JPH029850A - フルフェナミン酸の２―（２―ヒドロキシエトキシ）エタノールエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−
Ｎ−（α、α、α−トリフルオル−ｍ−トリル）アント
ラニレ−）（１）［フルフェナミン酸の２−　（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エタノールエステル］の新しい改良
製造法に関する。

■が、ジメチルホルムアミド中の２−（２−クロルエト
キシ）エタノールとＮ−（α、α、α−トリフルオル−
メタトリル）アントラニル酸（ＩＩ）（フルフェナミン
酸）カリウムとの反応によって製造し得ることは、Ｄ［
Ｅ−ＰＳ　１９３９１１２から周知である。しかし、こ
の方法は、工業的規模で満足のいくものではなく、最終
産物の合成、処理および精製にはかなりの欠点を伴う。

その欠点を回避する方法が０８−ＰＳ　２８３４１６７
に開示されている。これによれば、■は、不活性溶媒中
の過剰な２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール（
ＩＩＩ）と反応するか、または溶媒を用いず酸性触媒に
よって反応する。その際、エステル化で生じた反応水を
共沸除去する。続いて、この方法に従って、過剰の■を
真空で留去し、ジイソプロピルエーテル中の残渣を取り
、苛性ソーダ、水または生理食塩水で洗い、更に真空で
蒸発濃縮してから、エステルＩを分子蒸留にかける。Ｄ
Ｅ−ＰＳ２８３４１６７の方法に従えば、■の収率は、
１４０℃で触媒としてパラトルエンスルホン酸を使用し
て１６時間反応させた場合で約６９％、１４０℃で触媒
として硫酸を使用して１０時間反応させた場合で約３６
％である。

ＤＥ−ＰＳ　２８３４１６８に記載されたもう一つの製
造法によれば、始めにフルフェナミン酸（ＩＩ）を、炭
素数１ないし５のアルコールとともに生じた水を除去し
ながらエステル化し、得られた低級エステルを２−　（
２−ヒドロキシエトキシ）エタノール（ＩＩＩ）と反応
せしめる。

驚くべきことに、酸性触媒を用いたジオール■による酸
の直接エステル化は、過剰量のジオール■を添加する場
合、反応時間を極めて短くして低温で実施することがで
き、収率６０〜７０％の純粋な■　（粗度物では収率８
０〜９０％）が得られる。

とりわけ驚くべきことに、このようなエステル収率は混
合物中の反応水の残存によって高められるが、一方で、
ＤＩＥ−ＰＳ　２８３４１６７に示された方法に従って
反応平衡をエステル側にずらすには、反応水の除去、す
なわち共沸還流が必要である。

１００ないし４００℃、好ましくは１００ないし１２５
℃、特に好ましくは１００ないし１２０℃の反応温度に
て酸性触媒存在下で過剰量の２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エタノールを用いたフルフェナミン酸［Ｎ−（α
、α、α−トリフルオル−メタトリル）アントラニル酸
コの直接エステル化による、フルフェナミン酸の２−　
（２−ヒドロキシエトキシ）エタノールエステルの製造
法は、フルフェナミン酸１モル当たりジオール８ないし
１５モル過剰量によって、反応混合物から反応水を同時
には除去せずに実施することを特徴とする。

この発明の反応は、酸（■）１に対して触媒０．２５な
いし１、好ましくは０．５ないしｌのモル比での、ルイ
ス酸、塩化亜鉛、硫酸、リン酸、ペンゾールスルホン酸
、パラトルエンスルホン酸、特にはパラトルエンスルホ
ン酸−水和物、またはリン酸／パラトルエンスルホン酸
混合物などの酸性触媒の存在下で進行する。触媒の中で
は、硫酸まタハパラトルエンスルホン酸の使用が好まし
い。

反応温度は、好ましくは１００ないし１２５℃、特には
好ましくは１００ないし１２０℃である。

より高い温度でも収率は高まらず、リン酸とパラトルエ
ンスルホン酸の触媒混合物の場合、１４０℃でエステル
収率の増大は約５ないし２０％上昇にすぎなかった。リ
ン酸とパラトルエンスルホン酸の混合物を使用した場合
、触媒の添加量は０，５ないし１モルとするのが好まし
い。この場合、反応温度を１２０℃に保つならば、反応
時間を８時間延ばす必要がある。

反応時間は、１モルの酸Ｈに対して０．５ないし１モル
の触媒、特に硫酸またはパラトルエンスルホン酸を使用
した場合で２ないし４時間とし、１モルの酸■に対して
０．５モル以下の触媒量では６ないし最大８時間まで高
めることができる。しかし、反応時間は６時間以下とす
るのが好ましい。

ジオール■の添加量は、１モルの酸■に対して、８ない
し１５モル、好ましくは、１０．５ないし１２モルであ
る。

過剰量のジオール■は、この発明の方法に従えば、蒸留
せずに反応混合物から除去することが好ましい。これは
、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭
酸塩の水溶液を用いた混合物の中和または弱アルカリ化
［その際、粗エステル■は沈澱したままで、過剰量のジ
オールが水相に移行するコによって、または好ましくは
２０〜６０℃の温度で固体のアルカリまたはアルカリ土
類金属の水酸化物または炭酸塩を用いた反応混合物の撹
拌、およびトルエンなどの炭化水素を用いた粗エステル
■の直接抽出によって行われる。

得られた粗エステルＩは、二段階真空簡易蒸留法に直接
かけることができる。その際、第一段階では残存溶媒が
除かれ、第二段階では純エステル■が、高分子不純物、
特に上記の反応および蒸留のときの熱で生じたジエステ
ルから留去される。

その他の特に優れた処理法として、蒸留せずに調製用中
圧液体クロマトグラフィーを用いて粗エステルＩを精製
する方法が挙げられる。その際、圧力を１０〜２０バー
ルとして、通常の吸着剤、好ましくはシリカゲルを充填
する。

実施例１゜ Ｎ−（α、α、α−トリフルオル−ｍ−）リル）アント
ラニル酸（ＩＩ）１０モルを２−　（２−ヒドロキシエ
トキシ）エタノール（ＩＩＩ）　１２０モルに懸濁し、
撹拌しながら濃硫酸５モルを添加した。続いて、混合物
を３時間１２０℃で加熱した。室温まで冷却してから、
混合物を炭酸ナトリウム溶液（水１５Ｉ２に炭酸す）　
ＩＪウム７５４ｇを溶解）で中和し、さらに１５分間撹
拌した。分離した粗エステルを水１１で希釈して分別し
、その水溶液を１１ずつのクロロホルムで２回抽出した
。

それぞれのクロロホルム相を一緒にして２１の水で洗い
、・硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、濾過し、真空中
で蒸発濃縮した。得られた粗エステルを二段階簡易蒸留
法で蒸留した。その際、第一段階では１００℃・１．３
３３Ｐａ（１０−’　Ｔｏｒｒ：　）で残存溶媒を除き
、第二段階では１４０℃・９．３３Ｐａ　（７Ｘ　１Ｏ
−３Ｔｏｒｒ　）で純エステルを留出した。収量は２．
５６３ｇ　（６９，４％）であった。

実施例２゜ Ｎ−（α、α、α−トリフルオル−メタトリル）アント
ラニル酸（ＩＩ）　　１モルを、２−　（２−ヒドロキ
ンエトキシ）エタノール（ＩＩＩ）　１０．５モル中パ
ラトルエンスルホン酸−水和物１モルに懸濁し、窒素雰
囲気下で撹拌しながら３時間１２０℃で加熱した。冷却
後、撹拌しながら混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液を添
加してｐＨ８に調節して、さらに１５分間撹拌した。そ
の混合物を２５０ｍＮずつのクロロホルムで２回抽出し
、クロロホルム相を水で洗浄して、硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥させた。クロロホルムを蒸発させた後、得られ
た粗エステルを二段階簡易蒸留法で蒸留した。収率は６
８．６％であった。

実施例３゜ ａ）Ｎ−（α、α、α−トリフルオル−ｍ−トリル）ア
ントラニル酸（ｎ）１モルを２−　（２−ヒドロキシエ
トキシ）エタノール（ＩＩＩ）　　８モルに懸濁し、パ
ラトルエンスルホン酸−水和物０．１８モルおよびオル
）　ＩＪン酸０，２３モル（８５重量％）を添加した後
、６時間１２０℃で加熱した。

６０℃に冷却後、混合物に炭酸カリウム７５ｇを分けて
添加し、６０℃でさらに３０分間撹拌した。室温まで冷
却後、この混合物をトルエン２５０ｍ１ずつで２回抽出
した。水で洗浄したトルエン相を真空中で蒸発濃縮し、
残渣を二段階簡易蒸留にかけた。収率は４０％であった
。

ｂ）実施例ａ）を、１４０℃の温度で再び行った。

反応６時間後の収率は、６３，２％であった。

Ｃ）実施例ａ）を、トルエンスルホン酸０．２７モルお
よびリン酸０．３５モルを用いて、反応時間８時間、温
度１２０℃として繰り返した。このときの収率は、５６
％であった。

実施例４゜ 実施例１に従って０．１モルの■から製造した３２ｇの
粗エステル■を、トルエンとメタノールの混合物（９５
：５）５０−に溶解した。この溶液を、シリカゲル６０
（粒径０．０４−０．０６３　ｍｍ）を充填した長さ４
６ｃｍ・直径４．９　ｃｍのガラス管適用し、同じ溶媒
を用いて圧力１０〜２０バールで溶出した。主にジエス
テルを含む量の前溶出液を除去した後、溶出液を真空中
で蒸発濃縮した。その際、２９、５　ｇの純エステルＩ
が得られ、全体の収率は７０．２％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）酸性触媒の存在下にて１００ないし１４０℃温
   度で、過剰量の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノ
   ールを用いてフルフェナミン酸［Ｎ−（α，α，α−ト
   リフルオル−ｍ−トリル）アントラニル酸］を直接エス
   テル化し； ｂ）反応混合物から過剰量のジオールを除去し；そして ｃ）粗エステルを処理する； ことによるフルフェナミン酸の２−（２−ヒドロキシエ
   トキシ）エタノールエステルを製造する方法であって、
   同時には反応混合物から反応水を除去せずにフルフェナ
   ミン酸１モルに対して過剰量のジオール８〜１５モルを
   用いて反応を行うことを特徴とする製造法。２、酸１モ
   ルに対して触媒０．２５ないし１モルを添加することを
   特徴とする、請求項１記載の方法。 ３、フルフェナミン酸１モルに対してジオール１０．５
   ないし１２モル過剰量で反応を行うことを特徴とする、
   請求項１記載の方法。 ４、エステル化反応の終了後、反応混合物から過剰量の
   ジオールを除去するために、アルカリまたはアルカリ土
   類金属の水酸化物または炭酸塩を添加し、その際、粗エ
   ステル産物を分離し、そして過剰量の２−（２−ヒドロ
   キシエトキシ）エタノールを水相中に移行させることを
   特徴とする、前記請求項のいずれか１項記載の方法。 ５、反応混合物から過剰量のジオールを除去すために、
   固体のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物また
   は炭酸塩を中和するまで添加し、続いて炭化水素溶媒、
   好ましくはトルエンで粗エステルを抽出することを特徴
   とする、請求項１ないし３のいずれか１項記載の方法。 ６、粗エステル産物を、通常の吸着剤、好ましくはシリ
   カゲルを充填した中圧液体クロマトグラフィーを用いて
   １０〜２０バールの圧力で精製することを特徴とする、
   請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 ７、前記触媒がパラトルエンスルホン酸であることを特
   徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。