 (1)에서 제조한 PM의 톨루엔 용액을 가하고 반응을 실온에서 1.5시간동안 진행시킨다. 이 반응혼합물을 고성능 액체크로마토그라피(HPLC)시켜 분석하면 PM을 기준으로 하여 65%의 수율로 F-α-APM이 생성된다.
[실시예 2]
실시예 1의 단계(1)에서와 같은 방법으로 수득한 PM 함유 톨루엔 용액을 60℃에서 감압하에 농축시켜 200㎖의 용적이 되게하면 0.001g/dl 이하의 메탄올 농도를 갖는 PM 함유 용액이 생성된다.
이와 유사하게, 0.255g/dl의 메탄올 농도를 갖는 PM 함유 톨루엔 용액을 제조할 수 있다.
이들 톨루엔 용액을 각각 실시예 1의 단계(2)에서와 같은 방법으로 F-AspO와 반응시킨다. 분석하면 F-α-APM이 각각 PM을 기준으로 하여 80%,79% 및 72%의 수율로 생성되었음을 알 수 있다.
[실시예 3]
24㎖의 톨루엔중에 16.0g의 N-벤질옥시카보닐-L-아스파르트산(Z-Asp)을 현탁시킨 현탁액에 7.7g의 아세트산 무수물을 가하고 반응을 실온에서 6시간동안 진행시켜 N-벤질옥시카보닐-L-아스파트산 무수물(Z-AspO)을 수득한다.
실시예 1의 단계(1)에서와 같은 방법으로 제조한 PM 함유 톨루엔 용액을 상기에서 수득한 무수물(Z-AspO)의 현탁액에 가하고 반응을 실온에서 1.5시간동안 계속 수행한다. HPLC 분석을 하면 Z-α-APM이 75%의 수율로 생성되었음을 알 수 있다.
[실시예 4]
PM을 함유하는 이들 3종류의 톨루엔 용액을 실시예 1의 단계(1)에서와 같은 방법으로 제조하고 이를 농축시켜 각각 메탄올을 0.001g/dl, 0.25g/dl 및 0.43g/dl 이하로 함유하는용액을 수득한다.
이와 같이 수득한 각각의 톨루에엔 용액을 실시예 3에서와 같은 방법으로 Z-AspO와 반응시켜 Z-α-APM을 각각 PM을 기준으로 82%,80% 및 77%의 수율로 수득한다.
[실시예 5]
(1) 50㎖의 메탄올중에 19.9g의 L-Phe를 현탁시킨 현탁액중에 교반시키면서 염화수소기체(13g)를 도입하고 반응혼합물을 실온에서 2일간 정치한다. 에틸 아세테이트(380㎖) 및 10%의 탄산나트륨 수용액(180㎖)을 가하고 혼합물을 30분동안 흔든 후 정치하면 PM 함유 에틸 아세테이트 용개 445㎖가 수득된다. 이 용액은 0.112몰의 PM 및 3.5g/dl의 메탄올을 함유한다.
(2) 26g의 디나트륨 N-(1-메틸-아세틸비닐)-L-아스파르테이트(K-Asp·Na2), 50㎖의 에틸 아세테이트 및 22㎖의 아세트산의 혼합물을 교반시키면서 -20℃로 냉각시키고 12.5g의 아세트산 무수물을 가하고 혼합물을 밤새 교반시킨다.
이 용액을 40℃로 가열한 후 상기 단계(1)에서 제조한 PM의 에틸 아세테이트 용액을 가하고 반응을 30분동안 계속한다. 다음에 1N-HCl(100㎖)을 가하고, 이 혼합물을 1시간동안 교반시키고 2개층이 뚜렷이 분리될때까지 정치시킨다.
수성층 중의 α-APM을 자동 아미노산 분석장치(칼럼 : 9ø×100mm ; 충전재 : Hitachi 2611수지)로 분석하면 K-Asp·Na2를 기준하여 50%의 수율로 α-APM이 생성되었음을 알 수 있다.
(3) 상기 (1)에서와 같은 방법으로 제조한 PM-함유 에틸 아세테이트 용액을 55℃에서 감압하에 농축시켜 400㎖의 용적이 되게 한다. 이와 같이 수득한 용액중에는 메탄올이 거의 함유되어 있지 않다(0.001g/dl 이하). 상기 단계(2)에서와 유사한 방법으로 이 용액을 반응시키면 α-APM이 65%의 수율로 생성된다.
(4) PM을 함유하는 2종류의 에틸 아세테이트 용액을 상기 단계(1)에서와 같은 방법으로 제조하고 감압하에 55℃에서 농축시켜 메탄올 농도가 각각 0.89g/dl 및 0.25g/dl로 감소되도록 한다. 상기 단계(2)에서와 같은 방법으로 이들 용액을 반응시키면 α-APM이 각각 59% 및 64%의 수율로 생성된다.

Claims (2)

  1. L-페닐알라닌을 강산 촉매의 존재하에서 메탄올로 에스테르화시키고, 생성된 용액에 알카리 수용액을 가하여 산촉매를 중화시키고 수비혼화성 유기용매를 가하여 생성된 유리 L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 추출하고, 유기층을 회수한 후, 회수된 유기층중에 용해되어 있는 L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 N-보호된-L-아스파르트산 무수물과 반응시킴을 특징으로 하여, N-보호된-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 메탄올의 일부 또는 전부를 N-보호된-L-아스파르트산 무수물과의 반응전에 상기 회수된 유기층으로부터 제거시킴으로써, N-보호된-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하는 방법.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6344594A (ja) * 1986-08-11 1988-02-25 Ajinomoto Co Inc Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法
DE3736078A1 (de) * 1987-10-24 1989-05-03 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von phenylalanin-n-propylester-hydrochlorid
US5302743A (en) * 1988-03-22 1994-04-12 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Preparation of N-protected α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
JP2923009B2 (ja) * 1990-09-03 1999-07-26 三井化学株式会社 アミノ酸エステルの抽出方法
US5374765A (en) * 1990-09-03 1994-12-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Method for extracting an amino acid ester from a hydrous solution of a mineral acid salt thereof
JP2979761B2 (ja) * 1991-05-23 1999-11-15 味の素株式会社 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法
JP3144430B2 (ja) * 1991-08-27 2001-03-12 味の素株式会社 有機溶媒の分離方法
JPH05148199A (ja) * 1991-11-28 1993-06-15 Ajinomoto Co Inc アミノ酸エステルの製造法
IT1270852B (it) * 1992-08-27 1997-05-13 Miwon Co Ltd Procedimento per la produzione dell'estere metilico di alfa-l-aspartil-l-fenilalanina.
ATE217650T1 (de) * 1996-09-20 2002-06-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von z-l-asparaginsäure- dinatriumsalz aus fumarsäure
KR20010096940A (ko) * 2000-04-19 2001-11-08 고두모 알파-엘-아스파틸-엘-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염의제조방법
US8039662B2 (en) * 2007-03-09 2011-10-18 Dsm Ip Assets B.V. Process for the preparation of amino acid methyl esters

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3786039A (en) * 1969-04-30 1974-01-15 Ajinomoto Kk Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters
US3833553A (en) * 1970-01-31 1974-09-03 Ajinomoto Kk Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine alkyl esters
JPS59175484A (ja) * 1983-03-25 1984-10-04 Ajinomoto Co Inc Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物の製造法

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US4680403A (en) 1987-07-14
JPH0696594B2 (ja) 1994-11-30
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