CN117285565A - 核苷类似物及其医药用途 - Google Patents
核苷类似物及其医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117285565A CN117285565A CN202310741316.5A CN202310741316A CN117285565A CN 117285565 A CN117285565 A CN 117285565A CN 202310741316 A CN202310741316 A CN 202310741316A CN 117285565 A CN117285565 A CN 117285565A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- virus
- compound
- substituted
- unsubstituted
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 20
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 12
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 claims description 10
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 241000700627 Monkeypox virus Species 0.000 claims description 6
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 4
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 241001137864 Camelpox virus Species 0.000 claims description 2
- 241000562578 Cantagalo virus Species 0.000 claims description 2
- 241000700664 Capripoxvirus Species 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004449 DNA Virus Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000725630 Ectromelia virus Species 0.000 claims description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 2
- 241000829111 Human polyomavirus 1 Species 0.000 claims description 2
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 claims description 2
- 241001455645 Rabbitpox virus Species 0.000 claims description 2
- 241000700638 Raccoonpox virus Species 0.000 claims description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 nucleoside phosphonates Chemical class 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 12-aminododecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCCC(O)=O PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CCC2=C1 CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVZZNRXMDCOHBG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2-chlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1Cl CVZZNRXMDCOHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACWBBAGYTKWBCD-ZETCQYMHSA-N 3-chloro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ACWBBAGYTKWBCD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFVFTMTWCUHJBL-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-3-hydroxy-6-methylheptanoate Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)CC(O)=O DFVFTMTWCUHJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N m-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N (2s)-2,3,3,3-tetrafluoro-2-(n-fluoroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)(F)F)N(F)C1=CC=CC=C1 FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VKBLQCDGTHFOLS-NSHDSACASA-N (2s)-2-(4-benzoylanilino)propanoic acid Chemical compound C1=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VKBLQCDGTHFOLS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYHUZRZVSYKL-UHFFFAOYSA-N -3,5-Diiodotyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHPXSBIFWDAFMB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-Delta(2)-thiazoline-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=[NH+]C(C([O-])=O)CS1 VHPXSBIFWDAFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAWYXDDKCVZTL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(3,4-difluorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 PRAWYXDDKCVZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 3,5-diiodo-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 3-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHLULPKDLJASZ-QMMMGPOBSA-N 3-methyl-L-tyrosine zwitterion Chemical compound CC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1O MQHLULPKDLJASZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 3-nitro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N N(6)-methyl-L-lysine Chemical compound CNCCCC[C@H](N)C(O)=O PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- HMMRNEAGFOALKT-SANMLTNESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethyl-(2-octadecoxyethoxy)phosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](CO)OCP(O)(=O)OCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N HMMRNEAGFOALKT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- DVDUMIQZEUTAGK-UHFFFAOYSA-N p-nitrophenyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DVDUMIQZEUTAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- DFVFTMTWCUHJBL-BQBZGAKWSA-N statine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)[C@@H](O)CC(O)=O DFVFTMTWCUHJBL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种核苷类似物,或其药学上可接受的盐或酯,在制备用于治疗、抑制或预防病毒感染或细胞增殖所引发疾病的药物中的用途,尤其可用于治疗、抑制或预防包括人类在内的哺乳动物所受的猴痘病毒感染或由猴痘病毒感染引起的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种核苷类似物或其药学上可接受的盐或酯,及其在制备用于治疗、抑制或预防病毒感染疾病或细胞增殖疾病的药物中的用途。
背景技术
基于病毒携带的核酸的类型和表达模式,病毒可以被分成DNA病毒、RNA病毒等。新抗病毒药物的设计和发现一般是针对病毒或细胞靶标,抑制病毒蛋白的药物可能是病毒特异性的,并且更容易产生抗性。
2022年猴痘疫情最先被英国在当地时间2022年5月7日发现。当地时间5月20日,随着欧洲确诊和疑似猴痘病例超过100例。猴痘是一种病毒性人畜共患病,人类感染后出现的症状与过去在天花患者身上所看到的症状相似。但是自1980年世界上消灭天花以后,天花已不复存在,而猴痘仍然在非洲部分地区散发。猴痘发生于非洲中西部雨林中的猴类,也可感染其他动物,偶可使人类受感染。临床表现类似天花,但病情较轻。这种疾病由猴痘病毒造成,猴痘病毒式结构较稳定、突变率较低的双链DNA病毒,这种病毒可以通过直接密切接触由动物传染给人,也可以在人与人之间传播。
自从发现(S)-羟基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤((S)-HPMPA)对DNA病毒表现出广谱抗病毒作用后,人们对于膦酸核苷的抗病毒作用进行了广泛的研究,但由于膦酸基团带有负电荷使其细胞通透性和口服生物利用度较低,目前市面上已公开的抑制病毒的药物,仍然不足以应对频发的病毒感染疾病的传播,因此需要开发和生产更有效的广谱抗病毒药。
发明内容
本申请主要解决的技术问题是提供一种核苷类似物的化合物,该化合物能够具有至少以下效果中的一种或多种:
1)较好的体内的药代动力学性质;
2)较高的药物的稳定性和溶解性;
3)较低的毒性和不良反应;
4)较高的向特定部位的转运和分布能力;以及
5)较好的缓释效果和较长的作用时间。
一方面,本发明提供一种式(I)所示的核苷类似物或其药学上可接受的盐或酯:
其中,X选自-OR4,或者X与R3组合成一个化学键;
R1选自H或C4-C30羰基,所述C4-C30羰基包括取代或未取代的烃基羰基、取代或未取代的芳基羰基或杂环羰基,以及取代或未取代的烃氧基羰基,且所述羰基的碳数为4~30,可以是4~10、10~30或20~30,具体地可以是10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30;
R2、R4独立地选自H、其中R5选自取代或未取代的C15-C30烃基,且所述烃基可以是直链烃基或支链烃基;
R3选自:H;甲酰基、C4-C30羰基,其中所述C4-C30羰基包括取代或未取代的烃基羰基、取代或未取代的芳基羰基或杂环羰基,以及取代或未取代的烃氧基羰基,且所述羰基的碳数不大于30;或氨基酸残基。
作为限制的,当X为-OR4时,所述R1、R2、R3、R4不同时为H,当X与R3组合成一个化学键时,所述R1、R2不同时为H。
进一步地,本申请提供式(II)所示的化合物;
进一步地,本申请提供式(III)所示的化合物:
作为限制的,当X为-OR4时,所述R1、R3、R4不同时为H;当X与R3组合成一个化学键时,所述R1不为H。
在一些实施方式,本发明提供了式(IIIa)和式(IIIb)所示的化合物:
其中所涉及的R1或R3如上文所限定。在一些实施方式中,在式(IIIa)和(IIIb)中,R3选自甲酰基、C1-C3烷羰基、(CH3)2CHCOOCH(CH3)C(O)-、CH3COOCH(CH3)C(O)-;且X为H。在一些优选实施方式中,在式(IIIa)和(IIIb)中,R1选自C1-C3烷羰基且X为H。
进一步地,本申请提供式(IV)所示的化合物:
作为限制的,当X为-OR4时,所述R1、R3、R4不同时为H;当X与R3组合成一个化学键时,所述R1不为H。
在一些实施方式,本发明提供了式(IVa)或(IVb)所示的化合物:
其中所涉及的R1或R3如上文所限定。在一些优选实施方式中,在式(IVa)和(IVb)中,R3选自甲酰基、C1-C3烷羰基、(CH3)2CHCOOCH(CH3)C(O)-、CH3COOCH(CH3)C(O)-;且X为H。在一些优选实施方式中,在式(IVa)和(IVb)中,R1选自C1-C3烷羰基,且X为H。
更优选地,R3选自甲酰基。进一步地,R1选自取代或未取代的烃基羰基,包括以下所示的基团:
进一步地,R1选自取代或未取代的芳基羰基或杂环羰基,包括以下所示的基团:
其中,Y选自H、F、Cl、Br、Me、-OMe、-OEt、-CF3或-CN。
进一步地,R1选自取代或未取代的烃氧基羰基,包括以下所示的基团:
进一步地,R5包括以下基团:
进一步地,R3包括以下基团:
化合物包括以下表1a和表1b所示的化合物:
表1a
/>
/>
/>
/>
表1b
本申请提供的化合物,可用于制备治疗、抑制或预防病毒感染或病毒感染所致疾病的药物。在一些实施方式中,病毒感染包括乙肝病毒(HBV)、新冠病毒(SARS-COV-2)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、BK病毒、JC病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、埃博拉病毒、多瘤病毒、乳头瘤病毒、正痘病毒、丙肝病毒(HCV)、呼吸道合胞体病毒(RSV)、登革热病毒、流感病毒、腺病毒、副流感病毒和/或鼻病毒引起的感染。
进一步地,上述正痘病毒包括重型和轻型天花病毒、猴痘病毒、牛痘病毒、骆驼痘病毒、传染性软疣、羊痘病毒、aractuba病毒、BeAn 58058病毒、cantagalo正痘病毒、小鼠痘病毒、象痘病毒、牛痘苗病毒(VV)、兔痘病毒、浣熊痘病毒、臭鼬痘病毒、沙鼠痘病毒和田鼠痘病毒。优选的,本申请公开的化合物可用于制备治疗、抑制或预防哺乳动物的猴痘病毒或天花病毒感染所致疾病的药物。
本申请提供的化合物,可用于制备治疗、抑制或预防病毒感染引发疾病的药物。进一步地,病毒感染引发的疾病包括DNA病毒感染所引起的疾病,具体地,疾病选自视网膜炎、肺炎、膀胱炎、蛋白质病变等。
本申请提供的化合物,还可用于制备治疗、抑制或预防细胞增殖引发疾病的药物。进一步地,细胞增殖引发疾病为肿瘤或癌症,具体地,肿瘤或癌症选自多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、实体瘤、难治性实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、血液瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、白血病、乳腺癌、胰腺癌、B-细胞恶性肿瘤、肿瘤、转移性肿瘤和结肠癌。
本申请还提供一种药物组合物,包括上述化合物中的一种或多种,以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。具体地,药学上可接受的载体包括乳膏、乳剂、凝胶、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种;药学上可接受的赋形剂包括粘合剂,填充剂,崩解剂,润滑剂和助流剂中的一种或多种。
进一步地,上述药物组合物适用于口服施用或者注射施用。
本申请还提供一种试剂盒,该试剂盒包括上述任意一种或多种化合物或药学上可接受的盐或酯或者任意一种或多种药物组合物。
本申请提供的特定化合物,或其药学上可接受的盐或酯,或者含有其的药物组合物,能够有效地治疗、抑制或预防哺乳动物的病毒感染和/或细胞增殖疾病,尤其是天花和猴痘,且至少具有改变体内的药代动力学性质、调整药物在体内的吸收和分布、改善药物的稳定性和溶解性、减低毒性和不良反应、提高向特定部位的转运和分布、提高缓释效果、延长作用时间等效果中的一种或多种。
具体实施方式
为了对本发明的说明书中所使用的术语提供清楚且一致的理解,在下文中提供一些定义。此外,除了特殊说明,本发明所用的全部技术和科学术语具有同本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。
当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”结合使用时,词语“一”的使用可以表示“一个/种”,但它也与“一个/种或多个/种”,“至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的含义已知。类似地,词语“另一个/种”可以表示至少第二个/种或者很多个/种。
如在本说明书和权利要求中所使用的词语“包括”、“具有”以及同义词是包括性的和开放式的,并且不排除另外的未列出的要素或处理步骤。术语“约”或“大约”用于表示该值包括在确定该值中所用的仪器和方法带来的误差。
本发明所用术语“药学上可接受的”是指该术语描述的药物、药品、惰性成分等,适合用于与人和低等动物的组织相接触,而没有异常毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等,与合理的利益/风险比率相称。它优选的是指药典或其它公认的药典中列出的用于动物,更特别是用于人的化合物、组合物以及制剂等。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的化合物的盐。理想的化合物的盐(碱性、酸性或带电官能团)可以保留或改善如本发明所定义的母体化合物的生物活性和性质,并且不是生物学上不需要的。
术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯,其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
在一些实施方式中,本发明公开的化合物以一种前药的方式存在。
术语“前药”或其等同表述是指在体外或体内直接或间接转化成活性形式的药剂(例如参见R.B.Silverman,1992,"The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction,"Academic Press,Chap.8;Bundgaard,Hans;Editor.Neth.(1985),"Design ofProdrugs".360pp.Elsevier,Amsterdam;Stella,V.;Borchardt,R.;Hageman,M.;Oliyai,R.;Maag,H.;Tilley,J.(Eds.)(2007),"Prodrugs:Challenges and Rewards,XVIII,1470p.Springer)。前药可用于改变具体药物的生物分布(例如,使药剂通常不会进入蛋白酶反应位点)或药代动力学。已经使用多种基团例如酯、醚、磷酸酯/盐等来修饰化合物以形成前药。当将前药施用至受试者时,该基团通过酶促或非酶促、还原、氧化或水解地裂解掉,或者以其它方式释放出活性化合物。如本文中所使用的,“前药”包括药学上可接受的盐,或药学上可接受的溶剂化物,以及上文的任何结晶形式。前药通常(尽管不一定)是药学上无活性的,直至其转化为活性形成。
应当理解的是本发明所用术语“取代”或“被取代”包括隐含的条件,即这种取代随着取代原子化合价和取代基的变化,取代产生稳定的化合物(例如化合物不能自发进行重排、环化、消除等过程)。如本发明所用术语“取代的”包括有机化合物所有允许的取代基。在广义上,允许的取代基包括无环和环状,支链化和非支链化,碳环和杂环,芳香族和非芳香族的有机化合物。取代基可以是一个或多个。术语“取代的”是指当上述基团与在一个或多个位置被取代时,取代基包括酰基氨基(包括氨基甲酰基和脲基)、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、羧基、羧基、氨基羰基、单和二烷基氨基羰基、氰基、叠氮基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、硫基、烷硫基、芳硫基、烷硫基羰基、硫代羧酸酯、低烷基、低链烯基、低炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、低烷氧基、芳氧基、芳氧基羰氧基、苄氧基、苄基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰基、硫酸盐、磺酸盐、磺酰胺、磷酸盐、膦酸盐、亚氨基、甲酰基等。如果允许,任何上述取代基可以进一步被取代,例如被烷基、芳基或其它基团取代。
术语“烃基羰基”、“芳基羰基”、“杂环羰基”或“烃氧基羰基”指-C(=O)Ra,Ra为含有烃基、芳基、杂芳基、杂环基或烃氧基。术语“烃氧基”指-ORb,Rb为烃基。例如,表述“C4-C30羰基”是指其中Ra具有3至29个碳原子的“-C(=O)Ra”,具体地,碳原子数可以是3、9、11、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29,并且Ra可为取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的三元环、四元环、五元环、取代或未取代的烃氧基。
术语“C15-C30烃基”表示在烃基结构中具有15至所示30个碳原子,具体地,碳原子数可以是15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30,术语“C1-C16烃基”表示在烃基结构中具有1至所示16个碳原子,具体地,碳原子数可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16。
本发明所用术语“芳基”或“芳基环”是指在共轭单环或多环体系(稠和或非稠和的)中具有“4n+2”个(π)电子,并具有6至14个环原子的芳族基团,其中n是1至3的整数。多环系统包括至少一个芳环。芳基可以直接连接或通过C1-C3烷基(也称为芳基烷基或芳烷基)连接。芳基的实例包括但不限于苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、甲苯基、萘基、联苯基、三联苯基、茚基、苯并环辛烯基、苯并环庚烯基、薁基、苊基、芴基、菲基、蒽基等。术语芳基包括未取代的芳基和取代的芳基。本发明所用术语“杂芳基”或“杂芳基环”是指在共轭单环或多环体系(稠和或非稠和的)中具有“4n+2”个(π)电子的芳族基团,其中n是1至3的整数,并包括一个至六个杂原子(例如N、O、S、P)或者包括杂原子(例如NH、NRx(Rx是烷基、酰基、芳基、杂芳基或环烷基)、PO2、SO、SO2等)的基团。多环系统包括至少一个杂芳环。杂芳基可以直接连接或通过C1-C3烷基(也称为杂芳基烷基或杂芳烷基)连接。杂芳基可以与碳连接的或者与杂原子连接的(例如,通过氮原子)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基;异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、色烯基、异色烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉酮基、异喹啉酮基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、苝基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、二苯并呋喃基等。术语杂芳基包括未取代的杂芳基和取代的杂芳基。术语“C5-Cn杂芳基”,其中n是6至15的整数,表示在环结构中具有从5至所示“n”个原子的杂芳基,包括至少一个如上所定义的杂环基团或原子。
在一些实施方式中,本发明提供了一种膦酸酯类化合物,或其药学上可接受的盐或酯,在制备用于治疗、抑制或预防病毒感染疾病或细胞增殖疾病的药物中的用途,该膦酸酯化合物选自但不限于表1所列化合物。
术语“氨基酸残基”是指氨基酸上的羧基脱羟基基团后的主要部分。
本发明所用术语“氨基酸”通常是指同时包含羧酸基团和胺基基团的有机化合物。术语“氨基酸”包括“天然”和“非天然”的氨基酸。另外,术语氨基酸包括O-烷基化或N-烷基化的氨基酸,以及具有含氮、硫或氧的侧链(例如Lys,Cys或Ser)的氨基酸,其中氮、硫或氧原子可以被或不被酰基化或烷基化。氨基酸可以是L-氨基酸,D-氨基酸或L-和D-混合的氨基酸,包括(但不限于)外消旋混合物。
本发明所用术语“天然氨基酸”和等同表达是指通常在天然存在的蛋白质中发现的L-氨基酸。天然氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸(Ala),半胱氨酸(Cys),天冬氨酸(Asp),谷氨酸(Glu),苯丙氨酸(Phe),甘氨酸(Gly),组氨酸(His),异亮氨酸(Ile),赖氨酸(Lys),亮氨酸(Leu),甲硫氨酸(Met),天冬酰胺(Asn),脯氨酸(Pro),谷氨酰胺(Gln),精氨酸(Arg),丝氨酸(Ser),苏氨酸(Thr),色氨酸(Trp),酪氨酸(Tyr),β-丙氨酸(β-Ala)和γ-氨基丁酸(GABA)等。
本发明所用术语“非天然氨基酸”是指天然氨基酸的任何衍生物,包括D-型氨基酸及其衍生物,以及α-和β-氨基酸衍生物。应注意的是,在本发明中某些非天然氨基酸的(例如羟脯氨酸)可在自然界中存在于某些生物组织或特定蛋白质中。具有许多不同保护基团、适于固相肽合成中直接应用的氨基酸是可以通过购买得到的。除了二十个最常见的天然氨基酸,可以根据本发明使用如下实例的非天然氨基酸和氨基酸衍生物(括号中为常见的缩写):2-氨基己二酸(Aad),3-氨基己二酸(β-Aad),2-氨基丁酸(2-Abu),α,β-脱氢-2-氨基丁酸(8-AU),1-氨基环丙烷-1-羧酸(ACPC),氨基异丁酸(Aib),3-氨基异丁酸(β-Aib),2-氨基-噻唑啉-4-羧酸,5-氨基戊酸(5-Ava),6-氨基己酸(6-Ahx),2-氨基庚酸(Ahe),8-氨基辛酸(8-Aoc),11-氨基十一烷酸(11-Aun),12-氨基十二烷酸(12-Ado),2-氨基苯甲酸(2-Abz),3-氨基苯甲酸(3-Abz),4-氨基苯甲酸(4-Abz),4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(Statine,Sta),氨基氧基乙酸(Aoa),2-氨基四氢化萘-2-羧酸(ATC),4-氨基-5-环己基-3-羟基戊酸(ACHPA),对氨基苯丙氨酸(4-NH2-Phe),2-氨基庚二酸(Apm),联苯基丙氨酸(Bip),对溴苯丙氨酸(4-Br-Phe),邻氯苯丙氨酸(2-Cl-Phe),间氯苯丙氨酸(3-Cl-Phe),对氯苯丙氨酸(3-Cl-Phe),间-氯酪氨酸(3-Cl-Tyr),对苯甲酰基苯丙氨酸(Bpa),叔丁基甘氨酸(TLG),环己基丙氨酸(Cha),环己基甘氨酸(Chg),锁链素(Des),2,2-二氨基庚二酸(Dpm),2,3-二氨基丙酸(Dpr),2,4-二氨基丁酸(Dbu),3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-Cl2-Phe),3,4-二氟苯丙氨酸(3,4-F2-Phe),3,5-二碘酪氨酸(3,5-I2-Tyr),N-乙基甘氨酸(EtGly),N-乙基天冬酰胺(EtAsn),邻氟苯丙氨酸(2-F-Phe),间氟苯丙氨酸(3-F-Phe),对氟苯丙氨酸(4-F-Phe),间-氟酪氨酸(3-F-Tyr),高丝氨酸(Hse),高苯丙氨酸(Hfe),高酪氨酸羟基赖氨酸(Hyl),异羟基赖氨酸(aHyl),5-羟色氨酸(5-OH-Trp),3-或4-羟基脯氨酸(3-或4-Hyp),对碘苯丙氨酸-异酪氨酸(3-I-Tyr),二氢吲哚-2-羧酸(Idc),异艾杜霉素(Ide),异亮氨酸(α-Ile),异哌啶酸(Inp),N-甲基异亮氨酸(MeLys),间甲基酪氨酸(3-Me-Tyr),N-甲基缬氨酸(MeVal),1-萘基丙氨酸(1-Nal),2-萘基丙氨酸(2-Nal),对硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe),3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr),正亮氨酸(Nle),正缬氨酸(Nva),鸟氨酸(Orn),邻磷酸酪氨酸(H2PO3-Tyr),八氢吲哚-2-羧酸(Penicillamine),五氟苯丙氨酸(F5-Phe),苯基甘氨酸(Phg),哌啶酸(Pip),炔丙基甘氨酸(Pra),焦谷氨酸(PGLU),肌氨酸(Sar),四氢异喹啉-3-羧酸(Tic),噻唑烷-4-羧酸(硫代脯氨酸,Th)。
本发明提供了治疗病毒感染、不适当的细胞增殖等有关的哺乳动物疾病的方法。这些方法具体包括给予需要治疗的人或其它哺乳动物治疗学有效量的本发明的化合物。
在一些实施方式中,本申请提供的化合物可用于制备一种药物,该药物可用于治疗、抑制或预防病毒感染或病毒感染引发疾病。在一些实施方式中,本申请提供的化合物及其药学上可接受的盐或酯用于制备治疗天花病毒感染或由天花病毒引发疾病的药物。在一些实施方式中,本申请提供的化合物及其药学上可接受的盐或酯用于制备治疗猴痘病毒感染或由猴痘病毒引发疾病的药物。
本申请提供的化合物,在治疗、抑制或预防病毒感染以及病毒感染所致疾病上具有很好的效果。同时,申请人发现本申请提供的化合物在治疗癌症或肿瘤上也有很好的效果。在一些实施方式中,本申请提供的化合物及其药学上可接受的盐或酯可用于制备药物,该药物可用于治疗、抑制或预防细胞增殖引发的肿瘤或癌症。
在一些实施方式中,本申请提供的药物还包括至少一种可药用的载体或稀释剂。在一些实施方式中,可药用的载体或稀释剂选自乳膏、乳剂、凝胶、脂质体或纳米颗粒。
本发明提供的化合物或药物可以以本领域已知的任何适当方式施用于受试者。合适的给药途径包括但不限于口服;肠胃外,例如肌内、静脉内、皮下(例如注射或植入)、腹腔内、脑池内、关节内、脑内(脑实质内和脑室内;鼻腔;阴道;舌下;眼内;直肠;局部(例如透皮);口腔和吸入。一般通过皮下或肌肉内给药的积存注射法也可用于在限定的时间段内释放本申请公开的化合物或药物。在一些实施方式中,药物是可注射的制剂。在其它实施方式中,药物被配制为用于口服施用至受试者。
本发明还提供了包含抗病毒感染化合物或药物的试剂盒。试剂盒通常为容纳各种组分的物理结构的形式,并且可用于例如实施本文提供的方法。例如,试剂盒可以包括本发明公开的一种或多种化合物或药物(例如提供在无菌容器中),其可为适合施用至受试者的药物组合物的形式。化合物可以以即用型(例如片剂或胶囊)形式或以需要例如在施用前重构或稀释(例如粉末)的形式提供。当化合物为需要使用者被重构或稀释的形式时,该试剂盒还可包括与化合物一起包装或者分别包装的稀释剂(例如无菌水)、缓冲液、药学上可接受的赋形剂等。当采用组合疗法时,试剂盒可独立地含有几种治疗剂,或者它们可已经在试剂盒中组合。试剂盒的每个组分可以被封装在单独的容器内,并且所有的各种容器可以在单个包装内。本发明的试剂盒可被设计用于适当地保持容纳在其中的组分所需的条件(例如,冷藏或冷冻)。
本文描述的药物或药物组合物可以通过药理学领域中已知的任何方法来制备。通常,此类准备的方法包括以下步骤:使在此描述的一种化合物(“活性成分”)与一种载体和/或一种或多种其他辅助成分结合,并且然后如果必要和/或希望,使产品成形和/或包装成希望的单剂量单位或多剂量单位。
其中药物或药物组合物可以呈一个单一单位剂量和/或呈多个单一单位剂量进行制备、包装和/或批量出售。如在此所使用,“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。该活性成分的量通常等于将要向受试者给予的该活性成分的剂量和/或这样一种剂量的一个合宜部分,例如像这样一种剂量的一半或三分之一。
为了更好地理解本发明并更清楚地展示出如何实现本发明,现通过示例的方式,并阐述了根据本发明的实施方式的特征。
实施例
通过参考以下实施例将更容易理解本发明,所述实施例用于说明本发明,而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。用于制备本发明的化合物的所有试剂都是市售的或根据文献中已经公开的制备方法进行制备。
中间体的合成
中间体1的合成
步骤A:反应瓶中加入二乙氧基磷酸甲醇(20g,118.96mmol,1.0eq.)、二氯甲烷(400mL)和三乙胺(14.44g,142.75mmol,1.2eq.)。降温至-60℃后,将三氟甲磺酸酐(38.6g,136.80mmol,23.02mL,1.15eq.)缓慢滴加入反应体系并搅拌反应半个小后。缓慢升温至室温后,搅拌反应1小时。浓缩除去二氯甲烷后,加入乙酸乙酯(500mL),有机相水洗,1N稀盐酸洗,浓盐水洗。无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得产物二乙氧基磷酸甲基三氟甲磺酸酯(28g,收率:78.41%)。
步骤B:反应瓶中加入化合物a(4.9g,36.26mmol,1.0eq.)、DMF(100mL)、DBU(1.1g,7.25mmol,1.08mL,0.2eq.)和(S)-2-((三苯氧基)甲基)环氧乙烷(10.33g,36.26mmol,0.9eq.)。100℃搅拌反应6小时,浓缩除去反应溶剂,残留物过硅胶柱(二氯甲烷:甲醇=100:0-94:6)得产物b(7g,收率:42.75%)。
步骤C:反应瓶中加入化合物b(5g,11.07mmol,1.0eq.)和四氢呋喃(100mL)。降温至-60℃,缓慢滴加LiHMDs(1.0M,33.22mL,,3.0eq.)。在-60℃温度下搅拌15分钟后,缓慢滴加二乙氧基磷酸甲基三氟甲磺酸酯溶液(8.30g溶于20mL四氢呋喃,28.79mmol,2.6eq.)。升温至室温,搅拌反应16小时。浓缩除去大部分反应溶剂后,加入乙酸乙酯(300mL),有机相水洗、浓盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,残留物过硅胶柱(二氯甲烷:甲醇=100:0-92:8)得产物c(3.5g,收率:52.53%)。
步骤D:反应瓶中加入c(3.5g,5.82mmol,1eq.)、醋酸(50mL)和水(12mL)。在90℃温度下搅拌反应3小时,过滤浓缩,残留物过硅胶柱(二氯甲烷:甲醇=100:0-90:10)得产物d(1.6g,收率:76.54%)。
步骤E:反应瓶中加入d(0.8g,2.23mmol,1eq.)、乙腈(10mL)和TMSBr(1.36g,8.91mmol,1.18mL,4.0eq.)。室温搅拌反应16小时,浓缩除去反应溶剂,残留物加入水,冷冻干燥得产物e(675mg,收率:99.10%)。
步骤F:反应瓶中加入e(0.2g,0.66mmol,1eq.)、DMF(10mL)、和DIPEA(1mL)。45℃反应搅拌反应2小时。浓缩除去溶剂得残留物,加入DMF(10mL)、2-(十八烷氧基)乙烷-1-醇(0.31g,0.99mmol,1.5eq.)、DIPEA(0.51g,3.96mmol,0.69mL,6.0eq.)和pyBOP(1.03g,1.98mmol,3.0eq.)。45℃搅拌反应16小时,浓缩除去反应溶剂,残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:0-90:10),得产物f(0.22g,收率56.08%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.24(s,30H),1.54(s,2H),3.43(dt,J=13.6,6.7Hz,2H),3.54-3.70(m,2H),3.89(dd,J=13.1,6.2Hz,1H),4.04-4.66(m,8H),6.02(d,J=34.8Hz,2H),7.87(d,J=3.0Hz,1H),8.34(d,J=3.8Hz,1H);m/z(ESI+):582.5(M+H).
步骤G:反应瓶中加入f(70mg,0.12mmol,1eq.)和氢氧化钠水溶液(0.5M,1.2mmol,5.0eq.)。室温条件下,搅拌反应48小时。反应体系变澄清。冰水浴下,缓慢滴加1N HCl溶液,调节pH至1左右,大量固体析出,过滤,真空干燥得中间体1(65mg,收率84.56%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.84(t,J=6.8Hz,3H),1.21(s,30H),1.51(d,J=6.7Hz,2H),3.42(t,J=7.0Hz,2H),3.49(d,J=8.9Hz,1H),3.57(t,J=4.5Hz,2H),3.70(dd,J=21.7,8.8Hz,2H),3.84(d,J=8.7Hz,2H),4.07(d,J=6.1Hz,2H),4.34(dd,J=14.2,7.3Hz,1H),4.47(d,J=11.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.30(s,1H);m/z(ESI+):600.6(M+H).
化合物的合成
实施例1:化合物1b的合成
/>
步骤A:反应瓶中加入中间体1(50mg,0.083mmol,1.0eq.)、DMF(3mL)和NaH(33.35mg,0.833mmol,60%纯度,10.0eq.)。室温搅拌20分钟。4-硝基苯基丁酸酯(34.22mg,0.208mmol,2.5eq.)DMF(0.5mL)溶液滴加入反应。室温搅拌反应3小时,后加热至50℃反应2小时。加入乙酸乙酯(25mL)稀释,低温环境,滴加50%醋酸水溶液,后滴加1N HCl淬灭反应,确保水相pH为1-2。有机层浓盐水洗2次,干燥浓缩后,残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:0-80:20),得产物化合物1b(22mg,收率32.30%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.84(t,J=6.8Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.20(d,J=11.6Hz,30H),1.44(s,2H),1.60(dq,J=14.5,7.2Hz,2H),1.74(dd,J=14.6,7.2Hz,2H),2.27(t,J=7.3Hz,2H),2.67(t,J=7.1Hz,2H),3.31(t,J=6.9Hz,2H),3.37(s,2H),3.47(t,J=11.8Hz,1H),3.83(dd,J=25.5,18.8Hz,4H),4.04(d,J=7.5Hz,1H),4.14(d,J=6.6Hz,1H),4.29(dd,J=14.5,7.4Hz,1H),4.58(d,J=13.1Hz,1H),8.65(d,J=12.2Hz,2H);m/z(ESI+):740.
实施例2:化合物2b的合成
步骤A:反应瓶中加入4-硝基苯酚(2.0g,14.38mmol,1eq.)和Py(4mL),冰浴条件下滴加乙酐(2.20g,21.57mmol,1.5eq.),滴毕室温下搅拌反应16小时。TLC监测反应原料消耗完毕,冰水浴条件下用1mol/L的盐酸水溶液调至反应体系为弱酸性,加入水(80mL)二氯甲烷萃洗(30mL*2),有机层饱和食盐水洗一次(60mL),分出有机层,无水硫酸钠干燥过滤,经浓缩后,残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷)得产物4-硝基苯基乙酸酯(2.2g,收率84.47%)。反应瓶中加入中间体1(100mg,166.74μmol,1eq.)和DMF(2mL),冰浴下加入NaH(53.36mg,1.33mmol,60%纯度,8eq.),0℃下搅拌反应20min,然后滴加4-硝基苯基乙酸酯(120.82mg,666.96μmol,4eq.)的DMF(1mL)溶液,滴毕50℃下搅拌反应2小时。LC-MS监测反应原料消耗完毕,冰水浴条件下用1mol/L的盐酸水溶液调至反应体系PH为2,加入水(50mL),乙酸乙酯萃洗(20mL*4),有机层饱和食盐水洗一次(60mL),分出有机层,无水硫酸钠干燥过滤,经浓缩后,残留物用制备板分离纯化得化合物2b(42mg,收率46.27%)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ0.91–0.96(m,3H),1.31(s,30H),1.51(s,2H),2.03(s,2H),2.40(s,2H),3.42(s,2H),3.55(s,2H),3.64–3.73(m,1H),3.84–3.99(m,2H),4.09–4.21(m,3H),4.51–4.58(m,1H),4.62–4.69(m,2H),8.61–8.80(m,2H);m/z(ESI+):684.7(M+H).
实施例3:化合物3b的合成
步骤A:反应瓶中加入2-(十八烷氧基)乙基氢(((S)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟丙基-2-基)氧基)甲基)膦酸酯(30mg,0.05mmol,1eq.)和甲酸(4mL)。60℃搅拌反应16小时,浓缩除去甲酸,残留粗产品加入甲醇(5mL),搅拌30分钟,过滤得固体,固体分散于水后,冻干得化合物3b(20mg,收率59.88%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:0.88(d,J=6.9Hz,3H),1.27(s,30H),1.51(s,2H),3.42(d,J=6.6Hz,2H),3.55(s,2H),3.72(s,1H),3.82-3.90(m,1H),3.97(s,2H),4.13(d,J=11.4Hz,2H),4.31(d,J=7.7Hz,1H),4.45(d,J=8.1Hz,1H),4.60(d,J=13.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.30(s,1H),8.45(s,1H);m/z(ESI+):628.39(M+H).
实施例4:化合物4b的合成
步骤A:反应瓶中加入中间体1(80mg,133.39μmol,1eq.),DIPEA(68.96mg,533.56μmol,4eq.)和DMF(2mL),然后滴加1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)异丁酸乙酯(79.30mg,266.78μmol,2eq.)的DMF(1mL)溶液,滴毕80℃下搅拌反应6小时。LC-MS监测反应原料基本消耗完毕,冰水浴条件下用1mol/L的盐酸水溶液调至反应体系PH为2,加入水(50mL),乙酸乙酯萃洗(20mL*4),有机层饱和食盐水洗一次(60mL),分出有机层,无水硫酸钠干燥过滤,经浓缩后,粗品经反相制备柱(乙腈,水,醋酸铵体系)分离纯化,冻干得化合物4b(20mg,收率18.83%)。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ0.93(t,J=6.7Hz,3H),1.16–1.21(m,6H),1.30(d,J=10.7Hz,30H),1.50–1.58(m,5H),2.60(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),3.47(t,J=6.3Hz,2H),3.60(d,J=3.5Hz,2H),3.77–3.85(m,1H),3.88–3.95(m,1H),4.03(s,2H),4.09–4.18(m,1H),4.22(s,1H),4.36(ddd,J=28.4,11.5,4.2Hz,1H),4.47(dd,J=14.5,5.6Hz,1H),4.61(d,J=14.7Hz,1H),6.70–6.75(m,1H),8.29(d,J=6.4Hz,1H),8.46(s,1H);m/z(ESI+):758.5(M+H).
实施例5:化合物5b的合成
步骤A:反应瓶中加入中间体1(100mg,166.74μmol,1eq.),DIPEA(86.20mg,666.96μmol,4eq.)和DMF(4mL),然后滴加1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酸乙酯(67.33mg,250.11μmol,1.5eq.)的DMF(1mL)溶液,滴毕80℃下搅拌反应5小时。LC-MS监测反应原料基本消耗完毕,冰水浴条件下用1mol/L的盐酸水溶液调至反应体系PH为2,加入水(50mL),乙酸乙酯萃洗(20mL*4),有机层饱和食盐水洗一次(60mL),分出有机层,无水硫酸钠干燥过滤,经浓缩后,粗品经反相制备柱(乙腈,水,醋酸铵体系)分离纯化,冻干得化合物5b(40mg,收率31.08%)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ0.93(t,J=6.6Hz,3H),1.32(s,30H),1.48–1.56(m,5H),2.10(s,3H),3.45(t,J=6.0Hz,2H),3.55–3.61(m,2H),3.74(q,J=11.2Hz,1H),3.86–3.93(m,1H),3.96–4.04(m,2H),4.13–4.19(m,2H),4.26–4.39(m,1H),4.45–4.51(m,1H),4.56–4.63(m,1H),6.71(q,J=5.1Hz,1H),8.28(d,J=4.8Hz,1H),8.44(d,J=3.0Hz,1H);m/z(ESI+):730.5(M+H).
实施例6:化合物6b的合成
步骤A:反应瓶中加入中间体1(200mg,0.34mmol,1eq.)和甲酸(10mL)。60℃搅拌反应16小时,浓缩除去甲酸,残留粗产品加入甲醇(5mL)和乙腈(5mL),搅拌10分钟,过滤得固体,固体分散于甲醇(15mL)继续搅拌10分钟,过滤得固体。固体分散于水后,冷冻干燥得化合物6b(150mg,收率69.87%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:0.89(t,J=6.7Hz,3H),1.27(s,26H),1.51(d,J=6.8Hz,2H),1.82(p,J=6.4Hz,2H),3.39(t,J=6.6Hz,2H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),3.67(dd,J=13.1,8.9Hz,1H),3.85(dd,J=13.2,8.9Hz,1H),3.92(q,J=6.4Hz,2H),4.09-4.21(m,2H),4.33(d,J=7.0Hz,1H),4.46(dd,J=14.6,6.3Hz,1H),4.59(d,J=14.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.31(s,1H),8.42(s,1H);m/z(ESI+):614.72(M+H).
对比例1(ODE-(S)-HPMPA)的合成
步骤A:反应瓶中加入二乙氧基磷酸甲醇(20g,118.96mmol,1.0eq.)、二氯甲烷(400mL)和三乙胺(14.44g,142.75mmol,1.2eq.)。降温至-60℃后,将三氟甲磺酸酐(38.6g,136.80mmol,23.02mL,1.15eq.)缓慢滴加入反应体系并搅拌反应半个小后。缓慢升温至室温后,搅拌反应1小时。浓缩除去二氯甲烷后,加入乙酸乙酯(500mL),有机相水洗,1N稀盐酸洗,浓盐水洗。无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得产物二乙氧基磷酸甲基三氟甲磺酸酯(28g,收率:78.41%)。
步骤B:反应瓶中加入9H-嘌呤-6-胺(4.9g,36.26mmol,1.0eq.)、DMF(100mL)、DBU(1.1g,7.25mmol,1.08mL,0.2eq.)和(S)-2-((三苯氧基)甲基)环氧乙烷(10.33g,36.26mmol,0.9eq.)。100℃搅拌反应6小时,浓缩除去反应溶剂,残留物过硅胶柱(二氯甲烷:甲醇=100:0-94:6)得产物1-1(7g,收率:42.75%)。
步骤C:反应瓶中加入1-1(5g,11.07mmol,1.0eq.)和四氢呋喃(100mL)。降温至-60℃,缓慢滴加LiHMDs(1.0M,33.22mL,,3.0eq.)。在-60℃温度下搅拌15分钟后,缓慢滴加二乙氧基磷酸甲基三氟甲磺酸酯溶液(8.30g溶于20mL四氢呋喃,28.79mmol,2.6eq.)。升温至室温,搅拌反应16小时。浓缩除去大部分反应溶剂后,加入乙酸乙酯(300mL),有机相水洗、浓盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,残留物过硅胶柱(二氯甲烷:甲醇=100:0-92:8)得产物1-2(3.5g,收率:52.53%)。
步骤D:反应瓶中加入1-2(3.5g,5.82mmol,1eq.)、醋酸(50mL)和水(12mL)。在90℃温度下搅拌反应3小时,过滤浓缩,残留物过硅胶柱(二氯甲烷:甲醇=100:0-90:10)得产物1-3(1.6g,收率:76.54%)。
步骤E:反应瓶中加入1-3(0.8g,2.23mmol,1eq.)、乙腈(10mL)和TMSBr(1.36g,8.91mmol,1.18mL,4.0eq.)。室温搅拌反应16小时,浓缩除去反应溶剂,残留物加入水,冷冻干燥得产物1-4(675mg,收率:99.10%)。
步骤F:反应瓶中加入1-4(0.2g,0.66mmol,1eq.)、DMF(10mL)、和DIPEA(1mL)。45℃反应搅拌反应2小时。浓缩除去溶剂得残留物,加入DMF(10mL)、2-(十八烷氧基)乙烷-1-醇(0.31g,0.99mmol,1.5eq.)、DIPEA(0.51g,3.96mmol,0.69mL,6.0eq.)和pyBOP(1.03g,1.98mmol,3.0eq.)。45℃搅拌反应16小时,浓缩除去反应溶剂,残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:0-90:10),得1-5(0.22g,收率56.08%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.24(s,30H),1.54(s,2H),3.43(dt,J=13.6,6.7Hz,2H),3.54-3.70(m,2H),3.89(dd,J=13.1,6.2Hz,1H),4.04-4.66(m,8H),6.02(d,J=34.8Hz,2H),7.87(d,J=3.0Hz,1H),8.34(d,J=3.8Hz,1H);m/z(ESI+):582.5(M+H).
步骤G:反应瓶中加入1-5(70mg,0.12mmol,1eq.)和氢氧化钠水溶液(0.5M,1.2mmol,5.0eq.)。室温条件下,搅拌反应48小时。反应体系变澄清。冰水浴下,缓慢滴加1NHCl溶液,调节pH至1左右,大量固体析出,过滤,真空干燥得对比例1(65mg,收率84.56%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:0.84(t,J=6.8Hz,3H),1.21(s,30H),1.51(d,J=6.7Hz,2H),3.42(t,J=7.0Hz,2H),3.49(d,J=8.9Hz,1H),3.57(t,J=4.5Hz,2H),3.70(dd,J=21.7,8.8Hz,2H),3.84(d,J=8.7Hz,2H),4.07(d,J=6.1Hz,2H),4.34(dd,J=14.2,7.3Hz,1H),4.47(d,J=11.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.30(s,1H);m/z(ESI+):600.6(M+H).
对比例2:
步骤A-E同对比例1的合成步骤A-E
步骤F:反应瓶中加入2-1(0.675g,2.23mmol,1eq.)、DMF(25mL)、和DIPEA(3mL)。45℃反应搅拌反应2小时。浓缩除去溶剂得残留物,加入DMF(25mL)、3-(十六烷氧基)丙醇(1g,3.34mmol,1.5eq.)、DIPEA(1.73g,13.36mmol,2.33mL,6.0eq.)和pyBOP(3.48g,6.68mmol,3.0eq.)。45℃搅拌反应4小时,浓缩除去反应溶剂,残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:0-90:10),得产物2-2(0.6g,收率47.48%)。
步骤G:反应瓶中加入2-2(150mg,0.26mmol,1eq.)和氢氧化钠水溶液(0.5M,2.64mmol,5.0eq.)。室温条件下,搅拌反应4小时。反应体系变澄清。冰水浴下,缓慢滴加1NHCl溶液,调节pH至1左右,大量固体析出,过滤,真空干燥得产物对比例2(80mg,收率51.29%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:0.92(t,J=5.9Hz,3H),1.31(s,26H),1.55(d,J=5.9Hz,2H),1.80-1.93(m,2H),3.41(dd,J=17.7,12.4Hz,2H),3.52(t,J=5.5Hz,2H),3.59(d,J=12.3Hz,1H),3.70(t,J=10.9Hz,2H),3.84(dd,J=28.7,17.4Hz,2H),3.93-3.99(m,2H),4.47(dd,J=14.1,7.0Hz,1H),4.58(d,J=14.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.41(s,1H);m/z(ESI+):586.5(M+H).
除非另有定义或上下文另有明确规定,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。应当理解,与本文所述类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试。
生物学测定
药代动力学研究的一般方法:
将待测化合物溶解在PBS(pH=8)中,其浓度由化合物所施用的特定动物的期望剂量和给药体积确定。向动物以口服给药的方式施用经计量的给药溶液体积。给予待测化合物之后,在特定时间点(例如0.5、1、2、4、8、24、32和48小时)收集血液样品。使用标准技术将血液样品转化为血浆样品。LC-MS/MS分析后以获得待测化合物及对比例中母药在血浆中的浓度。
1小鼠中本发明化合物的药代动力学研究
在将化合物与对比例分别单次静脉注射/口服施用至禁食的ICR雄性小鼠后,在施用后的0.083h(IV)、0.25h(IV)、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h、32h和48h时收集血液样品。通过离心(3200rpm,10min,4℃)来分离血浆,并且将其冷冻(-80℃)直至用于分析。通过UPLC-MS/MS来确定小鼠血浆中化合物的浓度。将血浆分配至含内标和沉淀剂的适当的管中,使管剧烈震荡1分钟,以实现脱蛋白,随后以12000rmp离心5分钟。取上清液转移至96孔板中进行稀释后,震荡混匀再次离心(4100rpm,5min,4℃)后,用LC-MS/MS进行定量分析。利用DAS3.2.8软件来计算药代动力学参数,如AUC0-t,AUC0-∞,Cmax,tmax,t1/2,MRT,CL和Vd。如下计算绝对生物利用度:F=[AUC(i.g.)×剂量(i.v.)]/[AUC(i.v.)×剂量(i.g.)]×100%。
化合物2b和3b和对比例1化合物均以等摩尔量42.7mg/kg口服施用至ICR雄性小鼠中,实验方法如上所述,所得药代动力学参数见表2。
表2
化合物6b和对比例2化合物均以等摩尔量41.7mg/kg口服施用至ICR雄性小鼠中,实验方法如上所述,所得药代动力学参数见表3。
表3
化合物 | 剂量(口服给药,mg/kg) | 母药AUC0-INF(hr*ng/mL) |
对比例2 | 41.7 | 333 |
6b | 43.7 | 439 |
尽管参照本发明的实施例详细描述了本发明,但提供这些实施例是为了说明而不是限制本发明。根据本发明原理能够得到的其它实施例均属于本发明权利要求所界定的范畴。
Claims (21)
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯:
其中,X选自-OR4,或者X与R3组合成一个化学键;
R1选自H或C4-C30羰基,所述C4-C30羰基包括取代或未取代的烃基羰基、取代或未取代的芳基羰基或杂环羰基,以及取代或未取代的烃氧基羰基,且所述羰基的碳数不大于30;
R2、R4独立地选自H、其中R5选自取代或未取代的C15-C30烃基,且所述烃基可以是直链烃基或支链烃基;
R3选自H;甲酰基,C4-C30羰基,其中所述C4-C30羰基包括取代或未取代的烃基羰基、取代或未取代的芳基羰基或杂环羰基,以及取代或未取代的烃氧基羰基,且所述羰基的碳数不大于30,或氨基酸残基;
作为限制,当X为-OR4时,R1、R2、R3、R4不同时为H,当X与R3组合成一个化学键时,R1、R2不同时为H。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物为式(III)所示的化合物;
作为限制,当X为-OR4时,所述R1、R3、R4不同时为H;当X与R3组合成一个化学键时,所述R1不为H。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中,所述化合物为式(IIIa)所示的化合物;
4.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物为式(IV)所示的化合物;
作为限制,当X为-OR4时,所述R1、R3、R4不同时为H;当X与R3组合成一个化学键时,所述R1不为H。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述化合物为式(IVa)所示的化合物;
6.根据权利要求1至权利要求5任一项所述的化合物,其中,所述R1为取代或未取代的烃基羰基,所述取代或未取代的烃基羰基包括以下所示的基团:
7.根据权利要求1至权利要求6任一项所述的化合物,其中,所述R1为取代或未取代的芳基羰基或杂环羰基,所述取代或未取代的芳基羰基或杂环羰基包括以下所示的基团:
其中,Y选自H、F、Cl、Br、Me、-OMe、-OEt、-CF3或-CN。
8.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的化合物,其中,所述R1为取代或未取代的烃氧基羰基,所述取代或未取代的烃氧基羰基包括以下所示的基团:
9.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的化合物,其中,所述R5包括以下基团:
10.根据权利要求1至权利要求6任意所述的化合物,其中,所述R3包括以下基团:
优选地,R3选自
11.选自以下的化合物及其药学上可接受的盐:
12.一种药物组合物,其特征在于,包括至少一种根据权利要求1至权利要求11中任一项所述的化合物,以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物,其中,所述药学上可接受的载体包括乳膏、乳剂、凝胶、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种;所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
14.根据权利要求12或13所述的药物组合物,其中,所述药物组合物适用于口服施用或者注射施用。
15.权利要求1至权利要求11中任一项所述的化合物或根据权利要求12至14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗、抑制或预防病毒感染或病毒感染所致疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途,其中,所述病毒感染包括乙肝病毒(HBV)、新冠病毒(SARS-COV-2)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、BK病毒、JC病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、埃博拉病毒、多瘤病毒、乳头瘤病毒、正痘病毒、丙肝病毒(HCV)、呼吸道合胞体病毒(RSV)、登革热病毒、流感病毒、腺病毒、副流感病毒和/或鼻病毒引起的感染。
17.根据权利要求16所述的用途,其中,所述正痘病毒包括重型和轻型天花病毒、猴痘病毒、牛痘病毒、骆驼痘病毒、传染性软疣、羊痘病毒、aractuba病毒、BeAn 58058病毒、cantagalo正痘病毒、小鼠痘病毒、象痘病毒、牛痘苗病毒(VV)、兔痘病毒、浣熊痘病毒、臭鼬痘病毒、沙鼠痘病毒和田鼠痘病毒。
18.根据权利要求16所述的用途,其中,所述病毒感染包括由天花病毒、猴痘病毒引起的感染。
19.权利要求1至11中任一项所述的化合物或根据权利要求12至14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗、抑制或预防细胞增殖引发疾病的药物上的用途。
20.根据权利要求19所述的用途,其中,所述细胞增殖引发疾病包括肿瘤、癌症或其他病毒感染疾病,所述肿瘤或癌症选自多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、实体瘤、难治性实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、血液瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、白血病、乳腺癌、胰腺癌、B-细胞恶性肿瘤、肿瘤、转移性肿瘤、结肠癌;所述病毒感染引起的疾病选自DNA病毒感染所引起的疾病,其中包括视网膜炎、肺炎、膀胱炎、蛋白质病变等。
21.一种试剂盒,所述试剂盒包括根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或酯或者根据权利要求12至14中任一项所述的药物组合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210729980 | 2022-06-24 | ||
CN2022107299803 | 2022-06-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117285565A true CN117285565A (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=89239722
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310741316.5A Pending CN117285565A (zh) | 2022-06-24 | 2023-06-21 | 核苷类似物及其医药用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117285565A (zh) |
-
2023
- 2023-06-21 CN CN202310741316.5A patent/CN117285565A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1931352B1 (en) | Tlr agonists | |
TWI285642B (en) | Prodrug of an ICE inhibitor | |
TWI243828B (en) | Inhibitors of caspases | |
KR960002849B1 (ko) | 아사이클로비르의 발린 에스테르 및 이를 함유하는 약학 조성물 | |
CN101035770B (zh) | 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基-喹唑啉衍生物 | |
BR112018008880B1 (pt) | 7-(tiazol-5-il) pirrolopirimidina, seu uso, e composição farmacêutica | |
JPH02218667A (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
JP2004504391A (ja) | 血管新生阻害剤としてのコルキノール誘導体 | |
JP2002525374A (ja) | 抗ウイルスプリン誘導体 | |
EP2073809A2 (en) | Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin | |
CN113999237B (zh) | 一种核苷类前药及其用途 | |
WO2016192560A1 (zh) | 替诺福韦单苄酯磷酰胺前药、其制备方法及应用 | |
CN114805478A (zh) | 氘代拟肽类化合物及其用途 | |
WO2020156494A1 (zh) | 含有吡咯并杂环的衣壳蛋白装配抑制剂 | |
JP2022549923A (ja) | Nヘテロ五員環含有カプシドタンパク質集合阻害剤の結晶形及びその使用 | |
CN115043900A (zh) | 一种拟肽化合物及其制备2019-nCoV主蛋白酶抑制剂的用途 | |
ITMI951450A1 (it) | Esteri acilici di amminoacidi achirali di gangiclovir e relativi derivati | |
WO2020057546A1 (zh) | 环状二核苷酸类似物、其药物组合物及应用 | |
US9550803B2 (en) | Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs | |
JP5261374B2 (ja) | 抗ウイルス性ピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
CN117285565A (zh) | 核苷类似物及其医药用途 | |
JP2007534733A (ja) | 血管損傷剤として使用する3,4−ジ置換マレイミド | |
KR100983962B1 (ko) | 항암제로서 사용되는 시클로펜타[g]퀴나졸린 화합물 | |
JPH02174749A (ja) | 抗増殖性環式化合物 | |
EP0515995A2 (en) | N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |