KR20210069086A - 병원체 활성 조절을 위한 제제 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 보체 수용체 3-발현 세포에 대한 병원체의 상호작용을 억제하고 이러한 병원체에 의해 유발된 감염의 발병을 치료하거나 억제하기 위한, 이러한 수용체의 알파 서브유닛의 I 도메인의 리간드를 포함하는, 보체 수용체 3의 리간드의 용도, 방법, 조성물 및 물품/장치에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2019년 9월 28일에 출원된 발명의 명칭이 "병원체 활성 조절을 위한 제제 및 방법"인 미국 임시 출원 제62/739,025호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
정부 기금
본 발명은 국립 보건원이 수여하는 부여 번호 제NIH AI134848호 하에 정부 지원을 받아 완성되었다. 정부는 본 발명의 특정 권리를 갖는다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 보체 수용체 3-발현 세포에 대한 병원체의 상호작용을 억제하고 이러한 병원체에 의해 유발된 감염의 발병을 치료하거나 억제하기 위한, 방법, 조성물 및 물품/장치에서 이러한 수용체의 알파 서브유닛의 I 도메인의 리간드를 포함하는 보체 수용체 3의 리간드의 용도에 관한 것이다.
인테그린은 단순 스폰지와 자포동물을 포함하여 동물계의 다수의 유기체에 존재하는 세포 표면 수용체이며(문헌[Burke RD, 1999. Int Rev Cytol 191:257-284]; 문헌[Hughes AL, 2001. J Mol Evol 52(1):63-72]), 세포외 기질 단백질에 대한 접착, 세포-세포 접착, 및 보체-유래 리간드에 대한 결합에 빈번하게 관여한다(문헌[Giancotti FG & Ruoslahti E, 1999. Science 285(5430):1028-1032]; 문헌[Hynes RO, 2002. Cell 110(6):673-687]). 이러한 수용체는 2개의 막횡단 당단백질 서브유닛인 알파(α) 및 베타(β)로 구성되며, αβ 조합이 다르면 상이한 리간드 특이성이 생성된다(문헌[Agramonte-Hevia J, et al., 2002. FEMS Immunol Med Microbiol 34(4):255-266]).
보체 수용체 3(CR3, Mac-1, CD11b/CD18, 인테그린 αmβ2로도 공지됨)은 LFA-1(CD11a/CD18, αLβ2), p150/95(CD11c/CD18, αXβ2), 및 CD11d/CD18(αDβ2)을 또한 포함하는 β2 인테그린 패밀리 멤버이다(문헌[Todd RF, 1996. J Clin Invest 98(1):1-2]; 문헌[Yakubenko VP, et al., 2008. Exp Cell Res 314(14):2569-2578]). CR3은 주로 백혈구에서 발현되지만, 자궁경부(문헌[Edwards JL, et al., 2001, Cell Microbiol. 2001 3(9):611-22]) 및 직장 상피 세포(문헌[Hussain LA, et al., 1995. Clin Exp Immunol 102(2):384-388]) 상에서도 발현되는 것으로 알려져 있다. CR3의 1차 리간드는 iC3b이지만, CR3은 보고된 다양한 리간드를 가진 무차별 수용체이다(문헌[Yakubenko VP, et al., 2002. J Biol Chem 277(50):48635-48642]). 또한, CR3은 스타필로코커스(문헌[DuMont AL, et al., 2013. Proc Natl Acad Sci U S A 110(26):10794-10799]; 문헌[Antal JM, et al., 1992. Infect Immun 60(3):1114-1121]), 스트렙토코커스(문헌[Orrskog S, et al., 2013. Mbio 4(1)]), 마이코박테리아 투베르큘로시스(문헌[Cywes C, et al., 1996. Infect Immun 64(12):5373-5383]), 칸디다 알비칸스(문헌[Forsyth CB & Mathews HL, 1996. Cell Immunol 170(1):91-100]), 보르데텔라 페르투스시스(문헌[Relman D, et al., 1990. Cell 61(7):1375-1382]), 및 나이세리아 고노로이에(문헌[Edwards JL, et al., 2001, supra]; 문헌[Jennings MP, et al., 2011. Cell Microbiol 13(6):885-896])를 포함하여 몇몇 병원체에 의한 감염성 질환을 촉진하는데 사용된다.
CR3의 알파 서브유닛(CD11b)은 약 200 아미노산 삽입 도메인, 또는 I-도메인을 포함하며 이는 보체 단백질 iC3b(문헌[Diamond MS, et al., 1993. J Cell Biol 120(4):1031-1043])뿐만 아니라 피브리노겐(문헌[Wright SD, et al., 1988. Proc Natl Acad Sci U S A 85(20):7734-7738]), 세포 내 부착 분자 1(문헌[Diamond MS, et al., 1990 J Cell Biol 111(6 Pt 2):3129-3139]), 호중구 억제 인자(문헌[Moyle M, et al., 1994. J Biol Chem 269(13):10008-10015]), 헤파린(문헌[Diamond MS, et al., 1995. J Cell Biol 130(6):1473-1482]), 및 나이세리아 고노로이에의 필린 디사카라이드(문헌[Jennings MP, et al., 2011, supra])의 결합을 담당한다. CD11b I-도메인의 결정 구조는 I-도메인이 6개의 β-시트를 둘러싼 7개의 α-나선이 있는 Rossmann 접힘 단백질임을 보여준다(문헌[McCleverty CJ & Liddington RC, 2003. Biochem J 372(Pt 1):121-127]). 이전 연구는 CD11b I-도메인이 말단 갈락토스 구조를 인식하는 렉틴 기능을 가지고 있음을 나타낸다(문헌[Jennings MP, et al., 2011, supra]).
본 발명은 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 특정 비-탄수화물, 소분자 리간드가 CR3-발현 세포와 병원체의 결합 및/또는 병원체의 이러한 세포로의 진입을 억제할 수 있다는 예기치 못한 발견에 부분적으로 근거를 두고 있다. 이러한 발견은 후술하는 바와 같이 병원체와 CR3-발현 세포의 상호작용을 억제하고 병원성 감염을 억제 또는 치료하기 위한 방법, 조성물, 및 물품에서 실시될 수 있도록 축소되었다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 병원체와 CR3 폴리펩티드-발현 세포의 상호작용을 억제하는 방법을 억제한다. 이러한 방법은 일반적으로 세포를 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드와 접촉시켜 병원체와 세포의 상호작용을 억제하는 단계를 포함하거나, 이로 구성되거나 이로 필수적으로 구성된다. 상기 상호작용은 병원체의 세포에 대한 결합 및 병원체의 세포 내로의 진입 중 하나 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 세포는 면역 세포일 수 있으며, 이의 설명적인 예는 단핵구(예컨대, 순환하는 대식세포 및 쿠퍼 세포와 같은 조직-상주 대식세포를 포함하는 대식세포), 호중구, 비만 세포 및 수지상 세포와 같은 골수성 세포, 뿐만 아니라 자연 살해 세포 및 세포독성 T 세포와 같은 백혈구를 포함하는 림프성 세포를 포함한다. 대안적으로, 세포는 상피 세포일 수 있으며, 이의 대표적인 예는 자궁경부 상피 세포, 직장 상피 세포 및 인두 상피 세포를 포함한다. 병원체는 CR3 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 임의의 병원체일 수 있으며, 예컨대 박테리아(예컨대, 나이세리아(Neisseria), 스트렙토코커스(Streptococcus), 마이코박테리아(Mycobacterium), 스타필로코커스(Staphylococcus), 보르데텔라(Bordetella), 에스케리시아(Escherichia) 및 슈도모나스(Pseudomonas)), 진균(예컨대, 칸디다(Candida) 및 크립토코커스(Cryptococcus)), 원생동물(예컨대, 톡소플라스마(Toxoplasma)) 및 바이러스(예컨대, 플라비바이러스(flaviviruses), 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus), 파라믹소바이러스(paramyxoviruses), 레트로바이러스(retroviruses), 코로나바이러스(coronaviruses), 필로바이러스(filoviruses), 아레나바이러스(arenaviruses), 라브도바이러스(rhabdoviruses) 및 헤르페스바이러스(herpesviruses))를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 보체 수용체 3(CR3) 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 병원체에 의한 대상체의 감염을 억제 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 일반적으로 대상체에 유효량의 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드를 투여하여 병원체에 의한 대상체의 감염을 억제 또는 치료하는 단계를 포함하거나, 이로 구성되거나 이로 필수적으로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 보체 수용체 3(CR3) 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 바이러스에 의한 대상체의 감염을 억제 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 일반적으로 대상체에 유효량의 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 리간드를 투여하여, 바이러스에 의한 대상체의 감염을 억제 또는 치료하는 단계를 포함하거나, 이로 구성되거나 이로 필수적으로 구성된다. 특정 실시형태에서, 바이러스는 피막(enveloped) 바이러스이며, 이의 대표적인 예는 플라비바이러스, 오르토믹소바이러스, 파라믹소바이러스, 레트로바이러스, 코로나바이러스, 필로바이러스, 아레나바이러스, 라브도바이러스 및 헤르페스바이러스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 바이러스는 레트로바이러스 예컨대 인간 면역결핍 바이러스(HIV: human immunodeficiency virus)이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 바이러스의 대상체로의 전염 및/또는 대상체 내 바이러스의 확산을 억제하는 양이다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 리간드는 경구 전달용, 전신 전달용 또는 국소 전달용으로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 리간드는 자궁 내 전달용으로 제형화될 수 있다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 리간드는 항균제와 동시에 투여될 수 있다.
관련 양태에서, 본 발명은 보체 수용체 3(CR3) 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 병원체에 의한 감염을 억제 또는 치료하기에 적합하게 국소 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 일반적으로 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하거나, 이로 구성되거나 이로 필수적으로 구성된다. 적합하게, 소분자 리간드는 피부 또는 체강에 국소 적용용으로 제형화된다. 이러한 유형의 비-제한적인 예에서, 리간드는 포말, 크림, 워시, 겔, 스프레이, 좌제, 페서리, 로션, 연고, 질좌제, 탐폰, 또는 에어로졸로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 리간드는 피임 장치와 같은 물품에 포함된다(예컨대, 물품의 표면 상에 코팅됨). 특정 실시형태에서, 피임 장치는 자궁 내 장치, 질 내 장벽, 질 내 스폰지, 남성 콘돔, 또는 여성 콘돔이다.
관련 양태에서, 본 발명은 보체 수용체 3(CR3) 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 병원체에 의한 감염의 자궁 내 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 일반적으로 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하거나, 이로 구성되거나 이로 필수적으로 구성된다.
본 발명의 추가 양태는 보체 수용체 3(CR3) 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 병원체로의 감염을 억제 또는 치료하기에 적합하게, 물품을 제공한다. 이러한 물품은 일반적으로 물품을 지닌 개체에서 감염을 억제 또는 치료하기에 충분한 양의 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 물품은 장갑, 자궁 내 장치, 질 분배기, 질 고리, 질 내 장벽-유형 장치, 질 내 스폰지, 남성 콘돔, 및 여성 콘돔으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 물품은 피임 장치이며, 이의 대표적인 예는 자궁 내 장치, 질 내 장벽, 질 내 스폰지, 남성 콘돔 및 여성 콘돔을 포함한다. 병원체는 CR3 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 임의의 병원체일 수 있으며, 예는 박테리아, 효모, 기생충 및 바이러스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 병원체는 바이러스, 예컨대 피막 바이러스이며, 이의 대표적인 예는 오르토믹소바이러스, 파라믹소바이러스, 레트로바이러스, 코로나바이러스, 필로바이러스, 아레나바이러스, 라브도바이러스 및 헤르페스바이러스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 바이러스는 레트로바이러스 예컨대 인간 면역결핍 바이러스(HIV)이다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 조성물은 항균제를 추가로 포함할 수 있다.
비-탄수화물, 소분자 리간드는 전형적으로 유기 화합물이다. 일부 실시형태에서, 리간드는 화학식 (I)의 디벤조아제핀 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물이다:
상기 식에서:
R은 수소, 히드록실, NHC1-4알킬, OCOC1-4알킬 또는 옥소이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Z는 C1-4알킬, CONR1R2, C1-4알킬렌NR1R2, C1-4알킬렌(NO)R1R2 또는 퀴뉴클리디닐이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
C10-C11 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
상기 식에서 R이 옥소인 경우, C10-C11 결합은 단일 결합이다.
일부 실시형태에서, 디벤조아제핀 화합물은 카바마제핀, 옥스카바제핀, 에슬리카바제핀 아세테이트, 클로미파라민, 데시프라민, 이미프라민, 이미프라민옥시드, 로페프라민, 메타프라민, 오피프라몰, 퀴뉴프라민 및 트리미프라민으로부터 선택된다. 구체적인 실시형태에서, 디벤조아제핀 화합물은 카바마제핀이다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 디벤조아제핀 화합물은 일부 실시형태에서 간질 치료에 효과적이지 않은 투여량으로 투여된다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 디벤조아제핀 화합물은 일부 실시형태에서 신경병성 통증 치료에 효과적이지 않은 투여량으로 투여된다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 디벤조아제핀 화합물은 일부 실시형태에서 양극성 장애 치료에 효과적이지 않은 투여량으로 투여된다.
다른 실시형태에서, 비-탄수화물, 소분자 리간드는 화학식 (II)의 안트라닐산 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물이다:
상기 식에서:
R3은 C1-6알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬이다.
적합하게, 안트라닐산 유도체 화합물은 플루페남산, 메페남산, 메클로페남산 및 톨페남산으로부터 선택된다. 구체적인 실시형태에서, 안트라닐산 유도체 화합물은 플루페남산이다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 일부 실시형태에서, 이의 감염이 안트라닐산 유도체 화합물로 억제되거나 치료되는 병원체는 그람-양성 박테리아 이외의 것이다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 안트라닐산 유도체 화합물은 일부 실시형태에서, 진통을 제공하기에 효과적이지 않은 투여량으로 투여된다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 안트라닐산 유도체 화합물은 일부 실시형태에서, 염증을 치료하는데 효과적이지 않은 투여량으로 투여된다.
다른 실시형태에서, 비-탄수화물, 소분자 리간드는 화학식 (III)의 페닐프로피온산 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물이다:
상기 식에서:
R6은 수소, CH3 또는 CHF2이고;
R7은 수소 또는 NH2이고;
R8은 수소 또는 OH이고;
R9는 수소 또는 C1-4알킬이다.
페닐프로피온산 유도체 화합물은 적합하게는 메틸도파, 카비도파, 메틸도파 메틸 에스터, 메틸도파 에틸 에스터, 레보도파, 에티레보도파(레보도파 에틸 에스터), 메티로신, (α-메틸티로신) 및 α-디플루오로메틸도파로부터 선택된다. 구체적인 실시형태에서, 페닐프로피온산 유도체 화합물은 메틸도파이다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 페닐프로피온산 유도체 화합물은 일부 실시형태에서 고혈압을 치료하는데 효과적이지 않은 투여량으로 투여된다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 페닐프로피온산 유도체 화합물은 일부 실시형태에서 뇌졸중을 치료하는데 효과적이지 않은 투여량으로 투여된다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 일부 실시형태에서 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드가 투여되는 대상체는 여성이다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 광범위하게 기술된 임의의 양태에서, 일부 실시형태에서 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드가 투여되는 대상체는 남성이다.
도 1은 표면 플라즈몬 공명 스크린에서 카바마제핀 식별을 보여주는 그래픽적 표현이다. 강조된 부분은 카바마제핀(CA 샘플#: SN00838842, 분자량 236 g/mol)이다. 녹색 점은 스크린에서 시험된 384개 약물을 나타낸다. 적색 점은 대조군을 나타낸다. 청색 점은 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 1% 디메틸 설폭시드(DMSO)의 존재로 인한 굴절 변화를 허용하는 용매 보정 데이터 지점이다.
도 2는 표면 플라즈몬 공명 스크린에서 플루페남산 식별을 보여주는 그래픽적 표현이다. 강조된 부분은 플루페남산(CA 샘플#: SN01004628, 분자량 281 g/mol)이다. 녹색 점은 스크린에서 시험된 384개 약물을 나타낸다. 적색 점은 대조군을 나타낸다. 청색 점은 PBS 중의 1% DMSO의 존재로 인한 굴절 변화를 허용하는 용매 보정 데이터 지점이다.
도 3은 표면 플라즈몬 공명 스크린에서 메틸도파 식별을 보여주는 그래픽적 표현이다. 강조된 부분은 메틸도파(CA 샘플#: SN01004410, 분자량 211 g/mol)이다. 녹색 점은 스크린에서 시험된 384개 약물을 나타낸다. 적색 점은 대조군을 나타낸다. 청색 점은 PBS 중의 1% DMSO의 존재로 인한 굴절 변화를 허용하는 용매 보정 데이터 지점이다.
도 4는 CD11b 표면 플라즈몬 공명 분석법의 인간 재조합 I-도메인(rI-도메인)에 대한 카바마제핀의 단일 주기 동역학 곡선을 보여주는 그래픽적 표현이다. 최대 농도는 10nM이고 1:2 희석으로 0.625 nM로 낮추었다.
도 5는 CD11b 표면 플라즈몬 공명 분석법의 인간 rI-도메인에 대한 플루페남산의 단일 주기 동역학 곡선을 보여주는 그래픽적 표현이다. 최대 농도는 20 nM이고 1:2 희석으로 1.25 nM로 낮추었다.
도 6은 CD11b 표면 플라즈몬 공명 분석의 인간 rI-도메인 에 대한 메틸도파의 단일 주기 동역학 곡선을 보여주는 그래픽적 표현이다. 최대 농도는 5nM이고 1:2 희석으로 0.3125 nM로 낮추었다.
도 7은 임균 CHO 세포 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 임균 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 결정하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)-발현 N. 고노로이에 균주 MS11gfp로 CHO-neo(대조군 세포, 비-CR3 발현) 및 CHO-CR3(CR3 발현) 세포의 챌린지 후 1시간에 박테리아 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(FU; y-축)를 기록하였다. 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 증가하는 농도의 카바마제핀의 존재 하에 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착의 용량-의존적 감소가 관찰되었지만, CHO-neo 세포는 관찰되지 않았다. 1 μM 카바마제핀의 존재는 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착을 CHO-noe(p ≥ 0.057) 또는 비감염 세포(p ≥ 0.067)에 대해 기록된 것과 크게 다르지 않은 수준으로 감소시켰다.
도 8은 임균 CHO 세포 부착에 대한 메틸도파의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 임균 부착에 대한 메틸도파의 효과를 결정하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)-발현 N. 고노로이에 균주 MS11gfp로 CHO-neo 세포 및 CHO-CR3 세포의 챌린지 후 1시간에 박테리아 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(FU; y-축)를 기록하였다. 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 증가하는 농도의 메틸도파의 존재 하에 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착의 용량-의존적 감소가 관찰되었지만, CHO-neo 세포는 관찰되지 않았다. 100 μM 메틸도파의 존재는 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착을 CHO-noe(p ≥ 0.23) 또는 비감염 세포(p ≥ 0.25)에 대해 기록된 것과 크게 다르지 않은 수준으로 감소시켰다.
도 9는 임균 CHO 세포 부착에 대한 플루페남산의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 임균 부착에 대한 플루페남산의 효과를 결정하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)-발현 N. 고노로이에 균주 MS11gfp로 CHO-neo 세포 및 CHO-CR3 세포의 챌린지 후 1시간에 박테리아 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(FU; y-축)를 기록하였다. 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 증가하는 농도의 플루페남산의 존재 하에 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착의 용량-의존적 감소가 관찰되었지만, CHO-neo 세포는 관찰되지 않았다. 임균이 CR3에 부착되는 것을 86% 초과 차단하는 것은 100 μM 플루페남산의 존재 하에 발생하였다.
도 10은 PEX 세포에 대한 N. 고노로이에 부착에서 카바마제핀의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 임균 부착에서 카바마제핀의 효과를 결정하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)을 발현하는 N. 고노로이에 균주로 1차 인간 자궁경부 상피세포(즉, PEX) 세포의 챌린지 후 1시간에 박테리아의 부착을 나타내는 임의의 형광 단위 (y-축)를 기록하였다. 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. DMSO(비히클 대조군)로 처리된 감염과 비교하여 증가하는 농도의 카바마제핀의 존재 하에 시험된 균주 모두에 대해 PEX 세포에 대한 임균 부착의 유의한(p ³ 0.0001) 용량-의존적 감소가 관찰되었다. 이와 관련하여, 시험된 균주 모두에 대해 1 μM 카바마제핀의 존재 하에 95% 초과의 부착 억제가 발생하였다.
도 11은 PEX 세포에 대한 N. 고노로이에 균주 MS11 부착에 대한 메틸도파 및 플루페남산의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 임균 부착에 대한 메틸도파 및 플루페남산의 효과를 결정하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)-발현 N. 고노로이에 균주 MS11gfp로 PEX 세포의 챌린지 후 1시간에 박테리아 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(FU; y-축)를 기록하였다. 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 메틸도파 및 플루페남산 둘 모두의 증가하는 농도 존재 하에 PEX 세포에 대한 임균 부착에서 유의한(p ≤ 0.0001) 용량-의존적 감소가 관찰되었다. 주목할 점은 100 μM 메틸도파의 존재는 비감염된 세포에 대해 기록된 것과 크게 상이하지 않은 수준(p ≥ 0.234)으로 PEX 세포에 대한 임균 부착을 감소시켰다는 것이다.
도 12는 N. 고노로이에 균주 MS11에 감염된 PEX 세포의 치료에 대한 카바마제핀 용량의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 감염을 확립하기 위해, PEX 세포를 N. 고노로이에 균주 MS11로 90분 동안 챌린지 하였다. 그런 다음 언급한 바와 같이, DMSO(1% 비히클 대조군), 카바마제핀(CZ), 또는 세프트리악손(양성 대조군)의 존재 또는 부재 하에 추가의 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 카바마제핀 또는 세프트리악손 치료에서 생존한 N. 고노로이에 퍼센트(y-축)를 동일한 시점에 DMSO 치료에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 시험된 모든 농도에서, 카바마제핀 처리는 생존가능한 N. 고노로이에를 현저히 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 98% 초과의 임균 사멸이 10 nM 이상의 카바마제핀 농도에서 발생하였다.
도 13은 N. 고노로이에 균주 MS11에 감염된 PEX 세포의 2회 용량의 카바마제핀 처리 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. PEX 세포를 N. 고노로이에 균주 MS11로 90분 동안 챌린지시켜 감염을 확립하였다. 이어서 언급한 바와 같이 DMSO(1% 비히클 대조군), 카바마제핀(CZ), 또는 세프트리악손(양성 대조군)의 존재 또는 부재 하에 추가의 24시간 또는 48시간 (48시간 - 1차 용량) 동안 감염이 진행되도록 하였다. 지시된 경우, 두 번째 용량의 카바마제핀(표시된 농도)을 감염 후 24시간에 추가하고, 추가 24시간(48시간 - 2차 용량) 동안 감염이 진행되도록 하였다. 카바마제핀 또는 세프트리악손 치료에서 생존한 N. 고노로이에 퍼센트(y-축)를 동일 시점에 DMSO 치료에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 각 시점에서, 시험된 모든 농도에서, 카바마제핀 처리는 생존 가능한 N. 고노로이에를 현저히 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 98% 초과의 임균 사멸은 단일, 100 nM 용량의 카바마제핀으로 24시간 동안 발생하였고; 99.95% 초과의 임균 사멸은 24시간 간격으로 적용된 2회 - 100 nM 용량의 카바마제핀으로 감염의 48시간 동안 발생하였다.
도 14는 낮은-계대 N. 고노로이에 단리물로 감염된 PEX 세포의 단일 용량 카바마제핀 처리의 효과을 보여주는 그래픽적 표현이다. 감염을 확립하기 위해, 언급된 낮은-계대 단리물을 사용하여 PEX 세포를 N. 고노로이에로 90분 동안 챌린지 하였다. DMSO(1%, 비히클 대조군), 카바마제핀(10 μM, CZ), 또는 세프트리악손(0.5 μg/mL, 양성 대조군)의 존재 또는 부재 하에 추가 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 카바마제핀, 세프트리악손, 또는 비처리에서 생존한 N. 고노로이에의 퍼센트(y-축)를 동일 시점에 DMSO 치료에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정, 제시되지 않음). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 카바마제핀 처리는 시험된 각 균주의 생존 능력을 현저히 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 99% 초과의 임균 사멸은 24시간, 10 μM의 카바마제핀 처리로 발생하였다.
도 15는 다중약물-내성 N. 고노로이에로 감염된 PEX 세포의 단일 용량 카바마제핀 처리 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. PEX 세포를 언급된 다중약물-내성 N. 고노로이에 균주로 90분 동안 챌린지하여 감염을 확립하였다. DMSO(1%, 비히클 대조군), 카바마제핀(10 μM, CZ), 또는 세프트리악손(0.5 μg/mL, 양성 대조군)의 존재 또는 부재 하에 추가 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 카바마제핀, 세프트리악손, 또는 비처리에서 생존한 N. 고노로이에의 퍼센트(y-축)를 동일 시점에 DMSO 치료에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정, 제시되지 않음). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 카바마제핀 처리는 시험된 다중약물-내성 균주의 생존 능력을 현저히 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 99% 초과의 임균 사멸은 24시간, 10 μM의 카바마제핀 처리로 발생하였다.
도 16은 N. 고노로이에 균주, MS11, 카바마제핀 순차 감염 치료 분석을 나타내는 그래픽적 표현이다. 24시간 처리 후 관찰된 N. 고노로이에의 작은 비율이 PEX 세포의 카바마제핀 처리에 대한 내성을 발달시키는지 여부를 확인하기 위해, 순차적인 감염 분석을 수행하였다. PEX 세포를 N. 고노로이에 균주 MS11로 90분 동안 챌린지 하여 감염을 확립한 다음 1% DMSO(비히클 대조군) 또는 10 μM 카바마제핀(Cz)으로 처리하였다. 24시간 동안 감염이 진행되도록 한 다음, PEX 세포를 용해하고 PEX 세포 용해물의 연속 희석액을 플레이팅하여 생존가능한 임균을 계수하였다(감염 1; I-1). 이러한 "돌파(break-through)" 임균 콜로니를 수확한 다음 새로운 24시간 감염 분석을 위한 접종물로 사용하였다(감염 2; I-2). y-축은 각각의 개별적인 감염 접종물의 함수로 결정된 생존 가능한 콜로니 형성 단위의 퍼센트를 나타낸다. 두 감염(감염 1 및 감염 2) 모두에 대해, DMSO로 치료한 감염과 비교할 때 카바마제핀의 존재 하에 임균 생존이 현저하게(p ≤ 0.0001) 감소하였으며, 제2 감염 후 100% 임균 사멸이 관찰되었다. 따라서, 이러한 순차 감염 연구는 초기 생존자인 "돌파"인 임균 집단이 초기 감염 접종물보다 PEX 세포의 카바마제핀 치료에 더 이상 내성이 없음을 보여주었다. 모든 분석은 N. 고노로이에 균주 MS11로 3회 3개의 개별적인 사건으로 수행하였다. Kruskal-Wallis k-샘플 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다.
도 17은 CHO 세포에 대한 CR3-의존적 HIV 부착을 도시하는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3-의존적 방식으로 CHO 세포에 결합하는 HIV의 능력을 결정하였다. 형광 표지된 HIV(F12 배양 배지 100 μL에 상응하는 p24 HIV 캡시드 단백질 10 ng)로 CHO-neo 및 CHO-CR3 세포의 챌린지 후 2시간에 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(y-축)를 기록하였다. 2개의 HIV 균주 NLAD8(NL4-3 AD8로도 공지됨) 및 NL4-3을 시험하였으며, 이들 각각은 CR3-발현 CHO 세포에는 부착하지만 비-CR3-발현 CHO 세포에는 부착하지 않는다. 이와 관련하여, HIV로 챌린지된 CHO-neo 세포에 대해 기록된 형광은 비감염 세포와 유의하게 상이하지 않았다(p ≥ 0.12). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CHO 세포에 대한 CR3-의존적 HIV 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다.
도 18은 HIV CHO 세포 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 HIV 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 결정하였다. 형광 표지된 HIV( F12 배양 배지 100 μL에 상응하는 p24 HIV 캡시드 단백질 10 ng) 균주인 NLAD8 및 NL4-3으로 CHO-neo 및 CHO-CR3 세포의 챌린지 후 2시간에 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(y-축)를 기록하였다. 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 HIV 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 증가하는 농도의 카바마제핀의 존재 하에 두 균주 모두에 대해 CHO-CR3 세포에 대한 HIV 부착에서 유의한(p ≤ 0.0001) 용량-의존적 감소가 관찰되었지만, CHO-neo 세포에서는 그렇지 않았다. 1 μM 카바마제핀의 존재는 CHO-CR3 세포에 대한 HIV 부착을 CHO-neo 세포(NL4-3의 경우 p ≥ 0.061; NLAD8의 경우 p ≥ 0.8) 또는 비감염 세포(p ≥ 0.067)에 대해 기록된 것과 유의하게 상이하지 않은 수준으로 감소시켰다.
도 19는 HIV PEX 세포 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 HIV 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 결정하였다. 형광 표지된 HIV( F12 배양 배지 100 μL에 상응하는 p24 HIV 캡시드 단백질 10 ng) 균주인 NLAD8 및 NL4-3으로 1차 인간 자궁경부 상피(즉, PEX) 세포의 챌린지 후 2시간에 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(y-축)를 기록하였다. 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 증가하는 농도의 카바마제핀의 존재 하에 PEX 세포에 대한 NLAD8 및 NL4-3 HIV 부착에서 유의한(p ≤ 0.0001) 용량-의존적 감소가 관찰되었다.
도 20은 낮은 계대 N. 고노로이에 단리물로 감염된 PEX 세포의 단일 용량 메틸도파 처리의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 감염을 확립하기 위해, 언급된 낮은 계대 단리물을 사용하여 PEX 세포를 N. 고노로이에로 90분 동안 챌린지하였다. 이어서 DMSO(1%, 비히클 대조군), 메틸도파(10 μM, Md), 또는 세프트리악손(0.5 μg/mL, 양성 대조군, Cfx)의 존재 또는 부재 하에 추가의 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 메틸도파 또는 세프트리악손 처리에서 생존한 N. 고노로이에의 퍼센트(y-축)를 동일한 시점에 DMSO 처리에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정, 제시되지 않음). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 메틸도파 처리는 시험된 각각의 균주의 생존 능력을 현저하게 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 99% 초과의 임균 사멸이 24시간, 10 μM의 메틸도파 처리로 발생하였다.
도 21은 다중약물-내성 N. 고노로이에로 감염된 PEX 세포의 단일 용량 메틸도파 처리의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. PEX 세포를 언급된 다중약물-내성 N. 고노로이에 균주로 90분 동안 챌린지하여 감염을 확립하였다. 그런 다음 DMSO(1%, 비히클 대조군), 메틸도파(10 μM, Md), 또는 세프트리악손(0.5 μg/mL, 양성 대조군; Cfx)의 존재 또는 부재 하에 추가 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 메틸도파 또는 세프트리악손 처리에서 생존한 N. 고노로이에의 퍼센트(y-축)를 동일한 시점에서 DMSO 처리에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정, 제시되지 않음). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 메틸도파 처리는 시험된 각각의 다중약물-내성 균주의 생존 능력을 현저히 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 99% 초과의 임균 사멸이 24시간, 10 μM의 메틸도파 처리로 발생하였다.
도 22는 인간 세포의 부재 하에 N. 고노로이에에 대한 카바마제핀의 효과를 나타내는 그래픽적 표현이다. N. 고노로이에 균주가 mL 당 107 박테리아의 배양 밀도로 GC-한천 플레이트의 표면에 균질하게 도말되는 웰 확산 분석을 수행하였다. 이어서 카바마제핀(Cz; 100 pM 내지 100 μM, 언급된 바와 같음), 0.2 μg/mL 세프트리악손(Cfx), 10 μg/mL 시프로플록사신(Cip), 또는 1% DMSO(비히클 대조군)가 첨가된 한천 표면 내에서 웰을 천공하였다. 밤새 배양(37℃, 5% CO2) 후, N. 고노로이에 성장의 억제를 각 한천 플레이트에서 각 웰을 둘러싸는(및 포함하는) 클리닝 영역의 직경(mm), 즉, 억제 영역(ZOI: zone of inhibition)으로 측정하였다. ZOI가 보이지 않는 한천 플레이트의 경우, 데이터를 지시된 바와 같이 웰의 직경(6 mm)으로 기록하였다. 분석은 3회 개별적으로 3회 수행하였다. 데이터는 각 분석에 대해 수득된 평균 값의 평균 및 분산으로 표시하였다; 통계학적 유의성은 스튜던트 t-검정을 사용하여 결정하였다. 전통적인 항생제인 세프트리악손 및 시프로플록사신이 임균을 사멸시키는데 직접적인 영향을 미치는 반면, 카바마제핀은 인간 세포의 부재 시 N. 고노로이에에 대해 영향을 미치치 않았다. 이는 CR3-의존적, 숙주-매개 사멸 기작과 일치한다.
도 23은 인간 세포의 부재 시에 N. 고노로이에에 대한 메틸도파의 효과를 나타내는 그래픽적 표현이다. N. 고노로이에 균주가 mL 당 107 박테리아의 배양 밀도로 GC-한천 플레이트의 표면에 균질하게 도말되는 웰 확산 분석을 수행하였다. 이어서 메틸도파(Md; 100 pM 내지 100 μM, 언급된 바와 같음), 0.2 μg/mL 세프트리악손(Cfx), 10 μg/mL 시프로플록사신(Cip), 또는 1% DMSO(비히클 대조군)가 첨가된 한천 표면 내에서 웰을 천공하였다. 밤새 배양(37℃, 5% CO2) 후, N. 고노로이에 성장의 억제를 각 한천 플레이트에서 각 웰을 둘러싸는(및 포함하는) 클리닝 영역의 직경(mm), 즉, 억제 영역(ZOI: zone of inhibition)으로 측정하였다. ZOI가 보이지 않는 한천 플레이트의 경우, 데이터를 지시된 바와 같이 웰의 직경(6 mm)으로 기록하였다. 분석은 3회 개별적으로 3회 수행하였다. 데이터는 각 분석에 대해 수득된 평균 값의 평균 및 분산으로 표시하였다; 통계학적 유의성은 스튜던트 t-검정을 사용하여 결정하였다. 전통적인 항생제인 세프트리악손 및 시프로플록사신이 임균을 사멸시키는데 직접적인 영향을 미치는 반면, 메틸도파는 인간 세포의 부재 시 N. 고노로이에에 대해 영향을 미치치 않았다. 이는 CR3-의존적, 숙주-매개 사멸 기작과 일치한다.
도 24는 인간 세포의 부재 시에 N. 고노로이에에 대한 플루페남산의 효과를 나타내는 그래픽적 표현이다. N. 고노로이에 균주가 mL 당 107 박테리아의 배양 밀도로 GC-한천 플레이트의 표면에 균질하게 도말되는 웰 확산 분석을 수행하였다. 이어서 플루페남산(100 pM 내지 100 μM, 언급된 바와 같음), 0.2 μg/mL 세프트리악손, 10 μg/mL 시프로플록사신, 또는 1% DMSO(비히클 대조군)가 첨가된 한천 표면 내에서 웰을 천공하였다. 밤새 배양(37℃, 5% CO2) 후에, N. 고노로이에 성장의 억제를 각 한천 플레이트에서 각 웰을 둘러싸는(및 포함하는) 클리닝 영역의 직경(mm), 즉, 억제 영역(ZOI: zone of inhibition)으로 측정하였다. ZOI가 보이지 않는 한천 플레이트의 경우, 데이터를 표시된 바와 같이 웰의 직경(6 mm)으로 기록하였다. 분석은 3회 개별적으로 3회 수행하였다. 데이터는 각 분석에 대해 수득된 평균 값의 평균 및 분산으로 표시하였다; 통계학적 유의성은 스튜던트 t-검정을 사용하여 결정하였다. 전통적인 항생제인 세프트리악손 및 시프로플록사신이 임균을 사멸시키는데 직접적인 영향을 미치는 반면, 플루페남산은 ≤ 1 μM 농도에서 인간 세포의 부재 시 N. 고노로이에에 대해 영향을 미치지 않았다.
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도 2는 표면 플라즈몬 공명 스크린에서 플루페남산 식별을 보여주는 그래픽적 표현이다. 강조된 부분은 플루페남산(CA 샘플#: SN01004628, 분자량 281 g/mol)이다. 녹색 점은 스크린에서 시험된 384개 약물을 나타낸다. 적색 점은 대조군을 나타낸다. 청색 점은 PBS 중의 1% DMSO의 존재로 인한 굴절 변화를 허용하는 용매 보정 데이터 지점이다.
도 3은 표면 플라즈몬 공명 스크린에서 메틸도파 식별을 보여주는 그래픽적 표현이다. 강조된 부분은 메틸도파(CA 샘플#: SN01004410, 분자량 211 g/mol)이다. 녹색 점은 스크린에서 시험된 384개 약물을 나타낸다. 적색 점은 대조군을 나타낸다. 청색 점은 PBS 중의 1% DMSO의 존재로 인한 굴절 변화를 허용하는 용매 보정 데이터 지점이다.
도 4는 CD11b 표면 플라즈몬 공명 분석법의 인간 재조합 I-도메인(rI-도메인)에 대한 카바마제핀의 단일 주기 동역학 곡선을 보여주는 그래픽적 표현이다. 최대 농도는 10nM이고 1:2 희석으로 0.625 nM로 낮추었다.
도 5는 CD11b 표면 플라즈몬 공명 분석법의 인간 rI-도메인에 대한 플루페남산의 단일 주기 동역학 곡선을 보여주는 그래픽적 표현이다. 최대 농도는 20 nM이고 1:2 희석으로 1.25 nM로 낮추었다.
도 6은 CD11b 표면 플라즈몬 공명 분석의 인간 rI-도메인 에 대한 메틸도파의 단일 주기 동역학 곡선을 보여주는 그래픽적 표현이다. 최대 농도는 5nM이고 1:2 희석으로 0.3125 nM로 낮추었다.
도 7은 임균 CHO 세포 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 임균 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 결정하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)-발현 N. 고노로이에 균주 MS11gfp로 CHO-neo(대조군 세포, 비-CR3 발현) 및 CHO-CR3(CR3 발현) 세포의 챌린지 후 1시간에 박테리아 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(FU; y-축)를 기록하였다. 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 증가하는 농도의 카바마제핀의 존재 하에 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착의 용량-의존적 감소가 관찰되었지만, CHO-neo 세포는 관찰되지 않았다. 1 μM 카바마제핀의 존재는 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착을 CHO-noe(p ≥ 0.057) 또는 비감염 세포(p ≥ 0.067)에 대해 기록된 것과 크게 다르지 않은 수준으로 감소시켰다.
도 8은 임균 CHO 세포 부착에 대한 메틸도파의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 임균 부착에 대한 메틸도파의 효과를 결정하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)-발현 N. 고노로이에 균주 MS11gfp로 CHO-neo 세포 및 CHO-CR3 세포의 챌린지 후 1시간에 박테리아 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(FU; y-축)를 기록하였다. 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 증가하는 농도의 메틸도파의 존재 하에 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착의 용량-의존적 감소가 관찰되었지만, CHO-neo 세포는 관찰되지 않았다. 100 μM 메틸도파의 존재는 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착을 CHO-noe(p ≥ 0.23) 또는 비감염 세포(p ≥ 0.25)에 대해 기록된 것과 크게 다르지 않은 수준으로 감소시켰다.
도 9는 임균 CHO 세포 부착에 대한 플루페남산의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 임균 부착에 대한 플루페남산의 효과를 결정하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)-발현 N. 고노로이에 균주 MS11gfp로 CHO-neo 세포 및 CHO-CR3 세포의 챌린지 후 1시간에 박테리아 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(FU; y-축)를 기록하였다. 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 증가하는 농도의 플루페남산의 존재 하에 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착의 용량-의존적 감소가 관찰되었지만, CHO-neo 세포는 관찰되지 않았다. 임균이 CR3에 부착되는 것을 86% 초과 차단하는 것은 100 μM 플루페남산의 존재 하에 발생하였다.
도 10은 PEX 세포에 대한 N. 고노로이에 부착에서 카바마제핀의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 임균 부착에서 카바마제핀의 효과를 결정하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)을 발현하는 N. 고노로이에 균주로 1차 인간 자궁경부 상피세포(즉, PEX) 세포의 챌린지 후 1시간에 박테리아의 부착을 나타내는 임의의 형광 단위 (y-축)를 기록하였다. 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. DMSO(비히클 대조군)로 처리된 감염과 비교하여 증가하는 농도의 카바마제핀의 존재 하에 시험된 균주 모두에 대해 PEX 세포에 대한 임균 부착의 유의한(p ³ 0.0001) 용량-의존적 감소가 관찰되었다. 이와 관련하여, 시험된 균주 모두에 대해 1 μM 카바마제핀의 존재 하에 95% 초과의 부착 억제가 발생하였다.
도 11은 PEX 세포에 대한 N. 고노로이에 균주 MS11 부착에 대한 메틸도파 및 플루페남산의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 임균 부착에 대한 메틸도파 및 플루페남산의 효과를 결정하였다. 녹색 형광 단백질(GFP)-발현 N. 고노로이에 균주 MS11gfp로 PEX 세포의 챌린지 후 1시간에 박테리아 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(FU; y-축)를 기록하였다. 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 메틸도파 및 플루페남산 둘 모두의 증가하는 농도 존재 하에 PEX 세포에 대한 임균 부착에서 유의한(p ≤ 0.0001) 용량-의존적 감소가 관찰되었다. 주목할 점은 100 μM 메틸도파의 존재는 비감염된 세포에 대해 기록된 것과 크게 상이하지 않은 수준(p ≥ 0.234)으로 PEX 세포에 대한 임균 부착을 감소시켰다는 것이다.
도 12는 N. 고노로이에 균주 MS11에 감염된 PEX 세포의 치료에 대한 카바마제핀 용량의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 감염을 확립하기 위해, PEX 세포를 N. 고노로이에 균주 MS11로 90분 동안 챌린지 하였다. 그런 다음 언급한 바와 같이, DMSO(1% 비히클 대조군), 카바마제핀(CZ), 또는 세프트리악손(양성 대조군)의 존재 또는 부재 하에 추가의 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 카바마제핀 또는 세프트리악손 치료에서 생존한 N. 고노로이에 퍼센트(y-축)를 동일한 시점에 DMSO 치료에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 시험된 모든 농도에서, 카바마제핀 처리는 생존가능한 N. 고노로이에를 현저히 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 98% 초과의 임균 사멸이 10 nM 이상의 카바마제핀 농도에서 발생하였다.
도 13은 N. 고노로이에 균주 MS11에 감염된 PEX 세포의 2회 용량의 카바마제핀 처리 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. PEX 세포를 N. 고노로이에 균주 MS11로 90분 동안 챌린지시켜 감염을 확립하였다. 이어서 언급한 바와 같이 DMSO(1% 비히클 대조군), 카바마제핀(CZ), 또는 세프트리악손(양성 대조군)의 존재 또는 부재 하에 추가의 24시간 또는 48시간 (48시간 - 1차 용량) 동안 감염이 진행되도록 하였다. 지시된 경우, 두 번째 용량의 카바마제핀(표시된 농도)을 감염 후 24시간에 추가하고, 추가 24시간(48시간 - 2차 용량) 동안 감염이 진행되도록 하였다. 카바마제핀 또는 세프트리악손 치료에서 생존한 N. 고노로이에 퍼센트(y-축)를 동일 시점에 DMSO 치료에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 각 시점에서, 시험된 모든 농도에서, 카바마제핀 처리는 생존 가능한 N. 고노로이에를 현저히 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 98% 초과의 임균 사멸은 단일, 100 nM 용량의 카바마제핀으로 24시간 동안 발생하였고; 99.95% 초과의 임균 사멸은 24시간 간격으로 적용된 2회 - 100 nM 용량의 카바마제핀으로 감염의 48시간 동안 발생하였다.
도 14는 낮은-계대 N. 고노로이에 단리물로 감염된 PEX 세포의 단일 용량 카바마제핀 처리의 효과을 보여주는 그래픽적 표현이다. 감염을 확립하기 위해, 언급된 낮은-계대 단리물을 사용하여 PEX 세포를 N. 고노로이에로 90분 동안 챌린지 하였다. DMSO(1%, 비히클 대조군), 카바마제핀(10 μM, CZ), 또는 세프트리악손(0.5 μg/mL, 양성 대조군)의 존재 또는 부재 하에 추가 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 카바마제핀, 세프트리악손, 또는 비처리에서 생존한 N. 고노로이에의 퍼센트(y-축)를 동일 시점에 DMSO 치료에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정, 제시되지 않음). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 카바마제핀 처리는 시험된 각 균주의 생존 능력을 현저히 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 99% 초과의 임균 사멸은 24시간, 10 μM의 카바마제핀 처리로 발생하였다.
도 15는 다중약물-내성 N. 고노로이에로 감염된 PEX 세포의 단일 용량 카바마제핀 처리 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. PEX 세포를 언급된 다중약물-내성 N. 고노로이에 균주로 90분 동안 챌린지하여 감염을 확립하였다. DMSO(1%, 비히클 대조군), 카바마제핀(10 μM, CZ), 또는 세프트리악손(0.5 μg/mL, 양성 대조군)의 존재 또는 부재 하에 추가 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 카바마제핀, 세프트리악손, 또는 비처리에서 생존한 N. 고노로이에의 퍼센트(y-축)를 동일 시점에 DMSO 치료에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정, 제시되지 않음). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 카바마제핀 처리는 시험된 다중약물-내성 균주의 생존 능력을 현저히 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 99% 초과의 임균 사멸은 24시간, 10 μM의 카바마제핀 처리로 발생하였다.
도 16은 N. 고노로이에 균주, MS11, 카바마제핀 순차 감염 치료 분석을 나타내는 그래픽적 표현이다. 24시간 처리 후 관찰된 N. 고노로이에의 작은 비율이 PEX 세포의 카바마제핀 처리에 대한 내성을 발달시키는지 여부를 확인하기 위해, 순차적인 감염 분석을 수행하였다. PEX 세포를 N. 고노로이에 균주 MS11로 90분 동안 챌린지 하여 감염을 확립한 다음 1% DMSO(비히클 대조군) 또는 10 μM 카바마제핀(Cz)으로 처리하였다. 24시간 동안 감염이 진행되도록 한 다음, PEX 세포를 용해하고 PEX 세포 용해물의 연속 희석액을 플레이팅하여 생존가능한 임균을 계수하였다(감염 1; I-1). 이러한 "돌파(break-through)" 임균 콜로니를 수확한 다음 새로운 24시간 감염 분석을 위한 접종물로 사용하였다(감염 2; I-2). y-축은 각각의 개별적인 감염 접종물의 함수로 결정된 생존 가능한 콜로니 형성 단위의 퍼센트를 나타낸다. 두 감염(감염 1 및 감염 2) 모두에 대해, DMSO로 치료한 감염과 비교할 때 카바마제핀의 존재 하에 임균 생존이 현저하게(p ≤ 0.0001) 감소하였으며, 제2 감염 후 100% 임균 사멸이 관찰되었다. 따라서, 이러한 순차 감염 연구는 초기 생존자인 "돌파"인 임균 집단이 초기 감염 접종물보다 PEX 세포의 카바마제핀 치료에 더 이상 내성이 없음을 보여주었다. 모든 분석은 N. 고노로이에 균주 MS11로 3회 3개의 개별적인 사건으로 수행하였다. Kruskal-Wallis k-샘플 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다.
도 17은 CHO 세포에 대한 CR3-의존적 HIV 부착을 도시하는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3-의존적 방식으로 CHO 세포에 결합하는 HIV의 능력을 결정하였다. 형광 표지된 HIV(F12 배양 배지 100 μL에 상응하는 p24 HIV 캡시드 단백질 10 ng)로 CHO-neo 및 CHO-CR3 세포의 챌린지 후 2시간에 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(y-축)를 기록하였다. 2개의 HIV 균주 NLAD8(NL4-3 AD8로도 공지됨) 및 NL4-3을 시험하였으며, 이들 각각은 CR3-발현 CHO 세포에는 부착하지만 비-CR3-발현 CHO 세포에는 부착하지 않는다. 이와 관련하여, HIV로 챌린지된 CHO-neo 세포에 대해 기록된 형광은 비감염 세포와 유의하게 상이하지 않았다(p ≥ 0.12). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CHO 세포에 대한 CR3-의존적 HIV 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다.
도 18은 HIV CHO 세포 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 HIV 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 결정하였다. 형광 표지된 HIV( F12 배양 배지 100 μL에 상응하는 p24 HIV 캡시드 단백질 10 ng) 균주인 NLAD8 및 NL4-3으로 CHO-neo 및 CHO-CR3 세포의 챌린지 후 2시간에 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(y-축)를 기록하였다. 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 HIV 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 증가하는 농도의 카바마제핀의 존재 하에 두 균주 모두에 대해 CHO-CR3 세포에 대한 HIV 부착에서 유의한(p ≤ 0.0001) 용량-의존적 감소가 관찰되었지만, CHO-neo 세포에서는 그렇지 않았다. 1 μM 카바마제핀의 존재는 CHO-CR3 세포에 대한 HIV 부착을 CHO-neo 세포(NL4-3의 경우 p ≥ 0.061; NLAD8의 경우 p ≥ 0.8) 또는 비감염 세포(p ≥ 0.067)에 대해 기록된 것과 유의하게 상이하지 않은 수준으로 감소시켰다.
도 19는 HIV PEX 세포 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 형광측정 부착 분석법을 사용하여 CR3에 대한 HIV 부착에 대한 카바마제핀의 효과를 결정하였다. 형광 표지된 HIV( F12 배양 배지 100 μL에 상응하는 p24 HIV 캡시드 단백질 10 ng) 균주인 NLAD8 및 NL4-3으로 1차 인간 자궁경부 상피(즉, PEX) 세포의 챌린지 후 2시간에 부착을 나타내는 임의의 형광 단위(y-축)를 기록하였다. 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 CR3-의존적 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다. 증가하는 농도의 카바마제핀의 존재 하에 PEX 세포에 대한 NLAD8 및 NL4-3 HIV 부착에서 유의한(p ≤ 0.0001) 용량-의존적 감소가 관찰되었다.
도 20은 낮은 계대 N. 고노로이에 단리물로 감염된 PEX 세포의 단일 용량 메틸도파 처리의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. 감염을 확립하기 위해, 언급된 낮은 계대 단리물을 사용하여 PEX 세포를 N. 고노로이에로 90분 동안 챌린지하였다. 이어서 DMSO(1%, 비히클 대조군), 메틸도파(10 μM, Md), 또는 세프트리악손(0.5 μg/mL, 양성 대조군, Cfx)의 존재 또는 부재 하에 추가의 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 메틸도파 또는 세프트리악손 처리에서 생존한 N. 고노로이에의 퍼센트(y-축)를 동일한 시점에 DMSO 처리에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정, 제시되지 않음). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 메틸도파 처리는 시험된 각각의 균주의 생존 능력을 현저하게 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 99% 초과의 임균 사멸이 24시간, 10 μM의 메틸도파 처리로 발생하였다.
도 21은 다중약물-내성 N. 고노로이에로 감염된 PEX 세포의 단일 용량 메틸도파 처리의 효과를 보여주는 그래픽적 표현이다. PEX 세포를 언급된 다중약물-내성 N. 고노로이에 균주로 90분 동안 챌린지하여 감염을 확립하였다. 그런 다음 DMSO(1%, 비히클 대조군), 메틸도파(10 μM, Md), 또는 세프트리악손(0.5 μg/mL, 양성 대조군; Cfx)의 존재 또는 부재 하에 추가 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 메틸도파 또는 세프트리악손 처리에서 생존한 N. 고노로이에의 퍼센트(y-축)를 동일한 시점에서 DMSO 처리에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다(100%로 설정, 제시되지 않음). 표시된 데이터는 3회 수행된 3개의 개별적인 분석 결과이다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다. 메틸도파 처리는 시험된 각각의 다중약물-내성 균주의 생존 능력을 현저히 감소시켰다(p ≤ 0.0001). 99% 초과의 임균 사멸이 24시간, 10 μM의 메틸도파 처리로 발생하였다.
도 22는 인간 세포의 부재 하에 N. 고노로이에에 대한 카바마제핀의 효과를 나타내는 그래픽적 표현이다. N. 고노로이에 균주가 mL 당 107 박테리아의 배양 밀도로 GC-한천 플레이트의 표면에 균질하게 도말되는 웰 확산 분석을 수행하였다. 이어서 카바마제핀(Cz; 100 pM 내지 100 μM, 언급된 바와 같음), 0.2 μg/mL 세프트리악손(Cfx), 10 μg/mL 시프로플록사신(Cip), 또는 1% DMSO(비히클 대조군)가 첨가된 한천 표면 내에서 웰을 천공하였다. 밤새 배양(37℃, 5% CO2) 후, N. 고노로이에 성장의 억제를 각 한천 플레이트에서 각 웰을 둘러싸는(및 포함하는) 클리닝 영역의 직경(mm), 즉, 억제 영역(ZOI: zone of inhibition)으로 측정하였다. ZOI가 보이지 않는 한천 플레이트의 경우, 데이터를 지시된 바와 같이 웰의 직경(6 mm)으로 기록하였다. 분석은 3회 개별적으로 3회 수행하였다. 데이터는 각 분석에 대해 수득된 평균 값의 평균 및 분산으로 표시하였다; 통계학적 유의성은 스튜던트 t-검정을 사용하여 결정하였다. 전통적인 항생제인 세프트리악손 및 시프로플록사신이 임균을 사멸시키는데 직접적인 영향을 미치는 반면, 카바마제핀은 인간 세포의 부재 시 N. 고노로이에에 대해 영향을 미치치 않았다. 이는 CR3-의존적, 숙주-매개 사멸 기작과 일치한다.
도 23은 인간 세포의 부재 시에 N. 고노로이에에 대한 메틸도파의 효과를 나타내는 그래픽적 표현이다. N. 고노로이에 균주가 mL 당 107 박테리아의 배양 밀도로 GC-한천 플레이트의 표면에 균질하게 도말되는 웰 확산 분석을 수행하였다. 이어서 메틸도파(Md; 100 pM 내지 100 μM, 언급된 바와 같음), 0.2 μg/mL 세프트리악손(Cfx), 10 μg/mL 시프로플록사신(Cip), 또는 1% DMSO(비히클 대조군)가 첨가된 한천 표면 내에서 웰을 천공하였다. 밤새 배양(37℃, 5% CO2) 후, N. 고노로이에 성장의 억제를 각 한천 플레이트에서 각 웰을 둘러싸는(및 포함하는) 클리닝 영역의 직경(mm), 즉, 억제 영역(ZOI: zone of inhibition)으로 측정하였다. ZOI가 보이지 않는 한천 플레이트의 경우, 데이터를 지시된 바와 같이 웰의 직경(6 mm)으로 기록하였다. 분석은 3회 개별적으로 3회 수행하였다. 데이터는 각 분석에 대해 수득된 평균 값의 평균 및 분산으로 표시하였다; 통계학적 유의성은 스튜던트 t-검정을 사용하여 결정하였다. 전통적인 항생제인 세프트리악손 및 시프로플록사신이 임균을 사멸시키는데 직접적인 영향을 미치는 반면, 메틸도파는 인간 세포의 부재 시 N. 고노로이에에 대해 영향을 미치치 않았다. 이는 CR3-의존적, 숙주-매개 사멸 기작과 일치한다.
도 24는 인간 세포의 부재 시에 N. 고노로이에에 대한 플루페남산의 효과를 나타내는 그래픽적 표현이다. N. 고노로이에 균주가 mL 당 107 박테리아의 배양 밀도로 GC-한천 플레이트의 표면에 균질하게 도말되는 웰 확산 분석을 수행하였다. 이어서 플루페남산(100 pM 내지 100 μM, 언급된 바와 같음), 0.2 μg/mL 세프트리악손, 10 μg/mL 시프로플록사신, 또는 1% DMSO(비히클 대조군)가 첨가된 한천 표면 내에서 웰을 천공하였다. 밤새 배양(37℃, 5% CO2) 후에, N. 고노로이에 성장의 억제를 각 한천 플레이트에서 각 웰을 둘러싸는(및 포함하는) 클리닝 영역의 직경(mm), 즉, 억제 영역(ZOI: zone of inhibition)으로 측정하였다. ZOI가 보이지 않는 한천 플레이트의 경우, 데이터를 표시된 바와 같이 웰의 직경(6 mm)으로 기록하였다. 분석은 3회 개별적으로 3회 수행하였다. 데이터는 각 분석에 대해 수득된 평균 값의 평균 및 분산으로 표시하였다; 통계학적 유의성은 스튜던트 t-검정을 사용하여 결정하였다. 전통적인 항생제인 세프트리악손 및 시프로플록사신이 임균을 사멸시키는데 직접적인 영향을 미치는 반면, 플루페남산은 ≤ 1 μM 농도에서 인간 세포의 부재 시 N. 고노로이에에 대해 영향을 미치지 않았다.
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1.
정의
달리 정의되지 않는 한, 모든 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 기술된다. 본 발명의 목적을 위해, 다음의 용어가 하기 정의된다.
관사("a" 및 "an")는 관사의 문법적인 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예컨대, "하나의 요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "및/또는"은 하나 이상의 연관된 열거된 항목의 임의의 및 모든 가능한 조합뿐만 아니라, 대안(또는)으로 해석되는 경우 조합의 결여를 지칭하고 이를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등), 및 분지쇄 알킬기(이소프로필, tert-부틸, iso-부틸, sec-부틸 등)를 포함하여 포화 지방족기를 포함한다. x가 1 내지 2이고 y가 2 내지 6인 표현 "Cx-y알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 알킬기(직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예컨대, 용어 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, iso-프로필, tert-부틸, sec-부틸 및 iso-부틸을 포함한다. 일부 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다(즉, C1-4). 일부 실시형태에서 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 3개 이하의 탄소 원자를 갖는다(즉, C1-3). 지시되는 경우, 알킬기는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 알킬기의 비-제한적인 선택적인 치환기는 할로; CF3; ORa; SRa; NRaRb; 및 CORc를 포함하며; 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고 Rc는 C1-4알킬이거나 Rc는 할로겐, CF3, OH 또는 OC1-4알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬렌"은 직쇄 알킬기(예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등), 및 분지쇄 알킬기(iso-프로필렌, tert-부틸렌, iso-부틸렌, sec-부틸렌)를 포함하여 포화 지방족 연결기를 포함한다. x가 1 내지 2이고 y가 2 내지 4인 표현 "Cx-y알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌기(직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예컨대, 용어 C1-4알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, iso-프로필렌, tert-부틸렌, sec-부틸렌 및 iso-부틸렌을 포함한다. 일부 예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다(즉, C1-4). 일부 예에서 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌은 3개 이하의 탄소 원자를 갖는다(즉, C1-3). 일부 바람직한 예에서 알킬렌 연결기는 프로필렌 또는 sec-부틸렌이다.
용어 "동시 투여하다" 또는 "동시 투여" 또는 "공-투여" 등은 2개 이상의 제제를 포함하는 단일 조성물의 투여, 또는 개별 조성물로서 및/또는 전달되는 모든 이러한 제제를 단일 조성물로서 투여하는 경우 수득된 결과와 동일한 효과를 얻을 수 있는 충분히 짧은 기간 내에 같은 시기에 또는 동시에 또는 순차적으로 별도의 경로에 의해 전달되는 각각의 제제의 투여를 지칭한다. "동시에"는 제제가 실질적으로 동시에, 바람직하게는 동일한 조성물에서 함께 투여되는 것을 의미한다. "같은 시기에"는 제제가 제시간에 꼼꼼하게 투여됨을 의미하며, 예컨대 하나의 제제가 약 1분 이내 내지 약 1일 이내 또는 그 이후에 투여됨을 의미한다. 같은 시기의 임의의 시간이 유용하다. 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우 종종, 제제가 약 1분 이내 내지 약 8시간 이내, 적합하게는 약 1 내지 약 4시간 이내로 투여될 것이다. 같은 시기에 투여되는 경우, 제제는 적합하게는 대상체에 동일한 부위에 적합하게 투여된다. 용어 "동일한 부위"는 정확한 위치를 포함하지만, 약 0.5 내지 약 15 센티미터, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 센티미터 이내일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "별도로"는 제제가 간격, 예컨대 약 1일 내지 수 주 또는 수 개월의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제제는 어떤 순서로도 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "순차적으로"는 제제가 순서대로, 예컨대 간격 또는 분, 시간, 일 또는 주의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 적합한 경우 제제는 규칙적인 반복 사이클로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "항균제"는 항균 활성, 즉, 예컨대 항균제의 부재 시와 비교하여, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 90% 이상만큼 미생물의 성장을 억제 또는 감소시키고/시키거나 사멸시키는 능력을 가진 임의의 제제를 지칭한다. 용어 "항균제"는 미생물이 상주하거나 위치하는 숙주의 미생물 및/또는 세포와 직접적으로 상호작용함으로써 미생물의 성장을 억제 또는 감소시키고/시키거나 사멸시키는 제제를 포함한다. 항균제의 비-제한적인 예는 은 나노입자, 소분자, 펩티드, 펩티드모방체, 항체 또는 이의 단편, 핵산, 효소(예컨대, 항균성 메탈로엔도펩티다제 예컨대 리소스타핀), 압타머, 약물, 항생제, 화학물질 또는 미생물의 성장을 억제하고/하거나 사멸시킬 수 있는 임의의 대상을 포함한다. 본원에 기술된 조성물에 포함될 수 있는 항균성 펩티드의 예는 비제한적으로 메플로퀸, 벤투리시딘 A, 안티마이신, 믹소티아졸, 스티그마텔린, 디우론, 요오더아세타미드, 포타슘 텔루라이트 히드레이트, aDL-비닐글리신, N-에틸말레이미드, L-알리글리신, 디아리퀴놀린, 베타인 알데히드 클로라이드, 아시브신, 사이코푸레인, 부티오닌 설폭시민, 디아미노페멜산, 4-포스포-D-에리트론히드록삼산, 모텍사핀 가돌리늄 및/또는 자이시트린 또는 이들의 변형된 버전 또는 유사체를 포함한다. 대표적인 항균제는 항생제, 항진균제, 항원생동물제, 항말라리아제, 항결핵제 및 항바이러스제, 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", "포함하다" 및 "포함하는"은 언급된 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 군을 포함하지만 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 군을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, "포함하는" 등의 용어의 사용은 열거된 요소가 요구되거나 필수적임을 나타내지만, 다른 요소가 선택적이며 존재할 수 있고 존재하지 않을 수 있음을 나타낸다. "~로 이루어지는"은 어구 "~로 이루어진" 다음에 오는 모든 것을 포함하고 이에 제한되는 것을 의미한다. 따라서, 어구 "~로 이루어진"은 열거된 요소가 요구되고 필수적이며, 다른 요소가 존재할 수 없음을 나타낸다. "~로 필수적으로 이루어진"은 어구 뒤에 열거된 임의의 요소를 포함하고, 열거된 요소에 대한 개시에 명시된 활성 또는 작용을 방해하거나 기여하지 않는 다른 요소로 제한됨을 의미한다. 따라서, 어구 "~로 필수적으로 구성된"은 열거된 요소가 요구되거나 필수적이지만, 다른 요소는 선택적이며 이들이 열거된 요소의 활성 또는 작용에 영향을 미치는지 여부에 따라 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있음을 나타낸다.
용어 "CR3 폴리펩티드", "보체 수용체 3" 및 "CR3"은 95-kDa 베타 사슬(CD18; 인테그린 β2)에 비-공유적으로 연결된, 165-kDa 알파 사슬(CD11b; 인테그린 αM)을 포함하는 헤테로다이머 폴리펩티드를 지칭하는 것으로서 본원에서 상호교환적으로 사용된다. Mac-1, 인테그린 αMβ2, 또는 CD11b/CD18로도 공지된 CR3은 β2(CD18) 인테그린 패밀리의 구성원이다. CR3은 침입하는 병원체의 표면 상에서 발견되는 다수의 분자를 인식하고 결합할 수 있는 패턴 인식 수용체이다. CR3의 주요 리간드-결합 부위는 αM 서브유닛-삽입 도메인(I-도메인)이며, 더 큰 7-블레이드 β-프로펠러 도메인의 N-말단과 C-말단 사이에 순서대로 삽입되기 때문에 이와 같이 명명되었다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CR3 폴리펩티드-발현 세포"는 CR3 폴리펩티드를 발현하는 세포를 지칭한다. CR3 폴리펩티드를 발현하는 대표적인 세포는 단핵구(예컨대, 순환하는 대식세포 및 쿠퍼 세포와 같은 조직-상주 대식세포를 포함하는 대식세포), 호중구, 비만 세포 및 수지상 세포와 같은 골수성 세포, 뿐만 아니라 자연 살해 세포 및 세포독성 T 세포와 같은 백혈구를 포함하는 림프성 세포, 뿐만 아니라 자궁경부 상피 세포, 직장 상피 세포 및 인두 상피 세포와 같은 상피세포를 포함한다.
병태의 치료 또는 예방의 문맥에서 "유효량"은 단일 용량으로 또는 연속의 일부로서 이러한 치료 또는 예방을 필요로하는 개체에게 일정량의 제제 또는 조성물을 투여하는 것을 의미하며, 이는 병태의 증상의 발생 예방, 이러한 증상의 확인하는 홀딩, 및/또는 기존 증상의 치료에 효과적이다. 유효량은 치료될 개체의 건강 및 신체 상태, 치료될 개체의 분류학적 군, 조성물의 제형화, 의학적 상황의 평가, 및 다른 관련 요소에 따라 달라질 것이다. 양은 일반적인 시도를 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위에 속할 것으로 예상된다. 병원체 감염의 비제한적인 증상은 급성 열성 질환, 불쾌감, 피로감, 두통, 홍조, 설사, 메스꺼움, 구토, 기침, 복통, 근육통, 및 중증 질환에서는 전염증성 사이토카인 및 혈관 누출을 포함하는 전염증성 매개체 생성을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상피 세포"는 비제한적으로 내피 세포, 중피 세포, 및 요로상피 세포를 포함하는 기관을 라이닝하는 모든 세포를 포함하며, 이는 편평상피, 원주상, 또는 입방상일 수 있다. 단순 편평상피 세포는 혈관, 림프관, 체강의 중피세포 및 신장의 얇은 사지(limb)를 둘러싸고 있을 수 있다. 중층 편평상피 세포는 경구개, 혀등, 치은, 식도, 직장, 항문, 피부, 자궁경부, 질, 대음순, 구강인두, 각막, 및 외부 요도 구멍을 라이닝하는 것에서 발견된다. 단순 원주상 세포는 치은이 부착된 턱밑샘 관, 관(ductuli), 부고환, 정관, 정낭, 후두, 기관, 코, 막성 요도, 음경 요도, 위, 소장 및 대장, 직장, 담낭, 관성(ductal) 및 소엽성 상피, 나팔관, 자궁, 자궁내막, 자궁경부, 사정관, 요도구샘 (bulbourethral glands), 및 전립선에서 발견될 수 있다. 중층 원주상 상피 세포는 치은이 부착된 턱밑샘 관, 부고환 관(ductuli epididymis), 정관, 정낭, 후두, 기관, 코, 막성 요도, 및 음경 요도에서 발견될 수 있다. 단순 입방 세포는 갑상선 여포, 뇌실막, 난소, 세뇨관 직장, 망막 고환, 호흡 기관지, 및 신장의 근위 및 원위 복잡한 세뇨관에서 발견될 수 있다. 중층 입방상 세포는 땀샘관에서 발견될 수 있다.
용어 "발현"은 유전자 산물의 생합성을 지칭한다. 예컨대, 코딩 서열의 경우, 발현은 코딩 서열이 mRNA로 전사되고 mRNA가 하나 이상의 폴리펩티드로 번역되는 것을 수반한다. 반대로, 비-코딩 서열의 발현은 비-코딩 서열이 전사체로만 전사되는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 포함한다. 유사하게, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 일부 예에서, 할로는 바람직하게는 클로로다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 엔도사이클릭 N 원자, 및 선택적으로 하나 또는 2개의 추가 헤테로원자를 추가로 포함하는 3 내지 8원 포화 사이클릭 지방족기를 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 엔도사이클릭 탄소 원자를 대체한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 일부 실시형태에서 헤테로원자는 질소 또는 산소이다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 모노사이클릭일 수 있거나 융합되거나 가교된 고리계일 수 있다. 바람직하게는 헤테로사이클로알킬 모이어티는 모노사이클릭이다. R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 때 형성되는 헤테로사이클로알킬 고리의 예는 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함한다. 추가의 예는 아지리디닐, 아제티디닐 및 아제피닐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 4 내지 6원, 바람직하게는 5 내지 6원을 갖는다. N 원자 외에, 헤테로사이클릭 고리는 탄소 원자를 대체하기 위한 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 엔도사이클릭 헤테로원자, 예컨대 모폴리닐 및 피페라지닐을 포함할 수 있다. 피페라지닐 고리는 엔도사이클릭 C 또는 N 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기에 대한 선택적인 치환기는 ORd, SRd, CF3, NRdRe 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1- 4알킬을 포함하며, 여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절하는(modulating)", "조정하는(regulating)" 및 이들의 문법적인 등가물은 생물학적 활성 또는 효과(예컨대, CR3 폴리펩티드의 알파 서브유닛 I-도메인에 대한 리간드의 결합)를 변경하는 효과를 지칭한다. 예컨대, 특정 수용체의 리간드는 수용체의 활성 또는 효과를 증가/자극, 또는 감소/억제하여 그 수용체의 활성을 조절할 수 있다. CR3 폴리펩티드의 알파 서브유닛 I-도메인에 대한 리간드의 결합과 관련하여, 리간드는 CR3 폴리펩티드를 발현하는 세포내로 병원체의 진입하는 것을 억제함으로써 CR3 폴리펩티드의 활성을 조절할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않는 한, 용어 "선택적으로 치환된"은 기, 예컨대 알킬, 페닐 또는 헤테로사이클로알킬기 상의 수소 원자가 본원에 상세히 기술된 비-수소 모이어티로 치환되는 것을 지칭한다. 임의의 치환된 기는 1, 2, 3, 또는 그 이상의 선택적인 치환기를 가질 수 있다. 일부 예에서, 치환된 기는 하나의 치환기를 가질 것이다.
본원에 기술된 일반 화학식의 변수에 주어진 정의는 표준 유기 화학 정의 및 원자가와 일치하는 분자 구조를 생성할 것임을 또한 이해해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역 세포"는 면역계에 속하는 세포를 지칭한다. 면역 세포는 조혈 기원 세포 예컨대 비제한적으로 T 림프구(T 세포), B 림프구(B 세포), 자연 살해(NK) 세포, 과립구, 호중구, 대식세포, 단핵구, 수지상 세포, 및 임의의 전술한 것의 특수한 형태, 예컨대, 쿠퍼 세포, 형질세포양(plasmacytoid) 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 형질 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, T 헬퍼 세포, 및 세포독성 T 림프구(CTL)를 포함한다
본원에서 사용된 용어 "리간드"는 수용체에 결합할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "환자", "대상체", "숙주" 또는 "개체" 는 치료 또는 예방이 요망되는 임의의 대상체, 특히 척추동물 대상체, 보다 더 특히 포유류 대상체를 지칭한다. 본 발명의 범주 내에 속하는 적합한 척추 동물은 비제한적으로 영장류(예컨대, 인간, 원숭이 및 유인원, 및 마카크(Macaca)(예컨대, 필리핀 원숭이(Macaca fascicularis), 및/또는 레서스 원숭이( (Macaca mulatta)를 포함하는 시노몰구스 원숭이) 및 개코원숭이(차크마개코원숭이 (Papio ursinus)) 속과 같은 원숭이 종을 포함함(), 뿐만 아니라 마모셋(피그미마모셋(Callithrix) 속 유래 종), 다람쥐원숭이(다람쥐원숭이(Saimiri) 속 유래 종) 및 타마린(타마린(Saguinus) 속 유래 종), 뿐만 아니라 유인원 종 예컨대 침팬지(침팬지(Pan troglodytes)), 설치류(예컨대, 마우스 랫트, 기니아 피그), 토끼목(예컨대, 토끼(rabbit), 산토끼(hare)), 소(bovine)(예컨대, 소(cattle)), 양(ovine)(예컨대, 양(sheep)), 염소(caprin)(예컨대, 염소(goats), 돼지(porcine)(예컨대, 돼지(pigs)), 말(equine)(예컨대, 말(horse)), 개(canine)(예컨대, 개(dog)), 고양이(feline)(예컨대, 고양이(cat)), 조류((예컨대, 닭, 칠면조, 오리, 거위, 반려 조류 예컨대 카나리, 작은앵무새 등), 해양 포유류(예컨대, 돌고래, 고래), 파충류(예컨대, 뱀, 개구리, 도마뱀 등), 및 물고기를 포함하는 척삭동물 아문(subphylum Chordata)의 구성원을 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 영장류 예컨대 인간이다. 그러나, 용어 "환자", "대상체", "숙주" 또는 "개체"는 증상이 존재함을 의미하지 않음을 이해해야 한다.
"약학적으로 허용되는 담체"는 비생물학적인 또는 달리 요구되지 않은 물질, 즉, 임의의 또는 실질적인 부작용을 일으키지 않고 선택된 활성제와 함께 대상에 투여될 수 있는 물질로 구성된 약학적인 비히클을 의미한다. 담체는 부형제 및 다른 첨가제 예컨대 희석제, 세정제, 착색제, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 보존제, 형질감염제 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 일상적이고 통상적인 의미를 부여해야 하며(그리고, 특정 또는 맞춤형 의미로 제한되지 않음), 모 화합물이 기존 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환함으로써(예컨대, 유리 염기기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써) 변형된 개시된 화합물의 유도체를 제한 없이 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 비제한적으로 아민과 같은 염기 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼린 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 등, 및 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함하며, 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함한다. 본 개시내용의 약학적으로 허용되는 염은 예컨대 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적인 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기를 화학량론적인 양의 적합한 산 또는 염기와 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대, 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 열거는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.sup.th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection] 및 문헌[Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008], 및 문헌[Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)]에서 확인하며, 이들 각각은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매"는 용질[본 발명에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물] 및 용매에 의해 형성된 가변 화학량론의 복합체이다. 이러한 용매는 바람직하게는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 용매는 예컨대 물, 아세톤, 에탄올 또는 아세트산일 수 있다. 용매화법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 용매화물은 바람직하게는 약학적으로 허용된다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 용매화물은 수화물, 예컨대 일-, 이-, 또는 삼-수화물이다. 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 용매화물, 예컨대 수화물 예컨대 일수화물 또는 이수화물, 또는 1.5수화물(sesquihydrate)의 형태일 수 있다.
용어 "수용체"는 "리간드"라고 지칭되는 생물활성 분자에 결합하는 세포-관련 단백질을 지칭한다. 이러한 상호작용은 리간드가 세포에 미치는 영향을 매개한다. 수용체는 막 결합, 세포질 또는 핵일 수 있으며; 단량체(예컨대, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 베타-아드레날린 수용체) 또는 다량체(예컨대, 보체 수용체 3, PDGF 수용체, 성장 호르몬 수용체, IL-3 수용체, GM-CSF 수용체, G-CSF 수용체, 에리트로포이에틴 수용체 및 IL-6 수용체)일 수 있다. 막-결합 수용체는 전형적으로 신호 전달과 관련되어 있는 세포외 리간드-결합 도메인 및 세포 내 효과기 도메인을 포함하는 다중-도메인 구조를 특징으로 한다. 특정 막-결합 수용체에서, 세포외 리간드-결합 도메인 및 세포 내 효과기 도메인은 완전한 기능적 수용체를 포함하는 별도의 폴리펩티드에 위치한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "소분자"는 3 킬로달톤(kDa) 미만, 전형적으로는 1.5 킬로달톤 미만, 적합하게는 약 1 킬로달톤 미만의 분자량을 갖는 화합물을 의미한다. 소분자는 핵산, 펩티드, 폴리펩티드, 펩티드모방체, 탄수화물, 지질 또는 다른 유기(탄소-함유) 또는 무기 분자일 수 있다. 당업자가 알고있는 바와 같이, 본 명세서에 기초하여, 화학적 및/또는 생물학적 화합물의 광범위한 라이브러리, 종종 진균, 박테리아, 또는 조류 추출물이 생물활성을 조절하는 화합물을 확인하기 위해 본 발명의 임의의 분석법으로 스크리닝될 수 있다. "소분자"는 3 킬로달톤 미만, 1.5 킬로달톤 미만, 약 1 kDa 미만 또는 심지어는 약 0.5 kDa 미만의 분자량을 가진 유기 화합물(또는 무기 화합물(예컨대 금속)과 착화된 유기 화합물)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 효과는 질환 또는 병태(예컨대, 혈액 악성 종양)에 대한 부분적 또는 완전한 치유 및/또는 질환 또는 병태에 기인한 부작용의 관점에서 치료적일 수 있다. 이러한 용어는 또한 포유류, 특히 인간의 병태 또는 질환의 임의의 치료를 모두 포함하며, 다음을 포함한다: (a) 질환 또는 병태의 억제, 즉, 이의 발병 억제; 또는 (b) 질환 또는 병태의 완화, 즉, 질환 또는 병태의 퇴행 유발.
본원에 기술된 각각의 실시형태는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 각각 및 모든 실시형태에 준용된다.
2. CR3 폴리펩티드 발현 세포와 병원체 상호작용을 조절하기 위한 화합물, 조성물 및 물품
본 발명은 부분적으로 병원체와 CR3 폴리펩티드-발현 세포의 결합 억제 및/또는 병원체의 이러한 세포로의 진입을 억제할 수 있는 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드의 확인에 기초한다. 일부 실시형태에서, 이러한 리간드는 또한 이미 병원체에 감염된 CR3 폴리펩티드-발현 세포를 치료할 수 있다. 특히, 이러한 리간드는 병원체에 작용하지 않고 오히려 병원체-CR3 I-도메인 상호작용을 차단하기 때문에, 일부 실시형태에서 항생제와 같은 항균제에 내성이 있는 병원체에 의한 감염을 억제 또는 치료하기 위한 신규 제제로서 작용할 수 있다. 리간드는 면역 세포 및 상피 세포를 포함하는 다양한 CR3 폴리펩티드-발현 세포의 병원성 감염을 억제 또는 치료하는데 유용하다. 세포는 면역 세포일 수 있으며, 이의 예는 단핵구(예컨대, 순환하는 대식세포 및 쿠퍼 세포와 같은 조직-상주 대식세포를 포함하는 대식세포), 호중구, 비만 세포 및 수지상 세포와 같은 골수성 세포, 뿐만 아니라 자연 살해 세포 및 세포독성 T 세포와 같은 백혈구를 포함하는 림프성 세포를 포함한다. 대안적으로, 세포는 상피 세포일 수 있으며, 이의 대표적인 예는 자궁경부 상피 세포, 직장 상피 세포 및 인두 상피 세포를 포함한다. 이러한 발견에 기초하여, 본 발명은 병원체와 CR3-발현 세포의 상호작용을 억제하고 병원체의 감염을 억제 또는 치료하기 위한 방법, 조성물 및 물품을 제공한다.
2.1 CR3 폴리펩티드 리간드
본 발명의 방법, 조성물 및 물품은 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 리간드는 화학식 (I)의 디벤조아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서
R은 수소, 히드록실, NHC1-4알킬, OCOC1-4알킬 또는 옥소이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Z는 C1-4알킬, CONR1R2, C1-4알킬렌NR1R2, C1-4알킬렌(NO)R1R2 또는 퀴뉴클리디닐이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
C10-C11 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
여기서 R이 옥소인 경우, C10-C11 결합은 단일 결합이다.
일부 실시형태에서, R은 수소, 히드록실, NHCH3, OCOCH3 또는 옥소이다. 일부 예에서 R은 수소이다.
일부 실시형태에서, X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 Cl이다.
Z 치환기의 대표적인 예는 CH3, CONR1R2, C3-4알킬렌NR1R2, 또는 3-퀴뉴클리디닐을 포함한다. 특정 Z 치환기는 CONH2이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 둘 모두 수소이다. R1 및 R2가 C1-6알킬인 경우, 일부 실시형태에서 이들은 독립적으로 C1-4알킬이다.
일부 특정 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에서의 모이어티 NR1R2는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 메틸-에틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 메틸-n-부틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐이다.
Z의 특정 대표적인 예는 C1-4알킬, 예컨대 CH3; CONH2; C3-4알킬렌NR1R2을 포함하며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 CH3 또는 수소; 3-퀴뉴클리디닐이다. Z의 특정 예는 CH3, CONH2, (CH2)3NHCH3; (CH2)3N(CH3)2; (CH2)3(NO)(CH3)2; CH2CH2(CH3)CH2N(CH3)2; (CH2)3N(CH3)CH2CO(4-클로로페닐); (CH2)3(피페라진에탄올) 및 3-퀴뉴클리디닐을 포함한다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 카바마제핀 [5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복사미드; CAS 298-46-4]이다:
화학식 (I)의 디벤조아제핀 화합물의 추가의 예는 다음을 포함한다:
a)
옥스카바제핀
[11,10-디히드로-10-옥소-5H-디벤조(b,f)아제핀-5-카복사미드];
b)
에슬리카바제핀 아세테이트
[(S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복사미드];
c)
클로미프라민
[3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민];
d)
데시프라민
[3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N-메틸프로판-1-아민];
e)
이미프라민
[3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민];
f)
이미프라미녹시드
[3-(5,6-디히드로벤조[b][f]벤즈아제핀-11-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 N-옥시드];
g)
로페프라민
[N-(4-클로로벤조일메틸)-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N-메틸-프로판-1-아민];
h)
메타프라민
(±)-10,11-디히드로-N,5-디메틸-5H-디벤즈[b,f]아제핀-10-아민];
i)
오피프라몰
[4-[3-(5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)프로필]-1-피페라진타놀];
j)
퀴뉴프라민
[(±)-11-퀴뉴클리딘-3-일-5,6-디히드로벤조[b][1]벤즈아제핀, 11-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일)-5,6-디히드로벤조[b][1]벤즈아제핀]으로도 공지됨; 및
k)
트리미프라민
[(±)-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-2-트리메틸프로판-1-아민].
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체이다:
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 카바마제핀이다.
다른 실시형태에서, 비-탄수화물, 소분자 리간드는 화학식 (II)의 안트라닐산 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서
R3은 C1-6알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬이다.
화학식 (II)의 화합물은 또한 페나메이트로도 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 임의의 R3, R4 또는 R5 치환기가 할로겐인 경우, 바람직하게는 이는 Cl이다.
적합하게, 임의의 R3, R4 또는 R5 치환기가 C1-6알킬인 경우, 이는 C1-4알킬, 예컨대 CH3, C2H5 또는 C3H7, 바람직하게는 CH3이다.
일부 실시형태에서, R4 및 R5 중 하나는 수소이다.
일부 실시형태에서, R4 및 R5는 둘 모두 수소이다. 비-제한적인 예에서, R3은 트리플루오로메틸이다.
화학식 (II)의 화합물의 특정 예는 플루페남산 [2{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}벤조산]이다:
화학식 (II)의 화합물의 다른 예는 다음을 포함한다:
a)
메페남산
[2-(2,3-디메틸페닐)아미노벤조산];
b)
메클로페남산
[2-[(2,6-디클로로-3-메틸페닐)아미노]벤조산]; 및
c)
톨페남산
[2-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]벤조산].
다른 실시형태에서, 비-탄수화물, 소분자 리간드는 화학식 (III)의 페닐프로피온산 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서
R6은 수소, CH3 또는 CHF2이고;
R7은 수소 또는 NH2이고;
R8은 수소 또는 OH이고;
R9는 수소 또는 C1-4알킬이다.
일부 실시형태에서, R6은 CH3이다.
일부 실시형태에서, R8은 OH이다.
적합하게, R9가 C1-4알킬인 경우, 이는 C2H5 또는 CH3이다.
일부 실시형태에서, R9는 수소이다
적합하게, R6 및 R8은 둘 모두 수소가 아니다.
화학식 (III)의 바람직한 화합물은 메틸도파 [(S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸-프로파논산]이다:
화학식 (III)의 화합물의 추가의 예는 다음을 포함한다:
a)
카비도파
[(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드라지노-2-메틸프로파논산];
b)
메틸도파 메틸 에스터
[메틸 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸-프로파노에이트];
c)
메틸도파 에틸 에스터
[에틸 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸-프로파노에이트];
d)
레보도파
[(S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로파논산];
e)
에틸레보도파 (레보도파 에틸 에스터)
[(S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로파논산];
f)
메티로신, (α-메틸티로신)
[(2S)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파논산]; 및
g)
α-디플루오로메틸도파
[(2S)-2-아미노-2-(3,4-디히드록시페닐)메틸-3,3-디플루오로-프로파논산].
본 발명의 화합물의 일부 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함하는 비대칭 중심을 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 이러한 비대칭으로부터 발생할 수 있는 이성질체(예컨대, 모든 거울상이성질체, 입체이성질체, 로타머, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세미체)가 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 고전적인 분리 기술에 의해 또는 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본 출원서에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 모이어티는 또한 이의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본원에서 기술된 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 제조업체 또는 공급업체와 같은 상업적인 공급원으로부터 구매할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 당업계에서 인정된 합성 경로를 사용하여 상업적으로 입수 가능한 출발 물질 및/또는 합성 중간체로부터 합성될 수 있다. 기술된 다수의 화합물은 활성 약학 성분(API: active pharmaceutical ingredient)으로도 지칭되는 공지된 약물 분자이며, 본원에 기술된 것들에 대해 대체 적응증에 대한 규제 승인을 받았다. 약물 분자, 예컨대 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에 포함되는 것들에 대한 합성 경로는 본원에서 언급되거나, 예컨대 문헌[Ruben Vandanyan and Victor Hruby (2006) Synthesis of Essential Drugs (Elsevier Science)] 또는 문헌[Ruben Vandanyan and Victor Hruby (2016) Synthesis of Best-Seller Drugs (Academic Press)] 및 그 안의 참조문헌에서 기술된다.
화학식 (I)의 화합물은 상업적인 공급원으로부터 용이하게 입수 가능하거나, 당업계에 잘 공지된 합성 경로로 제조될 수 있다. 예컨대, 화학식 (Ia)의 화합물은 미국특허 제2,948,718호(Geigy Chemical Corporation)에 개시되어 있으며 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다. 화학식 (I)의 다른 화합물은 상업적인 공급업체로부터 공급받을 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기된 것들과 같은 공개된 합성 경로에 의해, 또는 문헌에 기술된 것과 유사한 경로에 의해 제조될 수 있다.
예컨대, 화학식 (I)의 화합물은 상응하는 중간체(IV)를 화합물 Cl-Z와 반응시켜 합성될 수 있다:
상기 식에서, X, Y 및 R은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
Z는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 기술된 바와 같은 치환기이다.
이러한 반응을 위한 조건은 당업계에 공지되어 있고, 소듐 하이드라이드과 같은 시약의 사용을 포함한다.
Z가 CONR1R2인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 포스겐과 반응시켜 상응하는 카보닐 클로라이드 중간체를 제공한 다음 이를 요망되는 아민(HNR1R2)과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, R1 및 R2이 알킬이거나 또는 R1 및 R2이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 중간체 (IV)를 적합한 카바믹 애시드 클로라이드(ClCONR1R2)과 반응시켜 합성될 수 있다. R1이 알킬 치환기이고 R2가 수소인 경우, 중간체 (IV)는 적합한 알킬 이소시아네이트(O=C=NR1)와 반응될 수 있다.
화학식 (IV)의 중간체는 상업적인 공급원으로부터 입수할 수 있거나 디벤조아제핀 화합물의 제조에 대해 공개된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
카바마제핀[2-아자트리사이클로-[9.4.0.03,8]펜타데카-1(15),3,5,7,9,11,13-헵타엔-2-카복사미드로도 공지된 5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복사미드]은 예컨대 Merck KGaA 또는 Sigma-Aldrich, Inc[CAS No. 298-46-4]로부터 구입할 수 있다. 카바마제핀은 미국특허 제2,948,718호(Geigy Chemical Corporation) 또는 미국특허 제6,245,908호(Jubilant Organosys Ltd)에 기술된 경로에 따라 합성될 수 있다.
다음의 화합물이 또한 다수의 화학물질 제조업체 또는 공급업체, 예컨대 Merck KGaA 또는 Sigma-Aldrich, Inc 등으로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
옥스카바제핀[11,10-디히드로-10-옥소-5H-디벤조(b,f)아제핀-5-카복사미드]는 상업적으로 입수할 수 있다[CAS No. 28721-07-5]. 이는 영국특허 제1310571호(Ciba-Geigy AG) 또는 미국특허 출원 제20030004154호에 기술된 경로에 따라 합성될 수 있다.
에슬리카바제핀 아세테이트[(S)-10-아세톡시-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복사미드]는 상업적으로 입수할 수 있다[CAS No. 236395-14-5]. 이는 미국특허 제 5753646호(Bial Portela CA 및 SA)에 기술된 경로에 따라 합성될 수 있다.
클로미프라민[3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민][CAS No. 303-49-1]은 이의 히드로클로라이드 염[CAS No. 17321-77-6]으로서 상업적으로 입수할 수 있다. 클로미프라민은 미국특허 제3,515,785호(Geigy Chemical Corp)에 기술된 경로에 따라 합성될 수 있다.
데시프라민[3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N-메틸프로판-1-아민][CAS No. 50-47-5]은 히드로클로라이드 염[CAS No. 58-28-6] 형태로 상업적으로 입수할 수 있다. 데시프라민은 미국특허 제3,454,554호(Colgate Palmolive Co)의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
이미프라민[3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민][CAS No. 50-49-7]은 히드로클로라이드 염[CAS No. 113-52-0], 파모에이트 염[CAS N0. 10075-24-8] 또는 N-옥시드 유도체, 이미프라미녹시드[CAS No. 6829-98-7]로서 상업적으로 입수할 수 있다. 이미프라민은 미국특허 제2,554,736호(JR Geigy AG)에 기술된 경로를 사용하여 합성될 수 있다.
로페프라민[N-(4-클로로벤조일메틸)-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N-메틸-프로판-1-아민][CAS No. 23047-25-8]은 예컨대 Key Organics, Camelford, UK로부터 히드로클로라이드 염[CAS No. 26786-32-3]으로서 상업적으로 입수할 수 있다. 이는 국제공개특허 제WO 2008/139484호에 기술된 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
메타프라민[(±)-10,11-디히드로-N,5-디메틸-5H-디벤즈[b,f]아제핀-10-아민]은 다양한 공급처로부터 상업적으로 입수할 수 있다. [CAS No. 21730-16-5]. 이는 미국특허 제3,622,565호(Rhone-Poulenc SA)에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.
오피프라몰[4-[3-(5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)프로필]-1-피페라진탄올][CAS No. 315-72-0]은 유리 염기[CAS No. 315-72-0]로서 그리고 디히드로클로라이드 염 [CAS No. 909-39-7]으로서 상업적으로 입수할 수 있다. 오피프라몰은 독일특허 제1142870B호(JR Geigy AG)의 방법에 따라 제조될 수 있다.
퀴뉴프라민[11-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일)-5,6-디히드로벤조[b][1]벤즈아제핀] [CAS No. 31721-17-2]으로도 공지된 (±)-11-퀴뉴클리딘-3-일-5,6-디히드로벤조[b][1]벤즈아제핀]은 히드로클로라이드 염으로서 또는 타르트레이트 염으로서 상업적으로 입수할 수 있다.
트리미프라민[(±)-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-N,N-2-트리메틸프로판-1-아민][CAS No. 739-71-9]은 이의 말리에이트 염 [CAS No. 521-78-8]으로서 상업적으로 입수할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 추가의 예가 상기 전술된 것과 유사한 경로에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 상업적인 공급처로부터 이용가능하거나 예컨대 포타슘 4-브로모벤조에이트와 요망되는 R3, R4 및 R5 치기로 치환된 적합한 아닐린과의 잘 공지된 반응을 통해 안트라닐산 유도체의 제조에 대해 공지된 합성 경로로 용이하게 제조될 수 있다.
플루페남산[2{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}벤조산] [CAS No. 530-78-9]은 상업적인 공급처로부터 용이하게 입수할 수 있고, 예컨대 Merck KGaA 또는 Sigma-Aldrich, Inc로부터 수득할 수 있다. 플루페남산은 미국특허 제4,980,498호(Merckle GmbH)에 기술된 방법과 같은 공개된 합성 경로를 사용하여 합성될 수 있다.
메페남산[2-(2,3-디메틸페닐)아미노벤조산] [CAS No. 61-68-7]은 Merck KGaA 또는 Sigma-Aldrich, Inc와 같은 상업적인 공급업체로부터 수득할 수 있다. 이는 또한 미국특허 제3,138,636호(Parke Davis and Co, LLC) 또는 중국특허 제105949075호에 기술된 것과 같은 방법론을 사용하여 합성될 수 있다.
메클로페남산[2-[(2,6-디클로로-3-메틸페닐)아미노]벤조산]은 예컨대 Merck KGaA 또는 Sigma-Aldrich, Inc[CAS No. 67254-91-5]로부터 소듐 염, 메클로페네이트 소듐으로서 입수할 수 있다. 메클로페남산의 합성은 예컨대, 미국특허 제3,313,848호(Parke Davis and Co, LLC)에 기술되어 있다.
톨페남산[2-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]벤조산]은 Merck KGaA 또는 Sigma-Aldrich, Inc(CAS No. 13710-19-5)로부터 입수할 수 있다. 톨페남산의 합성은 미국특허 제4,092,430호(Ciba-Geigy Corp)에 기술되어 있다.
화학식 (II)의 화합물의 추가의 예는 상기된 것들과 유사한 경로에 따라 상응하는 4-브로모벤조에이트 및 치환된 아닐린으로부터 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 상업적인 공급업체로부터 용이하게 입수할 수 있거나 공개된 합성 경로로 제조될 수 있다.
메틸도파는 메틸도파 세스퀴히드레이트[CAS No. 41372-08-1], 메틸도파 메틸 에스터 히드로클로라이드[CAS No. 5123-53-5] 및 메틸도파 에틸 에스터[CAS No. 6014-30-8]의 형태로 Cayman Chemical, Merck KGaA 또는 Sigma-Aldrich, Inc와 같은 상업적인 공급업체로부터 용이하게 입수할 수 있다. 메틸도파는 미국특허 제2,868,818호(Merck & Co Inc)에 기술된 경로에 따라 합성될 수 있다.
카비도파는 카비도파 모노히드레이트[CAS No. 38821-49-7]의 형태로 상업적인 공급업체, 예컨대 Merck KGaA 또는 Sigma-Aldrich, Inc로부터 입수할 수 있다. 카비도파는 미국특허 제3,462, 536호(Merck & Co Inc)에 기술된 경로에 따라 합성될 수 있다.
α-디플루오로메틸도파는 문헌[G. Zbinden et al., Inhibition of 5-hydroxytryptophan nephrotoxicity by α-Difluoromethyldopa, an inhibitor of L-amino acid decarboxylase, Toxicology Letters, Vol 5, Issue 2, February 1980, pp125-129]의 방법에 따라 제조될 수 있다.
레보도파는 Sigma-Aldrich, Inc. [CAS No. 59-92-7]와 같은 다양한 상업적인 공급업체로부터 용이하게 입수할 수 있고, 에티레보도파(레보도파 에틸 에스터)는 예컨대 Merck KGaA 또는 Sigma-Aldrich, Inc [CAS No. 37178-37-3]로부터 입수할 수 있다. 레보도파는 미국특허 제4,962,223호(MURST)에 기술된 경로와 같이 공개된 방법에 따라 합성될 수 있다.
메티로신(α-메틸티로신)은 예컨대, Sigma-Aldrich, Inc. [CAS No. 672-87-7]로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 이는 예컨대, 미국특허 제2,868,818호(Merck & Co, Inc)에 기술된 경로를 사용하여 합성될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염은 예컨대 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use; Edited by P. Heinrich Stahl and Camile G. Wermuth. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany. 2002]에 기술되어 있다. 이들의 제조 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.
약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예는 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산의 예는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 파몬산 등을 포함한다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 아민기는 산, 예컨대 염산과 반응을 거쳐 산 부가 염, 예컨대 히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드를 형성할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 염의 예는 메탄설포네이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 아세테이트, (L)-타르트레이트, 포스페이트, 및 설페이트를 포함한다. 화학식 (II)의 화합물의 염의 예는 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 말리에이트 및 파모에이트를 포함한다. 화학식 (III)의 화합물의 염의 예는 히드로클로라이드를 포함한다.
약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 상응하는 반대이온은 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연-발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 및 이소프로필아민을 포함하는 환형 아민, 트리메틸 아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 클로린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 및 N-에틸피페리딘을 포함한다. 예컨대, 본 발명의 화합물이 카복실산기 또는 페놀기를 보유하고 있는 경우, 화합물은 염기와 반응하여 염기 부가 염을 형성할 수 있다. 특정 염은 소듐 염이다.
2.2
약학 조성물
치료에 사용하기 위해 본원에 기술된 화합물이 희석되지 않은 형태로 투여될 수 있음이 가능하지만, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 약학 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다.
약학 조성물은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 담체는 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
본 발명에 따르면, 기술된 바와 같은 화합물은 대상체에게 무독성인 치료 요법 하에 투여된다.
본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화 및 투여될 수 있다. 제형화 및 투여 기술은 예컨대 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Loyd V. Allen, Jr (Ed), The Pharmaceutical Press, London, 22nd Edition, September 2012]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의의 경로에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 경구 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립 또는 액체 제제의 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서 조성물은 국소 투여용으로 제형화된다. 국소 조성물은 크림, 로션, 연고 또는 젤 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 예를 들어 근육 내, 척수강 내, 복강 내, 질 내, 자궁 내, 방광 내 또는 정맥 내 경로에 의한 비경구 투여용으로 제형화된다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 적합한 단위 투여량 및 최대 일일 투여량은 통상적으로 사용되는 단위 투여량 및 최대 일일 투여량에 따라 결정될 수 있다. 따라서, 예컨대 약 50 mg/Kg/일 또는 4 g/일의 최대 투여량으로, 6시간 마다 250 mg 내지 750mg 내지 6 내지 8시간 마다 500 mg 내지 1 g의 일일 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다.
본원에 기술된 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 대상체에 투여되는 유일한 활성 성분일 수 있다. 그러나, 화합물은 또 다른 치료제(예컨대, 항균제)와 함께 투여될 수 있음이 인지될 것이다. 예컨대, 화합물은 하나 이상의 추가 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용은 다른 활성 성분(들)과 화합물의 동시 투여(예컨대, 개별, 순차 또는 동시 투여)를 가능케 할 수 있다. 병용은 약학 조성물 형태로 제공될 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과의 투여가 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 실시형태에서, 본원에 기술된 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 항균제와 동시에 투여될 수 있으며, 이는 제한 없이 바이러스, 박테리아, 효모, 진균, 원생동물 등과 같은 미생물을 사멸시키거나 미생물의 성장을 억제하는 화합물을 포함하며 따라서 항생제, 항진균제, 항원생동물제, 항말라리아제, 항결핵제 및 항바이러스제를 포함한다. 예시적인 항생제는 퀴놀론(예컨대, 아미플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 로메플록사신, 날리딕산, 노플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 옥솔린산, 페플록사신, 로속사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 스프라플록사신, 클리나플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신; 게미플록사신; 및 가레녹사신), 테트라사이클린, 글리실사이클린 및 옥사졸리디논(예컨대, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 리메사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 티게사이클린; 리네졸리드, 에페로졸리드), 글리코펩티드, 아미노글리코시드(예컨대, 아미카신, 아르베카신, 부티로신, 디베카신, 포티마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 메오마이신, 네틸마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신), β-락탐(예컨대, 이미페넴, 메로페넴, 비아페넴, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세픽심, 세프메녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포티암, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포옥심, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파아세트릴, 세파렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘, 세피네타졸, 세폭시틴, 세포테탄, 아즈트레오남, 카루모남, 플로목세프, 목살락탐, 아미디노실린, 아목시클린, 암피클린, 아즈록실린, 카베니실린, 벤질페니실린, 카페실린, 클록사실린, 디클록사실린, 메티실린, 메즈로실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 피페라실린, 설베니실린, 테모실린, 티카르실린, 세프디토렌, SC004, KY-020, 세프디니르, 세프티부텐, FK-312, S-1090, CP-0467, BK-218, FK-037, DQ-2556, FK-518, 세포조프란, ME1228, KP-736, CP-6232, Ro 09-1227, OPC-20000, LY206763), 리파마이신, 매크롤리드(예컨대, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 올리안도마이신, 로키타마이신, 로사라마이신, 록시트로마이신, 트롤리안도마이신), 케톨리드(예컨대, 텔리트로마이신, 세트로마이신), 코우메르마이신, 린코사마이드(예컨대, 클린다마이신, 린코마이신) 및 클로람페니콜을 포함한다. 대표적인 항바이러스제는 아바카비어 설페이트, 아시클로비어 소듐, 아만타딘 히드로클로라이드, 암프레나비어, 시도포비어, 델라비어딘 메실레이트, 디다노신, 에파비렌즈, 팜시클로비어, 포미비르센 소듐, 포스카넷 소듐, 간시클로비어, 인디나비어 설페이트, 라미부딘, 라미부딘/지도부딘, 넬피나비어 메실레이트, 네비라핀, 오셀타미비어 포스페이트, 리바비린, 리만타딘 히드로클로라이드, 리토나비어, 사퀴나비어, 사퀴나비어 메실레이트, 스타부딘, 발라사이클로비어 히드로클로라이드, 발간시클로비어, 잘시타빈, 자나미비어, 및 지도부딘을 포함한다. 비-제한적인 예의 항원생동물제는 아토바쿠온, 클로로퀸 히드로클로라이드, 클로로퀸 포스페이트, 메트로니다졸, 메트로니다졸 히드로클로라이드, 및 펜타미딘 이세티오네이트를 포함한다. 구충제는 메벤다졸, 피란텔 파모에이트, 알벤다졸, 이베르멕틴 및 티아벤다졸로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 예시적인 항진균제는 암포테리신 B, 암포테리신 B 콜레스테릴 설페이트 복합체, 암포테리신 B 지질 복합체, 암포테리신 B 리포좀, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르페네신, 시클로피록스 올라민, 클로트리마졸, 에베르코나졸, 에코나졸, 플루코나졸, 플루시토신, 플루트리마졸, 그리세오풀빈 미크로사이즈, 그리세오풀빈 울트라마이크로사이즈, 이트라코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 니푸록심, 니스타틴, 테르비나핀 히드로클로라이드, 티오코나졸, 테르코나졸 및 운데세논산으로부터 선택될 수 있다. 항말라리아제의 비-제한적인 예는 클로로퀸 히드로클로라이드, 클로로퀸 포스페이트, 독시사이클린, 히드록시클로로퀸 설페이트, 메플로퀸 히드로클로라이드, 프리마퀸 포스페이트, 피리메타민, 및 설파독신을 포함하는 피리메타민을 포함한다. 항결핵제는 비제한적으로 클로파지민, 사이클로세린, 다프손, 에탐부톨 히드로클로라이드, 이소니아지드, 피라지나미드, 리파부틴, 리팜핀, 리파펜틴, 및 스트렙토마이신 설페이트를 포함한다.
당업자에 의해 쉽게 이해할 수 있는 바와 같이, 투여 경로 및 약학적으로 허용되는 담체의 특성은 치료될 병태 및 포유류의 특성에 따라 달라질 것이다. 특정 담체 또는 전달 시스템, 및 투여 경로의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다고 믿어진다. 화합물을 포함하는 임의의 제형의 제조에서 화합물의 활성이 공정에서 파괴되지 않고 화합물이 파괴되지 않고 작용 부위에 도달할 수 있도록 주의를 기울여야 한다. 일부 상황에서, 예컨대 마이크로 캡슐화 또는 코팅(예컨대 장용 코팅의 사용)과 같이 당업계에서 공지된 수단에 의해 화합물을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 마찬가지로, 선택된 투여 경로는 화합물이 이의 작용 부위에 도달하도록 해야 한다.
당업자는 통상적인 접근법을 사용하여 본 발명의 화합물에 대한 적합한 제형화를 용이하게 결정할 수 있다. 바람직한 pH 범위 및 적합한 부형제, 예컨대 항산화제의 확인은 당업계에서 일상적이다. 완충 시스템은 요망되는 범위의 pH 값을 제공하기 위해 일상적으로 사용되며 카복실산 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 락테이트 및 숙시네이트를 포함한다. BHT 또는 비타민 E와 같은 페놀 화합물, 및 메티오닌 또는 설파이트와 같은 환원제를 포함하여 다양한 항산화제가 이러한 제형에서 사용가능하다.
본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정맥 내, 척수강 내, 및 뇌 내 또는 경막 외 전달에 적합한 것들을 포함하는 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다. 주사용에 적합한 약학적 형태는 멸균 주사 용액 또는 분산제, 및 멸균 주사 용액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 이들은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야하며 환원 또는 산화 및 박테리아 또는 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존될 수 있다.
주사가능한 용액 또는 분산액을 위한 용매 또는 분산 매질은 화합물에 대한 통상적인 용매 또는 담체 시스템을 포함할 수 있으며, 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 유지를 포함할 수 있다. 예컨대, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산제의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 적합한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 필요한 경우 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등의 포함에 의해 이루어질 수 있다. 다수의 경우, 예컨대 당 또는 소듐 클로라이드와 같은 삼투압 조절제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 바람직하게는, 주사용 제형은 혈액과 등장성일 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 야기될 수 있다. 주사에 적합한 약학 형태는 정맥 내, 근육 내, 뇌 내, 척수강 내, 경막 외 주사, 수포 내 투여 또는 주입을 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해 전달될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 상기 열겨된 것들과 같은 다양한 다른 성분과 함께 적합한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입시킨 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액는 다양한 멸균된 활성 화합물을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요망되는 다른 성분들을 포함하는 멸균 비히클에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 임의의 추가의 요망되는 성분의 사전 멸균-여과된 용액의 진공 건조 또는 동결-건조이다.
다른 약학 형태는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 경구 및 장내 제형을 포함하며, 여기서, 활성 화합물은 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 제형화될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 둘러싸일 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 식품에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입되고 섭취가능한 정제, 협측 또는 설하 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 열거된 성분을 포함할 수 있다: 결합제 예컨대 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린이 첨가될 수 있거나 향미제. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 외에, 액체 담체를 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나 투여 단위의 물리적 형태를 달리 변형시킬 수 있다. 예컨대, 정제, 환제, 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 및 감미제, 보존제, 염료 또는 향미제를 포함할 수 있다.
임의의 투여 단위 형태의 제조에서 사용되는 임의의 성분은 사용되는 양에서 약학적으로 순수하거나 실질적으로 비-독성이어야 한다.
본 발명은 또한 투여에 적합한 임의의 다른 형태, 예컨대 국소 적용 예컨대 크림, 포말, 워시, 로션, 스프레이, 및 겔; 장내 제형 예컨대 좌제; 또는 흡입 또는 비강 내 전달에 적합한 조성물, 예컨대 용액, 에어로졸, 건조 분말, 현탁액 또는 에멀전으로 확장된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 포말, 크림, 워시, 겔, 스프레이, 좌제, 패서리, 로션, 연고, 질좌제, 탐폰, 또는 에어로졸과 같이 피부 또는 체강에 국소 적용하기 위해 제형화된다. 국소 적용은 대상체가 착용하거나 대상체에게 배치될 물품을 통해 제공될 수 있다. 예컨대, 물품은 장갑, 자궁 내 장치, 질 디스펜서, 질 고리, 또는 질내장벽형 장치, 질내 스폰지, 남성용 콘돔 또는 여성용 콘돔과 같은 피임 장치일 수 있다.
약학적으로 허용되는 비히클 및/또는 희석제는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 호한되지 않는 경우를 제외하고, 치료 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분도 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에서 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유류 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요망되는 약학적으로 허용되는 비히클과 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 양의 활성 물질을 포함한다. 본 발명의 신규 투여 단위 형태에 대한 사양은 (a) 활성 물질의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 신체 건강이 손상되는 병에 걸린 상태를 가진 생존 대상체의 질병 치료를 위해 활성 물질의 배합 기술에 내재된 한계에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
위에서 언급한 바와 같이, 주요 활성 성분은 투여 단위 형태의 적합한 약학적으로 허용되는 비히클과 함께 치료적 유효량으로 편리하고 효과적인 투여를 위해 배합될 수 있다. 예컨대, 단위 투여 형태는 0.25 μg 내지 약 200 mg의 범위의 양으로 주요 활성 화합물을 포함할 수 있다. 비율로 표현되는 활성 화합물은 약 0.25 μg 내지 약 200 mg/mL의 담체로 존재할 수 있다. 보조 활성 성분을 포함하는 조성물의 경우, 투여량은 상기 성분의 통상적인 투여량 및 투여 방식을 참조하여 결정된다.
3. CR3 폴리펩티드 발현 세포와 병원체 상호작용의 조절 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 병원체와 CR3 폴리펩티드-발현 세포의 상호작용(예컨대, 결합 및/또는 진입)을 억제하고, CR3 폴리펩티드 발현-세포와 상호작용하는 병원체로 대상체(예컨대, 남성 대상체 또는 여성 대상체)의 감염을 억제 또는 치료하는데 유용성을 갖는다. 다양한 CR3 폴리핍테드-발현 세포가 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 면역 세포 및 상피 세포를 포함한다. 면역 세포의 대표적인 예는 골수 세포 예컨대 단핵구(예컨대, 순환하는 대식세포 및 쿠퍼 세포를 포함하는 조직-상주 대식세포를 포함하는 대식세포), 호중구, 비만 세포 및 수지상 세와 같은 골수성 세포, 뿐만아니라 자연 살해 세포 및 세포독성 T 세포와 같은 백혈구를 포함하는 림프성 세포를 포함한다. 상피 세포의 비-제한적인 예는 자궁경부 상피 세포, 직장 상피 세포 및 인두 상피 세포를 포함한다.
박테리아, 진균, 원생동물 및 바이러스를 포함하는 다양한 병원체가 CR3 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용한다.
병원성 박테리아를 포함하는 박테리아의 비-제한적인 예는 바실러스, 보르데텔라, 보렐리아, 브루셀라, 캄필로박터, 클라미디아, 클라미도필라, 클로스트리듐, 코리네발테리아, 엔테로박터, 엔테로코쿠스, 에스케리아, 프란시셀라, 헤모필러스, 헬리코박터, 레지오넬라, 렙토스피라, 리스테리아, 마이코박테리아, 마이코플라즈마, 나이세리아, 슈도모나스, 리케트시아, 살모넬라, 쉬겔라, 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 트렙포네마 , 비브리오, 및 에르시니아 속이 속한다. 특정 병원성 박테리아 종의 비-제한적인 예는 바실러스 안트라시스 균주, 보르데텔라 페튜시아 균주의 균주, 보렐리아 버그도페리 균주의 균주, 브루셀라 애보르투스 균주의 균주, 브루셀라 캐니스 균주의 균주, 브루셀라 멜리텐시스 균주의 균주, 브루셀라 수이스 균주의 균주, 캄필로박터 제주니 균주의 균주, 클라미디아 뉴모니아 균주, 클라미디아 트라코마티스 균주, 클라미도필라 시타시 균주, 클로스트리듐 보툴리눔 균주, 클로스트리듐 디피실 균주, 클로스트리듐 퍼프린젠스 균주, 클로스트리듐 테타니 균주, 코리네박테리아 디프테리아 균주, 엔테로박터 사카자키 균주, 엔테로코커스 패칼리스 균주, 엔테로코커스 패시움 균주, 에스케리시아 콜리 균주, 프란시셀리 툴라렌시스 균주, 해모필러스 인플루엔자 균주, 헬리코박터 파일로리 균주, 레지오넬라 뉴모필라 균주, 렙토스피라 인테로간스 균주, 리스테리아 모노사이토게네스 균주, 마이코박테리움 레프라 균주, 마이코박테리움 튜베르쿨로시스 균주, 마이코박테리움 울세란스 균주, 마이코플라즈마 뉴모니아 균주, 나이세리아 고노로이에 균주, 나이세리아 메닝기티데스 균주, 슈도모나스 애루기노사 균주, 리케트시아 리케트시아 균주, 살모넬라 티피 균주 및 살모넬라 티피뮤리움 균주, 쉬겔라 소네이 균주, 스타필로코커스 아우레우스 균주, 스타필로코커스 에피더미스 균주, 스타필로코커스 사프로피티쿠스 균주, 스트렙토코커스 아갈락티애 균주, 스트렙토코커스 뉴모니아 균주, 스트렙토코커스 피오게네스 균주, 트레포네마 팰리덤 균주, 비브리오 콜레라 균주, 에르시니아 엔테로콜리티카 균주, 및 에르시니아 페스티스 균주를 포함한다.
병원성 진균을 포함하는 진균의 대표적인 예는 아스퍼질러스, 칸디다, 크립토코커스, 히스토플라즈마 , 뉴모시스티스, 및 스타키보트리스 속이 속한다. 특정 병원성 진균 종의 비-제한적인 예는 아스퍼질러스 클라바투스 , 아스퍼질러스 푸미가 투스, 아스퍼질러스 플라부스, 칸디다 알비칸스, 크립토코커스 알비더스, 크립토코커스 가티, 크립토코커스 라우렌티, 크립토코커스 네오포만스, 히스토플라즈마 캡슐라텀, 뉴모시스티스 지로베시, 뉴모시스티스 카리니, 및 스타키보트리스 카르타럼의 균주를 포함한다.
병원성 원생동물을 포함하는 원생동물의 비제한적인 예는 아칸트아메바, 발라무티아, 크립토스포리듐, 디엔트아메바, 엔돌리맥스, 엔트아메바, 기아르디아, 로드아메바, 레이시마니아, 네글레리아, 플라스모듐, 사피니아, 톡소플라즈마, 트리코모나스, 및 트리파노소마 속이 속한다. 특정 병원성 원생동물 종의 비제한적인 예는 아칸트아메바 종의 균주, 발라무티아 만드릴라리스, 크립토스포리듐 카니스, 크립토스포리듐 펠스, 크립토스포리듐 호미니스, 크립토스포리듐 멜레아그리디스, 크립토스포리듐 뮤리스, 크립토스포리듐 파붐, 디엔트아메바 프래질리스, 엔돌리맥스 나나, 엔트아메바 디스파, 엔트아메바 하트만니, 엔트아메바 히스톨리티카, 엔트아메바 콜리, 엔트아메바 모시코브스키, 기아르디아 람브리아, 로드아메바 부트실리, 레이시마니아 에디오피카, 레이시마니아 브라질리엔시스, 레이시마니아 차가시, 레이시마니아 도노바니, 레이시마니아 인판텀, 레이시마니아 메이저, 레이시마니아 멕시카나, 레이시마니아 트로피카, 네글레리아 폴레리, 플라스모듐 팔시파럼, 플라스모듐 노울레시, 플라스모듐 말라리아, 플라스모듐 오발레, 플라스모듐 비박스, 사피니아 디플로이디아, 톡소플라즈마 곤디이, 트리코모나스 바지날리스, 트립파노소마 브루세이, 및 트립파노소마 크루지를 포함한다.
병원성 바이러스를 포함하는 바이러스의 대표적인 예는 피코르나바이러스(예컨대, 폴리오 바이러스, 구제역 바이러스), 칼리시바이러스(예컨대, SARS 바이러스, 고양이 전염성 복막염 바이러스), 토가바이러스 신드비스 바이러스, 말 뇌염 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 루벨라 바이러스, 로스 리버 바이러스, 소 설사증 바이러스, 돼지 콜레라 바이러스), 플라비바이러스(예컨대, 뎅기 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스), 코로나바이러스(예컨대, 인간 코로나바이러스 (통상적인 감기), 돼지 위장염 바이러스), 랍도바이러스(예컨대, 광견병 바이러스, 수포성 구내염 바이러스), 필로바이러스(예컨대 마르부르크 바이러스, 에볼라 바이러스), 파라믹소바이러스(예컨대, 홍역 바이러스, 개 디스템퍼 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 린더페스트 바이러스), 오르토믹소바이러스(예컨대, 인간 인플루엔자 바이러스, 조류 인플루엔자 바이러스, 말 인플루엔자 바이러스), 버냐바이러스(예컨대, 한타바이러스, 라크로세 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스), 아레나바이러스(예컨대, 라사 바이러스, 마추포 바이러스), 레오바이러스(예컨대, 인간 레오바이러스, 인간 로타바이러스), 비르나바이러스(예컨대, 전염성 낭병 바이러스, 어류 췌장 궤사증 바이러스), 레트로바이러스(예컨대, HIV 1, HIV 2, HTLV-1, HTLV-2, 소 백혈병 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 고양이 육종 바이러스, 마우스 유선 종양 바이러스), 헤파드나바이러스(예컨대, 간염 B 바이러스.), 파보바이러스(예컨대, 인간 파보바이러스 B, 개 파보바이러스, 고양이 범백혈구감소증 바이러스) 파포바바이러스(예컨대, 인간 파필로마바이러스, SV40, 소 파필로마바이러스), 아데노바이러스(예컨대, 인간 아데노바이러스, 개 아데노바이러스, 소 아데노바이러스, 돼지 아데노바이러스), 헤르페스 바이러스(예컨대, 헤르페스 단순 바이러스, 바리셀라-조스터 바이러스, 전염성 소 비기관염 바이러스, 인간 거대세포바이러스, 인간 헤르페스바이러스 6), 및 폭스바이러스(예컨대, 우두증, 계두바이러스, 라쿤 폭스바이러스, 스컹크폭스 바이러스, 몽키폭스바이러스, 카우폭스 바이러스, 머스컬럼 콘타기오숨 바이러스)로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 CR3 폴리펩티드-발현 세포와 병원체 상호작용을 억제할 수 있기 때문에, CR3 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 병원체에 의한 대상체의 감염을 억제하거나 치료하는 방법이 유용하며, 여기서 본 발명의 비-탄수화물, 소분자 리간드의 유효량이 대상체에 투여되어 병원체에 의한 대상체의 감염이 억제 또는 치료될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한, 투여 방식, 투여되는 리간드의 양, 및 리간드-함유 조성물은 통상적이고 당업자의 기술 범위 내에 있다. 감염, 특히 병원성 감염이 치료 또는 억제되었는지 여부는 적합한 대조군과 비교하여 질병의 경과를 나타내는 하나 이상의 진단적 파라미터를 측정하여 결정된다. 동물 실험의 경우, "적합한 대조군"은 본 발명의 리간드 억제제로 치료되지 않았거나, 리간드 억제제 없이 약학 조성물로 치료된 동물이다. 인간 대상체의 경우, "적합한 대조군"은 치료 전의 개인일 수 있거나, 위약으로 치료된 인간(예컨대, 연령이 일치하거나 유사한 대조군)일 수 있다. 본 발명에 따르면, 감염 발명의 치료 또는 억제는 제한 없이 (1) 대상체에서 감염의 발병을 손상, 폐지, 감소, 예방, 또는 저지; (2) 대상체에서 감염 치료; 또는 (3) 감염 소인이 있지만 아직 감염으로 진단받지 않은 대상체에서 감염의 발병을 예방을 포함하고, 포괄하며, 따라서, 치료는 감염의 예방적 치료를 구성한다.
따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 감염으로 진단을 받았으며, 감염이 의심되는 개체, 감수성이 있는 것으로 알려져 있고 감염이 발병할 가능성이 있는 것으로 간주되는 개체, 또는 이전에 치료된 감염이 재발을 일으킬 가능성이 있는 개체를 치료하는데 적합하다.
본 발명이 용이하게 이해되고 실질적인 효과를 낼 수 있도록 하기 위해, 특정 바람직한 실시형태가 이제 다음의 비-제한적인 실시예를 통해 기술될 것이다.
실시예
실시예 1
CR3을 결합하는 약물을 확인하기 위한 약물 라이브러리 스크리닝 및 CR3
나이세리아 고노로이에
필린 상호작용 및 CR3 HIV 상호작용을 차단하는 약물 하위 집합에 대한 스크리닝
인간 CD11b 의 재조합 I-도메인(rI-도메인)을 3141 FDA 승인된 화합물에 대한 결합에 대해 시험하였다. 1 μM에서 화합물의 초기 스크리닝에서 고친화성으로 결합된 30개의 화합물을 확인하였다(각각 카바마제핀, 플루페남산 및 메틸도파의 확인을 나타내는 도 1 내지 3 참조).
이러한 30개의 화합물을 직접 경쟁 SPR 실험에서 결합 친화성 및 N. 고노로이에 MS11 야생형 필린 및 HIV가 인간 rI-도메인에 결합하는 것을 차단하는 능력에 대해 재스크리닝하였다(각각 카바마제핀, 플루페남산 및 메틸도파의 표면 플라즈몬 공명 곡선을 나타내는 도 4 내지 6 참조). 30개의 화합물 중 6개만이 고친화도로 결합하였고 MS11 필린과 상호작용을 완전히 차단할 수 있었다. 30개의 결합 화합물 중 4개만이 인간 rI-도메인과 HIV 상호작용을 차단할 수 있었다. 이러한 차단 화합물 중 3개(즉, 카바마제핀, 플루페남산 및 메틸도파)만이 현재 인간에서 사용 및 안전에 대한 기준을 충족하였다. 표 1에 나타난 3개의 약물은 CR3 또는 재조합 인간 I-도메인과 N. 고노로이에 MS11 필린 및 HIV 둘 모두 간의 상호작용을 차단할 수 있다.
| 표면 플라즈몬 공명 실험에서 인간 RI-도메인과의 나이세리아 고노로이에 균주 MS 11 정제된 필린 및/또는 HIV 상호작용을 차단할 수 있는 친화도가 1 μm 미만인 약물 스크리닝으로부터의 화합물. | |||
| 화합물 | KD | SPR에서 MS11 필린 차단 | SPR에서 HIV 차단 |
| 카바마제핀 | 2.12 nM | 차단함 | 차단함 |
| 메틸도파 | 1.01 nM | 차단함 | 차단함 |
| 플루페남산 | 6.66 nM | 차단함 | 차단함 |
표 2 및 3은 각각 인간 rI-도메인의 나이세리아 고노로이에 MS11 필린 또는 1차 T-세포 유래 WITO HIV에 대한 결합을 억제하는 3개의 화합물의 상대적인 활성을 보여준다.
| 1:1 경쟁 분석에서 약물이 rI-도메인에 대한 나이세리아 고노로이에 MS 11 필린의 결합을 차단함. | ||||
| 약물 명칭 | 필린RU | 약물 RU | 필린 + 약물 RU | 억제% |
| 카바마제핀 | 30.918 | 4.358 | 4.675 | 98.97% |
| 플루페남산 | 30.918 | 4.627 | 10.872 | 79.80% |
| 메틸도파 | 30.918 | 4.578 | 8.003 | 88.92% |
표 2의 데이터는 1:1 경쟁에서 약물이 I-도메인의 나이세리아 고노로이에 MS11 필린에 대한 결합을 차단함을 보여준다. 카바마제핀은 관찰된 공명 단위(RU: Resonance Unit) 축적의 약 99% 차단으로 최상의 억제를 나타낸다. 약물 또는 약물과 필린은 100 nM에서 흘렀다.
| 1:1 경쟁 분석에서 약물이 1차 T-세포 유래 WITO HIV의 rI-도메인으로의 결합을 차단함 | ||||
| 약물 명칭 | 필린RU | 약물 RU | 필린 + 약물 RU | 억제% |
| 카바마제핀 | 60.941 | 0.227 | 1.772 | 97.09% |
| 플루페남산 | 60.941 | 0.473 | 8.857 | 85.47% |
| 메틸도파 | 60.941 | 0.296 | 3.692 | 93.94% |
표 3의 데이터는 1:1 경쟁 분석에서 약물이 I-도메인의 1차 T-세포 유래 WITO HIV로의 결합을 차단함을 보여준다. 카바마제핀은 관찰된 RU 축적의 약 97% 차단으로 최상의 억제를 나타냈다. 약물 또는 약물과 rI-도메인은 1 μM에서 흘렀다.
재료 및 방법
시약
PilE(필린 단백질)
N. 고노로이에 균주 MS11 야생형 및 문헌[Jennings et al (2011, Cell Microbiol. 13(6):885-96)]에 기술된 pglA::kan 돌연변이를 포함하는 동질유전자형 MS11 균주 유래의 정제된 필린을 이전에 기술된 방법(문헌[Stimson et al (1995, Mol Microbiol 17:1201-1214)])에 기초하여 준비한 다음 필린 단량체의 전기용리로 추가 정제하였다. 간단하게, 샘플을 12% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 분리하고 30분 동안 100 mA에서 Mini Whole Gel Eluter(Bio-Rad)에서 SDS 러닝 완충제로 전기-용리하였다. 상이한 분획을 수집하고 각각 20 uL를 항-필린 항체로 웨스턴 면역블롯 분석을 사용하여 분석하여 어느 분획에 필린이 함유되어 있는지를 결정한 다음, 12% 폴리아크릴아미드 겔 및 쿠마시 염색으로 순도를 평가하였다. 정제된 필린 농도를 BCA 분석법으로 결정하였다.
HIV: 프로바이러스 DNA 플라스미드로 감염된 HEK-293T 세포 유래의 정제된 HIV WITO 문헌[Keele et al (2008, Proc Natl Acad Sci U S A. 105(21):7552-7)], 문헌[Salazar-Gonzalez et al (2009, J Exp. Med. 206(6):1273-89)]. 이전에 문헌[Jones et al (2010, J Biol. Chem. 285(24):18603-14)], 문헌[Garcia-Minambres et al (2017, Immunol. Cell Biol. 95(5):478-48)]에 기술된 바와 같이 PHA 활성화된 말초 혈액 단핵 세포[PBMC: peripheral blood mononuclear cell]) 감염으로부터 WITO HIV를 추가로 증폭하였다. 간단하게, 바이러스를 초원심분리로터 정제하였고, HIV 양 및 감염성을 이전에 기술된 문헌[Jones et al (2010, supra)], 문헌[Garcia-Minambres et al (2017, supra)]과 같이 HIV p24 단백질 ELISA 및 TZM-bl 리포터 세포에서의 감염에 의해 측정하였다. 정제된 바이러스를 이어서 SPR 차단 분석에 사용하였다.
약물 라이브러리
FDA 승인 약물을 포함하여, 두 라이브러리의 조합인 Microsource-CPOZ(2400 약물) 및 ML Drug(741 약물) 라이브러리를 Compounds Australia(Compounds Australia; Griffith Institute for Drug Discovery, Griffith University, Building N75, Brisbane Innovation Park, Don Young Road, Nathan QLD 4111)에서 구입하였다.
스크리닝 후 분석용 약물
스크리닝 후 세포 분석(즉, 실시예 1 이후)을 위한 모든 약물을 SIGMA Aldrich(St Louis, Missouri)로부터 입수하였다: 플루페남산, 카탈로그 번호 F9005-10G, 카바마제핀, 카탈로그 번호 C4024-1G; 메틸도파, 카탈로그 번호 1426002-500MG.
방법
표면 플라즈몬 공명 (SPR)
Biacore S200 System(GE Healthcare Life Sciences, Parramatta, NSW AUS)을 사용하여 SPR 분석을 수행하였다. 인산염 완충 식염수(PBS)에서, 10 μL/분의 유속에서, 단일 사이클 동역학을 사용하여 25℃에서 샘플을 분석하였다. 문헌[DuMont et al (2013, Proc Nat Acad Sci. 110(26):10794-9)]에 기술된 인간 rI-도메인, 문헌[DuMont et al (2013, Proc Nat Acad Sci. 110(26):10794-9)]에 기술된 마우스 재조합 I-도메인(마우스 rI-도메인), 및 인간 재조합 보체 수용체 3(rCR3; R&D Systems, Minneapolis, MN)을 문헌[DuMont et al (2014, Infect Immun. 82:1268-76)]에 이전에 기술된 방법을 사용하여 정제된 필린 실험을 위해 NHS 포획 키트(둘 모두 GE Healthcare Life Sciences로부터)를 사용하여 Series S CM5 센서 칩의 별도의 세포 상에 고정시켰다. 대안적으로, 유사한 구조의 필린-글리칸을 가진 유리 올리고사카라이드를 조사한 실험의 경우; 인간 rI-도메인 및 rCR3을 센서 칩의 별도의 세포 상에 고정시켰다. 블랭크 고정을 모든 칩에서 대조군/참조(플로우 셀 1)로 사용하였다.
MS11 야생형 필린(I-도메인 및 rCR3에 결합) 및 MS11 pglA 필린(말단 갈락토스 결여, 인간 rI-도메인 또는 rCR3에 결합하지 않음) 및 2개의 HIV 균주인 NL4-3 및 NLAD8을 PBS 중에 2 μM 내지 0.125 μM로 연속적으로 희석하였다. 임균 필린-연결 글리칸, α1-3 갈락토비오스(Dextra Laboratories, Reading, UK, 카탈로그 번호 G203), 또는 HIV 표면 글리칸, α1-3,α1-3,α1-6 만노펜타오스(Dextra Laboratories, Reading, UK, 카탈로그 번호 M536)와 구조적으로 유사한 양성 대조군 글리칸 리간드를 PBS 중에 2 μM 내지 0.0078 μM로 연속적으로 희석하고, 스크리닝 프로토콜에 포함시켜 분석을 통해 고정된 인간 rI-도메인, 마우스 rI-도메인, 및 인간 rCR3의 작용성을 확인하였다. 대량 전송으로 인한 인공 신호를 피하기 위해 주입 후 15초에 친화도 데이터 포인트를 수집하였다. 해리 상수(즉, KD)를 결정하기 위해 Biacore Evaluation software(GE Healthcare Life Sciences)를 사용하여 SPR 센서그램을 분석하였다.
CD11b의 인간 rI-도메인에 대한 용도변경된 약물 스크리닝
전술된 바와 같이 블랭크 대조군 플로우 세포를 포함하는 CM5 센서 칩 상에 인간 rI-도메인을 고정하였다. FDA 승인된 약물인 Microsource-CPOZ(2400 약물) 및 ML Drug(741 약물)을 포함하는 2개의 라이브러리 병용물을 Compounds Australia에서 구입하였다. 각각의 약물을 Biacore S200 시스템의 사용 직전에 384 웰 플레이트에서 10% DMSO 중에 1 μM로 제조하였다. 새로운 바이오센서 칩을 스크리닝된 384 웰 플레이트 각각에 대해 제조하였다. 단일 농도 주입 스크리닝(예/아니오) 결합 분석을 수행하였다. 결합을 해리 사이클의 결합 단계의 안정성에 대한 양성 대조군 글리칸의 분자량 보정된 반응 단위와 동일한 반응 단위 이동을 기반으로 결정하였다. 상호작용의 KD를 정의하기 위해 1.6 nM 내지 1 μM의 농도 범위에 걸쳐 "히트"를 재스크리닝하였다. KD 값이 > 1 μM인 임의의 약물은 분석에서 제외하였다. 고 친화성 상호작용을 결정하기 위한 KD 분석을 도면 범례에서 설명된 바와 같이 최종 친화도를 얻기 위해 더 낮은 농도 범위의 화합물을 사용하여 추가로 정제하였다.
인간 rI-도메인과 고 친화성 상호작용을 가진 약물이 MS11 필린 또는 HIV와의 상호작용을 억제할 수 있는지 확인하기 위해, 1차 T-세포 유래 WITO HIV 및 고노로이에 MS11 필린과 약물 사이의 경쟁 분석을 문헌[Mubaiwa et al (2017, Sci Rep. 7(1):5693)]에 기술된 바와 같이 수행하였다. N. 고노로이에 MS11 필린 및 인간 rI-도메인 상호작용의 경쟁 분석 SPR은 CM5 센서 칩 표면에 고정된 인간 rI-도메인으로 수행하였다(낮은 고정 - 초기 스크리닝 및 KD 계산을 위한 약 14000R 비해 약 3500RU). N. 고노로이에 MS11 정제된 필린, 약물 또는 약물과 필린은 I-도메인 상에서 100 nM에서 흘렀고 상호작용의 반응 단위를 기록하였다.
인간 rI-도메인과 HIV 상호작용의 경쟁 분석 SPR을 위해, 1차 T-세포 유래 WITO HIV를 C1 센서 칩 표면 상에 고정시켰다. 인간 rI-도메인, 약물 또는 약물과 인간 rI-도메인은 고정된 HIV 상에서 1 μM에서 흘렀고 상호작용의 반응 단위를 기록하였다. rI-도메인에 결합하는 바이러스 또는 필린과 경쟁할 수 없는 임의의 약물을 또한 모두 폐기하였다. 남아있는 약물을 인간에서 공지된 안전성과 공지된 치료 농도에서 평가하여 약물이 시험관 내 세포 모델에서 어떤 농도로 시험되는지를 결정하였다. 모든 SPR 센서그램 및 결과 플롯을 Biacore S200 Evaluation Software(GE Healthcare Life Sciences)를 사용하여 분석하였다.
실시예 2
카바마제핀은 CHO 세포로의 부착을 차단함
N. 고노로이에 균주 MS11gfp를 약물 차단 분석에 사용하였다. 모 균주인 MS11(문헌[Schoolnik et al (1984, J Exp Med, 159:1351-1370)], 문헌[Segal et al (1985, Cell 40: 293-300)])을 본래 합병증이 없는(uncomplicated) 임균성 자궁경부염 환자로부터 단리하였으며 일반적으로 임균 병인을 연구하기 위해 사용된다. MS11gfp는 녹색 형광 단백질(GFP) 발현 플라스미스 pCmGFP(GeneBank 수탁 번호 FJ172221)(문헌[Srikhanta et al (2009, PLoS Pathog. 5(4):e1000400))]를 가지며, 따라서, GFP를 발현한다(문헌[Edwards et al (2000, Infect Immun 68(9):5354-63)]).
N. 고노로이에 균주 MS11gfp의 CHO-neo 세포 또는 CHO-CR3 세포에 대한 부착을 차단하는 카바마제핀의 능력을 형광측정 부착 분석을 사용하여 평가하였다. 분석은 본질적으로 문헌[Jen et al (2013, PLoS Pathog. 9(5):e1003377)]에 기술된 바와 같이 수행하였다. 이와 관련하여, CHO-neo 또는 CHO-CR3 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고 컨플루언스하도록 성장시켰다. 이어서 MS11gfp 임균을 사용하여 다양한 농도의 카바마제핀(도시된 바와 같음)을 사용하거나 사용하지 않고 동시에 CHO 세포를 챌린지 시켰다(1시간). 박테리아 부착에 해당하는 형광(485/528 nm) 강도를 Synergy HT Multi-mode Microplate Reader(BioTek Instruments, Winooski, VT USA)를 사용하여 기록하였다. 상기 분석은 3회 개별적으로 3회 수행하였다. Kruskal-Wallis k-샘플 분산 분석을 사용하여 계산된 평균 박테리아 부착의 통계학적 유의성을 결정하였다.
자연 감염 동안, 92% 초과의 N. 고노로이에가 CR3과 상호작용을 통해 여성 자궁 경부와 연관되어 있다(문헌[Edwards et al (2001, Cell Microbiol. 2001 3(9):611-22)]). N. 고노로이에-CR3 상호작용은 I-도메인을 통해서만 발생하며, 임균성 필러스를 필요로 하고(문헌[Edwards et al (2002, Cell Microbiol. 4(9):571-84)]), 필린-연결된 글리칸에 의해 매개된다(문헌[Jennings et al (2011, Cell Microbiol. 13(6):885-96)]). 따라서, 임균과 CR3의 인간 rI-도메인과의 상호작용을 차단하는 카바마제핀의 능력을 조사하기 위해, 본 발명자들은 형광측정 부착 분석을 수행하였다. CR3-발현(CHO-CR3) 및 비-발현(CHO-neo) CHO 세포를 마이크로티터 플레이트에 접종하고, 임균 부착을 이전에 기술된 바와 같이(문헌[Jen et al (2013, supra)]) 형광측정으로 정량화하였다. CHO-CR3에 대한 MS11gfp 부착의 용량-의존적인 감소가 카바마제핀이 분석에 포함되어 있을 때 발생했지만, CHO-neo 세포는 발생하지 않았다(도 7). 1 μM 카바마제핀의 존재는 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착을 CHO-neo 세포에 대해 기록된 것과 크게 다르지 않은 수준으로 감소시켰다(p ≥ 0.057). MS11gfp와 함께 인큐베이션된 CHO-neo 세포를 사용하여 수행된 분석에 대해 배경 수준의 형광만이 기록되었다. 따라서, 이러한 데이터는 마이크로몰 농도에서, 카바마제핀이 CR3-발현 세포에 임균이 부착하는 것을 차단할 수 있음을 보여준다.
실시예 3
메틸도파는 CHO 세포에 대한 부착을 차단함
N. 고노로이에 균주 MS11gfp를 실시예 2와 같이 약물 차단 분석에 사용하였다. N. 고노로이에 균주 MS11gfp가 CHO-CR3 또는 CHO-neo 세포에 부착하는 것을 차단하는 메틸도파의 능력을 형광측정 부착 분석을 사용하여 평가하였다. 분석을 본질적으로 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다. 특히, CHO-CR3에 대한 MS11gfp의 부착의 용량-의존적 감소가 메틸도파가 분석에 포함되어 있을 때 발생했지만, CHO-neo 세포는 발생하지 않았다(도 8). 100 μM 메틸도파의 존재는 CHO-CR3 세포에 대한 임균 부착을 CHO-neo 세포에 대해 기록된 것과 크게 다르지 않은 수준으로 감소시켰다(p ≥ 0.23). MS11gfp와 함께 인큐베이션된 CHO-neo 세포를 사용하여 수행된 분석에 대해 배경 수준의 형광만이 기록되었다. 따라서, 이러한 데이터는 마이크로몰 농도에서, 메틸도파가 CR3-발현 세포에 임균이 부착하는 것을 차단할 수 있음을 보여준다.
실시예 4
플루페남산은 CHO 세포에 대한 부착을 차단함
N. 고노로이에 균주 MS11gfp를 실시예 2와 같이 약물 차단 분석에 사용하였다. N. 고노로이에 균주 MS11gfp가 CHO-CR3 또는 CHO-neo 세포에 부착하는 것을 차단하는 플루페남산의 능력을 형광측정 부착 분석을 사용하여 평가하였다. 분석을 본질적으로 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다. 도 9를 살펴보면 CHO-CR3에 대한 MS11gfp의 부착의 용량-의존적 감소가 플루페남산이 분석에 포함되어 있을 때 발생했지만, CHO-neo 세포는 발생하지 않았음을 보여준다. MS11gfp와 함께 인큐베이션된 CHO-neo 세포를 사용하여 수행된 분석에 대해 배경 수준의 형광만이 기록되었다. 따라서, 이러한 데이터는 마이크로몰 농도에서, 플루페남산이 CR3-발현 세포에 임균이 부착하는 것을 차단할 수 있음을 보여준다.
실시예 5
카바마제핀은 인간, 1차 자궁경부 상피(PEX) 세포로의 부착을 차단함
자연 감염 중에, 92% 초과의 N. 고노로이에가 CR3과 상호작용을 통해 여성 자궁 경부와 연관되어 있다(문헌[Edwards et al., 2001, Cell Microbiol . 2001 3(9):611-22]). N. 고노로이에-CR3 상호작용은 I-도메인을 통해서만 발생하며, 임균성 필러스를 필요로 하고(문헌[Edwards et al., 2002. Cell Microbiol. 4(9):571-84)]), 필린-연결된 글리칸에 의해 매개된다(문헌[Jennings et al 2011. Cell Microbiol. 13(6):885-96]). 따라서, 본 발명자들은 자궁경부 점막에서 CR3 I-도메인과 임균의 상호작용을 차단하는 카바마제핀의 능력을 조사하였다.
간단하게, 6개의 N. 고노로이에 균주를 실험에서 사용하였다. 이들은 실험실 균주인 MS11; 낮은 계대 단리물 1291, UT38097, LT38885, PID-26, 및 SK92-679를 포함하며; 이들 모두는 녹색 형광 단백질(GFP) 발현 플라스미드인 pCmGFP(GenBank 수탁 번호 FJ172221)(문헌[Srikhanta et al (2009, PLoS Pathog. 5(4):e1000400)])로 형질전환되었으며, 따라서, GFP를 발현한다(문헌[Edwards et al (2000, Infect Immun 68(9):5354-63)]). 이러한 균주는 다양한 필리 아미노산 서열 및 필린 글리코실화 구조를 나타낸다. N. 고노로이에가 인간, 1차 자궁경부 상피(PEX) 세포로 부착하는 것을 차단하는 카바마제핀의 능력을 형광측정 부착 분석을 사용하여 평가하였다. 분석을 본질적으로 문헌[Jen et al (2013, supra)]에 의해 기술된 바와 같이 수행하였다. 이와 관련하여, PEX 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고 컨플루언스로 성장하도록 하였다. 이어서 임균을 사용하여 다양한 농도의 카바마제핀(100 pM, 10 nM, 1 μM, 또는 100 μM, 명시된 바와 같음) 또는 1% DMSO(비히클 대조군)를 사용하거나 사용하지 않고 동시에 PEX 세포를 챌린지 시켰다(1시간). 1% DMSO로 처리된 비감염된 PEX 세포는 배경 형광에 대한 대조군으로서 작용하였다. 박테리아 부착에 해당하는 형광(485/528 nm) 강도를 Synergy HT Multi-mode Microplate Reader(BioTek Instruments, Winooski, VT USA)를 사용하여 기록하였다. 분석은 3회 개별적으로 3회 수행하였다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산된 박테리아 부착의 평균의 통계학적 유의성을 결정하였다.
도 10에 제시된 결과는 카바마제핀이 분석에 포함된 경우 시험된 모든 균주에 대해 PEX 세포에 대한 부착성의 용량-의존적 감소가 발생했음을 보여준다. 이와 관련하여, 시험된 모든 균주에 대해 1 μM 카바마제핀의 존재 하에 95% 초과의 부착 억제가 발생하였다. 따라서, 이러한 데이터는 카바마제핀이 임균이 CR3-발현 세포에 부착하는 것을 차단함을 보여준다.
실시예 6
메틸도파는 인간 PEX 세포에 대한 부착을 차단함
N. 고노로이에 균주 MS11gfp의 인간, 1차 자궁경부 상피 세포에 대한 부착을 차단하는 메틸도파의 능력을 실시예 5에 기술된 바와 같이 형광측정 부착 분석을 사용하여 평가하였다. 도 11을 살펴보면 메틸도파가 분석에 포함되어 있을 때 PEX 세포에 대한 MS11gfp 부착의 용량-의존적 감소가 발생하였음을 보여준다. 이와 관련하여, 약 85%의 부착 억제가 10 nM 메틸도파의 존재 하에 발생하였다. 1 μM 메틸도파의 사용으로 수득된 데이터는 비히클(DMSO)-처리된, 비감염 PEX 세포에 대해 수득된 데이터와 유의하게(p ≥ 0.234) 상이하지 않았다. 따라서, 이러한 데이터는 메틸도파가 CR3-발현 세포에 임균이 부착하는 것을 차단함을 보여준다.
실시예 7
플루페남산은 인간 PEX 세포에 대한 부착을 차단함
N. 고노로이에 균주 MS11gfp의 인간, 1차 자궁경부 상피 세포에 대한 부착을 차단하는 플루페남산의 능력을 실시예 5에 기술된 바와 같이 형광측정 부착 분석을 사용하여 평가하였다. 도 11에 나타난 결과는 플루페남산이 분석에 포함된 경우 PEX 세포에 대한 MS11gfp 부착의 용량-의존적 감소가 발생하였음을 보여준다. 이와 관련하여, 약 70%의 부착 억제가 10 nM 플루페남산의 존재 하에 발생하였다. 따라서, 이러한 데이터는 메틸도파가 CR3-발현 세포에 임균이 부착하는 것을 차단함을 보여준다.
실시예 8
카바마제핀은 PEX 세포에서 확립된
N. 고노로이에
감염을 치료할 수 있음
생존 분석에 사용된 N. 고노로이에 균주는 MS11(문헌[Schoolnik et al (1984, supra)], 문헌[Segal et al (1985, supra)] 및 1291(문헌[Apicella et al (1974, J Infect Dis. 130(6):619-25)), 문헌[Dudas and Apicella (1988, Infect Immun. 56(2):499-504)]을 포함하며, 이들은 임균성 병인을 연구하는데 일반적으로 사용된다. 또한 낮은 계대 임상 단리물의 패널도 조사하였다(도 14, 즉, N. 고노로이에 균주 LT38097, UT38885, PID-26, 및 SK92-679). 균주 1291 및 LT38097은 남성 요도 단리물이며; 균주 MS11 및 UT38885를 합병증이 없는 임균성 자궁경부염을 가진 여성으로부터 수득하였고, 균주 PID-26을 골반 염증성 질환을 가진 환자로부터 수득하였고; 균주 SK92-679는 파종 감염을 가진 환자 유래의 혈액 단리물이다. 시험된 항생제-내성 N. 고노로이에 균주는 Public Health England에서 입수하였으며 WHO-L, WHO-M, WHO-X(H041), WHO-Y(F89), 및 WHO-Z(A8806)를 포함하였고, 도 15를 참조한다. 사용을 위해, 박테리아를 밤새(37℃, 5% CO2), GC-IsoVitaleX 한천 플레이트 배양물에서 수확하고 앞서 문헌[Edwards et al (2000, Infect Immun 68(9):5354-63)]에서 기술된 바와 같이 분광광도계로 열거하였다. 감염 연구는 100개의 다중 감염을 사용하여 수행하였다(문헌[Edwards et al (2000, Infect Immun 68(9):5354-63)]).
PEX 세포를 90분 동안 언급된 N. 고노로이에 균주로 챌린지하였다. 단일 용량 생존 분석의 경우, 감염 배지를 이어서 제거하고, 세포를 세번 헹구고, 1% DMSO(비히클 대조군), 카바마제핀(100 pM 내지 100 μM, 언급된 바와 같음), 또는 세프트리악손(0.1 μg/mL 또는 0.5 μg/mL, 양성 대조군)을 포함하는 신선한 배지를 첨가하였다. 이어서 감염을 추가 24시간 또는 48시간 동안 진행되도록 하였다. 치료 후 표시된 시간에, 감염 배지를 제거하고, PEX 세포 단층을 세번 헹구고, 용균하고, PEX 세포 용균물의 연속 희석액을 플레이팅한 후 콜로니 형성 단위를 계수하여 생존 N. 고노로이에를 열거하였다(예컨대 12 참조). 일부 실험에서(즉, 2회 용량 생존 분석 예컨대 도 13 참조), 제1 카바마제핀 용량 투여 24시간 후 제2 카바마제핀 용량을 첨가하였다. 이어서 전술된 바와 같이 PEX 세포 용균물을 플레이팅하기 전에 추가 24시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 두 분석 모두에서, 카바마제핀 또는 항생체 처리에서 생존한 N. 고노로이에의 퍼센트를 DMSO(비히클 대조군) 처리(100%로 설정)에서 생존한 박테리아의 함수로 결정하였다. 처리 분석에서 99.95% 초과의 임균 사멸은 10 μM 이상의 카바마제핀 농도에서 24시간까지 발생한다. 생존한 박테리아 세포의 작은 비율이 치료에 대한 내성을 발달시키는지 여부를 조사하기 위해, 순차적인 감염 분석을 수행하였다. 박테리아는 CFU 계수 플레이트에서 수확한 다음 새로운 분석을 접종하는데 사용하였다. 이러한 순차적인 분석 연구는 박테리아의 생존 집단이 초기 접종보다 치료에 더 이상 내성이 없음을 보여주었다(도 16 참조). 모든 분석은 언급된 박테리아 균주를 사용하여 3회 개별적으로 3회 수행하였다. Kruskal-Wallis k-샘플의 분산 분석을 사용하여 박테리아 생존의 통계학적 유의성을 결정하였다.
도 12 내지 16에 제시된 결과는 카바마제핀이 다중약물 내성 균주를 포함하는 다양한 N. 고노로이에 균주로 확립된 감염을 가진 PEX 세포를 치료할 수 있음을 보여준다.
실시예 9
HIV는 CR3-의존적인 방식으로 CHO 세포에 결합하며, 카바마제핀은 CHO-CR3 세포 상의 CR3으로의 HIV 결합을 차단할 수 있음
HIV 균주 NL4-3 및 NLAD8을 CHO 세포에 대한 부착의 약물 차단에서 사용하였다.
SPR 연구는 CR3의 인간 rI-도메인이 HIV에 결합할 수 있음을 나타낸다. CR3 의존적인 방식으로 CHO 세포에 대한 HIV의 결합 능력을 시험하고, CHO-CR3 또는 CHO-neo 세포에 대한 HIV의 결합을 차단하는 카바마제핀의 능력을 시험하기 위해, 본질적으로 문헌[Jen et al (2013, supra)]에 기술된 바와 같이 형광측정 부착 분석을 사용하였다. 이와 관련하여, CHO-neo 세포 또는 CHO-CR3 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고 컨플루언스로 성장하도록 하였다. 이어서 형광적으로 표지된 HIV(100 μL의 F12 배양 배지에서 HIV와 동등한 10 ng의 p24 HIV 캡시드 단백질)를 사용하여 다양한 농도의 카바마제핀(언급된 바와 같음)을 사용하거나 사용하지 않고 동시에 CHO 세포를 챌린지 하였다(2시간). HIV 세포 부착에 해당하는 형광(485/528 nm) 강도를 Synergy HT Multi-mode Microplate Reader(BioTek Instruments, Winooski, VT USA)를 사용하여 기록하였다. 분석을 3회 개별적으로 3회 수행하였다. Kruskal-Wallis k-샘플 분산 분석을 사용하여 계산된 바이러스-세포 부착의 평균의 통계학적 유의성을 결정하였다.
형광측정 부착 분석을 HIV 균주 NL4-3 및 NLAD8을 사용하여 수행하였다. CR3-발현(CHO-CR3) 및 비-발현(CHO-neo) CHO 세포를 마이크로티터 플레이트에 접종하고, 임균 부착을 문헌[Jen et al. (2013, supra)]에 기술된 바와 같이 형광적으로 정량화하였다. CHO 세포에 대한 두 HIV 균주의 부착은 CHO-CR3 세포 상에서 발현된 CR3이 존재하는 경우에만 관찰되었으며(도 17), CHO-neo 세포 비감염된 대조군(NL4-3, P 0.37; NLAD8 P = 0.12)에 대한 부착 사이에 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.
HIV의 CHO 세포에 대한 CR3-의존적 결합을 확립한 후, 본 발명자들은 다음으로 형광측정 부착 분석을 사용하여 HIV 균주 NL4-3 및 NLAD8과 CR3 I-도메인의 상호작용을 차단하는 카바마제핀의 능력을 조사하였다. CR3-발현(CHO-CR3) 및 비-발현(CHO-neo) CHO 세포를 마이크로티터 플레이트에 접종하고, 문헌[Jen et al. (2013, supra)]에 기술된 바와 같이 HIV 부착을 형광측정 방식으로 정량화하였다. 카바마제핀이 분석에 포함된 경우 CHO-CR3으로 HIV 균주 NL4-3 및 NLAD8 세포 부착에서 용량-의존적 감소가 발생하였지만, CHO-neo 세포로는 발생하지 않았다(도 18). 1 μM 카바마제핀의 존재는 CHO-CR3 세포에 대한 NL4-3 및 NLAD8 세포 부착을 CHO-neo 세포에 대해 기록된 수준과 유의하게 다르지 않은 수준으로 감소시켰다(p ≥ 0.061). NL4-3 및 NLAD8과 함께 인큐베이션된 CHO-neo 세포를 사용하여 수행된 분석에 대해 배경 수준의 형광만이 기록되었다. 따라서, 이러한 데이터는 1 μM 농도에서, 카바마제핀이 CR3-발현 세포에 대한 NL4-3 및 NLAD8 세포 부착을 차단할 수 있음을 보여준다.
실시예 10
카바마제핀은 PEX 세포에 대한 HIV의 부착을 차단함
HIV 균주 NL4-3 및 NLAD8을 PEX 세포에 대한 부착의 약물 차단에서 사용하였다.
인간 PEX 세포에 대한 HIV의 부착을 차단하는 카바마제핀의 능력을 본질적으로 문헌[Jen et al. (2013, supra)]에 기술된 바와 같이 형광측정 부착 분석법을 사용하여 평가하였다. 이와 관련하여, PEX 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고 컨플루언스하도록 성장시켰다. 이어서 형광적으로 표지된 HIV(100 μL의 F12 배양 배지에서 HIV와 동등한 10 ng의 p24 HIV 캡시드 단백질)를 사용하여 다양한 농도의 카바마제핀(언급된 바와 같음)을 사용하거나 사용하지 않고 동시에 PEX 세포를 챌린지 하였다(2시간). HIV 세포 부착에 해당하는 형광(485/528 nm) 강도를 Synergy HT Multi-mode Microplate Reader (BioTek Instruments, Winooski, VT USA)를 사용하여 기록하였다. 분석을 3회 개별적으로 3회 수행하였다. Kruskal-Wallis k-샘플 분산 분석을 사용하여 계산된 바이러스-세포 부착의 평균의 통계학적 유의성을 결정하였다.
도 19는 카바마제핀이 분석에 포함된 경우에 PEX 세포로 HIV 균주 NL4-3 및 NLAD8 세포 부착의 용량-의존적 감소를 나타냄을 보여준다. 100 μM 카바마제핀의 존재는 PEX 세포에 대한 NL4-3 세포 연관성을 88.53% +/- 0.37(P 값 대 비감염된 대조군 = 0.01)까지 감소시켰고 NLAD8의 경우 87.98% +/- 0.48(P 값 대 비감염된 대조군 = 0.0065)까지 감소시켰다. 100 pM 카바마제핀까지 모든 농도에서 세포 부착의 유의한 감소가 관찰된다(NL4-3의 경우 59.65% +/- 0.41 감소 및 NLAD8의 경우 59.65% +/- 0.24). 따라서, 이러한 데이터는 카바마제핀이 CR3-발현 세포에 대한 NL4-3 및 NLAD8 세포 부착을 차단할 수 있음을 보여준다.
실시예 11
낮은 계대
N. 고노로이에
단리물로 감염된 PEX 세포의 단일 용량 메틸도파 처리
단일 용량의 메틸도파의 능력을 평가하여 이러한 단리물로 챌린지된 PEX 세포에서 낮은 계대 N. 고노로이에 단리물의 생존을 억제하였다. 감염을 확립하기 위해 언급된 낮은 계대 단리물을 사용하여 PEX 세포를 N. 고노로이에로 90분 동안 챌린지 하였다. 이어서 DMSO(1%, 비히클 대조군, 메틸도파(10 μM, Md), 또는 세프트리악손(0.5 μg/mL, 양성 대조군 Cfx)의 존재 또는 부재 하에 추가 24시간 또는 48시간 동안 감염이 진행되도록 하였다. 도 20을 살펴보면 감염된 PEX 세포를 단일 용량 메틸도파로 처리한 결과 시험된 각 균주의 생존 능력이 현저하게 감소하였으며(p ≤ 0.0001), 10 μM 메틸도파 처리에서 24시간 후에 99% 초과의 임균 사멸이 발생하였다.
실시예 12
다중약물-내성
N. 고노로이에
로 감염된 PEX 세포의 단일 용량 메틸도파 처리
감염된 PEX 세포에서 다중약물-내성 N. 고노로이에 균주의 생존을 억제하는 단일 용량의 메틸도파 능력을 실시예 11에 기술된 것과 유사한 생존 분석을 사용하여 평가하였다. 도 21을 살펴보면 감염된 PEX 세포를 단일 용량의 메틸도파로 처리한 결과 시험된 각각의 다중약물-내성 균주의 생존 능력이 유의하게 감소(p ≤ 0.0001)하였으며, 10 μM 메틸도파 처리에서 24시간 후에 99% 초과의 임균 사멸이 발생하였다.
실시예 13
인간 세포의 부재 시
N. 고노로이에
에 대한 카바마제핀의 효과
카바마제핀을 박테리아 성장 배지에서 N. 고노로이에 균주와 직접 인큐베이션하여 인간 세포의 존재 하에 수행된 차단 및 사멸 분석에서 사용된 농도에서 박테리아에 대한 임의의 직접적인 사멸 또는 억제 효과가 있는지 여부를 평가하였다. 특히, 전통적인 항생제인 세프트리악손 및 시프로플록사신은 임균 사멸에 직접적인 영향을 가졌지만, 카바마제핀은 인간 세포의 부재 시 N. 고노로이에에 대해 영향을 미치지 않았다(도 22 참조). 이는 CR3-의존적, 사멸의 숙주-매개 기작과 일치한다.
실시예 14
인간 세포의 부재 시
N. 고노로이에
에 대한 메틸도파의 효과
메틸도파를 박테리아 성장 배지에서 N. 고노로이에 균주와 직접 인큐베이션하여 인간 세포의 존재 하에 수행된 차단 및 사멸 분석에서 사용된 농도에서 박테리아에 대한 임의의 직접적인 사멸 또는 억제 효과가 있는지 여부를 평가하였다. 카바마제핀으로 나타난 효과와 일치하게, 메틸도파는 인간 세포의 부재 시 N. 고노로이에에 대해 영향을 미치지 않은 반면, 전통적인 항생제인 세프트리악손 및 시프로플록사신은 임균 사멸에 직접적인 영향을 가졌다(도 23 참조). 이는 CR3-의존적, 사멸의 숙주-매개 기작과 일치한다.
실시예 15
인간 세포의 부재 시
N. 고노로이에
에 대한 플루페남산의 효과
플루페남산을 박테리아 성장 배지에서 N. 고노로이에 균주와 직접 인큐베이션하여 인간 세포의 존재 하에 수행된 차단 및 사멸 분석에서 사용된 농도에서 박테리아에 대한 임의의 직접적인 사멸 또는 억제 효과가 있는지 여부를 평가하였다. 카바마제핀 및 메틸도파로 나타난 효과와 일치하게, 플루페남산은 인간 세포의 부재 시 N. 고노로이에에 대해 영향을 미치지 않은 반면, 전통적인 항생제인 세프트리악손 및 시프로플록사신은 임균 사멸에 직접적인 영향을 가졌다(도 24 참조). 이는 CR3-의존적, 사멸의 숙주-매개 기작과 일치한다.
재료 및 방법
시약
박테리아, HIV 및 세포 배양물
PEX 세포를 외과적 자궁경부 조직으로부터 확보하였고 이전에 문헌[Edwards et al (2000, Infect Immun 68(9):5354-63)]에 기술된 바와 같이 유지하였다. 비-확인된 자궁경부 조직은 Human Tissue Resource Network (Columbus, OH USA)로부터 입수하였다. 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포(즉, CHO-neo, 벡터 대조군 모 세포 및 CHO-CR3, 보체 수용체 유형 3(CR3-발현 세포는 문헌[Ingalls et al (1997, J Immunol. 159(1):433-8]에 기술되어 있음). CHO 세포를 5% 우태아 혈청 및 0.5 mg/mL G418(둘 모두 Gibco로부터)로 보충된 Ham's F12 배지(Gibco, Grand Island, NY USA)에서 유지하였다.
11개의 N. 고노로이에 균주를 본 실험에 사용하였다. 이들은 실험실 균주, MS11; 낮은 계대 단리물, 1291, UT38097, LT38885, PID-26, 및 SK92-679; 및 항생제-내성 균주, WHO-L, WHO-M, WHO-X, WHO-Y, 및 WHO-Z를 포함한다. 사용을 위해, 박테리아를 밤새(37℃, 5% CO2), GC-IsoVitaleX 한천 플레이트 배양으로부터 수확하고 이전에 기술된 문헌[Edwards et al (2000, Infect Immun 68(9):5354-63)]과 같이 분광광도계로 열거하였다. 문헌[Edwards et al (2000, Infect Immun 68(9):5354-63)]에 기술된 바와 같이 100의 감염 다중도를 사용하여 감염 연구를 수행하였다.
이전에 문헌[Jones et al (2010, J Biol. Chem. 285(24):18603-14)], 문헌[Garcia-Minambres et al (2017, Immunol. Cell Biol. 95(5):478-48)]에 기술된 바와 같이 포유류 세포(예컨대 HEK-293T, SupT1-CCR5)로부터 정제된 HIV를 유도하였다. 2개의 HIV 균주를 이러한 실험에서 사용하였다(NL4-3, 및 NLAD8 - 문헌[Adachi et al (1986, J Virol. 59(2):284-91)], 문헌[Freed et al (1995, J Virol. 69(6):3949-54]). 간단하게, 바이러스를 초원심분리기로부터 정제하였고, HIV의 양과 감염성은 이전에 문헌[Jones et al (2010, J Biol. Chem. 285(24):18603-14)], 문헌[Garcia-Minambres et al (2017, Immunol. Cell Biol. 95(5):478-48)]에 기술된 바와 같이 TZM-bl 수용체 세포에서 HIV p24 단백질 ELISA 및 감염에 의해 측정하였다. 정제된 바이러스를 이어서 세포 부착 분석에서 사용하였다. HIV를 또한 이전에 기술된 문헌[Pereira et al (2011, PLoS One 6(2):e17016)]에서와 같이 EGFP-Vpr 또는 mCherry-Vpr을 사용하여 형광적으로 표지하였다.
방법
형광측정 부착 분석
PEX 세포, CHO-CR3, 또는 CHO-neo 세포에 대한 N. 고노로이에 균주 MS11gfp의 부착을 차단하는 화합물, 또는 음성 대조군의 능력을 형광측정 마이크로티터 플레이트 분석을 사용하여 평가하였다. 분석은 본질적으로 문헌[Jen et al (2013, PLoS Pathog. 9(5):e1003377)]에 기술된 바와 같이 수행하였다. 이와 관련하여, GFP-발현 임균을 사용하여 화합물 첨가 직후 PEX 또는 CHO 세포를 챌린지 하였다(1시간). 박테리아 부착에 해당하는 형광(485/528 nm) 강도를 Synergy HT Multi-mode Microplate Reader(BioTek Instruments, Winooski, VT USA)를 사용하여 기록하였다. PEX 또는 CHO 세포가 없는 블랭크 웰에도 역시 박테리아로 접종하고 비특이적 결합에 대한 대조군으로 사용하였다. 분석은 3회 개별적으로 3회 수행하였다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산된 박테리아 부착의 평균의 통계학적 유의성을 결정하였다.
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명세서 전반에 걸쳐 목적은 본 발명을 임의의 하나의 실시형태 또는 특징의 특정 집합으로 제한하지 않고 본 발명의 바람직한 실시형태를 기술하는 것이다. 당업자는 따라서 본 개시내용에 비추어 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 예시된 특정 실시형태에서 다양한 수정 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 모든 수정 및 변경은 첨부된 청구 범위의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
Claims (48)
- 병원체와 CR3 폴리펩티드-발현 세포의 상호작용을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 세포를 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드와 접촉시켜 병원체와 세포의 상호작용을 억제하는 단계를 포함하거나, 이로 구성되거나 이로 필수적으로 구성되는 것인 방법.
- 보체 수용체 3(CR3) 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 병원체에 의한 대상체의 감염을 억제 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 유효량의 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드를 투여하여, 병원체에 의한 대상체의 감염을 억제 또는 치료하는 단계를 포함하거나, 이로 구성되거나 이로 필수적으로 구성되는 것인 방법.
- 보체 수용체 3(CR3) 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 바이러스에 의한 대상체의 감염을 억제 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 유효량의 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 리간드를 투여하여, 바이러스에 의한 대상체의 감염을 억제 또는 치료하는 단계를 포함하거나, 이로 구성되거나 이로 필수적으로 구성되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상호작용이 병원체의 세포에 대한 결합 및 병원체의 세포 내로의 진입 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 면역 세포인 방법.
- 제5항에 있어서, 면역 세포가 단핵구(예컨대, 순환하는 대식세포 및 쿠퍼 세포와 같은 조직-상주 대식세포를 포함하는 대식세포), 호중구, 비만 세포 및 수지상 세포와 같은 골수성 세포, 뿐만 아니라, 자연 살해 세포 및 세포독성 T 세포와 같은 백혈구를 포함하는 림프성 세포로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 상피 세포인 방법.
- 제7항에 있어서, 상피 세포가 자궁경부 상피 세포, 직장 상피 세포 및 인두 상피 세포로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 병원체가 박테리아(예컨대, 나이세리아(Neisseria), 스트렙토코커스(Streptococcus), 마이코박테리아(Mycobacterium), 스타필로코커스(Staphylococcus), 보르데텔라(Bordetella), 에스케리시아(Escherichia) 및 슈도모나스(Pseudomonas)), 진균(예컨대, 칸디다(Candida) 및 크립토코커스(Cryptococcus)), 원생동물(예컨대, 톡소플라스마(Toxoplasma)) 및 바이러스(예컨대, 플라비바이러스(flaviviruses), 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus), 파라믹소바이러스(paramyxoviruses), 레트로바이러스(retroviruses), 코로나바이러스(coronaviruses), 필로바이러스(filoviruses), 아레나바이러스(arenaviruses), 라브도바이러스(rhabdoviruses) 및 헤르페스바이러스(herpesviruses))로부터 선택되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 바이러스가 피막(enveloped) 바이러스이며, 이의 대표적인 예는 플라비바이러스, 오르토믹소바이러스, 파라믹소바이러스, 레트로바이러스, 코로나바이러스, 필로바이러스, 아레나바이러스, 라브도바이러스 및 헤르페스바이러스를 포함하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 바이러스가 레트로바이러스 예컨대 인간 면역결핍 바이러스(HIV: human immunodeficiency virus)인 방법.
- 제3항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 바이러스의 대상체로의 전염 및/또는 대상체 내 바이러스의 확산을 억제하는 양인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 경구 전달용으로 제형화되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 전신 전달용으로 제형화되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 국소 전달용으로 제형화되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 자궁 내 전달용으로 제형화되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 항균제와 동시에 투여되는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 항균제가 항생제, 항진균제, 항원생동물제, 항말라리아제, 항결핵제 및 항바이러스제로부터 선택되는 것인 방법,
- 보체 수용체 3(CR3) 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 병원체에 의한 감염을 억제 또는 치료하기에 적합한 국소 조성물로서, 상기 조성물은 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하거나, 이로 구성되거나 이로 필수적으로 구성되는 것인 국소 조성물.
- 제19항에 있어서, 소분자 리간드가 피부 또는 체강에 국소 적용하기 위해 제형화되는 것인 국소 조성물.
- 제20항에 있어서, 리간드가 포말, 크림, 워시, 겔, 스프레이, 좌제, 페서리, 로션, 연고, 질좌제, 탐폰, 또는 에어로졸로서 제형화되는 것인 국소 조성물.
- 제20항에 있어서, 리간드가 피임 장치와 같은 물품에 포함(예컨대, 물품의 표면 상에 코딩됨)되는 것인 국소 조성물.
- 제22항에 있어서, 피임 장치가 자궁 내 장치, 질 내 장벽, 질 내 스폰지, 남성 콘돔, 또는 여성 콘돔인 국소 조성물.
- 보체 수용체 3(CR3) 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 병원체에 의한 감염의 자궁 내 치료 또는 예방용 조성물로서, 상기 조성물은 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하거나, 이로 구성되거나 이로 필수적으로 구성되는 것인 조성물.
- 보체 수용체 3(CR3) 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 병원체에 의한 감염을 억제 또는 치료하기에 적합한 물품으로서, 상기 물품은 물품을 장착한 개체에서 감염을 억제 또는 치료하기에 충분한 양의 CR3의 알파 서브유닛 I-도메인의 비-탄수화물, 소분자 리간드, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것인 물품.
- 제25항에 있어서, 물품이 장갑, 자궁 내 장치, 질 분배기, 질 고리, 질 내 장벽-유형 장치, 질 내 스폰지, 남성 콘돔, 및 여성 콘돔으로부터 선택되는 것인 물품.
- 제25항에 있어서, 물품이 피임 장치인 물품.
- 제27항에 있어서, 피임 장치가 자궁 내 장치, 질 내 장벽, 질 내 스폰지, 남성 콘돔 또는여성 콘돔인 장치. 병원체는 예컨대, 박테리아, 효모, 기생충 및 바이러스를 포함하는, CR3 폴리펩티드-발현 세포와 상호작용하는 임의의 병원체일 수 있다.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 병원체가 바이러스, 예컨대 피막 바이러스이며, 이의 대표적인 예는 오르토믹소바이러스, 파라믹소바이러스, 레트로바이러스, 코로나바이러스, 필로바이러스, 아레나바이러스, 라브도바이러스 및 헤르페스바이러스를 포함하는 것인 물품. 특정 실시형태에서, 바이러스는 레트로바이러스 예컨대 인간 면역결핍 바이러스(HIV)이다.
- 전술하는 항들 중 어느 한 항의 조성물 또는 물품에 있어서, 항균제를 추가로 포함하는 조성물 또는 물품.
- 제31항에 있어서, 항균제가 항생제, 항진균제, 항원생동물제, 항말라리아제, 항결핵제 및 항바이러스제로부터 선택되는 조성물 또는 물품.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 방법, 조성물 또는 물품에 있어서, 리간드가 화학식 (I)의 디벤조아제핀 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법, 조성물 또는 물품:
(I)
상기 식에서:
R은 수소, 히드록실, NHC1-4알킬, OCOC1-4알킬 또는 옥소이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Z는 C1-4알킬, CONR1R2, C1-4알킬렌NR1R2, C1-4알킬렌(NO)R1R2 또는 퀴뉴클리디닐이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
C10-C11 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
상기 식에서 R이 옥소인 경우, C10-C11 결합은 단일 결합임. - 제32항에 있어서, 디벤조아제핀 화합물이 카바마제핀, 옥스카바제핀, 에슬리카바제핀 아세테이트, 클로미파라민, 데시프라민, 이미프라민, 이미프라민옥시드, 로페프라민, 메타프라민, 오피프라몰, 퀴뉴프라민 및 트리미프라민으로부터 선택되는 것인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제32항에 있어서, 디벤조아제핀 화합물이 카바마제핀인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 디벤조아제핀 화합물이 간질 치료에 효과적이지 않은 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 디벤조아제핀 화합물이 신경병성 통증 치료에 효과적이지 않은 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 디벤조아제핀 화합물이 양극성 장애 치료에 효과적이지 않은 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 방법, 조성물 또는 물품에 있어서, 리간드가 화학식 (II)의 안트라닐산 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법, 조성물 또는 물품:
(II)
상기 식에서:
R3은 C1-6알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬임. - 제37항에 있어서, 안트라닐산 유도체 화합물이 플루페남산, 메페남산, 메클로페남산 및 톨페남산으로부터 선택되는 것인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 안트라닐산 유도체 화합물이 플루페남산인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 이의 감염이 안트라닐산 유도체 화합물로 억제되거나 치료되는 병원체가 그람-양성 박테리아 이외의 것인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 안트라닐산 유도체 화합물이 진통을 제공하기에 효과적이지 않은 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 안트라닐산 유도체 화합물이 염증을 치료하는데 효과적이지 않은 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 방법, 조성물 또는 물품에 있어서, 리간드가 화학식 (III)의 페닐프로피온산 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법, 조성물 또는 물품:
(III)
상기 식에서:
R6은 수소, CH3 또는 CHF2이고;
R7은 수소 또는 NH2이고;
R8은 수소 또는 OH이고;
R9는 수소 또는 C1-4알킬임. - 제44항에 있어서, 페닐프로피온산 유도체 화합물이 메틸도파, 카비도파, 메틸도파 메틸 에스터, 메틸도파 에틸 에스터, 레보도파, 에티레보도파(레보도파 에틸 에스터), 메티로신, (α-메틸티로신) 및 α-디플루오로메틸도파로부터 선택되는 것인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 페닐프로피온산 유도체 화합물이 메틸도파인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐프로피온산 유도체 화합물이 고혈압을 치료하는데 효과적이지 않은 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조성물 또는 물품.
- 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐프로피온산 유도체 화합물이 뇌졸중을 치료하는데 효과적이지 않은 투여량으로 투여되는 것인 방법, 조성물 또는 물품.
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