DE2834167C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat

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Description

30
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung des bekannter. 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(«,oc,«-trifluor-m-tolyl)anthranilat (im weiteren Verlauf als I bezeichnet) gemäß den vorstehenden Ansprüchen.
Es ist bereits aus der DE-PS 19 39 112 beknnt, I durch Umsetzung des Kaliumsalzes von N-{«,«,«-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure (im weiteren Verlauf wird die Säure als II bezeichnet) mit 2-(2-ChIoräthoxy)ätha-
35 nol in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur von 1100C herzustellen und I durch Abfiltrieren des gebildeten Kaliumchlorids, Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie an Kieseigel zu isolieren und zu reinigen.
Diese Herstellungsmethode hat bei der Übertragung in den technischen Maßstab einige erhebliche Nachteile. Das Kaliumsalz von Il muß zunächst hergestellt werden und sorgfältig getrocknet werden. Der als Reaktionspartner benötigte 2-(2-Chloräthoxy)äthanol ist in der erforderlichen Reinheit schwer erhältlich und muß einer aufwendigen Reinigung unterzogen werden. Ef kann aus dem entsprechenden 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol (im weiteren Verlauf als HI bezeichnet) hergestellt werden. Letzleres gelingt aber nur in einer Ausbeute von 30 bis 40% (wie eigene Versuche ergeben haben), da größere Mengen an Nebenprodukten entstehen, die ebenfalls schwierig abzutrennen sind.
Ferner ist die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel physiologisch nicht unbedenklich (vgl. die Datenblätter »Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe«, bearbeitet von der Kommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft). Es fällt ein Endprodukt I an, welches aufgrund der anfallenden Nebenprodukte durch Kurzwegdestillation nur unter hohen Verlusten zu reinigen ist und umständlich durch ein im technischen Maßstab aufwendiges Verfahren isoliert werden muß. Es ergab sich daher die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, weiches im technischen Maßstab einfach durchführbar ist und die Verbindung I in hoher Reinheit liefert, zumal die Verbindung I als pharmazeutischer Wirkstoff eingesetzt werden sol!.
Es wurde gefunden, daß man in einem Einstufenverfahren die Verbindung direkt durch Veresterung von II und III unter Abspaltung von Wasser herstellen kann. Die Reaktion kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
NH
-O
+ HO-CH2Ch2OCH2CH2OH
COOH
Dl
+ H2O
COOCH2CH2OCh2CH2OH
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen II und III sind literaturbekannt. Die erfindungsgemäße Reaktion erfolgt in Gegenwart von sauren Katalysatoren, nämlich anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, anorganischen sauren Salzen wie z. B. Zinkchlorid, ferner Lewissäuren oder organischen Säuren wie Benzolsulfonsäure und, besonders bevorzugt, p-ToluoIsulfonsäure.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann ohne oder in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organisehen Lösungsmittel in Frage, in welchen sich die Reaktionspartner lösen. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzin, Benzol, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Toluol oder Xylol, ferner cyclische und acyclische Äther wie 13- oder 1,4-Dioxan, Dibutyläther, Butylisopropyläther, Anisol oder verätherte Glycole. Besonders bevorzugt sind Toluol und Xylol.
Die Reaktionstemperatur können in einem größeren Bereich variiert werden und richten sich in Gegenwart von Lösungsmitteln normalerweise nach der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Arbeitet man ohne Lösungsmittel, so wird die Reaktion bei 100 bis 18O0C, bevorzugt bei 130 bis 1500C, durchgeführt, da man in diesem Temperaturbereich ein Reaktionsprodukt erhält, welches in guten Ausbeuten durch KurzwegdestiHation zu reinigen (Reinheit von über 99%) ist.
Die Umsetzung wird normalerweise bei Normaldruck
durchgeführt, kann aber auch in einem mäßigen Vakuum erfolgen.
Das bei der Reaktion entstehende Wasser wird bei den jeweiligen Temperaturen abdestilliert bzw. azeotrop abdestilliert.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann in Gegenwart von Sauerstoff, aber bevorzugt auch in Abwesenheit von Sauerstoff unter Verwendung eines der Inertgase, durchgeführt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Il 1 bis !0 Mol Hl. vorzugsweise 4 bis 6 Mol, ein.
Die Aufarbeitung ist je nach verwendetem Lösungsmittel oder auch beim Arbeiten ohne Lösungsmittel geringfügig unterschiedlich.
Arbeitet man ohne Lösungsmittel, destilliert man zweckmäßigerweise zunächst überschüssiges III im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in einem geeigneten, ,;{gnicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel auf, wäscht ! ffilie organische Phase aus, trocknet und destilliert das /Lösungsmittel ab, oder aber, in Gegenwart von Lösungsmitteln während der Reaktion, wäscht man zunächst aus und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Man erhält in dieser Weise als Rückstand ein Öl, welches im Gegensatz zu den Angaben im obengenannten Patent einer Kurzwegdestillation unterzogen werden kann.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem in obengenannter DE-PS beschriebenen sind die folgenden:
Es ist ein Einstufenverfahren, als Nebenprodukt fällt lediglich Wasser an (kein Salz), III kann als solches verwendet werden, eine vorhergehende Chlorierung ist nicht erforderlich und es entsteht ein Endprodukt, welches durch Destillation einfach gereinigt werden kann.
Beispiel 1
(ohne Lösungsmittel)
1 Mol N-(«,«,«-TrifIuor-m-tolyI)anthranilsäure (II), 6,2 Mol 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanoI (HI) und 0,05 Mol p-ToluolsuIfonsäure werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff auf 14O0C erhitzt. Nach 16stündiger Reaktionszeit wird überschüssiges III bei 106° C im Vakuum von 0,2 Torr abdestilliert, der Rückstand in 11 Diisopropyläther gelöst und zweimal mit 250 ml ■ 10%iger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand bei 1,33 bis 0,133 Pa (10 2 bis 10-J Torr) einer Molekulardestillation unterworfen.
Kp. 10-3 1300C; n'S 1.564; Ausbeute: 256,8g 69.6% der Theorie.
Beispiel 2
(mit Lösungsmitte!)
0,8 Mol N-(a,(*A-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure (II), 1.04 Mol 2-(2-Hydroäthoxy)äthanol (IH) und 2,5 g p-ToluolsuIfonsäure werden in 400 ml Xylol aufgenommen und unter azeotroper Destillation des gebildeten Wassers 10 Stunden gekocht Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf 2O0C und weiterem Verdünnen mit 800 ml Xylol wird der Ansatz dreimal mit je 1 Liter
ι > Wasser, zweimal mit je 1 Liter 0,5 η Natronlauge und dreimal mit je 1 Liter Wasser ausgewaschen. Das Xylol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand einer Molekulardestillation bei 1,33 Pa (10~2 Torr) unterworfen.
i» Ausbeute: 67,9% der Theorie.
Beispiel 3
0,8 Mol N-(«A.«-Trifluor-m-tolyI)anthranilsäure (II), 1,0 Mol 2-(2-Hydroxyäthyl)äthanol (IH) und 10 ml Bortrifluoridätherat (45%ig) werden in 400 ml Xylol gelöst uiid unter azeotroper Destillation des gebildeten Wassers 12 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf 200C und weiterem
JO Verdünnen mit 800 ml Xylol wird der Ansatz dreimal mit je 1000 ml Wasser, zweimal mit je 1000 ml 10%iger Natronlauge und dreimal mit je 1000 ml Wasser ausgewaschen. Das Xylol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand einer Molekulardestillation bei 1,33 bis0,133 Pa(IO-2Ws 10-'Torr)unterworfen. Ausbeute:
44,9 g.
Beispiel 4
0,25 Moi N-((XAA-Trifluor-m-tolyl)anthraniIsäure (II), i,55 Mol 2-(2-Hydroxyäthyl)äthanol (MI) und 1,5 ml konz. Schwefelsäure werden 10 Stunden unter Durchleiten eines schwachen Stickstoffstromes auf 140° C erhitzt Darauf wird das überschüssige 2-(2-Hydroxyäthyl)äthanol unter Vakuum abdestilliert Der Rückstand wird in 150 ml Diisopropyläther gelöst, zweimal mit je 100 ml Wasser, einmal mit 100 ml 10%iger Natronlauge und viermal mit je 250 ml Wasser ausgewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel in Vakuum abgezogen und der Rückstand einer Molekulardestillation bei 0,133Pa (10-JTorr) unterworfen. Ausbeute 32,8 g.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(«,(XA-trifluor-m-'oIyl)anthranilat, da- r> durch gekennzeichnet, daß man Ν-(α.α,α· Trifluor-m-tolyJ)anthranilsäure mit 2-(2-Hydroxyäthoxyjäthanol in einer Menge an letzterem von 1 bis 10 Mol auf 1 Mol N-(A,«,«-Trifluor-m-tolyI)-anthranilsäure, bei 100 bis I80°C in Gegenwart von anorganischen Säuren, anorganischen sauren Salzen, Lewissäuren oder organischen Säuren als Katalysator, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, bei Normaldruck oder in schwachem Vakuum umsetzt und das entstehende ι Γ> Wasser azeotrop abdestilliert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 130° bis I5O°C durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit 4 bis 6 Mol 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol auf 1 Mol N-(«,aA-Trifluor-m-tolyl)anthraniisäure durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Inertgas in schwachem Vakuum durchführ*.
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