CS263953B1 - Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu - Google Patents
Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu Download PDFInfo
- Publication number
- CS263953B1 CS263953B1 CS865467A CS546786A CS263953B1 CS 263953 B1 CS263953 B1 CS 263953B1 CS 865467 A CS865467 A CS 865467A CS 546786 A CS546786 A CS 546786A CS 263953 B1 CS263953 B1 CS 263953B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- adenine
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 title abstract description 6
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 claims description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- -1 3-Hydroxy-2-phosphorylmethoxypropyl-adenine Chemical compound 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSNHUUHIDLEOY-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-7h-purin-2-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC(CC(O)CO)=NC2=C1NC=N2 LNSNHUUHIDLEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLQFBVNOFBPRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOWAPUOGJSHON-UHFFFAOYSA-N Nc1ncn(CCC(O)O)c2ncnc12 Chemical compound Nc1ncn(CCC(O)O)c2ncnc12 BTOWAPUOGJSHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N chloro(dichlorophosphoryl)methane Chemical compound ClCP(Cl)(Cl)=O FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Zdokonalený způsob výroby proiivirového
preparátu 9-(S)-, resip. 9-(RS)-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)
adeninu spočívá
v isomerizaci směsí 2'-0-chlormethylfosfonyl-
a 3‘-0-chlormethylfosfonylesterů
9-(S)-, resp. 9-(RS)-(2,3 dihydroxypro-pyl)-
adeninu v kyselém prostředí, která poskytuje
rovnovážnou směs s obsahem 70 až 80 '%
potřebného- 3‘-isomeru. Tuto směs lze dělit,
s výhodou preparativní kapalinovou chromatografií
a vedlejší 2‘-isomer recyklovat
k isomerizaci. 3‘-0-chlormethylfosfonyl-9-
-(2,3-dihydroxypropylJadenin poskytuje působením
hydro-xidů alkalických kovů 9-(3-
-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyljadenin.
Description
Předmětem vynálezu je způsoib výroby 9-(Sj- nebo 9-(RS)-(3-hydroxy-2-f osfonylmethoxypropyl ) adeninu.
- (S) - (3-hydroxy-2-f osf onylmethoxypropyl-adenin (HPMPA) je analog nukleotidu, který má silný protivirový účinek, zaměřený specificky proti DNA virům. Jeho význakem je působení na herpesviry, včetně těch kmenů a jejich mutantů, které vzdorují dosud známým virostatikům, např. acykloviru (čs. autorské osvědčení č. 263 952). Obdobný účinek má i racemát této látky, zatímco její (R)-enantlomer, jakož i (R)-, (S)- i (RS)-forma isomerního 9-(2-hydroxy-3-fosfonylmethoxypropyl Jadeninu jsou téměř neúčinné. Technickým problémem k řešení je tedy příprava isomerně čistého 2-isomeru HPMPA [(Sj-formy nebo racemátu], nebo směsi obou isomerů s co nejvyšším obsahem účinné formy.
HPMPA byl dosud připravován např. reakcí N8,O3‘-disubstituovaných 9-(2,3-dihydroxypropyljadeninů s dlesterem p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny, následovanou odštěpením chráničích a esterových skupin (čs. autorské osvědčení č. 263 951) nebo reakcí N8-substituovaného 9-(2,3-dihydroxypropyljaideninu s chlormethylfosfonyldichloridem a následující alkalickou hydrolýzou (čs. autorské osvědčení číslo 233 665).
První z uvedených způsobů poskytuje sice Čistý 2‘-fosfonylmethoxyderivát HPMPA, vyžaduje však předchozí zavedení chránících skupin do heterocyklického kruhu i do polohy 3‘, jakož i jejich následující odstranění.
Druhý způsob je jednodušší, ale poskytuje vždy směs obou isomerů, z nichž žádaný HPMPA je ve směsi přítomen nejvýše z 30 až 40 %. Oba isomery je třeba dělit a vedlejší produkt je dále nepoužitelný. Proto není žádný z obou dosavadních způsobů výroby technicky výhodnou cestou přípravy účinné látky.
Uvedené nevýhody odstraňuje předmětný vynález způsobu výroby 9-(S)- a 9-(RS)-(3-hydroxy-2-f osfonylmethoxypropyl) adeninu vzorce I
CH-CH-CH-OH ochzp(o)(oh)z (I) a jeho solí s alkalickými kovy a amoniakem spočívající v tom, že se směs isomerních chlormethylfosfonylesterů 9-(Sj- a 9-(RSj-(2,3-dihydroxypropyl) adeninu vzorce II
(II) kde
R1 je vodík a
R2 je —P(O)(OHjCHzCl skupina nebo R2 je vodík a R1 je —P(O)(OHJCH2CI skupina, uvede do roztoku o výsledné koncentraci 25 až l'50 mmolů. 1_1, vztaženo na látku vzorce II, v minerální nebo organické kyselině o koncentraci 0,5 až 10 molů . 1_1, s výhodou v kyselině chlorovodíkové, směs se udržuje při teplotě 40 až 80 KC po dobu 8 až 24 h, po odstranění přebytečné kyseliny se látka vzorce II (R1 je vodík, R2 je —P(Oj(OHJCH2CI skupina) izoluje chromatografií na ionexu nebo hydrofobizo váném sllikagelu, zahřívá ve vodných roztocích o výsledné koncentraci 1 mol. I-1 až 6 molů . l·'1 hydroxidů alkalických při teplotě 40 až 100 °G a látka vzorce I se získá neutralizací a odsolením.
Vynález je založen na zásadním zlepšení a zefektivnění známého způsobu výroby látky vzorce I a jejího 3‘-isomeru, tj. 9-(2-hydroxy-3-fosfonylmethoxypropyl jadeninu cyklízací esterů vzorce II v alkalickém prostředí podle čs. autorského osvědčení č. 233 665.
Příprava látek vzorce I reakcí 9-(2,3-dihydroxypropyl jadeninu s chlormethanfosřonyldichloridem v pyridinu (čs. autorské 0svědčení č. 233 665) nebo produktem jeho hydrolýzy ekvimolárním množstvím vody v pyridinu [I. Rosenberg, A. Holý, Collect. Czech. Chem. Commun. 50, 1 507 (1985)] poskytuje 3‘-isomer vzorce II (R1 je vodík, R2 je —P(Oj (OHJCH2CI skupina) (v dalším jako 3‘-IIj, potřebný pro přípravu látky vzorce I, pouze v menším množství (30 až 40 °/o) vzhledem k nevyužitému 2‘-isomeru [II, R2 je vodík, R1 je —P(O)(OH)CH2C1 skupina] (v dalším jako 2‘-ll).
Podstatou předmětného vynálezu je isomerlzace posledně zmíněného Isomerů 2‘-II na 3‘-isomer vzorce 3‘-II, která probíhá ve vodných roztocích organických, lépe však minerálních kyselin (kyselina chlorovodíková, sírová apod.) při mírně zvýšených teplotách. Tento proces vede k ustavení rovno263953 vážné směsi s vysokým obsahem (75 až 80 procent) 3‘-isomeru vzorce 3‘-II. Složení této směsi je závislé na koncentraci kyseliny a reakční době. Tyto údaje dokumentuje tabulka 1. Výsledná směs se nemění při zpracování směsi v kyselém nebo mírně alkalickém prostředí.
Směs látek vzorce II takto obohacenou 3‘-isomerem vzorce 3‘-II lze po odstranění přebytku kyseliny účinně dělit na jednotlivé isomery různými způsoby, nejvhodněji ionexovou chromatografií na silně kyselém katexu nebo na hydrofobizovaném silikagelu, nebo ji lze použít přímo jako obohacenou směs pro cyklizaci. Dělení na úrovni látek vzorce II je mnohem účinnější, než chromatografické čištění isomerů látky vzorce I.
Další výhodou předmětného vynálezu je skutečnost, že vedlejší produkt, isomer 2‘-II lze znovu převést isomerizací na látku vzorce 3‘-II v kyselém prostředí, čímž se zvýší stupeň využití výchozí látky i dalších činidel.
Isomerisace směsi látek vzorce II probíhá stejně dobře bez ohledu na způsob její přípravy. Isomerně čistý 3‘-0-chlormethanřosfonylester vzorce 3‘-II se podrobí alkalickému zpracování podle podmínek uvedených v původním postupu (čs. autorské osvědčení č. 233 665], přičemž vzniká isomerně čistý produkt vzorce I (HPMPA); z 2‘-isomeru 2‘-II obdobně vzniká čistý 3‘-isomer látky vzorce I [9-(2-hydroxy-3-fosfonylmethoxypropyljadeninj. Další čištění látky vzorce I již není zapotřebí, protože při reakci s hydroxidem nedochází k isomerizací. Izolace se proto omezí na odstranění přebytečného hydroxidu a chloridu alkalického odsolením, např. na katexech.
V průběhu uvedeného postupu nedochází k racemizaci ani změně konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 2‘. Způsob výroby, uvedený v. předmětném vynálezu, nevyžaduje zvláštních zařízení ani chemikálií a je významným, zlepšením stavu techniky výroby látky vzorce I. Zvláště důležitá je vvsoká čistota produktu, vysoký výtěžek a zvýšená efektivnost postupu. Dělení isomerních látek vzorce II lze snadno dosáhnout i ve velkém měřítku preparativní kapalinovou chromatografií s příslušným objemem stacionární fáze a při vhodně zvolených parametrech kolony.
V dalším je postup podle vynálezu doložen na příkladech provedení, aniž se tím jakkoliv omezuje.
Příklad 1
Směs 522 mg (2,5 mmolu) 9-(RS)-(2.3-dihydroxypropyljadeninu, 10 ml dimethylformamidu a 3 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se míchá v uzavřené baňce 16 h při teplotě místnosti a odpaří při 40 °C/13 Pa. Odparek se rozpustí v 20 ml 50% vodného pyridinu a přidá se cca 1 g pevného oxidu uhličitého. Po 1 h se odpaří a 3X kodestiluje vždy s 20 ml pyridinu při 40 °'C/13 Pa. K roztoku 1,87 g (10 mmolů) chlormethanfosfonylchloridu ve 2,0 ml pyridinu se při 0 °C přidá 180 μ1 vody, po 30 min. v ledové lázni se směs zfiltruje za vyloučení vlhkosti k výše uvedenému odparku a směs se ponechá stát 2 h při teplotě místnosti. Přidá se 50 ml 1 mol. I1 triethylamoniumhydrogenkarbonátu, pH 7,5, odpaří se při 40 °C/2 kPa a zbytek třikrát odpaří s 50 ml ethanolu za týchž podmínek.
Odparek se ve 100 ml 5% vodného amoniaku ponechá stát při teplotě místnosti 16 hodin a odpaří dosucha při 40 °C/2 kPa. Podle kapalinové chromatografické analýzy:
kolona 4 X 200 mm Separon CGX C18 ACS (10 ,um), mobilní fáze 5 % methanolu v 0.05 molu .
. I-1 triethylamoniumhydrogenkarbonátu,
PH 7,5 (obj.j, rychlost eluce 0,7 ml. min-1, detekce při 254 nm obsahuje směs 95,5 % směsi látek II s obsahem 33 % látky 3‘-H (t = 18,8 min) a 67 % látky 2‘-II (t = 14,7 min). Tento odparek se v 20 ml vody vnese na sloupec 100 ml ionexu (např. Dowex 50 X8) v H+-cyklu a sloupec se eluuje vodou (2 až 3 ml. min-1) (300 ml) a polom 2,5!% vodným amoniakem (1 litr). Amoniakální eluát se odpaří při 40 °C/2 kPa a odparek v 40 ml 1 mol. I“1 kyseliny chlorovodíkové zahřívá 18 h na 40 stupňů Celsia. Směs se nanese na 100 ml katexu (např. Dowexu 50 X8) v H+-cyklu a sloupec eluuje vodou (3 ml. min“1) při detekci eluátu při 254 nm.
Hlavní UV-absorbující podíl se odpaří při 40 °C/2 kPa (obsah 76 % látky 3‘-II, 24 % látky 2‘-II) a odparek se zahřívá 6 h na 80 stupňů Celsia v 40 ml 2 moly . I“1 hydroxidu sodného. Po ochlazení se směs neutralizuje přidáním ionexu (Dowex 50 X8] v H+-cyklu na pH 7,0, filtruje, promyje 100 ml vody a filtrát se odpaří při 40 °C/2 kPa. Zbytek se znovu odpaří s ethanolem za týchž podmínek a sráží z :5 ml methanolu přidáním 100 mililitrů etheru. Po odsátí a vysušení ve vakuu se získá 700 mg dvojsodné soli racemické látky vzorce I (81 %) s obsahem 76 procent látky I a 24 % jejího 3‘-isomeru. Příklad 2
627 mg (3 mmoly) 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyljadeninu se převede podle příkladu 1 na směs látek vzorce II, která se isomerizuje zahříváním s 40 ml 10 molů . I“1 kyseliny chlorovodíkové 8 hodin na 60 °C. Směs se přímo· nanese na sloupec 200 ml katexu (např. Dowexu 50 X8) v H+-cyklu a sloupec eluuje vodou (3 ml/min). Z hlavního UV-absorbujícího pásu se získá směs látek vzorce II s obsahem 81 % 3‘-II. Tento odparek se rozpustí v 10 ml vody přidáním trlethylaminu a roztok se zahustí ve vakuu při 40 °C/2 kPa na objem 1,5 ml. Části po J),3 ml tohoto· roztoku se aplikují na sloupec 8 X X 500 mm oktadecyl-silikagelu (např. Separon SIX C18, 7 ^m), ekvilibrovanou 0,05 molu. 1_1 triethylamoniumhydrogenkarbonátem, pH 7,5.
Sloupec se nejprve eluuje tímtéž pufrem do odstranění solí a nečistot a potom 10% roztokem methanolu v témže pufru (rychlost eluce 2 ml/min j. Eluáty obou isomerů II se jímají odděleně. Po zpracování celého množství směsi tímto způsobem se oddělené eluáty isomerů látek II odpaří při 40 °C/2 kPa. Čistota stanovená kapalinovou chromatografií (viz příklad 1) je v· obou případech vyšší, než 99 %. Odparky obou Isomerů se odděleně zpracují po 10 ml 2 moly . I1 hydroxidu sodného podle příkladu 1. Získá se 500 mg (56 %, vztaženo na směs látek II) látky HPMPA vzorce I jako dvojsodné soli o obsahu vyšším než 99 %.
PREDMET
Způsob výroby 9-(S)- a 9-(RS)-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl jadeninu vzorce I
CHoCH-CH-OH
I Z.
oc H,P(o)(OH).
(I) a jejich solí s alkalickými kovy a amoniakem, vyznačující se tím, že se směs isomerních chlormethylfosfonylesterů 9-(Sj- a 9-(RS j-(2,3-dihydroxypropyl jadeninu vzorce II nh2
Tabulka 1
Vliv koncentrace kyseliny chlorovodíkové na isomeraci směsi látek vzorce II (25 mmolů . I1) po 24 h při 37 °C
Koncentrace %
HC1 2‘-II 3‘-II (mol. 1_1)
| 0 | 84,6 | 15,4 |
| 0,1 | 79,0 | 21,0 |
| 0,2 | .74,0 | 26,0 |
| 0,5 | 57,7 | 42,3 |
| 1,0 | 27,0 | 73,0 |
| 2,0 | 21,0 | 79,0 |
| 5,0 | 15,0 | 85,0 |
| 10,0 | 13,0 | 87,0 |
| Poznámka: | ||
| Při provedení | isomerizace | v 2,5 molu . 1 1 |
| kyselině sírové za jinak stejných podmínek je obsah 3‘-II po 24 h 81 %. |
Claims (1)
- kdeR1 je vodík aR2 je —P( O] (OHjCHzčl skupina nebo R2 je vodík a R1 je — P(O}(OH)CH2 skupina, uvede do roztoku o výsledné koncentraci 25 až 150 mmolů .l-1 látky vzorce II, v minerální nebo organické kyselině o koncentraci 0,5 až 10 molů . I-1, s výhodou v kyselině chlorovodíkové, směs se udržuje při teplotě 40· až 80 °C po dobu 8 až 24 hodin, po odstranění přebytečné kyseliny se látka vzorce II, kde R1 je vodík a R2 je —P(O)(OH)CH2Č1 skupina, izoluje chromatografií na ionexu nebo hydrofobizovaném silikagelu, zahřívá ve vodných roztocích o výsledné 'koncentraci 1 mol. 1_1 až 6 molů.l“1 hydroxidů alkalických při teplotě 40 až 100 °C a látka vzorce I se získá neutralizací a odsolením.CH2CH-CH20/?< or*01)Severografia, n. p. závod 7, MostGena 2,40 Kčs
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865467A CS263953B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865467A CS263953B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS546786A1 CS546786A1 (en) | 1988-05-16 |
| CS263953B1 true CS263953B1 (cs) | 1989-05-12 |
Family
ID=5399614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865467A CS263953B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263953B1 (cs) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8101745B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US9775852B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US9801884B2 (en) | 2014-09-15 | 2017-10-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US12329768B2 (en) | 2022-09-30 | 2025-06-17 | Antiva Biosciences, Inc. | Compositions and dosage forms for treatment of HPV infection and HPV-induced neoplasia |
-
1986
- 1986-07-18 CS CS865467A patent/CS263953B1/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8101745B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US8318700B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-11-27 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US10449207B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-22 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US10076532B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US10076533B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US10195222B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-05 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US9775852B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US9801884B2 (en) | 2014-09-15 | 2017-10-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10213430B2 (en) | 2014-09-15 | 2019-02-26 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10702532B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-07-07 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US11344555B2 (en) | 2014-09-15 | 2022-05-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US11014950B2 (en) | 2015-09-15 | 2021-05-25 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US11572377B2 (en) | 2015-09-15 | 2023-02-07 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US12329768B2 (en) | 2022-09-30 | 2025-06-17 | Antiva Biosciences, Inc. | Compositions and dosage forms for treatment of HPV infection and HPV-induced neoplasia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS546786A1 (en) | 1988-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4808716A (en) | 9-(phosponylmethoxyalkyl) adenines, the method of preparation and utilization thereof | |
| Peters et al. | Biochemistry of fluoroacetate poisoning. The isolation and some properties of the fluorotricarboxylic acid inhibitor of citrate metabolism | |
| Davoll et al. | A New Synthesis of Purine Nucleosides. The Synthesis of Adenosine, Guanosine and 2, 6-Diamino-9-β-D-ribofuranosylpurine1 | |
| EP2059510B1 (en) | Sox-based kinase sensor | |
| Baker et al. | Puromycin. Synthetic Studies. XV. 3'-Amino-3'-deoxyadenosine | |
| CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
| JPH0822866B2 (ja) | プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体 | |
| SA95160158B1 (ar) | مشتقات 2-(2- أمينو-6.1- ثنائي هيدرو -6- أوكسو – بيورين -9- يل) ميثوكسي -3.1-بروبان دايول 2-(2-amino-1.6-dihydro-oxo-purin-9-y1)methoxy-1.3-propanediol | |
| Holý et al. | Synthesis of isomeric and enantiomeric O-phosphonylmethyl derivatives of 9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine | |
| Reinhold et al. | Synthesis of L-. alpha.-methyldopa from asymmetric intermediates | |
| US5543414A (en) | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives | |
| CS263953B1 (cs) | Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu | |
| Wagner-Jauregg et al. | The Reaction of Phosphorus-containing Enzyme Inhibitors with Amines and Amino Acid Derivatives1 | |
| Moffatt | The Synthesis of Orotidine-5 ″Phosphate | |
| MESSNER et al. | Substrate stereochemistry of the hydroxymethylglutaryl‐CoA lyase and methylglutaconyl‐CoA hydratase reactions | |
| Gawron et al. | α-Methyl-cis-aconitic acid. Aconitase substrate. II. Substrate properties and aconitase mechanism | |
| US20240400603A1 (en) | S- and se- adenosyl-l-methionine analogues with activated groups for transfer by methyltransferases on target biomolecules | |
| US3872082A (en) | Substituted purineribofuranoside-3,5-cyclophosphate compounds and process for their preparation | |
| Severin et al. | Investigation of the adenosine 3′, 5′-cyclic phosphate binding site of pig brain histone kinase with the aid of some analogues of adenosine 3′, 5′-cyclic phosphate | |
| Buck et al. | An unambiguous synthesis of adenylosuccinic acid and its constituent nucleoside | |
| EP0471338A2 (en) | Phenytoin derivatives | |
| Holý et al. | Structure-activity studies on open-chain analogues of nucleosides: Inhibition of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and antiviral activity 2. Acid open-chain analogues | |
| Nishinaga et al. | Model Reactions for the Biosynthesis of Thyroxine. VI. Structural Requirements of Analogs of Diiodotyrosine in the Reaction with 4-Hydroxy-3, 5-diiodophenylpyruvic Acid to Form Analogs of Thyroxine1, 2 | |
| Wasserman et al. | Phosphorylating Agents by the Activation of Phosphates with Ethoxyacetylene1, 2 | |
| PauláVoorheis | Synthesis and tritium radiolabelling of fluorinated analogues of myo-inositol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000718 |