CN108178757A - 一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法 - Google Patents

一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108178757A
CN108178757A CN201810046373.0A CN201810046373A CN108178757A CN 108178757 A CN108178757 A CN 108178757A CN 201810046373 A CN201810046373 A CN 201810046373A CN 108178757 A CN108178757 A CN 108178757A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxo
bases
piperidine
pyrazoles
eliquis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810046373.0A
Other languages
English (en)
Inventor
董丹丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201810046373.0A priority Critical patent/CN108178757A/zh
Publication of CN108178757A publication Critical patent/CN108178757A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，所述治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班化学名称为1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺，其化学式为C25H25N5O4，其结构式为：

Description

一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法。
背景技术
阿哌沙班为一种新型口服直接Xa因子抑制剂，是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深静脉血栓(deep venousthrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在内的静脉血栓疾病。2011年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venous thrombembolic events，VTE)。
发明内容
本发明提供了治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，所述治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，其化学式为C25H25N5O4，其结构式为：
制成所述治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2-羟基哌啶①与对羟基氯苯②混合，在无机酸液存在下加入催化剂进行充分混合搅拌，在一定压强、一定温度下发生烷基化反应，生成（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③；
（2）将步骤（1）生成的（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③中加入催化剂，在稀硫酸和水的混合溶液存在下进行充分混合搅拌，生成(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④；
（3）将5-甲酰胺基-4-乙基-吡唑-3-甲酸乙酯⑤溶于有机溶剂内，在光照射中于一定温度下发生取代反应，生成5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥；
（4）将步骤（3）生成的5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥与步骤（2）生成的(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在有机溶剂存在下进行充分混合搅拌，于一定温度下发生环合反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦；
（5）将步骤（4）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦中加入水、甲醇与无机碱液充分混合搅拌，水浴加热回流，发生水解反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧；
（6）将步骤（5）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧中慢慢不断通入氨气，并进行加热，发生反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨，将生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨与4-甲氧基氯苯⑩混合，加入50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，于一定温度下反应一定时间，发生烷基化反应，生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑪，即治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班。
所述步骤（1）中的无机酸液为85%的浓硫酸溶液，所述催化剂为亚硫酸氢钠，所述反应压强为2.5～3MPa，优先的选择2.7MPa，反应温度为230℃。
所述步骤（2）中的催化剂为三氯化铁。
所述步骤（3）中的有机溶剂为四氯化碳，所述反应温度为25℃。
所述步骤（4）中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、氯仿、二甲亚砜、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，优先的选择正丁醇或甲苯。
所述步骤（4）中的反应温度为90～150℃，优先的选择120℃。
所述步骤（5）中的无机碱液为70%的氢氧化钠溶液或70%的氢氧化钾溶液，所述反应中加热回流6～7小时。
所述步骤（6）中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述催化剂为碘化铜，所述反应温度为80～90℃，优先的选择70℃，所述反应时间为8～10小时。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将2-羟基哌啶①（10g，2.6mol）与对羟基氯苯②（12g，2.65mol）混合，在无机酸液85%的浓硫酸溶液(60ml)存在下加入催化剂亚硫酸氢钠进行充分混合搅拌，在2.7MPa、230℃下发生烷基化反应，生成（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③（17.82g，2.81mol）；
（2）将步骤（1）生成的（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③（17.82g，2.81mol）中加入催化剂三氯化铁，在稀硫酸(40ml)和水(60ml)的混合溶液存在下进行充分混合搅拌，生成(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④（14.26g，2.75mol）；
（3）将5-甲酰胺基-4-乙基-吡唑-3-甲酸乙酯⑤（11g，2.45mol）溶于有机溶剂四氯化碳内，在光照射中于25℃下发生取代反应，生成5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥（8.91g，2.1mol）；
（4）将步骤（3）生成的5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥（8.91g，2.1mol）与步骤（2）生成的(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④（14.26g，2.75mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液(120ml)，在有机溶剂正丁醇存在下进行充分混合搅拌，于120℃下发生环合反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦（19.12g，3.25mol）；
（5）将步骤（4）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦（19.12g，3.25mol）中加入水(80ml)、甲醇(30ml)与无机碱液70%的氢氧化钠溶液(100ml)充分混合搅拌，水浴加热回流6～7小时，发生水解反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧（15.32g，2.86mol）；
（6）将步骤（5）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧（15.32g，2.86mol）中慢慢不断通入氨气，并进行加热，发生反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨（12.72g，2.5mol），将生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨（12.72g，2.5mol）与4-甲氧基氯苯⑩（9.8g，1.96mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液(100ml)、有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺（40ml)与催化剂碘化铜，在氮气保护下充分混合搅拌，于70℃下反应9小时，发生烷基化反应，生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑪（18.4g，3.4mol）。
其化学反应式为：
实施例2
一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将2-羟基哌啶①（15g，2.8mol）与对羟基氯苯②（16g，2.91mol）混合，在无机酸液85%的浓硫酸溶液(80ml)存在下加入催化剂亚硫酸氢钠进行充分混合搅拌，在2.7MPa、230℃下发生烷基化反应，生成（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③（24.8g，3.6mol）；
（2）将步骤（1）生成的（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③（24.8g，3.6mol）中加入催化剂三氯化铁，在稀硫酸(60ml)和水(80ml)的混合溶液存在下进行充分混合搅拌，生成(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④（19.84g，3.3mol）；
（3）将5-甲酰胺基-4-乙基-吡唑-3-甲酸乙酯⑤（15g，2.35mol）溶于有机溶剂四氯化碳内，在光照射中于25℃下发生取代反应，生成5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥（12.3g，2.1mol）；
（4）将步骤（3）生成的5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥（12.3g，2.1mol）与步骤（2）生成的(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④（19.84g，3.3mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液(160ml)，在有机溶剂正丁醇存在下进行充分混合搅拌，于120℃下发生环合反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦（25.71g，2.6mol）；
（5）将步骤（4）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦（25.71g，2.6mol）中加入水(100ml)、甲醇(50ml)与无机碱液70%的氢氧化钠溶液(100ml)充分混合搅拌，水浴加热回流6～7小时，发生水解反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧（21.1g，2.37mol）；
（6）将步骤（5）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧（21.1g，2.37mol）中慢慢不断通入氨气，并进行加热，发生反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨（16.88g，2.0mol），将生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨（16.88g，2.0mol）与4-甲氧基氯苯⑩（15g，2.4mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液(120ml)、有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺（60ml)与催化剂碘化铜，在氮气保护下充分混合搅拌，于70℃下反应9小时，发生烷基化反应，生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑪（25.82g，3.67mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (8)

1.一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，所述治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，其化学式为C25H25N5O4，其结构式为：
其特征在于：制成所述治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2-羟基哌啶①与对羟基氯苯②混合，在无机酸液存在下加入催化剂进行充分混合搅拌，在一定压强、一定温度下发生烷基化反应，生成（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③；
（2）将步骤（1）生成的（2-羟基哌啶-1-基）氯苯③中加入催化剂，在稀硫酸和水的混合溶液存在下进行充分混合搅拌，生成(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④；
（3）将5-甲酰胺基-4-乙基-吡唑-3-甲酸乙酯⑤溶于有机溶剂内，在光照射中于一定温度下发生取代反应，生成5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥；
（4）将步骤（3）生成的5-甲酰胺基-4-（2-氯乙基）-吡唑-3-甲酸乙酯⑥与步骤（2）生成的(2-氧代哌啶-1-基）氯苯④混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在有机溶剂存在下进行充分混合搅拌，于一定温度下发生环合反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦；
（5）将步骤（4）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-
四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯⑦中加入水、甲醇与无机碱液充分混合搅拌，水浴加热回流，发生水解反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧；
（6）将步骤（5）生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸⑧中慢慢不断通入氨气，并进行加热，发生反应，生成7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨，将生成的7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑨与4-甲氧基氯苯⑩混合，加入50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，于一定温度下反应一定时间，发生烷基化反应，生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺⑪，即治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班。
2.根据权利要求1所述的治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的无机酸液为85%的浓硫酸溶液，所述催化剂为亚硫酸氢钠，所述反应压强为2.5～3MPa，优先的选择2.7MPa，反应温度为230℃。
3.根据权利要求1所述的治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的催化剂为三氯化铁。
4.根据权利要求1所述的治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的有机溶剂为四氯化碳，所述反应温度为25℃。
5.根据权利要求1所述的治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、氯仿、二甲亚砜、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，优先的选择正丁醇或甲苯。
6.根据权利要求1所述的治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备
方法，其特征在于：所述步骤（4）中的反应温度为90～150℃，优先的选择120℃。
7.根据权利要求1所述的治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中的无机碱液为70%的氢氧化钠溶液或70%的氢氧化钾溶液，所述反应中加热回流6～7小时。
8.根据权利要求1所述的治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述催化剂为碘化铜，所述反应温度为80～90℃，优先的选择70℃，所述反应时间为8～10小时。
CN201810046373.0A 2018-01-17 2018-01-17 一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法 Withdrawn CN108178757A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810046373.0A CN108178757A (zh) 2018-01-17 2018-01-17 一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810046373.0A CN108178757A (zh) 2018-01-17 2018-01-17 一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108178757A true CN108178757A (zh) 2018-06-19

Family

ID=62550786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810046373.0A Withdrawn CN108178757A (zh) 2018-01-17 2018-01-17 一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108178757A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021061898A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Antiviral pyrazolopyridinone compounds
US11072610B2 (en) 2018-09-12 2021-07-27 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11072610B2 (en) 2018-09-12 2021-07-27 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
WO2021061898A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Antiviral pyrazolopyridinone compounds
CN114667285A (zh) * 2019-09-26 2022-06-24 诺华股份有限公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
JP2022549650A (ja) * 2019-09-26 2022-11-28 ノバルティス アーゲー 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物
US11667613B2 (en) 2019-09-26 2023-06-06 Novartis Ag Antiviral pyrazolopyridinone compounds
JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2024-01-18 ノバルティス アーゲー 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物
AU2020353055B2 (en) * 2019-09-26 2024-03-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201922757A (zh) 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法
CN108178757A (zh) 一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN108129429A (zh) 一种萘苯并呋喃衍生物及其制备方法
CN101157654A (zh) 一种2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法
CN103922965B (zh) 一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法
CN105037236B (zh) 瑞博西尼中间体及其制备方法
CN111732516B (zh) 一种n-芳基取代杂环化合物的制备方法
CN107936016A (zh) 预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法
CN104311485B (zh) 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法
EP3199526A1 (en) Intermediate for use in synthesizing paroxetine, preparation method for the intermediate, and uses thereof
NZ589360A (en) Radiohalogen 18F substituted on a pyridine arboxamide compound
CN106083772A (zh) 一种合成呋虫胺的方法
CN104725321B (zh) 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN107011273A (zh) 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法
CN105399668B (zh) 一种“一锅法”制备索拉菲尼的方法
Khurana et al. A Novel Two Step Synthesis of 3, 4-Dihydro-4-oxo-5H-pyrano (2, 3-d) pyrimidines
CN108047133A (zh) 一种喹啉酮类化合物的制备方法
CN110885291B (zh) 一种3-氯-5-（二氟甲氧基）苯甲胺的合成方法
CN107011347A (zh) 一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成方法
CN107868054A (zh) 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN106810502A (zh) 一种嘧菌酯中间体的制备方法
KR20090016982A (ko) Ｄ,ｌ-시스틴 화합물의 제조방법
CN115197165B (zh) 一种光催化甲苯类化合物与邻氨基苯硫酚反应制备苯并噻唑类化合物的方法
CN107964008A (zh) Azd9291中间体及azd9291的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20180619