JP2001519329A - Ｈｃｍｖ感染症の治療用のアゼチジノン誘導体 - Google Patents
Ｈｃｍｖ感染症の治療用のアゼチジノン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式(I)
【化１】
の化合物又はその治療上許される酸付加塩。（式中、R1は水素、メチル、エチル、メトキシ又はメチルチオであり、R2及びR3は夫々独立に水素又は低級アルキルであり、R4は水素、低級アルキル、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであり、R5は低級アルキル、低級シクロアルキル、(CH2)mC(O)OR6（式中、ｍは整数１又は２であり、かつR6は低級アルキルである）；必要により置換されていてもよいフェニル；必要により置換されていてもよいHet又はHet（低級アルキル）であり、又はR4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって必要によりC(O)Oベンジル又は必要によりC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又は（低級アルキル）フェニルである）で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい窒素含有環を形成し、かつＺは低級アルキル又は必要により置換されていてもよいフェニルもしくはHetであり、但し、Ｚが(CH2)p-(Het)である場合、R2及びR3が夫々水素であることを条件とする）
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明はヘルペス感染症に対する活性を有するアゼチジノン誘導体に関する。
更に詳しくは、本発明は抗ヘルペス活性を示すアゼチジン-2-オン誘導体、これ らの誘導体を含む医薬組成物、及びこれらの誘導体を使用してヘルペスウイルス
の複製を抑制し、またヘルペス感染症を治療する方法に関する。
更に詳しくは、本発明は抗ヘルペス活性を示すアゼチジン-2-オン誘導体、これ らの誘導体を含む医薬組成物、及びこれらの誘導体を使用してヘルペスウイルス
の複製を抑制し、またヘルペス感染症を治療する方法に関する。
【０００２】 （背景技術） ヘルペスウイルスはヒト及び動物に対し広範囲の疾患を与える。例えば、単純
ヘルペスウイルス、型１及び２（HSV-1及びHSV-2）は夫々唇ヘルペス及び性器病
変の原因である。水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)は水痘及び帯状疱疹を引き起こし 、またヒトサイトメガロウイルス(HCMV)は免疫抑制された個体で日和見感染症を
もたらす原因である。 過去二十年にわたって、プリンヌクレオシド類似体及びピリミジンヌクレオシ
ド類似体として知られている化合物のクラスがヘルペスウイルス感染症の治療用
の新規治療薬に関する研究において研究者らにより最も関心を受けていた。結果
として、幾つかのヌクレオシド類似体が抗ウイルス剤として開発されていた。現
在まで最も成功したものは性器HSV感染症を治療するための特別な薬剤であるア サイクロバーである。別のヌクレオシド類似体であるガンシクロバーがHCMV感染
症を治療するのに或る程度成功裏に使用されていた。 それにもかかわらず、幾つかの有意な進歩にもかかわらず、ヘルペスウイルス
感染症を治療するための有効な安全な治療薬に対する要望が絶えず存する。この
領域における現行の治療薬の総説について、R.E. Boehemeら, Annual Reports i
n Medicinal Chemistry, 1995, 30, 139を参照のこと。
ヘルペスウイルス、型１及び２（HSV-1及びHSV-2）は夫々唇ヘルペス及び性器病
変の原因である。水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)は水痘及び帯状疱疹を引き起こし 、またヒトサイトメガロウイルス(HCMV)は免疫抑制された個体で日和見感染症を
もたらす原因である。 過去二十年にわたって、プリンヌクレオシド類似体及びピリミジンヌクレオシ
ド類似体として知られている化合物のクラスがヘルペスウイルス感染症の治療用
の新規治療薬に関する研究において研究者らにより最も関心を受けていた。結果
として、幾つかのヌクレオシド類似体が抗ウイルス剤として開発されていた。現
在まで最も成功したものは性器HSV感染症を治療するための特別な薬剤であるア サイクロバーである。別のヌクレオシド類似体であるガンシクロバーがHCMV感染
症を治療するのに或る程度成功裏に使用されていた。 それにもかかわらず、幾つかの有意な進歩にもかかわらず、ヘルペスウイルス
感染症を治療するための有効な安全な治療薬に対する要望が絶えず存する。この
領域における現行の治療薬の総説について、R.E. Boehemeら, Annual Reports i
n Medicinal Chemistry, 1995, 30, 139を参照のこと。
【０００３】 本件出願はサイトメガロウイルスに対し特に活性なアゼチジン-2-オン誘導体 の群を開示する。広い安全限界と対にされたこの活性は、これらの誘導体をヘル
ペス感染症を治療するのに望ましい薬剤にする。 アゼチジン-2-オン誘導体は種々の生物活性；主として抗菌活性、抗炎症活性 、抗変性活性等を有すると文献に報告されていた。しかしながら、アゼチジン-2
-オン誘導体はヘルペスウイルスに対する抗ウイルス剤であることは報告されて いなかった。 下記の文献が生物活性を有するアゼチジン-2-オンを開示している： S.K. Shahらの欧州特許出願第0,199,630号（1986年10月29日）、 S.K. Shahらの欧州特許出願第0,377,549号（1989年10月18日）、 P.L. Durette及びM. Maccossの米国特許第5,100,880号（1992年３月31日）、 P.L. Durette及びM. Maccossの米国特許第5,104,862号（1992年４月14日）、 W.K. Hagmannら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 681、 W.K. Hagmannら, J. Med. Chem. 1993, 36, 771、 J.B. Dohertyらの米国特許第5,229,381号（1993年７月20日発行）、 S.K. Shahら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2295、 G. CrawleyのPCT特許WO 95/02579（1995年１月26日公開）、 P.E. Finkeら, J. Med. Chem. 1995, 38, 2449、及び K. Kobayashiらの日本特許出願第07242624号（1995年９月19日公開）；Chem. Ab
str. 1996, 124, 29520。 本アゼチジン-2-オン誘導体は、それらが異なる化学構造及び生物活性を有す る点で従来技術の化合物とは区別される。
ペス感染症を治療するのに望ましい薬剤にする。 アゼチジン-2-オン誘導体は種々の生物活性；主として抗菌活性、抗炎症活性 、抗変性活性等を有すると文献に報告されていた。しかしながら、アゼチジン-2
-オン誘導体はヘルペスウイルスに対する抗ウイルス剤であることは報告されて いなかった。 下記の文献が生物活性を有するアゼチジン-2-オンを開示している： S.K. Shahらの欧州特許出願第0,199,630号（1986年10月29日）、 S.K. Shahらの欧州特許出願第0,377,549号（1989年10月18日）、 P.L. Durette及びM. Maccossの米国特許第5,100,880号（1992年３月31日）、 P.L. Durette及びM. Maccossの米国特許第5,104,862号（1992年４月14日）、 W.K. Hagmannら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 681、 W.K. Hagmannら, J. Med. Chem. 1993, 36, 771、 J.B. Dohertyらの米国特許第5,229,381号（1993年７月20日発行）、 S.K. Shahら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2295、 G. CrawleyのPCT特許WO 95/02579（1995年１月26日公開）、 P.E. Finkeら, J. Med. Chem. 1995, 38, 2449、及び K. Kobayashiらの日本特許出願第07242624号（1995年９月19日公開）；Chem. Ab
str. 1996, 124, 29520。 本アゼチジン-2-オン誘導体は、それらが異なる化学構造及び生物活性を有す る点で従来技術の化合物とは区別される。
【０００４】 （発明の開示） アゼチジン-2-オン誘導体は式１：
【０００５】
【化２】
【０００６】 により表される。 式中、 R1は水素、メチル、エチル、メトキシ又はメチルチオであり、 R2及びR3は夫々独立に水素又は低級アルキルであり、 R4は水素、低級アルキル、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであり、 R5は低級アルキル、低級シクロアルキル、(CH2)mC(O)OR6（式中、ｍは整数１ 又は２であり、かつR6は低級アルキル又はフェニル（低級アルキル）である）； フェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロ
キシ及びアミノからなる群から独立に選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置
換されたフェニル；フェニル（低級アルキル）、フェニル部分にて低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、ジ（低級ア
ルキル）アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチ
ル）チオ、（トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スル
ホニル及びC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又はフェニル（低級アルキル）で ある）からなる群から独立に選ばれた置換基で一置換又は二置換されたフェニル
（低級アルキル）； Het又はHet（低級アルキル）（式中、HetはＮ、Ｏ又はＳからなる群から選ば れた１個又は２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換５員又は６員
の１価の複素環を表し、夫々の置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ及
びヒドロキシからなる群から独立に選ばれる）； 5-（ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メチル、(1(R)-1-ナフタレニル)エチル、2-
ベンゾチアゾイル又は2-チアゾロ〔4,5-b〕ピリジニルであり、又は
キシ及びアミノからなる群から独立に選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置
換されたフェニル；フェニル（低級アルキル）、フェニル部分にて低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、ジ（低級ア
ルキル）アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチ
ル）チオ、（トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スル
ホニル及びC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又はフェニル（低級アルキル）で ある）からなる群から独立に選ばれた置換基で一置換又は二置換されたフェニル
（低級アルキル）； Het又はHet（低級アルキル）（式中、HetはＮ、Ｏ又はＳからなる群から選ば れた１個又は２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換５員又は６員
の１価の複素環を表し、夫々の置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ及
びヒドロキシからなる群から独立に選ばれる）； 5-（ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メチル、(1(R)-1-ナフタレニル)エチル、2-
ベンゾチアゾイル又は2-チアゾロ〔4,5-b〕ピリジニルであり、又は
【０００７】 R4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピペリジノ、モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、N-メチルピペラジノ、1-(3,4-ジヒドロ-
1H-イソキノリニル)もしくは2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)；又は必要に
よりベンジルオキシカルボニル又はフェニルで置換されていてもよいピロリジノ
環を形成し、前記フェニル環は必要により低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（
低級アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノカルボニ
ル、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（トリフルオ
ロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(O)OR7（式 中、R7は低級アルキル又は（低級アルキル）フェニルである）からなる群から独
立に選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ Ｚは低級アルキル、フェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロ
キシ及びアミノから独立に選ばれた置換基で一置換又は二置換されたフェニル；
フェニルメチル、フェニル部分にて低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒド
ロキシ及びアミノからなる群から選ばれた置換基で一置換又は二置換されたフェ
ニルメチル；又は(CH2)p-(Het)（式中、ｐは整数０又は１であり、かつHetは本 明細書に定義されたとおりである）であり、但し、Ｚが先に定義された(CH2)p-(
Het)である場合、R2及びR3が夫々水素であることを条件とする。また、これらの
治療上許される酸付加塩が本発明に含まれる。
ホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、N-メチルピペラジノ、1-(3,4-ジヒドロ-
1H-イソキノリニル)もしくは2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)；又は必要に
よりベンジルオキシカルボニル又はフェニルで置換されていてもよいピロリジノ
環を形成し、前記フェニル環は必要により低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（
低級アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノカルボニ
ル、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（トリフルオ
ロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(O)OR7（式 中、R7は低級アルキル又は（低級アルキル）フェニルである）からなる群から独
立に選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ Ｚは低級アルキル、フェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロ
キシ及びアミノから独立に選ばれた置換基で一置換又は二置換されたフェニル；
フェニルメチル、フェニル部分にて低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒド
ロキシ及びアミノからなる群から選ばれた置換基で一置換又は二置換されたフェ
ニルメチル；又は(CH2)p-(Het)（式中、ｐは整数０又は１であり、かつHetは本 明細書に定義されたとおりである）であり、但し、Ｚが先に定義された(CH2)p-(
Het)である場合、R2及びR3が夫々水素であることを条件とする。また、これらの
治療上許される酸付加塩が本発明に含まれる。
【０００８】 化合物の好ましい群は、R1、R2及びR3が先に定義されたとおりであり、 R4が水素又は低級アルキルであり、 R5が低級アルキル、低級シクロアルキル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル、エ
チル又はフェニルメチルである）；フェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立に選ばれた
置換基で一置換、二置換又は三置換されたフェニル；フェニル（低級アルキル）
、フェニル部分にて低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、
ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ
、低級アシルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、シアノ、トリフル
オロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（トリフルオロメチル）スルフィニ
ル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(O)OR7（式中、R7はメチル、エチ ル又はフェニルメチルである）からなる群から独立に選ばれた置換基で一置換又
は二置換されたフェニル（低級アルキル）；Het又はHet（低級アルキル）（式中
、Hetは2-フリル、2-メチル-3-フリル、2-チエニル、2-ピリジニル、3-ピリジニ
ル、4-ピリジニル、3-メチル-2-ピロリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、2-イ ソオキサゾリル、2-ピリミジニル、4-メチル-2-ピリミジニル、4,6-ジメチル-2-
ピリミジニル、4-ピリミジニル、2,6-ジメチル-2-ピリミジニル、4-メチルテト ラゾリル、2-ベンゾチアゾリル又は2-チアゾロ〔4,5-b〕ピリジニルである）； （5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メチル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチルであ り、又は R4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニ ル)又は2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)を形成し、かつ Ｚが先に定義されたとおりである式１により表される。
チル又はフェニルメチルである）；フェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立に選ばれた
置換基で一置換、二置換又は三置換されたフェニル；フェニル（低級アルキル）
、フェニル部分にて低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、
ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ
、低級アシルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、シアノ、トリフル
オロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（トリフルオロメチル）スルフィニ
ル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(O)OR7（式中、R7はメチル、エチ ル又はフェニルメチルである）からなる群から独立に選ばれた置換基で一置換又
は二置換されたフェニル（低級アルキル）；Het又はHet（低級アルキル）（式中
、Hetは2-フリル、2-メチル-3-フリル、2-チエニル、2-ピリジニル、3-ピリジニ
ル、4-ピリジニル、3-メチル-2-ピロリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、2-イ ソオキサゾリル、2-ピリミジニル、4-メチル-2-ピリミジニル、4,6-ジメチル-2-
ピリミジニル、4-ピリミジニル、2,6-ジメチル-2-ピリミジニル、4-メチルテト ラゾリル、2-ベンゾチアゾリル又は2-チアゾロ〔4,5-b〕ピリジニルである）； （5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メチル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチルであ り、又は R4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニ ル)又は2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)を形成し、かつ Ｚが先に定義されたとおりである式１により表される。
【０００９】 化合物の更に好ましい群は、R1が水素、メチル、エチル、メトキシ又はメチル
チオであり、 R2及びR3が夫々独立に水素、又はメチルであり、 R4が水素、メチル、又はエチルであり、 R5がメチル、エチル、1-メチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル又はフェニルメチルである）； フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキ シフェニル、4-メチルフェニル、4-（メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、
フェニルエチル、1-フェニルプロピル、1-フェニルブチル；フェニル部分の３位
又は４位でメチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、
メトキシ、エトキシ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アセチ
ルアミノ、C(O)NMe2、C(O)NEt2、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロ
メチル）チオ、（トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）
スルホニル及びC(O)OR7（式中、R7はメチル、エチル又はベンジルである）から なる群から選ばれた置換基で一置換されたフェニルメチル；（5-ベンゾ〔1,3〕 ジオキソリル）メチル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチル、2-ピリジニル、4-ピリ
ジニル、2-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-(4-ピリジニル)エチル又
は1-(4-ピリジニル)プロピルであり、又は R4及びR5はそれらが結合されている窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)又は2-(3,4-ジヒドロ-1H
-イソキノリニル)を形成し、かつ Ｚがフェニル又はフェニルメチルである式１により表される。
チオであり、 R2及びR3が夫々独立に水素、又はメチルであり、 R4が水素、メチル、又はエチルであり、 R5がメチル、エチル、1-メチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル又はフェニルメチルである）； フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキ シフェニル、4-メチルフェニル、4-（メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、
フェニルエチル、1-フェニルプロピル、1-フェニルブチル；フェニル部分の３位
又は４位でメチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、
メトキシ、エトキシ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アセチ
ルアミノ、C(O)NMe2、C(O)NEt2、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロ
メチル）チオ、（トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）
スルホニル及びC(O)OR7（式中、R7はメチル、エチル又はベンジルである）から なる群から選ばれた置換基で一置換されたフェニルメチル；（5-ベンゾ〔1,3〕 ジオキソリル）メチル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチル、2-ピリジニル、4-ピリ
ジニル、2-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-(4-ピリジニル)エチル又
は1-(4-ピリジニル)プロピルであり、又は R4及びR5はそれらが結合されている窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)又は2-(3,4-ジヒドロ-1H
-イソキノリニル)を形成し、かつ Ｚがフェニル又はフェニルメチルである式１により表される。
【００１０】 化合物の別の更に好ましい群は、R1が水素、メチル又はメチルチオであり、 R2及びR3が夫々独立に水素又はメチルであり、 R4が水素、メチル、又はエチルであり、 R5がメチル、エチル、1-メチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル又はフェニルメチルである）； フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキ シフェニル、4-メチルフェニル、4-（メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、
1-フェニルプロピル、1-フェニルブチル；フェニル部分の３位又は４位でメチル
、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アセチルアミノ、C(O)NM
e2、C(O)NEt2、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（
トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(
O)OR7（式中、R7はメチル、エチル又はベンジルである）からなる群から選ばれ た置換基で一置換されたフェニルメチル；（5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メ チル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチル、2-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリジ
ニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-(4-ピリジニル)エチル又は1-(4-ピリジニ ル)プロピルであり、かつ Ｚが低級アルキルである式１により表される。
ロヘキシル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル又はフェニルメチルである）； フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキ シフェニル、4-メチルフェニル、4-（メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、
1-フェニルプロピル、1-フェニルブチル；フェニル部分の３位又は４位でメチル
、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アセチルアミノ、C(O)NM
e2、C(O)NEt2、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（
トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(
O)OR7（式中、R7はメチル、エチル又はベンジルである）からなる群から選ばれ た置換基で一置換されたフェニルメチル；（5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メ チル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチル、2-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリジ
ニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-(4-ピリジニル)エチル又は1-(4-ピリジニ ル)プロピルであり、かつ Ｚが低級アルキルである式１により表される。
【００１１】 化合物の更に別の更に好ましい群は、R1が水素、メチル、メチルチオ又はメト
キシであり、 R2及びR3が夫々独立に水素又はメチルであり、 R4が水素、メチル又はエチルであり、 R5がメチル、エチル、1-メチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル又はフェニルメチルである）； フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキ シフェニル、4-メチルフェニル、4-（メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、
1-フェニルプロピル、1-フェニルブチル；フェニル部分の３位又は４位でメチル
、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アセチルアミノ、C(O)NM
e2、C(O)NEt2、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（
トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(
O)OR7（式中、R7はメチル、エチル又はベンジルである）からなる群から選ばれ た置換基で一置換されたフェニルメチル；（5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メ チル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチル、2-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリジ
ニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-(4-ピリジニル)エチル又は1-(4-ピリジニ ル)プロピルであり、かつ Ｚが2-フリル、2-チエニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-
メチル-2-ピロリル、2-チアゾリル、2-イソオキサゾリル、2-ピリミジニル、4,6
-ジメチル-2-ピリミジニル、5-(1-メチル-1H-テトラゾリル)、5-(2-メチル-2H- テトラゾリル)、2-ベンゾチアゾリル又は2-チアゾロ〔4,5-b〕ピリジニルである
式１により表される。
キシであり、 R2及びR3が夫々独立に水素又はメチルであり、 R4が水素、メチル又はエチルであり、 R5がメチル、エチル、1-メチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル又はフェニルメチルである）； フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキ シフェニル、4-メチルフェニル、4-（メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、
1-フェニルプロピル、1-フェニルブチル；フェニル部分の３位又は４位でメチル
、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アセチルアミノ、C(O)NM
e2、C(O)NEt2、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（
トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(
O)OR7（式中、R7はメチル、エチル又はベンジルである）からなる群から選ばれ た置換基で一置換されたフェニルメチル；（5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メ チル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチル、2-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリジ
ニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-(4-ピリジニル)エチル又は1-(4-ピリジニ ル)プロピルであり、かつ Ｚが2-フリル、2-チエニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-
メチル-2-ピロリル、2-チアゾリル、2-イソオキサゾリル、2-ピリミジニル、4,6
-ジメチル-2-ピリミジニル、5-(1-メチル-1H-テトラゾリル)、5-(2-メチル-2H- テトラゾリル)、2-ベンゾチアゾリル又は2-チアゾロ〔4,5-b〕ピリジニルである
式１により表される。
【００１２】 化合物の最も好ましい群は、R1が水素、メチル、メトキシ又はメチルチオであ
り、 R2及びR3が夫々水素であり、 R4が水素又はメチルであり、 R5がCH2C(O)OR6（式中、R6はフェニルメチルである）であり；又は R5が4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキシフ ェニル、（4-メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、1(R)-フェニルエチル、1
(S)-フェニルエチル、1(R)-フェニルプロピル、1(R)-フェニルブチル、(4-メチ ルフェニル)メチル、｛4-(1-メチルエチル)フェニル｝メチル、(4-メトキシフェ
ニル)メチル、(4-クロロフェニル)メチル、(2-ニトロフェニル)メチル、(3-ニト
ロフェニル)メチル、｛4-（アセチルアミノ）フェニル｝メチル、｛4-（トリフ ルオロメチル）フェニル｝メチル、｛4-｛（トリフルオロメチル）チオ｝フェニ
ル｝メチル、｛4-｛（トリフルオロメチル）スルフィニル｝フェニル｝メチル、
｛4-｛（トリフルオロメチル）スルホニル｝フェニル｝メチル、｛4-（メトキシ
カルボニル）フェニル｝メチル、（5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メチル、1(R
)-（1-ナフタレニル)エチル、4-ピリジニル、4-ピリジニルメチル又は1-(4-ピリ
ジニル)プロピルであり、又は R4及びR5はそれらが結合されている窒素と一緒になってピロリジノ、モルホリ
ノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)又は2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリ ニル)を形成し、かつ Ｚがフェニル又はフェニルメチルである式１により表される。
り、 R2及びR3が夫々水素であり、 R4が水素又はメチルであり、 R5がCH2C(O)OR6（式中、R6はフェニルメチルである）であり；又は R5が4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキシフ ェニル、（4-メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、1(R)-フェニルエチル、1
(S)-フェニルエチル、1(R)-フェニルプロピル、1(R)-フェニルブチル、(4-メチ ルフェニル)メチル、｛4-(1-メチルエチル)フェニル｝メチル、(4-メトキシフェ
ニル)メチル、(4-クロロフェニル)メチル、(2-ニトロフェニル)メチル、(3-ニト
ロフェニル)メチル、｛4-（アセチルアミノ）フェニル｝メチル、｛4-（トリフ ルオロメチル）フェニル｝メチル、｛4-｛（トリフルオロメチル）チオ｝フェニ
ル｝メチル、｛4-｛（トリフルオロメチル）スルフィニル｝フェニル｝メチル、
｛4-｛（トリフルオロメチル）スルホニル｝フェニル｝メチル、｛4-（メトキシ
カルボニル）フェニル｝メチル、（5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メチル、1(R
)-（1-ナフタレニル)エチル、4-ピリジニル、4-ピリジニルメチル又は1-(4-ピリ
ジニル)プロピルであり、又は R4及びR5はそれらが結合されている窒素と一緒になってピロリジノ、モルホリ
ノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)又は2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリ ニル)を形成し、かつ Ｚがフェニル又はフェニルメチルである式１により表される。
【００１３】 式１の化合物、又はその治療上許される塩と、医薬上許される担体とを含むこ
とを特徴とする、ヒトのサイトメガロウイルス感染症の治療用医薬組成物が本発
明の範囲内に含まれる。 本発明の範囲はまたヒトに有効量の式１の化合物、又はその治療上許される塩
を投与することを特徴とするヒトのサイトメガロウイルス感染症の治療方法を含
む。 ヒト細胞を抗サイトメガロウイルス有効量の式１の化合物、又はその治療上許
される塩で措置することを特徴とするサイトメガロウイルス病原に対するヒト細
胞の保護方法がまたその範囲内に含まれる。 本発明の式Ｉの化合物はまたその他の通常の抗ヘルペス化合物、例えば、ガン
シクロバー、フォルスカーネット、アサイクロバー、バラシクロバー、ファムシ
クロバー、シドフォバー、ペンシクロバー及びロブカバー（これらに限定されな
い）との同時治療に使用されてもよい。 本発明の式Ｉの化合物はまた抗レトロウイルス化合物、例えば、逆転写酵素イ
ンヒビター（例えば、AZT、3TC）又はプロテアーゼインヒビターとの同時治療に
使用されてもよい。 式１の化合物の調製方法が以下に記載される。
とを特徴とする、ヒトのサイトメガロウイルス感染症の治療用医薬組成物が本発
明の範囲内に含まれる。 本発明の範囲はまたヒトに有効量の式１の化合物、又はその治療上許される塩
を投与することを特徴とするヒトのサイトメガロウイルス感染症の治療方法を含
む。 ヒト細胞を抗サイトメガロウイルス有効量の式１の化合物、又はその治療上許
される塩で措置することを特徴とするサイトメガロウイルス病原に対するヒト細
胞の保護方法がまたその範囲内に含まれる。 本発明の式Ｉの化合物はまたその他の通常の抗ヘルペス化合物、例えば、ガン
シクロバー、フォルスカーネット、アサイクロバー、バラシクロバー、ファムシ
クロバー、シドフォバー、ペンシクロバー及びロブカバー（これらに限定されな
い）との同時治療に使用されてもよい。 本発明の式Ｉの化合物はまた抗レトロウイルス化合物、例えば、逆転写酵素イ
ンヒビター（例えば、AZT、3TC）又はプロテアーゼインヒビターとの同時治療に
使用されてもよい。 式１の化合物の調製方法が以下に記載される。
【００１４】 （発明を実施するための最良の形態）全般 本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用され
る。 (R)又は(S)が式１の化合物の基、例えば、R5の配置を示すのに使用される場合
に関して、その表示は化合物の関係で行なわれるのであり、基単独の関係で行な
われるのではない。 アミノ酸又はアミノ酸誘導体に関する“残基”という用語は相当するα−アミ
ノ酸からそのカルボキシル基のヒドロキシル基及びα−アミノ基の一つの水素を
脱離することにより誘導された基を意味する。例えば、Gln、Ala、Gly、Ile、Ar
g、Asp、Phe、Ser、Leu、Cys、Asn、Sar及びTyrという用語は夫々L-グルタミン 、L-アラニン、グリシン、L-イソロイシン、L-アルギニン、L-アスパラギン酸、
L-フェニルアラニン、L-セリン、L-ロイシン、L-システイン、L-アスパラギン、
サルコシン及びL-チロシンの“残基”を表す。 アミノ酸又はアミノ酸誘導体に関する“側鎖”という用語はα−アミノ酸のα
−炭素原子に結合された残基を意味する。例えば、グリシンに関するR-基側鎖は
水素であり、アラニンに関してそれはメチルであり、バリンに関してそれはイソ
プロピルである。α−アミノ酸の特別なR-基又は側鎖について、生化学に関する
A.L. Lehningerの書籍（４章を参照のこと）が参考にされる。 本明細書に使用される“ハロ”という用語はブロモ、クロロ、フルオロ又はヨ
ードから選ばれたハロ基を意味する。 単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“低級アルキル”又は
“C1-6アルキル”という用語は６個までの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル
、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
る。 (R)又は(S)が式１の化合物の基、例えば、R5の配置を示すのに使用される場合
に関して、その表示は化合物の関係で行なわれるのであり、基単独の関係で行な
われるのではない。 アミノ酸又はアミノ酸誘導体に関する“残基”という用語は相当するα−アミ
ノ酸からそのカルボキシル基のヒドロキシル基及びα−アミノ基の一つの水素を
脱離することにより誘導された基を意味する。例えば、Gln、Ala、Gly、Ile、Ar
g、Asp、Phe、Ser、Leu、Cys、Asn、Sar及びTyrという用語は夫々L-グルタミン 、L-アラニン、グリシン、L-イソロイシン、L-アルギニン、L-アスパラギン酸、
L-フェニルアラニン、L-セリン、L-ロイシン、L-システイン、L-アスパラギン、
サルコシン及びL-チロシンの“残基”を表す。 アミノ酸又はアミノ酸誘導体に関する“側鎖”という用語はα−アミノ酸のα
−炭素原子に結合された残基を意味する。例えば、グリシンに関するR-基側鎖は
水素であり、アラニンに関してそれはメチルであり、バリンに関してそれはイソ
プロピルである。α−アミノ酸の特別なR-基又は側鎖について、生化学に関する
A.L. Lehningerの書籍（４章を参照のこと）が参考にされる。 本明細書に使用される“ハロ”という用語はブロモ、クロロ、フルオロ又はヨ
ードから選ばれたハロ基を意味する。 単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“低級アルキル”又は
“C1-6アルキル”という用語は６個までの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル
、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
【００１５】 本明細書に使用される“低級アルコキシ”という用語は１〜４個の炭素原子を
含む直鎖アルコキシ基及び３〜４個の炭素原子を含む分岐鎖アルコキシ基を意味
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジ
メチルエトキシが挙げられる。後者の基はtert-ブトキシとして普通知られてい る。 単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“低級アルカノイル”
という用語は、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖1-オキソアルキル又は４
個から６個までの炭素原子を含む分岐鎖1-オキソアルキル、例えば、アセチル、
プロピオニル（1-オキソプロピル）、2-メチル-1-オキソプロピル、2-メチルプ ロピオニル及び2-エチルブチリルを意味する。 単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“低級シクロアルキル
”という用語は、３個から７個までの炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味
し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシク
ロヘプチルが挙げられる。 本明細書に使用される“アミノ”という用語は式-NH2のアミノ基を意味する。
本明細書に使用される“低級アルキルアミノ”という用語は１〜６個の炭素原子
を含むアルキルアミノ基を意味し、メチルアミノ、プロピルアミノ、(1-メチル エチル)アミノ及び(2-メチルブチル)アミノが挙げられる。“ジ（低級アルキル ）アミノ”という用語は２個の低級アルキル置換基（これらの夫々が１〜６個の
炭素原子を含む）を有するアミノ基を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、エチルメチルアミノ等が挙げられる。
含む直鎖アルコキシ基及び３〜４個の炭素原子を含む分岐鎖アルコキシ基を意味
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジ
メチルエトキシが挙げられる。後者の基はtert-ブトキシとして普通知られてい る。 単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“低級アルカノイル”
という用語は、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖1-オキソアルキル又は４
個から６個までの炭素原子を含む分岐鎖1-オキソアルキル、例えば、アセチル、
プロピオニル（1-オキソプロピル）、2-メチル-1-オキソプロピル、2-メチルプ ロピオニル及び2-エチルブチリルを意味する。 単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“低級シクロアルキル
”という用語は、３個から７個までの炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味
し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシク
ロヘプチルが挙げられる。 本明細書に使用される“アミノ”という用語は式-NH2のアミノ基を意味する。
本明細書に使用される“低級アルキルアミノ”という用語は１〜６個の炭素原子
を含むアルキルアミノ基を意味し、メチルアミノ、プロピルアミノ、(1-メチル エチル)アミノ及び(2-メチルブチル)アミノが挙げられる。“ジ（低級アルキル ）アミノ”という用語は２個の低級アルキル置換基（これらの夫々が１〜６個の
炭素原子を含む）を有するアミノ基を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、エチルメチルアミノ等が挙げられる。
【００１６】 本明細書に使用される“Het”という用語は窒素、酸素及び硫黄から選ばれた １個から４個までのヘテロ原子を含む５員又は６員の飽和又は不飽和複素環から
の水素の除去により誘導された１価の基を意味する。必要により、複素環は１個
又は２個の置換基：例えば、N-オキサイド、低級アルキル、フェニル-(C1-3)ア ルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ又は低級アルキルアミノを有してもよい
。再度、必要により、５員又は６員複素環はフェニルに縮合されてもよい。好適
な複素環及び必要により置換されていてもよい複素環の例として、ピロリジン、
テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、1H-イミダゾール、1-メチル-1H
-イミダゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサ ゾール、チアゾール、2-メチルチアゾール、2-アミノチアゾール、2-(メチルア ミノ)-チアゾール、ピペリジン、1-メチルピペリジン、1-メチルピペラジン、1,
4-ジオキサン、モルホリン、ピリジン、ピリジンN-オキサイド、ピリミジン、2,
4-ジヒドロキシピリミジン、2,4-ジメチルピリミジン、2,6-ジメチルピリミジン
、1-メチル-1H-テトラゾール、2-メチル-2H-テトラゾール、ベンゾチアゾール及
びチアゾロ〔4,5-b〕ピリジンが挙げられる。 本明細書に使用される“医薬上許される担体”という用語は活性成分に悪影響
しない活性成分用の無毒性の一般に不活性のビヒクルを意味する。 “有効量”という用語は抗ウイルス剤の所定の抗ウイルス量、即ち、in vivo でウイルスに対し有効であるのに充分なその薬剤の量を意味する。 式１のアゼチジン-2-オン誘導体は治療上許される酸付加塩の形態で得られる 。特別な誘導体が塩基として作用する残基を有する場合、このような塩の例は有
機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン
酸又はp-トルエンスルホン酸、並びにポリマー酸、例えば、タンニン酸又はカル
ボキシメチルセルロースとの塩、並びに無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例
えば、塩酸、もしくは硫酸、又はリン酸との塩である。
の水素の除去により誘導された１価の基を意味する。必要により、複素環は１個
又は２個の置換基：例えば、N-オキサイド、低級アルキル、フェニル-(C1-3)ア ルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ又は低級アルキルアミノを有してもよい
。再度、必要により、５員又は６員複素環はフェニルに縮合されてもよい。好適
な複素環及び必要により置換されていてもよい複素環の例として、ピロリジン、
テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、1H-イミダゾール、1-メチル-1H
-イミダゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサ ゾール、チアゾール、2-メチルチアゾール、2-アミノチアゾール、2-(メチルア ミノ)-チアゾール、ピペリジン、1-メチルピペリジン、1-メチルピペラジン、1,
4-ジオキサン、モルホリン、ピリジン、ピリジンN-オキサイド、ピリミジン、2,
4-ジヒドロキシピリミジン、2,4-ジメチルピリミジン、2,6-ジメチルピリミジン
、1-メチル-1H-テトラゾール、2-メチル-2H-テトラゾール、ベンゾチアゾール及
びチアゾロ〔4,5-b〕ピリジンが挙げられる。 本明細書に使用される“医薬上許される担体”という用語は活性成分に悪影響
しない活性成分用の無毒性の一般に不活性のビヒクルを意味する。 “有効量”という用語は抗ウイルス剤の所定の抗ウイルス量、即ち、in vivo でウイルスに対し有効であるのに充分なその薬剤の量を意味する。 式１のアゼチジン-2-オン誘導体は治療上許される酸付加塩の形態で得られる 。特別な誘導体が塩基として作用する残基を有する場合、このような塩の例は有
機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン
酸又はp-トルエンスルホン酸、並びにポリマー酸、例えば、タンニン酸又はカル
ボキシメチルセルロースとの塩、並びに無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例
えば、塩酸、もしくは硫酸、又はリン酸との塩である。
【００１７】方法 式１の化合物は以下に例示されるように市販の適当に保護されたアミノ酸から
合成し得る（一般合成操作について、The Organic Chemistry of beta-Lactams,
Gunda I. Georg編集；VCH Publishers Inc., New York, N.Y., USA, 1992, 1-4
8頁及び257-293頁を参照のこと）。 R1〜R5及びＺが本明細書に定義されたとおりである式１の化合物は下記の方法
の一つから選ばれた方法により調製し得る。 A)式２：
合成し得る（一般合成操作について、The Organic Chemistry of beta-Lactams,
Gunda I. Georg編集；VCH Publishers Inc., New York, N.Y., USA, 1992, 1-4
8頁及び257-293頁を参照のこと）。 R1〜R5及びＺが本明細書に定義されたとおりである式１の化合物は下記の方法
の一つから選ばれた方法により調製し得る。 A)式２：
【００１８】
【化３】
【００１９】 （式中、R1、R2、R3及びＺは本明細書に定義されたとおりである）の主要中間体
を(a)プロトンアクセプターの存在下で式R5NCO（式中、R5は本明細書に定義され
たとおりである）のイソシアネート、又は(b)プロトンアクセプターの存在下で 式R5NHC(O)OPhと反応させて式１（式中、R1、R2、R3、R5及びＺは本明細書に定 義されたとおりであり、かつR4は水素である）の相当する化合物を得る方法；又
は B)式２（式中、R1、R2、R3及びＺは本明細書に定義されたとおりである）の主
要中間体をプロトンアクセプターの存在下で式R4R5NC(O)Cl（式中、R4は低級ア ルキル、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであり、かつR5は本明細書に定
義されたとおりであり、又はR4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒
になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、1-(3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリニル)又は1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)を形成 する）のカルバモイルクロリド誘導体と反応させて式１（式中、R1、R2、R3及び
R5は本明細書に定義されたとおりであり、かつR4は低級アルキル、メトキシ、エ
トキシもしくはベンジルオキシであり、又はR4及びR5はそれらが結合されている
窒素原子と一緒になって本明細書に定義されたとおりであり、かつＺは本明細書
に定義されたとおりである）の相当する化合物を得る方法。 式２の前記主要中間体は下記のようにスキームＡにより示された方法により調
製し得る。
を(a)プロトンアクセプターの存在下で式R5NCO（式中、R5は本明細書に定義され
たとおりである）のイソシアネート、又は(b)プロトンアクセプターの存在下で 式R5NHC(O)OPhと反応させて式１（式中、R1、R2、R3、R5及びＺは本明細書に定 義されたとおりであり、かつR4は水素である）の相当する化合物を得る方法；又
は B)式２（式中、R1、R2、R3及びＺは本明細書に定義されたとおりである）の主
要中間体をプロトンアクセプターの存在下で式R4R5NC(O)Cl（式中、R4は低級ア ルキル、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであり、かつR5は本明細書に定
義されたとおりであり、又はR4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒
になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、1-(3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリニル)又は1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)を形成 する）のカルバモイルクロリド誘導体と反応させて式１（式中、R1、R2、R3及び
R5は本明細書に定義されたとおりであり、かつR4は低級アルキル、メトキシ、エ
トキシもしくはベンジルオキシであり、又はR4及びR5はそれらが結合されている
窒素原子と一緒になって本明細書に定義されたとおりであり、かつＺは本明細書
に定義されたとおりである）の相当する化合物を得る方法。 式２の前記主要中間体は下記のようにスキームＡにより示された方法により調
製し得る。
【００２０】
【化４】
【００２１】 （式中、PGはアミノ保護基であり、かつR2、R3及びＺは本明細書に定義されたと
おりである） 式３の出発物質は市販されており、又は既知の方法によりつくられる。 スキームＡに関して、保護されたアミノ酸(3)が公知の方法により均一にされ て相当するβ−アミノ酸のベンジルエステル(4)を得る。後者のベンジルエステ ルが脱保護されて相当する遊離アミノ酸を得、これが既知の操作に従って環化脱
水されて（例えば、M.F. Loeweら, Tetrahedron Letters 1991, 32, 2299;及びS
. Kobayashiら, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 2406を参照のこと）式２の主 要中間体を得る。 式１の化合物の調製はスキームＢ（式中、PG、R2、R3及びR5は本明細書に定義
されたとおりであり、かつR1、R1A及びR4はスキームＢの記載に以下に定義され るとおりである）を参考にすることにより更に説明し得る。
おりである） 式３の出発物質は市販されており、又は既知の方法によりつくられる。 スキームＡに関して、保護されたアミノ酸(3)が公知の方法により均一にされ て相当するβ−アミノ酸のベンジルエステル(4)を得る。後者のベンジルエステ ルが脱保護されて相当する遊離アミノ酸を得、これが既知の操作に従って環化脱
水されて（例えば、M.F. Loeweら, Tetrahedron Letters 1991, 32, 2299;及びS
. Kobayashiら, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 2406を参照のこと）式２の主 要中間体を得る。 式１の化合物の調製はスキームＢ（式中、PG、R2、R3及びR5は本明細書に定義
されたとおりであり、かつR1、R1A及びR4はスキームＢの記載に以下に定義され るとおりである）を参考にすることにより更に説明し得る。
【００２２】
【化５】
【００２３】 スキームＢに関して、市販の適当に保護されたアミノ酸(3a)が通常の操作によ
り均一にされて相当するβ−アミノ酸のベンジルエステル(4a)を得る。後者のベ
ンジルエステルが脱保護されて相当する遊離アミノ酸を得、これが既知の操作に
より環化脱水されて式５の主要中間体を得る。 プロトンアクセプターの存在下の主要中間体(5)と式R5NCOの適当なイソシアネ
ートの縮合が式１（式中、R1、R4は水素であり、かつR2、R3及びR5は本明細書に
定義されたとおりである）の化合物である相当するウレイド誘導体を与える。ま
た、一級アミンもしくは二級アミン、又はこれらの塩が塩基、例えば、ジイソプ
ロピルエチルアミンの存在下でトリホスゲンにより、又はフェノキシカルバメー
ト誘導体の形成により前活性化でき、これが順に式５の中間体と反応させられて
式１（式中、R1は水素である）の先行化合物を得る。 必要により、式５の主要中間体はアゼチジン-2-オン環の３位で官能化し得る 。即ち、式５の中間体の窒素原子が最初に好適なN-保護基で保護され、次いで得
られるN-保護誘導体が通常の方法により３位でアルキル化される。その後の脱保
護が官能化中間体(6)を生じる。その後、中間体(6)が式１（式中、R1は水素であ
り、かつR2〜R5は本明細書に定義されたとおりである）のウレイド化合物への主
要中間体(5)の変換について上記されたのと同じ様式で式１（式中、R1は低級ア ルキル、低級アルコキシ又は（低級アルキル）チオである）の所望のウレイド化
合物に変換し得る。
り均一にされて相当するβ−アミノ酸のベンジルエステル(4a)を得る。後者のベ
ンジルエステルが脱保護されて相当する遊離アミノ酸を得、これが既知の操作に
より環化脱水されて式５の主要中間体を得る。 プロトンアクセプターの存在下の主要中間体(5)と式R5NCOの適当なイソシアネ
ートの縮合が式１（式中、R1、R4は水素であり、かつR2、R3及びR5は本明細書に
定義されたとおりである）の化合物である相当するウレイド誘導体を与える。ま
た、一級アミンもしくは二級アミン、又はこれらの塩が塩基、例えば、ジイソプ
ロピルエチルアミンの存在下でトリホスゲンにより、又はフェノキシカルバメー
ト誘導体の形成により前活性化でき、これが順に式５の中間体と反応させられて
式１（式中、R1は水素である）の先行化合物を得る。 必要により、式５の主要中間体はアゼチジン-2-オン環の３位で官能化し得る 。即ち、式５の中間体の窒素原子が最初に好適なN-保護基で保護され、次いで得
られるN-保護誘導体が通常の方法により３位でアルキル化される。その後の脱保
護が官能化中間体(6)を生じる。その後、中間体(6)が式１（式中、R1は水素であ
り、かつR2〜R5は本明細書に定義されたとおりである）のウレイド化合物への主
要中間体(5)の変換について上記されたのと同じ様式で式１（式中、R1は低級ア ルキル、低級アルコキシ又は（低級アルキル）チオである）の所望のウレイド化
合物に変換し得る。
【００２４】 本発明の方法がスキームＢにより示された方法を更に特別に参考にすることに
より説明し得る。 それ故、式3aのアミノ保護フェニルアラニン誘導体が下記の操作に従ってベン
ジルエステル(4a)に均一化される。 (a)式3a（式中、PGはアミノ保護基であり、かつR2及びR3は本明細書に定義さ れたとおりである）のアミノ保護フェニルアラニン誘導体をアルキルクロロホル
メート、好ましくはイソブチルクロロホルメート、及び三級有機塩基、例えば、
N-メチルモルホリン又はトリエチルアミンの存在下で反応させて相当する混合酸
無水物を得、(b)混合酸無水物をジアゾメタンと反応させて相当するジアゾメチ ルケトンを得、そして(c)ジアゾメチルケトンをベンジルアルコール及び三級有 機塩基、例えば、N-メチルモルホリン又はトリエチルアミンの存在下で安息香酸
銀で転位させて相当するベンジルエステル(4a)を得る。 その後、ベンジルエステル(4a)を脱保護条件、例えば、PGがベンジルオキシカ
ルボニル保護基である場合に触媒量の水酸化パラジウム／カーボンの存在下の水
素化にかけて相当するβ−アミノ酸を得る。後者の化合物を環化脱水条件、例え
ば、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中のメタンスルホニルクロリド／重炭
酸ナトリウムに暴露して式５（式中、R2及びR3は本明細書に定義されたとおりで
ある）の主要中間体を得る。
より説明し得る。 それ故、式3aのアミノ保護フェニルアラニン誘導体が下記の操作に従ってベン
ジルエステル(4a)に均一化される。 (a)式3a（式中、PGはアミノ保護基であり、かつR2及びR3は本明細書に定義さ れたとおりである）のアミノ保護フェニルアラニン誘導体をアルキルクロロホル
メート、好ましくはイソブチルクロロホルメート、及び三級有機塩基、例えば、
N-メチルモルホリン又はトリエチルアミンの存在下で反応させて相当する混合酸
無水物を得、(b)混合酸無水物をジアゾメタンと反応させて相当するジアゾメチ ルケトンを得、そして(c)ジアゾメチルケトンをベンジルアルコール及び三級有 機塩基、例えば、N-メチルモルホリン又はトリエチルアミンの存在下で安息香酸
銀で転位させて相当するベンジルエステル(4a)を得る。 その後、ベンジルエステル(4a)を脱保護条件、例えば、PGがベンジルオキシカ
ルボニル保護基である場合に触媒量の水酸化パラジウム／カーボンの存在下の水
素化にかけて相当するβ−アミノ酸を得る。後者の化合物を環化脱水条件、例え
ば、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中のメタンスルホニルクロリド／重炭
酸ナトリウムに暴露して式５（式中、R2及びR3は本明細書に定義されたとおりで
ある）の主要中間体を得る。
【００２５】 式５の中間体は式５の主要中間体を塩基（プロトンアクセプター）の存在下で
式R5NCO（式中、R5は先に定義されたとおりである）の適当なイソシアネートと 反応させることにより式１（式中、R1及びR4は夫々水素であり、R2、R3、R5は先
に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）のアゼチジノン誘導体に
変換し得る。便利かつ実用的な塩基はトリエチルアミン又は好ましくはリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミドである。この様式において、ウレイド残基が所
望のアゼチジノン（即ち、式１（式中、R1及びR4は夫々水素であり、かつR2、R3 及びR5は本明細書に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）の化合
物）に組み込まれる。
式R5NCO（式中、R5は先に定義されたとおりである）の適当なイソシアネートと 反応させることにより式１（式中、R1及びR4は夫々水素であり、R2、R3、R5は先
に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）のアゼチジノン誘導体に
変換し得る。便利かつ実用的な塩基はトリエチルアミン又は好ましくはリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミドである。この様式において、ウレイド残基が所
望のアゼチジノン（即ち、式１（式中、R1及びR4は夫々水素であり、かつR2、R3 及びR5は本明細書に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）の化合
物）に組み込まれる。
【００２６】 式１のアゼチジノン誘導体が誘導体（R1が水素であり、R2、R3及びR5が本明細
書に定義されたとおりであり、R4が低級アルキル、メトキシ、エトキシ又はベン
ジルオキシであり、又はR4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒にな
って本明細書に定義されたとおりであり、かつＺがフェニルである）について実
現し得るようなウレイド残基の導入方法は以下のとおりである。主要中間体(5) を好適な三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又は好ましくはリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で式R4R5NC(O)Cl（式中、R4は低 級アルキル、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであり、かつR5は本明細書
に定義されたとおりであり、又はR4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と
一緒になって本明細書に定義されたとおりである）のカルバモイルクロリド誘導
体と反応させる。必要なカルバモイルクロリド誘導体は適当な二級アミンをトリ
ホスゲンで前活性化することにより調製し得る。ウレイド残基の形成のためのこ
の特別な方法はアゼチジノン誘導体（R4が低級アルキルである）の調製、そして
アゼチジノン誘導体（R4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になっ
て本明細書に定義されたとおりである）の調製に特に適している。 ウレイド残基を形成して式１（R1及びR4は夫々水素であり、R2、R3及びR5は本
明細書に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）の所望のアゼチジ
ノン誘導体を得る別法は、主要中間体(5)を好適な塩基（プロトンアクセプター ）、例えば、トリエチルアミン又は好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル
）アミドの存在下で式R5HNC(O)OPh（式中、R5は本明細書に定義されたとおりで ある）のフェノキシカルバメートと反応させ、それにより所望の生成物を得るこ
とを伴う。
書に定義されたとおりであり、R4が低級アルキル、メトキシ、エトキシ又はベン
ジルオキシであり、又はR4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒にな
って本明細書に定義されたとおりであり、かつＺがフェニルである）について実
現し得るようなウレイド残基の導入方法は以下のとおりである。主要中間体(5) を好適な三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又は好ましくはリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で式R4R5NC(O)Cl（式中、R4は低 級アルキル、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであり、かつR5は本明細書
に定義されたとおりであり、又はR4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と
一緒になって本明細書に定義されたとおりである）のカルバモイルクロリド誘導
体と反応させる。必要なカルバモイルクロリド誘導体は適当な二級アミンをトリ
ホスゲンで前活性化することにより調製し得る。ウレイド残基の形成のためのこ
の特別な方法はアゼチジノン誘導体（R4が低級アルキルである）の調製、そして
アゼチジノン誘導体（R4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になっ
て本明細書に定義されたとおりである）の調製に特に適している。 ウレイド残基を形成して式１（R1及びR4は夫々水素であり、R2、R3及びR5は本
明細書に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）の所望のアゼチジ
ノン誘導体を得る別法は、主要中間体(5)を好適な塩基（プロトンアクセプター ）、例えば、トリエチルアミン又は好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル
）アミドの存在下で式R5HNC(O)OPh（式中、R5は本明細書に定義されたとおりで ある）のフェノキシカルバメートと反応させ、それにより所望の生成物を得るこ
とを伴う。
【００２７】 式１（式中、R1はメチル、エチル、メトキシ又はメチルチオであり、R2〜R5は
本明細書に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）のアゼチジノン
の調製について言及すると、式５の可変中間体は以下のようにアゼチジノン環の
３位で官能化し得る。最初にN-保護基、例えば、ベンジル、(4-メトキシフェニ ル)メチル又は好ましくはtert-ブチルジメチルシラニル(Me3C-Si(Me2)-)を中間 体(5)の１位に導入する。次いで得られる式５のアミノ保護誘導体を適当な親電 子試薬とともに通常のアルキル化条件に暴露する。更に詳しくは、エノレート生
成を好適なプロトンアクセプター、例えば、リチウムジイソプロピルアミド又は
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で行う。その後、エノレート
を(a)メチルハライドもしくはエチルハライド、例えば、ヨウ化メチルもしくは ヨウ化エチル、又はb)トリメチルホスフィトの存在下の酸素と反応させて相当す
る3-ヒドロキシ置換化合物を得、これを順にシリカゲルの存在下のジアゾメタン
、又はc)ジメチルジスルフィドと反応させ、続いて通常の条件下でN-脱保護して
式６（式中、R1は夫々メチルもしくはエチル、又はメトキシ、或いはメチルチオ
であり、かつR2及びR3は本明細書に定義されたとおりである）の相当する官能化
中間体を得る。 その後に、式６の官能化中間体は式１（式中、R1は水素であり、R2〜R5は本明
細書に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）の化合物への式５の
主要中間体の変換におけるウレイド残基の導入について上記されたのと同じ様式
で式１（式中、R1はメチル、エチル、メトキシ又はメチルチオであり、R2〜R5は
先に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）の所望の化合物に変換
される。 最後に、式１（式中、R2及びR3は夫々水素であり、R1、R4、R5は先に定義され
たとおりであり、かつＺは(CH2)p-(Het)（式中、ｐ及びHetは先に定義されたと おりである）である）のアゼチジノンの調製がスキームＣ（式中、PG、R1、R4、
R5、Het及びｐは先に定義されたとおりである）により説明し得る。
本明細書に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）のアゼチジノン
の調製について言及すると、式５の可変中間体は以下のようにアゼチジノン環の
３位で官能化し得る。最初にN-保護基、例えば、ベンジル、(4-メトキシフェニ ル)メチル又は好ましくはtert-ブチルジメチルシラニル(Me3C-Si(Me2)-)を中間 体(5)の１位に導入する。次いで得られる式５のアミノ保護誘導体を適当な親電 子試薬とともに通常のアルキル化条件に暴露する。更に詳しくは、エノレート生
成を好適なプロトンアクセプター、例えば、リチウムジイソプロピルアミド又は
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で行う。その後、エノレート
を(a)メチルハライドもしくはエチルハライド、例えば、ヨウ化メチルもしくは ヨウ化エチル、又はb)トリメチルホスフィトの存在下の酸素と反応させて相当す
る3-ヒドロキシ置換化合物を得、これを順にシリカゲルの存在下のジアゾメタン
、又はc)ジメチルジスルフィドと反応させ、続いて通常の条件下でN-脱保護して
式６（式中、R1は夫々メチルもしくはエチル、又はメトキシ、或いはメチルチオ
であり、かつR2及びR3は本明細書に定義されたとおりである）の相当する官能化
中間体を得る。 その後に、式６の官能化中間体は式１（式中、R1は水素であり、R2〜R5は本明
細書に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）の化合物への式５の
主要中間体の変換におけるウレイド残基の導入について上記されたのと同じ様式
で式１（式中、R1はメチル、エチル、メトキシ又はメチルチオであり、R2〜R5は
先に定義されたとおりであり、かつＺはフェニルである）の所望の化合物に変換
される。 最後に、式１（式中、R2及びR3は夫々水素であり、R1、R4、R5は先に定義され
たとおりであり、かつＺは(CH2)p-(Het)（式中、ｐ及びHetは先に定義されたと おりである）である）のアゼチジノンの調製がスキームＣ（式中、PG、R1、R4、
R5、Het及びｐは先に定義されたとおりである）により説明し得る。
【００２８】
【化６】
【００２９】 スキームＣに関して、式７（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつPG
はアミノ保護基である）の適当にN-保護された4-カルボキシアゼチジノンは公知
であり、又は既知の方法、例えば、前記アゼチジノンの３位を官能化するための
方法により調製し得る。例えば、式７（式中、PGは保護基Me3CSi(Me)2-である）
のN-保護4-カルボキシアゼチジノンがP.E. Finkeら, J. Med. Chem. 1995, 38,
2449により記載されていた。式７のN-保護4-カルボキシアゼチジノンは酸をその
相当するアルコールに変換することができる還元剤を使用して式８の相当する4-
(ヒドロキシメチル)アゼチジノン誘導体に還元される。次いで4-(ヒドロキシメ チル)アゼチジノンは一級アルコールをその相当するアルデヒドに変換すること ができる試薬を用いて酸化されて式９のアルデヒドを生じる。こうして得られた
後者のアルデヒドは式Het(CH2)p-（ハロ）Mg（式中、Het及びｐは先に定義され たとおりであり、かつハロはブロモ、クロロ又はヨードである）の適当なグリニ
アール試薬、又は式Het(CH2)p-Liの適当な有機リチウム試薬と反応させられて生
成物(10)を得る。通常の方法、例えば、還元性基（これは続いて還元により除去
される）へのヒドロキシ部分の変換による生成物(10)の４位にある側鎖の二級ヒ
ドロキシ基のその後の除去、続いて得られる保護β−ラクタムからのN-保護基の
開裂が式11の所望の中間体β−ラクタムを与える。
はアミノ保護基である）の適当にN-保護された4-カルボキシアゼチジノンは公知
であり、又は既知の方法、例えば、前記アゼチジノンの３位を官能化するための
方法により調製し得る。例えば、式７（式中、PGは保護基Me3CSi(Me)2-である）
のN-保護4-カルボキシアゼチジノンがP.E. Finkeら, J. Med. Chem. 1995, 38,
2449により記載されていた。式７のN-保護4-カルボキシアゼチジノンは酸をその
相当するアルコールに変換することができる還元剤を使用して式８の相当する4-
(ヒドロキシメチル)アゼチジノン誘導体に還元される。次いで4-(ヒドロキシメ チル)アゼチジノンは一級アルコールをその相当するアルデヒドに変換すること ができる試薬を用いて酸化されて式９のアルデヒドを生じる。こうして得られた
後者のアルデヒドは式Het(CH2)p-（ハロ）Mg（式中、Het及びｐは先に定義され たとおりであり、かつハロはブロモ、クロロ又はヨードである）の適当なグリニ
アール試薬、又は式Het(CH2)p-Liの適当な有機リチウム試薬と反応させられて生
成物(10)を得る。通常の方法、例えば、還元性基（これは続いて還元により除去
される）へのヒドロキシ部分の変換による生成物(10)の４位にある側鎖の二級ヒ
ドロキシ基のその後の除去、続いて得られる保護β−ラクタムからのN-保護基の
開裂が式11の所望の中間体β−ラクタムを与える。
【００３０】 更に詳しくは、所望の中間体(11)への4-カルボキシアゼチジノン(7)の変換は 以下のように例示し得る。テトラヒドロフラン中のボランによる4-カルボキシア
ゼチジノン(7)（式中、PGはMe3CSiMe2-であり、かつR1は本明細書に定義された とおりである）の還元、又は有機三級塩基、例えば、N-メチルモルホリン又はジ
イソプロピルエチルアミンの存在下のイソブチルクロロホルメートによる混合酸
無水物の生成を経て、続いて水中のホウ水素化ナトリウムによる混合酸無水物の
還元は4-(ヒドロキシメチル)アゼチジノン(8)（式中、PGはMe3CSiMe2-であり、 かつR1は本明細書に定義されたとおりである）を生じる。後者の化合物が適当な
酸化剤、例えば、塩化オキサリル活性化ジメチルスルホキシド(K. Omura及びD.
Swern, Tetrahedron 1978, 34, 1651)又はトリアセトキシペルヨージネート(D.B
. Dess及びJ.C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155)で酸化されて式９の相
当するアルデヒドを生じる。続いてこのアルデヒドが先に定義された適当なグリ
ニアール試薬式Het(CH2)p-Mg-(ハロ)、又は先に定義された有機リチウム試薬Het
(CH2)p-Liと反応させられてジアステレオ異性体の混合物として付加生成物(10) を生じる。付加生成物(10)のヒドロキシを有する側鎖の脱酸素化は２工程で行い
得る。最初に、相当するジアステレオ異性体キサンテートが生成物(10)を三級ア
ミンの存在下の二硫化炭素又は1,1'-チオカルボニルジイミダゾールと反応させ ることにより生成し得る。こうして得られたジアステレオ異性体キサンテートが
還流ベンゼン中で2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の存在下でトリブチ ルスズヒドリドと反応させられる。この様式において、ヒドロキシを有する側鎖
の脱酸素化が行なわれ、続いてN-保護基が除去されて式11の所望の中間体β−ラ
クタムを得る。後者の中間体が式５の中間体へのウレイド残基の導入について上
記されたのと同じ様式で式１（式中、R2及びR3は夫々水素であり、R1、R4及びR5 は本明細書に定義されたとおりであり、かつＺは(CH2)p-Het（式中、ｐ及びHet は本明細書に定義されたとおりである）である）の化合物に変換し得る。 更に詳しくは、Hetがテトラゾール誘導体である場合、公表された操作(J. Fet
ter; E. Keskeny; T. Czuppon; K. Lempert; M. Kajtar-Peredy; J. Tamas. J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1992, 1, 3061-3067及びL.T.Giang；J.Fetter；K.Le
mpert; M. Kajtar-Peredy; A. Gomory; Tetrahedron, 1996, 52, 10169-10184) を使用して中間体(11)が誘導体(8)から得られた。
ゼチジノン(7)（式中、PGはMe3CSiMe2-であり、かつR1は本明細書に定義された とおりである）の還元、又は有機三級塩基、例えば、N-メチルモルホリン又はジ
イソプロピルエチルアミンの存在下のイソブチルクロロホルメートによる混合酸
無水物の生成を経て、続いて水中のホウ水素化ナトリウムによる混合酸無水物の
還元は4-(ヒドロキシメチル)アゼチジノン(8)（式中、PGはMe3CSiMe2-であり、 かつR1は本明細書に定義されたとおりである）を生じる。後者の化合物が適当な
酸化剤、例えば、塩化オキサリル活性化ジメチルスルホキシド(K. Omura及びD.
Swern, Tetrahedron 1978, 34, 1651)又はトリアセトキシペルヨージネート(D.B
. Dess及びJ.C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155)で酸化されて式９の相
当するアルデヒドを生じる。続いてこのアルデヒドが先に定義された適当なグリ
ニアール試薬式Het(CH2)p-Mg-(ハロ)、又は先に定義された有機リチウム試薬Het
(CH2)p-Liと反応させられてジアステレオ異性体の混合物として付加生成物(10) を生じる。付加生成物(10)のヒドロキシを有する側鎖の脱酸素化は２工程で行い
得る。最初に、相当するジアステレオ異性体キサンテートが生成物(10)を三級ア
ミンの存在下の二硫化炭素又は1,1'-チオカルボニルジイミダゾールと反応させ ることにより生成し得る。こうして得られたジアステレオ異性体キサンテートが
還流ベンゼン中で2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の存在下でトリブチ ルスズヒドリドと反応させられる。この様式において、ヒドロキシを有する側鎖
の脱酸素化が行なわれ、続いてN-保護基が除去されて式11の所望の中間体β−ラ
クタムを得る。後者の中間体が式５の中間体へのウレイド残基の導入について上
記されたのと同じ様式で式１（式中、R2及びR3は夫々水素であり、R1、R4及びR5 は本明細書に定義されたとおりであり、かつＺは(CH2)p-Het（式中、ｐ及びHet は本明細書に定義されたとおりである）である）の化合物に変換し得る。 更に詳しくは、Hetがテトラゾール誘導体である場合、公表された操作(J. Fet
ter; E. Keskeny; T. Czuppon; K. Lempert; M. Kajtar-Peredy; J. Tamas. J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1992, 1, 3061-3067及びL.T.Giang；J.Fetter；K.Le
mpert; M. Kajtar-Peredy; A. Gomory; Tetrahedron, 1996, 52, 10169-10184) を使用して中間体(11)が誘導体(8)から得られた。
【００３１】抗ヘルペス活性 式１の前記アゼチジノン誘導体（HCMVプロテアーゼインヒビター）の抗ヘルペ
ス活性が生化学的操作、微生物学的操作及び生物学的操作により実証し得る。
式１のアゼチジノン誘導体に関する抗サイトメガロウイルス活性を実証するため
の生化学的操作が以下の実施例に記載される。この特別なアッセイはHCMVプロテ
アーゼの活性を抑制する試験化合物の能力を測定する。更に詳しくは、本明細書
に記載されるアッセイにおいて、試験化合物の抑制活性が蛍光原ペプチド基質の
HCMV N0プロテアーゼ開裂（これは順にその酵素の成熟開裂部位に基く）に干渉 するその能力に基いて評価される。 細胞培養技術を伴ってCMV複製に関する式１のアゼチジノン誘導体の抑制効果 を実証する方法が本明細書の実施例に記載される。
ス活性が生化学的操作、微生物学的操作及び生物学的操作により実証し得る。
式１のアゼチジノン誘導体に関する抗サイトメガロウイルス活性を実証するため
の生化学的操作が以下の実施例に記載される。この特別なアッセイはHCMVプロテ
アーゼの活性を抑制する試験化合物の能力を測定する。更に詳しくは、本明細書
に記載されるアッセイにおいて、試験化合物の抑制活性が蛍光原ペプチド基質の
HCMV N0プロテアーゼ開裂（これは順にその酵素の成熟開裂部位に基く）に干渉 するその能力に基いて評価される。 細胞培養技術を伴ってCMV複製に関する式１のアゼチジノン誘導体の抑制効果 を実証する方法が本明細書の実施例に記載される。
【００３２】 HCMVプロテアーゼインヒビターが抗ウイルス剤として使用される場合、それは
一種以上の医薬上許される単体を含むビヒクル中でヒトに経口、又は全身投与さ
れ、その比率は化合物の溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路並びに通常
の生物学的慣例により決められる。経口投与について、化合物又はその治療上許
される塩が単位投薬形態、例えば、夫々が医薬上許される担体中に約50〜500mg までの範囲の所定量の活性成分を含むカプセル又は錠剤で製剤化される。 非経口投与について、HCMVプロテアーゼインヒビターは医薬上許されるビヒク
ル又は担体を含む組成物中で、静脈内注射、皮下注射又は筋肉内注射により投与
される。注射による投与について、またその他の溶質、例えば、緩衝剤又は防腐
剤だけでなく、溶液を等張性にするのに充分な量の医薬上許される塩又はグルコ
ースを含んでもよい無菌水性ビヒクル中の溶液中で化合物を使用することが好ま
しい。 上記製剤化に適したビヒクル又は担体が通常の医薬書籍、例えば、"Remington
's The Science and Practice of Pharmacy", 第19編, Mack Publishing Compa
ny, Easton, Penn., 1995, 又は"Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliv
ery Systems", 第6編, H.C. Ansel ら編集, Williams & Wilkins, Baltimore, M
aryland, 1995に記載されている。 HCMVプロテアーゼインヒビターの投薬量は投与の形態及び選ばれた特別な活性
薬剤により変化するであろう。更に、それは治療中の特別な宿主により変化する
であろう。一般に、治療はその状況下で最適の効果に達するまで小さい増分で開
始される。インヒビター化合物は一般に有害又は有毒な副作用を生じないで抗ウ
イルス有効な結果を与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
一種以上の医薬上許される単体を含むビヒクル中でヒトに経口、又は全身投与さ
れ、その比率は化合物の溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路並びに通常
の生物学的慣例により決められる。経口投与について、化合物又はその治療上許
される塩が単位投薬形態、例えば、夫々が医薬上許される担体中に約50〜500mg までの範囲の所定量の活性成分を含むカプセル又は錠剤で製剤化される。 非経口投与について、HCMVプロテアーゼインヒビターは医薬上許されるビヒク
ル又は担体を含む組成物中で、静脈内注射、皮下注射又は筋肉内注射により投与
される。注射による投与について、またその他の溶質、例えば、緩衝剤又は防腐
剤だけでなく、溶液を等張性にするのに充分な量の医薬上許される塩又はグルコ
ースを含んでもよい無菌水性ビヒクル中の溶液中で化合物を使用することが好ま
しい。 上記製剤化に適したビヒクル又は担体が通常の医薬書籍、例えば、"Remington
's The Science and Practice of Pharmacy", 第19編, Mack Publishing Compa
ny, Easton, Penn., 1995, 又は"Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliv
ery Systems", 第6編, H.C. Ansel ら編集, Williams & Wilkins, Baltimore, M
aryland, 1995に記載されている。 HCMVプロテアーゼインヒビターの投薬量は投与の形態及び選ばれた特別な活性
薬剤により変化するであろう。更に、それは治療中の特別な宿主により変化する
であろう。一般に、治療はその状況下で最適の効果に達するまで小さい増分で開
始される。インヒビター化合物は一般に有害又は有毒な副作用を生じないで抗ウ
イルス有効な結果を与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
【００３３】 経口投与について、HCMVプロテアーゼインヒビターは毎日体重１kg当り20〜20
0mgの範囲で投与され、1kg当り25〜100mgの範囲が好ましい。 眼内投与について、HCMVプロテアーゼインヒビターは好適な製剤中で局所投与
又は眼内投与（注射又は移植）される。例えば、好適な製剤中に化合物を含む移
植片が小さい切開により眼の後セグメントに手術により置かれる。 全身投与に関して、HCMVプロテアーゼインヒビターは毎日体重1kg当り10mg〜1
50mgの投薬量で投与されるが、上記変化が生じるであろう。しかしながら、毎日
体重1kg当り約10mg〜100mgの範囲である投薬レベルが、有効な結果を得るために
使用されることが最も望ましい。
0mgの範囲で投与され、1kg当り25〜100mgの範囲が好ましい。 眼内投与について、HCMVプロテアーゼインヒビターは好適な製剤中で局所投与
又は眼内投与（注射又は移植）される。例えば、好適な製剤中に化合物を含む移
植片が小さい切開により眼の後セグメントに手術により置かれる。 全身投与に関して、HCMVプロテアーゼインヒビターは毎日体重1kg当り10mg〜1
50mgの投薬量で投与されるが、上記変化が生じるであろう。しかしながら、毎日
体重1kg当り約10mg〜100mgの範囲である投薬レベルが、有効な結果を得るために
使用されることが最も望ましい。
【００３４】 （実施例） 以下の実施例が本発明を更に説明する。特にことわらない限り、全ての反応を
窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下で行った。温度が℃で示される。溶液％又は
比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペクトル
をブルカー400 MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）がppmで報
告される。本明細書に使用される略号又は記号として、Abz：2-アミノ安息香酸 ；Bzl：ベンジル（またフェニルメチルとして知られている）；DIEA：ジイソプ ロピルエチルアミン；DMF：ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシ ド；EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸；Et：エチル；EtOAc：酢酸エチル；Et2 O；ジエチルエーテル；HRMS：高分解能質量分析法；MS(ES)：電子噴霧質量分析 法；MS(FAB)又はFAB/MS：高速原子衝撃質量分析法；FBS：ウシ胎児血清；Me：メ
チル；MeOH：メタノール；MeCN：アセトニトリル；PFU：プラーク形成単位；Ph ：フェニル；THF：テトラヒドロフランが挙げられる。
窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下で行った。温度が℃で示される。溶液％又は
比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペクトル
をブルカー400 MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）がppmで報
告される。本明細書に使用される略号又は記号として、Abz：2-アミノ安息香酸 ；Bzl：ベンジル（またフェニルメチルとして知られている）；DIEA：ジイソプ ロピルエチルアミン；DMF：ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシ ド；EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸；Et：エチル；EtOAc：酢酸エチル；Et2 O；ジエチルエーテル；HRMS：高分解能質量分析法；MS(ES)：電子噴霧質量分析 法；MS(FAB)又はFAB/MS：高速原子衝撃質量分析法；FBS：ウシ胎児血清；Me：メ
チル；MeOH：メタノール；MeCN：アセトニトリル；PFU：プラーク形成単位；Ph ：フェニル；THF：テトラヒドロフランが挙げられる。
【００３５】 実施例１ 4(S)-ベンジル-3(S)-メチル-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルアミド （１：R1＝Me、R2、R3及びR4の夫々＝Ｈ、R5＝BzlかつＺ＝Ph）（表２、エント リー#207） 工程Ａ THF (300 mL)中のN-(ベンジルオキシ-L-フェニルアラニン(18.7 g、62ミリモ ル)の溶液に、Et3N (6.9 g、9.5 mL、68ミリモル)を添加した。その混合物を-10
℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(11.0 g、10.5 mL、81ミリモル)を1
0分間にわたって滴下して添加した。-10℃で30分そして室温(20-22℃)で30分後 に、Et2O中のジアゾメタンの溶液(0.3-0.5 M、500 mL)を添加した。その反応混 合物を10分間攪拌し、次いで２時間にわたって窒素でパージした。得られる白色
の沈殿を濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー(SiO2、ヘキサン中20％EtOAc)により精製して所望のジアゾケトン15.
9 g (収率83％)を黄色の固体として得た。 ジアゾケトン(13.2g、43ミリモル)をTHF (150 mL)に溶解した。ベンジルアル コール(4.66 mL、45ミリモル)を室温で添加した。トリエチルアミン(8.92 mL、6
4ミリモル)中の安息香酸銀(977 mg、4.29ミリモル)を滴下して添加した（激しい
ガスの発生）。室温で30分後に、反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をEtOAcに 溶解した。その溶液をH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中15％EtOAc)により精製 して3(S)-｛｛（ベンジルオキシ）カルボニル｝アミノ｝-4-フェニル酪酸ベンジ
ルエステル(11g、収率63％)を白色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.40-7.10 (m, 15H), 5.27 (brd, J = 8.0 Hz, 1H),
5.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.3
0-4.20 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.3, 7.6
Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 16, 5.5 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16, 5.0 Hz, 1H)
℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(11.0 g、10.5 mL、81ミリモル)を1
0分間にわたって滴下して添加した。-10℃で30分そして室温(20-22℃)で30分後 に、Et2O中のジアゾメタンの溶液(0.3-0.5 M、500 mL)を添加した。その反応混 合物を10分間攪拌し、次いで２時間にわたって窒素でパージした。得られる白色
の沈殿を濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー(SiO2、ヘキサン中20％EtOAc)により精製して所望のジアゾケトン15.
9 g (収率83％)を黄色の固体として得た。 ジアゾケトン(13.2g、43ミリモル)をTHF (150 mL)に溶解した。ベンジルアル コール(4.66 mL、45ミリモル)を室温で添加した。トリエチルアミン(8.92 mL、6
4ミリモル)中の安息香酸銀(977 mg、4.29ミリモル)を滴下して添加した（激しい
ガスの発生）。室温で30分後に、反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をEtOAcに 溶解した。その溶液をH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中15％EtOAc)により精製 して3(S)-｛｛（ベンジルオキシ）カルボニル｝アミノ｝-4-フェニル酪酸ベンジ
ルエステル(11g、収率63％)を白色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.40-7.10 (m, 15H), 5.27 (brd, J = 8.0 Hz, 1H),
5.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.3
0-4.20 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.3, 7.6
Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 16, 5.5 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16, 5.0 Hz, 1H)
【００３６】 工程Ｂ MeOH (1 L)中の3(S)-｛｛（ベンジルオキシ）カルボニル｝アミノ｝-4-フェニ
ル酪酸ベンジルエステル（工程Ａから）(10.97 g、27.2ミリモル)を20％Pd(OH)2 /C (50 mg)の存在下で水素雰囲気（１気圧）下で室温で７時間攪拌した。触媒を
ケイソウ土による濾過により除去した。濾液を減圧で濃縮して3(S)-アミノ-4-フ
ェニル酪酸4.53 g（収率93％）を白色の固体として得た。MeCN (1.55 L)中のNaH
CO3 (12.74 g、152ミリモル)の懸濁液を攪拌し、加熱して穏やかに還流させた。
メシルクロリド(2.15 mL、27.8ミリモル)を添加し、続いて先の酸(4.53 g、25.3
ミリモル)を５時間にわたって滴下して添加した。還流下で16時間後に、固体を6
0℃で濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮した。残留固体をEtOAcですり砕き、
濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサ ン中40％EtOAc)により精製して4(S)-ベンジルアゼチジン-2-オン(2.20 g、収率5
4％)を白色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35-7.17 (m, 5H), 5.83 (brs, 1H), 3.88-3.82 (m
, 1H), 3.08 (ddd, J = 14.8, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz
, 1H), 2.84 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 14.9, 2.0, 1.3 Hz
, 1H)
ル酪酸ベンジルエステル（工程Ａから）(10.97 g、27.2ミリモル)を20％Pd(OH)2 /C (50 mg)の存在下で水素雰囲気（１気圧）下で室温で７時間攪拌した。触媒を
ケイソウ土による濾過により除去した。濾液を減圧で濃縮して3(S)-アミノ-4-フ
ェニル酪酸4.53 g（収率93％）を白色の固体として得た。MeCN (1.55 L)中のNaH
CO3 (12.74 g、152ミリモル)の懸濁液を攪拌し、加熱して穏やかに還流させた。
メシルクロリド(2.15 mL、27.8ミリモル)を添加し、続いて先の酸(4.53 g、25.3
ミリモル)を５時間にわたって滴下して添加した。還流下で16時間後に、固体を6
0℃で濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮した。残留固体をEtOAcですり砕き、
濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサ ン中40％EtOAc)により精製して4(S)-ベンジルアゼチジン-2-オン(2.20 g、収率5
4％)を白色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35-7.17 (m, 5H), 5.83 (brs, 1H), 3.88-3.82 (m
, 1H), 3.08 (ddd, J = 14.8, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz
, 1H), 2.84 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 14.9, 2.0, 1.3 Hz
, 1H)
【００３７】 工程Ｃ CH2Cl2 (8 mL)中の4(S)-ベンジルアゼチジン-2-オン(400 mg、2.48ミリモル) の溶液に、DIEA（648μL、3.72ミリモル）、続いてtert-ブチルジメチルシリル クロリド(411 mg、2.73ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で16時間攪
拌した。CH2Cl2を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキ サン中12％EtOAc)により精製して4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル
)アゼチジン-2-オン(647 mg、収率95％)を白色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34-7.15 (m, 5H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.25 (dd,
J = 13.5, 3.5 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 15.5 Hz, 5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J =
15.5, 2.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.5, 11 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.31 (
s, 3H), 0.29 (s, 3H) 工程Ｄ -20℃の無水THF (12 mL)中のジイソプロピルアミン（705μL、5.03ミリモル）
の溶液に、ブチルリチウム(2.87 mL、4.60ミリモル、ヘキサン中1.6 M)を添加し
た。その反応混合物を-78℃に冷却した後、THF (4 mL)中の4(S)-ベンジル-1-(te
rt-ブチルジメチルシリル)アゼチジン-2-オン(640 mg、2.32ミリモル)の溶液を 添加し、その混合物を-78℃で15分間攪拌し、続いてヨウ化メチル(488 mg、214 μL、3.44ミリモル)を添加した。10分後に、反応混合物をEtOAc (125 mL)に注い
だ。有機相をNaHSO4 水溶液(1M)及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し
、濃縮した。残留油をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中６％EtO
Ac)により精製して4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3(S)-メチル
アゼチジン-2-オン(557 mg、収率83％)を淡黄色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33-7.15 (m, 5H), 3.35 (ddd, J = 10.8, 3.8, 2.
5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (qd, J = 7.5, 2.5 Hz,1H
), 2.60 (dd, J = 13.4, 10.8 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (s,
9H), 0.31 (s, 3H), 0.27 (s, 3H)
拌した。CH2Cl2を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキ サン中12％EtOAc)により精製して4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル
)アゼチジン-2-オン(647 mg、収率95％)を白色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34-7.15 (m, 5H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.25 (dd,
J = 13.5, 3.5 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 15.5 Hz, 5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J =
15.5, 2.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.5, 11 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.31 (
s, 3H), 0.29 (s, 3H) 工程Ｄ -20℃の無水THF (12 mL)中のジイソプロピルアミン（705μL、5.03ミリモル）
の溶液に、ブチルリチウム(2.87 mL、4.60ミリモル、ヘキサン中1.6 M)を添加し
た。その反応混合物を-78℃に冷却した後、THF (4 mL)中の4(S)-ベンジル-1-(te
rt-ブチルジメチルシリル)アゼチジン-2-オン(640 mg、2.32ミリモル)の溶液を 添加し、その混合物を-78℃で15分間攪拌し、続いてヨウ化メチル(488 mg、214 μL、3.44ミリモル)を添加した。10分後に、反応混合物をEtOAc (125 mL)に注い
だ。有機相をNaHSO4 水溶液(1M)及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し
、濃縮した。残留油をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中６％EtO
Ac)により精製して4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3(S)-メチル
アゼチジン-2-オン(557 mg、収率83％)を淡黄色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33-7.15 (m, 5H), 3.35 (ddd, J = 10.8, 3.8, 2.
5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (qd, J = 7.5, 2.5 Hz,1H
), 2.60 (dd, J = 13.4, 10.8 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (s,
9H), 0.31 (s, 3H), 0.27 (s, 3H)
【００３８】 工程Ｅ ０℃のMeOH (25 mL)中の4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3(S)
-メチルアゼチジン-2-オン(557 mg、1.92ミリモル)の溶液に、弗化セシウム(439
mg、2.89ミリモル)を添加した。１時間後に、MeOHを減圧で蒸発させ、残渣をEt
OAcに溶解した。有機相をH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、 濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中50％EtOAc) により精製して4(S)-ベンジル-3(S)-メチルアゼチジン-2-オン(239 mg、収率71 ％)を白色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35-7.17 (m, 5H), 5.78 (brs, 1H), 3.46 (ddd, J
= 8.0, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.5, 5.9 Hz, 1H), 2.91 (qd, J =
7.3, 2.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.3 Hz,
3H) 工程Ｆ -78℃のTHF (4 mL)中の4(S)-ベンジル-3(S)-メチルアゼチジン-2-オン(50 mg 、0.28ミリモル)の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（280μL 、280ミリモル、THF中1 M）を添加した。10分後に、ベンジルイソシアネート(37
.2 mg、34.6μL、0.28ミリモル)を添加した。攪拌を-78℃で45分間続けた。その
反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、NaHSO4水溶液(1M)及び食塩水で洗浄し、 乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Si
O2、ヘキサン中14％EtOAc)により精製して標題化合物4(S)-ベンジル-3(S)-メチ ル-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルアミド(23 mg、収率27％)を無色 の油として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.38-7.19 (m, 10 H), 6.94 (t, J = 5.1 Hz, 1 H),
4.53 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1 H), 3.9
0 (ddd, J = 8.6, 3.2, 2.9 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 13.7, 3.5 Hz, 1 H), 2.
95 (qd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 13.3, 8.9 Hz, 1 H), 1.14 (d
, J = 7.6 Hz, 3 H); FAB MS m/z 309.3 (MH+); HRMS C19H21N2O2としての計算 値: 309.1603 (MH+); 実測値: 309.1614
-メチルアゼチジン-2-オン(557 mg、1.92ミリモル)の溶液に、弗化セシウム(439
mg、2.89ミリモル)を添加した。１時間後に、MeOHを減圧で蒸発させ、残渣をEt
OAcに溶解した。有機相をH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、 濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中50％EtOAc) により精製して4(S)-ベンジル-3(S)-メチルアゼチジン-2-オン(239 mg、収率71 ％)を白色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35-7.17 (m, 5H), 5.78 (brs, 1H), 3.46 (ddd, J
= 8.0, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.5, 5.9 Hz, 1H), 2.91 (qd, J =
7.3, 2.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.3 Hz,
3H) 工程Ｆ -78℃のTHF (4 mL)中の4(S)-ベンジル-3(S)-メチルアゼチジン-2-オン(50 mg 、0.28ミリモル)の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（280μL 、280ミリモル、THF中1 M）を添加した。10分後に、ベンジルイソシアネート(37
.2 mg、34.6μL、0.28ミリモル)を添加した。攪拌を-78℃で45分間続けた。その
反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、NaHSO4水溶液(1M)及び食塩水で洗浄し、 乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Si
O2、ヘキサン中14％EtOAc)により精製して標題化合物4(S)-ベンジル-3(S)-メチ ル-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルアミド(23 mg、収率27％)を無色 の油として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.38-7.19 (m, 10 H), 6.94 (t, J = 5.1 Hz, 1 H),
4.53 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1 H), 3.9
0 (ddd, J = 8.6, 3.2, 2.9 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 13.7, 3.5 Hz, 1 H), 2.
95 (qd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 13.3, 8.9 Hz, 1 H), 1.14 (d
, J = 7.6 Hz, 3 H); FAB MS m/z 309.3 (MH+); HRMS C19H21N2O2としての計算 値: 309.1603 (MH+); 実測値: 309.1614
【００３９】 実施例２ 4(S)-ベンジル-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルアミド（１：R1、R2 、R3及びR4の夫々＝Ｈ、R5＝BzlかつＺ＝Ph）（表１、エントリー#116） 4(S)-ベンジル-3(S)-メチルアゼチジン-2-オンを実施例１の工程Ｂに記載され
た当量の4(S)-ベンジルアゼチジン-2-オンに置換した以外は、実施例１の工程Ｆ
の操作に従って、標題化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H),7.36-7.21 (m, 10H), 4.
36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 3
.06 (dd, J = 15.8, 5.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 11.8, 8.9 Hz, 1H), 2.73 (d
d, J = 15.8, 3.0 Hz, 1H); IR (CDCl3) 1769, 1700 cm-1; FAB MS m/z 295.
2 (MH+); HRMS C18H19N2O2としての計算値: 295.1447 (MH+); 実測値: 295.1452
た当量の4(S)-ベンジルアゼチジン-2-オンに置換した以外は、実施例１の工程Ｆ
の操作に従って、標題化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H),7.36-7.21 (m, 10H), 4.
36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 3
.06 (dd, J = 15.8, 5.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 11.8, 8.9 Hz, 1H), 2.73 (d
d, J = 15.8, 3.0 Hz, 1H); IR (CDCl3) 1769, 1700 cm-1; FAB MS m/z 295.
2 (MH+); HRMS C18H19N2O2としての計算値: 295.1447 (MH+); 実測値: 295.1452
【００４０】 実施例３ 1(R)-フェニルプロピルイソシアネート（1(R)-フェニルプロピル基を式１の化合
物のR5に導入するための中間体） Et2O (102 mL)中の1(R)-フェニルプロピルアミン(14.33 g、106ミリモル)の溶
液に、HCl/Et2O (212 mL、212ミリモル)の1.0 M溶液を添加した。得られる溶液 を30分間攪拌し、次いでロータリー・エバポレーターで蒸発、乾燥させた。得ら
れる白色の塩酸塩をトルエン(200 mL)中で懸濁させた。トリホスゲンを添加し(1
1.67 g、39.3ミリモル)、得られる懸濁液を３時間にわたって還流して攪拌し、 室温で18時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、最終容積をトルエンで200 mL
に調節して0.53Mの最終濃度を得た。得られるイソシアネートをそのまま使用し た。 アリコート(170 mL)を濃縮して無色の油を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.22 (m, 5H), 4.50 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.
82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H)
物のR5に導入するための中間体） Et2O (102 mL)中の1(R)-フェニルプロピルアミン(14.33 g、106ミリモル)の溶
液に、HCl/Et2O (212 mL、212ミリモル)の1.0 M溶液を添加した。得られる溶液 を30分間攪拌し、次いでロータリー・エバポレーターで蒸発、乾燥させた。得ら
れる白色の塩酸塩をトルエン(200 mL)中で懸濁させた。トリホスゲンを添加し(1
1.67 g、39.3ミリモル)、得られる懸濁液を３時間にわたって還流して攪拌し、 室温で18時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、最終容積をトルエンで200 mL
に調節して0.53Mの最終濃度を得た。得られるイソシアネートをそのまま使用し た。 アリコート(170 mL)を濃縮して無色の油を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.22 (m, 5H), 4.50 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.
82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H)
【００４１】 実施例４ 4-｛｛（フェノキシカルボニル）アミノ｝メチル｝ピリジン（4-（アミノメチル
）-ピリジニル基を式１の化合物のR5に導入するための中間体） ０℃のCH2Cl2 (245 mL)中の4-（アミノメチル）ピリジン(10.7 g、98.5ミリモ
ル)の溶液に、Et3N (14.2 mL、19.9 g、197ミリモル)を添加し、続いてフェニル
クロロホルメート(14.8 mL、18.5 g、118ミリモル)を滴下して添加した。１時間
攪拌した後、得られる混合物をEtOAc (1.5 L)で希釈した。有機相を水で２回、 次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣をク
ロマトグラフィー（SiO2、勾配EtOAC〜10％MeOH/CHCl3）により精製して黄色の 固体を得、これをEtOAc:ヘキサン(2:1)で再結晶して所望の化合物(9.55 g、41.8
5ミリモル、収率42％)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.40-7.15 (m, 7H), 5.
61 (bs, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
）-ピリジニル基を式１の化合物のR5に導入するための中間体） ０℃のCH2Cl2 (245 mL)中の4-（アミノメチル）ピリジン(10.7 g、98.5ミリモ
ル)の溶液に、Et3N (14.2 mL、19.9 g、197ミリモル)を添加し、続いてフェニル
クロロホルメート(14.8 mL、18.5 g、118ミリモル)を滴下して添加した。１時間
攪拌した後、得られる混合物をEtOAc (1.5 L)で希釈した。有機相を水で２回、 次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣をク
ロマトグラフィー（SiO2、勾配EtOAC〜10％MeOH/CHCl3）により精製して黄色の 固体を得、これをEtOAc:ヘキサン(2:1)で再結晶して所望の化合物(9.55 g、41.8
5ミリモル、収率42％)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.40-7.15 (m, 7H), 5.
61 (bs, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
【００４２】 実施例５ N-メチル-N-｛｛4-(トリフルオロメチル)フェニル｝メチル｝-カルバモイルクロ
リド（メチルを式１の化合物のR4に、｛4-(トリフルオロメチル)フェニル｝メチ
ルをR5に導入するための中間体） EtOH中の｛4-(トリフルオロメチル)フェニル｝メチルブロミド(20.0 g、83.7 ミリモル)の溶液に、メチルアミン（40％の水溶液100 mL、1290ミリモル）を添 加した。２時間後、その反応液を減圧で濃縮した。水相を分離し、EtOAc (2 x 1
00 mL)で抽出した。合わせた有機相を５％のNaHCO3溶液次いで食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させた。得られる残渣をHCl/
ジオキサン(4N、100 mL)に溶解した。溶媒を減圧で濃縮した。得られる固体をEt 2 Oですり砕き、吸引濾過により回収してN-メチル-｛4-(トリフルオロメチル)フ ェニル｝メチルアミン塩酸塩(17.0 g、収率90％)を白色の固体として得た。 その塩をCH2Cl2 (150 mL)中で懸濁させ、懸濁液を0℃で冷却した。DIEA(30.2
mL、173ミリモル)をその冷却溶液に添加し、続いてトルエン中のホスゲン溶液(1
.93M、55 mL、105.7ミリモル)を添加した。０℃で２時間後に、その反応混合物 を濃縮し、得られる濃厚ガムをEt2Oで抽出した。Et2O抽出液を蒸発させて淡黄色
の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（SiO2:ヘキサン中10％のEtOAc
）により精製して標題化合物を淡黄色の油(16.0 g、収率84％)として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.59 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.72 及び4.58 (2 x
s, 2H), 3.04 及び2.97 (2 x s, 3H)
リド（メチルを式１の化合物のR4に、｛4-(トリフルオロメチル)フェニル｝メチ
ルをR5に導入するための中間体） EtOH中の｛4-(トリフルオロメチル)フェニル｝メチルブロミド(20.0 g、83.7 ミリモル)の溶液に、メチルアミン（40％の水溶液100 mL、1290ミリモル）を添 加した。２時間後、その反応液を減圧で濃縮した。水相を分離し、EtOAc (2 x 1
00 mL)で抽出した。合わせた有機相を５％のNaHCO3溶液次いで食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させた。得られる残渣をHCl/
ジオキサン(4N、100 mL)に溶解した。溶媒を減圧で濃縮した。得られる固体をEt 2 Oですり砕き、吸引濾過により回収してN-メチル-｛4-(トリフルオロメチル)フ ェニル｝メチルアミン塩酸塩(17.0 g、収率90％)を白色の固体として得た。 その塩をCH2Cl2 (150 mL)中で懸濁させ、懸濁液を0℃で冷却した。DIEA(30.2
mL、173ミリモル)をその冷却溶液に添加し、続いてトルエン中のホスゲン溶液(1
.93M、55 mL、105.7ミリモル)を添加した。０℃で２時間後に、その反応混合物 を濃縮し、得られる濃厚ガムをEt2Oで抽出した。Et2O抽出液を蒸発させて淡黄色
の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（SiO2:ヘキサン中10％のEtOAc
）により精製して標題化合物を淡黄色の油(16.0 g、収率84％)として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.59 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.72 及び4.58 (2 x
s, 2H), 3.04 及び2.97 (2 x s, 3H)
【００４３】 実施例６ 4(S)-tert-ブチル-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸(1(R)-フェニルプロピル) アミド（１：R1＝Ｈ、R2＝R3＝Ｚ＝Me、R4＝Ｈ、R5＝1-(R)Ph-Pr）（表２、エン
トリー#215） 出発物質として2(S)-{（ベンジルオキシカルボニル）アミノ}-3,3-ジメチルブ
タン酸を使用する以外は、実施例１、工程Ａと同じ操作に従うことにより、3(S)
-{（ベンジルオキシカルボニル）アミノ}-4,4-ジメチルペンタン酸ベンジルエス
テルを無色の油として得る。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) 7.28-7.19 (m, 10H), 5.01-4.93 (m, 4H), 4.80 (d,
J = 10.2 Hz, 1H), 3.94 (td, J = 9.9, 3.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.6, 4
.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 14.3, 9.9 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H)
トリー#215） 出発物質として2(S)-{（ベンジルオキシカルボニル）アミノ}-3,3-ジメチルブ
タン酸を使用する以外は、実施例１、工程Ａと同じ操作に従うことにより、3(S)
-{（ベンジルオキシカルボニル）アミノ}-4,4-ジメチルペンタン酸ベンジルエス
テルを無色の油として得る。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) 7.28-7.19 (m, 10H), 5.01-4.93 (m, 4H), 4.80 (d,
J = 10.2 Hz, 1H), 3.94 (td, J = 9.9, 3.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.6, 4
.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 14.3, 9.9 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H)
【００４４】 工程Ｂ EtOH (13.3 mL)中の3(S)-{（ベンジルオキシカルボニル）アミノ}-4,4-ジメチ
ルペンタン酸ベンジルエステル（工程Ａから）(490 mg、1.33ミリモル)を20％の
Pd(OH)2/C (50 mg)の存在下で水素雰囲気（１気圧）下で室温で16時間攪拌した 。触媒をケイソウ土による濾過により除去した。濾液を減圧で濃縮して予想され
たアミノ酸186 mg (収率96％)を白色の固体として得た。 MeCN (116 mL)及びH2O (20滴)中のそのアミノ酸(169 mg、1.16ミリモル)の懸 濁液に、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(356 mg、1.39ミリモル)、続 いてEt3N (405μL、2.90ミリモル)を添加した。得られる黄色の懸濁液を還流し て６時間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌した。その混合物を濃縮、乾燥させ、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2:ヘキサン中75％のEtOAc）により精
製して4(S)-tert-ブチルアゼチジン-2-オン(93 mg、収率63％)を白色の固体とし
て得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5.83-5.67 (bs, 1H), 3.45 (dd, J = 5.1, 2.6 Hz,
1H), 2.85 (ddd, J = 14.9, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 14.9, 2.5, 1.
0 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H) 工程Ｃ 出発物質として4(S)-tert-ブチルアゼチジン-2-オンを使用し、反応体として1
(R)-フェニルプロピルイソシアネートを使用した以外は、実施例１、工程Ｆと同
じ操作に従って、4(S)-tert-ブチル-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸(1(R)-フ
ェニルプロピル)アミドをワックス状固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35-7.24 (m, 5H), 7.21 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4
.76 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 6.0, 3.9 Hz, 1H), 2.96 (dd
, J = 16.2, 6.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 16.2, 3.2 Hz, 1H), 1.91-1.79 (m,
2H), 1.03 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); IR (CHCl3) 3361, 1752, 169
3 cm-1; FAB MS m/z 289.1 (MH+); HRMS C17H25N2O2 としての計算値: 289.1916
(MH+); 実測値: 289.1921
ルペンタン酸ベンジルエステル（工程Ａから）(490 mg、1.33ミリモル)を20％の
Pd(OH)2/C (50 mg)の存在下で水素雰囲気（１気圧）下で室温で16時間攪拌した 。触媒をケイソウ土による濾過により除去した。濾液を減圧で濃縮して予想され
たアミノ酸186 mg (収率96％)を白色の固体として得た。 MeCN (116 mL)及びH2O (20滴)中のそのアミノ酸(169 mg、1.16ミリモル)の懸 濁液に、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(356 mg、1.39ミリモル)、続 いてEt3N (405μL、2.90ミリモル)を添加した。得られる黄色の懸濁液を還流し て６時間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌した。その混合物を濃縮、乾燥させ、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2:ヘキサン中75％のEtOAc）により精
製して4(S)-tert-ブチルアゼチジン-2-オン(93 mg、収率63％)を白色の固体とし
て得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5.83-5.67 (bs, 1H), 3.45 (dd, J = 5.1, 2.6 Hz,
1H), 2.85 (ddd, J = 14.9, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 14.9, 2.5, 1.
0 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H) 工程Ｃ 出発物質として4(S)-tert-ブチルアゼチジン-2-オンを使用し、反応体として1
(R)-フェニルプロピルイソシアネートを使用した以外は、実施例１、工程Ｆと同
じ操作に従って、4(S)-tert-ブチル-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸(1(R)-フ
ェニルプロピル)アミドをワックス状固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35-7.24 (m, 5H), 7.21 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4
.76 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 6.0, 3.9 Hz, 1H), 2.96 (dd
, J = 16.2, 6.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 16.2, 3.2 Hz, 1H), 1.91-1.79 (m,
2H), 1.03 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); IR (CHCl3) 3361, 1752, 169
3 cm-1; FAB MS m/z 289.1 (MH+); HRMS C17H25N2O2 としての計算値: 289.1916
(MH+); 実測値: 289.1921
【００４５】 実施例７ 4(S)-ベンジル-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸N-メチル-N-{{4-(トリフルオ ロメチル)フェニル}メチル}アミド（１：R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝Me、R5＝CH2(4-C
F3)-Ph、Ｚ＝Ph）（表１、エントリー#135） -50℃のTHF (6 mL)中の4(S)-ベンジル-アゼチジン-2-オン(110 mg、0.68ミリ モル)（実施例１、工程Ｂから）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル） アミド(1.43 mL、0.717ミリモル、トルエン中0.5 M)を添加した。20分後に、そ の反応混合物をTHF (6 mL)中のN-メチル-N-{{4-(トリフルオロメチル)フェニル}
カルバモイルクロリド（実施例５から）(860 mg、3.4ミリモル)の溶液にカニュ ーレにより添加した。その反応混合物を２時間攪拌し、その時間中に温度が-20 ℃に上昇した。次いでその反応を食塩水(2 mL)で停止し、EtOAc (25 mL)で希釈 した。水相をEtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し 、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー （SiO2:ヘキサン中20％のEtOAc）により精製して標題化合物(102 mg、収率40％)
を無色の油として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 7.26-7.10 (m, 5H), 4.80-4.53 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 1
4.8, 3.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 14.8, 3.5 Hz
, 1H); IR (ニート) 1778, 1665 cm-1, FAB MS m/z 377 (MH+); HRMS C20H20F 3 N2O2としての計算値: 377.1477; 実測値: 377.1488
F3)-Ph、Ｚ＝Ph）（表１、エントリー#135） -50℃のTHF (6 mL)中の4(S)-ベンジル-アゼチジン-2-オン(110 mg、0.68ミリ モル)（実施例１、工程Ｂから）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル） アミド(1.43 mL、0.717ミリモル、トルエン中0.5 M)を添加した。20分後に、そ の反応混合物をTHF (6 mL)中のN-メチル-N-{{4-(トリフルオロメチル)フェニル}
カルバモイルクロリド（実施例５から）(860 mg、3.4ミリモル)の溶液にカニュ ーレにより添加した。その反応混合物を２時間攪拌し、その時間中に温度が-20 ℃に上昇した。次いでその反応を食塩水(2 mL)で停止し、EtOAc (25 mL)で希釈 した。水相をEtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し 、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー （SiO2:ヘキサン中20％のEtOAc）により精製して標題化合物(102 mg、収率40％)
を無色の油として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 7.26-7.10 (m, 5H), 4.80-4.53 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 1
4.8, 3.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 14.8, 3.5 Hz
, 1H); IR (ニート) 1778, 1665 cm-1, FAB MS m/z 377 (MH+); HRMS C20H20F 3 N2O2としての計算値: 377.1477; 実測値: 377.1488
【００４６】 実施例８ 4(S)-ベンジル-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸(4-ピリジニルメチル)アミド （１：R1＝R2＝R3＝R4＝Ｈ、R5＝CH2-(4-Py)、Ｚ＝Ph）（表１、エントリー#136
） 反応体としてベンジルイソシアネートに代えて4-{{（フェノキシカルボニル）
アミノ}メチル}ピリジン（実施例４から）を使用した以外は、実施例１、工程Ｆ
と同じ操作に従って、標題化合物を白色の固体として得る。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.55 (m, 2H), 7.38-7.12 (m, 7H), 7.01 (m,1H), 4
.47 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J
= 16.2, 5.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.2
, 2.9 Hz, 1H); IR (CDCl3) 3357, 1764, 1694 cm-1, FAB MS m/z 296.1 (MH+)
; HRMS C17H18N3O2 としての計算値: 296.1399; 実測値: 296.1408
） 反応体としてベンジルイソシアネートに代えて4-{{（フェノキシカルボニル）
アミノ}メチル}ピリジン（実施例４から）を使用した以外は、実施例１、工程Ｆ
と同じ操作に従って、標題化合物を白色の固体として得る。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.55 (m, 2H), 7.38-7.12 (m, 7H), 7.01 (m,1H), 4
.47 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J
= 16.2, 5.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.2
, 2.9 Hz, 1H); IR (CDCl3) 3357, 1764, 1694 cm-1, FAB MS m/z 296.1 (MH+)
; HRMS C17H18N3O2 としての計算値: 296.1399; 実測値: 296.1408
【００４７】 実施例９ 4(S)-ベンジル-3(S)-（メチルチオ）-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸(1(R)- フェニルプロピル)アミド（１：R1＝MeS、R2＝R3＝R4＝Ｈ、R5＝1(R)Ph-Pr、Ｚ ＝Ph）（表２、エントリー#209） ヨウ化メチルをジメチルジスルフィドに置換した以外は、実施例１、工程Ｄと
同じ操作に従って、4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3(S)-（メ チルチオ）アゼチジン-2-オンを得る。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.20 (m, 5H), 3.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.
66 (ddd, J = 10.5, 3.8, 2.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.7, 3.8, 1H), 2.67
(dd, J = 13.7, 10.5 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.34 (s, 3H), 0
.31 (s, 3H) 出発物質として4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3(S)-（メチ ルチオ）アゼチジン-2-オンを使用した以外は、実施例１、工程Ｅに記載された 脱保護操作に従い、続いて反応体として1(R)-フェニルプロピルイソシアネート （実施例３から）を使用した以外は、実施例１、工程Ｆに示されたように尿素生
成して、標題化合物を無色の油として得る。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.38-7.21 (m, 10H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4
.82 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 8.3, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 3.
77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 14.3, 3.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 1
4.3, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz,
3H); IR (CHCl3) 3359, 1763, 1702 cm-1; FAB MS m/z 369.2 (MH+); HRMS C21 H25N2O2Sとしての計算値: 369.1637 (MH+); 実測値: 369.1646
同じ操作に従って、4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3(S)-（メ チルチオ）アゼチジン-2-オンを得る。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.20 (m, 5H), 3.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.
66 (ddd, J = 10.5, 3.8, 2.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.7, 3.8, 1H), 2.67
(dd, J = 13.7, 10.5 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.34 (s, 3H), 0
.31 (s, 3H) 出発物質として4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3(S)-（メチ ルチオ）アゼチジン-2-オンを使用した以外は、実施例１、工程Ｅに記載された 脱保護操作に従い、続いて反応体として1(R)-フェニルプロピルイソシアネート （実施例３から）を使用した以外は、実施例１、工程Ｆに示されたように尿素生
成して、標題化合物を無色の油として得る。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.38-7.21 (m, 10H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4
.82 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 8.3, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 3.
77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 14.3, 3.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 1
4.3, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz,
3H); IR (CHCl3) 3359, 1763, 1702 cm-1; FAB MS m/z 369.2 (MH+); HRMS C21 H25N2O2Sとしての計算値: 369.1637 (MH+); 実測値: 369.1646
【００４８】 実施例10 4(S)-ベンジル-3(S)-メトキシ-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸(4-ピリジニル
メチル)アミド（１：R1＝MeO、R2＝R3＝R4＝Ｈ、R5＝CH2-(4-Py)（表２、エント
リー#210） -20℃の無水THF (40 mL)中のジイソプロピルアミン(800μL、5.7ミリモル)の 溶液に、ブチルリチウム(3.56 mL、5.7ミリモル、ヘキサン中1.6 M)を添加した 。15分後に、その反応を-78℃に冷却し、新たに蒸留したトリメチルホスフィト(
1.12 mL、7.6ミリモル)を添加し、続いてTHF (10 mL)中の4(S)-ベンジル-1-(ter
t-ブチルジメチルシリル)アゼチジン-2-オン（実施例１、工程Ｃから、1.05 g、
3.8ミリモル）の溶液を添加した。酸素の一定流を導入し、その混合物を-78℃で
３時間攪拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAc (120
mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10％のEtOAc-ヘキサン〜ヘキサ ン中30％のEtOAc)により精製して4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル
)-3(S)-ヒドロキシアゼチジン-2-オン(671 mg、収率60％)を白色の固体として得
た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.25-7.21 (m, 5H), 4.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.75
-3.71 (m, 1H), 3.26 (bs, 1H), 3.20 (dd, J = 14, 3.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J
= 14, 11.1 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.30 (d, J = 3.5 Hz, 6H)
メチル)アミド（１：R1＝MeO、R2＝R3＝R4＝Ｈ、R5＝CH2-(4-Py)（表２、エント
リー#210） -20℃の無水THF (40 mL)中のジイソプロピルアミン(800μL、5.7ミリモル)の 溶液に、ブチルリチウム(3.56 mL、5.7ミリモル、ヘキサン中1.6 M)を添加した 。15分後に、その反応を-78℃に冷却し、新たに蒸留したトリメチルホスフィト(
1.12 mL、7.6ミリモル)を添加し、続いてTHF (10 mL)中の4(S)-ベンジル-1-(ter
t-ブチルジメチルシリル)アゼチジン-2-オン（実施例１、工程Ｃから、1.05 g、
3.8ミリモル）の溶液を添加した。酸素の一定流を導入し、その混合物を-78℃で
３時間攪拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAc (120
mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10％のEtOAc-ヘキサン〜ヘキサ ン中30％のEtOAc)により精製して4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル
)-3(S)-ヒドロキシアゼチジン-2-オン(671 mg、収率60％)を白色の固体として得
た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.25-7.21 (m, 5H), 4.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.75
-3.71 (m, 1H), 3.26 (bs, 1H), 3.20 (dd, J = 14, 3.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J
= 14, 11.1 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.30 (d, J = 3.5 Hz, 6H)
【００４９】 ０℃のEt2O (70 mL)中の4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3(S)
-ヒドロキシアゼチジン-2-オン(150 mg、0.51ミリモル)の溶液に、シリカゲル(4
0-60μm、9 g)を添加した。激しく攪拌した混合物をEt2O (50 mL、0.3-0.5 Mの 溶液)中のジアゾメタンで処理した。一旦、黄色が約15分後に殆ど消失すると、 追加のジアゾメタン溶液(20 mL)を添加した。出発物質がTLCで最早検出し得なく
なるまで（約1.5時間）、この操作を数回繰り返した。その反応混合物を室温で 更に１時間攪拌し、濾過し、濃縮して4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシ
リル)-3(S)-メトキシアゼチジン-2-オン(157 mg、収率99％)を白色の固体として
得、これは更なる操作に十分に純粋であった。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.27-7.20 (m, 5H), 4.16 (d, J = 1.9 HZ, 1H), 3.
67 (ddd, J = 11.1, 3.8, 1.9 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.
94 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 13.4, 11.1 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.32 (d, J =
6 Hz, 6H)
-ヒドロキシアゼチジン-2-オン(150 mg、0.51ミリモル)の溶液に、シリカゲル(4
0-60μm、9 g)を添加した。激しく攪拌した混合物をEt2O (50 mL、0.3-0.5 Mの 溶液)中のジアゾメタンで処理した。一旦、黄色が約15分後に殆ど消失すると、 追加のジアゾメタン溶液(20 mL)を添加した。出発物質がTLCで最早検出し得なく
なるまで（約1.5時間）、この操作を数回繰り返した。その反応混合物を室温で 更に１時間攪拌し、濾過し、濃縮して4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシ
リル)-3(S)-メトキシアゼチジン-2-オン(157 mg、収率99％)を白色の固体として
得、これは更なる操作に十分に純粋であった。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.27-7.20 (m, 5H), 4.16 (d, J = 1.9 HZ, 1H), 3.
67 (ddd, J = 11.1, 3.8, 1.9 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.
94 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 13.4, 11.1 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.32 (d, J =
6 Hz, 6H)
【００５０】 出発物質として4(S)-ベンジル-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3(S)-メトキ シアゼチジン-2-オンを使用した以外は、実施例１、工程Ｅと同じ操作に従って 、4(S)-ベンジル-3(S)-メトキシアゼチジン-2-オンを得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.18 (m, 5H), 6.00 (brs, 1H), 4.26 (t, J =
1.9 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 7.8, 6.2, 1.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.98 (
dd, J = 14, 6.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14, 7.8 Hz, 1H) 出発物質として4(S)-ベンジル-3(S)-メトキシアゼチジン-2-オンを使用し、反
応体として4-{{（フェノキシカルボニル）アミノ}メチル}ピリジンを使用した以
外は、実施例１工程Ｆと同じ操作に従って、4(S)-ベンジル-3(S)-メトキシ-2-オ
キソアゼチジン-1-カルボン酸(4-ピリジニルメチル)アミドを淡黄色の油として 得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.60 - 7.22 (m, 9H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 4.52
- 4.50 (m, 2H), 4.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.57 (dd
, J = 14, 3.5Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 14.2, 8.9 Hz, 1H); IR
(ニート) 1773,1770 cm-1; FAB-MS m/z 329 (MH+); HRMS C18H20N3O3として の計算値: 326.1504(MH+); 実測値: 326.1519
1.9 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 7.8, 6.2, 1.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.98 (
dd, J = 14, 6.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14, 7.8 Hz, 1H) 出発物質として4(S)-ベンジル-3(S)-メトキシアゼチジン-2-オンを使用し、反
応体として4-{{（フェノキシカルボニル）アミノ}メチル}ピリジンを使用した以
外は、実施例１工程Ｆと同じ操作に従って、4(S)-ベンジル-3(S)-メトキシ-2-オ
キソアゼチジン-1-カルボン酸(4-ピリジニルメチル)アミドを淡黄色の油として 得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.60 - 7.22 (m, 9H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 4.52
- 4.50 (m, 2H), 4.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.57 (dd
, J = 14, 3.5Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 14.2, 8.9 Hz, 1H); IR
(ニート) 1773,1770 cm-1; FAB-MS m/z 329 (MH+); HRMS C18H20N3O3として の計算値: 326.1504(MH+); 実測値: 326.1519
【００５１】 実施例11 4(R)-(2-チアゾリルメチル)-2-オキソアゼチジン-1-カルボン酸N-メチル-N-{{(4
-トリフルオロメチル)フェニル}メチル}アミド（１：R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝Me、
R5＝CH2-(4-CF3-Ph)、Ｚ＝2-チアゾリル）（表２、エントリー218） ０℃のTHF (367 mL)中の1-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソ-アゼチジ ン-2(R)-カルボン酸(15.0 g、65.40ミリモル)の溶液に、N-メチルモルホリン(7.
2 mL、65.40ミリモル)及びイソブチルクロロホルメート(8.5 mL、65.40ミリモル
)を添加した。０℃で1.5時間攪拌した後、H2O (98 mL)中のNaBH4 (9.9 g、261.6
1ミリモル)の溶液を滴下して添加した。その反応液を45分間攪拌し、次いでEtOA
cで希釈し、pH 5-6までのHCl水溶液（10％）で反応停止した。有機相を回収し、
水相をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で 洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留油をフラッシュクロマトグ ラフィー（SiO2、溶離剤：勾配25％から50％のEtOAc/ヘキサン）により精製して
1-(tert-ブチルジメチルシリル)-4(R)-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-オン(8
.46 g、収率60％)を白色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.74-3.69 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.1-2.98
(m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.
16 (s, 3H). FAB MS m/z 216.2 (MH+)
-トリフルオロメチル)フェニル}メチル}アミド（１：R1＝R2＝R3＝Ｈ、R4＝Me、
R5＝CH2-(4-CF3-Ph)、Ｚ＝2-チアゾリル）（表２、エントリー218） ０℃のTHF (367 mL)中の1-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソ-アゼチジ ン-2(R)-カルボン酸(15.0 g、65.40ミリモル)の溶液に、N-メチルモルホリン(7.
2 mL、65.40ミリモル)及びイソブチルクロロホルメート(8.5 mL、65.40ミリモル
)を添加した。０℃で1.5時間攪拌した後、H2O (98 mL)中のNaBH4 (9.9 g、261.6
1ミリモル)の溶液を滴下して添加した。その反応液を45分間攪拌し、次いでEtOA
cで希釈し、pH 5-6までのHCl水溶液（10％）で反応停止した。有機相を回収し、
水相をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で 洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留油をフラッシュクロマトグ ラフィー（SiO2、溶離剤：勾配25％から50％のEtOAc/ヘキサン）により精製して
1-(tert-ブチルジメチルシリル)-4(R)-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-オン(8
.46 g、収率60％)を白色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.74-3.69 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.1-2.98
(m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.
16 (s, 3H). FAB MS m/z 216.2 (MH+)
【００５２】 CH2Cl2 (15 mL)中の1-(tert-ブチルジメチルシリル)-4(R)-(ヒドロキシメチル
)アゼチジン-2-オン(309 mg、1.44ミリモル)及びデス−マーチンペルヨージネー
ト(917 mg、2.16ミリモル)の溶液を室温で１時間攪拌した。10％のNaHSO3水溶液
：NaHCO3の飽和水溶液の1:1混合物(20 mL)を添加し、両方の層が透明になるまで
激しく攪拌した（15分間）。次いでその混合物をEt2Oで抽出し、NaHCO3及び食塩
水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られるアルデヒド(263 mg
、収率85％)を直ちにTHF (5 mL)に溶解し、2-リチオチアゾールの溶液〔-50℃の
THF (15 mL)中のチアゾール(1.3ミリモル、115 mg)の溶液へのブチルリチウム（
1.3ミリモル、1.04 mL、1.25 M）の添加により調製した〕に滴下して添加した。
得られる溶液を-50℃で45分間攪拌し、次いでNH4Clの飽和水溶液で反応停止した
。その混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、
濾過し、濃縮した。得られる残渣をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中40
％のEtOAc）により精製してジアステレオ異性体アルコールの所望の混合物を得 た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz,
1H), 4.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (brs, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.01 (
dd, J = 15.7, 5.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 15.7, 2.8 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H)
, 0.30 (s, 3H), 0.24 (s, 3H)
)アゼチジン-2-オン(309 mg、1.44ミリモル)及びデス−マーチンペルヨージネー
ト(917 mg、2.16ミリモル)の溶液を室温で１時間攪拌した。10％のNaHSO3水溶液
：NaHCO3の飽和水溶液の1:1混合物(20 mL)を添加し、両方の層が透明になるまで
激しく攪拌した（15分間）。次いでその混合物をEt2Oで抽出し、NaHCO3及び食塩
水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られるアルデヒド(263 mg
、収率85％)を直ちにTHF (5 mL)に溶解し、2-リチオチアゾールの溶液〔-50℃の
THF (15 mL)中のチアゾール(1.3ミリモル、115 mg)の溶液へのブチルリチウム（
1.3ミリモル、1.04 mL、1.25 M）の添加により調製した〕に滴下して添加した。
得られる溶液を-50℃で45分間攪拌し、次いでNH4Clの飽和水溶液で反応停止した
。その混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、
濾過し、濃縮した。得られる残渣をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中40
％のEtOAc）により精製してジアステレオ異性体アルコールの所望の混合物を得 た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz,
1H), 4.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (brs, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.01 (
dd, J = 15.7, 5.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 15.7, 2.8 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H)
, 0.30 (s, 3H), 0.24 (s, 3H)
【００５３】 CH2Cl2中のジアステレオ異性体アルコール(121 mg、0.41ミリモル)及び1,1'- チオカルボニルジイミダゾール(216 mg、1.22ミリモル)の溶液を室温で２日間攪
拌した。次いで得られる混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO 2 、ヘキサン中40％のEtOAc)にかけてジアステレオ異性体キサンテートの所望の 混合物(127 mg、収率77％)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.40-8.35 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.66-7.58
(m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.90
-6.85 (m, 1H), 4.47-4.43 及び 4.35-4.33 (2 X m, 1H), 3.22 (dd, J = 15.
8, 5.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.8, 2.7 Hz, 1H), 0.95 及び 0.94 (2 X s,
9H), 0.29, 0.27, 0.26 及び 0.25 (4 X s, 6H) 後者の混合物を2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN、1 mg）と一緒にベ ンゼン(2 mL)に溶解した。シリンジポンプを使用して、その溶液を15分間にわた
ってベンゼン中のBu3SnH (0.17 mL、0.62ミリモル)の還流溶液に添加した。得ら
れる溶液を１時間にわたって加熱、還流させ、次いで室温に冷却し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中40％のEtOAc)にかけて4(R)-(2-チ アゾイルメチル)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)アゼチジン-2-オン(45 mg、収
率51％)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz,
1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 14.8, 3.5 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 1
5.6, 5.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.8, 9.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.6, 2
.5 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.31 (s, 3H), 0.28 (s, 3H) 脱保護のために実施例１工程Ｅと同じ操作に従い、続いて実施例７のようにし
てウレイド生成して、表題化合物、4(R)-(2-チアゾリルメチル)-2-オキソアゼチ
ジン-1-カルボン酸N-メチル-N-{{(4-トリフルオロメチル)フェニル}メチル}アミ
ドを黄色のガムとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m,
3H), 3.59 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.9, 6.9 Hz, 1H), 3
.10-3.00 (m, 2H), 2.97 (s, 3H); IR (ニート) 1780, 1669 cm-1; FAB-MS m/z
384.2 (MH+); HRMS C17H16F3N3O2Sとしての計算値: 384.0994 (MH+); 実測値:
384.1003
拌した。次いで得られる混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO 2 、ヘキサン中40％のEtOAc)にかけてジアステレオ異性体キサンテートの所望の 混合物(127 mg、収率77％)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.40-8.35 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.66-7.58
(m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.90
-6.85 (m, 1H), 4.47-4.43 及び 4.35-4.33 (2 X m, 1H), 3.22 (dd, J = 15.
8, 5.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.8, 2.7 Hz, 1H), 0.95 及び 0.94 (2 X s,
9H), 0.29, 0.27, 0.26 及び 0.25 (4 X s, 6H) 後者の混合物を2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN、1 mg）と一緒にベ ンゼン(2 mL)に溶解した。シリンジポンプを使用して、その溶液を15分間にわた
ってベンゼン中のBu3SnH (0.17 mL、0.62ミリモル)の還流溶液に添加した。得ら
れる溶液を１時間にわたって加熱、還流させ、次いで室温に冷却し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中40％のEtOAc)にかけて4(R)-(2-チ アゾイルメチル)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)アゼチジン-2-オン(45 mg、収
率51％)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz,
1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 14.8, 3.5 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 1
5.6, 5.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.8, 9.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.6, 2
.5 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.31 (s, 3H), 0.28 (s, 3H) 脱保護のために実施例１工程Ｅと同じ操作に従い、続いて実施例７のようにし
てウレイド生成して、表題化合物、4(R)-(2-チアゾリルメチル)-2-オキソアゼチ
ジン-1-カルボン酸N-メチル-N-{{(4-トリフルオロメチル)フェニル}メチル}アミ
ドを黄色のガムとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m,
3H), 3.59 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.9, 6.9 Hz, 1H), 3
.10-3.00 (m, 2H), 2.97 (s, 3H); IR (ニート) 1780, 1669 cm-1; FAB-MS m/z
384.2 (MH+); HRMS C17H16F3N3O2Sとしての計算値: 384.0994 (MH+); 実測値:
384.1003
【００５４】 実施例12 4(R)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)-2-オキソアゼチジン-1-カルボ
ン酸N-メチル-N{{(4-トリフルオロメチル)フェニル}メチル}アミド（R1＝R2＝R3 ＝Ｈ、R4＝Me、R5＝CH2-(4-CF3-Ph)、Ｚ＝2-メチル-2H-テトラゾリル）（表２、
エントリー223） 4(R)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アゼチジン-2-オン（J. Fett
er; E. Keskeny; T. Czuppon; K. Lempert; M. Kajtar-Peredy; J. Tamas. J. C
hem. Soc. Perkin Trans. 1992, 1, 3061-3067 及び L.T. Giang; J. Fetter; K
. Lempert; M. Kajtar-Peredy; A. Gomory; Tetrahedron, 1996, 52, 10169-101
84の公表された操作を使用してこれを得た）を使用した以外は、実施例７と同じ
操作に従った。ウレイド生成後に、標題化合物を黄色のガムとして得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 4.70-4.44 (m, 3H), 4.21 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 15.0, 4.1 Hz, 1H),
3.28 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H) 2.90 (s
, 3H), 2.83 (dd, J = 16.0, 3.7 Hz, 1H); IR (ニート) n 1779, 1669, 1322 c
m-1; FAB MS m/z 383.1 (MH+); HRMS C16H18F3N6O2 としての計算値: 383.1444;
実測値 383.1452
ン酸N-メチル-N{{(4-トリフルオロメチル)フェニル}メチル}アミド（R1＝R2＝R3 ＝Ｈ、R4＝Me、R5＝CH2-(4-CF3-Ph)、Ｚ＝2-メチル-2H-テトラゾリル）（表２、
エントリー223） 4(R)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アゼチジン-2-オン（J. Fett
er; E. Keskeny; T. Czuppon; K. Lempert; M. Kajtar-Peredy; J. Tamas. J. C
hem. Soc. Perkin Trans. 1992, 1, 3061-3067 及び L.T. Giang; J. Fetter; K
. Lempert; M. Kajtar-Peredy; A. Gomory; Tetrahedron, 1996, 52, 10169-101
84の公表された操作を使用してこれを得た）を使用した以外は、実施例７と同じ
操作に従った。ウレイド生成後に、標題化合物を黄色のガムとして得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 4.70-4.44 (m, 3H), 4.21 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 15.0, 4.1 Hz, 1H),
3.28 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H) 2.90 (s
, 3H), 2.83 (dd, J = 16.0, 3.7 Hz, 1H); IR (ニート) n 1779, 1669, 1322 c
m-1; FAB MS m/z 383.1 (MH+); HRMS C16H18F3N6O2 としての計算値: 383.1444;
実測値 383.1452
【００５５】 実施例13 下記の二つのアッセイ（Ａ及びＢ）を使用して抗HCMV活性を評価した。 A.HCMV N0プロテアーゼアッセイ 物質及び方法：蛍光測定をプレートリーダーアクセサリーを備えたパーキン−
エルマーLS-50Bスペクトロフルオリメーターで記録した。UV測定をモレキュラー
・デバイシズ社（メンロ・パーク、CA、米国）からのサーモマックス（登録商標
）ミクロプレートリーダーで記録した。 HCMV N0プロテアーゼを成熟開裂部位に基く内部消光蛍光原基質でアッセイし た(Abz-VVNASSRLY(3-NO2)R-OH、kcat/KM=260 M-1s-1)。Ala-Serアミド結合の開 裂後の蛍光増大を、励起λ=312 nm（スリット2.5 nm）及び発光λ=415 nm（スリ
ット5nm）を使用して監視した。96ウェルプレートフォーマットに適したプロト コルをインヒビターのIC50値の測定のために設計した。簡単に言えば、HCMV N0 プロテアーゼを連続希釈したインヒビター濃度の範囲（夫々の化合物の効力に応
じて300〜0.06μM）で基質の存在下で30℃で2.5時間にわたってインキュベート した。この期間後に、インヒビターの不在下の蛍光原基質の酵素加水分解が約30
％の変換をもたらした。消光は蛍光測定の前に必要とされなかった。何とならば
、プレートリーダーアクセサリーによる合計走査時間が反応の期間に対して短か
ったからである。インキュベーション緩衝水溶液は50 mMのトリス（ヒドロキシ メチル）アミノメタン・HCl pH 8、0.5MのNa2SO4、50 mMのNaCl、0.1 mMのEDTA 、1 mMのトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン・HCl、３％v/vのDMSO及び0.05
％w/vのカゼインを含んでいた。HCMV N0プロテアーゼの最終濃度（合計モノマー
濃度に関して表される）及び基質の最終濃度は夫々100 nM及び５μMであった。S
AS NLIN操作を使用して、IC50値を競合抑制モデルへの抑制曲線のフィッティン グにより得た。抑制の様式を上記緩衝液中の種々の基質濃度で初期速度（キュベ
ット中）の測定により測定した。IC50値を下記の表にリストした。IC50値をこの
アッセイに従って得た。
エルマーLS-50Bスペクトロフルオリメーターで記録した。UV測定をモレキュラー
・デバイシズ社（メンロ・パーク、CA、米国）からのサーモマックス（登録商標
）ミクロプレートリーダーで記録した。 HCMV N0プロテアーゼを成熟開裂部位に基く内部消光蛍光原基質でアッセイし た(Abz-VVNASSRLY(3-NO2)R-OH、kcat/KM=260 M-1s-1)。Ala-Serアミド結合の開 裂後の蛍光増大を、励起λ=312 nm（スリット2.5 nm）及び発光λ=415 nm（スリ
ット5nm）を使用して監視した。96ウェルプレートフォーマットに適したプロト コルをインヒビターのIC50値の測定のために設計した。簡単に言えば、HCMV N0 プロテアーゼを連続希釈したインヒビター濃度の範囲（夫々の化合物の効力に応
じて300〜0.06μM）で基質の存在下で30℃で2.5時間にわたってインキュベート した。この期間後に、インヒビターの不在下の蛍光原基質の酵素加水分解が約30
％の変換をもたらした。消光は蛍光測定の前に必要とされなかった。何とならば
、プレートリーダーアクセサリーによる合計走査時間が反応の期間に対して短か
ったからである。インキュベーション緩衝水溶液は50 mMのトリス（ヒドロキシ メチル）アミノメタン・HCl pH 8、0.5MのNa2SO4、50 mMのNaCl、0.1 mMのEDTA 、1 mMのトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン・HCl、３％v/vのDMSO及び0.05
％w/vのカゼインを含んでいた。HCMV N0プロテアーゼの最終濃度（合計モノマー
濃度に関して表される）及び基質の最終濃度は夫々100 nM及び５μMであった。S
AS NLIN操作を使用して、IC50値を競合抑制モデルへの抑制曲線のフィッティン グにより得た。抑制の様式を上記緩衝液中の種々の基質濃度で初期速度（キュベ
ット中）の測定により測定した。IC50値を下記の表にリストした。IC50値をこの
アッセイに従って得た。
【００５６】 B.プラーク減少アッセイ(PRA) Hs-68細胞(ATCC # CRL 1635)を、10％のウシ胎児血清（FBS、ギブコ・カナダ 社）を補給したDMEM培地（ギブコ・カナダ社）1 mL中で83,000細胞／ウェルで12
ウェルプレートに接種した。プレートを37℃で３日間インキュベートして細胞を
アッセイの前に80-90％の集密度に到達させた。 培地を吸引により細胞から除去した。次いで細胞を、５％の不活化FBSを補給 したDMEM培地（アッセイ培地）中で約50PFUのHCMV（株AD169、ATCC VR-538）で 感染させた（DMEM培地は市販されており、R. Dulbeccoら, Virology 1959, 8, 3
96により記載されていた）。そのウイルスを37℃で２時間にわたって細胞に吸着
させた。ウイルス吸着後に、培地を吸引によりウェルから除去した。次いで細胞
をアッセイ培地中で適当な濃度の試験試薬1 mLとともに、又はその試薬を用いな
いでインキュベートした。時折、試験化合物を感染24時間後に添加した。37℃で
インキュベーションの４日後に、培地を、試験化合物を含む新しい培地と交換し
、４日後に、細胞を１％のホルムアルデヒド水溶液で固定し、水中20％のエタノ
ール中２％のバイオレット溶液で染色した。立体顕微鏡を使用して、顕微鏡的プ
ラークをカウントした。薬剤効果を薬剤の不在下で観察された数と比較して夫々
の薬剤濃度の存在下のプラークの数の減少％として計算した。ガンシクロバーを
全ての実験で陽性対照として使用した。 本発明の或る種のアゼチジン誘導体に関してこのアッセイに従って得られたEC 50 値を下記の表中で項目EC50の下にリストする。
ウェルプレートに接種した。プレートを37℃で３日間インキュベートして細胞を
アッセイの前に80-90％の集密度に到達させた。 培地を吸引により細胞から除去した。次いで細胞を、５％の不活化FBSを補給 したDMEM培地（アッセイ培地）中で約50PFUのHCMV（株AD169、ATCC VR-538）で 感染させた（DMEM培地は市販されており、R. Dulbeccoら, Virology 1959, 8, 3
96により記載されていた）。そのウイルスを37℃で２時間にわたって細胞に吸着
させた。ウイルス吸着後に、培地を吸引によりウェルから除去した。次いで細胞
をアッセイ培地中で適当な濃度の試験試薬1 mLとともに、又はその試薬を用いな
いでインキュベートした。時折、試験化合物を感染24時間後に添加した。37℃で
インキュベーションの４日後に、培地を、試験化合物を含む新しい培地と交換し
、４日後に、細胞を１％のホルムアルデヒド水溶液で固定し、水中20％のエタノ
ール中２％のバイオレット溶液で染色した。立体顕微鏡を使用して、顕微鏡的プ
ラークをカウントした。薬剤効果を薬剤の不在下で観察された数と比較して夫々
の薬剤濃度の存在下のプラークの数の減少％として計算した。ガンシクロバーを
全ての実験で陽性対照として使用した。 本発明の或る種のアゼチジン誘導体に関してこのアッセイに従って得られたEC 50 値を下記の表中で項目EC50の下にリストする。
【００５７】 実施例14 適当な出発物質及び中間体とともに、実施例１〜11の操作を使用して式１のそ
の他の化合物を調製することができる。こうして調製された化合物の例を化合物
に関する質量スペクトルデータ、並びに実施例12のアッセイＡ及びＢからの結果
と一緒に下記の表Ｉ、II及びIII（即ち、表８〜表20）にリストする。下記の表 中にTC50として記載された細胞毒性効果をテトラゾリウム塩(MTT)代謝アッセイ （F. Denizot及びF. Lang, J. Immun. Meth., 1986, 89, 271）に従って測定し た。 下記の表に使用した記号として、4-AcNH-Ph: 4-(アセチルアミノ)フェニル；4
-NH2-Ph: 4-アミノフェニル；BTZ：ベンゾチアゾリル；Bu：ブチル；4-CF3-Ph:
4-（トリフルオロメチル）フェニル；4-Cl-Ph: 4-クロロフェニル；4-COOMe-Ph:
4-(メトキシカルボニル)フェニル；Et：エチル；4-F-Ph: 4-フルオロフェニル ；4-I-Ph: 4-ヨードフェニル；4-イソPr-Ph: 4-(1-メチルエチル)フェニル；Me ：メチル；4-MeO-3.5-Me2-Ph: 4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル；4-MeO-Ph: 4
-メトキシフェニル；4-Me-Ph: 4-メチルフェニル；2-NO2-Ph: 2-ニトロフェニル
；4-NO2-Ph: 4-ニトロフェニル；Ph：フェニル；Pr：プロピル；4-Py: 4-ピリジ
ニル；1-(4-Py)-Pr: 1-(4-ピリジニル)プロピル）；4-SCF3-Ph: 4-{（トリフル オロメチル）チオ}フェニル；4-SOCF3-Ph: 4-{（トリフルオロメチル）スルフィ
ニル}フェニル；4-SO2CF3-Ph: 4-{（トリフルオロメチル）スルホニル}フェニル
；THZ：チアゾリルが挙げられる。
の他の化合物を調製することができる。こうして調製された化合物の例を化合物
に関する質量スペクトルデータ、並びに実施例12のアッセイＡ及びＢからの結果
と一緒に下記の表Ｉ、II及びIII（即ち、表８〜表20）にリストする。下記の表 中にTC50として記載された細胞毒性効果をテトラゾリウム塩(MTT)代謝アッセイ （F. Denizot及びF. Lang, J. Immun. Meth., 1986, 89, 271）に従って測定し た。 下記の表に使用した記号として、4-AcNH-Ph: 4-(アセチルアミノ)フェニル；4
-NH2-Ph: 4-アミノフェニル；BTZ：ベンゾチアゾリル；Bu：ブチル；4-CF3-Ph:
4-（トリフルオロメチル）フェニル；4-Cl-Ph: 4-クロロフェニル；4-COOMe-Ph:
4-(メトキシカルボニル)フェニル；Et：エチル；4-F-Ph: 4-フルオロフェニル ；4-I-Ph: 4-ヨードフェニル；4-イソPr-Ph: 4-(1-メチルエチル)フェニル；Me ：メチル；4-MeO-3.5-Me2-Ph: 4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル；4-MeO-Ph: 4
-メトキシフェニル；4-Me-Ph: 4-メチルフェニル；2-NO2-Ph: 2-ニトロフェニル
；4-NO2-Ph: 4-ニトロフェニル；Ph：フェニル；Pr：プロピル；4-Py: 4-ピリジ
ニル；1-(4-Py)-Pr: 1-(4-ピリジニル)プロピル）；4-SCF3-Ph: 4-{（トリフル オロメチル）チオ}フェニル；4-SOCF3-Ph: 4-{（トリフルオロメチル）スルフィ
ニル}フェニル；4-SO2CF3-Ph: 4-{（トリフルオロメチル）スルホニル}フェニル
；THZ：チアゾリルが挙げられる。
【００５８】
【表８】
【００５９】
【表９】
【００６０】
【表１０】
【００６１】
【表１１】
【００６２】
【表１２】
【００６３】
【表１３】
【００６４】
【表１４】
【００６５】
【表１５】
【００６６】
【表１６】
【００６７】
【表１７】
【００６８】
【表１８】
【００６９】
【表１９】
【００７０】
【表２０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/428 31/428 31/4427 31/4427 31/4725 31/4725 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 31/22 Ａ６１Ｐ 31/22 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 403/06 403/06 405/06 405/06 405/12 405/12 409/06 409/06 413/06 413/06 417/06 417/06 205/08 Ｊ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 オギルヴィー ウィリアム ダブリュー カナダ ジェイ７エイ ２エム３ ケベッ ク ローズメア リュー エッジウッド 335 (72)発明者 オメーラ ジェフリー カナダ エイチ７エヌ ５ワイ６ ケベッ ク ラヴァル ド ラピッド リュー ジ ョリヴェート 590−＃４ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB09 CC12 CC15 CC26 CC47 CC52 CC62 CC75 CC92 DD02 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC02 BC17 BC30 BC62 BC69 BC70 BC73 BC82 BC84 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB33 ZC20 ZC75
Claims (17)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物又はその治療上許される酸付加塩。 （式中、 R1は水素、メチル、エチル、メトキシ又はメチルチオであり、 R2及びR3は夫々独立に水素又は低級アルキルであり、 R4は水素、低級アルキル、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシであり、 R5は低級アルキル、低級シクロアルキル、(CH2)mC(O)OR6（式中、ｍは整数１ 又は２であり、かつR6は低級アルキル又はフェニル（低級アルキル）である）； フェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロ
キシ及びアミノからなる群から独立に選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置
換されたフェニル；フェニル（低級アルキル）、フェニル部分にて低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、ジ（低級ア
ルキル）アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチ
ル）チオ、（トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スル
ホニル及びC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又はフェニル（低級アルキル）で ある）からなる群から独立に選ばれた置換基で一置換又は二置換されたフェニル
（低級アルキル）； Het又はHet（低級アルキル）（式中、HetはＮ、Ｏ又はＳからなる群から選ば れた１個又は２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換５員又は６員
の１価の複素環を表し、夫々の置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ及
びヒドロキシからなる群から独立に選ばれる）； 5-（ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メチル、(1(R)-1-ナフタレニル)エチル、2-
ベンゾチアゾイル又は2-チアゾロ〔4,5-b〕ピリジニルであり、又は R4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピペリジノ、モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、N-メチルピペラジノ、1-(3,4-ジヒドロ-
1H-イソキノリニル)もしくは2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)；又は必要に
よりC(O)Oベンジル又はフェニルで置換されていてもよいピロリジノ環を形成し 、前記フェニル環は必要により低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、低級アシルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、シアノ
、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（トリフルオロメチル）
スルフィニル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(O)OR7（式中、R7は低 級アルキル又は（低級アルキル）フェニルである）からなる群から独立に選ばれ
た置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ Ｚは低級アルキル、フェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロ
キシ及びアミノから独立に選ばれた置換基で一置換又は二置換されたフェニル；
フェニルメチル、フェニル部分にて低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒド
ロキシ及びアミノからなる群から選ばれた置換基で一置換又は二置換されたフェ
ニルメチル；又は(CH2)p-(Het)（式中、ｐは整数０又は１であり、かつHetは先 に定義されたとおりである）であり、但し、Ｚが先に定義された(CH2)p-(Het)で
ある場合、R2及びR3が夫々水素であることを条件とする） - 【請求項２】 R1、R2及びR3が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり
、 R4が水素又は低級アルキルであり、 R5が低級アルキル、低級シクロアルキル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル、エ
チル又はフェニルメチルである）； フェニル；低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロ
キシ及びアミノからなる群から独立に選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置
換されたフェニル；フェニル（低級アルキル）、フェニル部分にて低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、ジ（低級ア
ルキル）アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチ
ル）チオ、（トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スル
ホニル及びC(O)OR7（式中、R7はメチル、エチル又はフェニルメチルである）か らなる群から独立に選ばれた置換基で一置換又は二置換されたフェニル（低級ア
ルキル）； Het又はHet（低級アルキル）（式中、Hetは2-フリル、2-メチル-3-フリル、2-
チエニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-メチル-2-ピロリル 、2-チアゾリル、4-チアゾリル、2-イソオキサゾリル、2-ピリミジニル、4-メチ
ル-2-ピリミジニル、4,6-ジメチル-2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、2,6-ジメ
チル-2-ピリミジニル、4-メチルテトラゾリル、2-ベンゾチアゾリル又は2-チア ゾロ〔4,5-b〕ピリジニルである）；（5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メチル、
1(R)-（1-ナフタレニル)エチルであり、又は R4及びR5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニ ル)又は2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)を形成し、かつ Ｚが請求の範囲第１項に定義されたとおりである請求の範囲第１項記載の式１
の化合物。 - 【請求項３】 R1が水素、メチル、エチル、メトキシ又はメチルチオであり
、 R2及びR3が夫々独立に水素、又はメチルであり、 R4が水素、メチル、又はエチルであり、 R5がメチル、エチル、1-メチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル又はフェニルメチルである）； フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキ シフェニル、4-メチルフェニル、4-（メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、
フェニルエチル、1-フェニルプロピル、1-フェニルブチル；フェニル部分の３位
又は４位でメチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、
メトキシ、エトキシ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アセチ
ルアミノ、C(O)NMe2、C(O)NEt2、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロ
メチル）チオ、（トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）
スルホニル及びC(O)OR7（式中、R7はメチル、エチル又はベンジルである）から なる群から選ばれた置換基で一置換されたフェニルメチル；（5-ベンゾ〔1,3〕 ジオキソリル）メチル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチル、2-ピリジニル、4-ピリ
ジニル、2-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-(4-ピリジニル)エチル又
は1-(4-ピリジニル)プロピルであり、又は R4及びR5はそれらが結合されている窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)又は2-(3,4-ジヒドロ-1H
-イソキノリニル)を形成し、かつ Ｚがフェニル又はフェニルメチルである請求の範囲第２項記載の式１の化合物
。 - 【請求項４】 R1が水素、メチル又はメチルチオであり、 R2及びR3が夫々独立に水素又はメチルであり、 R4が水素、メチル、又はエチルであり、 R5がメチル、エチル、1-メチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル又はフェニルメチルである）； フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキ シフェニル、4-メチルフェニル、4-（メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、
1-フェニルプロピル、1-フェニルブチル；フェニル部分の３位又は４位でメチル
、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アセチルアミノ、C(O)NM
e2、C(O)NEt2、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（
トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(
O)OR7（式中、R7はメチル、エチル又はベンジルである）からなる群から選ばれ た置換基で一置換されたフェニルメチル；（5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メ チル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチル、2-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリジ
ニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-(4-ピリジニル)エチル又は1-(4-ピリジニ ル)プロピルであり、かつ Ｚが低級アルキルである請求の範囲第３項記載の式１の化合物。 - 【請求項５】 R1が水素、メチル、メチルチオ又はメトキシであり、 R2及びR3が夫々独立に水素又はメチルであり、 R4が水素、メチル又はエチルであり、 R5がメチル、エチル、1-メチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、CH2C(O)OR6（式中、R6はメチル又はフェニルメチルである）； フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキ シフェニル、4-メチルフェニル、4-（メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、
1-フェニルプロピル、1-フェニルブチル；フェニル部分の３位又は４位でメチル
、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アセチルアミノ、C(O)NM
e2、C(O)NEt2、シアノ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、（
トリフルオロメチル）スルフィニル、（トリフルオロメチル）スルホニル及びC(
O)OR7（式中、R7はメチル、エチル又はベンジルである）からなる群から選ばれ た置換基で一置換されたフェニルメチル；（5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メ チル、1(R)-（1-ナフタレニル)エチル、2-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリジ
ニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-(4-ピリジニル)エチル又は1-(4-ピリジニ ル)プロピルであり、かつ Ｚが2-フリル、2-チエニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-
メチル-2-ピロリル、2-チアゾリル、2-イソオキサゾリル、2-ピリミジニル、4,6
-ジメチル-2-ピリミジニル、5-(1-メチル-1H-テトラゾリル)、5-(2-メチル-2H- テトラゾリル)、2-ベンゾチアゾリル又は2-チアゾロ〔4,5-b〕ピリジニルである
請求の範囲第４項記載の式１の化合物。 - 【請求項６】 R1が水素、メチル、メトキシ又はメチルチオであり、 R2及びR3が夫々水素であり、 R4が水素又はメチルであり、 R5がCH2C(O)OR6（式中、R6はフェニルメチルである）であり；又は R5が4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキシフ ェニル、（4-メチルチオ）フェニル、フェニルメチル、1(R)-フェニルエチル、1
(S)-フェニルエチル、1(R)-フェニルプロピル、1(R)-フェニルブチル、(4-メチ ルフェニル)メチル、｛4-(1-メチルエチル)フェニル｝メチル、(4-メトキシフェ
ニル)メチル、(4-クロロフェニル)メチル、(2-ニトロフェニル)メチル、(3-ニト
ロフェニル)メチル、｛4-（アセチルアミノ）フェニル｝メチル、｛4-（トリフ ルオロメチル）フェニル｝メチル、｛4-｛（トリフルオロメチル）チオ｝フェニ
ル｝メチル、｛4-｛（トリフルオロメチル）スルフィニル｝フェニル｝メチル、
｛4-｛（トリフルオロメチル）スルホニル｝フェニル｝メチル、｛4-（メトキシ
カルボニル）フェニル｝メチル、（5-ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル）メチル、1(R
)-（1-ナフタレニル)エチル、4-ピリジニル、4-ピリジニルメチル又は1-(4-ピリ
ジニル)プロピルであり、又は R4及びR5はそれらが結合されている窒素と一緒になってピロリジノ、モルホリ
ノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)又は2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリ ニル)を形成し、かつ Ｚがフェニル又はフェニルメチルである請求の範囲第５項記載の式１の化合物
。 - 【請求項７】 【表１】 【表２】 【表３】 に記載の化合物からなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の式１の化合物。
- 【請求項８】 エントリー番号：101、102、103、104、106、107、109、111
、117、118、121、122、128、131、135、及び139からなる群から選ばれた請求の
範囲第７項記載の化合物。 - 【請求項９】 【表４】 【表５】 【表６】 に記載の化合物からなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の式１の化合物。
- 【請求項１０】 エントリー番号：203、204、206、208、209、210、212、2
16、219、222、224、225、226、227、228、229、230、及び231からなる群から選
ばれた請求の範囲第９項記載の化合物。 - 【請求項１１】 エントリー番号：203、204、219、225及び226からなる群 から選ばれた請求の範囲第１０項記載の化合物。
- 【請求項１２】 【表７】 に記載の化合物からなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の化合物。
- 【請求項１３】 請求の範囲第１項記載の式１の化合物、又はその治療上許
される塩と、医薬上許される担体とを含むことを特徴とする、ヒトを含む、哺乳
類のサイトメガロウイルス感染症の治療用医薬組成物。 - 【請求項１４】 ヒトを含む、哺乳類に有効量の請求の範囲第１項記載の式
１の化合物、又はその治療上許される塩を投与することを特徴とする哺乳類のサ
イトメガロウイルス感染症の治療方法。 - 【請求項１５】 ヒト細胞を抗サイトメガロウイルス有効量の請求の範囲第
１項記載の式１の化合物、又はその治療上許される塩で措置することを特徴とす
るサイトメガロウイルス病原に対するヒト細胞の保護方法。 - 【請求項１６】 ガンシクロバー、フォルスカーネット、アサイクロバー、
バラシクロバー、ファムシクロバー、シドフォバー、ペンシクロバー及びロブカ
バーからなる群から選ばれた別の抗ヘルペス化合物と組み合わせた請求の範囲第
１項記載の式１の化合物。 - 【請求項１７】 逆転写酵素インヒビター及びプロテアーゼインヒビターか
らなる群から選ばれた別の抗レトロウイルス化合物と組み合わせた請求の範囲第
１項記載の式１の化合物。
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