KR20210057097A - 항바이러스 피리도피라진디온 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물과 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 바이러스 감염, 특히 헤르페스바이러스에 의해 유발된 감염을 치료하기 위해 이들 화합물, 염 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

항바이러스 피리도피라진디온 화합물

본 발명은 헤르페스바이러스 복제의 억제제이고, 따라서 헤르페스바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 신규 비시클릭 피리돈 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 시토메갈로바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스 등을 비롯한 다양한 헤르페스바이러스의 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제한다. 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 신규 비시클릭 피리돈 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 헤르페스바이러스 질환의 치료 및 예방에서 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

또한 인간 헤르페스바이러스 5 (HHV-5)로 알려진 인간 CMV는 정상 또는 손상된 면역계를 갖는 성인 및 소아를 포함하여 전세계 모든 인구에 영향을 주는 β-헤르페스바이러스이다. 종종 건강한 개체에서는 무증상일 수 있는 한편, CMV는 면역손상 개체에서 생명-위협이 될 수 있다. CMV는 또한 모체에서 태아에게로 전파되고 심각한 출생 결함을 야기할 수 있으므로, 임신 동안 걱정거리가 된다. 선천성 CMV 감염을 예방 또는 치료하기 위해 승인받은 치료는 없다. 이식 셋팅에서, 현행 항-CMV 요법은 뉴클레오시드 유사체 발간시클로비르 (valGCV), 간시클로비르 (GCV) 및 시도포비르 (CDV), 및 피로포스페이트 유사체, 포스카르넷 (FOS)을 포함한다. 각각의 이들 치료제는 바이러스 복제에 필수 효소인 CMV DNA 폴리머라제, 즉 UL54 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 억제한다 (PNAS 2003, 100(24), 14223-14228; WO2013/152063; WO 2005/012545). 실질 기관 이식 수용자에서, 1차 요법은 GCV 또는 경구로 생체이용가능한 전구약물 valGCV를 사용하는 예방 또는 예방적 치료로 이루어진다. GCV는 질환의 위험을 유의하게 감소시키고, 활성 CMV 감염을 효과적으로 치료할 수 있다. 그러나, 상기 약물은 내약성이 충분하지 않다. GCV 및 valGCV는 심한 골수 억제를 야기하고, 이는 줄기 세포 이식 수용자에서, 환자를 생착 실패의 위험에 노출시킨다. 2차 요법 예컨대 CDV 및 FOS는 심한 신독성과 연관된다. 더욱이, 현행 항-CMV 뉴클레오시드 유사체에 대한 저항성은 치료 실패의 주요한 원인이다. 따라서, 보다 안전한 CMV 치료를 제공하고 공지된 부류의 항바이러스제에 내성이 있는 헤르페스바이러스를 제어하기 위해 신규 CMV 치료제 부류, 특히 비-뉴클레오시드 화합물이 필요하다.

CMV 이외에, 넓게 퍼진 인간 바이러스 감염을 야기하는 헤르페스바이러스는 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV) 및 단순 포진 바이러스 HSV-1 및 HSV-2를 포함한다. 인간에서 질환을 야기하는 다른 헤르페스바이러스는 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7 및 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스를 포함한다.

헤르페스바이러스 감염은 넓게 퍼질 뿐만 아니라, 그들이 또한 그의 숙주내에서 잠복기로 일생 지속한다. 한 추산에 의하면, 90%가 넘는 성인이 수년 뒤에 재활성화될 수 있는 적어도 1종의 헤르페스바이러스에 잠복 감염되어 있다. 처음의 감염 (수두)이 제어되고 나서, 전형적으로 수년 뒤에 잠복기로부터 수두 대상포진 바이러스 (VZV)가 재활성화되는 경우 예를 들면, 조스터 (대상포진)가 초래된다. 조스터는 고령 성인 및 면역 기능장애를 갖는 개체에게 주로 영향을 주는 통증성 상태이다. 합병증은 잠재적으로 소모성 또는 만성 통증 증후군인 포진 후 신경통을 포함하고 이에 대해서는 항-VZV 억제제 (뉴클레오시드)가 미미한 영향을 가질 뿐이다.

면역손상 개체 예컨대 이식 환자는 헤르페스바이러스 예컨대 CMV, HSV 또는 VZV 재활성화에 고위험성이다. 따라서 광범위한 헤르페스바이러스 활성에서의 안전하고 강력한 바이러스 억제제는 극도로 가치 있을 것이다. 본 발명은 CMV, HSV, VZV 및 EBV를 비롯한 여러 헤르페스바이러스에 대하여 활성인 신규 화합물을 제공한다.

본 발명은 강력한 시험관내 항바이러스 활성을 가지면서, 헤르페스바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하는 신규 비-뉴클레오시드 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 CMV, HSV, VZV 및 EBV를 비롯한 여러 헤르페스바이러스에 대하여 활성이다. 강력한 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제는 현행 항-CMV 작용제를 능가하는 유의한 이점을 갖는다. 첫째로, 뉴클레오시드 유사체와는 달리, 이들 화합물은 인간 폴리머라제에 의해 혼입되지 않고, 따라서 현행 항-CMV 약물보다 더 우수한 안전성 프로파일을 가지고 있을 것으로 예상된다. 두번째로, 본원에 기재된 화합물은 GCV-내성 바이러스에 대해 활성이고, 따라서 뉴클레오시드 유사체에 교차-저항성을 갖는 환자에서의 구조(rescue) 요법에 대한 잠재력을 갖는다. 최종적으로, 화합물은 여러 인간 헤르페스바이러스에 대하여 활성이어서 광범위한 임상 용도에 기회를 제공한다. 본 발명은 또한 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물뿐만 아니라 헤르페스바이러스 복제 또는 재활성화를 억제하고 헤르페스바이러스와 연관되거나 그로 인한 질환 상태를 치료하기 위해 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 추가의 목적은 하기 설명 및 실시예에 기재된다.

한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

여기서,

Cy는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 5-8원 시클로알킬이고, Cy는 할로, CN, 히드록시, -N(R')₂, C_3-6 시클로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, 및 Z로 3회 이하 (0-3회) 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Z로 3회 이하 치환된 상기 C_1-3 알킬 2개가, 동일한 탄소 원자에 직접 부착된 경우, 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께, Z로 3회 이하 치환된 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

R¹은 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되고;

R²는 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되거나;

또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

R³은 -L-W가 직접 부착되어 있는 고리 상의 2개 이하의 (0-2개)의 임의적인 치환기를 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, COOR', 및 C(O)NR'R'로부터 선택되고;

R⁴는 H, 할로, 또는 C_1-3 알킬이고;

R⁵는

H, 할로, CN, C_1-3 알콕시, -NR'R', Z⁵로 3회 이하 치환된 C_1-3 알킬, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알케닐, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알키닐; 및 3-6원 시클로알킬 고리, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리

로부터 선택되고, 여기서 3-6원 시클로알킬 고리, 4-6원 헤테로시클릭 고리, 또는 5-6원 헤테로아릴 고리는 1-2개의 Z⁵로 임의로 치환되고;

L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이거나, 또는 W가 임의로 치환된 고리인 경우에 L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커 또는 결합일 수 있고;

W는 H, -OH, -OR, -C(O)NR'R', -COOR', -NR'R', -NR'COOR, -NR'C(O)R, -SO2R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -P(O)(OR')₂ 또는 임의로 치환된 고리이고, 상기 고리는 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택되며, 페닐에 임의로 융합되고,

여기서 상기 임의로 치환된 고리에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 할로알킬, -L²-OH, -L²-OR, -L²-OC(O)-NR'R', -L²-SO₂R, -L²-SO₂NR'R', -L²-SO₂NR'-C(O)R, -L²-C(O)-NR'-SO₂R, -L²-SOR, -L²-S(=O)(=NR')R, -L²-NR'SO₂NR'R', -L²-NR'SO₂R, -L²-NR'R', -L²-NR'C(O)R', -L²-NR'COOR, -L²-C(O)NR'R', 및 -L²-COOR'로부터 선택되는 1 내지 3개의 기이고;

R은 각 경우에 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,

여기서 각각의 R은 C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬, 옥소, -L³-CN, -L³-할로, -L³-C_1-3 알콕시, -L³-OH, -L³-OC(O)-NR'R', -L³-SO₂R', -L³-SO₂NR'R', -L³-SO₂NR'-C(O)R', -L³-C(O)-NR'-SO₂R', -L³-SOR', -L³-S(=O)(=NR')R', -L³-NR'SO₂NR'R', -L³-NR'SO₂R', -L³-NR'R', -L³-NR'C(O)R', -L³-NR'COOR', -L³-C(O)NR'R', 및 -L³-COOR', -L³-(고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴), -L³-C_3-5 시클로알킬, 및 -L³-(고리원으로서, 1-4개의 질소 원자, 0-1개의 산소 원자, 및 0-1개의 황 원자를 포함하는 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C_1-4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, C_3-5 시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴 고리는 각각 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -L⁴-OR', -L⁴-CN, 및 -L⁴-N(R')₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 추가로 치환되고;

R'는 각 경우에 독립적으로 H; 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬; 및 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬로부터 선택되거나;

또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있고;

각각의 L² 및 L³ 및 L⁴는 독립적으로 결합 또는 직쇄 또는 분지형 C_1-3 알킬렌이고;

Z 및 Z⁵는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택되고,

2개의 Z 기, 또는 2개의 Z⁵ 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

도 1. 실시예 1의 화합물의 2종의 다형체 (NX-7 및 NX-12), 및 에탄올 중에서 함께 슬러리화되었을 때의 그들의 거동을 나타내는 XRPD 스펙트럼.

상세한 설명

본 명세서를 해석하기 위하여, 하기 정의를 적용할 것이며, 적절할 경우 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함할 것이다.

본 명세서에 사용된 용어는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다:

본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 특정 측면에서, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본원에 사용된 "환자"는 인간 대상체를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.

본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애를 개선 (즉, 질환 또는 그의 적어도 하나의 임상적 증상의 발생을 둔화 또는 정지 또는 감소)시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함하는 적어도 1종의 물리적 파라미터를 완화 또는 개선시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.

본 발명과 관련하여 (특히 청구범위와 관련하여) 사용된 본원에 사용된 단수 용어 및 유사 용어는 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.

본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.

"임의로 치환된"은, 언급된 기가 앞서 열거된 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의해 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다. 치환기의 개수, 배치 및 선택은 통상의 화학자가 합리적으로 안정적일 것으로 예상하는 치환만을 포괄하는 것으로 이해되며; 따라서 '옥소'는 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 치환기일 수 없으며, 단일 탄소 원자는 3개의 히드록시 또는 아미노 치환기를 갖지 않을 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 임의적인 치환기는 전형적으로 할로, 옥소, CN, 아미노, 히드록시, -C_1-3 알킬, -OR^*, -NR^* ₂, -SR^*, -SO₂R^*, -COOR^*, 및 -CONR^* ₂로부터 선택된 4개 이하의 기이며, 여기서 각각의 R^*는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이다.

본원에 사용된 "아릴"은 달리 명시되지 않는 한 페닐 또는 나프틸 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한 아릴 기는 할로, CN, 아미노, 히드록시, C_1-3 알킬, -OR^*, -NR^* ₂, -SR^*, -SO₂R^*, -COOR^*, 및 -CONR^* ₂로부터 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R^*는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이다.

본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘일 수 있다.

본원에 사용된 "C_1-6 알킬" 또는 "C₁-C₆ 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타낸다. C₄ 또는 C₃ 등 상이한 탄소 원자 수가 명시된 경우, 그에 따라 정의가 수정되어야 하며, 예컨대 "C_1-4 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.

본원에 사용된 "C_1-6 알킬렌" 또는 "C₁-C₆ 알킬렌"은 1-6개의 탄소 원자, 및 2개의 다른 기에 연결하기 위한 2개의 개방 원자가를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타낸다. C₄ 또는 C₃ 등 상이한 탄소 원자 수가 명시된 경우, 그에 따라 정의가 수정되어야 하며, 예컨대 "C_1-4 알킬렌"은 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 직쇄 또는 분지형 프로필렌 (-CH₂CH₂CH₂- 또는 -CH₂-CHMe-CH₂-) 등을 나타낼 것이다.

본원에 사용된 "C_1-6 알콕시"는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 (-O-알킬)를 나타낸다. C₄ 또는 C₃ 등 상이한 탄소 원자 수가 명시된 경우, 그에 따라 정의가 수정되어야 하며, 예컨대 "C_1-4 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 나타낼 것이다.

본원에 사용된 "C_1-4 할로알킬" 또는 "C₁-C₄ 할로알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 가지며, 여기서 적어도 1개의 수소가 할로겐으로 대체된 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 할로겐 대체의 개수는 1개 내지 비치환된 알킬 기 상에서의 수소 원자의 개수일 수 있다. C₆ 또는 C₃ 등 상이한 탄소 원자 수가 명시된 경우, 그에 따라 정의가 수정되어야 한다. 따라서 "C_1-4 할로알킬"은 적어도 1개의 수소가 할로겐으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이며, 예컨대 할로겐이 플루오린인 경우: CF₃CF₂-, (CF₃)₂CH-, CH₃-CF₂-, CF₃CF₂-, CF₃, CF₂H-, CF₃CF₂CH(CF₃)- 또는 CF₃CF₂CF₂CF₂-이다.

본원에서 사용된 "C_3-8 시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. C₃-C₆ 등 상이한 탄소 원자 수가 명시된 경우, 그에 따라 정의가 수정되어야 한다.

"4원 내지 8원 헤테로시클릴", "5원 내지 6원 헤테로시클릴", "3원 내지 10원 헤테로시클릴", "3원 내지 14원 헤테로시클릴", "4원 내지 14원 헤테로시클릴" 및 "5원 내지 14원 헤테로시클릴"은 각각 4원 내지 8원, 5원 내지 6원, 3원 내지 10원, 3원 내지 14원, 4원 내지 14원, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릭 고리를 지칭하며; 달리 명시되지 않는 한, 이러한 고리는 고리원으로서 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 7개, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 고리는 포화 또는 부분 포화일 수 있지만, 방향족은 아니다. 헤테로시클릭 기는 질소 또는 탄소 원자에서 또 다른 기에 부착될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"은 단일 고리 기, 융합된 고리 기 및 가교된 기를 포함한다. 이러한 헤테로시클릴의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤리디논, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵탄, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄, 아제티딘, 에틸렌디옥소, 옥세탄 또는 티아졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릭 기는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자 및 4-7개의 고리 원자를 가지며, 할로, 옥소, CN, 아미노, 히드록시, C_1-3 알킬, -OR^*, -NR^* ₂, -SR^*, -SO₂R^*, -COOR^*, 및 -CONR^* ₂로부터 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R^*는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이다. 특히, 황 원자를 함유하는 헤테로시클릭 기는 황 상에서 1 또는 2개의 옥소 기로 임의로 치환된다.

"헤테로아릴"은 완전 불포화 (방향족) 고리이다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 고리 또는 고리계 (예를 들어, 5-7원 모노시클릭 기 또는 8-10원 비시클릭 기), 흔히 5-6원 고리이고, 흔히 헤테로아릴 고리는 고리에 1개 이하의 2가 O 또는 S를 함유한다. 전형적인 헤테로아릴 기는 푸란, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 인다졸, 인돌, 퀴놀린, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5- 피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴), 4- 또는 5-(1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 트리아진, 피리미딘, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐 및 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐을 포함한다. 헤테로아릴 기는 할로, CN, 아미노, 히드록시, C_1-3 알킬, -OR^*, -NR^* ₂, -SR^*, -SO₂R^*, -COOR^*, 및 -CONR^* ₂로부터 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R^*는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이다.

용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.

본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 하기 열거된 실시양태는 본 발명을 대표한다.

1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서

Cy는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 5-8원 시클로알킬이고, Cy는 할로, CN, 히드록시, -N(R')₂, C_3-6 시클로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, 및 Z로 3회 이하 (0-3회) 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Z로 3회 이하 치환된 상기 C_1-3 알킬 2개가, 동일한 탄소 원자에 직접 부착된 경우, 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께, Z로 3회 이하 치환된 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

R¹은 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되고;

R²는 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되거나;

또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

R³은 -L-W가 직접 부착되어 있는 고리 상의 2개 이하의 (0-2개)의 임의적인 치환기를 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, COOR', 및 C(O)NR'R'로부터 선택되고;

R⁴는 H, 할로, 또는 C_1-3 알킬이고;

R⁵는

H, 할로, CN, C_1-3 알콕시, -NR'R', Z⁵로 3회 이하 치환된 C_1-3 알킬, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알케닐, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알키닐; 및 3-6원 시클로알킬 고리, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리

로부터 선택되고, 여기서 3-6원 시클로알킬 고리, 4-6원 헤테로시클릭 고리, 또는 5-6원 헤테로아릴 고리는 1-2개의 Z⁵로 임의로 치환되고;

L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이거나, 또는 W가 임의로 치환된 고리인 경우에 L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커 또는 결합일 수 있고;

W는 H, -OH, -OR, -C(O)NR'R', -COOR', -NR'R', -NR'COOR, -NR'C(O)R, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -P(O)(OR')₂ 또는 임의로 치환된 고리이고, 상기 고리는 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택되며, 페닐에 임의로 융합되고,

여기서 상기 임의로 치환된 고리에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 할로알킬, -L²-OH, -L²-OR, -L²-OC(O)-NR'R', -L²-SO₂R, -L²-SO₂NR'R', -L²-SO₂NR'-C(O)R, -L²-C(O)-NR'-SO₂R, -L²-SOR, -L²-S(=O)(=NR')R, -L²-NR'SO₂NR'R', -L²-NR'SO₂R, -L²-NR'R', -L²-NR'C(O)R', -L²-NR'COOR, -L²-C(O)NR'R', 및 -L²-COOR'로부터 선택되는 1 내지 3개의 기이고;

R은 각 경우에 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,

여기서 각각의 R은 C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬, 옥소, -L³-CN, -L³-할로, -L³-C_1-3 알콕시, -L³-OH, -L³-OC(O)-NR'R', -L³-SO₂R', -L³-SO₂NR'R', -L³-SO₂NR'-C(O)R', -L³-C(O)-NR'-SO₂R', -L³-SOR', -L³-S(=O)(=NR')R', -L³-NR'SO₂NR'R', -L³-NR'SO₂R', -L³-NR'R', -L³-NR'C(O)R', -L³-NR'COOR', -L³-C(O)NR'R', 및 -L³-COOR', -L³-(고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴), -L³-C_3-5 시클로알킬, 및 -L³-(고리원으로서, 1-4개의 질소 원자, 0-1개의 산소 원자, 및 0-1개의 황 원자를 포함하는 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C_1-4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, C_3-5 시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴 고리는 각각 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -L⁴-OR', -L⁴-CN, 및 -L⁴-N(R')₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 추가로 치환되고;

R'는 각 경우에 독립적으로 H; 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬; 및 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬로부터 선택되거나;

또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있고;

각각의 L² 및 L³ 및 L⁴는 독립적으로 결합 또는 직쇄 또는 분지형 C_1-3 알킬렌이고;

Z 및 Z⁵는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택되고,

2개의 Z 기, 또는 2개의 Z⁵ 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

2. 실시양태 1에 있어서, R¹이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, R²가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 대안적 실시양태에서, R²는 메틸이다.

4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Cy는 페닐, 피리딘-3-일, 및 시클로헥실로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, CF₃, 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 이들 실시양태의 일부에서, Cy는 Cl, F, Br 및 CN으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 이들 실시양태의 일부에서, 페닐 고리 Cy 상의 치환기는 페닐 고리의 메타 및/또는 파라 위치에 있다.

5. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R⁴가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

6. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R⁵가 H, 할로, 메틸, 또는 할로메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 이들 실시양태의 일부에서, R⁵는 H이다.

7. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R³이 부재하거나 또는 R³이 1 또는 2개의 메틸 기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 이들 실시양태의 일부에서, R³은 부재하고, 즉 이는 0개의 치환기를 나타낸다.

8. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, L이 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 이들 실시양태의 일부에서, L은 -CH₂-이다.

9. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, W가, C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -SOR, -S(=O)(=NR')R, -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NR'R', 및 COOR'로부터 선택된 기로 치환된 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

10. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 모이어티 W-L--이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

이들 실시양태의 일부에서, L은 CH₂이다. 이들 실시양태에서 R은 때때로 각 경우에 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택된다. 이들 실시양태에서 R'는 때때로 각 경우에 H 및 메틸로부터 선택된다.

11. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, Cy가 페닐이고, 할로, CN, OH, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

12. 실시양태 11에 있어서, Cy가 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

13. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (II)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서,

R¹은 H 또는 메틸이고;

Z³ 및 Z⁴는 독립적으로 H, 할로, CN, Me, 및 OMe로부터 선택되고;

L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이고;

W는 -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 3-6원 시클로알킬이고;

여기서 상기 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬 및 임의로 치환된 시클로알킬에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NR'R', 및 COOR'로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이고,

R은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,

여기서 각각의 R은 C_1-3 알킬, 옥소, CN, 할로, C_1-3 알콕시, OH, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R'는 각 경우에 독립적으로 H; 및 할로, -OH 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되거나;

또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있다.

14. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서 R¹¹ 및 R¹²는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₃ 알킬이거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-5 시클로알킬 고리를 형성하고;

R¹⁰은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₅ 시클로알킬, 및 -NR¹³R¹⁴로부터 선택되고, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹³ 및 R¹⁴는 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택되는 고리를 형성하고, 여기서 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린은 옥소, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, CN, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;

L은 결합, CH₂, 또는 CH₂CH₂이고;

R¹은 H 또는 Me이고;

Z³ 및 Z⁴는 독립적으로 H, CN, 및 할로로부터 선택된다.

15. 실시양태 14에 있어서, Z³ 및 Z⁴가 둘 다 H는 아닌 것인 화합물.

16. 실시양태 14에 있어서, R¹이 H인 화합물.

17. 실시양태 14에 있어서, R¹⁰이 시클로프로필인 화합물.

18. 실시예 1 내지 212 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 이 실시양태는 본원의 생물활성 데이터의 표에 나타내어진 각각의 실시예를 포함한다.

19. 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.

20. 헤르페스바이러스 감염을 갖는 환자에게 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 헤르페스바이러스 감염을 치료하는 방법.

21. 실시양태 20에 있어서, 헤르페스바이러스가 시토메갈로바이러스 (CMV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), HSV-1 및 HSV-2를 비롯한 단순 포진 바이러스, 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7, 및 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스로부터 선택되는 것인 방법.

22. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염:

여기서,

R¹¹은 H, 또는 Z로 3회 이하 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R³은 -L-W가 직접 부착되어 있는 고리 상의 2개 이하의 (0-2개)의 임의적인 치환기를 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, COOR', 및 C(O)NR'R'로부터 선택되고;

R⁴는 H, 할로, 또는 C_1-3 알킬이고;

R⁵는

H, 할로, CN, C_1-3 알콕시, -NR'R', Z⁵로 3회 이하 치환된 C_1-3 알킬, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알케닐, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알키닐; 및 3-6원 시클로알킬 고리, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리

로부터 선택되고, 여기서 3-6원 시클로알킬 고리, 4-6원 헤테로시클릭 고리, 또는 5-6원 헤테로아릴 고리는 1-2개의 Z⁵로 임의로 치환되고;

L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커 또는 결합이고;

W는 H, -OH, -OR, -C(O)NR'R', -COOR', -NR'R', -NR'COOR, -NR'C(O)R, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -P(O)(OR')₂ 또는 임의로 치환된 고리이고, 상기 고리는 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택되며, 페닐에 임의로 융합되고,

여기서 상기 임의로 치환된 고리에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 할로알킬, -L²-OH, -L²-OR, -L²-OC(O)-NR'R', -L²-SO₂R, -L²-SO₂NR'R', -L²-SO₂NR'-C(O)R, -L²-C(O)-NR'-SO₂R, -L²-SOR, -L²-S(=O)(=NR')R, -L²-NR'SO₂NR'R', -L²-NR'SO₂R, -L²-NR'R', -L²-NR'C(O)R', -L²-NR'COOR, -L²-C(O)NR'R', 및 -L²-COOR'로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이고;

R은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,

여기서 각각의 R은 C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬, 옥소, -L³-CN, -L³-할로, -L³-C_1-3 알콕시, -L³-OH, -L³-OC(O)-NR'R', -L³-SO₂R', -L³-SO₂NR'R', -L³-SO₂NR'-C(O)R', -L³-C(O)-NR'-SO₂R', -L³-SOR', -L³-S(=O)(=NR')R', -L³-NR'SO₂NR'R', -L³-NR'SO₂R', -L³-NR'R', -L³-NR'C(O)R', -L³-NR'COOR', -L³-C(O)NR'R', 및 -L³-COOR', -L³-(고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴), -L³-C_3-5 시클로알킬, 및 -L³-(고리원으로서, 1-4개의 질소 원자, 0-1개의 산소 원자, 및 0-1개의 황 원자를 포함하는 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C_1-4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, C_3-5 시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴 고리는 각각 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -L⁴-OR', -L⁴-CN, 및 -L⁴-N(R')₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 추가로 치환되고;

R'는 각 경우에 독립적으로 H; 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬; 및 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_3-6 알킬로부터 선택되거나;

또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있고;

각각의 L² 및 L³ 및 L⁴는 독립적으로 결합 또는 직쇄 또는 분지형 C_1-3 알킬렌이고;

Z 및 Z⁵는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택되고,

2개의 Z 기, 또는 2개의 Z⁵ 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

23. 실시양태 22에 있어서, R¹¹이 H 또는 C₁-C₆ 알킬인 화합물.

24. 실시양태 22 또는 실시양태 23에 있어서, R³이 부재한 것인 화합물.

25. 실시양태 22 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, R⁴ 및 R⁵가 각각 H를 나타내는 것인 화합물.

26. 실시양태 22에 있어서, L이 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이고;

W는 -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 3-6원 시클로알킬이고;

여기서 상기 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬 및 임의로 치환된 시클로알킬에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NR'R', 및 COOR'로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이고,

R은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,

여기서 각각의 R은 C_1-3 알킬, 옥소, CN, 할로, C_1-3 알콕시, OH, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R'는 각 경우에 독립적으로 H; 및 할로, -OH 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되거나;

또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.

27. 실시양태 22 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 기 W-L--이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.

28. 실시양태 22 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, L이 CH₂인 화합물.

29. 실시양태 22 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, R이 각 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물.

30. 실시양태 22 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, R'가 각 경우에 H 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.

31. 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 실시양태 1에 따른 화합물을 제조하는 방법:

여기서

X는 -OH 또는 이탈기를 나타내고;

R³은 2개의 질소 원자를 함유하는 고리 상의 2개 이하 (0-2개)의 임의적인 치환기를 나타내고, 여기서 각각의 R³은 독립적으로 할로, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, COOR', C(O)NH₂, 및 C(O)NRR'로부터 선택되고;

R⁴는 H, 할로, 또는 C_1-3 알킬이고;

R⁵는

H, 할로, CN, C_1-3 알콕시, -NH₂, -NRR', Z⁵로 3회 이하 치환된 C_1-3 알킬, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알케닐, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알키닐; 및 3-6원 시클로알킬 고리, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리

로부터 선택되고, 여기서 3-6원 시클로알킬 고리, 4-6원 헤테로시클릭 고리, 또는 5-6원 헤테로아릴 고리는 1-2개의 Z⁵로 임의로 치환되고;

L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이고;

W는 -OR', -NH₂, -NRR', -NR'COOR, -NR'C(O)R', -SO₂R, -SO₂NH₂, -SO₂NRR', -NR'SO₂R, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나, 또는 3-6원 시클로알킬, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 고리이고,

여기서 상기 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬 및 임의로 치환된 고리에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -SOR, -S(=O)(=NR')R, -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NH₂, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NH₂, -C(O)NRR', 및 COOR'로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이고,

R은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,

여기서 각각의 R은 C_1-3 알킬, 옥소, CN, 할로, C_1-3 알콕시, OH, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R'는 각 경우에 독립적으로 H; 및 할로, -OH 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되거나;

또는 R 및 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있고;

Y는 각 경우에 독립적으로 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 및 C_1-2 알콕시로부터 선택되고;

각각의 Z⁵는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬로부터 선택되고,

2개의 Z⁵ 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있음;

여기서 Cy는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 5-8원 시클로알킬이고, Cy는 할로, CN, 히드록시, -N(R')₂, C_3-6 시클로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, 및 Z로 3회 이하 (0-3회) 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Z로 3회 이하 치환된 상기 C_1-3 알킬 2개가, 동일한 탄소 원자에 직접 부착된 경우, 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께, Z로 3회 이하 치환된 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

R¹은 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되고;

R²는 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되거나;

또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

Z는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택되고,

2개의 Z 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

32. 실시양태 31에 있어서, 이탈기가 할로 및 아실 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

33. 실시양태 31 또는 실시양태 32에 있어서, 아실 기가 -OC(O)-O-R^*이고, 여기서 R^*는 3개 이하의 할로 또는 C_1-3 알콕시 기로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬을 나타내는 것인 방법.

34. 실시양태 31 내지 33 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (VB)의 화합물인 방법:

여기서 R⁵는 H 또는 할로이고; L은 -CH₂-이고; W는 -SO₂R로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 R은 화학식 (V)에 대해 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

여기서,

R¹은 H 또는 메틸이고;

Z³ 및 Z⁴는 독립적으로 H, 할로, CN, Me, 및 OMe로부터 선택되고;

L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이고;

W는 -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 3-6원 시클로알킬이고;

여기서 상기 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬 및 임의로 치환된 시클로알킬에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NR'R', 및 COOR'로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이고,

R은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,

여기서 각각의 R은 C_1-3 알킬, 옥소, CN, 할로, C_1-3 알콕시, OH, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R'는 각 경우에 H; 및 할로, -OH 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되거나;

또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있다.

화학식 (I)의 바람직한 화합물은 화학식 (III)의 화합물을 포함한다:

여기서 R¹¹ 및 R¹²는 각각 H 또는 C₁-C₃ 알킬을 나타내거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-5 시클로알킬 고리를 형성하고;

R¹⁰은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₅ 시클로알킬, 및 -NR¹³R¹⁴로부터 선택되고, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹³ 및 R¹⁴는 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택되는 고리를 형성하고, 이는 옥소, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, CN, 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; L은 결합 또는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고; R¹은 H 또는 Me일 수 있고; Z³ 및 Z⁴는 H, CN, 및 할로로부터 선택된다. 바람직하게는, Z³ 및 Z⁴가 둘 다 H는 아니다. 빈번하게, R¹은 H이다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹⁰은 시클로프로필이다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:

여기서,

R¹¹은 H, 또는 Z로 3회 이하 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R³은 -L-W가 직접 부착되어 있는 고리 상의 2개 이하의 (0-2개)의 임의적인 치환기를 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, COOR', 및 C(O)NR'R'로부터 선택되고;

R⁴는 H, 할로, 또는 C_1-3 알킬이고;

R⁵는

H, 할로, CN, C_1-3 알콕시, -NR'R', Z⁵로 3회 이하 치환된 C_1-3 알킬, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알케닐, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알키닐; 및 3-6원 시클로알킬 고리, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리

로부터 선택되고, 여기서 3-6원 시클로알킬 고리, 4-6원 헤테로시클릭 고리, 또는 5-6원 헤테로아릴 고리는 1-2개의 Z⁵로 임의로 치환되고;

L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커 또는 결합이고;

W는 H, -OH, -OR, -C(O)NR'R', -COOR', -NR'R', -NR'COOR, -NR'C(O)R, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -P(O)(OR')₂ 또는 임의로 치환된 고리이고, 상기 고리는 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택되며, 페닐에 임의로 융합되고,

여기서 상기 임의로 치환된 고리에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 할로알킬, -L²-OH, -L²-OR, -L²-OC(O)-NR'R', -L²-SO₂R, -L²-SO₂NR'R', -L²-SO₂NR'-C(O)R, -L²-C(O)-NR'-SO₂R, -L²-SOR, -L²-S(=O)(=NR')R, -L²-NR'SO₂NR'R', -L²-NR'SO₂R, -L²-NR'R', -L²-NR'C(O)R', -L²-NR'COOR, -L²-C(O)NR'R', 및 -L²-COOR'로부터 선택되는 1 내지 3개의 기이고;

R은 각 경우에 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,

여기서 각각의 R은 C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬, 옥소, -L³-CN, -L³-할로, -L³-C_1-3 알콕시, -L³-OH, -L³-OC(O)-NR'R', -L³-SO₂R', -L³-SO₂NR'R', -L³-SO₂NR'-C(O)R', -L³-C(O)-NR'-SO₂R', -L³-SOR', -L³-S(=O)(=NR')R', -L³-NR'SO₂NR'R', -L³-NR'SO₂R', -L³-NR'R', -L³-NR'C(O)R', -L³-NR'COOR', -L³-C(O)NR'R', 및 -L³-COOR', -L³-(고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴), -L³-C_3-5 시클로알킬, 및 -L³-(고리원으로서, 1-4개의 질소 원자, 0-1개의 산소 원자, 및 0-1개의 황 원자를 포함하는 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C_1-4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, C_3-5 시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴 고리는 각각 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -L⁴-OR', -L⁴-CN, 및 -L⁴-N(R')₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 추가로 치환되고;

R'는 각 경우에 독립적으로 H; 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬; 및 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_3-6 알킬로부터 선택되거나;

또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있고;

각각의 L² 및 L³ 및 L⁴는 독립적으로 결합 또는 직쇄 또는 분지형 C_1-3 알킬렌이고;

Z 및 Z⁵는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택되고,

2개의 Z 기, 또는 2개의 Z⁵ 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R¹¹은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다. 이들 실시양태의 일부에서, R³은 부재한다. 이들 실시양태의 일부에서, R⁴ 및 R⁵는 각각 H를 나타낸다.

화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시양태에서,

L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이고;

W는 -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 3-6원 시클로알킬이고;

여기서 상기 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬 및 임의로 치환된 시클로알킬에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NR'R', 및 COOR'로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이고,

R은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,

여기서 각각의 R은 C_1-3 알킬, 옥소, CN, 할로, C_1-3 알콕시, OH, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R'는 각 경우에 H; 및 할로, -OH 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되거나;

또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있다.

일부 이러한 실시양태에서, 기 W-L--은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

이들 실시양태의 일부에서, L은 CH₂이다. 이들 실시양태에서 R은 때때로 각 경우에 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택된다. 이들 실시양태에서 R'는 때때로 각 경우에 H 및 메틸로부터 선택된다.

이들 화합물은 신규하며, 본원에 기재된 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 의약으로서, 상기 기재한 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또한 CMV를 비롯한, 인간에서의 헤르페스바이러스 질환 및/또는 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본 발명의 범주 내에 포함된다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체을 포함하는 제약 조성물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

이러한 실시양태의 추가 측면에 따르면 본 발명에 따른 제약 조성물은 치료유효량의 적어도 1종의 다른 항바이러스제를 추가로 포함한다.

본 발명은 또한 CMV 감염 또는 다른 헤르페스바이러스 감염을 갖거나 또는 그러한 감염을 가질 위험이 있는 인간에서의 CMV 감염 또는 다른 헤르페스바이러스의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도를 제공한다. 헤르페스바이러스는 시토메갈로바이러스 (CMV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), HSV-1 및 HSV-2를 비롯한 단순 포진 바이러스, 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7, 및 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스로부터 선택될 수 있다.

본 발명은 또한 CMV 질환 또는 다른 헤르페스바이러스 감염 질환을 갖거나 또는 그러한 감염을 가질 위험이 있는 인간에서의 CMV 질환 또는 다른 헤르페스바이러스 감염의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도를 제공한다. CMV 질환 또는 다른 헤르페스바이러스 감염은, 예를 들어, 이식 수용자 등 면역손상 환자에서의 CMV 감염; 선천성 CMV; 생식기 포진; 구강 포진 또는 입술 물집; 포진 각막염; 신생아 포진; 포진 뇌염; 수두 (수두(chickenpox)); 대상 포진 (대상포진); 감염성 단핵구증; 이식후 림프증식성 질환 (PTLD); 카스텔만병; 및 혈구포식성 림프조직구증식증을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 CMV 질환 또는 다른 헤르페스바이러스 감염에 의해 유발, 악화 및/또는 가속될 수 있는, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이들 질환 및 장애는 알츠하이머병, 만성 피로 증후군 (CFS), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염 (RA), 소아 특발성 관절염 (JIA), 염증성 장 질환 (IBD), 복강 질환, 및 제1형 당뇨병을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 기재한 바와 같은 조성물을, 단독으로, 또는 함께 또는 개별적으로 투여되는 적어도 1종의 다른 항바이러스제와 조합하여 인간에게 투여함으로써 인간에서 헤르페스바이러스 질환 및/또는 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 수반한다.

본 발명의 추가의 측면은 헤르페스바이러스 질환 및/또는 감염을 치료하는 데 효과적인 조성물; 및 해당 조성물이 CMV 등 헤르페스바이러스에 의한 질환 및/또는 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 나타낸 라벨을 포함한 포장 재료를 포함하는 제조 물품을 지칭하고; 여기서 조성물은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 바이러스를, 바이러스의 복제가 억제되는 조건 하에, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 노출시키는 것을 포함하는, CMV 또는 또 다른 헤르페스바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 시험관내 또는 생체내에서 실시될 수 있다.

CMV의 복제를 억제하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도가 추가로 본 발명의 범주에 포함된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 헤르페스바이러스 진입 억제제, 헤르페스바이러스 초기 전사 이벤트 억제제, 헤르페스바이러스 헬리카제-프리마제 억제제, 또 다른 헤르페스바이러스 DNA 폴리머라제 억제제, UL97 키나제의 억제제, 헤르페스바이러스 프로테아제 억제제, 헤르페스바이러스 터미나제 억제제, 헤르페스바이러스 성숙 억제제, 헤르페스바이러스 생활 주기 내 또 다른 표적의 억제제, 헤르페스바이러스 백신 및 헤르페스바이러스 생물학적 작용제로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 작용제와 공-투여된다. 바람직한 실시양태에서, 헤르페스바이러스는 CMV이다.

이들 추가의 작용제는 단일 제약 투여 형태를 생성하기 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 대안적으로 이들 추가의 작용제는, 예를 들어, 키트를 사용하여, 다중 투여 형태의 일부로서 환자에 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 추가의 작용제는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 환자에게 투여될 수 있다.

1일에 적용가능한 본 발명의 화합물의 용량 범위는 통상적으로 체중의 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 체중의 0.1 내지 50 mg/kg이다. 각각의 투여량 단위는 편리하게 5% 내지 95% 활성 화합물 (w/w)을 함유할 수 있다. 바람직하게는 이러한 제제는 20% 내지 80% 활성 화합물을 함유한다.

실제 제약 유효량 또는 치료 투여량은 물론 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 심각성과 같은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 인자에 의존할 것이다. 임의의 경우에 조합물은 환자의 특유한 상태에 기초하여 치료 유효량이 전달되도록 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.

본 발명의 조성물이 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 화합물 및 추가의 작용제 둘 다는 단독치료 요법에서 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100%, 더 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재해야 한다.

이러한 조합 요법에 사용하기 위해 고려되는 항바이러스제는, 인간에서의 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필수적인 숙주 또는 바이러스 메카니즘을 방해하는 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 인간에서의 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 효과적인 작용제 (화합물 또는 생물 제제)를 포함한다. 이러한 작용제는 헤르페스바이러스 진입 억제제; 헤르페스바이러스 초기 전사 이벤트 억제제; 헤르페스바이러스 헬리카제-프리마제 억제제; 헤르페스바이러스 DNA 폴리머라제 억제제 예컨대 간시클로비르(Ganciclovir) (시토벤(Cytovene)®), 발간시클로비르(Valganciclovir)(발사이트(Valcyte)®; 시메발(Cymeval)®), 시도포비르(Cidofovir) (비스티드(Vistide)®), 포스카르넷(Foscarnet) (포스카비르(Foscavir)®), CMX001, 시클로프로파비르 (MBX-400) 및 발라시클로비르(Valaciclovir) (발트렉스(Valtrex)®; 젤리트렉스(Zelitrex)®); UL97 키나제의 억제제 예컨대 마리바비르(Maribavir); 헤르페스바이러스 프로테아제 억제제; 헤르페스바이러스 터미나제 억제제 예컨대 AIC246 (레테르모비르(Letermovir)); 헤르페스바이러스 성숙 억제제; 다른 억제제 예컨대 아르테수네이트; CMV 백신 예컨대 트랜스박스(TransVax) 및 헤르페스바이러스 생물학적 작용제 예컨대 시토감(Cytogam) (시토텍트(Cytotect)®)로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 많은 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유한다. 이들 화합물은 단일 이성질체로서 또는 이성질체의 혼합물로서 제조 및 사용될 수 있다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한 이성질체의 분리 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 적합한 방법의 예는 본원에 기재되어 있다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단일의 실질적으로 순수한 이성질체로서 사용되며, 이는 화합물의 샘플의 적어도 90%가 명시된 이성질체이며, 샘플의 10% 미만이 임의의 다른 이성질체 또는 이성질체의 혼합물이라는 것을 의미한다. 바람직하게는, 샘플의 적어도 95%는 단일 이성질체이다. 1종의 이성질체가 전형적으로 본원에 기재된 헤르페스바이러스 DNA 폴리머라제 시험관내 검정에서 활성이 보다 크며 바람직한 이성질체일 것이기 때문에, 적합한 이성질체의 선택은 통상의 기술자의 통상의 수준 내에 있다. 이성질체들 간의 시험관내 활성 차이가 비교적 작은 경우, 예를 들어 약 4배 미만인 경우에, 바람직한 이성질체는 본원에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 세포 배양에서 바이러스 복제에 대한 활성 수준에 기초하여 선택될 수 있다: 보다 낮은 IC-50 또는 EC-50을 갖는 이성질체가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 하기 예시된 일반적 합성 경로에 의해 합성될 수 있으며, 그의 구체적 예는 실시예에 보다 상세히 기재된다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:

여기서

X는 -OH 또는 이탈기를 나타내고;

R³은 2개의 질소 원자를 함유하는 고리 상의 2개 이하 (0-2개)의 임의적인 치환기를 나타내고, 여기서 각각의 R³은 독립적으로 할로, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, COOR', C(O)NH₂, 및 C(O)NRR'로부터 선택되고;

R⁴는 H, 할로, 또는 C_1-3 알킬이고;

R⁵는

H, 할로, CN, C_1-3 알콕시, -NH₂, -NRR', Z⁵로 3회 이하 치환된 C_1-3 알킬, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알케닐, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알키닐; 및 3-6원 시클로알킬 고리, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리

로부터 선택되고, 여기서 3-6원 시클로알킬 고리, 4-6원 헤테로시클릭 고리, 또는 5-6원 헤테로아릴 고리는 1-2개의 Z⁵로 임의로 치환되고;

L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이고;

W는 -OR', -NH₂, -NRR', -NR'COOR, -NR'C(O)R', -SO₂R, -SO₂NH₂, -SO₂NRR', -NR'SO₂R, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나, 또는 3-6원 시클로알킬, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 고리이고,

여기서 상기 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬 및 임의로 치환된 고리에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -SOR, -S(=O)(=NR')R, -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NH₂, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NH₂, -C(O)NRR', 및 COOR'로부터 선택되는 1 내지 3개의 기이고,

R은 각 경우에 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,

여기서 각각의 R은 C_1-3 알킬, 옥소, CN, 할로, C_1-3 알콕시, OH, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R'는 각 경우에 H; 및 할로, -OH 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되거나;

또는 R 및 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있고;

Y는 각 경우에 독립적으로 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 및 C_1-2 알콕시로부터 선택되고;

각각의 Z⁵는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬로부터 선택되고,

2개의 Z⁵ 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있음;

여기서 Cy는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 5-8원 시클로알킬이고, Cy는 할로, CN, 히드록시, -N(R')₂, C_3-6 시클로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, 및 Z로 3회 이하 (0-3회) 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Z로 3회 이하 치환된 상기 C_1-3 알킬 2개가, 동일한 탄소 원자에 직접 부착된 경우, 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께, Z로 3회 이하 치환된 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고; R¹은 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되고;

R²는 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되거나;

또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

Z는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택되고,

2개의 Z 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

전형적으로, 이러한 방법에서, 화학식 (V) 및 화학식 (VI)의 화합물은 펩티드 합성에 사용되는 공지된 방법을 비롯한, 아미드 결합의 형성에 적합한 조건 하에 불활성 용매의 존재 하에 함께 배합되거나 혼합된다. 예를 들어, X가 -OH를 나타내는 경우, 아민 및 카르복실산으로부터의 아미드 결합의 형성에 적합한 임의의 광범위한 공지된 탈수제를 사용할 수 있다. 이들 중 일부는 본원의 실시예에서 예시되며, 카르보디이미드 (예를 들어, 디시클로헥실 카르보디이미드; 디이소프로필 카르보디이미드; EDC 등)를 포함한다. 임의로, 카르보디이미드에 의한 반응은 HOBt, HOAt, N-히드록시숙신이미드 등과 같은 활성화제의 존재에 의해 촉진될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (V)의 산 또는 그의 염은, 화학식 (VI)의 아민 화합물과 접촉시키기 전에, 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민, DIPEA, DMAP, 피리딘 등의 존재 하에, HATU, HBTU, BOP, PyBOP, PyBrOP, TBTU, COMU 또는 TFFH 등의 활성화제와의 반응에 의해 활성화될 수 있다. X가 이탈기를 나타내는 경우에, 이는 할로 (바람직하게는 Cl), 또는 아실 기 예컨대 -OC(O)-O-R^* (여기서 R^*는 3개 이하의 할로 또는 C_1-3 알콕시 기로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬을 나타냄)일 수 있다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VB)의 화합물이다:

여기서 R⁵는 H 또는 할로이고; L은 -CH₂-이고; W는 -SO₂R로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 R은 화학식 (V)에 대해 정의된 바와 같다.

상기 기재된 바와 같은 화학식 (V) 및 (VB)의 화합물, 및 이를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 또한 본 발명의 측면이다.

본 발명은 추가로, 본 발명의 방법의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질을 반응 조건 하에 계내 형성하거나, 또는 반응 성분을 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용하는, 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함한다.

본 발명은 또한, 방법의 임의의 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 방법 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질을 반응 조건 하에 형성하거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태로 또는 염의 형태로 사용하거나, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물을 공정 조건 하에 생성하고 계내에서 추가로 처리하는 방법의 형태에 관한 것이다.

용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대하여 존재할 수 있는, 기하 이성질체를 비롯한 임의의 다양한 입체이성질체 배위를 지칭한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능성 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하기 위해 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.

출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 수에 따라, 가능한 이성질체 중 1종의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 이러한 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.

이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 성분의 물리화학적 차이에 기초하여 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리될 수 있다.

최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시키는 것에 의해, 광학 대장체로 분해될 수 있다. 따라서, 특히, 염기성 모이어티가, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는 데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.

게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1개 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.

본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있으며, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다.

염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.

염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생한 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.

본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실시가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.

본원에 주어진 임의의 화학식은 비표지된 형태뿐만 아니라 비-천연 동위원소 분포, 예를 들어, 중수소 또는 ¹³C 또는 ¹⁵N이 풍부화된 부위를 갖는 최대 3개의 원자를 갖는 본 발명의 화합물의 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 천연-존재비 질량 분포가 아닌 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 유용하게 과-혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²⁵I 각각을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 ³H 및 ¹⁴C 등의 방사성 동위원소, 또는 ²H 및 ¹³C 등의 비-방사성 동위원소가 실질적으로 정상의 동위원소 분포를 초과하는 수준으로 존재하는 것을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (예를 들어 ¹⁴C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어 ²H 또는 ³H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 ¹⁸F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 전형적으로 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용한 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다. 표지된 샘플은, 예컨대 방사성표지가 미량의 화합물을 검출하는 데 사용되는 경우, 매우 낮은 동위원소 혼입에서도 유용할 수 있다.

추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, ²H 또는 D)를 사용한 보다 광범위한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유도되는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 본 발명의 화합물의 치환기로서 간주되며, 전형적으로 치환기로서 중수소를 갖는 화합물의 샘플은 표지된 위치(들)에서 적어도 50% 중수소 혼입을 갖는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 간의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환기가 중수소인 것으로 표시된 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.

본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D₂O, d⁶-아세톤, d⁶-DMSO을 포함한다.

수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제와 함께 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 용액 중에서 본 발명의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.

본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥에 의해 달리 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 청구된 본 발명의 범주를 달리 제한하는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 흡입 등을 포함한 공지의 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환제, 로젠지, 트로키, 캡슐, 액제 또는 현탁액으로서 경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 주사 또는 주입에 의해 투여된다. 주입은 전형적으로 종종 약 15분 내지 4시간의 기간에 걸쳐 정맥내로 수행된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비강내 또는 흡입에 의해 투여되며; 흡입 방법은 호흡기 감염의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 경구 생체이용률을 나타내므로 경구 투여가 때때로 바람직하다.

본 발명의 화합물은 또한 대상체에서 바이러스 감염의 치료를 위해 다른 작용제 (조합 파트너), 예를 들어 화학식 I이거나 또는 화학식 I이 아닌 추가의 항바이러스제와 조합되어 사용될 수 있다.

용어 "조합"은 하나의 투여 단위 형태인 고정 조합, 동시에 또는 순차적으로 함께 사용하기에 적합한 개별 투여 형태, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가, 특히 조합 파트너로 하여금 협동적, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타나게 하는 것을 허용하는 시간 간격 내에서 개별적으로 또는 동시에 독립적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분들의 키트, 또는 그의 임의의 조합을 의미한다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제2 항바이러스제, 예컨대 본원에 명명된 것들과 조합하여 사용된다.

제2 항바이러스제는 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있으며, 제2 항바이러스제는 본 발명의 화합물 또는 화합물들 이전에, 그와 동시에 또는 이후에 투여된다. 본 발명의 화합물과 제2 작용제의 동시 투여가 바람직하며 투여 경로가 동일한 경우, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태 내에서 제2 작용제와 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 작용제를 함유하는 투여 형태의 예는 정제 또는 캡슐이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 제2 항바이러스제의 조합은 상승작용적 활성을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 항바이러스제는 함께, 개별적이지만 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

화합물의 "유효량"은 바이러스 감염 및/또는 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 필요하거나 또는 충분한 양이다. 예로서, 화학식 I의 헤르페스바이러스 또는 CMV DNA 폴리머라제 억제제의 유효량은 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 데 충분한 양이다. 또 다른 예에서, DNA 폴리머라제 억제제의 유효량은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염, 예컨대 비제한적으로 CMV, VZV 또는 EBV를 치료하는 데 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형, 또는 본 발명의 특정한 화합물 등의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 함유된 인자를 연구할 수 있고, 과도한 실험 없이 본 발명의 화합물의 유효량에 대해 결정할 수 있을 것이다.

투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 화합물은 바이러스 감염의 발병 이전 또는 이후에 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 여러 분할 투여량뿐만 아니라 교차 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 용량이 계속적으로 주입될 수 있거나, 또는 볼루스 주사일 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 위급성에 의해 제시되는 바에 따라 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태, 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있거나, 또는 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 이들 질환의 치료에서의 또는 이들 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물을 갖는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.

어휘 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 약제로서 투여시 그들은 활성 성분으로서 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위종(subgenus) 0.1 내지 99.5% (더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)를 그 자체로서 또는 제약상 허용되는 담체 또는 임의로 2종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제시될 수 있다.

어구 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 데 적합한 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 대상 작용제를 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는 데 수반된 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질을 포함한다. 전형적으로, 제약상 허용되는 담체는 살균되고/거나 실질적으로 발열원 무함유이다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.

제약상 허용되는 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.

본 발명의 제제는 경구, 비측, 흡입, 국소, 경피, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이 양은 100 퍼센트 중 활성 성분 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.

이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로, 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 하고, 이어서, 필요한 경우에, 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로렌지 (향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.

경구 투여용 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 함습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은, 임의로 스코어링될 수 있거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 그들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 그들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과 또는 멸균제의 혼입을 통해 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우에, 상기 기재된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.

활성 화합물에 더하여, 현탁액은 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물로서의 현탁화제를 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.

질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 더하여, 부형제 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.

경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 피부를 가로질러 화합물의 유동을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.

안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 예컨대 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함할 수 있으며, 이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 글리콜 에테르, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 아주반트 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시키는 것에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 내에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 게다가, 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시키는 것에 의해 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수를 달성할 수 있다.

일부 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현택액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.

주사가능한 데포 형태는 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.

본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 그들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 그들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 주입, 안 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다.

본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 통상적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 외의 다른 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 정맥내 주입은 때때로 본 발명의 화합물에 대한 전달의 바람직한 방법이다. 주입은 단일 1일 용량 또는 다중 용량을 전달하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 15분 내지 4시간, 전형적으로 0.5 내지 3시간의 간격에 걸친 주입에 의해 투여된다. 이러한 주입은 1일에 1회, 1일에 2회 또는 1일에 3회까지 사용될 수 있다.

본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 계로 진입하여 대사 및 다른 유사 과정의 대상이 되게 하는, 중추 신경계로의 직접 투여 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.

이들 화합물은 요법을 위해 인간 및 다른 동물에게 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 예컨대 경구로, 예를 들어, 스프레이에 의해 비강으로, 직장으로, 질내로, 비경구로, 수조내로, 및 분말, 연고 또는 점적제에 의해 국소로, 예컨대 협측으로 및 설하로 투여될 수 있다.

선택된 투여 경로와 상관없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.

본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분이 수득되도록 달라질 수 있다.

선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용된 특정한 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자들을 포함한 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다.

관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을, 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는 데 유효한 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 용량은, 지시된 효과에 대해 사용되는 경우, 1일에 체중의 킬로그램당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 1일에 kg당 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 더 바람직하게는 1일에 kg당 약 0.1 내지 약 20 mg의 범위일 것이다. 유효량은 바이러스 감염, 예컨대 CMV 또는 또 다른 헤르페스바이러스를 예방 또는 치료하는 양이다.

원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1일에 단일 용량으로서, 또는 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로, 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 경구 또는 흡입에 의해 전달되는 화합물은 전형적으로 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여된다. 주사에 의해 전달되는 화합물은 전형적으로 1일에 1회 또는 격일 1회로 투여된다. 주입에 의해 전달되는 화합물은 전형적으로 1일에 1 내지 3회 용량으로 투여된다. 다중 용량이 1일 내에 투여되는 경우, 용량은 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간 또는 약 12시간의 간격으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 화합물을 제약 조성물, 예컨대 본원에 기재된 것들로서 투여하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 화합물을 사용하는 방법은 제약 조성물로서 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 본 발명의 적어도 1종의 화합물은 투여 전에 제약상 허용되는 담체와 혼합된다.

면역조정제와 조합된 본 발명의 화합물의 용도

본원에 기재된 화합물 및 조성물은 면역조정제로서 작용하는 1종 이상의 치료제, 예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제, 또는 면역-억제 분자의 억제제, 또는 백신과 조합하여 사용 또는 투여될 수 있다. 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 단백질은 T 세포 조절제의 연장된 CD28/CTLA4 패밀리의 억제 구성원이다 (Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8). PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 단핵구 상에서 발현된다. PD-1은 TCR 신호를 음성적으로 조절하는 면역-억제 단백질이고 (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745), 만성 감염에서 상향조절된다. PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용은 면역 체크포인트로서 작용할 수 있으며, 이는 예를 들어 침윤 림프구에서의 감소, T-세포 수용체 매개 증식에서의 감소 및/또는 암성 또는 감염된 세포에 의한 면역 회피를 초래할 수 있다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있으며; 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 마찬가지로 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66). 면역조정은 면역-억제 단백질 (예를 들어, PD-1) 또는 억제 단백질을 조정하는 결합 단백질 (예를 들어, PD-L1, PD-L2)에 결합하여 달성될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 면역 체크포인트 분자의 억제 분자의 억제제 또는 길항제인 면역조정제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서 면역조정제는 면역-억제 체크포인트 분자를 자연적으로 억제하는 단백질에 결합한다. 항바이러스 화합물과 조합하여 사용되는 경우에, 이들 면역조정제는 항바이러스 반응을 증진시키며, 따라서 항바이러스 화합물 단독의 처리에 비해 효능을 증진시킬 수 있다.

용어 "면역 체크포인트"는 CD4 및 CD8 T 세포의 세포 표면 상의 분자의 군을 지칭한다. 이들 분자는 적응 면역 반응을 하향조절 또는 억제하는 "브레이크"로서 효과적으로 작용할 수 있다. 면역 체크포인트 분자는 직접적으로 면역 세포를 억제하는, 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4), B7H1, B7H4, OX-40, CD137, CD40 및 LAG3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 유용한 면역 체크포인트 억제제로서 작용할 수 있는 면역요법제는 PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 억제 분자의 억제는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서의 억제에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산 (예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)은 억제 분자의 발현을 억제하는 데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 억제 신호의 억제제는 억제 분자에 결합하는 폴리펩티드, 예를 들어, 가용성 리간드, 또는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.

"와 조합하여"는 이들 전달 방법이 본원에 기재된 범주 내일지라도, 요법 또는 치료제가 동시에 투여되어야 하고/거나 함께 전달하기 위해 제제화되어야 한다는 것을 암시하는 것으로 의도되지 않는다. 면역조정제는 본 발명의 1종 이상의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 추가의 요법 또는 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 조합된 치료제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그러한 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 이러한 조합에서 이용되는 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 추가로 인지될 것이다. 일반적으로, 조합하여 이용되는 치료제 각각은 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 이용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합하여 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 것보다 더 낮을 것이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항바이러스 화합물은 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2의 억제제인 1종 이상의 면역조정제와 조합하여 투여된다. 각각의 이러한 억제제는 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드일 수 있다. 이러한 면역조정제의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 MDX-1106, 머크(Merck) 3475 또는 CT- 011로부터 선택된 항-PD-1 항체이다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1 억제제 예컨대 AMP-224이다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 PD-L1 억제제 예컨대 항-PD-L1 항체이다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105로부터 선택된 항-PD-L1 결합 길항제이다. BMS-936559로도 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다. 항체 YW243.55.S70은 WO2010/077634에 기재된 항-PD-L1이다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙에 대한 대체 명칭은 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558을 포함한다. 니볼루맙은 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 PD-1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 모노클로날 항체는 US8,008,449, EP2161336 및 WO2006/121168에 개시되어 있다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 항-PD-1 항체 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 (람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 키트루다(KEYTRUDA)®로서 또한 지칭됨; 머크(Merck))은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 항체는 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US8,354,509, WO2009/114335, 및 WO2013/079174에 개시되어 있다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 피딜리주맙 (CT-011; 큐어 테크(Cure Tech)), PD1에 결합하는 인간화 IgG1k 모노클로날 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 모노클로날 항체는 WO2009/101611에 개시되어 있다.

본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 면역조정제로서 유용한 다른 항-PD1 항체는 AMP 514 (암플리뮨(Amplimmune)), 및 US8,609,089, US2010028330, 및/또는 US20120114649에 개시된 항-PD1 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MSB0010718C이다. MSB0010718C (A09-246-2로서 또한 지칭됨; 머크 세로노(Merck Serono))는 PD-L1에 결합하는 모노클로날 항체이다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 MDPL3280A (제넨테크(Genentech) / 로슈(Roche)), PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화 IgG1 모노클로날 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 7,943,743 및 미국 공개 번호 20120039906에 개시되어 있다. 본 발명의 방법을 위한 면역조정제로서 유용한 다른 항-PD-L1 결합제는 YW243.55.S70 (WO2010/077634 참조), MDX-1105 (BMS-936559로서 또한 지칭됨), 및 WO2007/005874에 개시된 항-PD-L1 결합제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 AMP-224 (B7-DCIg; 암플리뮨; 예를 들어, WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)이고, PD1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.

일부 실시양태에서, 면역조정제는 항-LAG-3 항체 예컨대 BMS-986016이다. BMS-986016 (BMS986016으로서 또한 지칭됨)은 LAG-3에 결합하는 모노클로날 항체이다. BMS-986016 및 다른 인간화 항-LAG-3 항체는 US2011/0150892, WO2010/019570, 및 WO2014/008218에 개시되어 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 공동자극 분자 또는 억제 분자의 조정제, 예를 들어 공동-억제 리간드 또는 수용체를 포함한다.

한 실시양태에서, 공동자극 조정제, 예를 들어 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 공동자극 분자인 면역조정제, 예를 들어, CD28, CD27, ICOS 및/또는 GITR의 공동자극 도메인을 포함하는 양성 신호와 연관된 효능제를 포함한다.

예시적인 GITR 효능제는 예를 들어 GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체 (예를 들어, 2가 항-GITR 항체), 예컨대, 미국 특허 번호 6,111,090, 유럽 특허 번호 090505B1, 미국 특허 번호 8,586,023, PCT 공개 번호 WO 2010/003118 및 2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질, 또는 예를 들어, 미국 특허 번호 7,025,962, 유럽 특허 번호 1947183B1, 미국 특허 번호 7,812,135, 미국 특허 번호 8,388,967, 미국 특허 번호 8,591,886, 유럽 특허 번호 EP1866339, PCT 공개 번호 WO2011/028683, PCT 공개 번호 WO2013/039954, PCT 공개 번호 WO2005/007190, PCT 공개 번호 WO2007/133822, PCT 공개 번호 WO2005/055808, PCT 공개 번호 WO99/40196, PCT 공개 번호 WO2001/03720, PCT 공개 번호 WO99/20758, PCT 공개 번호 WO2006/083289, PCT 공개 번호 WO2005/115451, 미국 특허 번호 7,618,632, 및 PCT 공개 번호 WO2011/051726에 기재된 항-GITR 항체를 포함한다.

한 실시양태에서, 사용되는 면역조정제는 가용성 리간드 (예를 들어, CTLA-4-Ig) 또는 PD-L1, PD-L2 또는 CTLA4에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙과 조합하여 투여될 수 있다. 예시적인 항-CTLA4 항체는 트레멜리무맙 (화이자(Pfizer)로부터 입수가능한 IgG2 모노클로날 항체, 이전에 티실리무맙으로 공지됨, CP-675,206); 및 이필리무맙 (CTLA-4 항체, MDX-010로서 또한 공지됨, CAS 번호 477202-00-9)을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물로의 치료 후 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 항-LAG-3 항체 및 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다. 본원에 언급된 항체의 조합은 개별적으로, 예를 들어 개별 항체로, 또는 연결되어, 예를 들어 이중특이적 또는 삼중특이적 항체 분자로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 및 항-TIM-3 또는 항-LAG-3 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체가 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 언급된 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양)을 치료하는 데 사용된다. 상기 언급된 조합의 효능은 관련 기술분야에 공지된 동물 모델에서 시험될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 및 항-LAG-3의 상승작용적 효과를 시험하기 위한 동물 모델은, 예를 들어, 문헌 [Woo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27]에 기재되어 있다.

조합 요법에 사용될 수 있는 예시적인 면역조정제는, 예를 들어 아푸투주맙 (로슈®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 레날리도마이드 (CC-5013, 레블리미드(Revlimid)®); 탈리도미드 (탈로미드(Thalomid)®), 악티미드 (CC4047); 및 시토카인, 예를 들어 IL-21 또는 IRX-2 (인터류킨 1, 인터류킨 2 및 인터페론 γ를 비롯한 인간 시토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, 아이알엑스 테라퓨틱스(IRX Therapeutics)로부터 입수가능함)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 항바이러스 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 이러한 면역조정제의 예시적인 용량은 약 1 내지 10 mg/kg, 예를 들어, 3 mg/kg의 항-PD-1 항체 분자의 용량, 및 약 3 mg/kg의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙의 용량을 포함한다.

본 발명의 항바이러스 화합물을 면역조정제와 조합하여 사용하는 방법의 실시양태의 예는 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 하위종 또는 종과 함께 사용될 수 있는 이들을 포함한다:

i. 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 면역조정제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.

ii. 실시양태 i에 있어서, 면역조정제가 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제인 방법.

iii. 실시양태 i 또는 ii에 있어서, 공동자극 분자의 활성화제가 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 및 CD83 리간드 중 하나 이상의 효능제인 방법.

iv. 상기 실시양태 i-iii 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 체크포인트 분자의 억제제가 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGFR 베타로부터 선택되는 것인 방법.

v. 실시양태 i-iii 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 체크포인트 분자의 억제제가 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 CTLA4의 억제제 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.

vi. 실시양태 i-v 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 체크포인트 분자의 억제제가 면역 체크포인트 분자에 결합하는 가용성 리간드 또는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.

vii. 실시양태 i-vi 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG1 또는 IgG4 (예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG4)로부터의 것인 방법.

viii. 실시양태 i-vii 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 변경된 것인, 예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키기 위해 돌연변이된 것인 방법.

ix. 실시양태 i-viii 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항체 분자가 PD-1 또는 PD-L1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자인 방법.

x. 실시양태 i-ix 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역조정제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체인 방법.

xi. 실시양태 i-x 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역조정제가 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105로부터 선택된 항-PD-L1 항체인 방법.

xii. 실시양태 i-x 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역조정제가 항-LAG-3 항체 분자인 방법.

xiii. 실시양태 xii에 있어서, 항-LAG-3 항체 분자가 BMS-986016인 방법.

xiv. 실시양태 i-x 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역조정제가 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어, 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg 또는 약 3 mg/kg의 용량으로, 예를 들어, 주당 1회 내지 2, 3 또는 4주당 1회로 투여되는 항-PD-1 항체 분자인 방법.

xv. 실시양태 xiv에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 격주로 투여되는 것인 방법.

xvi. 실시양태 xv에 있어서, 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어, 니볼루맙이 약 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg, 2 mg/kg 또는 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 정맥내로 투여되는 것인 방법.

xvii. 실시양태 xv에 있어서, 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어, 니볼루맙이 약 2 mg/kg의 용량으로 3주 간격으로 정맥내로 투여되는 것인 방법.

일반적 합성 절차

본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하기 일반적인 합성 경로에 의해 합성될 수 있으며, 그의 구체적인 예는 실시예에서 보다 상세하게 기재된다.

본 발명의 화합물을 합성하기 위해 이용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).

약어 목록

Ac 아세틸

ACN 또는 MeCN 아세토니트릴

AcOEt / EtOAc 에틸 아세테이트

AcOH 아세트산

aq 수성

Bn 벤질

Bu 부틸 (nBu = n-부틸, tBu = tert-부틸)

CDI 카르보닐디이미다졸

CH₃CN 아세토니트릴

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔

Boc₂O 디-tert-부틸 디카르보네이트

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트

DiBAl-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드

DIPEA 또는 DIEA N-에틸디이소프로필아민

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DMAP 디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드

EI 전기분무 이온화

Et₂O 디에틸에테르

Et₃N 트리에틸아민

Ether 디에틸에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

FC 플래쉬 크로마토그래피

h 시간(들)

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HCl 염산

HMPA 헥사메틸포스포르아미드

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

H₂O 물

IPA 이소프로판올

L 리터(들)

LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법

LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

MgSO₄ 황산마그네슘

Me 메틸

MeI 아이오도메탄

MeOH 메탄올

mg 밀리그램

min 분(들)

mL 밀리리터

MS 질량 분석법

MsCl 메탄술포닐 클로라이드

NaHCO₃ 중탄산나트륨

Na₂SO₄ 황산나트륨

NH₂OH 히드록실아민

Pd/C 목탄 상 팔라듐

Pd(OH)₂ 수산화팔라듐

PG 보호기

Ph 페닐

Ph₃P 트리페닐 포스핀

Prep 정제용

Rf 전개율

RP 역상

Rt 체류 시간

RT 실온

SFC 초임계 유체 크로마토그래피

SiO₂ 실리카 겔

SOCl₂ 티오닐 클로라이드

T3P® 프로필포스폰산 무수물

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TBDMS t-부틸디메틸실릴

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

TsCl 톨루엔 술포닐 클로라이드

TsOH 톨루엔 술폰산

본 발명의 화합물은 본원에 제공된 실시예 및 반응식에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 사용하여 통상적으로 입수가능한 화합물로부터 제조된다.

본문의 범주 내에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 용이하게 제거가능한 기만을 "보호기"라 지정한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 대안적으로 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.

적어도 하나의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 소듐 또는 포타슘 히드록시드, 카르보네이트 또는 히드로겐 카르보네이트로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 산 부가염 등의 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여, 또는 이온 교환체로의 처리에 의해 등전점으로 중화시킴으로써 형성될 수 있다.

염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고; 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.

본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물은 공지된 방식 그 자체로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는 예를 들어, 다상 용매 혼합물 사이에의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.

중간체 및 최종 생성물은 예를 들어, 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재) 결정화 등을 사용하여 표준 방법에 따라 후처리 및/또는 정제될 수 있다.

실시예

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 제한적인 것으로 간주되지 않아야 한다. 실시예에 걸쳐 사용된 검정은 관련 기술분야에서 널리 확립되어 있다: 이들 검정에서의 효능의 입증은 일반적으로 대상체에서의 효능을 예측한 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 실시예를 참조하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 합성에 대한 일반적 방법은 하기 반응식 I 내지 III에 제공된다.

반응식 I. 화학식 (I)의 화합물의 합성에 대한 일반적 방법

반응식 I은 본원에 기재된 중간체로부터 화학식 (I)의 많은 화합물을 합성하는 일반적 방법을 나타낸다. 비시클릭 중간체 (예를 들어, 중간체 I-1)는 관심 W-L-모이어티의 부착을 위해 N-알킬화될 수 있고, 특히 여기서 L은 -CH₂-를 통해 부착된다. W-L-X는 이러한 반응에 적합한 알킬화제를 나타내며, 여기서 X는 이탈기, 예컨대 할로 (바람직하게는 Br 또는 I) 또는 술포네이트 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이다. 물론 W-L-모이어티는 화학식 (I)의 생성물에서 추가로 변형될 수 있는 관능기, 예컨대 히드록실 기 또는 아민 기를, 바람직하게는 보호된 형태로 함유할 수 있고, 이는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 탈보호되고 추가로 유도체화될 수 있다.

R은 단순 알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 n-부틸일 수 있고; W-L-이 에스테르를 함유하는 경우에, R은 W-L-에서의 것과 용이하게 구별될 수 있는 벤질과 같은 상이한 에스테르일 수 있고, 따라서 R은 반응식 I에서 커플링 반응을 위해 선택적으로 가수분해될 수 있다. 일부 실시예에서는, R이, 추정 상 우발적 수분 또는 수산화물의 존재로 인해, 알킬화 반응 조건 하에 가수분해되는 에스테르이고; 다른 예에서는, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 물의 첨가 등의 별개의 가수분해 단계가 사용된다. 이어서, 생성된 유리 카르복실레이트 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건 및 시약의 사용을 통해 목적하는 Cy 기를 함유하는 적합한 아민에 용이하게 커플링된다. 이는 카르복실레이트의 직접 아미드화일 수 있거나, 또는 이는 관련 기술분야에 공지되고 첨부된 실시예에 의해 예시된 바와 같이 카르복실산을 활성화된 중간체 (아실 클로라이드, 아실 무수물 등)로 전환시킴으로써 달성될 수 있다.

반응식 II. 화학식 (I)의 화합물의 대안적 제조.

반응식 II는 하기 실시예 51에 의해 예시된 화학식 I의 화합물의 대안적 합성을 도시한다. 이 합성 반응식은 본원에 기재된 바와 같이 제조된 중간체 (예를 들어, 하기 I-17 참조)로 시작하고, 아민을 사용하여 락톤을 개방함으로써 관심 W-L-모이어티를 도입한다. 나타내어진 제1 중간체는 유리 1급 히드록실 기를 함유하며, 이는 이탈기 (예에서 Cl, 그러나 대신에 알킬술포네이트 또는 아릴술포네이트가 사용될 수 있음)로 용이하게 전환된다. 염기 조건 (예를 들어, NaH) 하에, 이탈기는 용이하게 치환되어 목적하는 W-L-기가 부착된 새로운 6원 고리를 형성한다. 반응식 I에서와 같이, 도입된 W-L-모이어티는 임의로 보호된 형태의 관능기를 함유할 수 있고, 이는 후속적으로 원하는 대로 변형될 수 있다. 실시예 51은, 예를 들어 W-L-기에 티오에테르를 가지며, 황 원자는 산화되어 목적하는 술폰을 제공한다.

반응식 III. 화학식 I의 화합물에 대한 추가의 합성 경로.

반응식 III은 카르복시-피리돈 유도체 (그의 합성은 본원에 기재됨)(예를 들어, 실시예 91)로 시작하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 제공한다. 출발 물질은 본원에 기재된 바와 같이 제조되고 (예를 들어, I-17C), 통상적인 방법에 의해, 아민 질소가 목적하는 W-L-모이어티에 부착되어 있는 히드록시에틸-치환된 아민 유도체에 커플링된다. 커플링이 완료된 후, 유리 히드록실이 이탈기 예컨대 Cl 또는 메실레이트 등으로 전환된 다음, 염기성 조건 하에 피리돈 고리 질소 상에 고리화되거나; 대안적으로, 커플링이 전형적인 미츠노부 조건 (예를 들어, 트리페닐포스핀 및 DIAD로의 처리) 하에 달성될 수 있다. 여기서 다시, W-L-모이어티는, 목적하는 표적 화합물을 제공하기 위해 W-L-부분을 추가로 변형 또는 유도체화하는 데 후속적으로 사용될 수 있는, 임의로 보호된 형태의 관능기를 함유할 수 있다.

통상의 기술자는, 이들 방법을 하기 실시예에 의해 예시되는 추가의 확장, 변형 및 변경과 함께 사용하여, 화학식 I의 다양한 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.

주요 중간체의 제조

중간체 1

부틸 1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실레이트

부틸 6-(디부톡시메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (I-1B). n-BuOH 중 6-(디메톡시메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (I-1A) (5 g, 23.45 mmol)의 슬러리 (100 mL)에 TsOH.H₂O (0.446 g, 2.345 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-1B를 암적색 오일로서 및 Bu/Bu 및 Me/Bu 아세탈의 혼합물로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 312 (M+1) OBu/OMe, 354 (M+1) OBu/OBu.

부틸 6-포르밀-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (I-1C). I-1B (8.29 g, 23.45 mmol)를 TFA (200 mL) 중에 용해시켰다. 산성 용액에 H₂O (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 암색 잔류물을 DCM에 녹이고, H₂O 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 I-1C를 암갈색 발포체로서 수득하였다.

LCMS m/z: 224 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.95 - 1.03 (m, 3 H) 1.48 (dq, J=15.01, 7.43 Hz, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 4.42 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 7.44 (br. s.,1 H) 8.35 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 9.90 (br. s., 1 H).

5-(부톡시카르보닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (I-1D). t-BuOH (85 mL)/H₂O (85 mL) 중 I-1C (3.53 g, 15.81 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 2-메틸-2-부텐 (50.3 mL, 474 mmol)에 이어서 NaH₂PO₄.H₂O (3.27 g, 23.72 mmol) 및 NaClO₂ (2.145 g, 23.72 mmol)를 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 CHCl₃ 및 2 M HCl로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 CHCl₃으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황갈색 고체를 Et₂O 및 헵탄으로 연화처리하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 프릿 상에서 건조시켰다. I-1D를 황갈색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 240 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.91 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.40 (dq, J=14.91, 7.40 Hz, 2 H) 1.59 - 1.68 (m, 2 H) 4.20 (t, J=6.50 Hz, 2 H) 7.00(br. s., 1 H) 8.06 (d, J=7.24 Hz, 1 H).

부틸 6-((2-클로로에틸)카르바모일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (I-1E). DCM (75 mL) 중 I-1D (1.47 g, 6.14 mmol)의 용액에 DIEA (2.146 mL, 12.29 mmol)에 이어서 TMSCl (1.571 mL, 12.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, SOCl₂ (0.942 mL, 12.90 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 2.5 h의 과정에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2-클로로에탄아민 HCl (2.85 g, 24.58 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (5.37 mL, 30.7 mmol)를 느리게 첨가하였다. 염기를 첨가하자, 황색 혼합물이 극도로 어두워졌다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2 M HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. I-1E를 암색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 301 (M+1).

부틸 1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실레이트 (I-1). ACN (51.0 mL) 중 I-1E (0.767 g, 2.55 mmol)의 용액에 DIEA (2.227 mL, 12.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 순차적으로 2 M HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물 (I-1)을 암색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 265 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.96 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.46 (dq, J=15.03, 7.43 Hz, 2 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 4.29 - 4.37 (m, 4 H) 6.46 (br. s., 1 H) 7.17 (d, J=7.39 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.39 Hz, 1 H).

중간체 2

(1-(시클로프로필술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

벤질 2-(시클로프로필술포닐)아세테이트 (I-2B). DMF 중 소듐 시클로프로판술피네이트 (5.79 g, 45.2 mmol)의 슬러리 (30 mL)에 벤질 2-브로모아세테이트 (5.97 mL, 37.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 이것을 H₂O 및 Et₂O로 희석하였다. 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 Et₂O 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 I-2B (9.37 g, 36.8 mmol, 98% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H) 1.24 - 1.31 (m, 2 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 5 H).

벤질 1-(시클로프로필술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-2C). DMF (350 mL) 중 I-2B (9.37 g, 36.8 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (10.18 g, 73.7 mmol)에 이어서 1,2-디브로모에탄 (3.81 mL, 44.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, Et₂O로 희석하였다. 생성된 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 물로 세척하였다. 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 오일을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 0-100% DCM/헵탄)에 의해 정제하여 I-2C를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 2 H) 1.20 - 1.25 (m, 2 H) 1.63 - 1.68 (m, 2 H) 1.72 - 1.78 (m, 2 H) 3.00 (tt, J=8.09, 4.90 Hz, 1 H) 5.22 - 5.26 (m, 2 H) 7.32 - 7.41 (m, 5 H).

(1-(시클로프로필술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-2D). THF (50 mL) 중 I-2C (6.53 g, 23.29 mmol)의 용액에 LiBH₄ (THF, 11.65 mL 중 2 M, 23.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl/얼음 혼합물에 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 2상 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 무색 오일을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-2D를 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS m/z: 177 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.01 - 1.10 (m, 4 H) 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.47 - 1.52 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 2 H) 3.92 (d, J=6.11 Hz, 2 H).

(1-(시클로프로필술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-2). DCM (40 mL) 중 I-2D (3.7 g, 20.99 mmol)의 용액에 DIEA (7.33 mL, 42.0 mmol) 및 MsCl (1.800 mL, 23.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 색이 무색에서 황색으로 변하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2M HCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 (I-2)을 호박색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 2 H) 1.18 - 1.23 (m, 2 H) 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.61 - 1.67 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H).

중간체 3

(1-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-2-일)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-((4-옥소부탄-2-일)티오)아세테이트 (I-3B). DCM (20 mL) 중 I-3A (0.909 mL, 8.32 mmol)의 용액에 NEt₃ (1.160 mL, 8.32 mmol)에 이어서 크로톤알데히드 시스 & 트랜스 (0.689 mL, 8.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 2 M HCl로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-3B를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 191 (M+1).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.29 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.38 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 2.63 (dt, J=7.25, 1.58 Hz, 1 H) 2.76 (dquin, J=6.46, 1.73, 1.73, 1.73, 1.73 Hz, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 (d, J=6.94 Hz, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 3 H) 9.75 - 9.78 (m, 1 H).

에틸 2-((4-히드록시부탄-2-일)티오)아세테이트 (I-3C). THF (25 mL) 중 I-3B (1.47 g, 7.73 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 NaBH₄ (0.146 g, 3.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 1.5시간 동안 교반한 후, 이것을 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-3C를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 193 (M+1).

에틸 2-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-2-일)티오)아세테이트 (I-3D). DCM (25 mL) 중 I-3C (1.35 g, 7.02 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.956 g, 14.04 mmol)에 이어서 TBSCl (1.164 g, 7.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 DCM으로 희석하고, 2 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-3D를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 307 (M+1).

에틸 2-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-2-일)술포닐)아세테이트 (I-3E). DCM (50 mL) 중 I-3D (2 g, 6.52 mmol)의 용액에 mCPBA (2.92 g, 13.05 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-3E를 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS m/z: 339 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.07 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.33 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.45 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 1.70 (ddt, J=14.02, 9.38, 4.76, 4.76 Hz, 1 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 3.59 - 3.69 (m, 1 H) 3.73 (ddd, J=10.42, 8.66, 4.55 Hz, 1 H) 3.83 (dt, J=10.48, 5.30 Hz, 1 H) 3.98 (td, J=14.04, 5.92 Hz, 2 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H).

에틸 1-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-2-일)술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-3F)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-3E로부터 제조하였다. I-3F를 암오렌지색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 365 (M+1).

(1-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-2-일)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-3G)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-3F로부터 제조하였다. I-3G를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 323 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.05 (td, J=5.09, 1.47 Hz, 2 H) 1.42 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.50 (td, J=5.28, 1.96 Hz, 2 H) 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 2.37 (dd, J=8.80, 5.04 Hz, 1 H) 2.63 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H) 3.83 (dt, J=10.27, 5.09 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=5.48 Hz, 2 H).

(1-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-2-일)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-3)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-3G로부터 제조하였다. I-3을 오렌지색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 401 (M+1).

중간체 4

(1-((1-((벤질옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

부틸 1-((벤질옥시)메틸)시클로프로판-1-술포네이트 (I-4B). THF (200 mL) 중 I-4A (4.28 mL, 28.1 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. nBuLi (13.46 mL, 33.7 mmol)를 -75℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 황색 용액을 약 15분 동안 교반하였다. 벤질옥시메틸 클로라이드 (4.68 mL, 33.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H₂O로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂ 0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 (I-4B)을 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS m/z: 299 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.86 - 0.92 (m, 3 H) 1.08 - 1.13 (m, 2 H) 1.37 (dq, J=15.00, 7.44 Hz, 2 H) 1.46 - 1.51 (m, 2 H) 1.61 - 1.71 (m,2 H) 3.79 (s, 2 H) 4.23 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H).

1-((벤질옥시)메틸)시클로프로판-1-술폰산 (I-4C). DME (100 mL)/H₂O (100 mL) 중 I-4B (6.14 g, 20.58 mmol)의 용액에 티오시안산칼륨 (2.1 g, 21.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였고, 이후 이것을 실온으로 냉각시키고, H₂O 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 감압 하에 농축시켜 I-4C를 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS m/z: 243 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.57 - 0.61 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 7.21 - 7.36 (m, 5 H).

1-((벤질옥시)메틸)시클로프로판-1-술포닐 클로라이드 (I-4D). DMF 중 I-4C (5.7 g, 20.26 mmol)의 혼합물 (5.5 mL)에 SOCl₂ (55 mL, 754 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 약 45분 후, 반응 혼합물은 균질해졌고, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-4D를 오렌지색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.37 - 1.43 (m, 2 H) 1.76 - 1.82 (m, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H).

(((1-히드로술포닐시클로프로필)메톡시)메틸)벤젠 나트륨 염 (I-4E). H₂O (15 mL) 중 아황산나트륨 (3.48 g, 27.6 mmol)의 용액에 NaHCO₃ (4.64 g, 55.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 약 45분 동안 교반한 후, I-4D (7.2 g, 27.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 황갈색 잔류물을 MeOH로 연화처리하였다. 불용성 물질을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. I-4E를 황갈색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 277 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.22 (d, J=2.54 Hz, 2 H) 0.62 (d, J=2.49 Hz, 2 H) 3.62 (s, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 7.29 (d, J=1.91 Hz, 5 H).

에틸 2-((1-((벤질옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)아세테이트 (I-4F). DMF 중 I-4E (6.6 g, 26.6 mmol)의 슬러리 (25 mL)에 에틸 브로모아세테이트 (2.96 mL, 26.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, Et₂O로 희석하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-4F를 오렌지색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 313 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H) 1.30 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.57 - 1.63 (m, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 4.20 - 4.27 (m, 2 H) 4.28 (s, 2H) 4.57 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H).

에틸 1-((1-((벤질옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-4G)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-4F로부터 제조하였다. I-4G를 담황색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 339 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 1.05 - 1.10 (m, 2 H) 1.23 (t, J=7.19 Hz, 3 H) 1.57 - 1.63 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H) 1.78 - 1.84 (m, 2 H)₃.71 (s, 2 H) 4.13 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H).

(1-((1-((벤질옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-4H)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-4G로부터 제조하였다. I-4H를 무색 오일로서 단리시켰으며, 이는 밤새 진공 하에 응고되었다.

LCMS m/z: 297 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 2 H) 1.05 - 1.11 (m, 2 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 3.47 (t, J=5.65 Hz, 1 H)₃.75 (s, 2 H) 3.83 (d, J=5.67 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 7.29 - 7.43 (m, 5 H).

(1-((1-((벤질옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-4)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-4G로부터 제조하였다. I-4를 오렌지색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 4 H) 1.57 - 1.66 (m, 4 H) 3.00 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 5H).

중간체 5

(1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

(((1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메톡시)메틸)벤젠 (I-5B). THF (0.5 mL)/iPrOH (1 mL) 중 I-4 (0.315 g, 0.841 mmol)의 용액에 CsF (0.192 g, 1.262 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et₂O로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-5B를 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS m/z: 299 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.01 - 1.07 (m, 2 H) 1.07 - 1.12 (m, 2 H) 1.54 - 1.63 (m, 4 H) 3.79 (s, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 4.58 (d, J=48.86 Hz, 1H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H).

(1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-5C). AcOH 중 I-5B (0.166 g, 0.556 mmol)의 용액에 Pd/C (5.92 mg, 5.56 μmol)을 첨가하였다. 분위기를 H₂로 교환하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 아크로스(Acros) 필터 디스크를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 I-5C를 회백색 반고체로서 수득하였다.

LCMS m/z: 209 (M+1).

(1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-5)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-5C로부터 제조하였다. I-5를 황색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 287 (M+1).

중간체 6

(1-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

(((1-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메톡시)메틸)벤젠 (I-6A).

THF (3 mL) 중 I-4H (0.25 g, 0.844 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.037 g, 0.928 mmol)에 이어서 MeI (0.053 mL, 0.852 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-6A를 황색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 311 (M+1).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.98 - 1.02 (m, 2 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 1.48 - 1.52 (m, 2 H) 1.53 - 1.57 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.30 - 7.40 (m, 5 H).

(1-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-6B)을 I-5C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-6A로부터 제조하였다. I-6B를 황색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 211 (M+1).

(1-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-6)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-6B로부터 제조하였다. I-6을 갈색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 299, (M+1).

중간체 7

tert-부틸 3-((1-(((메틸술포닐)옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트

1-tert-부틸 3-(2-티옥소피리딘-1(2H)-일) 아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (I-7B). DCM (50 mL) 중 I-7A (5 g, 24.85 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 냉각 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.26 mL, 37.3 mmol) 및 한 방울의 DMF을 첨가하였고, 이는 즉시 격렬한 버블링을 일으켰다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 알루미늄 호일로 덮었다. DMAP (0.304 g, 2.485 mmol)에 이어서 소듐 2-티옥소피리딘-1(2H)-올레이트 (5 g, 33.5 mmol)를 첨가하였다. 1시간 45분 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, H₂O로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, DCM으로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (I-7B)을 암색 점성 오일로서 수득하였다.

LCMS m/z: 311 (M+1).

tert-부틸 3-(피리딘-2-일술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (I-7C). I-7B (7.71 g, 24.84 mmol)를 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 150 W 램프로부터의 조사 하에 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50.0 mL)로 희석하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 삼염화루테늄 (0.026 g, 0.124 mmol)을 첨가하고, 이어서 과아이오딘산나트륨 (31.9 g, 149 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc 및 H₂O로 희석하였다. 불용성 물질을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 헹구었다. 2상 여과물을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트 상에 건조 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 (I-7C)을 담황색 오일로서 수득하였다.

LCMS m/z: 299 (M+1), 243 (M-55).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 4.16 - 4.23 (m, 2 H) 4.39 (br. s., 2 H) 4.41 - 4.53 (m, 1 H) 7.58 (ddd, J=7.65, 4.72, 1.12 Hz, 1 H)₇.96 - 8.03 (m, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 1 H) 8.69 - 8.76 (m, 1 H).

소듐 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-술피네이트 (I-7D). THF (45 mL) 중 I-7C (2.84 g, 9.52 mmol)의 용액에 소듐 에탄티올레이트 (2.402 g, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 추가의 소듐 에탄티올레이트 (2.402 g, 28.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 헵탄으로 희석하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 끈적끈적한 필터 케이크를 Et₂O로 세척하였다. 반고체를 EtOH에 녹이고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물 (I-7D)을 회백색 고체로서 단리시켰고, 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS m/z: 166 (M-55).

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ ppm 1.40 - 1.49 (m, 9 H) 3.12 - 3.23 (m, 1 H) 4.03 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 4.05 - 4.14 (m, 2 H).

tert-부틸 3-((2-에톡시-2-옥소에틸)술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (I-7E). DMF 중 I-7D (4.54 g, 18.68 mmol)의 혼합물 (100 mL)에 에틸 2-브로모아세테이트 (1.723 mL, 15.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 이것을 H₂O 및 Et₂O로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄에서부터 DCM으로 아세톤으로의 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (I-7E)을 황색 오일로서 수득하였다.

LCMS m/z: 252 (M-55).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.34 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 3.95 (s, 2 H) 4.13 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 6 H).

tert-부틸 3-((1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (I-7F)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-7E로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.29 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.63 - 1.69 (m, 2 H) 1.78 - 1.84 (m, 2 H) 4.14 - 4.20 (m, 2 H) 4.20 - 4.26(m, 2 H) 4.38 (dd, J=9.44, 6.16 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H).

tert-부틸 3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (I-7G)를 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-7F로부터 제조하였다. I-7G를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 236 (M-55).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.48 - 1.54 (m, 2 H) 2.43 (t, J=4.94 Hz, 1 H) 3.86 (d, J=4.94 Hz, 2 H) 4.08 -4.15 (m, 1 H) 4.17 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 4.22 - 4.30 (m, 1 H) 4.30 - 4.36 (m, 2 H).

tert-부틸 3-((1-(((메틸술포닐)옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (I-7)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-7G로부터 제조하였다. I-7을 황색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 392 (M+23), 314 (M-55).

중간체 8

(1-(시클로펜틸술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-(시클로펜틸티오)아세테이트 (I-8B). 아세톤 (80 mL) 중 I-8A (3.08 mL, 28.1 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (5.29 g, 38.3 mmol) 및 시클로펜틸 아이오다이드 (2.95 mL, 25.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 과량의 염기를 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 H₂O에 녹였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 티오황산나트륨 (3x)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물 (I-8B)을 무색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.25 - 1.31 (m, 3 H) 1.46 - 1.63 (m, 4 H) 1.67 - 1.89 (m, 2 H) 1.96 - 2.09 (m, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 3 H) 4.15 -4.22 (m, 2 H).

에틸 2-(시클로펜틸술포닐)아세테이트 (I-8C). EtOH (100 mL) 중 I-8B (3.97 g, 21.08 mmol)의 용액에 옥손 (25.9 g, 42.2 mmol) 및 촉매량의 H₂O를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반하고, 이후 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CHCl₃ 및 H₂O에 녹였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 티오황산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 0-100% DCM/헵탄)에 의해 정제하여 I-8C를 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.30 - 1.36 (m, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 2.02 - 2.17 (m, 4 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 4.24- 4.32 (m, 2 H).

에틸 1-(시클로펜틸술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-8D)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-8B로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 247 (M+1).

(1-(시클로펜틸술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-8E)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-8D로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.48 - 1.53 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.05 - 2.12 (m, 4 H) 2.55 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 3.77 (quin, J=8.30 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=4.84 Hz, 2 H).

(1-(시클로펜틸술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-8)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-8E로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 1.61 - 1.68 (m, 4 H) 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.05 - 2.11 (m, 4 H) 3.07 (s, 3 H) 3.68 quin, J=8.20 Hz, 1 H) 4.53 (s, 2 H).

중간체 9

(1-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)티오)아세테이트 (I-9B). 아세톤 (50 mL) 중 I-9A (1.429 mL, 13.03 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (2.456 g, 17.77 mmol), (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.74 mL, 11.85 mmol), 및 NaI (0.355 g, 2.369 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H₂O에 녹였다. 상을 분리하고, 유기 층을 수성 티오황산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-9B를 무색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.29 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.82 (quin, J=1.00 Hz, 2 H) 2.72 (t, J=7.24 Hz, 2 H) 3.22(s, 2 H) 3.70 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 4.20 (t, J=7.10 Hz, 2 H).

에틸 2-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)술포닐)아세테이트 (I-9C). DCM (100 mL) 중 I-9B (3.68 g, 12.58 mmol)의 용액에 mCPBA (5.64 g, 25.2 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.07 (s, 1 H) 0.91 (s, 9 H) 1.34 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 2.08 (dd, J=10.10, 5.75 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.76(t, J=5.80 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.29 (q, J=7.14 Hz, 2 H).

에틸 1-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-9D)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-9C로부터 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.31 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.11 (m, 2H) 3.47 - 3.56 (m, 2 H) 3.73 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H).

(1-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-9E)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-9D로부터 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 0.99 - 1.05 (m, 2 H) 1.46 - 1.52 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 2.48 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.73 (t, J=5.84 Hz, 2 H) 3.89 (d, J=5.77 Hz, 2 H).

(1-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-9)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-9E로부터 제조하였다. 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.04 - 0.10 (m, 6 H) 0.88 - 0.92 (m, 9 H) 1.18 - 1.24 (m, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 3.08 (s,3 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.75 (t, J=5.82 Hz, 2 H) 4.54 (s, 2 H).

중간체 10

(1-(tert-부틸술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

메틸 1-(tert-부틸술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-10B)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-10A로부터 제조하였다. 표제 화합물을 왁스상 고체로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.60 - 1.65 (m, 2 H) 1.78 - 1.83 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H).

(1-(tert-부틸술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-10C)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-10B로부터 제조하였다. I-10C를 백색 고체로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.03 - 1.07 (m, 2 H) 1.49 - 1.51 (m, 9 H) 1.55 - 1.60 (m, 2 H) 2.82 - 2.87 (m, 1 H) 3.88 (d, J=5.97 Hz, 2 H).

(1-(tert-부틸술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-10)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-10C로부터 제조하였다. 표제 화합물을 호박색 왁스상 고체로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.23 - 1.28 (m, 2 H) 1.50 (s, 9 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H).

중간체 11

(1-(옥세탄-3-일술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-(옥세탄-3-일술포닐)아세테이트 (I-11B). 아세톤 (50 mL) 중 3-아이오도옥세탄 (0.957 mL, 10.87 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (2.254 g, 16.31 mmol) 및 에틸 2-메르캅토아세테이트 (1.311 mL, 11.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 60℃에서 밤새 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 필터 케이크를 아세톤으로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOH에 녹이고, 옥손 (13.37 g, 21.74 mmol) 및 물 대략 0.3 mL로 처리하였다. 5시간 후, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 DCM에 녹이고, 수성 티오황산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 209 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.33 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 4.26 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 4.91 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 4.98 - 5.06 (m, 2 H).

에틸 1-(옥세탄-3-일술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-11C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-11B로부터 제조하였다. I-11C를 담황색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 235, (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.28 (t, J=7.16 Hz, 3 H) 1.62 - 1.69 (m, 2 H) 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 4.22 (q, =7.14 Hz, 2 H) 4.83 - 4.91 (m, 3 H)₅.07 - 5.15 (m, 2 H).

(1-(옥세탄-3-일술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-11D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-11C로부터 제조하였다. I-11D를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 193 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 2.02 (t, J=4.92 Hz, 1 H) 3.86 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 4.68 - 4.80 (m, 1 H) 4.86 (t, J=7.60 Hz, 2 H) 5.01 - 5.10 (m, 2 H).

(1-(옥세탄-3-일술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-11)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-11D로부터 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 271 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.20 - 1.26 (m, 2 H) 1.63 - 1.69 (m, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 4.89 (t, J=7.73 Hz, 2H) 5.00 - 5.06 (m, 2 H).

중간체 12

(1-(이소프로필술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

메틸 1-(이소프로필술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-12B)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-12A로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 207 (M+1).

(1-(이소프로필술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-12C)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-12B로부터 제조하였다. I-12C를 회백색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 179 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.99 - 1.04 (m, 2 H) 1.40 (d, J=6.90 Hz, 6 H) 1.47 - 1.52 (m, 2 H) 2.47 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 3.56 (dt, J=13.73,6.85 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=5.62 Hz, 2 H).

(1-(이소프로필술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-12)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-12C로부터 제조하였다. 표제 화합물을 암색 점성 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 257 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.17 - 1.23 (m, 2 H) 1.42 (d, J=6.80 Hz, 6 H) 1.63 - 1.68 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.46 (dt, J=13.63, 6.80 Hz, 1H) 4.53 (s, 2 H).

중간체 13

(1-(에틸술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-(에틸술포닐)아세테이트 (I-13B). EtOH (50 mL) 중 I-13A (3.00 mL, 29.1 mmol)의 용액에 진한 H₂SO₄ (1 방울)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥손 (35.7 g, 58.1 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-13B를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 181 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.33 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.45 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 3.29 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2H).

에틸 1-(에틸술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-13C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-13B로부터 제조하였다. I-13C를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 207 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.29 - 1.34 (m, 3 H) 1.41 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.63 - 1.68 (m, 2 H) 1.76 - 1.81 (m, 2 H) 3.47 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 4.22 - 4.30 (m, 2 H).

(1-(에틸술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-13D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-13C로부터 제조하였다. I-13D를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 165 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.00 - 1.05 (m, 2 H) 1.42 (t, J=7.51 Hz, 3 H) 1.48 - 1.53 (m, 2 H) 2.45 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 3.22 (q, J=7.50 Hz,2 H) 3.90 (d, J=5.67 Hz, 2 H).

(1-(에틸술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-13)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-13D로부터 제조하였다. 표제 화합물을 암색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 243 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.18 - 1.23 (m, 2 H) 1.43 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.63 - 1.67 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.19 (q, J=7.48 Hz, 2 H) 4.53(s, 2 H).

중간체 14

(1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

메틸 1-(메틸술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-14B)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-14A로부터 제조하였다. I-14B를 담황색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.65 - 1.70 (m, 2 H) 1.79 - 1.84 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H).

(1-(메틸술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-14C)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-14B로부터 제조하였다. I-14C를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 151 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.01 - 1.08 (m, 2 H) 1.48 - 1.54 (m, 2 H) 2.48 (t, J=5.45 Hz, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.92 (d, J=5.53 Hz, 2 H).

(1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-14)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-14C로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 229 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.22 (td, J=5.97, 1.52 Hz, 2 H) 1.65 (ddd, J=5.92, 5.28, 1.47 Hz, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 3.06 - 3.11 (m, 3 H) 4.54(s, 2 H).

중간체 15

(1-(메틸술포닐)시클로부틸)메틸 메탄술포네이트

에틸 1-(메틸술포닐)시클로부탄카르복실레이트 (I-15B). DMF 중 I-15A (0.794 mL, 6.02 mmol) 및 K₂CO₃ (1.663 g, 12.03 mmol)의 슬러리 (20 mL)에 1,3-디브로모프로판 (0.736 mL, 7.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 Et₂O로 희석하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 Et₂O로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 0-50% DCM/헵탄)에 의해 정제하여 I-15B를 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS:

m/z: 207 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.98 - 2.21 (m, 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 2.77 - 2.90 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 4.32 (q, J=7.14 Hz, 2 H).

(1-(메틸술포닐)시클로부틸)메탄올 (I-15C)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-15B로부터 제조하였다. I-15C를 무색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.01 - 2.18 (m, 4 H) 2.51 (br. s., 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 2 H) 2.86 (s, 3 H) 4.10 (s, 2 H).

(1-(메틸술포닐)시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (I-15)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-15C로부터 제조하였다. I-15를 황갈색 고체로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.05 - 2.24 (m, 4 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 4.66 (s, 2 H).

중간체 16

2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)에틸 메탄술포네이트

2-(2-(벤질옥시)에틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (I-16B). THF (50 mL) 중 I-16A (2.362 mL, 24.96 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 냉각 용액에 nBuLi (10.98 mL, 27.5 mmol)를 적가하고, 이어서 벤질-2-브로모에틸 에테르 (3.99 mL, 25.2 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H₂O로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 2 M HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-16B를 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS m/z: 255 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.39 (m, 3 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 4.46 - 4.59 (m, 2 H) 7.27 - 7.41 (m, 5 H).

2-(2-히드록시에틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (I-16C). EtOH (10 mL) 중 I-16B (2.1 g, 8.26 mmol)의 용액에 Pd/C (0.05 g, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H₂의 분위기 하에 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH을 포함하는 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 I-16C를 무색 오일로서 수득하였다.

LCMS m/z: 165 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 1.97 - 2.27 (m, 3 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.72 - 3.91 (m, 2 H).

2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)에틸 메탄술포네이트 (I-16)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-16C로부터 제조하였다. 표제 화합물을 금빛 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 243 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.80 (dd, J=13.30, 6.26 Hz, 1 H) 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 2.22 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 2.27 - 2.47 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H).

중간체 17

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (I-17B). DMF (50 mL) 중 DMF (100 mL) 중 6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (5 g, 32.7 mmol), HOBt (6.00 g, 39.2 mmol) 및 EDC.HCl (7.51 g, 39.2 mmol)의 용액에 4-클로로벤질아민 (5.96 mL, 49.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 72시간 후, 추가의 4-클로로벤질아민 (3 mL)을 첨가하여, 추가의 전환을 발생시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음을 혼합물에 직접 첨가하였다. 탁한 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 생성된 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 H₂O 및 헵탄으로 세척하고, 밤새 프릿 상에서 건조시켰다. I-17B를 백색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 277 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 4.50 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 6.31 (dd, J=7.43, 0.78 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2H) 8.23 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 10.11 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 12.48 (br. s., 1 H).

5-((4-클로로벤질)카르바모일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (I-17C). SeO₂ (20 g, 180 mmol)로 채워진 밀봉된 튜브에 I-17B (3 g, 10.84 mmol) 및 디옥산 (120 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 72시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 및 Na₂SO₄의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 황색 고체로 농축시켰다. 고체를 DMF 150 mL에 녹이고, 옥손 (13.33 g, 21.68 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 0℃로 냉각시키고, 얼음을 혼합물에 직접 첨가하였다. 내용물을 H₂O로 희석하고, 2 M HCl을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. I-17C를 황색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 307 (M+1).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.49 - 4.57 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 10.18 (br. s., 1 H) 12.40 (br. s., 1 H).

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-7-카르복스아미드 (I-17). DMF (50 mL) 중 I-17C (1 g, 3.26 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.594 g, 4.89 mmol)의 용액에 1,2-디브로모에탄 (0.309 mL, 3.59 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 염수 (4x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-17을 황갈색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 333 (M+1).

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 4.37 (t, J=4.73 Hz, 2 H) 4.62 (d, J=5.99 Hz, 3 H) 4.69 - 4.74 (m, 2 H) 7.36 (s, 4 H) 7.43 (dd, J=7.57,0.95 Hz, 1 H) 8.55 - 8.58 (m, 1 H) 10.40 (br. s., 1 H).

중간체 18

2-(2-아미노에틸)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드

tert-부틸 (2-(3-클로로프로필술폰아미도)에틸)카르바메이트 (I-18B). 0℃로 냉각시킨 THF (100 mL) 중 I-18A (1.815 mL, 12.48 mmol) 및 DIEA (2.398 mL, 13.73 mmol)의 용액에 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.670 mL, 13.73 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-18B를 오렌지색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 245 (M-55).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 - 1.40 (m, 9 H) 2.02 - 2.11 (m, 2 H) 2.94 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 3.05 - 3.13 (m, 2 H)₃.70 - 3.75 (m, 2 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H) 7.20 (t, J=5.28 Hz, 1 H).

tert-부틸 (2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)에틸)카르바메이트 (I-18C). 0℃로 냉각시킨 DMF (50 mL) 중 I-18B (2 g, 6.65 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.293 g, 7.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 4일 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H₂O 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (4x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. I-18C를 담오렌지색 오일로서 단리시켰고, 추가 정제 없이 사용하였다.

LCMS m/z: 265 (M+1).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.20 (quin, J=7.09 Hz, 2 H) 3.08 (q, J=6.52 Hz, 2 H) 3.12 - 3.18 (m, 2 H) 3.20 (t, J=6.62 Hz, 2H) 6.84 (br. s., 1 H).

2-(2-아미노에틸)이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (I-18). 디옥산 (5.30 mL) 중 I-18C (1.4 g, 5.30 mmol)의 용액에 디옥산 (3 mL, 12.00 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 Et₂O 및 헵탄으로 연화처리하여 I-18을 수득하였다.

LCMS m/z: 165 (M+1).

중간체 19

(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)메탄아민

tert-부틸 ((1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트 (I-19B). DCM (10 mL) 중 I-19A (0.3 g, 1.611 mmol) 및 DIEA (0.844 mL, 4.83 mmol)의 용액에 MsCl (0.138 mL, 1.772 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 2 M HCl로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 2 M HCl (2x)로 세척하였다. 수성 추출물을 CHCl₃ (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 I-19B를 고동색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 - 1.48 (m, 9 H) 2.78 (dt, J=13.11, 6.75 Hz, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 3.36 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.67 (dd, J=8.02,5.67 Hz, 2 H) 3.99 (t, J=8.22 Hz, 2 H).

(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)메탄아민 (I-19). DCM (5 mL) 중 I-19B (0.417 g, 1.578 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 I-19를 고동색 오일로서 수득하였다.

LCMS m/z: 165 (M+1).

중간체 20

(1-(메틸술포닐)아제티딘-2-일)메탄아민

tert-부틸 ((1-(메틸술포닐)아제티딘-2-일)메틸)카르바메이트 (I-20B)를 I-19B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-20A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.46 (s, 8 H) 1.54 - 1.60 (m, 1 H) 1.83 - 1.98 (m, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.82 - 2.91 (m, 3 H) 3.24 - 3.41 (m,2 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 4.26 (br. s., 1 H) 4.69 (br. s., 1 H).

(1-(메틸술포닐)아제티딘-2-일)메탄아민 (I-20)을 I-19C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-20B로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 165 (M+1).

중간체 21

(1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

2-티옥소피리딘-1(2H)-일 1-플루오로시클로프로판카르복실레이트 (I-21A)를 I-7B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-플루오로시클로프로판카르복실산으로부터 제조하였다. I-21A를 암색 잔류물로서 수득하였다.

MS m/z 214.2 (M+1).

2-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)피리딘 (I-21B)을 I-7C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-21A로부터 제조하였다. I-21B를 백색 고체로서 단리시켰다.

MS m/z 202.2 (M+1).

소듐 1-플루오로시클로프로판-1-술피네이트 (I-21C). 에탄티올 (3.97 ml, 53.7 mmol)을 0℃에서 THF (29.8 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 1.073 g, 26.8 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하에 천천히 첨가하였다. 5분 후, THF (14.9 mL) 중 I-21B (1.8 g, 8.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에 이어서 50℃로 가온하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 DI수로 희석하고 2 N HCl 및 포화 수성 NaHCO₃을 사용해 pH 6으로 만들었다. 2상 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH 중에 현탁시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 I-21C를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ ppm 0.85 - 1.17 (m, 4 H).

벤질 2-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)아세테이트 (I-21D). 벤질 2-브로모아세테이트 (1.084 mL, 6.84 mmol)를 실온에서 DMF (6.84 mL) 중 I-21C (1.0 g, 6.84 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 내용물을 DI수 및 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 SiO₂ (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-21D를 투명한 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.33 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 - 1.66 (m, 3 H) 4.24 (d, J=0.64 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 7.27 - 7.50 (m, 5 H).

MS m/z 295.1 (M+1).

벤질 1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-21E)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-21D로부터 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.19 - 1.45 (m, 2 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.31 - 7.55 (m, 5 H).

MS m/z 299.1 (M+1).

(1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-21F)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-21E로부터 제조하였다. I-21F를 투명한 오일로서 수득하였다.

MS m/z 195.1 (M+1).

(1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-21)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-21F로부터 제조하였다. I-21을 투명한 오일로서 수득하였다.

MS m/z 273.1 (M+1).

중간체 22

(1-(시클로부틸술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-(시클로부틸티오)아세테이트 (I-22A). 마이크로웨이브 바이알에 DMF (14.8 mL), 에틸 2-메르캅토아세테이트 (890 mg, 7.41 mmol), K₂CO₃ (1075 mg, 7.78 mmol), 18-크라운-6 (196 mg, 0.741 mmol), 및 브로모시클로부탄 (500 mg, 3.70 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 90℃에서 3일에 걸쳐, 이어서 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-22A를 오렌지색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.26 (td, J=7.13, 2.62 Hz, 2 H) 1.84 - 2.10 (m, 4 H) 2.25 - 2.42 (m, 3 H) 3.16 (d, J=2.59 Hz, 2 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 4.15 (qd, J=7.13, 2.57 Hz, 1 H).

MS m/z 175.1 (M+1).

에틸 2-(시클로부틸술포닐)아세테이트 (I-22B). 옥손 (3.41 g, 5.55 mmol)을 실온에서 DMF (14.8 mL) 중 I-22A (0.645 g, 3.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였고, 그 동안 그것은 오렌지색 현탁액에서 연황색 현탁액으로 변하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (I-22B)을 수득하였으며, 이는 잔류 DMF을 함유하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 207.1 (M+1).

에틸 1-(시클로부틸술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-22C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-22B로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 3 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.87 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 2.48 - 2.71 (m, 2 H) 4.23 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 4.39 - 4.59 (m, 1 H).

MS m/z 233.2 (M+1).

(1-(시클로부틸술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-22D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-22C로부터 제조하였다.

MS m/z 191.1 (M+1).

(1-(시클로부틸술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-22)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-22D로부터 제조하였다.

MS m/z 269.2 (M+1).

중간체 23

tert-부틸 3-((1-(((메틸술포닐)옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 3-((2-에톡시-2-옥소에틸)티오)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-23A). 2 마이크로웨이브 바이알을 각각 DMF (14.8 mL), 에틸 2-메르캅토아세테이트 (1.763 mL, 15.99 mmol), K₂CO₃ (0.553 g, 4.00 mmol), 및 18-크라운-6 (1.057 g, 4.00 mmol)으로 채웠다. 하나의 바이알에 (S)-tert-부틸 3-브로모피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.00 mmol)를 첨가하고, 다른 바이알에 (R)-tert-부틸 3-브로모피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 60분 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 합하고, 물에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-23A를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 290.3 (M+1).

tert-부틸 3-((2-에톡시-2-옥소에틸)술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-23B)를 I-22B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-23A로부터 제조하였다.

MS m/z 323.3 (M+1).

tert-부틸 3-((1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-23C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-23B로부터 제조하였다.

MS m/z 292.1 (M-tBu+1).

tert-부틸 3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-23D)를 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-23C로부터 제조하였다.

MS m/z 250.1 (M-tBu+1).

tert-부틸 3-((1-(((메틸술포닐)옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-23)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-23D로부터 제조하였다.

MS m/z 384.2 (M+1), 328.1 (M-tBu+1).

중간체 24

(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-((3,3-디플루오로시클로부틸)티오)아세테이트 (I-24A). 마이크로웨이브 바이알에 DMF (14.8 mL), 에틸 2-메르캅토아세테이트 (0.645 mL, 5.85 mmol), K₂CO₃ (849 mg, 6.14 mmol), 18-크라운-6 (155 mg, 0.585 mmol), 및 3-브로모-1,1-디플루오로시클로부탄 (500 mg, 2.92 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-24A를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

에틸 2-((3,3-디플루오로시클로부틸)술포닐)아세테이트 (I-24B)를 I-22B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-24A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 3 H) 2.83 - 3.04 (m, 2 H) 3.04 - 3.22 (m, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 3.95 - 4.09 (m, 1 H) 4.17 - 4.39 (m, 3 H). LCMS에 의한 이온화 없음.

에틸 1-((3,3-디플루오로시클로부틸)술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-24C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-24B로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.14 - 1.39 (m, 5 H) 1.54 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.78 - 2.99 (m, 2 H) 3.01 - 3.27 (m, 2 H) 4.11 - 4.32 (m, 3 H).

MS m/z 269.1 (M+1).

(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-24D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-24C로부터 제조하였다.

MS m/z 227.1 (M+1).

(1-((3,3-디플루오로시클로부틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-24)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-24D로부터 제조하였다.

MS m/z 305.1 (M+1).

중간체 25

(1-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

메틸 2-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)술포닐)아세테이트 (I-25A)를 문헌 [Northup, A. et al. J. Med. Chem. 2013, 56, 2294]의 일반적 절차에 따라 제조하였다. 휘니그 염기 (4.25 mL, 24.32 mmol)를 DCM (34.7 mL) 중 3,3-디플루오로아제티딘-1-윰 클로라이드 (900 mg, 6.95 mmol)의 현탁액에 0℃에서 N₂ 하에 첨가하였다. 5분 후, 메틸 2-(클로로술포닐)아세테이트 (1799 mg, 10.42 mmol)를 반응 플라스크에 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온이 되도록 하고, 4일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-25A를 후득하였다. LCMS에 의한 이온화 없음.

메틸 1-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-25B)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-25A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.25 (t, J=7.14 Hz, 2 H) 1.61 - 1.68 (m, 2 H) 1.70 - 1.84 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.42 (t, J=12.23 Hz, 4 H).

MS m/z 256.1 (M+1).

(1-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-25C)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-25B로부터 제조하였다.

MS m/z 228.2 (M+1).

(1-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-25)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-25C로부터 제조하였다.

MS m/z 306.1 (M+1).

중간체 26

(1-(아제티딘-1-일술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

메틸 2-(아제티딘-1-일술포닐)아세테이트 (I-26A). 0℃에서 DCM (8.7 mL) 중 DCM (26.1 mL) 중 아제티딘 (2.343 mL, 34.8 mmol)의 용액에 메틸 2-(클로로술포닐)아세테이트 (3 g, 17.38 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 서서히 실온이 되게 하였다. 염수를 첨가하고, 내용물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 I-26A를 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 194.0 (M+1).

메틸 1-(아제티딘-1-일술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-26B)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-26A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.64 - 1.77 (m, 2 H) 2.12 - 2.35 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.22 (m, 4 H).

MS m/z 220.1 (M+1).

(1-(아제티딘-1-일술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-26C)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-26B로부터 제조하였다.

MS m/z 192.1 (M+1).

(1-(아제티딘-1-일술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-26)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-26C로부터 제조하였다.

MS m/z 269.3 (M+1).

중간체 27

(1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

벤질 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로판카르복실레이트 (I-27A). 벤질 브로마이드 (1.688 mL, 14.19 mmol)를 DMF (23.6 mL) 중 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로판카르복실산 (1.19 g, 5.91 mmol), 및 NEt₃ (2.0 mL, 14.19 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반한 후, DI수 (80 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 백색 고체인 표제 화합물 (I-27A)을 진공 여과에 의해 수집하였다.

MS m/z 292.3 (M+1).

벤질 1-(((2-브로모에톡시)카르보닐)아미노)시클로프로판카르복실레이트 (I-27B). N₂ 하에 0℃에서 DCM (10.3 mL) 중 I-27A (800 mg, 2.75 mmol)의 용액에 TFA (10.3 mL)를 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. TFA 및 DCM을 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 투명한 오일을 헵탄으로부터 2회 농축시켰다.

잔류물을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, N₂ 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. DMAP (67.1 mg, 0.549 mmol) 및 NEt₃ (1.148 mL, 8.24 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCM (5 mL) 중 2-브로모에틸 카르보노클로리데이트 (0.295 mL, 2.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N Na₂CO₃으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-27B를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 344.2 (M+1).

벤질 1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (I-27C). 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 165 mg, 4.13 mmol)을 THF (27.5 mL) 중 I-27B (941 mg, 2.75 mmol)의 용액에 0℃에서 및 N₂ 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반한 후, 이것을 EtOAc와 DI수 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-27C를 탁한 연황색 오일로서 수득하였다.

MS m/z 262.2 (M+1).

3-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)옥사졸리딘-2-온 (I-27D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-27C로부터 제조하였다.

MS m/z 158.0 (M+1).

(1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-27)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-27D로부터 제조하였다.

MS m/z 236.1 (M+1).

중간체 28

(1-(N,N-디메틸술파모일)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

메틸 2-(N,N-디메틸술파모일)아세테이트 (I-28A)를 문헌 [Northup, A. et al. J. Med. Chem. 2013, 56, 2294]에 따라 제조하였다. 0℃에서 DCM (10 mL) 중 THF 중 디메틸아민, 2 M (19.47 mL, 38.9 mmol)의 용액에 DCM (10 mL) 중 메틸 2-(클로로술포닐)아세테이트 (3.36 g, 19.47 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온이 되도록 하였다. 염수를 첨가하고, 내용물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 I-28A를 황색빛 오렌지색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.89 - 3.00 (m, 6 H) 3.83 (s, 3 H) 3.95 - 4.02 (m, 2 H).

MS m/z 182.2 (M+1).

메틸 1-(N,N-디메틸술파모일)시클로프로판카르복실레이트 (I-28B)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-28A로부터 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.61 - 1.67 (m, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 3.00 (s, 6 H) 3.80 (s, 3 H).

MS m/z 208.1 (M+1).

1-(히드록시메틸)-N,N-디메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (I-28C)를 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-28B로부터 제조하였다.

MS m/z 180.2 (M+1).

(1-(N,N-디메틸술파모일)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-28)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-28C로부터 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.09 - 1.24 (m, 2 H) 1.50 - 1.68 (m, 2 H) 2.97 (s, 6 H) 3.10 (s, 3 H) 4.46 (s, 2 H).

MS m/z 258.2 (M+1).

중간체 29

(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸 메탄술포네이트

테트라히드로티오펜-2-카르복실산 1,1-디옥시드 (I-29A). THF (66.6 mL, 133 mmol) 중 LDA, 2 M의 용액을 THF (333 mL) 중 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (6.30 mL, 66.6 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 및 N₂ 하에 적가하였다. 30분 후, 황색 현탁액을 10분 동안 실온이 되도록 한 다음, -50℃로 냉각시켰다. 질소 유입구를 제거하고, CO₂를 현탁액을 통해 1시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물은 백색 현탁액이 되었고, 이것을 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 3일 교반하였다. 반응물을 DI수로 켄칭하고, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 세척하였다. 수성 층을 1 N 및 6 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 클로로포름 (3x)으로 추출하였다. NaCl (고체)을 수성 상에 첨가하고, 이것을 다시 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 I-29A를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물은 또한 미반응 출발 물질 및 잔류 용매를 함유하였고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 165.0 (M+1).

2-(히드록시메틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (I-29B). THF 중 보란 테트라히드로푸란 착물, 1 M (10.4 mL, 10.40 mmol)을 THF (41.4 mL) 중 I-29A (680 mg, 4.14 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 및 N₂ 하에 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응물을 DI수의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 클로로포름 (2x) 및 3:1 클로로포름:이소프로판올 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-29B를 투명한 오일로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 150.9 (M+1).

(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸 메탄술포네이트 (I-29)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-28C로부터 제조하였다. 조 생성물을 SiO₂ (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-29를 투명한 오일로서 수득하였다.

MS m/z 229.1 (M+1).

중간체 30

1-(아미노메틸)-N-(tert-부틸)시클로프로판-1-술폰아미드

N-(tert-부틸)시클로프로판술폰아미드 (I-30A)를 WO 2008137779에 따라 제조하였다. 순수한 시클로프로판술포닐 클로라이드 (11.55 g, 82 mmol)를 THF (100 mL) 중 tert부틸아민 (17.34 mL, 164 mmol)의 교반 용액에 -20℃ (드라이 아이스/아세톤)에서 및 N₂ 하에 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 서서히 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 1 N HCl, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 오렌지색 고체를 5:1 헵탄:EtOAc으로부터 재결정화하여 I-30A를 백색 결정으로서수득하였다.

N-(tert-부틸)-1-포르밀시클로프로판-1-술폰아미드 (I-30B)를 WO 2012151195에 따라 제조하였다. 헥산 중 n-부틸리튬, 1.6 M (28.9 mL, 46.3 mmol)을 THF (90 mL) 중 I-30A (4.0 g, 22.57 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 N₂ 하에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에 이어서 30 분 실온에서 30분 동안 교반하였다. 플라스크를 -78℃로 냉각시키고, DMF (5.24 mL, 67.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응물을 DI수로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰고, 이에 기체 발생이 유도되었고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 I-30B를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.56 - 1.69 (m, 2 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 9.53 (s, 1 H).

MS m/z 206.3 (M+1).

N-(tert-부틸)-1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-술폰아미드 (I-30C)를 WO 2012151195에 따라 제조하였다. 수소화붕소나트륨 (0.854 g, 22.57 mmol)을 0℃에서 THF (56 mL) 중 I-30B (4.63 g, 22.57 mmol)의 교반 용액에 3 부분으로 첨가하였다. 1.5시간 후, 0℃에서 MeOH (5.60 mL)를 적가하자 신속한 기체 발생이 유도되었다. 10분 후, 염수를 플라스크에 첨가하고, 내용물을 EtOAc (2x) 및 3:1 클로로포름:이소프로판올 (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-30C를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 2 H) 1.31 - 1.42 (m, 9 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 2.62 - 2.84 (m, 1 H) 3.85 (s, 2 H) 4.27 - 4.49 (m, 1 H).

MS m/z 208.3 (M+1).

(1-(N-(tert-부틸)술파모일)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-30D)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-30C로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.31 - 1.42 (m, 10 H) 1.54 - 1.63 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H).

MS m/z 286.1 (M+1).

1-(아지도메틸)-N-(tert-부틸)시클로프로판-1-술폰아미드 (I-30E). 아지드화나트륨 (1.025 g, 15.77 mmol)을 실온에서 DMF (15.0 mL) 중 I-30D (1.5 g, 5.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 60℃ 오일 조에 담그고, N₂ 하에 교반하였다. 1시간 후, 온도를 90℃로 증가시켰다. 5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄 얼음 상에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-30E를 수득하였다.

MS m/z 233.3 (M+1).

1-(아미노메틸)-N-(tert-부틸)시클로프로판-1-술폰아미드 (I-30). N₂ 하에 THF 중 10% Pd-C (0.280 g, 0.263 mmol)의 슬러리 (3.37 mL)에 MeOH (84 mL) 중 I-30E (1.222 g, 5.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 분위기를 진공/H₂의 3회 사이클을 통해 교환하였다. 반응 혼합물을 1 atm의 H₂ 하에 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공비 건조시켜 I-30을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.80 - 0.90 (m, 2 H) 1.37 (s, 9 H) 1.40 - 1.47 (m, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 4.86 - 5.05 (m, 1 H).

MS m/z 207.1 (M+1).

중간체 31

1-(아미노메틸)-N-(tert-부틸)-N-메틸시클로프로판-1-술폰아미드

메틸 2-(N-(tert-부틸)-N-메틸술파모일)아세테이트 (I-31A)를 I-26A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 메틸 2-(클로로술포닐)아세테이트 및 N,2-디메틸프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.92 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.00 (s, 2 H).

MS m/z 224.3 (M+1).

메틸 1-(N-(tert-부틸)-N-메틸술파모일)시클로프로판카르복실레이트 (I-31B)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-31A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H).

MS m/z 250.3 (M+1), 194.2 (M-tBu+1).

N-(tert-부틸)-1-(히드록시메틸)-N-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (I-31C)를 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-31B로부터 제조하였다.

MS m/z 222.3 (M+1), 194.2 (M-tBu+1).

(1-(N-(tert-부틸)-N-메틸술파모일)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-31D)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-31C로부터 제조하였다.

MS m/z 244.1 (M-tBu+1).

1-(아지도메틸)-N-(tert-부틸)-N-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (I-31E)를 I-30E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-31D로부터 제조하였다.

MS m/z 191.1 (M-tBu+1).

1-(아미노메틸)-N-(tert-부틸)-N-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (I-31)를 I-30에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-31E로부터 제조하였다.

MS m/z 221.3 (M+1).

중간체 32

2-아미노-N,N-디메틸에탄술폰아미드

2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸에탄술폰아미드 (I-32A)를 WO2012115256에 따라 제조하였다. THF (40 mL) 중 2-프탈이미도에탄술포닐 클로라이드 (3.04 g, 11.11 mmol)의 용액에 디메틸아민 (40%, 수성) (3.09 mL, 24.44 mmol)을 적가하였다. 플라스크를 마개를 막고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 백색 페이스트를 포화 수성 NaHCO₃과 10:1 EtOAc:DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-32A를 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 283.7 (M+1).

2-아미노-N,N-디메틸에탄술폰아미드 (I-32)을 WO2012115256에 따라 제조하였다. EtOH (46.0 mL) 중 I-32A (1.3 g, 4.60 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 히드라진 수화물, 65% (0.704 mL, 9.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 그 동안 백색 침전물이 형성되었고, 이이서 2시간 동안 환류 (80℃)시켰다. 환류 하에 교반하자, 용액이 초기에 균질해졌고, 백색 침전물이 부서졌다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 고체를 진공 여과를 통해 제거하고, 플라스크 및 필터 케이크를 추가의 EtOH를 사용하여 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM에 녹였다. 잔류 침전물을 다시 진공 여과를 통해 제거하고, 여과물을 농축시켜 2-아미노-N,N-디메틸에탄술폰아미드 I-32을 연황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.56 - 1.97 (m, 2 H) 2.86 - 2.96 (m, 6 H) 3.02 - 3.13 (m, 2 H) 3.24 (t, J=6.15 Hz, 2 H).

MS m/z 153.1 (M+1).

중간체 33

tert-부틸 (2-((2-히드록시프로필)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트

tert-부틸 (2-((2-히드록시프로필)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트 (I-33)를 PCT 국제 출원 2007092435의 일반적 절차에 따라 제조하였다. 질소 하에 EtOAc 중 10% Pd-C (0.614 g, 0.577 mmol)의 현탁액 (2 mL)에 MeOH (80 mL)를 첨가하였다. 교반 현탁액에 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카르바메이트 (2 g, 11.55 mmol) 및 1-아미노프로판-2-올 (1.337 mL, 17.32 mmol)을 첨가하였다. 3 사이클의 진공/H₂에 의해 분위기를 H₂로 교환하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H₂ 하에 3일 동안 교반하고, 이후 이것을 셀라이트를 통해 추가의 메탄올로 헹구면서 여과하였다. 조 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃으로 2회 더 세척하고, DCM으로 희석하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-33을 투명한 오일로서 수득하였다.

MS m/z 233.2 (M+1).

중간체 34

tert-부틸 (2-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트

tert-부틸 (2-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트 (I-34)를 I-33에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카르바메이트 및 2-아미노프로판-1-올로부터 제조하였다.

MS m/z 233.3 (M+1).

중간체 35

부틸 9-메틸-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실레이트

부틸 5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (I-35A). 부탄-1-올 중 5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (5 g, 29.9 mmol)의 현탁액 (120 mL)에 염산, 37% (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 115℃에서 6일에 걸쳐 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 미반응 산을 진공 여과에 의해 반응물로부터 분리하였다. 여과물을 헵탄을 사용하여 진공에서 농축시켜 부탄-1-올을 공비 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 내용물을 다시 여과하였다. 오렌지색 여과물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 1회 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 헵탄을 첨가하고, 내용물을 재농축시켜 표제 화합물 (I-35A)을 황색빛 오렌지색 분말로서 수득하였다.

MS m/z 224.2 (M+1).

부틸 6-포르밀-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (I-35B). 이산화셀레늄 (1.908 g, 17.20 mmol)을 디옥산 (86 mL) 중 I-35A (1.92 g, 8.60 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였고, 이후 이것을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 및 Na₂SO₄의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 적색-오렌지색 고체를 DCM 중에 현탁시키고, 내용물을 셀라이트 패드를 통해 진공-여과하였다. 여과물을 DI수로 1회 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 I-35B를 황색빛 오렌지색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 238.2 (M+1).

5-(부톡시카르보닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (I-35C). 0℃에서 tBuOH (33.3 mL), 물 (33.3 mL), 2-메틸-2-부텐 (17.06 mL), 및 아세톤 중 I-35B (1.91 g, 8.05 mmol)의 현탁액 (13.88 mL)에 인산이수소나트륨 (1.449 g, 12.08 mmol) 및 아염소산나트륨 (1.365 g, 12.08 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-35C를 수득하였다.

MS m/z 254.2 (M+1).

부틸 6-((2-클로로에틸)카르바모일)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (I-35D)를 I-1E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-35C로부터 제조하였다. 표제 화합물을 암갈색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 315.3 (M+1).

부틸 9-메틸-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실레이트 (I-35). DMF (6.9 mL) 중 I-35D (433 mg, 1.376 mmol) 및 K₂CO₃ (951 mg, 6.88 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DI수로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SiO₂에 의해 정제하여 I-35를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.41 - 1.53 (m, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 9 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 3.52 - 3.70 (m, 2 H) 4.24 - 4.45 (m, 4 H).

MS m/z 279.2 (M+1).

중간체 36

(1-((1-메틸시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

부틸 1-메틸시클로프로판-1-술포네이트 (I-36A). -78℃에서 THF (200 mL) 중 부틸 시클로프로판술포네이트 (11.2 g, 62.8 mmol)에 부틸리튬 (47.1 mL, 75 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 아이오도메탄 (7.82 mL, 126 mmol)을 이어서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. EtOAc (200 mL) 및 물 (50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 농축시켰다. SiO₂ (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-36A를 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 193.2 (M+1).

칼륨 1-메틸시클로프로판-1-술포네이트 (I-36B). 물/DME (150 mL/150 mL) 중 I-36A (10.4 g, 54.1 mmol)에 티오시안산칼륨 (5.52 g, 56.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 50℃에서 고진공 하에 5시간 동안 건조시켰다. 조 생성물 (I-36B)을 추가로 정제 없이 사용하였다.

메틸시클로프로판-1-술포닐 클로라이드 (I-36C). 아황산 디클로라이드 (150 mL, 54.1 mmol) 중 I-36B (9.43 g, 54.1 mmol)에 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (200 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜 조 생성물 (I-36C)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

소듐 1-메틸시클로프로판-1-술피네이트 (I-36D)를 I-4E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-36C로부터 제조하였다. LCMS에서 이온화가 관찰되지 않았음.

벤질 2-((1-메틸시클로프로필)술포닐)아세테이트 (I-36E)를 I-21D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-36D로부터 제조하였다.

MS m/z 269.2 (M+1).

벤질 1-((1-메틸시클로프로필)술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-36F)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-36E로부터 제조하였다.

MS m/z 295.3 (M+1).

(1-((1-메틸시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-36G). Et₂O (100 mL) 중 I-36F (5.7 g, 19.36 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (0.633 g, 29.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄올 (1.178 ml, 29.0 mmol)을 적가하였다. 반응물은 우윳빛으로 변화하였고, 40℃에서 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (10 mL)에 이어서 HCl (4 M, 15 mL)로 켄칭하여 pH 2에 도달하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SiO₂ (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-36G를 투명한 오일로서 수득하였다.

MS m/z 191.2 (M+1).

(1-((1-메틸시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-36)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-36G로부터 제조하였다. I-36을 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 269.2.

중간체 37

(1-((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

칼륨 1-메틸시클로프로판-1-술포네이트 (I-37B). DCM (100 mL) 중 옥살릴 디클로라이드 (1.305 mL, 14.91 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 냉각 용액에 DCM (10 mL) 중 DMSO (1.630 mL, 22.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, DCM (10 mL) 중 I-4H (3.40 g, 11.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 NEt₃ (7.99 ml, 57.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염화암모늄 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물 (I-37B)을 황색 오일로서 수득하였다.

MS m/z 295.2 (M+1).

(((1-((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메톡시)메틸)벤젠 (I-37C). 클로로포름 (20 mL) 중 I-37B (3.38 g, 11.48 mmol)에 DAST (4.55 mL, 34.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na₂SO₄)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-37C를 수득하였다.

MS m/z 317.3 (M+1).

(1-((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-37D). HOAc (10 mL) 중 I-37C (700 mg, 2.21 mmol) 및 10% Pd/C (706 mg, 0.66 mmol)가 들은 플라스크를 N₂로 퍼징하고 H₂ (풍선)로 채웠다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na₂SO₄)시키고, 농축시켜 I-37D를 수득하였다.

MS m/z 227.1 (M+1).

에틸 1-(시클로부틸술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-37). 0℃에서 DCM (10 mL) 중 I-37D (480 mg, 2.122 mmol) 및 트리에틸아민 (325 μL, 2.334 mmol)에 메탄술포닐 클로라이드 (174 μL, 2.228 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 30분 동안 가온되도록 하였다. 혼합물을 냉수의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 농축시켜 I-37을 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 305.1 (M+1).

중간체 38

(1-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)티오)아세테이트 (I-38A). 아세톤 (100 mL) 중 에틸 2-메르캅토아세테이트 (1.827 ml, 16.66 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (4.19 g, 30.3 mmol) 및 3-(브로모메틸)-3-메틸옥세탄 (2.5 g, 15.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물에 NaI (0.454 g, 3.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 농축시켜 I-38A를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 205.2 (M+1).

에틸 2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)술포닐)아세테이트 (I-38B)를 I-9C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-38A로부터 제조하였다. I-38B를 무색 오일로서 단리시켰으며, 이는 왁스상 고체로 응고하였다.

MS m/z 237.1 (M+1).

에틸 1-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)술포닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-38C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-38B로부터 제조하였다.

MS m/z 263.2 (M+1).

(1-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-38D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-38C로부터 제조하였다.

MS m/z 221.2 (M+1).

(1-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-38)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-38D로부터 제조하였다.

MS m/z 299.2 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.66 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 4.44 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H) 1.62 - 1.66 (m, 2 H) 1.21 - 1.26 (m, 2 H).

중간체 39

(1-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-39A)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올로부터 제조하였다. 표제 화합물 (I-39A)을 적색 오일로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.31 (s, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 1.18 - 1.24 (m, 2 H) 0.93 - 0.99 (m, 2 H).

에틸 2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)티오)아세테이트 (I-39B). 아세톤 (10 mL) 중 에틸 2-메르캅토아세테이트 (681 μl, 6.21 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (945 mg, 6.84 mmol), NaI (93 mg, 0.621 mmol), 18-크라운-6 (164 mg, 0.621 mmol) 및 I-39A (678 mg, 3.11 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 오일 조에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 I-39B를 갈색 오일로서 수득하였다.

MS m/z 265.3 (M+23).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.19 - 4.22 (m, 2 H) 3.23 (s, 2 H) 3.00 (s, 2 H) 1.28 - 1.31 (m, 3 H) 1.04 - 1.11 (m, 2 H) 0.80 - 0.86 (m, 2 H).

에틸 2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)술포닐)아세테이트 (I-39C)를 I-9C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-39B로부터 제조하였다.

MS m/z 275.2 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.25 - 4.31 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 3.66 (s, 2 H) 1.31 - 1.34 (m, 3 H) 1.24 - 1.28 (m, 2 H) 1.18 - 1.23 (m, 2 H).

에틸 1-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-39D)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-39C로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.16 - 4.31 (m, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 1.79 - 1.85 (m, 2 H) 1.64 - 1.70 (m, 2 H) 1.27 - 1.34 (m, 4 H) 1.24 (s, 4 H).

(1-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-39E)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-39D로부터 제조하였다.

MS m/z 259.2 (M +1).

(1-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-39)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-39E로부터 제조하였다.

MS m/z 337.2 (M+1).

중간체 40

(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)티오)아세테이트 (I-40A)를 I-24A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 에틸 2-메르캅토아세테이트 및 4-브로모테트라히드로-2H-피란으로부터 제조하였다. 표제 생성물 (I-40A)을 오렌지색 오일로서 단리시켰다.

MS m/z 205.2 (M+1).

에틸 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)아세테이트 (I-40B)를 I-9C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-40A로부터 제조하였다. I-40B를 무색 오일 잔류물로서 단리시켰다.

MS m/z 237 (M+1).

에틸 1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-40C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-40B로부터 제조하였다. 화합물 I-40C를 담황색 고체로서 단리시켰다.

MS m/z 263 (M+1).

(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-40D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-40C로부터 제조하였다. I-40D를 백색 고체로서 단리시켰다.

MS m/z 221 (M+1).

(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-40)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-40D로부터 제조하였다. I-40을 갈색 오일로서 단리시켰다.

MS m/z 299 (M+1).

중간체 41

(1-(tert-부틸술피닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

벤질 2-(tert-부틸티오)아세테이트 (I-41A). 아세톤 (50 mL) 중 2-메틸프로판-2-티올 (5.9 mL, 52.4 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (11.7 g, 85 mmol), NaI (0.39 g, 2.6 mmol), 및 벤질 2-브로모아세테이트 (15 g, 65.5 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 I-41A를 황색 오일로서 수득하였다.

MS m/z 239 (M+1).

벤질 2-(tert-부틸술피닐)아세테이트 (I-41B). 25℃에서 메탄올 (150 mL) 및 물 (15 mL) 중 I-41A (12.5 g, 52.4 mmol)의 용액에 옥손 (17.7 g, 28.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DI수와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-41B를 무색 오일로서 수득하였다.

MS m/z 255 (M+1).

벤질 1-(tert-부틸술피닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-41C). DMA (20 mL) 중 I-41B (1.6 g, 6.3 mmol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.45 g, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (1.4 g, 7.5 mmol)을 첨가하고, 이것을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-41C를 수득하였다.

MS m/z 281 (M+1).

(1-(tert-부틸술피닐)시클로프로필)메탄올 (I-41D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-41C로부터 제조하였다. I-41D를 무색 오일로서 수득하였다.

MS m/z 177 (M+1).

(1-(tert-부틸술피닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-41)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-41D로부터 제조하였다. 표제 화합물 I-41을 갈색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 255 (M+1).

중간체 42

(1-((시클로프로필메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-((시클로프로필메틸)티오)아세테이트 (I-42A)를 I-38A에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 에틸 2-메르캅토아세테이트 및 (브로모메틸)시클로프로판으로부터 제조하였다.

MS m/z 175 (M+1).

에틸 2-((시클로프로필메틸)술포닐)아세테이트 (I-42B)를 I-9C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-42A로부터 제조하였다.

MS m/z 207 (M+1).

에틸 1-((시클로프로필메틸)술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-42C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-42B로부터 제조하였다. 표제 화합물 I-42C를 황색 고체로서 단리시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.24 (q, J=7.14 Hz, 2H), 3.37 (d, J=7.29 Hz, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 3H), 1.05-1.20 (m, 1H), 0.64-0.74 (m, 2H), 0.32-0.45 (m, 2H).

MS m/z 233 (M+1).

(1-((시클로프로필메틸)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-42D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-42C로부터 제조하였다. 표제 화합물 I-42D를 무색 오일로서 단리시켰다.

MS m/z 191 (M+1).

(1-((시클로프로필메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-42)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-42D로부터 제조하였다. 표제 화합물 I-42을 황색 고체로서 단리시켰다.

MS m/z 269 (M+1).

중간체 43

(1-(((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-(((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)티오)아세테이트 (I-43A)를 I-38A에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 에틸 2-메르캅토아세테이트 및 2-(1-(브로모메틸)시클로프로필)아세토니트릴로부터 제조하였다.

MS m/z 214 (M+1).

에틸 2-(((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)술포닐)아세테이트 (I-43B)를 I-9C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-43A로부터 제조하였다. 표제 화합물 I-43B를 왁스상 고체로서 단리시켰다.

MS m/z 246 (M+1).

에틸 1-(((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-43C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-43B로부터 제조하였다.

MS m/z 272 (M+1).

2-(1-(((1-(히드록시메틸)시클로프로필)술포닐)메틸)시클로프로필)아세토니트릴 (I-43D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-43C로부터 제조하였다. 표제 화합물 I-43D를 무색 오일로서 단리시켰다.

MS m/z 230 (M+1).

(1-(((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-43)를 I-9C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-42A로부터 제조하였다. 표제 화합물 I-43을 갈색 고체로서 단리시켰다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.55 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H).

MS m/z 308 (M+1).

중간체 44

(1-(((1-메틸시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-(((1-메틸시클로프로필)메틸)티오)아세테이트 (I-44A). DCM (50 mL) 중 에틸 2-메르캅토아세테이트 (3.39 mL, 30.9 mmol)의 용액에 ZnI₂ (3.29 g, 10.3 mmol) 및 (1-메틸시클로프로필)메탄올 (1.0 mL, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 8 일 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 반응물에 천천히 첨가하였고, 이를 기체 발생이 멈출 때까지 실온에서 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 I-44A를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 189.3 (M+1).

에틸 2-(((1-메틸시클로프로필)메틸)술포닐)아세테이트 (I-44B)를 I-9C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-44A로부터 제조하였다. 표제 화합물 I-44B를 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 221.1 (M+1).

에틸 1-(((1-메틸시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-44C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-44B로부터 제조하였다.

MS m/z 247.2 (M+1).

(1-(((1-메틸시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-44D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-44C로부터 제조하였다.

MS m/z 205.1 (M+1).

(1-(((1-메틸시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-44)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-44D로부터 제조하였다.

MS m/z 283.2 (M+1).

중간체 45

(1-(((1-시아노시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

에틸 2-(((1-시아노시클로프로필)메틸)티오)아세테이트 (I-45A)를 I-38A에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 에틸 2-메르캅토아세테이트 및 1-(브로모메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴로부터 제조하였다. 표제 화합물 I-45A를 갈색 오일로서 단리시켰다.

MS m/z 200.1 (M+1).

에틸 2-(((1-시아노시클로프로필)메틸)술포닐)아세테이트 (I-45B)를 I-9C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-45A로부터 제조하였다.

MS m/z 232.1 (M+1).

에틸 1-(((1-시아노시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-45C)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-45B로부터 제조하였다.

MS m/z 258.1 (M+1).

1-(((1-(히드록시메틸)시클로프로필)술포닐)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (I-45D)을 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-45C로부터 제조하였다.

MS m/z 216.1 (M +1).

(1-(((1-시아노시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-45)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-45D로부터 제조하였다.

MS m/z 294.2 (M+1).

중간체 46

(1-((1-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트

((1-((1-((벤질옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (I-46A). DMF (20 mL) 중 I-4H (3 g, 10.12 mmol) 및 이미다졸 (2.067 g, 30.4 mmol)의 용액에 TBSCl (2.288 g, 15.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Et₂O로 희석하고, 포화 시트르산, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-46A를 백색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 411 (M+1).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.00 - 0.02 (m, 6 H) 0.84 (s, 9 H) 0.98 (td, J=4.73, 2.21 Hz, 2 H) 1.10 (td, J=4.73, 2.52 Hz, 2 H) 1.23 (td, J=4.41, 2.21 Hz, 2 H) 1.30 (td, J=4.73, 2.21 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H).

(1-((1-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-46B). EtOH (10 mL)/AcOH (10 mL) 중 I-46A 1 (1.24 g, 3.02 mmol)의 용액에 Pd/C (0.16 g, 0.150 mmol)를 첨가하였다. 분위기를 H₂로 교환하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. I-46B를 무색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 321 (M+1).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.04 - 0.07 (m, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.03 (ttt, J=5.36, 5.36, 3.78, 3.78, 2.52, 2.52 Hz, 4 H) 1.17 (td, J=4.73,2.52 Hz, 2 H) 1.24 (td, J=4.41, 2.52 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.95 (s, 2 H).

(1-((1-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (I-46C)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-46B로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 399 (M+1).

중간체 47

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로피리도 [2, 1-c] [1, 4] 옥사진-7-카르복스아미드

5-브로모-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (I-47A). NaOH (11.8 g, 295.0 mmol, 3.0 당량)을 물 (150 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 브로민 (18.7 g, 118.0 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (15 g, 98.0 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 NaOH (11.7 g, 292.5 mmol, 2.98 당량) [물 (45 mL) 중] 중에 용해시켰다. NaOBr (앞서 제조됨)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl에 의해 pH 4-5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 톨루엔과 공증류시켜 I-47A를 수득하였다.

LCMS (m/z): 233.9 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.45 (s, 1H), 13.72 (s, 1H), 8.58 - 8.13 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 3H).

5-브로모-N-(4-클로로벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (I-47B)를 I-17B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-47A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 356.0 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.95 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).

5-브로모-N-(4-클로로벤질)-6-포르밀-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (I-47C). 이산화셀레늄 (70.7 g, 637.0 mmol, 15.0 당량)을 1,4-디옥산 중 I-47B (15 g, 42.0 mmol, 1.0 당량)의 혼합물 (525 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 교반한 후, 이것을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 SiO₂ (100% 디클로로메탄)에 의해 정제하여 I-47C를 수득하였다.

LCMS (m/z): 369.3 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.43 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H).

3-브로모-5-((4-클로로벤질) 카르바모일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (I-47D). I-47C (6 g, 16.2 mmol, 1.0 당량)을 DMF (50 mL) 중에 용해시켰다. 옥손 (10 g, 32.5 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 헥산 중 20% 디클로로메탄으로 연화처리하였다. 용매를 경사분리하여 I-47D을 수득하였다.

LCMS (m/z): 387.0 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.14 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 8.37 - 6.31 (m, 4H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H).

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로피리도 [2, 1-c] [1, 4] 옥사진-7-카르복스아미드 (I-47)를 I-17에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-47D로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 411.0 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.77 - 4.63 (m, 2H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H).

중간체 48

tert-부틸 2-메틸-2-((1-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 시클로프로필) 술포닐) 프로파노에이트

tert-부틸 2-((2-메톡시-2-옥소에틸) 티오)-2-메틸 프로파노에이트 (I-48A). 메틸 2-메르캅토아세테이트 (4.6 g, 22.0 mmol, 1.0 당량)을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, NaOMe (1.2 g, 22.0 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반한 후, tert-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (5 g, 22.0 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 이어서 냉수로 켄칭고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.63 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 6H).

tert-부틸 2-((2-메톡시-2-옥소에틸) 술포닐)-2-메틸프로파노에이트 (I-48B)는, EtOH를 EtOAc로 대체하여, I-8C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-48A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.54 - 4.47 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 6H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 9H).

메틸 1-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-48C). DMF (5 mL) 중 I-48B (2.5 g, 8.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 10분 동안 탈기하였다. 1,2-디브로모에탄 (2.5 g, 13.3 mmol, 1.5 당량), K₂CO₃ (3.7 g, 26.0 mmol, 3.0 당량), 및 TBAB (0.03 g, 0.08 mmol, 0.01 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-48C를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.85 - 3.74 (m, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 8H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 9H).

tert-부틸 2-((1-(히드록실 메틸) 시클로프로필) 술포닐)-2-메틸프로파노에이트 (I-48D). I-48C (0.98 g, 3.2 mmol, 1.0 당량)을 THF (16 mL) 중에 용해시키고, LiAlH[OC(CH₃)₃]₃ (THF) (16 mL 중 1 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨의 수성 슬러리로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 이것을 과량의 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.58 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 21.7 Hz, 9H), 1.21 (d, J = 11.5 Hz, 4H).

tert-부틸 2-메틸-2-((1-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 시클로프로필) 술포닐) 프로파노에이트 (I-48). I-48D (0.2 g, 0.72 mmol, 1.0 당량)을 THF (4 mL) 중에 첨가하고, TEA (0.22 g, 2.2 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. MeSO₂Cl (0.098 g, 0.86 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 49

(1-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메탄아민 히드로클로라이드

2-티옥소피리딘-1(2H)-일 3-메톡시-2,2-디메틸 프로파노에이트 (I-49A)를 I-7B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 3-메톡시-2,2-디메틸프로판산으로부터 제조하였다. I-49A를 정제 없이 사용하였다.

2-((1-메톡시-2-메틸 프로판-2-일) 티오) 피리딘 (I-49B). I-49A (4 g, 조 물질)을 EtOAc (40 mL) 중에 용해시키고, 용액을 텅스텐 램프 (375 W)로 2시간 동안 조사하여 I-49B를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

2-((1-메톡시-2-메틸 프로판-2-일) 술포닐) 피리딘 (I-49C). I-49B (4 g, 20.3 mmol, 1.0 당량)을 물 (40 mL) 중에 첨가하고, 10℃로 냉각시켰다. 옥손 (28.7 g, 46.7 mmol, 2.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-49C를 수득하였다.

LCMS (m/z): 229.8 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).

소듐 1-메톡시-2-메틸프로판-2-술피네이트 (I-49D). I-49C (1.1 g, 4.9 mmol, 1.0 당량)을 THF (12 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. MeSNa (0.85 g, 12.2 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 메틸 티오피리딘을 제거하였다. 조 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-49D를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 3.47 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.19 (s, 6H).

2-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 아세토니트릴 (I-49E). DMF (5 mL) 중 I-49D (0.5 g, 2.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2-브로모아세토니트릴 (0.37 g, 3.2 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 이것을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 냉수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-49E를 수득하였다.

1-((1-메톡시-2-메틸 프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로판-1-카르보니트릴 (I-49F). DMF (4 mL) 중 I-49E (0.21 g, 1.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K₂CO₃ (0.75 g, 5.5 mmol, 5.0 당량) 및 1,2-디브로모에탄 (0.62 g, 3.3 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 냉수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-49F를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.23 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.62 (s, 2H), 3.43 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.91 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.71 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).

tert-부틸 ((1-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸) 카르바메이트 (I-49G). I-49F (0.15 g, 0.7 mmol, 1.0 당량)을 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NiCl₂.6H₂O (0.016 g, 0.07 mmol, 0.1 당량), (Boc)₂O (0.3 g, 1.4 mmol, 2.0 당량), NaBH₄ (0.18 g, 4.83 mmol, 7.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-49G를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.87 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 0.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H).

(1-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메탄아민 히드로클로라이드 (I-49). 디클로로메탄 (2 mL) 중 I-49G (0.08 g, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl (1,4-디옥산) (1 mL 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 디클로로메탄과 공증류시켜 I-49를 수득하였다.

LCMS (m/z): 222.2 [M+H, 유리 아민].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.33 (d, J = 3.6 Hz, 5H), 1.91 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 2H).

중간체 50

(1-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸 메탄술포네이트

에틸 2-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 아세테이트 (I-50A)를 I-7E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-49D로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.15 (s, 2H), 3.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 9H).

에틸 1-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-50B)를 I-2C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-50A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.35 - 4.10 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 1.82 - 1.09 (m, 12H).

1-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)술포닐)시클로프로필)메탄올 (I-50C). I-50B (1 g, 3.7 mmol, 1.0 당량)을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. LAH (THF) (4.1 mL, 4.1 mmol, 1.1 당량 중 1.0 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨의 수성 슬러리로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.78 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 1.42 - 1.03 (m, 4H).

(1-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸 메탄술포네이트 (I-50)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-50C로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.65 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.43 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 8H).

중간체 51

2-(시클로 프로필 술포닐) 프로필 메탄 술포네이트

에틸 2-(시클로프로필 술포닐) 프로파노에이트 (I-51A)를 I-2B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 소듐 시클로프로판 술피네이트 및 에틸 2-브로모프로파노에이트로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.33 - 4.28 (m, 2H), 2.68 (ddd, J = 9.7, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H).

2-(시클로프로필 술포닐) 프로판-1-올 (I-51B). 메탄올 (15 mL)을 I-51A (3.2 g, 12.9 mmol, 1.0 당량) 및 수소화붕소나트륨 (1.96 g, 51.9 mmol, 4.0 당량)이 들은 플라스크에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.83 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H).

2-(시클로프로필 술포닐) 프로필 메탄 술포네이트 (I-51)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-51B로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.48 (dd, J = 13.3, 5.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 0.86 (m, 4H).

중간체 52

(1-((1-메톡시 시클로프로필) 술포닐) 시클로프로필) 메틸 메탄 술포네이트

메틸 1-메톡시시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-52A). 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산 (5 g, 49.0 mmol, 1.0 당량)을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 2.94 g, 122.5 mmol, 2.5 당량) 및 아이오도메탄 (20.9 g, 147.1 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.66 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 3H).

1-메톡시시클로프로판-1-카르복실산 (I-52B). THF (40 mL), MeOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 I-52A (4.3 g, 33.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH.H₂O (2.8 g, 66.2 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 1.0 N HCl에 의해 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.33 (s, 1H), 3.54 - 2.97 (m, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 0.44 (m, 4H).

2-티옥소피리딘-1(2H)-일 1-메톡시시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-52C)를 I-7B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-52B로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.2, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H).

2-((1-메톡시 시클로프로필) 티오) 피리딘 (I-52D)을 I-49B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-52C로부터 제조하였다.

2-((1-메톡시 시클로프로필) 술포닐) 피리딘 (I-52E)을 I-49C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-52D로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 - 8.82 (m, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.79 (ddd, J = 7.3, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H).

소듐 1-메톡시시클로프로판-1-술피네이트 (I-52F)를 I-49D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-52E로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.37 (s, 4H), 0.77 (q, J = 4.2 Hz, 3H), 0.42 (q, J = 4.2 Hz, 3H).

에틸 2-((1-메톡시 시클로프로필) 술포닐) 아세테이트 (I-52G)를 I-7E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-52F로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.39 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

에틸 1-((1-메톡시시클로프로필) 술포닐) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-52H)를 I-48C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-52G로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

(1-((1-메톡시시클로프로필) 술포닐) 시클로프로필) 메탄올 (I-52I)을 I-50C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-52H로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.03 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 4H), 1.23 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 2H).

(1-((1-메톡시 시클로프로필) 술포닐) 시클로프로필) 메틸 메탄 술포네이트 (I-52)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-52I로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.54 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.48 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H).

중간체 53

tert-부틸 (1-(아미노 메틸) 시클로프로필) 카르바메이트

메틸 1-((tert-부톡시 카르보닐) 아미노) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-53A). 디클로로메탄 중 메틸 1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (5 g, 43.0 mmol, 1.0 당량)의 혼합물 (50 mL)에 TEA (18.8 mL, 130.0 mmol, 3.0 당량) 및 (Boc)₂O (14.2 g, 65.0 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 I-53A를 수득하였다.

LCMS (m/z): 216.2 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.61 - 3.50 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 11H), 1.29 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 4H), 1.00 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 4H).

tert-부틸 (1-(히드록시 메틸) 시클로프로필) 카르바메이트 (I-53B)를 I-50C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-53A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.05 (s, 1H), 4.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 0.52 (d, J = 2.1 Hz, 2H).

(1-((tert-부톡시 카르보닐) 아미노) 시클로프로필) 메틸 메탄 술포네이트 (I-53C)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-52B로부터 제조하였다.

tert-부틸 (1-(아지도 메틸) 시클로프로필) 카르바메이트 (I-53D). I-53C (1 g, 3.7 mmol, 1.0 당량) 및 NaN₃ (0.74 g, 11.3 mmol, 3.0 당량)을 DMF (10 mL) 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 3.34 - 3.08 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.67 (s, 4H).

tert-부틸 (1-(아미노 메틸) 시클로프로필) 카르바메이트 (I-53). I-53D (0.7 g, 3.3 mmol, 1.0 당량)을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. Pd/C (10% 수분) (0.03 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 H₂ (기체) 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.

중간체 54

(1-((메틸 술포닐) 메틸) 시클로프로필)

에틸 1-(히드록시 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-54A). THF (220 mL) 중 디에틸 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (10 g, 42.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiAlH[OC(CH₃)₃]₃ (THF) (100 mL 중 1M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 66℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 10% 중아황산나트륨 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.66 (s, 1H), 1.28 (dt, J = 9.8, 5.8 Hz, 5H), 0.89 (q, J = 4.2 Hz, 2H).

에틸 1-(((메틸 술포닐) 옥시) 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-54B)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-54A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 5H), 1.07 (dd, J = 7.4, 4.5 Hz, 2H).

에틸 1-((메틸 티오) 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-54C). DMF (160 mL) 중 I-54B (7.5 g, 34.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 CH₃SNa (4.7 g, 68.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-54C를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (q, J = 4.2 Hz, 2H).

에틸 1-((메틸 술포닐) 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-54D)를 I-8C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-54C로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.54 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 5H).

(1-((메틸 술포닐) 메틸) 시클로프로필) 메탄올 (I-54E). I-54D (3.4 g, 16.5 mmol, 1.0 당량)을 THF (34 mL) 중에 용해시키고, LiBH₄ (THF) (10 mL, 19.8 mmol, 1.2 당량 중 2 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 66℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (55% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-54E를 수득하였다.

LCMS (m/z): 165.2 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.63 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 0.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H).

(1-((메틸 술포닐) 메틸) 시클로프로필) 메틸 메탄 술포네이트 (I-54F)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-54E로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.22 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 0.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.78 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 2H).

1-(아지도 메틸)-1-((메틸 술포닐) 메틸) 시클로프로판 (I-54G)을 I-53D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-54F로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.45 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H).

(1-((메틸 술포닐) 메틸) 시클로프로필) 메탄아민 (I-54)을 I-53에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-54G (1.2 g, 6.3 mmol, 1.0 당량)로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (dt, J = 3.5, 1.7 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 30.3 Hz, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 2H).

중간체 55

에틸 1-(아미노 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트

에틸 1-(아지도 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-55A)를 I-53D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-54B로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.20 - 4.02 (m, 1H), 3.68 - 3.35 (m, 1H), 1.31 - 1.09 (m, 3H), 1.06 - 0.89 (m, 1H).

에틸 1-(아미노 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-55). 오토클레이브 내 메탄올 (45 mL) 중 I-55A (4.5 g, 26.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (0.45 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ (기체) 압력 (20 bar) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.10 - 3.96 (m, 2H), 2.67 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H).

중간체 56

2-(1-(메틸 술포닐) 시클로프로필) 아세토니트릴 (I-56A). NaCN (1.9 g, 39.4 mmol, 2.0 당량)을 DMSO (45 mL) 중 I-14D (4.5 g, 19.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 I-56A를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.11 (s, 2H), 2.51 (m, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 2H).

에틸 2-(1-(메틸 술포닐) 시클로프로필) 아세테이트 (I-56B). I-56A (2.5 g, 15.7 mmol, 1.0 당량) 및 진한 H₂SO₄ (2.5 mL)를 밀봉된 튜브 내 에탄올 (20 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 추가의 진한 H₂SO₄ (2.5 mL) 및 에탄올 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 I-56B를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 1.34 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.07 (m, 2H).

2-(1-(메틸 술포닐) 시클로프로필) 에탄-1-올 (I-56C)을 I-51B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-56AB로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.18 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 3.1 Hz, 2H).

2-(1-(메틸 술포닐) 시클로프로필) 에틸 메탄 술포네이트 (I-56D)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-56C로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).

1-(2-아지도에틸)-1-(메틸 술포닐) 시클로프로판 (I-56E)을 I-53D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-56D로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H).

2-(1-(메틸 술포닐) 시클로프로필) 에탄-1-아민 (I-56)을 I-53에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-56E로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 164.1 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.34 (ddd, J = 51.0, 25.2, 8.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 0.95 (td, J = 5.5, 1.2 Hz, 2H).

중간체 57

2-(1-(아미노 메틸) 시클로프로필) 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드

메틸 1-((3-클로로프로필) 술폰아미도) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-57A)를 I-18B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 메틸 1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 히드로브로마이드 및 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 256.3 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.14 (dt, J = 9.7, 6.7 Hz, 2H), 1.38 (p, J = 5.5 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 2H).

메틸 1-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-57B)를 I-18C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-57A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 220.2 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.65 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.32 (d, J = 2.9 Hz, 2H).

2-(1-(히드록시메틸) 시클로프로필) 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (I-57C)를 I-2D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-57B로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 192.3 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 2H), 0.88 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 2H), 0.71 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 2H).

(1-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일) 시클로프로필) 메틸 메탄 술포네이트 (I-57D)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-57C로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 287.3 [M+18].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.45 (dt, J = 18.6, 6.7 Hz, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 2H), 1.13 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 0.93 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H).

2-(1-(아지도메틸) 시클로프로필) 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (I-57E)를 I-53D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-57D로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.52 (s, 1H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.06 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 0.80 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H).

2-(1-(아미노 메틸) 시클로프로필) 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (I-57)을 I-53에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-57E로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 191.2 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.37 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 1.68 (s, 2H), 0.86 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 0.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H).

중간체 58

1-(아미노 메틸) 시클로프로필 디메틸 카르바메이트

1-((디벤질 아미노) 메틸) 시클로프로판-1-올 (I-58A). 에틸 디벤질 글리시네이트 (1 g, 3.5 mmol, 1.0 당량)을 디에틸 에테르 (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Ti(OiPr)₄ (0.25 g, 0.88 mmol, 0.25 당량) 및 EtMgBr (디에틸 에테르) (4.7 mL, 14.1 mmol, 4.0 당량 중 3.0 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-58A를 수득하였다.

LCMS (m/z): 268.3 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.64 (d, J = 20.7 Hz, 4H), 2.53 (s, 2H), 0.57 - 0.54 (m, 2H), 0.33 (dd, J = 6.7, 4.6 Hz, 2H).

1-((디벤질 아미노) 메틸) 시클로프로필 디메틸 카르바메이트 (I-58B). I-58A (5 g, 18.7 mmol, 1.0 당량)을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.93 g, 24.3 mmol, 1.3 당량) 및 디메틸 카르밤산 클로라이드 (3 g, 28.1 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-58B를 수득하였다. 생성물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

LCMS (m/z): 339.4 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 - 7.25 (m, 10H), 3.64 (d, J = 15.8 Hz, 4H), 2.83 (d, J = 28.9 Hz, 6H), 2.71 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H), 0.63 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 2H).

1-(아미노 메틸) 시클로프로필 디메틸 카르바메이트 (I-58). I-58B (0.9 g, 3.78 mmol, 1.0 당량)을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, Pd(OH)₂ (0.1 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H₂(기체) 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 I-58을 수득하였다.

LCMS (m/z): 159.1 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.82 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 0.76 - 0.67 (m, 2H).

중간체 59

(1-메톡시 시클로프로필) 메탄아민

N, N-디벤질-1-(1-메톡시 시클로프로필) 메탄아민 (I-59A). I-58A (2 g, 7.5 mmol, 1.0 당량)을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.34 g, 8.98 mmol, 1.2 당량) 및 아이오도메탄 (1.6 g, 11.2 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (3% EtOAc /헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 282.2 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.31 (ddd, J = 37.8, 14.1, 7.0 Hz, 10H), 3.63 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 0.68 (s, 2H), 0.39 (q, J = 5.1 Hz, 2H).

(1-메톡시 시클로프로필) 메탄아민 (I-59)을 I-58에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-59A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 102.0 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 0.79 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 2H), 0.65 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H).

중간체 60

N-(2-아미노에틸)-N-메틸메탄술폰아미드

tert-부틸 (2-(N-메틸메틸술폰아미도)에틸)카르바메이트 (I-60A). 0℃로 냉각시킨 DCM (25 mL) 중 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카르바메이트 (0.9 mL, 4.95 mmol)의 용액에 DIEA (2.59 mL, 14.84 mmol)에 이어서 MsCl (0.424 mL, 5.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2 M HCl (5x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 황갈색 고체로서 단리시켰다.

LCMS (m/z): 197.1 [M-tBu+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.76 (s, 3 H) 2.85 (s, 3 H) 3.08 (d, J=2.35 Hz, 4 H) 6.89 (br. s., 1 H).

N-(2-아미노에틸)-N-메틸메탄술폰아미드 (I-60). 디옥산 (4 mL) 중 I-60A (1.17 g, 4.64 mmol)의 용액에 디옥산 (6 mL, 24.00 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 황갈색 고체로서 단리시켰다.

LCMS (m/z): 153.1.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.91 (s, 6 H) 3.14 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 3.39 - 3.44 (m, 2 H).

중간체 61

N-(4-시아노벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로피리도 [2, 1-c] [1, 4] 옥사진-7-카르복스아미드

N-(4-시아노벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (I-61A). THF (250 mL) 중 6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (10 g, 65.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N-메틸 모르폴린 (19.8 g, 196.1 mmol, 3.0 당량), EDC.HCl (15 g, 78.4 mmol, 1.2 당량), HOBT (10.6 g, 78.4 mmol, 1.2 당량), 및 4-(아미노메틸) 벤조니트릴 히드로클로라이드 (16.6 g, 98.0 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 필터 케이크를 물 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 268.5 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.54 (s, 1H), 10.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).

N-(4-시아노벤질)-6-포르밀-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (I-61B)를 I-47C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-61A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 282.1 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H).

5-((4-시아노벤질) 카르바모일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (I-61C)을 I-47D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-61B로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 297.9 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.42 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H).

N-(4-시아노벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로피리도 [2, 1-c] [1, 4] 옥사진-7-카르복스아미드 (I-61). I-61C (3.8 g, 12.8 mmol, 1.0 당량) 및 1,2-디브로모에탄 (4.8 g, 25.6 mmol, 2.0 당량)을 DMF (80 mL) 중에 용해시켰다. TEA (3.9 g, 38.4 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 I-61을 수득하였다.

LCMS (m/z): 324.4 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H).

중간체 62

2-(시클로프로필 술포닐) 에탄-1-아민 히드로클로라이드

소듐 시클로프로판 술피네이트 (I-62A). Na₂SO₃ (22.6 g, 178.0 mmol, 1.0 당량)을 물 (250 mL) 중에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. Na₂CO₃ (37.7 g, 356.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 시클로프로판 술포닐 클로라이드 (25 g, 178.0 mmol, 1.0 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 에탄올 (250 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.64 - 1.50 (m, 1H), 0.69 - 0.32 (m, 4H).

2-(시클로프로필 술포닐) 아세토니트릴 (I-62B)을 I-49E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-62A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.11 - 3.92 (m, 2H), 2.73 (tt, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 2H).

tert-부틸 (2-(시클로프로필 술포닐) 에틸) 카르바메이트 (I-62C). I-62B (5 g, 34.4 mmol, 1.0 당량)을 메탄올 (50 mL) 중에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. NiCl₂.6H₂O (0.82 g, 3.44 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. NaBH₄ (5.2 g, 138.0 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고; 여과물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc /헥산)에 의해 정제하여 I-62C를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.04 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 9H), 0.99 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 4H).

2-(시클로프로필 술포닐) 에탄-1-아민 히드로클로라이드 (I-62)을 I-49에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-62C로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 150.1 [M+H, 유리 아민] ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 3.31 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 12.6, 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.18 - 0.90 (m, 4H).

중간체 63

N-(1-(아미노 메틸) 시클로프로필)-N-메틸 메탄 술폰아미드

(1-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 시클로프로필) 메틸 메탄 술포네이트 (I-63A)를 I-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-N-메틸메탄술폰아미드로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.26 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H).

N-(1-(아지도메틸) 시클로프로필)-N-메틸 메탄 술폰아미드 (I-63B)를 I-53D에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-63A로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.46 (s, 2H), 2.95 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 1.03 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 0.86 (q, J = 5.3 Hz, 2H).

N-(1-(아미노 메틸) 시클로프로필)-N-메틸 메탄 술폰아미드 (I-63)를 I-53에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-63B로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 179.2 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.00 - 2.94 (m, 3H), 2.86 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.68 - 1.27 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H).

화학식 (I)의 화합물의 제조

실시예 1

N-(4-시아노벤질)-2-((1-(시클로프로필술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-(시클로프로필술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-1A). DMF (140 mL) 중 I-1 (5 g, 18.92 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 냉각 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 1.135 g, 28.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 버블링이 멈출 때까지 0℃에서 교반하였다. 염기성 혼합물에 DMF (40 mL) 중 I-2 (6.26 g, 24.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 72시간 후, NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.378 g, 9.46 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 H₂O로 희석하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과를 통해 단리시켜 Ex-1A의 나트륨 염을 담황갈색 발포체로서 수득하였다. 여과물을 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 2 M HCl을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 산성 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 암색 황갈색 고체인 Ex-1A의 제2 수확물을 수득하였다.

LCMS m/z: 367 (M+1).

N-(4-시아노벤질)-2-((1-(시클로프로필술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-1). DCM 중 Ex-1A (2.26 g, 6.17 mmol)의 슬러리 (60 mL)에 옥살릴 클로라이드 (0.594 mL, 6.79 mmol)에 이어서 한 방울의 DMF을 첨가하였다. 반응물은 즉시 기체를 방출하였고, 균질해졌다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (60 mL)에 녹이고, 4-(아미노메틸)벤조니트릴 HCl (1.248 g, 7.40 mmol)을 첨가하였다. 슬러리에 DIEA (2.155 mL, 12.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 2 M HCl 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황색 발포체를 DCM에 녹이고, SiO₂ (헵탄 → 아세톤)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 잔류물을 고체가 용해될 때까지 2L 삼각 플라스크에서 대략 30-45분 환류 하에 EtOH (890 mL) 중에서 가열하여 재결정화시켰다. 용액을 72시간에 걸쳐 천천히 실온으로 냉각시켰다. 생성된 결정질 고체를 진공 여과로 단리시켰다. 필터 케이크를 헵탄으로 헹구고, 고체를 고진공 하에 밤새 건조시켰다. Ex-1을 융점 = 186℃인 미황색 침상물로서 단리시켰다. 도 1은 이 반응으로부터의 생성물 (NX-7)의 XRPD를 제2 다형체 (NX-12) (두 결정이 에탄올 중에 함께 슬러리화되었을 때 우세함)의 XRPD와 비교한 것을 나타낸다. NX-12가 보다 안정한 다형체인 것으로 나타났다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 4

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((4-히드록시부탄-2-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-2-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-4A)을 Ex-1A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-3으로부터 제조하였다. Ex-4A를 오렌지색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 513 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((4-히드록시부탄-2-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-4). DCM (3 mL) 중 Ex-4A (0.2 g, 0.390 mmol)의 용액에 DIEA (0.136 mL, 0.780 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50%, 0.255 mL, 0.429 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 10분 동안 교반한 후, p-클로로벤질 아민 (0.057 mL, 0.468 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2 M HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL)에 녹이고, 디옥산 중 HCl 4M (1.5 mL, 6.00 mmol)으로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H₂O로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SFC을 이용하여 정제하였다. Ex-4를 회백색 고체로서 단리시켰다.

하기 표 내의 화합물 5를 Ex-4에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

(R) & (S) N-(4-클로로벤질)-2-((1-((4-히드록시부탄-2-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-6, Ex-7). Ex-4를 키랄 SFC (AD 칼럼, 5 mL/분 CO₂/EtOH=70/30)에 의한 분리로 처리하여 거울상이성질체 표제 화합물을 수득하였다.

(R) & (S) N-(4-시아노벤질)-2-((1-((4-히드록시부탄-2-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-8, Ex-9). Ex-5를 키랄 HPLC에 의한 분리 (ADH 칼럼, 1 mL/분 헵탄/IPA = 50/50)로 처리하여 거울상이성질체 표제 화합물을 수득하였다.

Ex-6, Ex-7, Ex-8 및 Ex-9에 대한 입체화학적 할단은 임의적이다.

실시예 10

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-((1-((벤질옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-10A)을 Ex-1A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-4로부터 제조하였다. Ex-10A를 황색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 487 (M+1).

2-((1-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-10B). Ex-10A (0.528 g, 1.085 mmol)를 EtOH에 녹이고, H₂SO₄의 1 방울로 처리하였다. 생성된 용액을 환류 하에 교반하였다. 산의 전환이 완료되면 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOH에 녹이고, Pd/C (0.06 g, 0.056 mmol)로 처리하였다. 분위기를 H₂로 교환하고, 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에 녹이고 pH가 염기성이 될 때까지 2 M NaOH로 처리하였다. 에스테르가 소모되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O에 녹이고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 2 M HCl을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 산성 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. Ex-10B를 황색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 397 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-10). DCM (1 mL) 중 Ex-10B (0.1 g, 0.252 mmol), DIEA (0.088 mL, 0.505 mmol), 및 p-클로로벤질아민 (0.031 mL, 0.252 mmol)의 용액에 T3P® (EtOAc 중 50%, 0.083 mL, 0.277 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 출발 물질의 전환이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2 M HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (20-60% (0.1% TFA/H₂O)/(0.1% TFA/MeCN))에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 EtOAc로 추출하고, EtOAc 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ (0-100% 아세톤/헵탄)에 의해 정제하여 Ex-10을 백색 고체로서 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-10에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-10에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-5 또는 I-6으로부터 제조하였다.

실시예 16/17

2-((1-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-16A)을 Ex-1A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-7로부터 제조하였다. Ex-16A를 갈색 오일로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 482 (M+1).

tert-부틸 3-((1-((7-((4-시아노-3-플루오로벤질)카르바모일)-1,6-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)시클로프로필)술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (Ex-16B)를 Ex-10에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-16A로부터 제조하였다. Ex-16B를 황색 오일로서 단리시켰다.

MS m/z: 614 (M+1).

2-((1-(아제티딘-3-일술포닐)시클로프로필)메틸)-N-(4-시아노-3-플루오로벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-16). DCM (5.0 mL) 중 Ex-16B (0.163 g, 0.266 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SFC (PPU 칼럼, CO₂/MeOH 80mL/분)에 의해 정제하였다. Ex-16을 회백색 고체로서 단리시켰다.

N-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2-((1-((1-메틸아제티딘-3-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-17). DCE (1 mL) 중 Ex-16 (0.068 g, 0.132 mmol)의 용액에 포름알데히드 (0.015 mL, 0.199 mmol)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.042 g, 0.199 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 포름알데히드 (0.015 mL, 0.199 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.042 g, 0.199 mmol)를 출발 물질의 완전한 소모까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (선파이어 칼럼, H₂O/ACN 0.1%TFA)에 의해 정제하였다. Ex-17을 백색 고체로서 단리시켰다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-16 및 Ex-17에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-8로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-4에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-9로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-10으로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-10에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-11로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-12로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-13으로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-14로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-15로부터 제조하였다.

실시예 50-1

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-50-1)를, 산 클로라이드 대신에 사용되는 EDC 아미드 커플링을 제외하고는 Ex-1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-16으로부터 제조하였다. DMF (1 mL) 중 산 (0.088 g, 0.248 mmol)에 EDC.HCl (0.057 g, 0.298 mmol) 및 HOBt (0.046 g, 0.298 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 약 30분 동안 교반한 후, p-클로로벤질아민 (0.091 mL, 0.745 mmol)을 첨가하였다. 약 2시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 M HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (H₂O/ACN 중 0.1%TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 단리시켰다.

실시예 50-2

2-((1-((1-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-50-2A). DMF (2 mL) 중 I-1 (0.1 g, 0.378 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.023 g, 0.568 mmol)를 첨가하였다. 염기성 반응 혼합물에 DMF (2 mL) 중 I-46 (0.196 g, 0.492 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 EtOAc 및 H₂O로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 수성 층을 AcOH을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물은 오렌지색 고체로서 단리시켰다.

MS m/z: 511, (M+1).

2-((1-((1-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로프로필)술포닐)시클로프로필) 메틸)-N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-50-2B). DCM (1 mL) 중 Ex-50-2A (0.135 g, 0.264 mmol)의 용액에 DIEA (0.092 mL, 0.529 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50%, 0.205 mL, 0.344 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 출발 물질의 (6-클로로피리딘-3-일)메탄아민 (0.057 g, 0.397 mmol). 출발 물질이 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2 M HCl, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물은 오렌지색 오일로서 단리시켰다.

MS m/z: 635, (M+1).

N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-2-((1-((1-히드록시메틸)시클로프로필)술포닐) 시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-50-2). DCM 중 Ex-50-2B (0.126 g, 0.198 mmol)의 슬러리에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 RP HPLC에 의해 정제하였다. Ex-50-2을 백색 고체로서 단리시켰다.

실시예 51

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N5-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-N2-(2-(메틸티오)에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-51A). I-17 (0.225 g, 0.676 mmol)이 채워진 마이크로웨이브 바이알에 ACN (0.5 mL) 및 2-(메틸티오)에탄아민 (0.252 mL, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 2 M HCl로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 2 M HCl (3x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. Ex-51A를 황색 발포체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 424 (M+1).

N5-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N2-(2-(메틸티오)에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-51B). DCM (6 mL) 중 Ex-51A (0.25 g, 0.590 mmol)의 용액에 NEt₃ (0.247 mL, 1.769 mmol) 및 MsCl (0.069 mL, 0.885 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질의 알킬 클로라이드로의 전환이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (3x) 및 2 M HCl (2x)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 황색 오일을 SiO₂ (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 Ex-51B를 황색 잔류물로서 수득하였다.

LCMS m/z: 442 (M+1), 444 (M+3).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.73 - 2.78 (m, 2 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 3.88 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 4.55 - 4.62 (m, 4 H) 6.57 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 4 H) 8.53 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 9.98 (t, J=5.48 Hz, 1 H).

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-51). THF (4 mL) 중 Ex-51B (0.153 g, 0.346 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.021 g, 0.519 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 빙수 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 DCM (4 mL)에 녹이고, mCPBA (0.155 g, 0.692 mmol)로 처리하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 DCM 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (5x)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 SiO₂ (0-100% (5% MeOH/EtOAc)/헵탄)에 의해 정제하여 Ex-51을 담황색 고체로서 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-51에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 54

tert-부틸 (2-(7-((4-클로로벤질)카르바모일)-1,6-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)에틸)(메틸)카르바메이트

tert-부틸 (2-(5-((4-클로로벤질)카르바모일)-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)(메틸)카르바메이트 (Ex-54A)을 Ex-51A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17 및 N-Boc-N-메틸에틸렌디아민으로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 507 (M+1).

tert-부틸 (2-(5-((4-클로로벤질)카르바모일)-1-(2-클로로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)(메틸)카르바메이트 (Ex-54B)을 Ex-51B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-54A로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 525(M+1), 527 (M+3).

tert-부틸 (2-(7-((4-클로로벤질)카르바모일)-1,6-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (Ex-54): THF (2.5 mL) 중 Ex-54B (0.106 g, 0.202 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.012 g, 0.303 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 이것을 H₂O로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 CHCl₃ (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ (0-100% (5% MeOH/EtOAc)/헵탄)에 의해 정제하여 Ex-54를 담황색 고체로서 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-54에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 58

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(메틸아미노)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-58A): Ex-54 (0.19 g, 0.389 mmol)가 채워진 플라스크에 디옥산 중 HCl 4M (3 mL, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄을 공증발시키고, 생성된 고체를 진공 하에 건조시켰다. Ex-58A 히드로클로라이드 염을 황색 고체로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 389 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-58): DCM (1.5 mL) 중 Ex-58A (0.035 g, 0.082 mmol) 및 NEt₃ (0.029 mL, 0.206 mmol)의 용액에 MsCl (7.05 μL, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 DCM 및 2 M HCl로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 2 M HCl (3x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. Ex-58을 황갈색 고체로서 단리시켰다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-58에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 62

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

tert-부틸 (2-(5-((4-클로로벤질)카르바모일)-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)카르바메이트 (Ex-62A)를 Ex-51A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17 및 N-Boc-에틸렌디아민으로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 493(M+1).

tert-부틸 (2-(5-((4-클로로벤질)카르바모일)-1-(2-클로로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)카르바메이트 (Ex-62B)를 Ex-51B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-62A로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 511(M+1), 513 (M+3).

tert-부틸 (2-(7-((4-클로로벤질)카르바모일)-1,6-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)에틸)카르바메이트 (Ex-62C)를 Ex-54에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-62B로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 475 (M+1).

2-(2-아미노에틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-62D)을 Ex-58A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-62C로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 375(M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-62): DCM (0.5 mL) 중 Ex-62D (0.02 g, 0.053 mmol) 및 NEt₃ (0.019 mL, 0.133 mmol)의 용액에 MsCl (4.16 μL, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. Ex-62D이 소모되면, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2 M HCl (2x)로 세척하였다. 유기 층을 SiO₂ (0-100% (5% MeOH/EtOAc)/헵탄)에 의해 정제하여 Ex-62을 회백색 고체로서 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-62에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17, 및 N-Boc-N-메틸에틸렌디아민, (S)-2-(아미노메틸)-1-Boc-피롤리딘, 또는 (R)-2-(아미노메틸)-1-Boc-피롤리딘으로부터 제조하였다.

실시예 64

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N5-(4-클로로벤질)-N2-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)에틸)-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (실시예 -64E): ACN (1 mL) 중 I-17 (0.15 g, 0.451 mmol) 및 I-18D (0.362 g, 1.803 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.394 mL, 2.254 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 출발 물질이 소모되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CHCl₃으로 희석하고, 2 M HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. Ex-64E를 암오렌지색 잔류물로서 단리시켰다.

LCMS m/z: 497 (M+1).

N5-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N2-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-64F)를 Ex-51B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-64E로부터 제조하였다.

LCMS m/z: 515(M+1), 517 (M+3).

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-64): THF (10 mL) 중 Ex-64F (0.081 g, 0.157 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 9.43 mg, 0.236 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 H₂O로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 2 M HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하였다. Ex-64를 황색 침상물로서의 진공 여과에 의해 수집하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-64에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 67-1

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(메틸술피닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N5-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-N2-((1-(메틸티오)시클로프로필)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-67A)을 Ex-51A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17 및 (1-(메틸티오)시클로프로필)메탄아민으로부터 제조하였다.

MS m/z 432.3 (M-H₂O+1).

N5-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N2-((1-(메틸티오)시클로프로필)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-67B). MsCl (0.101 mL, 1.300 mmol)을 실온에서 DCM (11.8 mL) 중 Ex-67A (531.7 mg, 1.182 mmol) 및 NEt₃ (0.247 mL, 1.773 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DI수와 DCM 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SiO₂ (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 Ex-67B를 수득하였다.

MS m/z 468.3 (M +1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(메틸티오)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-67C)을 Ex-64에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-67B로부터 제조하였다. 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 432.2 (M +1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(메틸술피닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-67-1). 옥손 (400 mg, 0.650 mmol)을 실온에서 메탄올 (44 mL) 및 DCM (3.6 mL) 중 Ex-67C (511 mg, 1.182 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후 술폭시드로의 완전한 전환이 결정되었고, 반응 혼합물을 프릿을 통해 진공 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 고체를 DI수와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 발포체를 수득하였다. 물질을 SFC에 의해 정제하여 Ex-67-1을 연황색 고체로서 수득하였다.

(R) & (S)-N-(4-클로로벤질)-2-((1-(메틸술피닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-67-2, Ex-67-3). Ex-67-1을 키랄 SFC에 의한 분리로 처리하여 표제 거울상이성질체 술폭시드를 수득하였다. 특징화 데이터는 하기 표에 있으며, 입체화학적 할당은 임의적이었다.

실시예 68

N-(4-시아노벤질)-2-((1-(메틸술피닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

하기 표 내의 화합물을 Ex-67에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-61 및 (1-(메틸티오)시클로프로필)메탄아민으로부터 제조하였다.

실시예 69

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N5-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-N2-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-69A)를 Ex-64E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17 및 (1-(메톡시메틸)시클로프로필)메탄아미늄 클로라이드로부터 제조하였다. Ex-69A를 암갈색 잔류물로서 단리시켰다.

MS m/z 448.3 (M+1).

N5-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N2-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-69B)를 Ex-67B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-69A로부터 제조하였다.

MS m/z 466.2 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-69). 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 7.23 mg, 0.181 mmol)을 실온에서 THF (1.5 mL) 중 Ex-69B (56.2 mg, 0.121 mmol)의 교반 용액에 첨가하였고, 이는 신속한 기체 발생을 일으켰다. 1시간 후, 제2 부분의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 7.23 mg, 0.181 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 물로 희석하자, 생성물이 부서졌다. 현탁액을 포함하는 희석을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 밤새 건조시켜 Ex-69를 연렌지색 고체로서 수득하였다.

실시예 70

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N5-(4-클로로벤질)-N2-((1-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필)메틸)-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-70A). 락탐 I-17 (100 mg, 0.301 mmol), I-57 (229 mg, 1.202 mmol), 및 MeCN (1.2 mL)을 마이크로웨이브 바이알 중에서 합하고, 마이크로웨이브에서 30분 동안 순차적으로 100℃에서, 140℃, 및 150℃에서 마이크로웨이브에서 교반하였다. NEt₃ (50 μL, 0.359 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 마이크로웨이브에서 100℃에서, 그리고 이어서 통상의 가열 하에 밤새 90℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 DCM으로 희석하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 1 N HCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SiO₂ (0-100% (10% MeOH/EtOAc)/헵탄)에 의해 정제하여 Ex-70A를 수득하였다.

MS m/z 523.3 (M+1).

N5-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N2-((1-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-70B)를 Ex-67B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-70A로부터 제조하였다.

MS m/z 541.2 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-70)를 Ex-69에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-70B로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 71

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(N,N-디메틸술파모일)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-71)

N5-(4-클로로벤질)-N2-(2-(N,N-디메틸술파모일)에틸)-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-71A). 락탐 I-17 (200 mg, 0.601 mmol), I-32 (366 mg, 2.404 mmol), 및 아세토니트릴 (1.0 mL)을 마이크로웨이브 바이알 중에서 합하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 내에서 60 분동안 교반하였다. I-32 (80 mg, 0.526 mmol)의 제2 부분을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DI수와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl (2x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Ex-71A를 갈색 오일로서 수득하였다.

MS m/z 485.1 (M+1).

N5-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N2-(2-(N,N-디메틸술파모일)에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-71B)를 Ex-67B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-71A로부터 제조하였다.

MS m/z 503.1 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(N,N-디메틸술파모일)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-71)를 Ex-64에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-71B로부터 제조하였다.

실시예 72

2-((1-(N-아세틸술파모일)시클로프로필)메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N2-((1-(N-(tert-부틸)술파모일)시클로프로필)메틸)-N5-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-72A). 마이크로웨이브 바이알에 I-17 (800 mg, 2.404 mmol), MeCN (4.8 mL), 및 I-30 (1.98 g, 9.62 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 반응을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 60분 동안 교반하고, 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 바이알을 오일 조로 옮기고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM와 1 N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 다시 1 N HCl로 세척한 다음, 합한 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Ex-72A를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 539.2 (M+1).

N2-((1-(N-(tert-부틸)술파모일)시클로프로필)메틸)-N5-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-72B). DCM (24 mL) 중 Ex-72A (1.3 g, 2.4 mmol)의 용액에 NEt₃ (669 μL, 4.80 mmol) 및 MsCl (243 μL, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 4일 후, 반응 혼합물을 DCM와 DI수 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SiO₂ (0-100% (10% MeOH/EtOAc)/헵탄)에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 불용성 백색 침전물을 갖는, 추출로부터의 수성 층을 부분적으로 농축시켜 임의의 유기 용매를 제거하였다. 이어서, 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 플라스크로 옮기고, 벤젠 (3x)과 공비 건조시켰다. 생성물의 2 수확물을 합하여 Ex-72B를 수득하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 557.3 (M+1).

2-((1-(N-(tert-부틸)술파모일)시클로프로필)메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-72-1)를 Ex-64에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-72B로부터 제조하였다.

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2-((1-술파모일시클로프로필)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-72-2). TFA (2.3 mL)를 실온에서 DCM (2.3 mL) 중 Ex-72-1 (480 mg, 0.921 mmol) 및 아니솔 (1.0 mL, 9.21 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃ (2x) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH로 연화처리하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 MeCN 중에 현탁시키고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 Ex-72-2을 회백색 분말로서 수득하였다.

2-((1-(N-아세틸술파모일)시클로프로필)메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-72-3). DCM (4.7 mL) 및 DMF (0.95 mL) 중 Ex-72-2 (212.7 mg, 0.457 mmol)의 용액에 DMAP (13.97 mg, 0.114 mmol), EDC (96 mg, 0.503 mmol), 및 AcOH (28.8 μL, 0.503 mmol)를 이 순서로 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 또 다른 양의 각각의 시약을 첨가하였다: DMAP (4.47 mg, 0.037 mmol), EDC (26.3 mg, 0.137 mmol), AcOH (7.86 μL, 0.137 mmol). 30분 후, 반응 혼합물을 DCM 및 0.5 N HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN로부터 연화처리하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 최소량의 MeCN 중에 현탁시키고, 여과시키고, 고진공 하에 건조시켜 Ex-72-3을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 73

하기 실시예를 실시예 72에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-61 및 I-30로부터 제조하였다.

실시예 74

하기 실시예를 실시예 72에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17 및 I-31로부터 제조하였다.

실시예 75

하기 실시예를 실시예 72에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-61 및 I-31로부터 제조하였다.

실시예 76

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-76A). 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 131 mg, 3.26 mmol)을 DMF (18 mL) 중 I-1 (575 mg, 2.176 mmol)의 용액에 0℃에서 및 N₂ 하에 첨가하였다. 15분 후, DMF (2.5 mL) 중 I-21 (711 mg, 2.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 제2 부분의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 55 mg, 1.375 mmol)을 첨가하자, 에스테르 가수분해가 일어났다. LiOH (150 mg, 6.26 mmol)를 반응 혼합물에 H₂O (2 mL)와 함께 첨가하였다. 가수분해가 완료된 것으로 결정되었을 때, 반응 혼합물을 DCM와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 더 세척하였다. 합한 유기 층을 1 N NaOH로 추출하였다. 이어서, 합한 수성 층을 2 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Ex-76A를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 385.2 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-76). T3P® (EtOAc 중 50%, 395 μL, 0.663 mmol)를 DCM (4.4 mL) 중 Ex-76A (170 mg, 0.442 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 NEt₃ (185 μL, 1.327 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (4-클로로페닐)메탄아민 (64.6 μL, 0.531 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 0.5 N HCl 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SFC에 의해 정제하여 Ex-76을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 77-1

N-(4-시아노벤질)-2-((1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N-(4-시아노벤질)-2-((1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-77-1). T3P® (EtOAc 중 50%, 395 μL, 0.663 mmol)을 DCM (4.4 mL) 중 Ex-76A (170 mg, 0.442 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 NEt₃ (185 μL, 1.327 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (4-시아노페닐)메탄아미늄 클로라이드 (89 mg, 0.531 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 이것을 0.5 N HCl 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SFC에 의해 정제하여 Ex-77-1을 백색 분말로서 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-77-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 78

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(시클로부틸술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-78)

2-((1-(시클로부틸술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-78A)을 Ex-1A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-22로부터 제조하였다. Ex-78A를 오렌지색-갈색 고체로서 단리시켰다.

MS m/z 381.3 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(시클로부틸술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-78)를 Ex-76에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-78A로부터 제조하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-76 또는 Ex-77-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-78A로부터 제조하였다.

실시예 80-2

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((1-메틸피롤리딘-3-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-80A)을 Ex-1A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-23으로부터 제조하였다.

MS m/z 496.3 (M+1).

tert-부틸 3-((1-((7-((4-클로로벤질)카르바모일)-1,6-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메틸)시클로프로필)술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ex-80B)를 Ex-76에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-80A로부터 제조하였다.

MS m/z 619.4 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2-((1-(피롤리딘-3-일술포닐)시클로프로필)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-80-1)를 Ex-16에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-80B로부터 제조하였다. Ex-80-1은 연황색 분말로서 수득되었다.

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((1-메틸피롤리딘-3-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-80-2). 실온에서 DCM (2.6 mL) 중 Ex-80-1 (136.7 mg, 0.263 mmol)의 용액에 포름알데히드 (19.61 μL, 0.263 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (84 mg, 0.395 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 1 N HCl 내지 유기 상을 첨가한 후, 혼합물은 유화액이 되었다. 혼합물을 6 N NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 재추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SFC에 의해 정제하여 Ex-80-2을 솜털모양의 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 81

하기 표 내의 화합물을 Ex-77-1 및 Ex-80-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-80A로부터 제조하였다.

실시예 82

N-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-82A). 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 74.5 mg, 1.862 mmol)을 DMF (10 mL) 중 I-1 (376 mg, 1.424 mmol)의 용액에 0℃에서 및 N₂ 하에 첨가하였다. 15분 후, DMF (1 mL) 중 I-29 (250 mg, 1.095 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고 3일 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 DCM와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 알킬화 생성물을 THF (8.8 mL) 및 물 (2.2 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (131 mg, 5.48 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 가수분해가 30분 내에 완료되었고, 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하여 Ex-82A를 황갈색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 341.3 (M+1).

N-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-82)를 Ex-77-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-82A로부터 제조하였다.

실시예 83

N-(4-시아노벤질)-2-((1-((3,3-디플루오로시클로부틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-83)

2-((1-((3,3-디플루오로시클로부틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-83A)을 Ex-1A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-24로부터 제조하였다. Ex-83A를 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 417.2 (M+1).

N-(4-시아노벤질)-2-((1-((3,3-디플루오로시클로부틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-83)를 Ex-77-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-83A로부터 제조하였다.

실시예 84

N-(4-시아노벤질)-2-((1-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-84A)을 Ex-82A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-25로부터 제조하였다.

MS m/z 418.2 (M+1).

N-(4-시아노벤질)-2-((1-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-84-1)을 Ex-77-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-84A로부터 제조하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-76 및 Ex-77-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-84A 로부터 제조할 수 있었다.

실시예 85

메틸 9-메틸-2-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실레이트

9-메틸-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-85A)을 Ex-82A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-35 및 I-14로부터 제조하였다.

MS m/z 411.3 (M+1).

N-(4-시아노벤질)-9-메틸-2-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-85). 실온에서 DCM (2.257 mL) 중 Ex-85A (80 mg, 0.226 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.030 mL, 0.339 mmol)에 이어서 한 방울의 DMF을 첨가하였다. 45분 후, 혼합물을 진공 하에 황색 고체로 농축시켰다. 이를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 피펫으로 DCM (1 mL) 중 p-CN-벤질아민 (41.9 mg, 0.248 mmol) 및 휘니그 염기 (0.138 mL, 0.790 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 3시간 후, T3P® (EtOAc 중 50%, 43.1 mg, 0.068 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl (2x) 및 포화 수성 NaHCO₃ (1x)으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 SiO₂ (0-100% (10% MeOH/EtOAc)/헵탄)에 의해 정제하여 Ex-85를 백색 고체로서 수득하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-85A로부터 제조하였다.

실시예 87

2-((1-(아제티딘-1-일술포닐)시클로프로필)메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-(아제티딘-1-일술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-87A)을 Ex-76A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-26으로부터 제조하였다. Ex-87A를 갈색 잔류물로서 수득하였다.

MS m/z 382.3 (M+1).

2-((1-(아제티딘-1-일술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르보닐 클로라이드 (Ex-87B). N₂ 하에 DCM 중 Ex-87A (100 mg, 0.262 mmol)의 현탁액 (2.6 mL)에 옥살릴 클로라이드 (34.4 μl, 0.393 mmol) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 이는 신속한 기체 발생 및 균질 용액을 유도하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 Ex-87B를 갈색 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MeOH 중 MS m/z 396.3 (상응하는 메틸 에스테르의 M+1).

2-((1-(아제티딘-1-일술포닐)시클로프로필)메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-87). DCM (1 mL + 0.5mL 헹군 액) 중 Ex-87B (34.8 mg, 0.087 mmol)의 용액을 DCM (870 μL) 중 4-Cl-벤질아민 (15.88 μL, 0.131 mmol) 및 DIPEA (53.2 μL, 0.305 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 이것을 DI수와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC 20-60% (0.1% TFA MeCN)/(0.1% TFA/물)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 2 M Na₂CO₃ 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 2 M Na₂CO₃ (2x) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Ex-87을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 88-1

2-((1-(아제티딘-1-일술포닐)시클로프로필)메틸)-N-(4-시아노-3-플루오로벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-(아제티딘-1-일술포닐)시클로프로필)메틸)-N-(4-시아노-3-플루오로벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-88-1). DCM (1 mL + 0.5 mL 헹군 액) 중 Ex-87B (34.8 mg, 0.087 mmol)의 용액을 DCM (870 μL) 중 (4-시아노-3-플루오로페닐)메탄아미늄 클로라이드 (24.35 mg, 0.131 mmol) 및 DIPEA (53.2 μL, 0.305 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 이것을 DI수와 DCM 사이에 분배하고, 수성 상을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC 20-60% MeCN/(0.1% TFA/물)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 2 M Na₂CO₃ 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 2 M Na₂CO₃ (2x) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Ex-88-1을 백색 고체로서 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-88-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-87B로부터 제조하였다.

실시예 89-1

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2-((1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로프로필)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

1,6-디옥소-2-((1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로프로필)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-89A)을 Ex-76A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-27로부터 제조하였다.

MS m/z 348.3 (M+1).

1,6-디옥소-2-((1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로프로필)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르보닐 클로라이드 (Ex-89B)를 Ex-89A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-87B로부터 제조하였다.

MeOH 중 MS m/z 362.3 (상응하는 메틸 에스테르의 M+1).

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2-((1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)시클로프로필)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-89-1)를 Ex-87에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-89B로부터 제조하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-88-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-89B로부터 제조하였다.

실시예 90-1

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(N,N-디메틸술파모일)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-(N,N-디메틸술파모일)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-90A)을 Ex-1A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-28로부터 제조하였다. Ex-90A를 황갈색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 370.3 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(N,N-디메틸술파모일)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-90-1)를 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-90A로부터 제조하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-90A로부터 제조하였다.

실시예 91

N-(4-클로로벤질)-4-메틸-2-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

tert-부틸 (2-(5-((4-클로로벤질)카르바모일)-N-(2-히드록시프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)(메틸)카르바메이트 (Ex-91A). 산 I-17C (200 mg, 0.652 mmol)를 CH₂Cl₂ (4.3 mL)에 N₂ 하에 현탁시키고, 실온에서 NEt₃ (0.182 mL, 1.304 mmol)으로 처리하였다. 15분 후, 생성된 용액을 TMSCl (0.167 mL, 1.304 mmol)로 처리하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. SOCl₂ (0.095 mL, 1.304 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 추가로 90분 동안 교반하였다. 산 클로라이드 현탁액을 0℃로 냉각시키고, I-33 (606 mg, 2.61 mmol)을 CH₂Cl₂ (1 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DI수와 DCM 사이에 분배하고, 수성 상을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 SiO₂ (0-100% (10%MeOH/EtOAc)/헵탄)에 의해 정제하여 Ex-91A를 수득하였다.

MS m/z 521.4 (M+1).

tert-부틸 (2-(7-((4-클로로벤질)카르바모일)-4-메틸-1,6-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (Ex-91B). 알콜 Ex-91A (166.7 mg, 0.320 mmol)를 DCM (3.2 mL) 중에 N₂ 하에 용해시키고, 중합체-결합 트리페닐포스핀 (대략 3.0 mmol/g, 알드리치) (161 mg, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 순수한 DIAD (93 μL, 0.480 mmol)을 교반 용액에 적가하였다. 90분 후, 중합체-결합 트리페닐포스핀의 제2 부분 (40 mg)을 추가의 DIAD (20 μL)와 함께 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가의 DCM으로 헹구었다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Ex-91B를 황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

MS m/z 503.2 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-4-메틸-2-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-91). 실온에서 DCM (2.4 mL) 중 Ex-91B (161 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.8 mL)를 첨가하였다. Boc-탈보호가 1시간 내에 완료되었고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 점성 황색 오일을 수득하였다.

TFA 염을 DCM (2.4 mL) 중에 용해시켰다. 교반 용액에 NEt₃ (0.446 mL, 3.20 mmol) 및 MsCl (0.037 mL, 0.480 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 DCM와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 발포체를 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 고체를 DCM 중에 용해시키고, 2 M Na₂CO₃ (3x)으로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Ex-91을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 92

N-(4-클로로벤질)-3-메틸-2-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

tert-부틸 (2-(5-((4-클로로벤질)카르바모일)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)(메틸)카르바메이트 (Ex-92A). 아세토니트릴 (22.2 mL) 중 I-17C (545 mg, 1.778 mmol) 및 I-34 (413 mg, 1.778 mmol)의 교반 현탁액에 탄산세슘 (1448 mg, 4.44 mmol)에 이어서 HATU (1555 mg, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 오일 조에서 50℃에서 교반하였다. 5시간 후, 반응이 완료된 것으로 결정되었고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DI수와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그 동안 그것은 에스테르로부터 목적 아미드로 이성질체화되었다. 조 생성물을 SiO₂에 의해 정제하여 Ex-92A를 수득하였다.

MS m/z 521.3 (M+1).

tert-부틸 (2-(7-((4-클로로벤질)카르바모일)-3-메틸-1,6-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (Ex-92B). THF (1.3 mL) 중 Ex-92A (80 mg, 0.154 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (60.4 mg, 0.230 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.045 mL, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 DI수와 DCM 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SiO₂ (0-100% (10% MeOH/EtOAc)/헵탄)에 의해 정제하여 Ex-92B를 수득하였다.

MS m/z 503.3 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-3-메틸-2-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-92)를 Ex-91에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-92B로부터 제조하였다.

실시예 93-1

N-(4-시아노벤질)-2-((1-(시클로프로필술포닐)시클로프로필)메틸)-9-메틸-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-(시클로프로필술포닐)시클로프로필)메틸)-9-메틸-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-93A)을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-35 및 I-2로부터 제조하였다.

MS m/z 381.3 (M+1).

N-(4-시아노벤질)-2-((1-(시클로프로필술포닐)시클로프로필)메틸)-9-메틸-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-93-1)를 Ex-77-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-93A로부터 제조하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-76 및 Ex-77-1에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-93A로부터 제조하였다.

실시예 94

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-76에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-36으로부터 제조하였다.

실시예 95

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(S-메틸술폰이미도일)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-(시클로부틸술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-95A). 아세토니트릴 (10 mL) 중 Ex-67-1 (300 mg, 0.670 mmol)에 PhI=NNs (406 mg, 1.005 mmol) 및 제2철 아세틸아세토네이트 (47.3 mg, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 PhI=NNs (406 mg, 1.005 mmol) 및 제2철 아세틸아세토네이트 (47.3 mg, 0.134 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 SiO₂ (30-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

MS m/z 648.0 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(S-메틸술폰이미도일)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-95). 아세토니트릴 (3 mL) 중 Ex-95A (90 mg, 0.139 mmol)에 벤젠티올 (0.029 mL, 0.278 mmol) 및 Cs₂CO₃ (90 mg, 0.278 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 벤젠티올 (0.029 mL, 0.278 mmol) 및 Cs₂CO₃ (90 mg, 0.278 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

MS m/z 463.2 (M+1).

Ex-96-1 및 Ex-96-2

(R) & (S)-N-(4-클로로벤질)-2-((1-(S-메틸술폰이미도일)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

Ex-95를 키랄 HPLC에 의한 분리로 처리하여 표제 거울상이성질체 화합물을 수득하였다. 입체화학적 할당은 임의적이다.

실시예 97

하기 표 내의 화합물을 Ex-76에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실산 및 I-1로부터 제조하였다.

실시예 98

하기 표 내의 화합물을 Ex-76에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 및 I-1로부터 제조하였다.

실시예 99

하기 표 내의 화합물을 Ex-76에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-37로부터 제조하였다.

Ex-100-1 및 Ex-100-2

(R) & (S)-N-(4-시아노벤질)-2-((1-((2,2-디플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

Ex-98-1을 키랄 HPLC에 의한 분리로 처리하여 거울상이성질체 표제 화합물을 수득하였다. 입체화학적 할당은 임의적이다.

Ex-101-1 및 Ex-101-2

(R) & (S)-N-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2-((1-((2,2-디플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

Ex-98-2을 키랄 HPLC에 의한 분리로 처리하여 거울상이성질체 표제 화합물을 수득하였다. 입체화학적 할당은 임의적이다.

Ex-102-1 및 Ex-102-2

(R) & (S)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-((1-((2,2-디플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

Ex-98-3을 키랄 HPLC에 의한 분리로 처리하여 표제 거울상이성질체 화합물을 수득하였다. 입체화학적 할당은 임의적이다.

실시예 103

하기 표 내의 화합물을 Ex-76에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-38로부터 제조하였다.

실시예 104

하기 표 내의 화합물을 Ex-76에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-39로부터 제조하였다.

실시예 105-1

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-105-1)

1,6-디옥소-2-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-105A)을 Ex-1A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-40으로부터 제조하였다.

MS m/z 411 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)시클로프로필) 메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-105-1). DCM (5 mL) 중 Ex-105A (50 mg, 0.12 mmol) 및 휘니그 염기 (0.085 mL, 0.48 mmol)의 용액에 T3P® (EtOAc 중 50%, 0.14 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, (4-클로로페닐)메탄아민 (32.8 mg, 0.23 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 HPLC (0.1% TFA/H₂O/MeCN)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 합하고 2 N NaOH를 첨가하여 pH 13로 염기성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 Ex-105-1을 수득하였다.

실시예 105-2

N-(4-시아노벤질)-2-((1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N-(4-시아노벤질)-2-((1-((1-플루오로시클로프로필)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-105-2). DCM (5 mL) 중 Ex-105A (50 mg, 0.12 mmol) 및 휘니그 염기 (0.085 mL, 0.48 mmol)의 용액에 T3P® (EtOAc 중 50%, 0.14 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, (4-시아노페닐)메탄아미늄 클로라이드 (39.0 mg, 0.23 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 분획을 2 N NaOH를 첨가하여 pH 13로 염기성화시키고, 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Ex-105-2을 수득하였다.

실시예 106

2-((1-(tert-부틸술피닐)시클로프로필)메틸)-N-(4-시아노벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-(tert-부틸술피닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-106A)을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-41로부터 제조하였다.

MS m/z 367.2 (M+1).

2-((1-(tert-부틸술피닐)시클로프로필)메틸)-N-(4-시아노벤질)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-106)를 Ex-105-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-106A로부터 제조하였다.

실시예 107-1

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((시클로프로필메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-((시클로프로필메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-107A). DMF (10 mL) 중 I-1 (1152 mg, 4.36 mmol)의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 228 mg, 5.70 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, DMF (2 mL) 중 I-42 (900 mg, 3.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 상을 2 N HCl을 사용하여 처리하여 pH 3으로 산성화시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (12 mL) 및 물 (3 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (0.32 g, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 오일 조에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL) 및 물 (80 mL)로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, 2 N HCl을 사용하여 처리하여 pH 3으로 산성화시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 Ex-107A를 갈색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 381.2 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((시클로프로필메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-107-1)를 Ex-105-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-107A로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-105-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-107A로부터 제조하였다.

실시예 108-1

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((시아노메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-((시아노메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-108A)을 Ex-107A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-43으로부터 제조하였다.

MS m/z 420.2 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((시아노메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-108-1)를 Ex-105-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-108A로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-105-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-108A로부터 제조하였다.

실시예 109

N-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2-((1-(((1-메틸시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-(((1-메틸시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-109A)을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 B로부터 제조하였다.

MS m/z 395.2 (M+1).

N-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2-((1-(((1-메틸시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-109). T3P® (EtOAc 중 50%, 875 μL, 1.47 mmol)을 DCM (5 mL) 중 Ex-109A (290 mg, 0.735 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 DIEA (770 μL, 4.41 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 4-(아미노메틸)-2-플루오로벤조니트릴 히드로클로라이드 (274 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 0.5 N HCl 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SFC에 의해 정제하여 Ex-109를 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 110

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(((1-시아노시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

2-((1-(((1-시아노시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복실산 (Ex-110A)을 Ex-1에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-45로부터 제조하였다. Ex-110A를 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 406.2 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(((1-시아노시클로프로필)메틸)술포닐)시클로프로필)메틸)-1,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-110)를 Ex-109에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-110A로부터 제조하였다.

실시예 111 및 112

하기 표 내의 화합물을 Ex-105-2에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-110A로부터 제조하였다.

실시예 113

N-(4-클로로벤질)-2-에틸-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-2-에틸-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-113). ACN (2.5 mL) 중 I-17C (0.072 g, 0.235 mmol)의 용액에 HATU (0.205 g, 0.540 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.268 g, 0.822 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 N-에틸에탄올아민 (0.027 mL, 0.282 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 상을 오렌지색 잔류물로 농축시키고, 이를 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. Ex-113을 회백색 고체로서 단리시켰다.

실시예 114

N-(4-클로로벤질)-2-메틸-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N5-(4-클로로벤질)-N2-(2-히드록시에틸)-N2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드, (Ex-114A)을 Ex-91A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17C 및 N-메틸에탄올아민으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 단리시켰다.

MS m/z: 364, (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-메틸-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 Ex-114를 Ex-92B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-114A로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다.

실시예 115

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(N-시클로프로필메틸술폰아미도)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N5-(4-클로로벤질)-N2-(2,2-디메톡시에틸)-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드, (Ex-115A)를 Ex-51A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17로부터 제조하였다.

MS m/z: 438, (M+1).

N5-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N2-(2,2-디메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드, (Ex-115B)를 Ex-51B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-115A로부터 제조하였다.

MS m/z: 456(M+1), 458 (M+3).

N-(4-클로로벤질)-2-(2,2-디메톡시에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드, (Ex-115C)를 Ex-54에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-115B로부터 제조하였다.

MS m/z: 420 (M+1).

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2-(2-옥소에틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드, (Ex-115D): THF (4 mL) 중 Ex-115C (0.15 g, 0.357 mmol)의 용액을 2 M HCl (3 mL)로 처리하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 담황색 잔류물로서 단리시켰다.

MS m/z: 374, (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-115E). DCE (1 mL) 중 Ex-115D (0.132 g, 0.353 mmol)의 용액에 시클로프로필아민 (0.037 mL, 0.530 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.150 g, 0.706 mmol) 및 추가의 아민 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물은 오렌지색 고체로서 단리시켰다.

MS m/z: 415, (M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(N-시클로프로필메틸술폰아미도)에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-115)를 Ex-62에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-115E로부터 제조하였다.

실시예 116

N-(4-클로로벤질)-2-(2-히드록시에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N5-(4-클로로벤질)-N₂,1-비스(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-116A)를 Ex-51A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17 및 에탄올아민으로부터 제조하였다.

MS m/z: 394(M+1).

2-(7-((4-클로로벤질)카르바모일)-1,6-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)에틸 벤조에이트 (Ex-116B): THF 중 Ex-116A (0.083 g, 0.211 mmol)의 혼합물 (2 mL)에 중합체-결합 트리페닐포스핀 (대략 3.0 mmol/g, 알드리치) (0.175 g, 0.667 mmol) 및 DIAD (0.102 mL, 0.527 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 작은 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 피리딘 (2 mL)에 녹이고, 벤조산 무수물 (0.082 g, 0.362 mmol)로 처리하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 SiO₂ (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z 480(M+1).

N-(4-클로로벤질)-2-(2-히드록시에틸)-1,6-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-116). MeOH (0.5 mL) 중 Ex-116B (9.0 mg, 0.019 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (2.59 mg, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 오렌지색 잔류물을 CHCl₃ 및 포화 중탄산나트륨에 녹였다. 수성 층을 CHCl₃ (2x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 117

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-2-(2-(메틸술포닐) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

3-브로모-N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-N²-(2-(메틸티오) 에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-117A)를 I-51A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-47 및 2-(메틸티오)에탄-1-아민으로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 502.3 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 21.0 Hz, 3H).

3-브로모-N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N²-(2-(메틸티오) 에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-117B)를 I-51B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-117A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 522.1 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 2H), 8.40 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 22.5, 8.4 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.05 (d, J = 47.3 Hz, 3H).

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-2-(2-(메틸티오) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-117C). Ex-117B (0.21 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)을 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. Cs₂CO₃ (0.39 g, 1.2 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 Ex-117C를 수득하였다.

LCMS (m/z): 484.2 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.00 (dd, J = 18.1, 12.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 26.5, 13.2 Hz, 4H), 4.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 32.1, 26.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.49 (m, 4H), 2.93 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 3H).

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-2-(2-(메틸술포닐) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-117). Ex-117C (0.17 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. m-CPBA (대략 55%) (0.22 g, 0.7 mmol, 2.0 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-117C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-47 및 I-54, I-56, I-57, 또는 I-63으로부터 제조하였다.

실시예 122

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

3-브로모-N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-N²-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-122A)를 Ex-64E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-47 및 I-60으로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 581.5 [M+18].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 30.5 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).

3-브로모-N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N²-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-122B). Ex-122A (1.8 g, 3.19 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (18 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.97 g, 9.6 mmol, 3.0 당량) 및 MeSO₂Cl (1.64 g, 14.4 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 Ex-122B를 수득하였다.

LCMS (m/z): 581.5 [M+H].

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-122)를 Ex-54에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-122B로부터 제조하였다.

실시예 123

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-2-(3-(메틸 술포닐) 프로필)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

3-브로모-N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-N²-(3-(메틸티오) 프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-123A)를 Ex-51A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-47 및 3-(메틸티오)프로판-1-아민으로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 516.5 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 20.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.56 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H).

3-브로모-N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N²-(3-(메틸티오)프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-123B)를 Ex-51B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-123A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 536.3 [M+H].

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-2-(3-(메틸티오) 프로필)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-123C)를 Ex-117C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-123B로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 498.3 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).

단계 4. 9-브로모-N-(4-클로로벤질)-2-(3-(메틸 술포닐) 프로필)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-123)의 합성. Ex-123C (0.23 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)을 아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 옥손 (0.71 g, 1.15 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 124

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-2-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

3-브로모-N⁵-(4-클로로벤질)-N²-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일) 에틸)-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-124A)를 Ex-64E에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-47 및 I-18D로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 575.2 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 4H), 3.23 (s, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 2H).

3-브로모-N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N²-(2-(1,1-디옥시도이소 티아졸리딘-2-일) 에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-124B)를 Ex-122B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-124A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 595.6 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 6H), 3.03 (s, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 2H).

9-브로모-N-(4-클로로벤질)-2-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-124)를 Ex-117C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-124B로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 557.5 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.26 - 2.19 (m, 2H).

실시예 125

N-(4-클로로벤질)-9-시아노-2-(2-(메틸술포닐) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-9-시아노-2-(2-(메틸술포닐) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-125). Ex-117 (0.2 g, 0.4 mmol, 1.0 당량) 및 Zn(CN)₂ (0.54 g, 5.0 mmol, 12.0 당량)을 DMA (5 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈기하였다. Pd[P(t-Bu)₃]₂ (0.04 g, 0.08 mmol, 0.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 463.3 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H).

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-125에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 브로민화물로부터 제조하였다.

실시예 128

N-(4-클로로벤질)-9-시클로프로필-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-9-비닐-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-128A). Ex-122 (0.2 g, 0.4 mmol, 1.0 당량), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (0.059 g, 0.4 mmol, 1.2 당량)을 n-프로판올 (2 mL) 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf) (0.005 g, 0.01 mmol, 0.02 당량), TEA (0.037 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 Ex-128A를 수득하였다.

LCMS (m/z): 493.5 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 5.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).

N-(4-클로로벤질)-9-시클로프로필-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-128). Ex-128A (0.14 g, 0.3 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Et₂Zn (헥산) (1.4 mL, 1.4 mmol, 5.0 당량), 디아이오도메탄 (0.76 g, 2.8 mmol, 10.0 당량 중 1 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-128에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 브로민화물로부터 제조하였다.

실시예 133

N-(4-클로로벤질)-9-(시클로프로필 메틸)-2-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

9-알릴-N-(4-클로로벤질)-2-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-133A). Ex-124 (0.18 g, 0.3 mmol, 1.0 당량)을 n-프로판올 (5 mL)에 첨가하였다. 알릴트리플루오로-λ4-보란, 칼륨 염 (0.05 g, 0.3 mmol, 1.2 당량), TEA (0.03 g, 0.3 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf) (0.004 g, 0.006 mmol, 0.02 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 519.8 [M+H].

N-(4-클로로벤질)-9-(시클로프로필 메틸)-2-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-133). Ex-133A (0.12 g, 0.2 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 디아이오도메탄 (1.2 g, 4.0 mmol, 20.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. Et₂Zn (헥산) (0.57 g, 4.0 mmol, 20.0 당량 중 1 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 134

N-(4-클로로벤질)-9-에틸-2-(2-(N-메틸메틸술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-9-에틸-2-(2-(N-메틸메틸술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-134). Ex-128A (0.06 g, 0.1 mmol, 1.0 당량)을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, PtO₂ (0.01 g)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 H² (기체) 풍선 압력 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-134에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 브로민화물로부터 제조하였다.

실시예 137

N-(4-클로로벤질)-9-(히드록실 메틸)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-9-포르밀-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-137A). Ex-128A (0.3 g, 0.61 mmol, 1.0 당량)을 1,4-디옥산: 물 (3:1, 4 mL) 중에 용해시켰다. 2,6-루티딘 (0.13 g, 1.22 mmol, 2.0 당량), OsO4 (tert-부탄올) (0.012 g, 0.012 mmol, 0.02 당량), 및 NaIO₄ (0.52 g, 2.43 mmol, 4.0 당량 중 25%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 495.5 [M+H].

N-(4-클로로벤질)-9-(히드록실 메틸)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-137). Ex-137A (0.1 g, 0.21 mmol, 1.0 당량)을 THF (4 mL), 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (0.016 g, 0.42 mmol, 2.0 당량)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 Ex-137을 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-137에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 브로민화물로부터 제조하였다.

실시예 140

N-(4-클로로벤질)-9-(플루오로 메틸)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-9-(플루오로 메틸)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-140). Ex-137 (0.14 g, 0.3 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. DAST (0.06 g, 0.37 mmol, 1.3 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-140에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 알콜로부터 제조하였다.

실시예 143

N-(4-클로로벤질)-9-(디플루오로 메틸)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-9-(디플루오로 메틸)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-143). Ex-137A (0.18 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, -60℃로 냉각시켰다. DAST (0.25 g, 1.5 mmol, 4.0 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-143에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 알데히드로부터 제조하였다.

실시예 146

N-(4-클로로벤질)-2-(3-(메틸 술포닐) 프로필)-1,6-디옥소-9-(트리플루오로 메틸)-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-2-(3-(메틸 술포닐) 프로필)-1,6-디옥소-9-(트리플루오로 메틸)-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-146). Me₃SiCF₃ (0.02 g, 0.14 mmol, 1.0 당량), AgF (0.017 g, 0.14 mmol, 1.0 당량)을 DMF (3 mL) 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. Cu-분말 (0.017 g, 0.28 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. Ex-123 (0.075 g, 0.14 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-146에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 브로민화물로부터 제조하였다.

실시예 148

N-(4-클로로벤질)-9-메틸-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-9-메틸-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-148). Ex-122 (0.15 g, 0.27 mmol, 1.0 당량) 및 2, 4, 6-트리메틸-1, 3, 5, 2, 4, 6-트리옥사트리보리난 (0.069 g, 0.55 mmol, 2.0 당량)을 DME: H₂O (4:1, 3 mL) 중에 용해시켰다. K₂CO₃ (0.11 g, 0.83 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. Pd(PPh₃)₄ (0.063 g, 0.055 mmol, 0.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-148에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 브로민화물로부터 제조하였다.

실시예 155

N-(4-클로로벤질)-9-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-9-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-155). Ex-122 (0.3 g, 0.5 mmol, 1.0 당량), CuI (0.01 g, 0.05 mmol, 0.1 당량)을 DIPEA: DMF (3:2, 4 mL) 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 탈기하였다. Pd(OAc)₂ (0.012 g, 0.05 mmol, 0.1 당량), Cy₃P (0.03 g, 0.1 mmol, 0.2 당량), 및 프로프-2-인-1-올 (0.06 g, 1.1 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-155에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 상응하는 브로민화물로부터 제조하였다.

실시예 157

N-(4-클로로벤질)-9-(3-히드록시프로필)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-9-(3-히드록시프로필)-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-157). Ex-155 (0.14 g, 0.27 mmol, 1.0 당량)을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, PtO₂ (0.05 g)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 H₂ (풍선 압력) 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 158

N-(4-클로로벤질)-2-(3-(메틸 술포닐) 프로필)-1,6-디옥소-9-(피롤리딘-1-일)-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-2-(3-(메틸 술포닐) 프로필)-1,6-디옥소-9-(피롤리딘-1-일)-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-158). Ex-123 (0.1 g, 0.19 mmol, 1.0 당량)을 피롤리딘 (4 mL)과 혼합하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 125℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 159

N-(4-클로로벤질)-9-(5-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-2-(2-(메틸 술포닐) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

(Z)-N-(4-클로로벤질)-9-(N'-히드록시카르밤이미도일)-2-(2-(메틸 술포닐) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-159A). Ex-125 (0.21 g, 0.4 mmol, 1.0 당량) 및 아세트산칼륨 (0.14 g, 1.4 mmol, 3.0 당량)을 에탄올: 물 (1:2, 2 mL)에 첨가하였다. NH₂OH (물) (0.3 mL, 4.5 mmol, 10.0 당량 중 50%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 496.6 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 - 8.10 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 21.3, 8.5 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 16.2, 9.4 Hz, 4H), 3.46 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H).

N-(4-클로로벤질)-9-(5-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-2-(2-(메틸 술포닐) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-159). Ex-159A (0.2 g, 0.4 mmol, 1.0 당량) 및 아세트산 무수물 (0.045 g, 0.4 mmol, 1.1 당량)을 아세트산 (2 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 고체 중탄산나트륨에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 160

N-(4-클로로벤질)-9-플루오로-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-9-플루오로-2-(2-(N-메틸 메틸 술폰아미도) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-160). Ex-58 (0.19 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)을 아세토니트릴 (15 mL) 중에 첨가하였고, 셀렉트플루오르® (0.21 g, 0.6 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-160에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 170

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(1-(메틸 술포닐) 시클로프로필) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-N²-(2-(1-(메틸 술포닐) 시클로프로필) 에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-170A). I-17 (0.5 g, 1.5 mmol, 1.0 당량)을 아세토니트릴 (1 mL), DIPEA (0.97 g, 7.5 mmol, 5.0 당량) 중에 용해시키고, I-56 (0.78 g, 3.3 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 496.7 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 22.9, 8.5 Hz, 4H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.02 (s, 2H).

N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N²-(2-(1-(메틸 술포닐) 시클로프로필) 에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-170B)를 Ex-122B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-170A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 514.7 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 19.9, 8.5 Hz, 4H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 5H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 4.7 Hz, 2H).

N-(4-클로로벤질)-2-(2-(1-(메틸 술포닐) 시클로프로필) 에틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-170)를 Ex-117C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-170B로부터 제조하였다.

실시예 171

N-(4-클로로벤질)-2-((1-메톡시 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-N²-((1-메톡시 시클로프로필) 메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-171A)를 Ex-170A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 434.3 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 0.62 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H).

N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N²-((1-메톡시 시클로프로필) 메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-171B)를 Ex-51B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-171A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 452.4 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.97 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 0.82 - 0.59 (m, 4H).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-메톡시 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-171)를, 90℃의 반응 온도로 Ex-117C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-171B로부터 제조하였다.

실시예 172

1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로필 디메틸 카르바메이트

1-((5-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미도) 메틸) 시클로프로필 디메틸 카르바메이트 (Ex-172A)을 150℃의 반응 온도로 Ex-170A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17 및 I-58로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 491.3 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.09 (s, 1H), 9.11 (d, J = 67.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 22.7, 8.4 Hz, 4H), 6.65 - 6.53 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.76 (d, J = 18.6 Hz, 6H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H).

1-((5-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1-(2-클로로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미도) 메틸) 시클로프로필 디메틸 카르바메이트 (Ex-172B)를 Ex-51B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-172A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 509.2 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.43 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 20.5, 8.4 Hz, 4H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 4.52 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 15.2 Hz, 6H), 1.02 - 0.80 (m, 4H).

1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로필 디메틸 카르바메이트 (Ex-172)을 90℃의 반응 온도로 Ex-117C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-172B로부터 제조하였다.

실시예 173

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((메틸 술포닐) 메틸) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-N²-((1-((메틸 술포닐) 메틸) 시클로프로필) 메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-173A)를, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 12시간 동안, Ex-170A에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17 및 I-54로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 496.8 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 0.71 (d, J = 8.6 Hz, 4H).

N⁵-(4-클로로벤질)-1-(2-클로로에틸)-N²-((1-((메틸 술포닐) 메틸) 시클로프로필) 메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2,5-디카르복스아미드 (Ex-173B)를 Ex-51B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-173A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 514.7 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.10 (dt, J = 12.1, 7.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 3H), 0.72 (d, J = 9.0 Hz, 4H).

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((메틸 술포닐) 메틸) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-173)를 Ex-54에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-173B로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-173에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-17로부터 제조하였다.

실시예 175

2-((1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로필) 술포닐)-2-메틸프로판산

부틸 2-((1-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복실레이트 (Ex-175A). I-48 (0.26 g, 0.75 mmol, 1.0 당량)을 DMF (4 mL) 중에 첨가하고, I-1 (0.2 g, 0.75 mmol, 1.0 당량) 및 Cs₂CO₃ (0.49 g, 1.5 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

2-((1-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복실산 (Ex-175B). Ex-175A (0.17 g, 0.32 mmol, 1.0 당량)을 THF (3 mL), MeOH (1 mL), 및 물 (1 mL) 중에 용해시켰다. LiOH.H₂O (0.02 g, 0.48 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 1.0 N HCl 수용액에 의해 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

tert-부틸 2-((1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로필) 술포닐)-2-메틸 프로파노에이트 (Ex-175C). Ex-175B (0.1 g, 0.21 mmol, 1.0 당량), DIPEA (0.083 g, 0.64 mmol, 3.0 당량), 및 (4-클로로페닐) 메탄아민 (0.036 g, 0.25 mmol, 1.2 당량)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. T3P® (EtOAc, 0.082 g, 0.26 mmol, 1.2 당량 중 50%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

2-((1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로필) 술포닐)-2-메틸프로판산 (Ex-175). Ex-175C (0.1 g, 0.17 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 176

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((2-메틸-1-(메틸 술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((2-메틸-1-(메틸 술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-176). Ex-175 (0.2 g, 0.37 mmol, 1.0 당량)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고 DIPEA (0.14 g, 1.1 mmol, 3.0 당량) 및 TBTU (0.13 g, 0.41 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 메탄술폰아미드 (0.039 g, 0.41 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 이것을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 178

2-((1-((2-(1, 2, 4-옥사디아졸-5-일) 프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

2-((1-((1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-177). Ex-175 (0.2 g, 0.37 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (1.5 mL) 중에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.071 g, 0.56 mmol, 1.0 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각된 액체 암모니아 용액 (5 mL)에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물, n-펜탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

(Z)-N-(4-클로로벤질)-2-((1-((1-(((디메틸 아미노) 메틸렌) 아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-178A). Ex-177 (0.12 g, 0.22 mmol, 1.0 당량)을 DMF: DMA (2 mL) 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 591.4 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 24.9, 8.4 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 1.32 (s, 2H), 1.09 (s, 2H).

2-((1-((2-(1, 2, 4-옥사디아졸-5-일) 프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-178). Ex-178A (0.12 g, 0.2 mmol, 1.0 당량)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고 NH₂OH.HCl (0.018 g, 0.26 mmol, 1.3 당량) 및 AcOH (0.033 g, 0.55 mmol, 2.8 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-178에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-175B로부터 제조하였다.

실시예 181

2-((1-((1-아미노-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-180). Ex-175 (0.9 g, 0.17 mmol, 1.0 당량)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TEA (0.025 g, 0.25 mmol, 1.5 당량) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.029 g, 0.22 mmol, 1.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 (5 mL) 중 NaBH₄ (0.005 g, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

2-((1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로필) 술포닐)-2-메틸프로필 트리플루오로 메탄술포네이트 (Ex-181A). Ex-180 (0.08 g, 0.15 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (0.072 g, 0.92 mmol, 6.0 당량) 및 트리플산 무수물 (0.11 g, 0.38 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 피리딘 (0.072 g, 0.92 mmol, 6.0 당량) 및 트리플산 무수물 (0.11 g, 0.38 mmol, 2.5 당량)의 또 다른 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 묽은 HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 654.4 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.20 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 6H).

2-((1-((1-아미노-2-메틸프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-181). Ex-181A (0.06 g, 0.092 mmol, 1.0 당량)을 오토클레이브 내 THF (5 mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 암모니아 기체 하에 교반하였다 (10 kg 압력). 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC (5% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-180 및 Ex-181에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-175B로부터 제조하였다.

실시예 186

2-((1-((2-(1H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-2-((1-((2-시아노프로판-2-일) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-185). Ex-177 (0.15 g, 0.28 mmol, 1.0 당량)을 DMF (1.5 mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (0.033 g, 0.028 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (67% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

2-((1-((2-(1H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)술포닐)시클로프로필)메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-카르복스아미드 (Ex-186). Ex-185 (0.3 g, 0.58 mmol, 1.0 당량)을 DMSO (6 mL) 중에 첨가하고, NaN₃ (0.056 g, 0.087 mmol, 1.5 당량) 및 CuSO₄.5H₂O (0.21 g, 0.087 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-175C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-50으로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-175C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-52로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-175C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-1 및 I-51로부터 제조하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-64에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 I-62 및 I-17 또는 I-61로부터 제조하였다.

실시예 196

N-(4-시아노벤질)-2-((1-((1-히드록시 시클로프로필) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-시아노벤질)-2-((1-((1-히드록시 시클로프로필) 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-196). Ex-189 (0.15 g, 0.3 mmol, 1.0 당량)을 톨루엔 (2 mL)에 첨가하였다. AlCl₃ (0.078 g, 0.59 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-58에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 201

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2-((1-(2-옥소피롤리딘-1-일) 시클로프로필) 메틸)-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

에틸 4-((1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로필) 아미노) 부타노에이트 (Ex-201A). Ex-197 (0.1 g, 0.25 mmol, 1.0 당량)을 밀봉된 튜브에 들은 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. K₂CO₃ (0.041 g, 0.3 mmol, 1.2 당량) 및 에틸 4-브로모부타노에이트 (0.058 g, 0.3 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 515.2 [M+H].

4-((1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로필) 아미노) 부탄산 (Ex-201B). Ex-201A (0.08 g, 0.15 mmol, 1.0 당량)을 THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해시켰다. LiOH.H₂O (0.019 g, 0.46 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 1.0 N HCl 수용액에 의해 pH 2-3으로 산성화시키고, 5% MeOH/디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 487.9 [M+H].

N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-2-((1-(2-옥소피롤리딘-1-일) 시클로프로필) 메틸)-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-201). Ex-201B (0.12 g, 0.25 mmol, 1.0 당량)을 THF (7 mL) 중에 용해시키고 DIPEA (0.047 g, 0.37 mmol, 1.5 당량), EDC.HCl (0.071 g, 0.37 mmol, 1.5 당량), 및 HOBt (0.033 g, 0.25 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 204

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(메틸 아미노) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-클로로벤질)-2-((1-(메틸 아미노) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-204). Ex-197 (0.1 g, 0.25 mmol, 1.0 당량)을 HFIP (0.1 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.037 g, 0.4 mmol, 1.5 당량) 및 MeOTf (0.061 g, 0.4 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 화합물을 Ex-62에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-204로부터 제조하였다.

실시예 207

에틸 1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트

에틸 1-((5-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미도) 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (Ex-207A). I-17 (1.23 g, 3.7 mmol, 1.0 당량), I-55 (1.13 g, 7.9 mmol, 2.1 당량)을 아세토니트릴 (2.3 mL) 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.

LCMS (m/z): 476.9 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 4H), 6.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 7H).

에틸 1-((5-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1-(2-클로로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미도) 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (Ex-207B)를 Ex-122B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-207A로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 495.2 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10.8 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.21 - 1.18 (m, 7H).

에틸 1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (Ex-207)를 Ex-117C에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-207B로부터 제조하였다.

실시예 208

2-((1-(아제티딘-1-카르보닐) 시클로프로필) 메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

1-((7-((4-클로로벤질) 카르바모일)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-2-일) 메틸) 시클로프로판-1-카르복실산 (Ex-208A)을 Ex-201B에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-207로부터 제조하였다.

LCMS (m/z): 430.7 [M+H].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.49 - 12.23 (m, 2H), 10.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 24.2, 8.5 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.16 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.08 - 1.04 (m, 2H).

2-((1-(아제티딘-1-카르보닐) 시클로프로필) 메틸)-N-(4-클로로벤질)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-208). Ex-208A (0.2 g, 0.47 mmol, 1.0 당량)을 DMF (6 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.19 g, 1.86 mmol, 4.0 당량), EDC.HCl (0.11 g, 0.56 mmol, 1.2 당량), HOBT (0.075 g, 0.56 mmol, 1.2 당량), 및 아제티딘 히드로클로라이드 (0.052 g, 0.56 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 내의 다른 화합물을 Ex-208에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 Ex-208A로부터 제조하였다.

실시예 212

N-(4-시아노-3-(메틸 아미노) 벤질)-2-((1-(시클로프로필 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드

N-(4-시아노-3-(메틸 아미노) 벤질)-2-((1-(시클로프로필 술포닐) 시클로프로필) 메틸)-1,6-디옥소-1, 3, 4, 6-테트라히드로-2H-피리도 [1, 2-a] 피라진-7-카르복스아미드 (Ex-212). 메틸 아민 (THF) (0.8 mL 중 2.0 M)을 DMSO (1 mL) 중 Ex-3-1 (0.2 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수 및 헥산으로 세척하였다. 고체 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 Ex-212을 수득하였다.

본 발명의 화합물의 생물활성은 하기 방법을 사용하여 결정하였다.

CMV 및 HSV 폴리머라제 단백질 생산

인간 CMV DNA 폴리머라제 UL54 및 인간 HSV DNA 폴리머라제 UL30을 둘 다 곤충 세포 발현계에서의 가용성 발현을 증진하기 위해 전장, 야생형 재조합 단백질의 N-말단 MBP 융합체로서 생산하였다. 바큘로바이러스 형질도입을 통해 sf9 곤충 세포에서 단백질을 발현시키고 세포를 48시간 후에 수거하였다. 가용성 단백질은 N-말단 헥사-히스티딘 태그를 통한 표준 Ni-IMAC 정제 전략에 이은 헤파린 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 최종 MBP 융합 단백질은 둘 다 순도 90% 초과였고, UL54의 수율은 배양물 리터당 최대 1.8mg이고 UL30은 배양물 리터당 최대 15 mg이었다. 모든 정제 단계는 얼음 상에서 수행되었고, 여기서 완충제는 얼음 상에서 냉각시키고 FPLC 분획 수집기는 6℃로 설정하였다. 최종 UL54 단백질을 농축하고 35mM 트리스 pH7.5, 375mM NaCl, 42.5% 글리세롤 및 1mM TCEP 함유 완충제 중에 -20℃에서 저장하였다. UL30 단백질은 20mM HEPES, pH7.0, 420mM NaCl, 20% 글리세롤, 6mM 이미다졸 및 0.8mM DTT 함유 완충제 중에 -80℃에서 저장하였다.

CMV 및 HSV 폴리머라제 생화학적 검정

DNA 폴리머라제 활성은 문헌 [Ma et al.]에 기재된 바와 같이, 분자 비콘-기반 검정을 사용하여 측정하였다.

100pM CMV 폴리머라제 또는 625pM HSV 폴리머라제를 20mM 트리스, pH=7.5, 100mM NaCl, 10mM MgCl2, 0.01% 트윈-20, 0.5mM EDTA, 10% 수크로스 및 1mM DTT 함유 완충제에 첨가하였다. 억제제를 실온에서 30분 동안 폴리머라제와 함께 사전 인큐베이션하였다. 반응은 1.25uM dATP, 1.25uM dCTP, 1.25uM dTTP, 1.25uM dGTP, 200nM 프라이머 B (5'- GAC GGG AAG-3'5'- GAC GGG AAG-3') 및 100nM 분자 비콘 (5'-5,6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAG AGG-BHQ1-3') 함유 혼합물의 첨가에 의해 개시되었다. 인간 CMV 폴리머라제의 경우 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. HSV 폴리머라제의 경우 반응물을 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 반응물을 480nm의 여기 및 535nm의 방출을 사용하여 퍼킨-엘머 엔비전 2101 판독기 (형광) 상에서 판독하였다. IC50은 사내 노파르티스 소프트웨어 (헬리오스)를 사용하여 결정하였다.

참고문헌

Ma et al. (2006). Real-time monitoring of DNA polymerase activity using molecular beacon. Analytical Biochemistry, 353 (1): 141-143

CMV 폴리머라제 및 HSV 폴리머라제 검정 프로토콜

100pM CMV 폴리머라제 또는 625pM HSV 폴리머라제를 20mM 트리스, pH=7.5, 100mM NaCl, 10mM MgCl2, 0.01% 트윈-20, 0.5mM EDTA, 10% 수크로스 및 1mM DTT 함유 완충제에 첨가하였다. 억제제를 실온에서 30분 동안 폴리머라제와 함께 사전 인큐베이션하였다. 반응은 1.25uM dATP, 1.25uM dCTP, 1.25uM dTTP, 1.25uM dGTP, 200nM 프라이머 B (5'- GAC GGG AAG-3'5'- GAC GGG AAG-3') 및 100nM 분자 비콘 (5'-5,6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAG AGG-BHQ1-3') 함유 혼합물의 첨가에 의해 개시되었다. 인간 CMV 폴리머라제의 경우 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. HSV 폴리머라제의 경우 반응물을 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 반응물을 480nm의 여기 및 535nm의 방출을 사용하여 퍼킨-엘머 엔비전 2101 판독기 (형광) 상에서 판독하였다.

세포 헤르페스바이러스 복제 검정

화합물 희석:

모든 바이러스 검정에 대해, 10mM DMSO 스톡 화합물 용액을 96-웰 투명 둥근 바닥 플레이트에서 3.16배 희석으로 DMSO 중에 연속 희석하였다. 이어서, 화합물을 1:20으로 검정 배지 중에 희석하고 이어서 이들 희석액 10 μL를 0.5% DMSO/검정 배지 중 0.0159 μM 내지 50 μM, 또는 0.5% DMSO/검정 배지 중 0.00318 내지 10 μM 범위의 최종 화합물 농도로 세포에 첨가하였다.

CMV 루시페라제 검정:

검정은 루시페라제-코딩 HCMV를 사용한다. 루시페라제는 리포터의 발현이 바이러스 DNA 복제에 의존성이도록 AD169 균주에서 후기 바이러스 유전자 (pp28) 프로모터의 제어 하에 발현된다. 바이러스 진입에서 DNA 복제까지 임의의 단계에 영향을 주는 화합물은 루시페라제 수준에서의 변화를 야기한다.

화합물의 존재 또는 부재 하의 바이러스 복제를 하기 절차에 따라 루시페라제 활성에 의해 측정하였다: 네오-나탈 정상 인간 피부 섬유모세포 (NN-NHDF, ATCC cat#201-010으로부터)를 96-웰 백색 솔리드 바닥 플레이트에서 검정 배지: DMEM/고 글루코스/글루타민 무함유/페놀 레드 무함유 배지 (인비트로젠 cat#31053) 중 2% FBS, 4mM 글루타맥스® (인비트로젠 cat#35050) 중에 80 uL/웰로 9,000개 세포/웰로 시딩하였다. 37℃에서 2시간 후, 검정 배지 중에 희석된 화합물 또는 5% DMSO (최종 0.5% DMSO/웰) 10 uL를 첨가하고 플레이트를 37℃로 되돌렸다. 1시간 후, 검정 배지 중에 희석된 바이러스 10 uL를 최종 감염 다중도 (MOI) 1로 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 72 감염후 시간 (hpi)에, 플레이트를 실온으로 평형화하였다. 25분 후에, 100 uL 레닐라-글로® 루시페라제 검정 시약 (프로메가 cat# E2750)을 각 웰에 첨가하고, 10분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트는 광으로부터 보호하기 위해 덮었다. 발광은 페라스타(PHERAstar) FS®로 측정하였다.

하기 대조군이 데이터 분석에 포함되었다: 바이러스 부재, 화합물 부재 (0.5% DMSO) = IC (최대 억제 대조군); 바이러스, 화합물 부재 (0.5% DMSO) = NC (중성 대조군). 데이터는 사내 노파르티스 소프트웨어 (헬리오스)를 사용하여 분석하였다. 대조군 (NC, IC)의 평균을 사용하여 결과를 하기 식을 사용해 % 규모로 정규화하였다:

%대조군 = 100 - (100*(샘플 값 - NC)/(IC-NC)).

각각 화합물에 대해, 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 소프트웨어로 EC50을 도출하였다.

HSV-1 qPCR 검정: 검정은 HSV-1 바이러스의 KOS 균주 (ATCC cat#VR-1493)를 사용한다. 화합물의 존재 또는 부재 하의 바이러스 복제는 하기 절차에 따라 qPCR에 의해 측정하였다: NN-NHDF 세포를 96-웰 백색-벽 투명 바닥 플레이트에서 80 μL/웰의 검정 배지 (CMV와 동일함) 중에 9,000개 세포/웰로 플레이팅하고 실온에서 20분 동안 층류 후드에서 두고 이어서 37℃에서 인큐베이션하였다. 1시간 후, 희석된 화합물 10 μL 또는 대조군으로서의 5% DMSO 10 μL를 각 웰에 첨가하였다 (최종 0.5% DMSO). 1시간 후, 바이러스를 10uL/웰 검정 배지로, 최종 MOI 0.01로 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 인큐베이션하였다. 24시간 후, 배지를 제거하고, 세포를 100 μL DPBS (인비트로젠, cat#21-031-CV)로 1회 세척하고, prepGEM® 조직 키트 (ZyGEM, cat# PTI0500K)를 사용하여 각 웰에 prepGEM® 마스터 믹스 (웰당 89 μL H2O, 10 μL 10x prepGEM® 완충제, 1 μL prepGEM® 효소) 100 μL의 첨가에 의해 용해시켰다. 플레이트를 알루미늄 호일 실러로 밀봉하고, 가열 블록 상에서 75℃에서 15분 동안 용해시켰다. 이어서, 플레이트는 qPCR 셋업으로 진행하기 전에 가볍게 요동시키면서 실온으로 냉각되도록 하였다.

VZV qPCR 검정: 검정은 VZV 엘렌(Ellen) 균주-감염된 MRC-5 세포 (ATCC cat #VR-1367)로의 공동-감염을 사용한다. 화합물의 존재 또는 부재 하의 바이러스 복제는 하기 절차에 따라 qPCR에 의해 측정하였다: 12,000개 비감염된 MRC-5 세포를 VZV-감염된 MRC-5 세포와, 96-웰 백색-벽 투명 바닥 플레이트에서 검정 배지: EMEM (ATCC cat#30-2003) 중 4% FBS의 90 μL/웰로 1 대 10의 감염 세포 대 비감염 세포 비로 혼합하였다. 37℃에서의 1시간 후, 희석된 화합물 10 μL 또는 대조군으로서의 5% DMSO 10 μL를 각 웰에 첨가하였다 (최종 0.5% DMSO). 이어서, 세포를 37℃에서 인큐베이션하였다. 감염된 세포 대 비감염된 세포의 선택된 비는 VZV 극초기 62 유전자의 면역 형광 염색에 의해 검출된 바와 같이, 공동 배양 6시간 후에 대략 3% VZV-양성 세포를 제공하였다. 2일 후에, 배지를 제거하고, 세포를 100 μL DPBS로 1회 세척하고, 상기 기재한 바와 같이 prepGEM 조직 키트를 사용하여 용해시켰다.

EBV qPCR 검정: 검정은 EBV로 잠복 감염된 SNU-719 위 암종 세포주를 사용한다. 화학 시약을 사용하여 재활성화한 후, EBV DNA 카피수를 qPCR에 의해 측정하였다. 화합물의 존재 또는 부재 하의 바이러스 복제를 하기 절차에 따라 측정하였다: SNU-719 세포를 96-웰 투명 바닥 흑색 플레이트에서, 80 μL/웰로 검정 배지: RPMI 1640 중 2% FBS (ATCC cat# 30-2001) 중에 2x10⁴개 세포/웰로 플레이팅하였다. 37℃에서의 1시간 후, 희석된 화합물 10 μL 또는 대조군으로서의 5% DMSO 10 μL를 각 웰에 첨가하였다 (최종 0.5% DMSO). 이어서, 바이러스의 용해 복제를 20 ng/ml 테트라데카노일 포르볼 아세테이트 (TPA) 및 3mM 부티르산나트륨 (NaB)의 혼합물 10 μL의 첨가에 의해 활성화시켰다. 18 hpi에서, 배지를 제거하고, 화합물을 함유한 새로운 검정 배지 또는 DMSO를 첨가하고, 세포를 37℃로 되돌렸다. 용해 복제 72시간 후에, 배지를 제거하고, 세포를 100 μL DPBS로 세척하고, 이전과 마찬가지로 prepGEM 조직 키트를 사용하여 용해시켰다.

HSV, VZV 및 EBV에 대한 qPCR 절차 및 데이터 분석:

qPCR 반응은 퀀티패스트® 멀티플렉스 PCR 키트 (퀴아젠 Cat #204656)를 사용하여 20 μL의 전체 반응 부피에서 실시하였다. qPCR 마스터 믹스 (2x 퀀티패스트® 멀티플렉스 PCR 마스터 믹스 10 μL, 하우스키핑 유전자에 특이적인 20x 프라이머/프로브 믹스 1 μL, 바이러스 유전자에 특이적인 20x 프라이머/프로브 믹스 1 μL, H2O 6 μL) 18 μL를 384 웰 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 세포 용해물 2 μL를 각 웰에 첨가하였다. 각각 세포 용해물을 이중으로 실행하였다. 플레이트를 투명 실러로 밀봉하고, 스핀 다운시키고, qPCR 반응을 ABI 7900HT 기기에서 하기 조건을 사용하여 수행하였다: 5분 동안 95℃, 이어서 40 사이클: 30초 동안 95℃, 30초 동안 60℃.

상대 정량화는 ΔΔCT 방법으로 계산하고, 이어서 퍼센트 억제로 변환시켰다. 바이러스 + DMSO 샘플 (약물 부재)을 사용하여 보정인자를 결정하였다. EC50 값은 XLFit 용량 반응 원 사이트 모델 205를 사용하여 계산하였다.

qPCR 프라이머 및 프로브

생물활성 데이터의 표

다양한 인간 헤르페스바이러스에 대한 실시예 1의 화합물의 활성 (n>3)

SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> ANTIVIRAL PYRIDOPYRAZINEDIONE COMPOUNDS <130> 16711-103 <140> PCT/IB2019/001008 <141> 2019-09-12 <150> US62/730,361 <151> 2018-09-12 <160> 17 <170> SeqWin2010, version 1.0 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> Primer B <400> 1 gacgggaagg acgggaag 18 <210> 2 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> Molecular beacon <400> 2 cctctccgtg tcttgtactt cccgtcagag agg 33 <210> 3 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> HSV-1 gpJ gene, forward primer <400> 3 tagtcggtgg gctgtgt 17 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> HSV-1 gpJ gene, reverse primer <400> 4 aactgggtcc atgtagggat 20 <210> 5 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> HSV-1 gpJ gene, probe <400> 5 tgcttgagct cctgcgtcgt ac 22 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> VZV IE62 gene, forward primer <400> 6 cctccgtatc gggacttcaa 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> VZV IE62 gene, reverse primer <400> 7 tgaccgtcct cgcatacgta 20 <210> 8 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> VZV IE62 gene, probe <400> 8 ttggcgaaga gctaac 16 <210> 9 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> Forward MT-ATP6 primer <400> 9 acacccctta tccccatact ag 22 <210> 10 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> Reverse MT-ATP6 primer <400> 10 atggttgata ttgctagggt gg 22 <210> 11 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> MT-ATP6 probe <400> 11 accgctaaca ttactgcagg cca 23 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> EBV BNRF1 forward primer <400> 12 cggccgtgat ggaggctatg 20 <210> 13 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> EBV BNRF1 reverse primer <400> 13 agacagaggc caccacgg 18 <210> 14 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> EBV BNRF1 probe <400> 14 tgacctttgg ctcggcctcc tgc 23 <210> 15 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> HuALB forward primer <400> 15 gctgtcatct cttgtgggct gt 22 <210> 16 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> HuALB reverse primer <400> 16 aaactcatgg gagctgctgg tt 22 <210> 17 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> primer_bind <223> HuALB probe <400> 17 cctgtcatgc ccacacaaat ctctcc 26

Claims (35)

1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
   

   

   
   여기서,
   Cy는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 5-8원 시클로알킬이고, Cy는 할로, CN, 히드록시, -N(R')₂, C_3-6 시클로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, 및 Z로 3회 이하 (0-3회) 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Z로 3회 이하 치환된 상기 C_1-3 알킬 2개가, 동일한 탄소 원자에 직접 부착된 경우, 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께, Z로 3회 이하 치환된 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
   R¹은 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되고;
   R²는 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되거나;
   또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
   R³은 -L-W가 직접 부착되어 있는 고리 상의 2개 이하의 (0-2개)의 임의적인 치환기를 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, COOR', 및 C(O)NR'R'로부터 선택되고;
   R⁴는 H, 할로, 또는 C_1-3 알킬이고;
   R⁵는
   H, 할로, CN, C_1-3 알콕시, -NR'R', Z⁵로 3회 이하 치환된 C_1-3 알킬, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알케닐, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알키닐; 및 3-6원 시클로알킬 고리, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리
   로부터 선택되고, 여기서 3-6원 시클로알킬 고리, 4-6원 헤테로시클릭 고리, 또는 5-6원 헤테로아릴 고리는 1-2개의 Z⁵로 임의로 치환되고;
   L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이거나, 또는 W가 임의로 치환된 고리인 경우에 L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커 또는 결합일 수 있고;
   W는 H, -OH, -OR, -C(O)NR'R', -COOR', -NR'R', -NR'COOR, -NR'C(O)R, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -P(O)(OR')₂ 또는 임의로 치환된 고리이고, 상기 고리는 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택되며, 페닐에 임의로 융합되고,
   여기서 상기 임의로 치환된 고리에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 할로알킬, -L²-OH, -L²-OR, -L²-OC(O)-NR'R', -L²-SO₂R, -L²-SO₂NR'R', -L²-SO₂NR'-C(O)R, -L²-C(O)-NR'-SO₂R, -L²-SOR, -L²-S(=O)(=NR')R, -L²-NR'SO₂NR'R', -L²-NR'SO₂R, -L²-NR'R', -L²-NR'C(O)R', -L²-NR'COOR, -L²-C(O)NR'R', 및 -L²-COOR'로부터 선택되는 1 내지 3개의 기이고;
   R은 각 경우에 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,
   여기서 각각의 R은 C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬, 옥소, -L³-CN, -L³-할로, -L³-C_1-3 알콕시, -L³-OH, -L³-OC(O)-NR'R', -L³-SO₂R', -L³-SO₂NR'R', -L³-SO₂NR'-C(O)R', -L³-C(O)-NR'-SO₂R', -L³-SOR', -L³-S(=O)(=NR')R', -L³-NR'SO₂NR'R', -L³-NR'SO₂R', -L³-NR'R', -L³-NR'C(O)R', -L³-NR'COOR', -L³-C(O)NR'R', 및 -L³-COOR', -L³-(고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴), -L³-C_3-5 시클로알킬, 및 -L³-(고리원으로서, 1-4개의 질소 원자, 0-1개의 산소 원자, 및 0-1개의 황 원자를 포함하는 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C_1-4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, C_3-5 시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴 고리는 각각 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -L⁴-OR', -L⁴-CN, 및 -L⁴-N(R')₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 추가로 치환되고;
   R'는 각 경우에 독립적으로 H; 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬; 및 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬로부터 선택되거나;
   또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있고;
   각각의 L² 및 L³ 및 L⁴는 독립적으로 결합 또는 직쇄 또는 분지형 C_1-3 알킬렌이고;
   Z 및 Z⁵는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택되고,
   2개의 Z 기, 또는 2개의 Z⁵ 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
2. 제1항에 있어서, R¹이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 페닐, 피리딘-3-일, 및 시클로헥실로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, CF₃, 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 H, 할로, 메틸, 또는 할로메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 부재하거나, 또는 R³이 1 또는 2개의 메틸 기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W가, C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -SOR, -S(=O)(=NR')R, -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NR'R', 및 COOR'로부터 선택된 기로 치환된 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티 W-L--이
    

    

    
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 페닐이고, 할로, CN, OH, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
12. 제11항에 있어서, Cy가
    

    

    
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
13. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    

    

    
    여기서,
    R¹은 H 또는 메틸이고;
    Z³ 및 Z⁴는 독립적으로 H, 할로, CN, Me, 및 OMe로부터 선택되고;
    L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이고;
    W는 -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 3-6원 시클로알킬이고;
    여기서 상기 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬 및 임의로 치환된 시클로알킬에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NR'R', 및 COOR'로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이고,
    R은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R은 C_1-3 알킬, 옥소, CN, 할로, C_1-3 알콕시, OH, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    R'는 각 경우에 H; 및 할로, -OH 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되거나;
    또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있다.
14. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    

    

    
    여기서 R¹¹ 및 R¹²는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₃ 알킬이거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-5 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R¹⁰은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₅ 시클로알킬, 및 -NR¹³R¹⁴로부터 선택되고, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹³ 및 R¹⁴는 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택되는 고리를 형성하고, 여기서 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린은 옥소, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, CN, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    L은 결합, CH₂, 또는 CH₂CH₂이고;
    R¹은 H 또는 Me이고;
    Z³ 및 Z⁴는 H, CN, 및 할로로부터 선택된다.
15. 제14항에 있어서, Z³ 및 Z⁴가 둘 다 H는 아닌 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
16. 제14항에 있어서, R¹이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
17. 제14항에 있어서, R¹⁰이 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
18. 실시예 1 내지 212 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.
20. 헤르페스바이러스 감염을 갖는 환자에게 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 헤르페스바이러스 감염을 치료하는 방법.
21. 제20항에 있어서, 헤르페스바이러스가 시토메갈로바이러스 (CMV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), HSV-1 및 HSV-2를 비롯한 단순 포진 바이러스, 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7, 및 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스로부터 선택되는 것인 방법.
22. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염:
    

    

    
    여기서,
    R¹¹은 H, 또는 Z로 3회 이하 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
    R³은 -L-W가 직접 부착되어 있는 고리 상의 2개 이하의 (0-2개)의 임의적인 치환기를 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, COOR', 및 C(O)NR'R'로부터 선택되고;
    R⁴는 H, 할로, 또는 C_1-3 알킬이고;
    R⁵는
    H, 할로, CN, C_1-3 알콕시, -NR'R', Z⁵로 3회 이하 치환된 C_1-3 알킬, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알케닐, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알키닐; 및 3-6원 시클로알킬 고리, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리
    로부터 선택되고, 여기서 3-6원 시클로알킬 고리, 4-6원 헤테로시클릭 고리, 또는 5-6원 헤테로아릴 고리는 1-2개의 Z⁵로 임의로 치환되고;
    L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커 또는 결합이고;
    W는 H, -OH, -OR, -C(O)NR'R', -COOR', -NR'R', -NR'COOR, -NR'C(O)R, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -P(O)(OR')₂ 또는 임의로 치환된 고리이고, 상기 고리는 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택되며, 페닐에 임의로 융합되고,
    여기서 상기 임의로 치환된 고리에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 할로알킬, -L²-OH, -L²-OR, -L²-OC(O)-NR'R', -L²-SO₂R, -L²-SO₂NR'R', -L²-SO₂NR'-C(O)R, -L²-C(O)-NR'-SO₂R, -L²-SOR, -L²-S(=O)(=NR')R, -L²-NR'SO₂NR'R', -L²-NR'SO₂R, -L²-NR'R', -L²-NR'C(O)R', -L²-NR'COOR, -L²-C(O)NR'R', 및 -L²-COOR'로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이고;
    R은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R은 C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬, 옥소, -L³-CN, -L³-할로, -L³-C_1-3 알콕시, -L³-OH, -L³-OC(O)-NR'R', -L³-SO₂R', -L³-SO₂NR'R', -L³-SO₂NR'-C(O)R', -L³-C(O)-NR'-SO₂R', -L³-SOR', -L³-S(=O)(=NR')R', -L³-NR'SO₂NR'R', -L³-NR'SO₂R', -L³-NR'R', -L³-NR'C(O)R', -L³-NR'COOR', -L³-C(O)NR'R', 및 -L³-COOR', -L³-(고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴), -L³-C_3-5 시클로알킬, 및 -L³-(고리원으로서, 1-4개의 질소 원자, 0-1개의 산소 원자, 및 0-1개의 황 원자를 포함하는 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C_1-4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, C_3-5 시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴 고리는 각각 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -L⁴-OR', -L⁴-CN, 및 -L⁴-N(R')₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 추가로 치환되고;
    R'는 각 경우에 독립적으로 H; 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬; 및 할로, -OH, 아미노, 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬로부터 선택되거나;
    또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 L² 및 L³ 및 L⁴는 독립적으로 결합 또는 직쇄 또는 분지형 C_1-3 알킬렌이고;
    Z 및 Z⁵는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택되고,
    2개의 Z 기, 또는 2개의 Z⁵ 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
23. 제22항에 있어서, R¹¹이 H 또는 C₁-C₆ 알킬인 화합물.
24. 제22항 또는 제23항에 있어서, R³이 부재한 것인 화합물.
25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴ 및 R⁵가 각각 H를 나타내는 것인 화합물.
26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이고;
    W는 -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂R, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 3-6원 시클로알킬이고;
    여기서 상기 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬 및 임의로 치환된 시클로알킬에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NR'R', 및 COOR'로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이고,
    R은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R은 C_1-3 알킬, 옥소, CN, 할로, C_1-3 알콕시, OH, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    R'는 각 경우에 독립적으로 H; 및 할로, -OH 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되거나;
    또는 2개의 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 기 W-L--이
    

    

    
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L이 CH₂인 화합물.
29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R이 각 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R'가 각 경우에 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
31. 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    

    

    
    여기서
    X는 -OH 또는 이탈기를 나타내고;
    R³은 2개의 질소 원자를 함유하는 고리 상의 2개 이하 (0-2개)의 임의적인 치환기를 나타내고, 여기서 각각의 R³은 독립적으로 할로, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, COOR', C(O)NH₂, 및 C(O)NRR'로부터 선택되고;
    R⁴는 H, 할로, 또는 C_1-3 알킬이고;
    R⁵는
    H, 할로, CN, C_1-3 알콕시, -NH₂, -NRR', Z⁵로 3회 이하 치환된 C_1-3 알킬, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알케닐, Z⁵로 3회 이하 치환된 C_2-4 알키닐; 및 3-6원 시클로알킬 고리, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리
    로부터 선택되고, 여기서 3-6원 시클로알킬 고리, 4-6원 헤테로시클릭 고리, 또는 5-6원 헤테로아릴 고리는 1-2개의 Z⁵로 임의로 치환되고;
    L은 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지형 알킬렌 링커이고;
    W는 -OR', -NH₂, -NRR', -NR'COOR, -NR'C(O)R', -SO₂R, -SO₂NH₂, -SO₂NRR', -NR'SO₂R, 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이거나, 또는 3-6원 시클로알킬, 고리원으로서 1 또는 2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 고리이고,
    여기서 상기 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬 및 임의로 치환된 고리에 대한 임의적인 치환기는 C_1-3 알킬, 옥소, 할로, C_1-3 알콕시, OH, -SO₂R, -SO₂NR'R', -SOR, -S(=O)(=NR')R, -NR'SO₂NR'R', -NR'SO₂R, -NH₂, -NR'R', -OR, -NR'COOR, -C(O)NH₂, -C(O)NRR', 및 COOR'로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이고,
    R은 각 경우에 독립적으로 C_1-4 알킬, 3-6원 시클로알킬, 페닐, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R은 C_1-3 알킬, 옥소, CN, 할로, C_1-3 알콕시, OH, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    R'는 각 경우에 독립적으로 H; 및 할로, -OH 또는 C_1-2 알콕시로 임의로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되거나;
    또는 R 및 R'는 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C_1-2 알킬, C_1-2 알콕시, 옥소, 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4-6원 고리를 형성할 수 있고;
    Y는 각 경우에 독립적으로 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 및 C_1-2 알콕시로부터 선택되고;
    각각의 Z⁵는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬로부터 선택되고,
    2개의 Z⁵ 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있음;
    

    

    
    여기서 Cy는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 5-8원 시클로알킬이고, Cy는 할로, CN, 히드록시, -N(R')₂, C_3-6 시클로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, 및 Z로 3회 이하 (0-3회) 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Z로 3회 이하 치환된 상기 C_1-3 알킬 2개가, 동일한 탄소 원자에 직접 부착된 경우, 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께, Z로 3회 이하 치환된 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R¹은 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되고;
    R²는 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되거나;
    또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-6원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Z는 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, CN, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 및 C_3-5 시클로알킬로부터 선택되고,
    2개의 Z 기는, 이들 둘 다가 직접 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 옥소 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 2개 이하의 기에 의해 임의로 치환되고 고리원으로서 O, N 또는 S를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리 또는 3-5원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
32. 제31항에 있어서, 이탈기가 할로 및 아실 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 아실 기가 -OC(O)-O-R^*이고, 여기서 R^*는 3개 이하의 할로 또는 C_1-3 알콕시 기로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬을 나타내는 것인 방법.
34. 제31항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (VB)의 화합물인 방법:
    

    

    
    여기서 R⁵는 H 또는 할로이고; L은 -CH₂-이고; W는 -SO₂R로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 R은 화학식 (V)에 대해 정의된 바와 같다.
35. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

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