JPH02218667A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、卵塊式側鎖を含有するピリミジン及びプリン
ヌクレオシｒの、新規抗ウイルス性エステルに関する。

ヨーロッパ特許明細書簡１６７３８５Ａ号には、抗ウイ
ルス性ピリミジンヌクレオシーである１−〔２−ヒＶロ
キシ−１−（ヒドロキシメチル〕エトキシメチル〕シト
シン及び生理学的に許容されるその塩とエステルが記載
され特許の請求がさ゛れている。この期化合物は、サイ
トメガロウィルス（ＣＭＶ　）　及びエプスタイン−バ
ーウィルス（１！：ＢＶ　）に対して特に強力であるこ
とがわかっている。

ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ　）という認
可された名前を有する化合物９−〔２−ヒＶロキシー１
−（ヒｒロキシメチルエトキシ）メチルコグアニンは、
英国特許明細置薬２１０４０７０Ａ号に記載されており
、この明細書にはさらに一般的に、ガンシクロビルの生
理学的に許容される塩とある種の誘導体について記載し
ている。ガンシクロビルはヘルペスウィルス科のウィル
ス特に単純庖疹ウィルスとサイトメガロウィルスに対し
て強力な活性を有していることがわかっている。しかし
ガンシクロビルは経口投与時のバイオアベイラビリティ
−（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　）が低（、代表
的には１２時間毎に１時間の静脈内注入により投与され
る。

文献にはガンシクロビルの６−デオキシ及び６−アミノ
類似体も記載されており、前者は英国特許明細書第２１
０４０７０Ａ号に、そして後者は英国特許明細置薬２１
３０２０４Ａ号に記載されている。

前述の化合物のアミノ酸エステルは経口的に投与した時
驚くほど有利なバイオアベイラビリティ−’を有してお
り、生体内における期化合物の濃度が極めて高（なるこ
とをわれわれは見いだした。

これにより投与する薬物のｉｔ’ｉ減らしても血漿中で
同等の鋭化合物濃度が得られる。経口投与できるという
ことは患者のコンプライアンスがかなり上昇するという
ことを意味する。

本発明のひとつの特徴は、式（Ｉ）の化合物及び生理学
的に許容されるその塩を与える：ｃＥ２ｏｃｎｃｎ２ｏ
Ｒ１（Ｉ） 「 Ｈ２ＯＲ （式中ＲとＲ１は水素原子とアミノ酸アシル残基から独
立に選ばれ、ＲとＲ１の少なくともひとつはアミノ酸ア
シル残基であり、Ｂは式 （式中Ｒ２はＣ１−６直鎖アルコキシ基、Ｃ３−６分岐
鎖アルコキシ基又はＣ３−６環式アルコキシ基、又は水
酸基かアミノ基又は水素原子である）のひとつの群であ
る）。

上記の式（１）に属する群は　Ｒ２は水酸基又はアミノ
基又は水素原子である。

ＢがＲ２は水酸基である式（Ｂ）の群である式（Ｉ）の
化合物はエノール型互変体で示されている。この化合物
はケト型互変体で存在することもできる。

鋭化合物に比較してバイオアベイラビリティ−が特に改
良されているという点で、上記の式（すのアミノ酸エス
テルのうち、シトシンのものとがンシクロビルが特に好
適である。

本発明の前述の化合物のアミノ酸アシル残基は、例えば
天然のアミノ酸、好ましくは中性アミノ酸（すなわちア
ミノ基１つとカルボキシル基１つを有するアミノ酸）か
ら得られる。好適なアミノ酸の例としては、例えば炭素
原子６個までを含有するグリシン、アラニン、バリンそ
してイソロイシンなどの脂肪族アミノ酸がある。本発明
のアミノ酸エステルとしては、式（Ｉ）の化合物のモノ
エステル及びジエステルがある。アミノ酸はＤ−アミノ
酸、Ｌ−アミノ酸及びＤＬ−アミノ酸のいずれでもよい
が、Ｌ−アミノ酸が最も好適である。

前述の式（１）の好適な化合物の例としては、実施例１
から６の化合物がある。

前述の生理学的に許容される塩とは、好ましくは適当な
酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、７マール
酸、クエン酸、乳酸又は酢酸）由来の酸付加塩である。

前記で定義した式（１）のアミノ酸エステルトソの塩（
以後本発明の化合物と呼ぶ）は、ヒト及びヒト以外の動
物のウィルス感染症、特に単純庖疹ウィルス、帯状庖疹
ウィルス、エプスタイン−バーウィルス（ヒトヘルペス
ウィルス−６感染症）、及び特にサイトメガロウィルス
などのヘルペスウィルス感染症の治療や予防に有用であ
る。このようなウィルスに引き起こされる臨床症状とし
ては、ヘルペス性角膜炎、口辺ヘルペスそして性器感染
症（単純庖疹ウィルスに引き起こされる）、水痘及び帯
状庖疹（帯状庖疹ウィルスに引き起こされる）、そして
特に腎移植患者や骨髄移植患者などの免疫能低下患者そ
して免疫不全症候群（ＡＩＤＢ）患者におけるＣＭＶ肺
炎及びＣＭＶ網膜炎などがある。

エプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ　）は感染性単核
症を引き起こし、鼻咽喉癌、免疫芽球性リンパ腫、バー
キットリンパ腫そしてヘアリーリュウコプラキア（ｈａ
ｉｒｙ　１ｅｕｋｏｐｌａｋｉａ　）の起炎菌であると
考えられている。

本発明の別の特徴において以下が与えられる：ａ）医学
的治療、特にウィルス感染症（例えば前述したもの）の
治療や予防に使用するための本発明の化合物； ｂ）ウィルス感染症（例えば前述したもの）の治療や予
防用の薬物の製造のための、本発明の化合物の使用； Ｃ）対象者に本発明の化合物の有効量を投与することよ
りなる、対象者のヘルペスウィルス感染症（％にサイト
メガロウィルス感染症）の治療又は予防方法。

本発明の化合物は治療すべき症状に応じて任意のルート
で投与が可能であり、適当なルートとしては経口、直腸
、鼻、局所（口内、舌下を含む）、膣及び非経口（皮下
、筋肉内、静脈内、皮肉、莢膜内、眼球内及び硬膜外を
含む）投与がある。好適なルートは例えば投与される者
の症状により異なることは理解されるであろう。

上記の各用途や疾病に必要な本発明の化合物の量は、治
療すべき症状の重症度、患者そして最終的には医師考え
により変わる。しかし−収約には、各用途や症状につき
適当な有効量は１日につき投与される者の体重１キログ
ラム当り０．１から２５０〜の範囲であり、好ましくは
１日につき体重１キログラム当り１から１００〜の範囲
であり、最も好ましくは１日につき体重１キログラム当
り５から２０Ｉ１９の範囲である；最適量は１日につき
体重１キログラム当り約１０〜である。目的量の投与は
好ましくは１日に２回、３回又はそれ以上に分けて適当
な間隔で投与される。これらの投与では本発明の化合物
を単一投与量、例えば１０から１００［）Ｍ９、好まし
くは２０から５００■、そして最も好ましくは１００か
ら４００ｍｇの単一投与量型で投与してもよい。

本発明の化合物は、ウィルス感染症の治療又は予防のた
めに単独で又は他の治療薬（例えば他の抗ウィルス剤、
４１ヘルペスウイルス感染（特にＨＢＶ　）の治療に使
用される９−（２−ヒｒロキシーエトキシメテル〕グア
ニン（アシクロビル）（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ　）　；レ
トロウィルス感染症、特に免疫不全症ウィルス（Ｈ工Ｖ
）感染症の治療に使用される３′−デオキシ−３′−ア
ジｒチミジン（シトプシン（ｇｉｄｏｖｕｄｉｎｅ　）
　）又は２’、　３’−ジデオキシヌクレオシｖ１例え
ば２’、　３’−ジデオキシシチジン、２’、　３’−
ジデオキシイノシン、２’、　３’−ジデオキシアデノ
シン又は２’、　　３’−ジデオキシグアノシン、イン
ターフェロン特にα−インターフェロン及び可溶性蛋白
（例えばＣＤ４）、又は本発明の化合物と共同して用い
ることにより有効な治療効果を現す他の薬剤（例えば鎮
痛薬又はアンチピリン））と共に投与される。

活性成分を単独で投与することも可能である力ζ薬物製
剤として投与することが好ましい。本発明の製剤は（動
物用でもヒト用でも）少なくともひとつの本発明の化合
物（また以後「活性成分」と呼ぶ）ｔ−１ひとつ又はそ
れ以上のその許容される担体、及び随時他の治療用成分
を一緒に含む。担体は製剤の他の成分と融和性があり、
投与される者にとって有害でないという意味で「許容」
できるものでなければならない。

製剤としては、経口、直腸、鼻、局所（口内、舌下を含
む〕、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、莢
膜内、眼球内及び硬膜外を含む）投与用のものがある。

製剤は単一投与投与ｉｔ型で供給されるのが便利であり
、薬剤学の分野で充分公知の任意の方法でｖ＠ｓされる
。そのような方法は、活性成分をひとつ又はそれ以上の
付属成分よりなる担体と一緒にする段階を含む。−収約
に活性成分を、液体担体又は細かく分割した固体担体又
はその両方と共に均一にかつ充分に接触させ、次に必要
な場合は製品を形成することにより調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセルＮｋカシェ
剤又は錠剤（それぞれあらかじめ決められた量の活性成
分を含む）などの分割された単一投与として；粉剤又は
顆粒として；溶液、又は水溶液又は非水溶液中の懸濁液
として；又は水中油（ｏｉｌ−１ｎ−ｗａｔｅｒ　）溶
液エマルジョン又は油中水（ｗａｔｅｒ−１ｎ−ｏｌｌ
）溶液エマルジョンとして提供される。活性成分はまた
、巨丸薬、砥削又は軟膏としても提供できる。

錠剤は随時ひとつ又はそれ以上の付属成分と共に、圧縮
又は成形により作ることができる。圧縮錠剤は、活性成
分を粉末又は顆粒などの自由に動ける形で適当な機械の
中で、随時結合剤、潤滑斉り不活性希釈剤、保存剤、界
面活性剤又は分散剤と共に、圧縮することにより調製で
きる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合
物の混合物を適当な機械の中で成形することにより作る
ことができる。錠剤には、活性成分を徐々に又は調節し
ながら放出させるために、随時被検するか切れ目を入れ
ることができる。

目や他の外部組織（例えば口や皮膚）の感染症の場合は
、活性成分を例えば０．０７５から２０％ψ、好ましく
は０．２から１５％ψそして最も好ましくは０．５から
１０％町僧含有する局所軟膏又はクリームとして製剤を
使用することが好ましい。軟膏として製剤化する場合は
、パラフィン性又は水と混じり合う駄賃基剤とともに活
性成分を使用することもできる。あるいは活性成分を水
中油クリーム基剤とともにクリームとして製剤化するこ
ともできる。

もし必要な場合は、クリーム基剤の水層には例えば、少
なくとも３０％ψ多価アルコール（すなわち２つ又はそ
れ以上の水酸基を有するアルコールであり、例えばゾロ
ピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニ
トール、ンルビトール、グリセロールそしてポリエチレ
ングリコール及びそれらの混合物などがある）を含有し
てｂてもよい。局所製剤は、皮膚又は他の感染部位から
の活性成分の吸収や通過を上昇させる化合物を含有する
ことが好ましい。皮膚科らの通過を上昇させる例として
は、ジメチルフルフオキサイＶや関連類似体がある。

目に対する局所投与に適した製剤としては、適当な担体
（％に活性成分の水性溶媒）に溶解又は懸濁させた活性
成分を含有する目薬もある。このような製剤中の活性成
分の濃度は、好ましくは０．５から２０％Ｗμ、有効な
のは０．５から１０％ψ特に好ましくは約１．５％Ｗμ
である。

口への局所投与に適した製剤としては、香りをつげた基
剤（通常ショ糖、アラビアゴム又はトラガカントゴム）
中に活性成分を含有するトローチ剤：不活性基剤（例え
ばゼラチンやグリセリン、又はショ糖やアラビアゴム）
中に活性成分を含有する錠剤：適当な液状担体中に活性
成分を含有するうがい業などがある。

直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリツル酸塩
よりなる適当な基剤とともに串刺として提供される。

担体が固体である鼻投与に適した製剤は、例えば粒子サ
イズが２０から５００ミクロンの範囲の粗い粉末であり
、鼻から吸って（すなわち粉末の容器を鼻に近付けて鼻
から急激に息を吸ってン投与される。例えば鼻スプレー
や鼻薬として投与するのに適した、担体が液体である適
当な製剤としては、活性成分の水溶液又は油性溶液があ
る。

膣投与に適した製剤は、活性成分以外に轟業者に適当で
あると公知の担体を含む、ペツサ＋７＝タンポン、クリ
ーム、ｒル、ペースト、泡沫又はスプレー製剤として提
供される。

非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、
静菌剤、及び製剤全投与されるヒトの血液と等張にする
ための溶質を含む、水溶性及び非水溶性無菌注射溶液；
懸濁剤、濃縮剤、そして化合物を血液成分や他のひとつ
又はそれ以上の組織に向かわせるためのリボソームや他
の微粒子システムを含む水性又は非水性無菌懸濁液があ
る。これらの製剤は単一投与容器又は頻回投与容器（例
えば密封したアンプルやバイアル）で提供され、凍結乾
燥状態で保存され、使用直前に無菌の液状担体（例えば
注射用の水）を添加すればよいようＫなっている。即席
の注射溶液や懸濁液は、前に記載した種類の無菌粉末、
顆粒や錠剤から調製できる。筋肉内投与用の製剤が特に
好ましい。

好適な単一投与製剤は、活性成分の１日分の投与量、又
は１日分を何回かに分けた量、又はそれらの適洛な画分
を含むものである。

特に前述した成分以外に、本発明の製剤は問題の製剤の
タイプに関係のある当該分野における従来の他の薬剤を
含有していてもよい、例えば経口投与に適したものは香
りをつける薬剤を含有している。

本発明はさらに動物用担体とともに前に定義した少なく
ともひとつの活性成分よりなる動物用組成物を与える。

動物用担体とは組成物を投与するのに適した物質であり
、不活性であり獣医学の分野で許容され活性成分と融和
性を有する固体、液体又は気体物質である。これらの動
物用組成物は経口的、非経口的又は他の好ましいルート
で投与される。

経口投与用には組成物の型は、錠剤、顆粒、水薬、ペー
スト、カシェ剤、カプセル剤又は試料補助剤がある。顆
粒剤は、湿式顆粒化、プレコンプレッション（ｐｒｅｃ
ｏｍ　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　）又はスラッギング（ｓｌｕ
ｇｇｉｎｇ　）などの公知の方法により作成される。こ
れらは水薬を作るために不活性の液状賦形剤として、又
は水又は油基剤の懸濁液として動物に投与される。さら
に分散剤のような付属の成分を含有することが好ましい
。好ましくはこれらの製剤は１５から８５％の活性成分
を含有する。

本発明の化合物は従来の方法（例えば以下に記載する方
法）で調製することもできる。

本発明の別の特徴により、式（ＩＩ） ａｎ２ｏｃ１１ｃｎ２ｏＨ（１） Ｈ２０Ｈ （式中Ｂは特許請求の範囲第１項に定義されたものであ
る）の化合物を、随時保護されたアミノ基又はその機能
的同等物と反応させ、ひとつ又はそれ以上の以下の変換
を随時行うことよりなる、本発明の化合物のｐ４＃！方
法を与えられる：１）保護基金除去する； １）こうして得られる生成物は式（１）の化合物であり
、該化合物は生理学的忙許容されるその塩に変換される
；そして ：１１）こうして得られる生成物は式（１）の化合物の
生理学的に許容される塩であり、該塩は鋭化合物に変換
される。

上記方法において反応は通常の方法、例えばピリジン、
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルポジイミＶのようなカップ
リング剤の存在下、随時４−ジメチルアミノｔＶジンの
ような触媒性塩基の存在下で行われる。

反応中に生成する水は、必要な場合には通常の方法、例
えば蒸留、又は水結合性物質の添加により除去される。

次に反応生成物として得られるエステルを通常の方法で
単離する。

アミノ酸自身を使用する代わりに、アミノ酸の機能的同
等物、例えば酸クロライドのような酸ハライド、又は酸
無水物も使用できる。

好ましくない副反応を避けるために、アミン基の保護さ
れた誘導体を使用することは有効である。

アミン保護基の好ましい例は、アシル（例えばアセチル
のようなＣ１−４フルカツイル）；アリールアルキルオ
キシカルボニル（例えばベンゾイルオキシカルボニル）
；アジド基のようなアミノ前駆基ｔ−ｔむ。ベンゾイル
オキシカルボニル基で保護されたアミノ酸を使用するの
が最も好ましい。このようなベンゾイルオキシカルボニ
ル基で保護された化合物は市販されており（例えばシグ
マ社（８１ｇｍａ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　ＵＳ
Ａ　）から入手可能）、又はアルカリ性溶液中で適当な
アミノ酸をカルボベンゾキシクロライｒで処理すること
により得られる。

前述の任意の変換１）、ＩＩ）、１ｌｌ）は通常の方法
で実施できる。例えば１）の保護基の除去は水素添加分
解又は適当な方法で実施される。アミノ酸アシル残基上
の保護基の除去に関しては、例えばアリールアルキルオ
キシカルボニル保護基の水素添加分解、例えば触媒性水
素添加（例えばパラジウム触媒を使用する）によるアジ
ド基の変換が好ましい。

アミノ酸エステルの生理学的に許容されるその塩への変
換は通常の方法、例えば適当な酸を化合物で処理して酸
付加塩を作成することにより実施できる。

同様に塩の鋭化合物への変換は通常の方法、例えば化学
量論量の陰イオン性交換樹脂（塩基型）で処理し、濾過
により樹脂金除き得られる溶液を凍結乾燥することによ
り実施できる。

以下の実施例により本発明を説明する。

実施例１ ４０１の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）中の４
−アミノ−１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒＶロキシ
メチル）エトキシ）メチル）−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ンの懸濁液２．！９を、６０℃に加熱し無色の溶液を得
た。７．４ｙのＣＢｚ　−Ｌ　−インロイシン、５６７
ηのジメエテルアミノビリジン（ＤＭＡＰ　）そして５
．７５．９のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）　’ｉ連続的に加えた。

１５分後に白色の沈旅物が観察された。混合液全室温で
４日間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し濾液を乾燥（
Ｍｇ８０４　）させ、濾過し真空中で蒸発させて淡黄色
の油を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーで油を精製し、４：１酢酸エチル−ヘキサンで溶出
してトリアジル化誘導体、７８３１Ｊ９（９％）ｔ−白
り泡沫として得た。

ｓ　：　１　［１エチル−メタノールによる溶出により
、ジアシル化誘導体、２．９３．９（４４％）を白い泡
沫として得た。

して濾過し、濾液を濃縮して凍結乾燥機中で３日間乾燥
した。残渣をかきとって２．０７９．９　（酢酸塩とし
て８２％）のベージュ色の泡沫を得た。元素分析（２Ｍ
の酢酸と１Ｍの水を証明していた）、Ｕ　Ｖ、　　ｌＨ
，１３（：　−ＮＭＲスペクトルは標題の構造に一致し
ていた。

実施例２ ２．５４　Ｆの２−（（４−アミノ−１，２−ジヒＶロ
ー２−オキソー１−ピリミジニル）メトキシ）−１，３
−７’ロパンジイルビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カ
ルビニル）−Ｌ−（ソロイシ＄−））と５．１６９の１
０％のパラジウム触媒の酢酸中の冷混合液に、６．１１
ｊの１．４−シクロヘキサジエンをゆっくり添加した。

混合液を室温で６時間攪拌した。反応混合液をセライト
の充填物の中金通４０′ＩＬｔの無水ジメチルホルムア
ミ）＆　（ＤＭＦ　）中の４−アミノ−１−（（２−ヒ
ドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル
）−２（１旦）−ピリミジノンの懸濁液２１１’に、透
明な溶液になるまで徐々に加熱した。５．８４　、！ｉ
’のＣＢｚ−Ｉ、−バリン、５６７■のジメチルホルム
ぎりジン（ＤＭＡＰ　）そして４．７９　ｇのジシクロ
へキシル力ルボジイミ）−”　（ＤＣＣ）’を連続的に
加えた。

１５分後に白色の沈澱物が観察された。混合液を室温で
４時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し濾液を水とジ
クロロメタンに分配させた。有機層を乾燥（Ｍｇ５Ｏ，
）させ１．濾過し真空中で蒸発させて黄色の油を得た。

シリカゲル上の７ラツシユクロマトグラフイーで油をｎ
１表した。ジクロロメタン中２％のメタノールで溶出し
てトリアジル化誘導体、１．１２．９（１３％）を白す
泡沫として得た。

ジクロロメタン中４％のメタノールで溶出してＮ、０１
０−トリアジル化誘導体、１１６ダ（２％）を得た。

ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出してｏ、ｏ
−ジアシル化誘導体、３．４４．Ｆ（５４％）を白い泡
沫として得た。

３．４４．９の２−（（４−アミノ−１，２−ジヒＶロ
ー２−オキンー１−ピリミジニル）メトキシ）−１，３
−プロパンジイルビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カル
ボニル）−Ｌ−バリネート）と７９の１０％のパラジウ
ム触媒の酢酸中の冷混合液に、８．６５１１７の１．４
−シクロヘキサジエンをゆっくり添加した。混合液を室
温で１８時間攪拌した。反応混合液をセライトの充填物
の中を通して濾過し、濾液を濃縮して凍結乾燥機中で４
８時間乾燥した。残渣をかきとって２．３８　！ｉ（酢
酸塩として６８％）の標題の化合物を得た。元素分析（
２Ｍの酢酸と１Ｍの水を証明していた）、ＵＶ％ＩＨ％
　　１３ＣＮＭＲスペクトルは標題の構造に一致してい
た。

実施例３ 一ト） ＆）２−（（２−アミノ−１，６−シヒドロー６Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１５０１Ｌｌ）中ＯＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−インロイシン（７，９６＆
、　　０．０３モル、シグマ社）、９−（（２−とＶロ
キシ−１−ヒｒロキシメチルエトキシ）メチル）グアニ
ン（２，５５，９，０，０１モル）、セして４−ジメチ
ルアミンピリジン（０，４！Ｉ。

０．００３モル、アルＰ　ＩＪソチ社）の懸濁液を攪拌
しているところへ、１．３−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（６，２、ｌｉ’、　　０．０３モル、アルドリ
ップ社）を添加した。混合液全室温で４日間攪拌した後
、濾過して集め、ジメチルホルムアミド（２０１Ｌｔ）
で洗浄した。濾液（洗浄液を含む）を真空中で蒸発させ
スラリーとした。この残渣のジクロロメタン（１０Ｑｄ
）中の溶液を濾過し、シリカゾル（５０９、イー・メル
ク社、２３０−４００メツシユ）で処理し、真空下で１
ｌｉＩＪＩａシた。残渣をシリカゾルカラムに加え、グ
ラジェント溶出（１００％ジクロロメタンで出発し、徐
々に７％メタノールまで増加させる）によるフラッシュ
クロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を真空中
で濃縮し、ジクロロメタン（５０Ｍ）に溶解し、水Ｃ５
ｘｊ００ｍ）で洗浄して残存するジメチルホルムアミｙ
ｔ除去した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、真空下で蒸発させて４．３９　（５７％）の白色
の固体を得た。融点＝６０°ｃ（ａｅｃ）；薄層クロマ
トグラフィー（シリカゾル、ジクロロメタン：メタノー
ル／９：１）％　””　０−６３　ｐ　ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯｄｓ　）　１０−５７（ｂｒ　ｓ、　　Ｉ　Ｅ　）
、７−７８　（’、ＩＨ）、７．６３（ａｓ　ｄ、２Ｈ
）、７．７３（ｍ、１０Ｈ）、６．４１　（ｂｒ　８２
　Ｈ）、５．４１（８２Ｈ）、５．０１　（ｓ　　４　
Ｈ）　ｍ　３．８７−４．２３　（ｍ、　　７Ｈ）、１
．６８（ｍ、２Ｉ（）、１．２０（ｍｓ４Ｈ）、０．７
５５（ｍ、１２Ｈ）；高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）　（パーサパック（Ｖｅｒｓａｐａｃｋ）Ｃ−
１８）；７０％メタノール（水溶液）１０．１％トリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ　）　）　ｋ’　！１．７６ｐマス
スペクトル（ＭＥ＋　）　（Ｃ１）　ｍ／ｚ　７５０　
（１００％、Ｍ＋Ｈ）；紫外線吸収（ＵＶ　）　！ｏａ
ｘ　（メタノール）２５８．８　ｎｍ　（２２，３００
）。元素分析、Ｃ３？Ｈ４”Ｎ’７０１Ｑ　　理論値　
：　　Ｃｔ　　　５　９．２　７　　；　　Ｈ，６，３
２；Ｎ、１３．０Ｂ。実測値：　Ｃｐ　　５９．１８　
；ａ。

６．３８；Ｎ、１３．０２゜ ネー　ト　） 段階ａ）の生成物（２，０、ｌｉ’、　２．６６モル）
と氷酢酸（２５Ｑｉｕ）中１０％の炭素上パラジウムの
溶液を、パー（Ｐａｒｒ　）水素添加装置上で６０から
３５ｐθｉＨ２下で５時間振盪した。反応の進行は薄層
クロマトグラフィー（シリカゾル、ジクロロメタン：メ
タノール／９：１）で追跡した。濾過（ミリボアプレフ
ィルタ−）により触媒を除去した。濾液をエーテルで希
釈することにより生成物が油として分離した。５℃で約
１４時間後熱色のゴム質から上澄液をデカントし、これ
を高真空で乾燥させて白色の泡末を得た。この泡末を水
（２０１！ｊ）Ｋ溶解し、濾過し、凍結乾燥して白色の
泡末を得た；収率、１．３．！ｉ＋（７９％）　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　７．７９　（３、Ｉ　Ｈ）
、６．４９　（ｂｒ１１％　　２１（）、５．４１　（
θ　２Ｈ）、３．９−４．２（ｍ％　　４１１り、３．
１０（ｄ、ＩＨ）、３．０６（ｄ。

ＩＨ）、１．９　（ＨＯＡｃ　）、１．５（ｍ、ＩＨ）
、１１−３４（，４Ｈ）、１．１（ｍ、４Ｈ）；［１，
７３−０，７８（ｍ、　　１２Ｈ）　；　”Ｃ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ａ、）１５６．８０．１５３．９６．１５
１．３０．１３７．４７．１１６．３０．７３．４１．
７０．７　Ｂ、６２．８８．６２．５７．５８．１５．
２４．１８．２１．２８．１５．３３．１５．２８．１
１．３３；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）　
（パーサパック（Ｖｅｒｓａｐａｃｋ　）　Ｃ−１８）
　ｐ　３０％メタノール（水溶液）　／　０．１％トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）　）ｙｔ’−１−２２６ｐ紫外
線吸収（ＵＶ　）　ｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）２５１　ｎｍ（
１２，０００）マススペクトル（ＭＳ　）（陽イオン／
　Ｃ１）　ｍ／＝　４８２゜元素分析、０２□Ｈ３５Ｎ
、、１０６・２ＥＯＡｃ　：　１Ｈ２０の理論値：Ｃ２
４８，４６；　Ｈ，７，３２；　Ｎｌ　　１５．８２゜
実測値：Ｃｔ　　４８．５２；Ｈ，７，３；Ｎｔ　　１
　５．７５゜実施例４ ９−（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキ
シ〕メチル〕グアニン（２，５５ｌ！、０．０１モル）
、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシ／（６，２８
Ｆ、０．０３モル、アルドリッチ社）、そして１．３−
ジシクロへキシル力ルボジイミ）’　（６，２，９，０
，０３モル、アルドリッチ社）’ｉＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１００Ｍ）に添加し、室温で２日間攪拌し
た。白色の沈澱物を１ｆｉｌ過により集め、ジメチルホ
ルムアミド（５０ｄうで洗浄した。濾液（洗浄液を含む
）を真空中で蒸発させてスラリーにした。ジクロロメタ
ン（１００１１１７）中の残渣の溶液を濾過し、食塩水
で洗浄（３Ｘ１２５ｄ）した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ旭ジクロａメ
タン（２０１７）中の固体の溶液をシリカゾルカラム（
イー・メルク社、２３０−４００メツシユ）上で７ラツ
シユクロマトグ２フイーと、グラジェント溶出（１００
％ジクロロメタンで出発し、２％づつ増加させて８％メ
タノールまで増加させる）で精製した。生成物含有画分
を真空中テ＃ｋｉｍシ、５．２０．９　＜　８０　％　
）　Ｏ白色の粉末を得た。融点−１２０℃（ｄｅｃ　）
　；薄層クロマトグラフィー（シリカゾル、ジクロロメ
タン：メタノール／　９　：　１　）　Ｒｆ　−０，３
８；　）Ｉ　−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｃ６）１０．６０（
８，ＩＩ［）、７．８０８（８，ＩＨ）、７−６５８　
（ｔ％　　２　Ｔｉ）、７．３２（ｍ、１０ｎ）、６．
４６　（ｂｒ　　ｓ　　２Ｈ）、５．４０（１３２Ｈ）
、５．０２（８４Ｈ）、４．０５（ｍ、５Ｈ）、６．６
（４％４Ｈ）Ｊ高速液体クロマトグンフイ−（ＨＰＬＣ
）　（パーサパック（Ｖｅｒｓａｐａｃｋ　）　Ｃ−１
８）ニア０％メタノール（水溶液）　／　０．１％トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ　）　）ｋ’−０，８９；紫外１
１Ｍ吸収（ＵＶ）ｍａｚ　（メタノール）　２５４．４
８　ｎｍ　（１６−１００）。

元素分析、Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７０□。・０−５　Ｈ２Ｏの
理論値：Ｃ２５３，８７；Ｈｊ　　４．９９；Ｎｌ　　
１５．１６゜実測値：ｃ、５３．９９；Ｈ，５，０２；
Ｎ、１５．１３゜チー　ト　） 段階ａ）の生成物（２，Ｏ，！ｉ＋、３ミリモル）と氷
［！（２５０１１１７）中１０％（７）炭素上パラジウ
ム（２５０■、アルドリッチ社）の溶液を、パー（Ｐａ
ｒｒ　）水素添加装置上で６０から３５ｐｓｉＨ２下で
７時間１９分振盪し、反応の進行は薄層クロマトグラフ
ィー（シリカゾル、ジクロロメタン中１０％のメタノー
ル）で追跡した。濾過（ミリボアプレフィルタ−）によ
り触媒を除去した。濾液を真空により１０ｍ１に濃縮し
、次に凍結乾燥した。

この固体を水に溶解し、濾過し、凍結乾燥して再び１．
９４ｇ（１００％）の白色の固体を得た。

Ｂ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　７−７９　（ｔｓ
　　１Ｈ）、６，６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．４０（ｓ
２Ｈ）、４．０２（ｍ、４−５Ｈ）、３−１９　（ｓｄ
、　　４Ｈ）　１３ｃ　−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）
　１６９．４０．１６６．０４．１５６．８３．１５３
．９７．１５３．８８．１５１．３１．１５１．２２．
１３７．５１．１１６．２８．７９．９２．７６．５２
．７３．４０．７７１．３９．７１．２０．７ｊ、Ｄ７
．６３．７７．６３．０２．６０．７６．６０．１８．
４４．２５．４２．３１．４２．１８　；高速液体クロ
マＩ・グラフィー（ＨＰＬＣ）（パーサパック（Ｖｅｒ
ｓａｐａｃｋ　）　Ｃ−１８）　；　２０％メタノール
（水溶液）　／　０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ　
）　）２つのピーク、ｋ’−０，０６，０゜１８：紫外
線吸収（ＵＶ）ｍａｘ（）１２０）２５２ｎｍ（２１，
１００）、２６３３−６ｎ　（８，７９０）。元素分析
、０１３Ｍ１ｇＮ７０６　’　４ＨＯＡｃ　：　０−５
　Ｈ２Ｏの理論値：ｃ。

４０．７８；Ｈ，５，８７；Ｎ、１５．８５゜実測値：
Ｃｔ　　４０．９９　；　ｌｉｔ　　５．９３　；　Ｎ
、　　１５．７０゜実施例５ ２２．５　ｇ（０，０９Ｍ　）のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニルクロライド（シグマ社）Ｌ、バリン、１８．６
１１（０，０９モル）のＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミドそして１００ゴのジメチルホルムアミド中１
．２　Ｎ　（０，０１モル）の４−ジメチルアミノピリ
ジンの溶液を窒素下で１０分間攪拌した。さらに２０ゴ
のジメチルホルムアミドと７．６５９　（０，０３モル
）の９−（１，６−シヒドロキシゾロポキシメエチル）
グアニンを添加した後、混合液を周囲温度で１８時間攪
拌した。

懸濁液ｅｗｔ遇し、沈澱物をジクロロメタンで洗浄し、
濾液と洗浄液を合わせたものを真空中で蒸発させた。残
存する黄色の油をメタノールに溶解し、シリカデル上に
吸収させた。混合液を真空中で蒸発し、粉末性の残渣を
フラッシュクロマトグラフィーのカラムに添加した。カ
ラムをまずジクロロメタン中２％のメタノールで溶出し
て不Ｍ物を除去し、次にジクロロメタン中５％のメタノ
ールで目的の生成物を溶出した。この溶出液を蒸発させ
て１４．３　＃　（６６％）の２−（Ｃ２−アミノ−１
，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル
）メトキシ）−１，３−プロパンジイルビス（Ｎ−（（
ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリネート〕（元
素分析、ＩＢ−ＮＭＲ及び１３ｃスペクトルで満足すべ
き結果が得られた）が得られた。

０．７２２Ｆ（１，０ミリモル）の２−（（２−アミノ
−１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−
イル）メトキシ）−１，３−プロパンジイルビス（Ｎ−
（（ベンジルオキシ）カルボニル）〜Ｌ−バリネート）
と３００１４９の酢酸中１０％の炭素上パラジウムの混
合液を、パー（Ｐａｒｒ　）装置上で最初の圧力５０　
ｐｓｉで１８時間振盪した。

混合液をセライトの充填物に通して濾過し、この充填物
を酢酸で洗浄した。濾液をポンプ圧力の真空下で室温で
蒸発させてシロップ（８２２〜）が得られ、これｔｌ−
００ｍ圧で１００℃で乾燥させた。得られたガラス様物
質はスパテラでかきとると固体になり、目的の２−（（
２−アミノ−１，６−ジヒｒロー６−オキソ−９Ｈ−プ
リンー９−イル）メトキシ）−Ｌ　３−プロパンジイル
ビス（Ｌ−バリネート）であった。この化合物はＩＨ−
ＮＭＲ及びＸ３ＣスペクトルＵＶスペクトル及ヒマスス
ベクトルで満足すべき結果が得られた。分析の結果２モ
ルの酢酸と０゜０５モルの水を持って−た。

実施例６ ＆）２−ＣＣ２−アミノ−１，６−ジヒ’ｌ”　ｏ　−
６６４０ゴのジメチルホルムアミド中１３．４５　、！
ｉ’（０，０６Ｍ）＋７）Ｎ−ベンジルオキシカルざニ
ル−シーアラニン（シグマ社〕、１２．４６　ｇ（０，
０６モル）のＮＸ　Ｎ−ジシクロへキシル力ルボジイミ
ｙ、０．８．Ｆ（０，００６モル）の４−ジメチルアミ
ノイリジンそして５．１　、！ｉ’　（０，０２モル）
の９−（１，３−ジヒげロキシプロボキシメエチル）グ
アニン全窒素下で周囲温度で１８時間攪拌した。

懸濁液を濾過し、沈澱物をジクロロメタンで洗浄し、濾
液と洗浄液を合わせたもの全真空中で蒸発させた。残存
する黄色の油をメタノールに溶解し、シリカデル上に吸
収させた。混合液を真空中で蒸発し、粉末性の残渣を７
ラツシユクロマトグラフイーのカラムに添加した。カラ
ムをまず１：１酢酸エチルとエーテルで次にア七トンで
溶出して不純物を除去した。次にジクロロメタン中５％
と１０％のメタノールで目的の生成物を溶出した。

この溶出液を蒸発させて７．６４９　ｇ（５７％）の２
−（（２−アミノ−１，６−ジヒＶロー６−オキソ−９
Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ）−１，３−プロパン
ジイルビス（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−
Ｌ−アラニネート）（”Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃスペクト
ルで満足すべき結果が得られた）が得られた。

ト　） １．０．９　（１，５ミリモル）の２−（（２−アミノ
−１，６−ジヒＶロー６−オキソ−９Ｈ−グリンー９−
イル）メトキシ）−１，３−プロパンジイルビス（Ｎ−
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−アラニネート
）と５００ＩＩ９の酢酸中１０％の炭素上パヲジクムの
混合液金、パー（Ｐａｒｒ　）装置上で周囲温度で最初
の圧力４２ｐｓｉで１８時間撮盪した。混合液をセライ
トの充填物に通して濾過し、この充填物を酢酸で洗浄し
た。濾液を凍結乾燥すると目的の２−（（２−アミノ−
１，６−シヒドロー６−オキンー９Ｈ−プリン−９−イ
ル）メトキシ）−１，３−プロパンジイルぎス（Ｌ−ア
ラニネート）がシロップとして得られ４た（　０．９８
　！Ｉ）。この化合物はＩＨ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭ
Ｒ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（１５％
の０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル１０．１
％トリフルオロ酢酸−水のｃ−１８逆相）、及びマスス
ペクトルによる分析の結果、〇−モノエステル化物と０
，０ジエステル化物の１：９の混合液であることが証明
された。

以下の実施例（７から９）では、活性成分が本発明の化
合物である本発明の薬物製剤を例示する。

実施例７　　　　　　　　　　　　錠　剤活性化合物　
　　　　　　　　　　２００９乳糖　　　　　　　　　
　　　　　　２３５１ｎｇデンプン　　　　　　　　　
　　　　　５０Ｍ９ポリビニルピロリｒ７　　　　　　
５０〜ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５■活性
化合物を乳糖、デンプン、ポリビニルピロ１７　）Ｉン
の溶液を有する湿気のある顆粒と混合する。

乾燥し、ふるい分けをして顆粒をステアリン酸マグネシ
ウムと混ぜ、圧搾する。

実施例８　　　　　　　　　　　　カプセル剤活性化合
物　　　　　　　　　　　２００１！Ｉ９乳糖　　　　
　　　　　　　　　　１８４ηデンプングリコール酸ナ
トリウム　　　８ダボリビニルピロリドン　　　　　　
　　６〜ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２■活
性化合物を乳糖、デンゾングリ；−ル酸ナトリウム、ポ
リビニルピロリドンの溶液を有する湿気のある顆粒と混
合する。乾燥し、ふるい分けをして顆粒をステアリン酸
マグネシウムとまぜ、硬いゼラチンカプセルに充填する
。

実施例９　　　　　　　　　　静脈内注射液Ａ）活性化
合物　　　　　　　２００〜水酸化ナトリウム溶液　　
ｐＨ７，０から７．５に合わせる 注射用の水　　　５．ＯＮになるように加える注射用の
水の一部に活性化合物を溶解する。水酸化ナトリウム溶
液で−を合わせてさらに所定量まで注射用の水を加える
。無菌条件°下で、濾過により溶液を除菌し、無菌のア
ンプルに充填しアンプルを密封する。

Ｂ）活性化合物　　　　　　　１００！Ｒ９水酸化ナト
リウム溶液　　ｐＨ７，０から７．５に合わせる マンニトール　　　　　　１２５■ 注射用の水　　　　　　　２．５Ｍになるように加える 注射用の水の一部に活性化合物とマンニトールを溶解す
る。水酸化ナトリウム溶液で−を合わせてさらに所定量
まで注射用の水を加える。無菌条件下で、濾過により溶
液を除菌し、無菌のアンプルに充填し、凍結乾燥により
水分全除去する。窒素気体中でバイアルを密封し、無菌
の栓とアルミニウム環で閉じる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＲとＲ＾１は水素原子とアミノ酸アシル残基から
   独立に選ばれ、ＲとＲ＾１の少なくともひとつはアミノ
   酸アシル残基であり、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）又は▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中Ｒ＾２はＣ＿１＿−＿６直鎖アルコキシ基、Ｃ＿
   ３＿−＿６分岐鎖アルコキシ基又はＣ＿３＿−＿６環式
   アルコキシ基、又は水酸基かアミノ基又は水素原子であ
   る）のひとつの群である）の化合物、及び生理学的に許
   容されるその塩。
2. （２）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＲとＲ＾１は水素原子とアミノ酸アシル残基から
   独立に選ばれ、ＲとＲ＾１の少なくともひとつはアミノ
   酸アシル残基であり、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）又は▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中Ｒ＾２は水酸基かアミノ基又は水素原子である）
   のひとつの群である）の化合物、及び生理学的に許容さ
   れるその塩。
3. （３）医学的治療に用いられる、特許請求の範囲第１項
   に記載の式（ I ）の化合物及び生理学的に許容される
   その塩。
4. （４）ウィルス感染症の治療又は予防に用いられる、特
   許請求の範囲第３項に記載の式（ I ）の化合物及び生
   理学的に許容されるその塩。
5. （５）ヘルペスウィルス感染症の治療又は予防に用いら
   れる、特許請求の範囲第４項に記載の式（ I ）の化合
   物及び生理学的に許容されるその塩。
6. （６）サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイ
   ルス及び帯状庖疹ウィルス感染症の治療又は予防に用い
   られる、特許請求の範囲第５項に記載の式（ I ）の化
   合物及び生理学的に許容されるその塩。
7. （７）ウィルス感染症の治療又は予防のための薬物の製
   造における、特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）
   の化合物及び生理学的に許容されるその塩の使用。
8. （８）少なくともひとつの薬理学的に許容される担体と
   ともに、活性成分として特許請求の範囲第１項に記載の
   式（ I ）の化合物及び生理学的に許容されるその塩を
   含有する薬物製剤。
9. （９）経口又は非経口投与に適応させた、特許請求の範
   囲第８項に記載の薬物製剤。
10. （１０）錠剤又はカプセル型の、特許請求の範囲第８項
    に記載の薬物製剤。
11. （１１）式（ I ）（特許請求の範囲第１項に定義され
    ている）の化合物及び生理学的に許容されるその塩の調
    製方法において、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｂは特許請求の範囲第１項に定義されたものであ
    る）の化合物を、随時保護されたアミノ基又はその機能
    的同等物と反応させ、ひとつ又はそれ以上の下記の変換
    を随時行うことよりなる上記方法： ｉ）保護基を除去する； ｉｉ）こうして得られる生成物は式（ I ）の化合物で
    あり、該化合物は生理学的に許容されるその塩に変換さ
    れる；そして ｉｉｉ）こうして得られる生成物は式（ I ）の化合物
    の生理学的に許容される塩であり、該塩は親化合物に変
    換される。