JP2019070042A - インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤としての活性を有するベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジンカルボキシミドアミド化合物 - Google Patents

インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤としての活性を有するベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジンカルボキシミドアミド化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】がん、ウイルス感染、うつ病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、器官移植拒絶、または自己免疫疾患を処置するための、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤の提供。【解決手段】式Ｉに示される、ＩＤＯ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩。（式中Ｘ、Ｌ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｎ、Ｒｍ、及びＲｔは、特定の原子、結合、繰返し数、置換基等を表す）【選択図】なし

Description

分野
本開示は一般に、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）活性の阻害剤、ならびにその使用方法および製造方法に関する。
背景
必須アミノ酸であるトリプトファンの、誘導ヘム含有酵素であるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）による異化は、多くのがんにおいて、免疫抑制微小環境を維持する中心的な経路である。ＩＤＯ１は、トリプトファンのキヌレニンへの分解を触媒し、そしてその免疫抑制に対する影響は、低下したトリプトファン利用能およびトリプトファン代謝産物の生成に起因し、細胞傷害性Ｔリンパ球に対する多方面にわたる負の影響、および免疫抑制性調節Ｔ細胞の拡張をもたらす。ＩＤＯ１は、複数のがんにおいて上昇し、化学療法、標的化療法、または免疫療法によって誘導される。腫瘍の微小環境におけるＩＤＯ１発現は、種々のがんにおける乏しい予後に相関付けられる。ＩＤＯ１阻害剤は、複数の腫瘍学治療法（免疫療法、標的化剤、および化学療法が挙げられる）の効力を増強するように配置される。実際に、強力かつ選択的なＩＤＯ１阻害剤であるエパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）（ＩＮＣＢ２４３６０）は臨床治験に入っており、そして黒色腫において、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＣＴＬＡ４）と合わさった活性を実証している。
上記のことに加えて、ＩＤＯ１は、慢性感染症（ＨＩＶおよびＡＩＤＳ）、自己免疫疾患または障害（例えば、慢性関節リウマチ）、ならびに免疫学的寛容、子宮における胎児拒絶の防止において、役割を果たすことが示されている。ＩＤＯ１の阻害はまた、神経学的または神経精神医学的な疾患または障害（例えば、うつ病）を有する患者のための、重要な処置ストラテジーであり得る。
ＩＤＯ１によって媒介される増殖性の障害または疾患を処置するために有用なさらなる治療剤が依然として必要とされている。
要旨
本開示は、ＩＤＯ１の阻害剤として機能する化合物を提供する。本開示は、医薬組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用および作製する方法もまた提供する。本明細書に提供されている化合物は、ＩＤＯ１によって媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本開示はまた、治療における使用のための化合物を提供する。本開示は、ＩＤＯ１によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物をさらに提供する。さらに、本開示は、ＩＤＯ１によって媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
１つの局面において、式Ｉ：
Figure 2019070042
 の構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、または混合物が提供され、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており、ここでこれらの任意選択の置換基のうちの２つは一緒になって、さらなる部分飽和複素環式環を形成し得；そして
ここでＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｘは、ＮまたはＣＲ２ｃであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは独立して、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり；
ｎおよびｍは独立して、０、１、２、または３であり；
ＲｎおよびＲｍの各々は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか；あるいは２個のＲｎまたはＲｍは一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；そして
ここでＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合、−ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−ＮＲ３−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）ｔ−であり、ここでｔは、０、１または２であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒｔは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ただし、ＲｔがＣ１〜６アルコキシ、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ
２（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）であり、そしてｍが０である場合、Ｌは結合であり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；そしてこのヘテロシクリルは、１個または２個のオキソで任意選択で置換されており；
ここでこのＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；そしてこのＣ１〜６アルキルは、アリールで任意選択で置換されており；
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
ここでこのアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態は、哺乳動物（特にヒト）における、ＩＤＯ１阻害剤による処置に耐えられる疾患または状態の処置における、式Ｉ、または全体に記載されるさらなる式（単数もしくは複数）の化合物を使用する方法を提供する。
特定の実施形態において、本開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉまたは全体に記載されるさらなる式の化合物）、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
本開示の本発明は、全体に記載される。さらに、本発明の特定の実施形態は、本明細書中に開示されるとおりである。
詳細な説明
定義および一般パラメータ
以下の説明により、例示的な方法、パラメータ等を記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲を制限することを企図せず、その代わり例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
以下の単語、句および記号は、本明細書で使用される場合、一般に、それらが使用される文脈によって別段に示される場合を除き、下記の意味を有することを企図する。
２つの文字または記号の間に存在していないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の最前部または終端部のダッシュ記号は便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つまたは複数のダッシュと共にまたはダッシュなしで図示することができる。構造内で１本の線を通過して描かれている波線は、基の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、化学基が書かれているまたは命名される順序により、方向性が示されることも、暗示されることもない。
接頭辞「Ｃｕ〜ｖ」は、以下の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書の「約」が付された値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は示された量±１０％を含む。他の実施形態では、用語「約」は示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「約」は示された量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に別途指示されていない限り複数への言及を含む。したがって、例えば、「その化合物」への言及は、複数の当該化合物を含み、「そのアッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む。
「アルキル」は、非分枝または分枝状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または分子式によって同定される場合、その数の炭素を有するあらゆる位置異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、そして「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」は基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。「ハロアルコキシ」とは、１個またはより多くの水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上で定義されたようなアルコキシ基をいう。
「アシル」は、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである基「−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」を指し、上記水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロ
アリールのそれぞれは、本明細書で定義されたように、任意選択で置換されていてもよい。アシルの例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルメチル−カルボニル、およびベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ−アミド」基と、基−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ−アミド」基の両方を指し、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、上記水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。
「アミノ」は、基−ＮＲｙＲｚ（式中、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、上記水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）を指す。
「アリール」は、単一の環（例えば単環式）または複数の環（例えば二環式または三環式）（縮合系を含む）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）、または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１０アリール）を有する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを全く包含もせず、それと重複もしない。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、得られた環系はヘテロアリールである。
「シアノ」または「カルボニトリル」は基−ＣＮを指す。
「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含めた複数の環を有する飽和または部分的に飽和した環式アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８シクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような、非分枝または分枝状アルキル基を指す。例えば、残基が、１個超のハロゲンで置換されている場合、その残基は、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基（同じハロゲンであってもよいが、必ずしも同じでなくともよい）で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例として、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げられる。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１個または複数が、同じまたは異なるヘテロ原子の基でそれぞれ独立に置き換えられているアルキル基を指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する、非分枝状または分枝状の飽和鎖を含む。例えば、１、２または３個の炭素原子は、同じまたは異なるヘテロ原
子の基で独立に置き換えられていてもよい。ヘテロ原子の基として、以下に限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−等が挙げられ、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）である。ヘテロアルキル基の例として、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、および−ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）である。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子；および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは複数の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｕｓｅｄ ｒｉｎｇ）を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロアリール）、または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロアリール）、および窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義されたアリールを包含もせず、それと重複もしない。
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個またはより多くの環ヘテロ原子を有する、不飽和非芳香族環式アルキル基をいう。本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、他に示されない限り、飽和または部分飽和である環をいう。例えば、いくつかの実施形態において、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、特定される場合、部分飽和である環をいう。用語「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、ここでこれらの複数の環は、縮合していても、橋架けしていても、スピロであってもよい。本明細書中で使用される場合、ヘテロシクリルは、２個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０ヘテロシクリル）、２個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル）、２個〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１０ヘテロシクリル）、２個〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８ヘテロシクリル）、３個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロシクリル）、３個〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロシクリル）、または３個〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される、１個〜５個の環ヘテロ原子、１個〜４個の環ヘテロ原子、１個〜３個の環ヘテロ原子、１個〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、およびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリルの２個の隣接しない原子で、１個またはより多く（例えば、１個または２個）の４員〜１０員の環状部分（少なくとも１個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される）と結合している、４員〜１０員の環状部分をいう。本明細書中で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」は、二環式および三環式の環系を含む。また本明細書中で使用される場合、用語「スピロヘテロシクリル」とは、３員〜１０員のヘテロシクリルが１個またはより多くのさらなる環を有する環系をいい、ここでこの１個または
より多くのさらなる環は、３員〜１０員のシクロアルキルまたは３員〜１０員のヘテロシクリルであり、この１個またはより多くのさらなる環の１個の原子はまた、この３員〜１０員のヘテロシクリルの原子でもある。スピロヘテロシクリルの例としては、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの、二環式および三環式の環系が挙げられる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
「オキソ」は基（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである）を指す。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルである。
ある特定の一般的に使用されている代替の化学名を使用することができる。例えば、二価の基、例えば二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などはまた、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とそれぞれ呼んでもよい。また、他に明示的に示されない限り、基の組み合わせが本明細書で１つの部分として、例えばアリールアルキルと言及された場合、最後に記述されている基が、その部分を分子の残りに結合させている原子を含有する。
用語「任意選択の」または「任意選択で」は、続いて記載されている事象または状況が生じても、生じなくてもよく、この記載は、当該事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合を含むことを意味する。また、用語「任意選択で置換されている」は、指定の原子または基に存在する任意の１個または複数の水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていてもいなくてもよいことを指す。
用語「置換されている」は、指定の原子または基に存在する任意の１個または複数の水素原子が、指定の原子の通常の原子価を超えない限り、水素以外の１個または複数の置換基で置き換えられていることを意味する。１つまたは複数の置換基として、以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはこれらの組み合わせが挙げられる。さらなる置換基が無限に追加された置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定構造（例えば、置換ヘテロアルキル基等でさらに置換されている置換アリール基でそれ自体が置換されている置換アルキルを有する置換アリール）は、本明細書に包含されることを企図しない。別途明示されていない限り、本明細書に記載の化合物の連続的な置換の最大数は３である。例えば、２つの他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続的な置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記定義は、容認できない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されているメチルまたは２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを企図しない。このような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用される場合、用語「置換されている」は、本明細書で定義された他の化学基を記載してもよい。例えば、用語「置換アリール」は、以下に限定されないが、「アルキルアリール」を含む。他に特定されていない限り、基が任意選択で置換されていると記載されている場合、基の任意の置換基それ自体は非置換である。
いくつかの実施形態において、用語「置換アルキル」とは、１個またはより多くの置換基（ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられる）を有するアルキル基をいう。さらなる実施形態において、「置換シクロアルキル」とは、１個またはより多くの置換基（アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルが挙げられる）を有するシクロアルキル基をいう。「置換ヘテロシクリル」とは、１個またはより多くの置換基（アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルが挙げられる）を有するヘテロシクリル基をいう。「置換アリール」とは、１個またはより多くの置換基（ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノが挙げられる）を有するアリール基をいう。「置換ヘテロアリール」とは、１個またはより多くの置換基（ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノが挙げられる）を有するヘテロアリール基をいい、そして「置換スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられる１個またはより多くの置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの１個またはより多くの置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよく、これらの各々は、置換されている。他の実施形態において、これらの置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよく、これらの各々は、置換されている。
これらの化合物のうちのいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡で存在し得る。どの互変異性体が示されているかにかかわらず、そして互変異性体間の平衡の性質にかかわらず、これらの化合物は、アミドとイミド酸との両方の互変異性体を含むことが、当業者によって理解される。従って、アミド含有化合物は、これらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、これらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本明細書中に与えられる任意の式または構造はまた、これらの化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個またはより多くの原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書中に与えられる式によって図示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉであるが、これらに限定されない。本開示の種々の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物）。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出または画像化の技術（例えば、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）またはシングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ））において、あるいは患者の放射性処置において、有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素がジュウテリウムで置き換えられている、式Ｉの化合物を包含し、ここでｎは、この分子内の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する増大した抵抗性を示し、従って、哺乳動物（特にヒト）に投与される場合の、式Ｉの任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、
Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはより多くの水素がジュウテリウムで置き換えられている出発物質を使用することによって、合成される。
ジュウテリウムで標識または置換された、本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えば、増大したインビボ半減期、減少した投薬量要求、および／または治療指数の改善）を与え得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは一般に、スキームまたは実施例に記載される手順、および以下に記載される調製を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより実施することによって、調製され得る。この文脈において、ジュウテリウムは、式Ｉの化合物における置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体（特にジュウテリウム）の濃縮は、同位体富化因子によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体であることが具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。他に記載されない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、この位置は、水素を、その自然の存在率の同位体組成で有すると理解される。従って、本開示の化合物において、具体的にジュウテリウム（Ｄ）と指定されている任意の原子は、ジュウテリウムを表すことを意味する。
多くの場合において、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらと類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することが可能である。
与えられる化合物の「薬学的に許容される塩」との用語は、与えられる化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、そして生物学的にも他の方法でも望ましくないことがない、塩をいう。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例のみとして、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、モノシクロアルキルアミン、ジシクロアルキルアミン、トリシクロアルキルアミン、モノアリールアミン、ジアリールアミンまたはトリアリールアミン、あるいは混合アミンなど）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミンの具体的な例としては、例のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容されるキャリア」または「薬学的に許容される賦形剤」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗微生物剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および剤の使用は、当該分野において周知である。従来の媒体または剤のいずれかが活性成分と不適合性である場合以外には、その治療用組成物における使用が想定される。追加の活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の、ａ）疾患もしくは状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態に起因して生じる１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の縮小）；ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくは複数の臨床症候の発症の緩徐もしくは抑止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の防止もしくは遅延、および／または疾患もしくは状態の拡大（例えば、転移）の防止もしくは遅延）；ならびに／あるいはｃ）疾患の軽減、すなわち臨床症候の退行を引き起こすこと（例えば、病状の緩和、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全な寛解、別の医薬品の効果の促進、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または延命の提供）、のうちの１つまたは複数を含むことができる。
「防止」または「防止する」は、疾患または状態の臨床症候を発症させない、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態の危険にあるまたは家族歴がある被験体（ヒトを含む）に投与することができる。
「被験体」は、処置、観察または実験の対象になっている、またはなるであろう哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学的適用に有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は、哺乳動物である。一実施形態では、被験体は、ヒトである。
本明細書に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与して処置を行って、症状の緩和または疾患進行の緩徐などの治療上の利益をもたらすのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＩＤＯ１活性の阻害に応答する疾患または状態の症状を低減するのに十分な量であり得る。治療有効量は、被験体、および治療対象となる疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変わり得るが、当業者によって容易に決定され得る。
用語「阻害」は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の低下を示す。「ＩＤＯ１の活性の阻害」またはその変形は、本願の化合物がない状態のＩＤＯ１の活性と比較して、本願の化合物の存在に対する直接的または間接的応答としての、ＩＤＯ１の活性の低下を指す。「ＩＤＯ１の阻害」またはその変形は、本明細書に記載の化合物がない状態のＩＤＯ１の活性と比較して、本明細書に記載の化合物の存在に対する直接的または間接的応答としての、ＩＤＯ１活性の低下を指す。一部の実施形態では、ＩＤＯ１活性の阻害は、処置前の同じ被験体において、または処置を受けていない他の被験体において比較することができる。
化合物
ＩＤＯ１の阻害剤として機能する化合物が、本明細書中で提供される。１つの局面において、式Ｉ：
Figure 2019070042
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供され、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており、ここでこれらの任意選択の置換基のうちの２つは一緒になって、さらなる部分飽和複素環式環を形成し得；そして
ここでＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｘは、ＮまたはＣＲ２ｃであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは独立して、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり；
ｎおよびｍは独立して、０、１、２、または３であり；
ＲｎおよびＲｍの各々は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか；あるいは２個のＲｎまたはＲｍは一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；そして
ここでＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合、−ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−ＮＲ３−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）ｔ−であり、ここでｔは、０、１または２であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒｔは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ただし、ＲｔがＣ１〜６アルコキシ、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ
２（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）であり、そしてｍが０である場合、Ｌは結合であり；
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；そしてこのヘテロシクリルは、１個または２個のオキソで任意選択で置換されており；
ここでこのＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；そしてこのＣ１〜６アルキルは、アリールで任意選択で置換されており；
Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
ここでこのアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換された二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここでこれらの任意選択の置換基のうちの２つは一緒になって、さらなる部分飽和複素環式環を形成し得；そしてここでＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換された二環式のアリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロナフタレン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（１−ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（１−ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；および
Ｎ−（１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、ここでこれらの任意選択の置換基のうちの２つは一緒になって、さらなる部分飽和複素環式環を形成し得；そしてここでＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、そしてこれらの任意選択の置換基のうちの２つは一緒になって、さらなる部分飽和複素環式環を形成し得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、および存在する場合、Ｒ２ｃのうちの少なくとも１つは、水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｃは水素ではない。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
７−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ
−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメトキシ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒｔは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、およびＣ１〜６アルコキシから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
２−（クロロメチル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；および
２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｔは、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｔは水素である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イニルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−プロパン−２−イルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド（Ｎ−（３−ｃｈｌｏｒ２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｈｙｄｒｏｘｙ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］ピリジン−７−ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｍｉｄｅ）；
Ｎ−（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−フェニルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−ブタ−１−イニル−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−［３−（２−シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；および
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒｔは、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、およびＣ１〜６アルコキシから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜６である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（２，２−ジメチルプロピルアミノ）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−［７−［（Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸エチル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（２−メチルプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−［２，２−ジフルオロエチル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（エチルアミノメチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシプロピルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ
’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［［３−メトキシプロピル（メチル）アミノ］メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（３−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−［［７−［（Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；および
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ３であり、そしてＲｔは、Ｃ３〜１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、およびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；

２−アニリノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（１，３−チアゾール−２−イルメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（ピリジン−２−イルメチルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
２−［（ベンジルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（ピリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（オキサン−２−イルメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
２−（アニリノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（オキサン−３−イルメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（ピリミジン−２−イルメチルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（オキサン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（ピリジン−
４−イルメチルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（ピラジン−２−イルメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（オキソラン−３−イルメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（２−ピリミジン−２−イルエチルアミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ３であり、そしてＲｔは水素である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド；および
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは−ＳＯ２ＮＲ３−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
２−（ベンゼンスルホンアミドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、および
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メタンスルホンアミドメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｎ−である。
いくつかの実施形態において、Ｘは−ＣＲ２ｃ−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
７−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメトキシ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（エチルアミノメチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−メチルスルホニルエチルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−メチルスルホニルエチルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（４，４−ジフルオロピペリ
ジン−１−イル）エチルアミノ］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−モルホリン−４−イルプロパン−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−アミノ−６，７−ジフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
２−アミノ−７−フルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド；
２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
Ｎ−［７−［（Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸エチル；
Ｎ−［［７−［（Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］アセトアミド；および
Ｎ−［７−［（Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸プロパン−２−イル
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ＬはＮであり、ｍは１であり、そしてｎは０である。
いくつかの実施形態において、ＬはＮであり、ｍは２であり、そしてｎは０である。
いくつかの実施形態において、ＬはＮであり、ｍは３であり、そしてｎは０である。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡまたはＩＢ：
Figure 2019070042
 によって表される。
１つの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
 からなる群より選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2019070042
 である。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Figure 2019070042
 によって表される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＡまたはＩＩＢ：
Figure 2019070042
 によって表される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2019070042
 によって表される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
Figure 2019070042
 によって表される。
１つの実施形態において、本明細書中に記載される任意の式の基
Figure 2019070042
 は、水素、（１−メチルピペリジン−２−イル）メチルアミノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、（２−ピリミジン−２−イルエチルアミノ）メチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ、（１，３−チアゾール−２−イルメチルアミノ）メチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］メチル、２−（メチルアミノ）エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、２−［２，２−ジフルオロエチル（メチル）アミノ］エチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジメチルプロピルアミノ）メチル、２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エチル、２−［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］エチル、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］メチル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−モルホリン−４−イルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、２−ピペリジン−１−イルエチル、（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）メチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ、［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル、（３−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル、［３−メトキシプロピル（メチル）アミノ］メチル、（３−メトキシプロピルアミノ）メチル、３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ、（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）メチル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２−メチルスルホニルエチルアミノ、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチルアミノ、１−モルホリン−４−イルプロパン−２−イルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、１−メチルピペリジン−３−イル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アセトアミドメチル、アミノ、アミノメチル、アニリノ、アニリノメチル、ベンゼンスルホンアミドメチル、（ベンジルアミノ）メチル、クロロメチル、シクロブチルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル、シクロプロピルアミノ、（シクロプロピルアミノ）メチル、シクロプロピルメチルアミノ、（シクロプロピルメチルアミノ）メチル、ジメチルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、エチル、エチルアミノ、エチルアミノメチル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミドメチル、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルアミノメチル、（メトキシプロピルアミノ）メチル、モルホリン−４−
イル、モルホリン−４−イルメチル、（オキサン−２−イルメチルアミノ）メチル、（オキサン−３−イルメチルアミノ）メチル、（オキサン−４−イルアミノ）メチル、（オキソラン−３−イルメチルアミノ）メチル、ピペリジン−１−イルメチル、プロパン−２−イルアミノ、（プロパン−２−イルアミノ）メチル、（ピラジン−２−イルメチルアミノ）メチル、ピリジン−３−イル、（ピリジン−３−イルメチルアミノ）メチル、（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル、（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル、（ピリミジン−２−イルメチルアミノ）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、およびチオフェン−２−イルからなる群より選択される。
１つの実施形態において、本明細書中に記載される任意の式の基
Figure 2019070042
 は：

Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
 からなる群より選択される。
１つの実施形態において、本明細書中に記載される任意の式の基
Figure 2019070042
 は：
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
 からなる群より選択される。
１つの実施形態において、本明細書中に記載される任意の式の基
Figure 2019070042
 は：
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
 からなる群より選択される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＡまたはＩＩＢ：
Figure 2019070042
 によって表され、式ＩＩＡおよびＩＩＢにおいて、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ、Ｒｍ、Ｒｎ、ｍ、ｎ、およびＲｔは、本明細書中で定義されるとおりであり、そして各Ｒ１ａは独立して、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルであるか、またはこれらの任意選択の置換基のうちの２つは一緒になって、さらなる部分飽和複素環式環を形成し得、そして
ｓは、０、１、２または３である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは独立して、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルキルである。いくつかの実施形態におい
て、各Ｒ１ａは独立して、ハロまたは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは独立してハロである。いくつかの実施形態において、ｓは０である。いくつかの実施形態において、ｓは１である。いくつかの実施形態において、ｓは２である。いくつかの実施形態において、ｓは３である。
一般に、本明細書中で例示される具体的な化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａを使用して命名される。しかし、同じ構造の化合物を同定するために、他の名称が使用されるかもしれないことが理解される。特に、これらの化合物は、化学の分野において一般に認識されている他の命名体系および記号（例えば、ケミカルアブストラクツサービス（ＣＡＳ）および国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）が挙げられる）を使用して命名されてもよい。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系名もしくは非体系名を用いて命名され得る。
例えば、実施例１０（以下に示される）の化合物は、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、またはＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミドと称され得、両方の名称が、下記の構造を与える。
Figure 2019070042
本明細書中に記載される任意の式の化合物の全ての互変異性形態もまた提供される。互変異性体は、互いに平衡にある。どの互変異性体が示されているかにかかわらず、そして互変異性体間の平衡の性質にかかわらず、これらの化合物は両方を含むことが、当業者によって理解される。ベンゾイミダゾールとイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとの互変異性体の非限定的な例を、下記に示す：
Figure 2019070042
炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素原子が、ジュウテリウム原子すなわちＤで置き換えられ得る、本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、あるいはその混合物もまた提供され、ここでｎは、この分子内の水素原子の数である。当該分野において公知であるように、ジュウテリウム原子とは、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、哺乳動物に投与される場合に、代謝に対する抵抗性を増大させ得、従って、本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、あるいはその混合物の半減期を増大させるために有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合
物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはより多くの水素原子がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を使用することによって、合成される。
本明細書中に記載される化合物の、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多型、およびプロドラッグもまた提供される。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、獣医学的またはヒト薬学的使用に適切である医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」としては、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が挙げられる。さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣例的手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る、種々の合成方法を認識する。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書中に記載される化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物もまた提供される。
「プロドラッグ」とは、薬物の生物学的に不活性な誘導体であって、人体への投与時に、何らかの化学経路または酵素経路に従って、生物学的に活性な親薬物に変換されるものである。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または混合物の、光学異性体、ラセミ体、またはその他の混合物が提供される。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、不斉合成によって、またはラセミ体の分割によって、得られ得る。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの、従来の方法によって達成され得る。さらに、本明細書中に記載されるヒドロキシアミジン化合物の、Ｚ形およびＥ形（またはシス形およびトランス形）もまた提供される。具体的には、Ｚ形およびＥ形は、炭素−炭素二重結合とヒドロキシアミジン結合との両方について１つのみの指定が命名される場合でさえも、含まれる。
本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を含有する、本明細書中で提供される組成物は、ラセミ混合物、もしくはエナンチオマー過剰の一方のエナンチオマーを含む混合物、または単一のジアステレオマーもしくはジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物の、全てのこのような異性体形態は、ありとあらゆる異性体形態があたかも具体的にかつ個々に列挙されている場合と同じく、本明細書に明確に含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の結晶形態および非晶質形態、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物もまた本明細書に提供されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物のキレート、非共有結合性の錯体、およびこれらの混合物もまた提供される。「キレート」は、２つ（またはそれより多く）の点において、化合物が金属イオンに配位されることによって形成される。「非共有結合性の錯体」は、化合
物と別の分子の相互作用によって形成されるが、該化合物と該分子の間には、共有結合が形成されない。例えば、錯体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して生じ得る。
化合物の治療的使用
本明細書に記載の方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用することができる。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト体内などの生体内を意味する。この文脈では、本明細書に記載の方法は、個体体内で治療のために使用され得る。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生体外部を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏ細胞集団の例として、個体から得られた流体または組織試料を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物および生物学的試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的な流体試料として、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織試料として、腫瘍およびその生検材料が挙げられる。この文脈では、本発明は、治療目的および実験目的を含めた様々な目的で使用することができる。例えば、本発明は、ｅｘ ｖｉｖｏで使用して、所与の徴候、細胞型、個体、および他のパラメータに合った最適なスケジュールおよび／またはＩＤＯ１阻害剤投与の投与量を決定することができる。このような使用から得られた情報は、ｉｎ ｖｉｖｏ処置のためのプロトコルを設定するために、実験目的または臨床で使用することができる。本発明が適合し得る他のｅｘ ｖｉｖｏ使用は、以下に記載されているか、または当業者に明らかになる。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐性用量を調査するために、さらに特徴付けることができる。このような特性は、当業者に一般に公知の方法を使用して調査され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＩＤＯ１活性の阻害に応答性であるかまたは応答性であると考えられる、疾患状態、障害、および状態（まとめて「適応症」とも称される）を有するかまたは有すると疑われる被験体を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＩＤＯ１ポリペプチドの活性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、過度の免疫反応もしくは破壊的な免疫反応、または細胞（例えば、がん細胞）の成長もしくは増殖を阻害するため、または免疫抑制を阻害するために使用され得る。
本明細書に記載される化合物での処置に適した例示的な適応症としては、限定されないが、がん、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、ＨＣＶ感染、他の感染症（例えば、皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染症、性器尿路感染、および全身性感染））、うつ病、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病およびハンティングトン病）、外傷、加齢性白内障、器官移植（例えば、器官移植拒絶）、ならびに自己免疫疾患が挙げられる。
自己免疫疾患の例としては、喘息、膠原病（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群（Ｓｈａｒｐ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レーノー症候群、食道不整律、強指症、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、脈管炎（ヴェーゲナー病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ））およびシェーグレン症候群）、腎臓疾患（例えば、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎およびＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎、内分泌性疾患（例えば、Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｏｐａｔｈｙ−ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ− ｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫副甲状腺炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）、悪性貧血、性腺機能不全（ｇｏｎａｄ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、突発性アジソン病（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｍｏｒｂｕｓ Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ）、甲状腺機能亢進、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫）、皮膚病（例えば、尋常性天疱
瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および多形性紅斑大（ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ ｍａｊｏｒ））、肝臓疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型）、原発性硬化性胆管炎、神経性疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、筋無力性ランバート−イートン症候群、後天性神経性筋硬直（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｎｅｕｒｏｍｙｏｔｏｍｙ）、ギヤン−バレー症候群（ミラー−フィッシャー症候群（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｆｉｓｃｈｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、スティッフマン症候群、小脳変性、運動失調、眼球クローヌス、感覚ニューロパシー（ｓｅｎｓｏｒｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）およびアカラシア）、血液疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ヴェルルホフ病（Ｍｏｒｂｕｓ
Ｗｅｒｌｈｏｆ）））、関連する自己免疫反応を伴う感染症（例えば、ＡＩＤＳ、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデス、マラリアおよびシャーガス病）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、がん、ウイルス感染、うつ病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、器官移植拒絶、または自己免疫疾患を処置するために使用され得る。
他の実施形態において、処置されるべき疾患は、固形腫瘍である。特定の実施形態において、この固形腫瘍は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成型希突起膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫、および成人未分化神経膠星状細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫に由来する。いくつかの実施形態において、この固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、または乳がんに由来する。
いくつかの実施形態において、この疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態において、この自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症（ｍｙｅｓｔｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。他の実施形態において、この疾患は炎症である。なお他の実施形態において、この疾患は、過度の免疫反応または破壊的な免疫反応、例えば、喘息、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および狼瘡である。
ＩＤＯ１活性の阻害に応答性であるかまたは応答性であると考えられる疾患または状態を有するかまたは有すると疑われる被験体を、この被験体に、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を投与することによって、処置する方法が提供される。ＩＤＯ１ポリペプチドのキナーゼ活性を、このポリペプチドを、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物と接触させることによって、阻害する方法もまた提供される。造血起源のがん細胞の成長または増殖を阻害する方法もまた提供され、この方法は、これらのがん細胞を、有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物と接触させる工程を包含する。
１つの実施形態において、本願の化合物は、がんまたは炎症性障害を処置するために使用および／または開発される、１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて使用され得る。この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維症剤、抗血管新生剤、治療用抗体、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。
この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、および／またはＰＩ３Ｋα）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（ＢＲＤ）（例えば、ＢＲＤ４）、リシルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）（例えば、ＬＯＸＬ１−５）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）（例えば、ＭＭＰ １〜１０）、アデノシンＡ２Ｂレセプター（Ａ２Ｂ）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）（例えば、ＩＤＨ１）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）（例えば、ＡＳＫ１）、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメインレセプター（ＤＤＲ）（例えば、ＤＤＲ１およびＤＤＲ２）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、あるいはこれらの任意の組み合わせに対する阻害剤であり得る。
ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ阻害剤）は、ホスホイノシチド３−キナーゼ酵素（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、およびＰＩ３Ｋαが挙げられるが、これらに限定されない）のうちの１つまたはより多くを阻害することによって、機能する。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、ＬＹ２９４００２、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、ＲＰ６５３０、ＴＧＲ １２０２、ＩＮＫ１１１７、ＧＤＣ−０９４１、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８としても公知）、ＸＬ７６５（ＳＡＲ２４５４０９としても公知）、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＣＡＬ２６３、ＲＰ６５０３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７およびＡＥＺＳ−１３６が挙げられる。いくつかの実施形態において、このＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、イデラリシブ、ＩＰＩ−１４５、ＲＰ６５３０、およびＲＰ６５０３）、ならびに米国特許第８，５６９，２９６号ならびに国際公開第２０１４／００６５７２および同第２０１５／００１４９１号に開示されるものである。
いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＭＭＰ９阻害剤、またはＭＭＰ９の発現および／もしくは活性を阻害する剤であり得る。ＭＭＰ９についての代表的なタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４９８５である。この阻害剤は、低分子または生物学的であり得る。例えば、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２５（２７）： ６４０１−６４０８（２００５）は、特異的なＭＭＰ９阻害剤であるＳＢ−３ＣＴ（ＣＡＳ ２９２６０５−１４−２）を開示する。さらに、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡおよび抗体もまた、ＭＭＰ９の発現または活性を阻害することが実証されており、本開示の範囲内である。１つの実施形態において、ＭＭＰ９阻害剤は、モノクローナル抗ＭＭＰ９抗体である。いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＭＭＰ９阻害剤、およびゲムシタビンなどのヌクレオシド類似体を含む。
上記治療剤（例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＤＤＲ１阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤）のうちの１つ、２つ、３つ、またはより多くは、さらに使用され得るか、または化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗線維症剤、抗血管新生剤、治療用抗体、もしくはこれらの任意の組み合わせと合わせられ得る。
化学療法剤は、それらの作用機序によって、例えば、以下の群に分類することができる
。代謝拮抗物質／抗がん剤、例えばピリミジン類似体（フロクスウリジン、カペシタビンおよびシタラビン）；プリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび天然産物を含む関係する阻害剤である抗増殖／有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）および微小管、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それらの独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／有糸分裂阻害性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、および（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）；抗増殖／有糸分裂阻害性代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（メトトレキセート）；白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）剤；抗分泌性剤（ブレフェルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；免疫抑制剤であるタクロリムス シロリムス アザチオプリン、ミコフェノレート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および成長因子阻害剤（血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤）；アンジオテンシンレセプター遮断剤、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘発物質（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ））、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾンおよびプレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ））；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘発物質、毒素、例えばコレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌のアデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子；ならびにクロマチン。
本明細書で使用される場合、用語「化学療法剤」または「化学療法性」（または化学療法剤を用いる処置の場合には「化学療法」）は、がんの処置に有用な任意の非タンパク性（すなわち、非ペプチド性）化合物を包含することが意図される。化学療法剤の例として、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）；アルキルスルホナート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン（ａｌｆｒｅ
ｔａｍｉｎｅ）を含む、エミレルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）およびメミラメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ． Ｅｎｇｌ、３３号：１８３〜１８６頁（１９９４年）参照；ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネミシン；ビスフォスフォネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関係する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；副腎皮質ホルモン抑制剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤（ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）、例えばフォリン（ｆｒｏｌｉｎｉｃ）酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダ
モール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン）、ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。本願では、１種または複数種の化学療法剤が使用されるか、または含まれる。例えば、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル、およびゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセルは、過剰増殖障害を処置するために、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋδ阻害剤と一緒に使用される。
また、「化学療法剤」の定義には、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（ＮｏｌｖａｄｅｘＴＭを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））を含む、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）；副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールアセタート（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））など；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、およびゴセレリン；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。
抗血管新生剤として、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｒｎａｓｅ）−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製される）、硫酸化多糖体ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、Ｄ，Ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン（ｔｈｉａｐｒｏｌｉｎｅ）、アルファ−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロンを含むマトリックス代謝のモジュレーター；メトトレキセート、ミトキサントロン、
ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン（ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ
ｔｅｔｒａｄｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−アンチコラゲナーゼ−血清、アルファ（ａｌｐｂａ）−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ）酸二ナトリウムすなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤として、以下の血管新生成長因子：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ．およびＡｌｉｔａｌｏ，Ｋ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５巻：１３５９〜１３６４頁参照。
抗線維化剤として、ベータ−アミノプロピオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに、リシルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常沈着に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関する、１９９０年１０月２３日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９６５，２８８号；様々な病理学的な線維性状態の処置のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する、１９９１年３月５日に発行された、Ｋａｇａｎらに対する「Ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ
ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｕｓｉｎｇ ａｄｊａｃｅｎｔｌｙ ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ ｄｉａｍｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ」と題する米国特許第４，９９７，８５４号（これらは参考として本明細書に援用される）に開示の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関する、１９９０年７月２４日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９４３，５９３号；ならびに、例えば米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８号（２−（１−ナフチルオキシメチル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））−３−フルオロアリルアミンに関する）；ならびに米国特許出願第２００４／０２４８８７１号に記載されている（これらは参考として本明細書に援用される）。また、例示的な抗線維化剤として、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的にはカルボニルと結合した後に共鳴によって安定化される生成物を生成するもの、例えば以下の第一級アミン：エミレンマミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびそれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えばベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロアミン、例えば２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトンが挙げられる。また、抗線維化剤は、細胞に貫入するかまたは貫入しない銅キレート剤である。例示的な化合物として、リシルオキシダーゼによってリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体を遮断する化合物などの間接的な阻害剤、例えばチオールアミン、特にＤ−ペニシラミンまたはその類似体、例えば２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル
−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート（ｍｅｒｃａｐｔｏｂｕｔａｎｅｓｕｌｐｈｉｎａｔｅ）三水和物が挙げられる。
免疫療法剤として、患者を処置するのに適した治療用抗体、例えばアバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシツマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ドゥリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ドゥシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファーレツズマブ（ｆａｒｉｅｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレンバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イマガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、ＣＣ４９および３Ｆ８が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な治療用抗体は、さらに、放射性同位体粒子、例えばインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１で標識するか、またはそれらと組み合わせることができる。
また本願は、一つまたは複数の標準治療、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組み合わせを受けている被験体を処置する方法を提供する。したがって、一つまたは複数の治療剤または阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはこれらの組み合わせの実施の前、最中または後に投与され得る。
特定の実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して実質的に治療不応性であるか、または（ｉｉ）化学療法での処置後に再発しているか、または（ｉ）と（ｉｉ）との両方である、ヒトであり得る。実施形態のいくつかにおいて、この被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法剤を含めて）に対して治療不応性である。
特定の実施形態において、この被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（過剰分画（ｈｙｐｅｒｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）およびリツキシマブ；テムシロリムスおよびベルケイド（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法剤を含めて）に対して治療不応性である。
化学療法処置の他の例（標準的または実験的な化学療法を含む）を、以下に記載する。さらに、特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ， Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ， Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ−Ｃｅｌｌ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ， Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＬＬ」Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６年、２８５〜２９４頁に概説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンの概略が、Ｍｏｒｔｏｎ， Ｌ．Ｍ．ら「Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｂｙ ＷＨＯ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ、１９９２−２００１」Ｂｌｏｏｄ ２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁に記載されている。
リンパ腫または白血病を処置する免疫療法剤の例として、リツキシマブ（例えばリツキサン）、アレムツズマブ（例えばキャンパス、マブキャンパス）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシツマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エピラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウ
キセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、ヒトの自己腫瘍由来のＨＳＰＰＣ−９６、およびベルツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。追加の免疫療法剤として、リンパ腫などの個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づいてがんワクチンを使用することが含まれ、ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９である（ＭｙＶａｘ（登録商標））。
リンパ腫または白血病を処置する化学療法剤の例として、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ））、クロラムブシル（ロイケラン）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、アドリブラスチン）、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（ゲナセンス） オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームのドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用の同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割型シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブとＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブとＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブとＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（リツキシマブ−ＭＣＰ）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、上記がんは黒色腫である。本明細書中に記載される化合物と合わせて使用するために適切な剤としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）であって、必要に応じてカルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンなどの他の化学療法薬物と一緒
のもの；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」；シスプラチンと、ビンブラスチンと、ＤＴＩＣまたはテモゾロミドまたはＹＥＲＶＯＹＴＭとの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明による化合物はまた、黒色腫の処置において、サイトカイン（例えば、インターフェロンアルファ、インターロイキン２）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる、免疫療法薬物と合わせられ得る。
記載される化合物はまた、黒色腫の処置において、ワクチン療法と合わせられ得る。抗黒色腫ワクチンは、ある点では、ポリオ、麻疹、およびムンプスなどのウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために使用される抗ウイルスワクチンと類似している。弱化黒色腫細胞、または抗原と呼ばれる黒色腫細胞の一部分は、黒色腫細胞を破壊するように身体の免疫系を刺激するために、患者に注入され得る。
腕または脚に制限された黒色腫はまた、本明細書中に記載される１つまたはより多くの化合物を含む剤の組み合わせ物を用いて、高温の隔離された肢体還流技術を使用して、処置され得る。この処置プロトコルは、関与する肢体の循環を身体の残りの部分から一時的に分離し、そして高用量の化学療法剤を、この肢体に血液を送る動脈に注入し、これによって、この高用量を曝露すると重篤な副作用を引き起こし得る用量に内部器官を曝露することなく、腫瘍の領域に高用量を提供する。通常、この流体は、１０２°〜１０４°Ｆに加温される。メルファランは、この化学療法手順において最も頻繁に使用される薬物である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる別の剤と一緒に与えられ得る。
治療的処置は、幹細胞の移植または処置による前述の治療のいずれかで補充するか、またはそれらと組み合わせることができる。改変された手法の一例は、モノクローナル抗体がインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射免疫療法である。併用療法の例として、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられるが、これらに限定されない。
他の治療手順として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートを伴う骨髄切除、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置型の末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、慣例的な外科手術、放射線療法、および骨髄非破壊的な同種造血幹細胞移植が挙げられる。
抗ＨＢＶ併用療法
特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＢＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許
容される塩を、ＨＢＶ感染を処置するために適切である、治療有効量の１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤、および薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する、医薬組成物が提供される。
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて含む、キットが提供される。
上記実施形態において、このさらなる治療剤は抗ＨＢＶ剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＢＶ併用薬物、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸塩共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（Ｓｈｏｒｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ）（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ）（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（ＤＡＲＴ）（登録商標）、デュオボディ（Ｄｕｏｂｏｄｙ）（登録商標）、バイト（Ｂｉｔｅ）（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（ＴａｎｄＡｂ）（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ））、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａ
ｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ８７２２０５４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、に開示されるもののような化合物、およびＨＢＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＢＶ併用薬物、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαセレプターリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体が挙げられる）、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、ＨＢＶを処置するために有用な、１つまたはより多くの他の化合物を任意選択で含有し得る。特定の実施形態において、この錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分（例えば、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ｔｌｒ７のモジュレーター、ｔｌｒ８のモジュレーター、ｔｌｒ７およびｔｌｒ８のモジュレーター、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的
とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸塩共輸送ポリペプチド）阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組み合わせ）を含有し得る。
特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬に適切である。
特定の実施形態において、さらなる治療剤は：
（１）フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））；アデホビル＋クレブジン、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮα、ＡＢＸ−２０３＋アデホビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮα、およびＧＢＶ−０１５から選択される併用薬物；
（２）ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、フマル酸テノホビルジピボキシル、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（タイゼカ（Ｔｙｚｅｋａ）（登録商標））、プラデフォビル（ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒ）、クレブジン、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、リバビリン、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、フォスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ファムシクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フソリン（ｆｕｓｏｌｉｎ）、ＡＧＸ−１００９およびメタカビル（ｍｅｔａｃａｖｉｒ）からなる群より選択されるＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；
（３）リンタトロミド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、イミドール塩酸塩、インガロン（Ｉｎｇａｒｏｎ）、デルマビル（ｄｅｒｍａＶｉｒ）、プラケニル（ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（ヒドロキシクロロキン）、プロリューキン（ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゲポン（Ｇｅｐｏｎ）、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫調節薬；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモッド、レシキモッド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、リムトップ（Ｌｉｍｔｏｐ）、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２ ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レ
セプター７モジュレーター；
（５）モトリモッド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、レシキモッド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター８モジュレーター；
（６）リンタトロミド、ポリ−ＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、リボキソン（Ｒｉｂｏｘｘｏｎ）、リボキシム（Ｒｉｂｏｘｘｉｍ）およびＮＤ−１．１からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター３モジュレーター；
（７）インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、ベルドナ（Ｖｅｌｄｏｎａ）、インフラデュア（Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ）、ロフェロン−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮα−２ａ）、Ｐ−１１０１、アルゲロン（Ａｌｇｅｒｏｎ）、アルファロナ（Ａｌｆａｒｏｎａ）、インガロン（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換えスーパー化合物インターフェロン）、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮα−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、ビオフェロン（Ｂｉｏｆｅｒｏｎ）、ノバフェロン（Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ）、インムタグ（Ｉｎｍｕｔａｇ）（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標））、シャフェロン（Ｓｈａｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ラフェロナム（Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ）、ビペグ（Ｖｉｐｅｇ）、ブラウフェロン（ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ）−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα（Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ）、レアルジロン（Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ）、ランスチオン（Ｌａｎｓｔｉｏｎ）、ペガフェロン（Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ）、ＰＤフェロン−Ｂ（ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ）ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ（ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ ２ｂ）、カルフェロン（Ｋａｌｆｅｒｏｎ）、ペグナノ（Ｐｅｇｎａｎｏ）、フェロンスレ（Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ）、ペギヘプ（ＰｅｇｉＨｅｐ）、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ（Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ）、レアルファ２Ｂ（Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ）、レリフェロン（Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ（Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ）、プロキフェロン（Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ）、ユニフェロン（Ｕｎｉｆｅｒｏｎ）、ウリフロン（Ｕｒｉｆｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン（Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、シャンフェロン（Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ）、ライフェロン（Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ）、シャン・シェン・レイ・タイ（Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ）、インテフェン（ＩＮＴＥＦＥＮ）、シノゲン（ＳＩＮＯＧＥＮ）、フカンタイ（Ｆｕｋａｎｇｔａｉ）、ペグスタット（Ｐｅｇｓｔａｔ）、ｒＨＳＡ−ＩＦＮα−２ｂおよびインテラポ（Ｉｎｔｅｒａｐｏ）（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロンαセレプターリガンド；
（８）アストドリマー（ａｓｔｏｄｒｉｍｅｒ）からなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０の調節因子；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ ９ＡＣ、ＲＥＰ−９ＣおよびＲＥＰ ９ＡＣ’からなる群より選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤、
（１１）ＣＹＴ００３から選択されるＴｏｌｌ様レセプター９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択されるシクロフィリン阻害剤；
（１３）ヘキサキシム（Ｈｅｘａｘｉｍ）、ヘプリサブ（Ｈｅｐｌｉｓａｖ）、モスキリックス（Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ）、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、ヘベルペンタＬ（Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ）、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、テトラブハイ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、ヘパトロール−０７（Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７）、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、エンゲリックスＢ（Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ）（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、ビームゲン、ユーフォラバク（Ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、ユートラバク（Ｅｕｔｒａｖａｃ）、アンリックス−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ（ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ）、インファンリックス−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ（Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ）、ペンタビオバクシン（Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ）ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、コンバク（Ｃｏｍｖａｃ）４、ツインリックス（Ｔｗｉｎｒｉｘ）、ユーバックス−Ｂ（Ｅｕｖａｘ−Ｂ）、トリタンリックス（Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ）ＨＢ、インファンリックスＨｅｐ Ｂ、コンバックス（Ｃｏｍｖａｘ）、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、イ・タイ（Ｙｉ Ｔａｉ）、ヘベルビオバク（Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ）ＨＢ、トリバク（Ｔｒｉｖａｃ）ＨＢ、ゲルバックス（ＧｅｒＶａｘ）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、ビリベ（Ｂｉｌｉｖｅ）、ヘパバックス−ジーン（Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ）、スーパーバックス（ＳＵＰＥＲＶＡＸ）、コンバク５、シャンバク−Ｂ（Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ）、ヘブスリン（Ｈｅｂｓｕｌｉｎ）、レコンビバックス（Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ）ＨＢ、レバク（Ｒｅｖａｃ）Ｂ ｍｃｆ、レバクＢ＋、フェンドリックス（Ｆｅｎｄｒｉｘ）、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、アビ−ＨＢ（ａｂｉ−ＨＢ）（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、テトラブハイ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（イプシロンＰＡ−４４）、ヘパトロール−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ベバク（Ｂｅｖａｃ）、レバクＢ ｍｃｆ、レバクＢ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＮＯ−１８００、組換えＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂからなる群より選択されるＨＢＶウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択される、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター；
（１９）トリミドックス（Ｔｒｉｍｉｄｏｘ）からなる群より選択されるリボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択される、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）ズテクトラ（Ｚｕｔｅｃｔｒａ）、シャン・シェン・ガン・ディ（Ｓｈａｎｇ
Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ）、ユーマンビッグ（Ｕｍａｎ Ｂｉｇ）（Ｂ型肝炎超免疫）、オムリ−Ｈｅｐ−Ｂ（Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ）、ナビ−ＨＢ（Ｎａｂｉ−ＨＢ）、ヘパテクト（Ｈｅｐａｔｅｃｔ）ＣＰ、ヘパガム（ＨｅｐａＧａｍ）Ｂ、イガンチベ（ｉｇａｎｔｉｂｅ）、ニウリバ（Ｎｉｕｌｉｖａ）、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびフォベプタ（Ｆｏｖｅｐｔａ）（ＢＴ−０８８）からなる群より選択される、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含めたＨＢＶ抗体；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
（２４）シマルファシン（Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）からなる群より選択されるチモシンアゴニスト；
（２５）組換えＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）；組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）およびセルモロイキンからなる群より選択されるサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０からなる群より選択される、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択されるＮＯＤ２の刺激物質；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化サイモシンα１からなる群より選択される組換えチモシンα−１；
（３０）イソチアフルジン（ｉｓｏｔｈｉａｆｌｕｄｉｎｅ）、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびキシンガンチー（Ｘｉｎｇａｎｔｉｅ）からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、リゴセルチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート（ＣＡＩ ｏｒｏｔａｔｅ）、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択され
るＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ−４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６、およびＡＣ−００２５からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（３６）ゲンチオピクリン（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｉｎ）（ゲンチオピクロシド（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｏｓｉｄｅ））、ニタゾキサニド、ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、オリゴチド（Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ）、ミボチレート（Ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ）、フエロン、レバミゾール、カ・シュ・ニン（Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ）、アロフェロン（Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ）、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、ヘプバルナ（Ｈｅｐｂａｒｎａ）、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、ヘプインフェン（Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ）、ダスクロスター（ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ）００１４−０１、ジアンガンタイ（Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ）（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピクロシド（ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ）、ＧＡ５ ＮＭ−ＨＢＶ、ダスクロスター−００３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｕｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元グルタチオンおよびＺＨ−２Ｎからなる群より選択される、ＨＢＶを処置するための他の薬物；ならびに
（３７）ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ８７２２０５４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、およびＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示される化合物
のうちの１つまたはより多くから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、２つのさらなる治療剤と合わせられる。他の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、３つのさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、４つのさらなる治療剤と合わせられる。この１つ、２つ、３つ、４つまたはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得、そして／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに：免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチンＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる）））、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。
別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許
容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。
別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。
別の特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤、ならびに：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、クレブジン（登録商標）、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロン
アルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンから選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標
）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、組換えチモシンα−１、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる））、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンからなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、５〜１０ｍｇ；５〜１５ｍｇ；５〜２０ｍｇ；５〜２５ｍｇ；２５〜３０ｍｇ；２０〜３０ｍｇ；１５〜３０ｍｇ；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で合わせられ得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１００〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１００〜１５０ｍｇ；１００〜２００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ；１００〜３００ｍｇ；１００〜３５０ｍｇ；１５０〜２００ｍｇ；１５０〜２５０ｍｇ；１５０〜３００ｍｇ；１５０〜３５０ｍｇ；１５０〜４００ｍｇ；２００〜２５０ｍｇ；２００〜３００ｍｇ；２００〜３５０ｍｇ；２００〜４００ｍｇ；２５０〜３５０ｍｇ；２５０〜４００ｍｇ；３５０〜４００ｍｇまたは３００〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１５０ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物）で合わせられ得る。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物が、上記のような１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせられる場合、この組成物の成分は、同時または逐次的な投薬計画として投与される。逐次投与される場合、この組み合わせ物は、２回または２回より多い投与で投与され得る。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、患者への同時投与のためのユニタリ剤形に（例えば、経口投与のための固体剤形として）、１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と一緒に投与される。本明細書中に開示される化合物と１つまたはより多く
のさらなる治療剤との同時投与は一般に、本明細書中に開示される化合物と１つまたはより多くのさらなる治療剤との同時投与または逐次投与と呼ばれ、その結果、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物と、１つまたはより多くのさらなる治療剤との両方が、患者の身体内に存在する。
同時投与は、単位投薬量の本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の前または後の投与（例えば、１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の、本明細書中に開示される化合物の投与）を包含する。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が先に投与され、その後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与が行われる。あるいは、他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が先に投与され、その後、単位用量の本明細書中に開示される化合物の投与が、数秒以内または数分以内に行われる。いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が先に投与され、その後、ある時間（例えば、１時間〜１２時間）の後に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与が行われる。他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が先に投与され、その後、ある時間（例えば、１時間〜１２時間）の後に、単位用量の本明細書中に開示される化合物の投与が行われる。
抗ＨＩＶ併用療法
ある特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
ある特定の実施形態において、本開示は、ＨＩＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、ＨＩＶ感染を処置するために適切な１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤、および薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物が提供される。
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて含有するキットが提供される。
上記実施形態において、このさらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド
阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤（ｆｕｓｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））およびＣＤ４結合阻害剤（ＣＤ４ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶキャプシドを標的とする化合物（「キャプシド阻害剤（ｃａｐｓｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」；例えば、キャプシド重合阻害剤またはキャプシド分断化合物（例えば、ＷＯ ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、およびＷＯ
２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示されるもの）、薬物速度論エンハンサー（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
さらなる実施形態において、このさらなる治療剤は、以下のうちの１つまたは１つより多くから選択される：
（１）アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｍａｖｉｒ）、サキナビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ １８５９からなる群より選択される、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（２）カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビレン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ）、ＢＩＬＲ ３５５ ＢＳ、ＶＲＸ ８４０７７３、レルシビリン（ｌｅｒｓｉｖｉｒｉｎｅ）（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群より選択される、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤またはＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、硫酸アバカビル、アムドキシビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、フォスファジド、フォジブジンジドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびフォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）（以前はＨＤＰ ９９．０００３）、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、フマル酸テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群より選択される、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；
（４）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、チコル酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェ
ネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ ０１１、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）およびＧＳＫ−７４４からなる群より選択される、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（５）ＨＩＶ非触媒部位、アロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）（ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、ＷＯ ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない）；
（６）エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、アルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、およびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択される、ｇｐ４１阻害剤；
（７）ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−０７０；
（８）侵入阻害剤ＳＰ０１Ａ；
（９）ｇｐ１２０阻害剤ＢＭＳ−４８８０４３；
（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤であるイムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
（１１）アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、セニクリビロク（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択される、ＣＣＲ５阻害剤；
（１２）イダリツマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）（ＴＭＢ−３５５）およびＢＭＳ−０６８（ＢＭＳ−６６３０６８）からなる群より選択される、ＣＤ４結合阻害剤；
（１３）コビシスタット（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）およびＳＰＩ−４５２からなる群より選択される、薬物速度論エンハンサー；および
（１４）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ ００２６、ＣＹＴ ９９００７Ａ−２２１ ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ １１９、ＡＬＧ ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせ。
特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、モトリモッド、レシキモッド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍ
ａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、 ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されるものからなる群より選択される、Ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーターである。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１種、２種、３種、４種、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、２種のさらなる治療剤と合わせられる。他の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、３種のさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、４種のさらなる治療剤と合わせられる。これらの２種、３種、４種、またはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得るか、またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物速度論エンハンサーと合わせられる。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、硫酸アバカビル、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、または半フマル酸テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｈｅｍｉｆｕｍａｒａｔｅ）と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、または半フマル酸テノホビルアラフェナミドと合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、硫酸アバカビル、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、および半フマル酸テノホビルアラフェナミドからなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）およびラミブジンからなる群より選択される第二のさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、および半フマル酸テノホビルアラフェナミドからなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と合わせられ、ここでこの第二のさらなる治療剤はエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）である。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物が、上記のような１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせられる場合、この組成物の成分は、同時または逐次的な投薬計画として投与される。逐次投与される場合、この組み合わせ物は、２回または２回より多い投与で投与され得る。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、患者への同時投与のためのユニタリ剤形に（例えば、経口投与のための固体剤形として）、１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と一緒に投与される。本明細書中に開示される化合物と１つまたはより多くのさらなる治療剤との同時投与は一般に、本明細書中に開示される化合物と１つまたはより多くのさらなる治療剤との同時投与または逐次投与と呼ばれ、その結果、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物と、１つまたはより多くのさらなる治療剤との両方が、患者の身体内に存在する。
同時投与は、単位投薬量の本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の前または後の投与（例えば、１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の、本明細書中に開示される化合物の投与）を包含する。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が先に投与され、その後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与が行われる。あるいは、他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が先に投与され、その後、単位用量の本明細書中に開示される化合物の投与が、数秒以内または数分以内に行われる。いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が先に投与され、その後、ある時間（例えば、１時間〜１２時間）の後に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与が行われる。他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が先に投与され、その後、ある時間（例えば、１時間〜１２時間）の後に、単位用量の本明細書中に開示される化合物の投与が行われる。
キット
また本明細書では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および適切なパッケージングを含むキットが提供される。一実施形態では、キットはさらに、使用のための指示を含む。一態様では、キットは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、ならびに本明細書に記載の疾患または状態を含む徴候の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または指示を含む。
また本明細書では、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を、適切な容器内に含む製品が提供される。容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、および静注用バッグであり得る。
医薬組成物および投与様式
本明細書に提供されている化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、また本明細書では、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物の１つまたは複数、ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も提供される。適切な薬学的に許容されるビヒクルとして、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液を含めた希釈剤、ならびに様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、薬学分野で周知の手法で調製
される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ．， 第１７編（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， 第３編（Ｇ． Ｓ． ＢａｎｋｅｒおよびＣ． Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ編）参照。
医薬組成物は、単回または複数回用量で投与することができる。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路を含む、様々な方法によって投与することができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、または吸入剤として投与することができる。
１つの投与様式は、例えば、注射によって非経口で行われる。注射による投与のために本明細書に記載の医薬組成物を組み込むことができる形態として、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を用いる、水性もしくは油性懸濁液、または乳濁液、ならびにエリキシル、マンニトール、ブドウ糖、または滅菌水溶液、および類似の医薬品用ビヒクルが挙げられる。
経口投与は、本明細書に記載の化合物を投与するための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤による投与であり得る。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物を含む医薬組成物を作製する場合、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体において）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態であり得る。
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を含むことができる。
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いる被験体への投与後に活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出の薬物送達系は、浸透圧ポンプ系およびポリマーでコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法における使用のための別の製剤では、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本明細書に記載の化合物の連続的または非連続的注入を提供することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照。このようなパッチは、医薬品の連続的、パルス的、またはオンデマンド式送達に合わせて構成されてよい。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を、医薬用の賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質なものと言及する場合、活性成分は、組成物全体にわたって均一に分散させられてよく、したがって組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に、容易に分割されてよい。
本明細書に記載の化合物の錠剤または丸剤は、長時間作用という利点を付与する剤形を提供するためまたは胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るか、またはその他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部の投薬構成成分および外部の投薬構成成分を含むことができ、外部の投薬構成成分は、内部の投薬構成成分の上に外被の形態で存在する。２種の構成成分は、胃内での崩壊に耐え、内部の構成成分を無傷で十二指腸へと通過させるか、または放出を遅延させるように働く腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料を使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物の溶液および懸濁物、ならびに散剤を挙げることができる。液体または固体組成物は、前述の通り、適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸器経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にされてもよい。霧状にされた溶液は、霧化デバイスから直接吸入され得るか、または霧化デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または散剤組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与することができる。
投与量
任意の特定の被験体に合った本願の式の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている被験体の特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。例えば、投与量は、被験体の体重１キログラム当たり数ミリグラムの本明細書に記載の化合物（ｍｇ／ｋｇ）と表すことができる。約０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。一部の実施形態では、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇが適している場合がある。他の実施形態では、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。例えば、子どもおよび成人の両方に薬物を使用する場合またはイヌなどの非ヒト被験体における有効な投与量をヒト被験体に対して適した投与量に変換する場合に生じるように、大きさが著しく異なる被験体の間で投与量を調整する場合には、被験体の体重に従って正規化することが特に有用である。
また、１日投与量は、１用量または１日当たり投与される本明細書に記載の化合物の総量と説明することができる。式Ｉの化合物の１日投与量は、約１ｍｇ〜４，０００ｍｇ、約２，０００〜４，０００ｍｇ／日、約１〜２，０００ｍｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約２０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日、または約１５〜１５０ｍｇ／日であり得る。
経口投与される場合、ヒト被験体の１日当たりの総用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約１０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日、または約１００〜１５０ｍｇ／日であり得る。
本願の化合物またはその組成物は、前述の任意の適切な様式を使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、これらの化合物の投与またはそれらによる処置は、数日間継続することができ、例えば一般に、処置は、１サイクルの処置で少なくとも７日、１４日、または２８日間継続される。処置サイクルは、がん化学療法で周知であり、サイクル間で約１〜２８日、一般に約７日または約１４日の休止期間が交互に頻繁に設けられる。また処置サイクルは、他の実施形態では、連続的であってもよい。
特定の一実施形態では、方法は、被験体に、１日の初期用量が約１〜５００ｍｇの本明細書に記載の化合物を投与すること、および臨床有効性が達成されるまで一定量ずつ用量を増大させることを含む。約５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの増分を使用して、用量を増大させることができる。投与量は、毎日、一日おき、週２回、または週１回増大させることができる。
式Ｉの化合物の合成
化合物は、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかとなるそれらの日常的な改変を使用して、調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣例的な周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成することができる。利用可能な場合には、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給者から試薬を市販で購入してもよい。
一般合成
本明細書に記載の化合物の典型的な実施形態は、下記の一般的な反応スキームを使用して合成することができる。一般的なスキームは、出発材料を類似の構造を有する他の材料で置き換えることによって変更され、それに応じて異なる生成物をもたらし得ることが、本明細書の説明を考慮すると明らかになる。対応する生成物を提供するために出発材料がどのように変わるかの数々の例を提供する合成の説明は、以下に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に調査によって決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給源から得られるか、または公開されている方法を使用して合成される。本開示に記載の実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の調査によって、各置換基の独自性が提供される。最終生成物の独自性によって、一般に本明細書の実施例を考慮して、簡単な調査プロセスにより必要な出発材料の独自性が明らかになる。一般に、本明細書に記載の化合物は、通常、室温でおよび気圧で安定し、単離可能である。
合成反応パラメータ
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変わり得るが、このような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順により決定され得る。
さらに、当業者に明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するために、従来の保護基が必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ． Ｍ．
Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋお
よびそこに引用される参考文献に記載されている。
さらに、本開示の化合物は、１つまたはより多くのキラル中心を含み得る。従って、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化された混合物として、調製または単離され得る。全てのこのような立体異性体（および富化された混合物）は、他に示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、当該分野において周知である光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物が、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、およびキラル分割剤などを使用して分離され得る。
以下の反応のための出発物質は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変更によって調製され得る。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＵＳＡ）などの市販供給源から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第１巻〜第１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， 第１巻〜第５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， 第１巻〜第４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， ａｎｄ Ｓｏｎｓ， 第５版， ２００１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）などの標準的な参考書に記載されている手順またはその明らかな変更によって、調製され得る。
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」、または「不活性な溶媒」は、これらと共に記載されている反応条件の下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール等を含む）。本発明の反応に使用される溶媒は、逆のことが定められていない限り、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素の下で実施される。
用語「適量」は、記載の機能を達成するのに十分な、例えば溶液を所望の体積（すなわち１００％）にするのに十分な量を添加することを意味する。
式Ｉの化合物
式Ｉの化合物は、最初に置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはベンゾイミダゾールコアを提供し、そして任意選択で、このコアを所望のようにさらに修飾して、本明細書中に記載される置換基を与えることによって、調製され得る。
スキーム１は、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘが、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてＲ４が、本明細書中で定義されるような
Figure 2019070042
 であるか、または必要に応じて標準的な反応条件および保護／脱保護工程を使用してこれに変換される官能基である、式Ｉの化合物の調製を示す。
スキーム１
Figure 2019070042
スキーム１において、適切に置換された１−ａと１−ｂとを、適切な溶媒（例えば、ギ酸、エタノールなど）中で、高温（代表的には約８０〜１００℃）でカップリングして環化させて、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはベンゾイミダゾールコア１−ｃを提供する。次いで、１−ｃは、その対応するチオアミド１−ｄに、ローソン試薬（すなわち、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）を使用して標準的な条件下で変換される。１−ｅは、ヒドロキシルアミンを使用するチオアミド１−ｄの環化によって得られる。化合物１−ｆを得るための１−ｅの加水分解は、適切な塩基（例えば、ＮａＯＨ）との反応により達成される。あるいは、１−ｃは、五塩化リンを使用して、その後、水性ヒドロキシルアミンで処理して、化合物１−ｆに転換される。
スキーム２は、Ｒｔが水素であり、そしてＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＸが、本明細書中で定義されるとおりである、式Ｉの化合物の合成を示す。
スキーム２
Figure 2019070042
スキーム２において、２−ａは、発煙硝酸を使用してニトロ化されて、２−ｂを提供し、これが次いで、還元条件下（例えば、亜鉛、鉄など）で環化されて、Ｃ−２非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはベンゾイミダゾール２−ｃを提供する。アミド２−ｅは、その対応するエステル２−ｃを適切なアミン２−ｄと、標準的なアミド結合形成反応条件下で反応させることにより提供され、これが次いで、スキーム１において上に示される方法を使用して、式Ｉの化合物に変換される。
スキーム３は、Ｒｔが−ＮＨ２であり、そしてＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＸが、本明細書中で定義されるとおりである、式Ｉの化合物の合成を示す。
スキーム３
Figure 2019070042
スキーム３において、３−ｂは、３−ａとブロモシアンとの反応によって得られる。アミド３−ｄは、その対応するエステル３−ｂと、適切なアミン３−ｃとを、適切なアミド結合形成反応条件下で反応させることにより提供され、これが次いで、スキーム１において上に示される方法を使用して、式Ｉの化合物に変換される。
特定の実施形態において、このプロセスは、式Ｉの化合物において、所望の
Figure 2019070042
 基を提供するために、Ｒ４（スキーム１）の保護および脱保護／さらなる修飾を含み得る。スキーム４は、Ｒｔ、Ｒｍ、ｍ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＸが、本明細書中で定義されるとおりである、式Ｉの化合物を提供するための、例示的な保護／脱保護またはさらなる修飾を示す。
スキーム４
Figure 2019070042
スキーム４において、適切に置換された４−ａは、適切な保護基ＰＧ（例えば、シリルエーテル（例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびそこに引用される参考文献を参照のこと））を使用して保護されて、４−ｂを提供し得る。次いで、４−ｂは、スキーム１において上に示されるように、その対応するチオアミド４−ｃに変換され、そしてヒドロキシルアミンを使用して環化されて、４−ｄを提供する。次いで、４
−ｄは、脱保護および任意選択のさらなる修飾によって、化合物４−ｅに変換され得る。例えば、４−ｄは、脱保護され、そして適切な脱離基（例えば、ＴＭＳ−Ｏ−基）に変換され、次いで適切なアミンと反応させられて、Ｌが−ＮＲ３−である式４−ｅの化合物を提供し得る。次いで、４−ｅは、スキーム１において上に示される方法を使用して、式Ｉの化合物に変換される。
上記スキーム中の中間体の各々は、その後の工程の前に単離および／または精製され得るか、あるいは精製および／または単離なしに次の工程で使用され得る。任意の置換基の付加は、多数の異性体生成物の生成をもたらし得、これらの任意の全てのものが、従来の技術を使用して単離および精製され得ることもまた、理解される。
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例中に開示される技術は、本開示の実施において良好に機能することが本発明者によって発見された技術を代表するものであり、従って、その実施のための具体的な様式を構築すると解釈され得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの変更が、開示される特定の実施形態においてなされ得、依然として、同様または類似の結果を得ることができることを、理解する。
略語および頭字語のリスト
略語 意味
％ パーセント
℃ セ氏の度
Ａ２Ｂ アデノシンＡ２Ｂレセプター
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ／ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡＤＭＥ 吸収、分布、代謝および排泄
ＡｌＭｅ３ トリメチルアルミニウム
ＡＰＥＣＥＤ 自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー
ＡＳＫ アポトーシスシグナル調節キナーゼ
ＢＡＰＮ β−アミノプロピオニトリル
ＢＣＮＵ カルムスチン
ｂｉｃａｒｂ 重炭酸塩
ｂｒ 幅広
ＢＲＤ ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤
ＢＴＫ ブルトン型チロシンキナーゼ
ＢＴＫ ブルトン型チロシンキナーゼ
ＣＡＳ ケミカルアブストラクツサービス
ｃｃｃＤＮＡ 閉環状ＤＮＡ
ＣＣＲ Ｃ−Ｃケモカインレセプター
ＣＤ クラスターオフディファレンシエーション（Ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）
ＣＨＯＰ シクロホスファミド
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患
ＣＲＥＳＴ 石灰沈着症、レーノー症候群、食道不整律、強指症および毛細血管拡張症
ＣＲＩＳＰＲ クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート
ＣＶＰ シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン
ｄ 二重線
Ｄ ジュウテリウム
Ｄ．Ｔ．ＰＡＣＥ デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド
Ｄ／ｄ ジュウテリウム
ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３ ビス（トリメチルアルミニウム）−ＤＡＢＣＯ（登録商標）付加体
ＤＡＢＣＯ（登録商標） １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ／ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン／塩化メチレン
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＤＲ ジスコイジンドメインレセプター
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＯ ジフルオロメチルオルニチン
ＤＭＰＫ 薬物代謝および薬物動態
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＩＣ ダカルバジン
ＥＣ５０ 最大有効濃度の半分
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑｕｉｖ／ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆ 華氏
Ｆａｂ フラグメント抗原結合
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＦＣＭ フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン
ＦＣＲ フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ
ＦＯＬＦＩＲＩ フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン
ＦＲ フルダラビン、リツキシマブ
ｇ グラム
ＧＩＴＲ グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質
Ｇｐ 糖タンパク質
ｈ／ｈｒ 時間
ＨＡＴＵ （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＨｂｃＡｇ Ｂ型肝炎コア抗原
ＨＢｓＡｇ Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＢＶ Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＢｘ Ｂ型肝炎ウイルスタンパク質
ＨＤＡＣ ヒストンデアセチラーゼ
ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ 過剰分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン
Ｈｚ ヘルツ
ＩＣＥ イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド
ＩＣＯＳ 誘導性Ｔ細胞共刺激分子
ＩＤＨ イソクエン酸デヒドロゲナーゼ
ＩＤＯ１ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１
ＩＬ インターロイキン
ＩＮＣＢ２４３６０ エパカドスタット
ＩＵＰＡＣ 国際純正・応用化学連合
Ｊ 結合定数（ＭＨｚ）
ＪＡＫ ヤヌスキナーゼ
Ｋｇ／ｋｇ キログラム
ＬＡＣＡ １−アゼチジン−２−カルボン酸
ＬＣＭＳ／ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＥＴ 線エネルギー付与
ＬＯＸ リシルオキシダーゼタンパク質
ＬＯＸＬ リシルオキシダーゼ様タンパク質
Ｍ モル濃度
ｍ 多重線
Ｍ＋ 質量ピーク
Ｍ＋Ｈ 質量ピーク＋水素
ＭＣＰ ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン
Ｍｅ メチル
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ／ｍ 分
ｍｉＲＮＡ マイクロＲＮＡ
ｍｌ／ｍＬ ミリリットル
ｍＭ ミリモル濃度
ＭＭＦ エステル誘導体ミコフェノール酸モフェチルｍｍｏｌ ミリモル
ＭＭＰ マトリックスメタロプロテアーゼ
ｍｏｌ モル
ＭＰＡ ミコフェノール酸モフェチル
ＭＳ 質量分析
ＭＳ 多発性硬化症
Ｎ 規定
ＮＡＤＨ 還元型のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮＣＩＮＩ 非触媒部位、またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ｎｇ ナノグラム
ｎＭ ナノモル濃度
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＯＤ ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質
ＮＴＣＰ Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチドＰＤ プログラムされた細胞死
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＤ−Ｌ プログラム細胞死リガンド（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ）
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＰＥＩ ポリマーポリエチレンイミン
ＰＥＴ 陽電子放射断層撮影法
Ｐｈ フェニル
ＰＩ３Ｋ ホスホイノシチド３−キナーゼ
ＰＫＣ プロテインキナーゼＣ
ｐｒｅｐ 分取
ｑ．ｓ． 記載される機能を達成するために十分な量
ＲＡ 慢性関節リウマチ
Ｒ−ＣＨＯＰ リツキシマブ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）
Ｒ−ＣＶＰ リツキシマブ−ＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）
Ｒｆ 保持因子
Ｒ−ＦＣＭ リツキシマブ＋ＦＣＭ
Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ
Ｒ−ＩＣＥ リツキシマブ−ＩＣＥ
Ｒ−ＭＣＰ リツキシマブ−ＭＣＰ
ＲＰＭ １分間当たりの回転数
ｒＳＩＦＮ−ｃｏ 組換え高率複合インターフェロン（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｓｕｐｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）
ＲＴ／ｒｔ 室温
ｓ 秒
ｓ 一重線
ＳＡＨＡ ボリノスタット
ｓａｔ． 飽和
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＲＭｓ 選択的エストロゲンレセプターモジュレーター
ｓｉＲＮＡ 低分子干渉ＲＮＡ
ＳＩＲＰ シグナル調節タンパク質
ＳＬＥ 全身性エリテマトーデス
ＳＰＥＣＴ シングルフォトン断層撮影
ＳＲＡ スカベンジャーレセプターＡ
Ｓｒｃ がん原遺伝子チロシン−プロテインキナーゼｓｓｈＲＮＡｓ ショート合成ヘアピンＲＮＡ
ＳＴＩＮＧ グラフィックへおよびグラフィック内の配列（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔｏ ａｎｄ ｗｉｔｈＩＮ Ｇｒａｐｈｉｃｓ）
ＳＹＫ 脾臓チロシンキナーゼ
ｔ 三重線
ＴＡＬＥＮｓ 転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドＴＣＡ トリクロロ酢酸
ＴＥＡ トリエチルアミン
ｔｅｍｐ． 温度
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＩＧＩＴ ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター
ＴＩＭ Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメインＴＫＭ−ＨＢＶ ＴＫＭ−ＨｅｐＢ
Ｔｌｒ Ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター
ＴＮＦ 腫瘍壊死因子
ＴＰＬ２ セリン／トレオニンキナーゼ
Ｖａｃ 減圧
ｗ／ｖ 重量／体積
ｗ／ｗ 重量／重量
ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ−２ａ ＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ
ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ−２ｂ Ｙｐｅｇインターフェロンアルファ−２ｂ
δ 化学シフト（ｐｐｍ）
μｇ マイクログラム
μＬ／μｌ マイクロリットル
μＭ マイクロモル濃度
μｍ マイクロメートル
μｍｏｌ マイクロモル
実施例１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
３−ホルムアミド−４−メチル安息香酸メチル。−３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（５．１ｇ， ３１ｍｍｏｌ）のギ酸（４２ｍＬ）中の溶液を１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷した。水を添加し、そしてその水層を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３． １９４．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３−ホルムアミド−４−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル。３−ホルムアミド−４−メチル安息香酸メチル（５．３ｇ，２７ｍｍｏｌ）を発煙硝酸に０℃で４５分間かけて少しずつ添加した。この反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで氷を添加し、そしてこの混合物を室温で１．５時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、そして水で洗浄した。この固体をシリカゲルにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ５．
２３９．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル。３−ホルムアミド−４−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）および鉄（１．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中の混合物を７０℃で３時間撹拌した。この冷却した反応混合物に酢酸エチルおよび水を添加し、そしてこの混合物を濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで洗浄した。その水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２． １９１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド。３−クロロ−４−フルオロアニリンの（２５３ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）ジクロロエタン中の溶液に、０℃で窒素下でトリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｍ，１．７４ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）を滴下により５分間かけて添加した。この溶液を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、そしてこの溶液に４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（２２０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８５℃で６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。この混合物に酢酸エチルおよび１０％のクエン酸を添加し、そして生じた沈殿物を濾過し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ． ３０４．４ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（１５４ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）、五塩化リン（１５８ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）の、塩化ホスホリル（１．５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の混合物
を８０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてエタノール（１．５ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物に水中５０％のヒドロキシルアミン（０．３１１ｍＬ，５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ． ３１９．１ （Ｍ＋１）。
実施例２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
硝酸（１８ｍＬ）をドライアイス／アセトン浴内で−１０℃まで冷却し、そして２−ホルムアミド−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１．９７ｇ，７．０ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を−１０℃で４時間撹拌した。この反応を水（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、２−ホルムアミド−３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルを異性体の混合物として得た。
２−ホルムアミド−３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（２．２ｇ，７．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（０．１０８ｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応物を室温で撹拌した。亜鉛粉末（０．１０８ｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加し、そして添加の完了後、この反応物を５分間撹拌した。次いで、その亜鉛を減圧濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この粗製物質を水（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、３−アミノ−２−ホルムアミド−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルを得た。
３−アミノ−２−ホルムアミド−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１．３２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をギ酸（１５ｍＬ）に溶解させ、そして８０℃まで１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、減圧中で濃縮し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを得た。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロ
メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド。実施例２を、実施例１０と同様に、４−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２． ３８９．０／３９１．１ （Ｍ＋１）。
実施例３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド）を、実施例５９と同様に、６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ． ３２３．１／３２５．０ （Ｍ＋１）。
実施例４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４を、実施例５９と同様に、５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ． ３２３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５を、実施例５９と同様に、４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ． ３２３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ − ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄｄ，
Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例６：４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６を、実施例５９と同様に、４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ． ３３９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１
（ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１
（ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６，
２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例７を、実施例５９と同様に、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ． ３７３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｄ， Ｊ
＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ
＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例８を、実施例５９と同様に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏ． ３０５．１ （Ｍ＋１）。
実施例９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
３，５−ジフルオロ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸。濃硝酸（水中６５％，７．５ｍＬ）および硫酸（１５ｍＬ）の溶液に、０℃で３，５−ジフルオロ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加した。この溶液を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、そして生じた沈殿物を濾過し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物（６．３ｇ）を得た。Ｃ８Ｈ５Ｆ２ＮＯ４． ２１７．９ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロ−４−メチル−２−ニトロベンズアミド。３−クロロ−４−フルオロアニリン（６７０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．９ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化ホスホリル（０．６４ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカに吸着させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．６ｇ）を得た。Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３． ３４５．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンズアミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロ−４−メチル−２−ニトロベンズアミド（６７４ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）およびエタノール中２８％の水性水酸化アンモニウム（２ｍＬ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。この溶液に水を添加し、そして生じた沈殿物を濾過し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物（５８３ｍｇ）を得た。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３． ３６４．０ （Ｍ＋２３）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−ホルムアミド−４−メチル−２−ニトロベンズアミド。無水酢酸（０．４ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）のギ酸（４ｍＬ）中の混合物を５分間撹拌した。この溶液に３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンズアミド（５８３ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、そして冷水上に注ぎ、そして生じた沈殿物を濾過し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物（５６２ｍｇ）を得た。Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４． ３７０．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例１と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−ホルムアミド−４−メチル−２−ニトロベンズアミドを３−ホルムアミド−４−メチル−２−ニトロ安息香酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ． ３２２．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミドを、実施例１と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ． ３３７．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６
（ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
３−アミノ−４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸（１５ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、そして硫酸（２０ｍＬ）をこの溶液に滴下により５分間かけて添加した。還流冷却器を取り付け、そしてこの反応物を７１℃まで一晩加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そして減圧中で、およそ５０ｍＬの溶媒まで濃縮した。この反応物を飽和炭酸カリウムでｐＨ＝７まで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、３−アミノ−４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸メチルを黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
３−アミノ−４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゾエート（１４．５ｇ，６２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（０．９３４ｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応物を室温で撹拌した。亜鉛粉末（０．９３４ｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加し、そして添加の完了後、この反応物を５分間撹拌した。次いで、その亜鉛を減圧濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この粗製物質を水（６０ｍＬ）に溶解させ、そしてＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、２，３−ジアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルを褐色粉末として得た。
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）に溶解させ、そして密封チューブ内で１００℃まで１０分間加熱した。この反応物を室温まで放冷し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｓａｔ．重炭酸ナ
トリウム（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを褐色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（１２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶解させた。トリメチルアルミニウム（０．０８５ｍＬ，トルエン中２．０Ｍ）をこの反応物に滴下により添加し、その後、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩、不活性雰囲気下で撹拌した。この反応をｓａｔ．重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×４ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを得、これを次の反応で直接使用した。この粗製物質をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＰＣｌ５（０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を密封チューブ内で８５℃まで１２時間加熱した。この反応物を室温まで放冷し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をエタノール（２ｍＬ）とヒドロキシルアミン（０．５５ｍｍｏｌ，水中５０％）との予備混合溶液に溶解させ、そしてこの反応物を室温で５分間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを白色固体として得た。Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ． ３４１．１／３４３．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１１：６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
５−クロロ−３−ホルムアミド−２−ニトロ安息香酸メチルを、実施例１と同様に、３−アミノ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルを３−アミノ−４−メチル安息香酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ５． ２８１．１ （Ｍ＋２３）。
Figure 2019070042
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルを、実施例１と同様に、５−クロロ−３−ホルムアミド−２−ニトロ安息香酸メチルを３−ホルムアミド−４−メチル−２−ニトロ安息香酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２． ２１１．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドを、実施例１と同様に、６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルを４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ． ３２４．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミドを、実施例１と同様に、６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ． ３３９．０ （Ｍ＋１）。
実施例１２：４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４−ブロモ−３−ホルムアミド安息香酸メチルを、実施例９と同様に、３−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルを３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンズアミドの代わりに使用して調製した。Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯ３． ２７９．９／２８１．９ ［Ｍ＋２３］＋。
Figure 2019070042
４−ブロモ−３−ホルムアミド−２−ニトロ安息香酸メチル。発煙硝酸（１４ｍＬ）に、−１０℃で４−ブロモ−３−ホルムアミド安息香酸メチル（５．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を９０分間かけて少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ、そして１．５時間かけて撹拌して室温まで温めた。その固体を濾過により単離し、そしてそのフィルターパッドを水で洗浄した。その固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインで洗浄し、シリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、所望の生成物とその位置異性体との混合物（３．５ｇ）を得た。Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ５． ３２４．９／３２６．９ ［Ｍ＋２３］＋。
Figure 2019070042
４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例１と同様に、４−ブロモ−３−ホルムアミド−２−ニトロ安息香酸メチルを３−ホルムアミド−４−メチル−２−ニトロ安息香酸メチルの代わりに使用して調製した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２． ２５４．９／２５６．９ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例１と同様に、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ． ３６８．０／３６９．９ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを、実施例１と同様に、４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して調製した。Ｃ１４Ｈ９ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ． ３８２．９／３８４．９ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１３：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）および水（２．５０ｍＬ）に溶解させた。ブロモシアン（３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を密封チューブ内で４５分間還流させた。この反応物を室温まで放冷し、そして水（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈した。その水層を単離し、そしてｓａｔ．重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８まで中和した。この中
和した水層をＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを褐色固体として得た。
Figure 2019070042
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（７５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶解させ、そして０℃まで冷却した。トリメチルアルミニウム（１．２ｍＬ，２Ｍ ヘキサン）を滴下により添加し、その後、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この反応物を７０℃まで２日間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして飽和重炭酸塩溶液でクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１×６ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をシリカゲル上に乾式装填し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを白色粉末として得た。
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（２０ｍｇ，０．０５８７ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（０．１７６ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、そして９０℃まで一晩加熱した。この反応物を室温まで放冷し、そして沈殿物を減圧濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボチオアミドを黄色油状物として得た。
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボチオアミド（２０ｍｇ，０．０５６１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドロキシルアミン（水溶液中５０％，０．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを白色固体として得た。Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ３５６．０／３５７．９ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１４：２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１４を、実施例１３と同様に、３−ブロモ−４−フルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ． ４００．０／４０２．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ − ６．５１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１５：２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１５を、実施例１３と同様に、３−ブロモアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ． ３８２．０／３８４．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１１ − ６．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６９ − ６．６３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１６：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１６を、実施例１３と同様に、３−クロロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３３８．０／３４０．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６９ − ８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ − ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．１５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１７：２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カ
ルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１７を、実施例１３と同様に、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ９Ｆ６Ｎ５Ｏ． ３９０．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｄｔ， Ｊ
＝ ７．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１８：２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１８を、実施例１５と同様に、２−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレートの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦＮ５Ｏ． ３６４．０／３６６．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ − ６．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝
８．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１９：２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１９を、実施例１４と同様に、２−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレートの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ． ３８２．０／３８４．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２０：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２０を、実施例１６と同様に、２−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレートの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ． ３２０．１／３２２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ
＝ ８．０， ２．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ − ６．５８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２１：２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２１を、実施例１７と同様に、２−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレートの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１０Ｆ５Ｎ５Ｏ． ３７２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２
（ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２２：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
３−アミノ−４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（５ｇ，２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、そして硫酸（２．５ｍＬ）をこの溶液に滴下により５分間かけて添加した。還流冷却器を取り付け、そしてこの反応物を７１℃まで一晩加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そして減圧中でおよそ５０ｍＬの溶媒まで濃縮した。この反応物を飽和炭酸カリウムでｐＨ＝７まで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（５×４０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、３−アミノ−４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸メチルを黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
３−アミノ−４−フルオロ−２−ニトロベンゾエート（２．３２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）および水（３５ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（０．１６３ｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応物を室温で撹拌した。亜鉛粉末（０．１６３ｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加し、そして添加の完了後、この反応物を５分間撹拌した。次いで、その亜鉛を減圧濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この粗製物質を水（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチルを褐色粉末として得た。
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（０．１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶解させた。ブロモシアン（０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を密封チューブ内で４５分間還流させた。この反応物を室温まで放冷し、そして水（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈した。その水層を単離し、そしてｓａｔ．重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８まで中和した。この中和した水層をＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、２−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを褐色固体として得た。
Figure 2019070042
実施例２２を、実施例１３と同様に、（２−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレートの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３３８．１／３３９．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．９， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル。２，３−ジアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、この溶液に、４−（２−イソチオシアナトエチル）モルホリン（０．４３ｇ，０．００２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩加熱し、次いでこの反応混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４７ｇ，０．００２ｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、有機層をエバポレートし、そしてその残渣をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、８４ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３．
３４１．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド。３−クロロ−４−フルオロアニリン（１２．８ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解させ、この溶液に、トリメチルアミン（０．０８８ｍｌ，トルエン中２Ｍ）およびトリエチルアミン（０．３６ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物に、４，５−ジフルオロ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、有機層をエバポレートし、そしてその残渣をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、２７ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２． ４５４．４ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ
−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド。実施例２３を、実施例１０７と同様に、ヒドロキシアミジン形成のための一般手順を使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４６９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．０１ −
６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８１ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ − ３．３６ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例２４：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例４５と同様に、３−クロロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２． ３５２．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
４−（３−クロロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを、実施例４５と同様に、Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３． ３９３．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ
）−オンおよび４−（３−クロロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを、実施例４５と同様に、４−（３−クロロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ８ＢｒＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２． ４４０．９／４４２．９ ［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３． ３７９．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド。実施例２４を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２． ４２４．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２５：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２５を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびシクロプロピルメタンアミンをそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ４０６．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２６：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２６を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびジメチルアミンをそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３８０．１ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝
７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２７：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２７を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびイソプロピルアミンをそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３９４．１ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ），
７．３１ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２８：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−４，５
−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２８を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびエチルアミンをそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３８０．１ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ − ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ − ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ − ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２９：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２９を、実施例４６と同様に、４−（３−クロロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２． ３５３．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ − ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ − ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例３０：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３０を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびメチルアミンをそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３６６．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ − ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ − ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例３１：２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３１を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍの溶液）をそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３５２．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），
４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（５．０ｇ，２５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）をギ酸（１２０ｍＬ）に溶解させ、そして８０℃で３時間撹拌した。その後、ギ酸を減圧中で除去し、そして４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを褐色固体として得た。Ｃ９Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ２， ２１３．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ），
３．９５ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ −１４６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｆ）， −１４９．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．８， １１．６ Ｈｚ， １Ｆ）。
４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（６．０ｇ，２８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の懸濁物に、ＮａＨの６０ｗｔ％の分散物（１．７ｇ，４２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）を３回に分けて添加した。気体の発生が止んだら、この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＳＥＭ−Ｃｌ（６．０ｍＬ，３４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）を添加した。その後、この氷浴を外し、そしてこの反応物を室温で３時間撹拌し、その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０分間にわたり０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを黄色固体として単離した。Ｃ１５Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓｉ， ３４２．９ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ
（３７７ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１４４．３４ （ｍ， １Ｆ）， −１５０．２０ （ｍ， １Ｆ）。
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（２．２ｇ，６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）のアセトニトリル（４６．２ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応混合物を密封容器内で１００℃で１２時間撹拌した。その後、アセトニトリルを減圧中で除去し、そしてこの粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０分間にわたり０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、結晶性黄色固体と
して得た。Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓｉ， ３７６．９／３７８．９ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（０．２９ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（０．１４ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ，３．５ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応物を６０℃で３時間撹拌し、その後、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏで希釈し、そして逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたり１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。４，５−ジフルオロ−２−モルホリノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓｉ， ４２８．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例１３と同様に、４，５−ジフルオロ−２−モルホリノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンを２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２， ４１１．１／４１３．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例３２を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２． ４２６．１／４２８．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ），
７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝
６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ６
．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ − ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例３３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（１５０ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）および１−イソチオシアナト−２−（メチルスルホニル）エタン（５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルアミン（７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を一晩加熱還流させた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに１時間加熱還流させた。この反応物を室温まで放冷し、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを得た。
Figure 2019070042
実施例３３を、実施例２２と同様に、４−フルオロ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓ． ４４４．１／４４６／１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ − ６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３４を、実施例３３と同様に、４−（２−イソチオシアナトエチル）モルホリンを１−イソチオシアナト−２−（メチルスルホニル）エタンの代わりに使用して作製した。
実施例３５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３５を、実施例３９と同様に、２−（メチルスルホニル）エタンアミンをＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して、環化反応においてトリエチルアミン（１．２ｅｑ）を添加して、作製した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓ．
４６２．１／４６４．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄｔ， Ｊ
＝ ９．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３６を、実施例３９と同様に、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンをＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ５Ｎ６Ｏ． ５０３．２／５０５／２ （Ｍ＋１）。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ），
８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ
＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例３７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３７を、実施例３９と同様に、１−モルホリノプロパン−２−アミンをＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４８３．１／４８５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ７．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ − ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（０．１６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、メタノール中２Ｍのメチルアミンの溶液（０．７６ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ，３．５ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応物を６０℃で２時間撹拌し、その後、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。４，５−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを黄色油状物として得た
。Ｃ１６Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓｉ． ３７２．０５ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例１３と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンを２−アミノ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用し、そして室温で一晩撹拌して、作製した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたり１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、そしてＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ． ３５５．０６／３５６．９８ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例３８を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ３７０．０５／３７１．９８ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ − ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７３．７， −１２６．８ ， −１４７．４ ， −１５５．１ （ＴＦＡ塩）。
実施例３９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（０．２５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）のＤＭＳＯ（１．２５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．１０ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応物を６０℃で６時間撹拌し、その後、ＤＭＦ／水で希釈し、そして逆相ＨＰＬＣ（１５分間にわたり１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として得た。Ｃ２０Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４４３．１８ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（ＴＦＡ塩，１５９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（２０９ｍｇ，１ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ）のＤＣＥ（７．５ｍＬ）中の溶液に、トルエン中２ＭのＡｌＭｅ３の溶液（１．２６ｍＬ，３ｍｍｏｌ，７ｅｑｕｉｖ）を室温で添加した。この反応物を一晩撹拌し、その後、２Ｍの水性ＮａＯＨでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。ＳＥＭ脱保護を一晩撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（１５分間にわたり１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４２６．１８／４２８．１３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例３９を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４４１．１２／４４３．０９ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ，
１Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．００ − ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７３．７， −１２７．１， −１４９．４， −１５６．５。
実施例４０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、２−メトキシエタンアミンおよびトリエチルアミン（１ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。４，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ１８Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓｉ． ４１６．０９／４１７．０７ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２． ３９９．０９／４０１．０２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４０を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２． ４１４．０９／４１６．０１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．１８ （６Ｆ）， −１２６．９６ （１Ｆ）， −１４７．４４ （１Ｆ）， −１５５．１８
（１Ｆ）。
実施例４１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。４，５−ジフルオロ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４５５．２１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４３８．２１／４４０．１２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４１を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４５３．１４／４５５．１１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４
（ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５−３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５−３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９４ （９Ｆ）， −１２７．３４ （１Ｆ）， −１５０．３２ （１Ｆ）， −１５７．０２ （１Ｆ）。
実施例４２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２１Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４５７．２２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４４０．２１／４４２／１１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４２を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ
Ｆ３Ｎ６Ｏ． ４５５．１８／４５７．１１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），
３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ − ３．１３
（ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９， −１２７．３， −１５０．３， −１５７．１。
実施例４３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ１９Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４２９．１７ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４１２．１９／４１４．０９ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４２７．１４／４２９．０９ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５，
２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９９ （９Ｆ）， −１２７．３２ （１Ｆ）， −１５０．２８ （１Ｆ）， −１５６．８３ （１Ｆ）。
実施例４４：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４４を、実施例５３と同様に、１−メチルピペリジン−３−カルボン酸を３−（ジメチルアミノ）プロパン酸の代わりに使用して作製した。４，５−ジフルオロ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸のＴＦＡ塩を無色油状物として単離した。Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２． ２９６．１４／２９７．１２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−７−カルボン酸（ＴＦＡ塩，６３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）、３−クロロアニリン（０．０５ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、そしてＮ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として得た。Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ． ４０５．１９／４０７．１２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４４を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ４２０．２２／４２２．１７ （Ｍ＋１）。
実施例４５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル。２，３−ジアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（２．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のメトキシ酢酸（２３ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその水層を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカに吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ３． ２５７．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド。３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．３０ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６０ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素下でトリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｍ，８．９０ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）を滴下により５分間かけて添加した。この溶液を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、そしてこの溶液に４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（１．５２ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８５℃で３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水および１０％のクエン酸を添加し、そして生じた沈殿物を濾過し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２． ３７０．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（１．８０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、五塩化リン（１．５２ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）の、塩化ホスホリル（１４ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）中の混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてエタノール（１４ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物に水中５０％のヒドロキシルアミン（３．０ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間撹拌した。水をこの反応混合物に添加し、そして生じた沈殿物を濾過により集め、そして高真空で乾燥させた。この乾燥させた固体およびカルボニルジイミダゾール（１．６ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの反応混合物を１８時間撹拌した。得られた溶液をシリカゲルに吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３． ４１１．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン。４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（９
３７ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中の混合物に、０℃で、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素の溶液（３．４２ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、そしてその水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層は沈殿物を含んでおり、これを濾別して、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２０３ｍｇ）を白色固体として得た。その濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラムに装填し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。Ｃ１６Ｈ７ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２． ４５９．０ （Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３． ３９７．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド。３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン（０．０２７ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液を６５℃で１０分間撹拌した。この反応物を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に入れた。この溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（０．１９ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を精製のためにｐｒｅｐ ＨＰＬＣに直接装填して、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２． ４４２．１ （Ｍ＋１）。
実施例４６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム（０．３８ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に酢酸（０．０６ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を精製のためにｐｒｅｐ ＨＰＬＣ
に直接装填して、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２． ３７１．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ，
２Ｈ）。
実施例４７：２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７を、実施例４５と同様に、ジオキサン中０．５Ｍのアンモニアを３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ３７０．１ （Ｍ＋１）。
実施例４８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４８を、実施例４５と同様に、テトラヒドロフラン中２Ｍのメチルアミンを３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ３８４．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８４ （ｓ， １Ｈ）， １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９を、実施例４５と同様に、シクロプロピルメチルアミンを３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ．４２４．０ （Ｍ＋１）。
実施例５０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５０を、実施例４５と同様に、テトラヒドロフラン中２Ｍのエチルアミンを３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ３９８．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ − ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５１を、実施例と同様に、イソプロピルアミンを３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４１２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｓ，
１Ｈ）， ７．３３ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４
９ − ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５２を、実施例４５と同様に、ジメチルアミンを３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ３９８．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ，
１Ｈ）， ７．４０ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸。２，３−ジアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（２．０ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）プロパン酸（６．０８ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）の濃塩酸中の混合物を、密封したねじ蓋付きフラスコ内で１２０℃で一晩撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。硬化した生成物を精製せずに次の工程にそのまま使用した。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２． ２７０．１０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド。２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ，１．１１４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（３００ｍｇ，１．１１４ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル
）ホスフィン酸クロリド（５６７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてシリカゲルに吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド。実施例５３を、実施例９５と同様に作製した。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４１１．１１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝
９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ
＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドを、実施例５３と同様に、３−ブロモ−４−フルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ． ４４１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド。実施例５４を、実施例９５と同様に作製した。Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦ３
Ｎ５Ｏ． ４５６．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝
６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５５：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドを、実施例５３と同様に、３−ブロモアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ． ４２３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド。実施例５５を、実施例９５と同様に作製した。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ． ４３８．１０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ − ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ − ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５６：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドを、実施例５３と同様に、３−クロロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ． ３７９．１１（Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド。実施例５６を、実施例９５と同様に作製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３９４．１２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ − ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ − ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）酢酸エチルを、実施例５３と同様に、２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロベンズアミドを使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３． ４１２．１０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例１８３と同様に、２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）酢酸エチルを使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２． ３７０．１０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例１８３と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを使用して作製した。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ． ５２６．１８ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボチオアミドを、実施例１８３と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを使用して作製した。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ３ＯＳＳｉ． ５４２．１６ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを、実施例１８３と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボチオアミドを使用して作製した。Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ５６７．１７
（Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
メタンスルホン酸２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルを、実施例１１２と同様に、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを使用して作製した。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ７Ｓ２． ５６７．００ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド。実施例５７を、実施例１１２と同様に、メタンスルホン酸２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルをメタンスルホン酸２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ
６Ｏ． ３６３．１１ （Ｍ＋１）。
実施例５８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５８を、実施例５７と同様に、メタンスルホン酸２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルおよびジエチルアミンをメタンスルホン酸２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルおよびメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４４０．１４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３， ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（２．０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの反応物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×８ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１２２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（０．６３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に溶解させ、そして８５℃まで１２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヒドロキシルアミン（５０
％の水溶液，４．０ｍｍｏｌ）とエタノール（２ｍＬ）との予備混合溶液に溶解させ、そしてこの反応物を室温で１０分間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを白色固体として得た。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮ５Ｏ． ３０６．０／３０８．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ − ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．９２ （ｍ，
１Ｈ）， ６．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例６０：Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６０を、実施例５９と同様に、５−クロロ−２−フルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮ５Ｏ． ３０６．１／３０８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ − ６．８５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例６１：Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６１を、実施例５９と同様に、５−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１３Ｈ８ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ． ３６８．０／３７０．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例６２：Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６２を、実施例５９と同様に、５−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンを３−
クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３２４．０／３２６．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２
Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４２ − ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １０．７， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例６３：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６３を、実施例５９と同様に、３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ． ３４０．１／３４２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ − ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ − ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６４：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６４を、実施例５９と同様に、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３２４．１／３２６．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， ０Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）。
実施例６５：Ｎ−（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６５を、実施例５９と同様に、３−シクロプロピル−４−フルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ５Ｏ．
３１２．１ （Ｍ＋１）。
実施例６６：Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６６を、実施例５９と同様に、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ２．
３３８．１ （Ｍ＋１）。
実施例６７：Ｎ−（ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６７を、実施例５９と同様に、ベンゾフラン−４−アミンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｏ２． ２９４．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４
（ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝
２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例６８：Ｎ−（ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６８を、実施例５９と同様に、ベンゾフラン−６−アミンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｏ２． ２９４．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例６９：Ｎ−（ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例６９を、実施例５９と同様に、ベンゾフラン−７−アミンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｏ２． ２９４．１ （Ｍ＋１）。
実施例７０：Ｎ−（ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例７０を、実施例５９と同様に、ベンゾフラン−５−アミンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｏ２． ２９４．１ （Ｍ＋１）。
実施例７１：Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例７１を、実施例５９と同様に、酸および５−ブロモ−２−フルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦＮ５Ｏ． ３５０．１／３５２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ − ６．９２ （ｍ，
３Ｈ）。
実施例７２：Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例７２を、実施例５９と同様に、５−ブロモ−３−フルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦＮ５Ｏ． ３５０．１／３５２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６
） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ − ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例７３：Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例７３を、実施例５９と同様に、３−（トリフルオロメチル）アニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ． ３２２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝
５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ − ６．７１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例７４：Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例７４を、実施例５９と同様に、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。
Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｃ１４Ｈ９Ｆ２Ｎ５Ｏ３． ３３４．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例７５：Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例７５を、実施例５９と同様に、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ９Ｆ４Ｎ５Ｏ． ３４０．１ （Ｍ＋１）。
実施例７６：Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロアニリン（２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、その後、ＰＯＣｌ３（２．０ｍｍｏｌ）添加し、そしてこの反応物をゆっくりと室温にし、そして１５分間撹拌した。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×７ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た。
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＰＣｌ５（０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃まで一晩加熱し、室温まで放冷し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をヒドロキシルアミン（水中５０％，１．０ｍｍｏｌ）とエタノール（２ｍＬ）との予備混合溶液に溶解させ、そして室温で１０分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを得た。Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ． ３２２．０／３２４．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ − ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例７７：Ｎ−（６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（１．５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロアニリン（１１．０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（２８．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そしてその沈殿物を減圧濾過により単離した。その沈殿物を水で洗浄し、その後、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを黄色粉末として得た。
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ）を、脱気ＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）に溶解させた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を６５℃まで一晩加熱した。この反応物を室温まで放冷し、そして飽和重炭酸塩溶液でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１×５（（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で洗浄して、Ｎ−（６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た。
Ｎ−（６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３に溶解させ、ＰＣｌ５（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃まで一晩加熱した。この反応物を室温まで放冷し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をヒドロキシルアミン（水中５０％，３．０ｍｍｏｌ）とエタノール（２ｍＬ）との予備混合溶液に溶解させ、そして室温で１０分間撹拌した。この反応物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを得た。Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ５Ｏ． ３４８．２ （Ｍ＋１）。
実施例７８：Ｎ−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．０２９８ｍｍｏｌ）を脱気ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（３．０ｍｍｏｌ）を添加した。ブタ−１−インをこの反応物に５分間吹き込み、次いで除去した。この反応物をブタ−１−インの雰囲気下で一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（５７ｍｇ，６２％）を得た。
Ｎ−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（５６ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＰＣｌ５（０．２７２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃まで４５分間加熱した。この反応物を室温まで放冷し、そして減圧中で濃縮した。この物質をヒドロキシルアミン（水中５０％，２．０ｍｍｏｌ）とエタノール（２ｍＬ）との予備混合溶液に溶解させ、そして室温で１０分間撹拌した。この反応物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを得た。Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ５Ｏ． ３２４．２ （Ｍ＋１）。
実施例７９：Ｎ−（３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例７９を、実施例７８と同様に、エチニルシクロプロパン（５ ｅｑ）をブタ−１−インの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５Ｏ． ３３６．１ （Ｍ＋１）。
実施例８０：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（０．１０２ｇ，０．
６２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニリン（０．０７ｍＬ，０．６２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０１ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（０．１６ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をｓａｔ．重炭酸塩溶液で希釈し、そしてその固体を濾過により単離した。この固体を１０％のクエン酸溶液に懸濁させ、次いで濾過により単離した。そのフィルターケーキを水ですすぎ、そして減圧下で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ． ３１７．０／３１９．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（０．０６２ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（０．１８ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中の混合物に、五塩化リン（０．０６１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドロキシルアミン（０．１２ｍＬの、水中５０ｗ／ｗ％の溶液，１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＭＳＯ／水に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ５Ｏ． ３３２．０／３３４．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｂｒ ｓ，
１Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ − ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ − ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ３．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例８１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（０．０９７ｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロアニリン（０．１１４ｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９９ｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（０．１５ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をｓａｔ．重炭酸塩溶液で希釈し、そしてその固体を濾過により単離した。その固体をＤＣＭ／ＭｅＣＮに溶解させ、シリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ８ＢｒＦＮ４Ｏ． ３３５．０／３３７．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例８１を、実施例８０と同様に、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。（Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦＮ５Ｏ． ３５０．０／３５２．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例８２：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例８０と同様に、３−クロロアニリンを３−ブロモアニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ． ２７３．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例８２を、実施例８０と同様に、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏ． ２８８．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝
５．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ − ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝
８．３， ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例８３：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例８０と同様に、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを３−ブロモアニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１４Ｈ８Ｆ４Ｎ４Ｏ． ３２５．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例８３を、実施例８０と同様に、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１４Ｈ９Ｆ４Ｎ５Ｏ． ３４０．１ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ − ６．７９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例８４：Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）アニリン。３−ブロモ−４−フルオロアニリン（０．２５４ｇ，１．３３７ｍｍｏｌ）およびトリメチル（プロパ−１−イン−１−イル）シラン（０．５９ｍＬ，４．０１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２をおよそ５分間吹き込むことにより脱気した。ＣｕＩ（０．０２５ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０９４ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（４．６８ｍＬの、ＴＨＦ中１Ｍの溶液，４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６５℃で１６時間加熱した。この混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．重炭酸塩溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ９Ｈ８ＦＮ． １５０．０
［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（０．０３０ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）アニリン（０．０２８ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３０ｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（０．０５ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をｓａｔ．重炭酸塩溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を１０％のクエン酸溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｏ． ２９５．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例８４を、実施例８０と同様に、Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ５Ｏ． ３１０．１ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），
８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ，
Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例８５：Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例８０と同様に、３−ブロモ−４−クロロアニリンを４−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）アニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ８ＢｒＣｌＮ４Ｏ． ３５０．９／３５２．９ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例８５を、実施例８０と同様に、Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ９ＢｒＣｌＮ５Ｏ． ３６６．０／３６８．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例８６：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。実施例８６を、実施例８０と同様に、３，４−ジクロロアニリンを３−ブロモアニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ． ３０７．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例８６を、実施例８０と同様に、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ． ３２２．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），
８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例８７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（０．１１０ｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（０．０８８ｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０９ｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（０．１８ｍＬ，０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をｓａｔ．重炭酸塩溶液で希釈し、そしてその固体を濾過により単離した。この固体をおよそ３ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。その固体を濾過により除去し、そしてそのフィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。その濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ． ２７３．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例８７を、実施例８０と同様に、Ｎ−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏ． ２８８．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例８８：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例８０と同様に、４−ブロモアニリンを３−ブロモアニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ． ３３９．０／３４１．０ ［Ｍ＋２３］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−７−カルボキシミドアミド。実施例８８を、実施例８０と同様に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ５Ｏ． ３３２．０／３３４．０ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），
８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例８９：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例８０と同様に、５−フルオロアニリンを３−ブロモアニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ９ＦＮ４Ｏ． ２５７．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例８９を、実施例８０と同様に、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ５Ｏ． ２７２．１ ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９
（ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝
５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例９０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例８０と同様に、３−シアノ−４−フルオロアニリンを３−ブロモアニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１４Ｈ８ＦＮ５Ｏ． ２８２．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例９０を、実施例８０と同様に、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１４Ｈ９ＦＮ６Ｏ． ２９７．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９１：Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例８４と同様に、４−（トリフルオロメチル）アニリンを４−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）アニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ． ３０７．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例９１を、実施例８０と同様に、Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ．
３２２．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９２：Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例８０と同様に、３−メトキシアニリンを３−ブロモアニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ２． ２６９．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例９２を、実施例８０と同様に、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１４Ｈ１３Ｎ５Ｏ２． ２８４．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９３：Ｎ−（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例８０と同様に、４−フルオロ−３−イソプロピルアニリンを３−ブロモアニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ． ２９９．０ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例９３を、実施例８０と同様に、Ｎ−（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ． ３１４．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９４：Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例８４と同様に、ｐ−トルイジンを４−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）アニリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ． ２５３．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例９４を、実施例８０と同様に、Ｎ−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１４Ｈ１３Ｎ５Ｏ． ２６８．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９５：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（１００ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（３１２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５３４ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてシリカゲルに吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ）を得た。Ｃ１５Ｈ１０Ｎ４Ｏ． ２６３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｎ−（３−エチニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（４１ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）、五塩化リン（４８ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）の、塩化ホスホリル（０．３ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてエタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物に水中５０％のヒドロキシルアミン（０．２６５ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの生成物（実施例９５および実施例９６）を得た。Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｏ． ２７８．０７ （Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８
（ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４
（ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．９３ − ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例９６：Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例９５に記載されるように調製した。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ． ２８１．１０ （Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８
Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９
（ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ），
６．５５ − ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例９７：Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例９５と同様に、３−エチニル−４−フルオロアニリンを３−エチルアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ９ＦＮ４Ｏ． ２８１．００ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例９７を、実施例９５と同様に作製した。Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ５Ｏ． ２９５．０９ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例９８：Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例９５と同様に、３−（ジフルオロメチル）アニリンを３−エチルアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１０Ｆ２Ｎ４Ｏ． ２８９．１０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例９８を、実施例９５と同様に、Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２Ｎ５Ｏ． ３０４．１０ （Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ， １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例９９：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例９５と同様に、３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを３−エチルアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ２． ３２３．０７ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例９９を、実施例９５と同様に、Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ２． ３３８．１０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ − ６．６１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１００：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
 Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例９５と同様に、アニリンを３−エチルアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ． ２３９．１０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１００を、実施例９５と同様に、Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを使用して作製した。Ｃ１３Ｈ１１Ｎ５Ｏ． ２５４．１０ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ），
８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ − ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ − ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ − ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０１：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例９５と同様に、４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを３−エチルアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ８Ｆ４Ｎ４Ｏ２． ３４１．０６ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１０１を、実施例９５と同様に、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを使用して作製した。Ｃ１４Ｈ９Ｆ４Ｎ５Ｏ２． ３５５．０７ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ），
８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ − ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例９５と同様に、ナフタレン−２−アミンを３−エチルアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏ． ２８９．１０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド（実施例１０２）およびＮ−（３−クロロナフタレン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキ
シミドアミド（実施例１０３）を、実施例９５と同様に、Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを使用して作製して、２つの生成物（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドおよびＮ−（３−クロロナフタレン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド）を得た。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ． ３０４．１１ （Ｍ＋１）およびＣ１７Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ． ３３８．１１（Ｍ＋１）。
実施例１０３：Ｎ−（３−クロロナフタレン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロナフタレン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例１０２に従って合成した。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ． ３３８．１１（Ｍ＋１）。
実施例１０４：Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例９５と同様に、ナフタレン−１−アミンを３−エチルアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏ． ２８９．１０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド（実施例１０４）およびＮ−（４−クロロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド（実施例１０５）を、実施例９５と同様に、Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを使用して作製して、２つの生成物（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドおよびＮ−（４−クロロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド）を得た。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ． ３０４．１１ （Ｍ＋１）。
実施例１０５：Ｎ−（４−クロロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（４−クロロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１０５を、実施例１０４と同様に作製した。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ． ３３８．１１（Ｍ＋１）。
実施例１０６：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例９５と同様に、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを３−エチルアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２． ２８６．０９ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１０６を、実施例９５と同様に、４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ５Ｏ２． ３０２．１０ （Ｍ＋１）。
実施例１０７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−クロロ−３−ニトロイソニコチン酸。２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）の硫酸（４０ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸カリウム（１１．３ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ添加した。この反応物を６０℃で一晩撹拌し、そして氷上に注いだ。この水を酢酸エチルで３回洗浄し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ６Ｈ３ＣｌＮ２Ｏ４． ２０３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ニトロイソニコチンアミド。３−クロロ−４−フルオロアニリン（３．８４ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロイソニコチン酸（５．３４ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で、塩化ホスホリル（３．６９ｍＬ，３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この氷浴を外し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０→１００％の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３． ３３０．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ニトロイソニコチンアミド。２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ニトロイソニコチンアミド（４．７８ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の、エタノール（１５ｍＬ）および水中２８％の水酸化アンモニウム（１４．１ｍＬ，１０１．４ｍｍｏｌ）中の混合物を閉じた容器内で９０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして生じた沈殿物を濾過し、そして冷エタノールで洗浄した。この固体を高真空で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦＮ４Ｏ３． ３１１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド。２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ニトロイソニコチンアミド（３．４３ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持パラジウム（２５０ｍｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒシェーカー内で４０ｐｓｉの水素で２時間混合した。反応物を濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏ． ２８１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（１．０６ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）の酢酸（１１ｍＬ）中の混合物を１８０℃で１時間、マイクロ波中で撹拌した。水を添加し、そして生じた沈殿物を濾過し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏ． ３０５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１３２ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）、五塩化リン（１３５ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）の、塩化ホスホリル（２ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてエタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物に水中５０％のヒドロキシルアミン（０．２６５ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ． ３２０．０ （Ｍ＋１）。
実施例１０８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１０７と同様に、プロピオン酸を酢酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ． ３１９．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１０８を、実施例１０７と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ． ３３４．１ （Ｍ＋１）。
実施例１０９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−Ｎ
’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１０７と同様に、シクロプロパンカルボン酸を酢酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ． ３３１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１０９を、実施例１０７と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ． ３４６．１
（Ｍ＋１）。
実施例１１０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１０７と同様に、メトキシ酢酸を酢酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２． ３３４．９ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４
Ｈ）−オン。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（２．６２ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）、五塩化リン（２．４４ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の、塩化ホスホリル（２２ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２２ｍＬ）中の混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物に水中５０％のヒドロキシルアミン（４．８ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、そして濃縮した。水および水性飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその固体を濾過し、そして高真空で乾燥させた。この固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物にカルボニルジイミダゾール（１．９０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８７１ｍｇ）を得た。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ３． ３７６．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１１０を、実施例９５と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２． ３５０．１ （Ｍ＋１）。
実施例１１１：４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の混合物に、０℃でジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素の溶液（１．６０ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、そしてその水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラムに装填し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２つの生成物、すなわち、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３８５ｍｇ）および３−（２−（ブロモメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦＮ５Ｏ３． ３６２．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３−（２−（ブロモメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン。Ｃ１５Ｈ８ＢｒＣｌＦＮ５Ｏ２． ４２５．９ （Ｍ＋１）。
実施例１１２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
メタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル。４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５１０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９７ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でメタンスルホニルクロリド（０．５４８ｍＬ，７．０５ｍｍｏｌ）を滴下により１０分間かけて添加した。この反応混合物を０℃まで温め、そして１０分間撹拌した。水を添加し、そしてその水層を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２つの生成物、すなわち、メタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル（４４０ｍｇ）および４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（クロロメチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ７Ｓ２． ５１８．２
（Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（クロロメチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−
オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを上記反応から調製した。Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４Ｓ． ４５８．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。メタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル（２７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液を６５℃で１０分間撹拌した。この反応物を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に入れた。この溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（０．３９ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を精製のためにｐｒｅｐ ＨＰＬＣに直接装填して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４０５．１ （Ｍ＋１）。
実施例１１３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（クロロメチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，０．６５５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液を６５℃で３時間分間撹拌した。この反応物を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に入れた。この溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（０．３９ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を精製のためにｐｒｅｐ ＨＰＬＣに直接装填して、所望の生成物（１２ｍｇ）を得た。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ． ３６３．１ （Ｍ＋１）。
実施例１１４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１１４を、実施例１１２と同様に、ＴＨＦ中２Ｍのエチルアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ． ３６３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ６．９９
（ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１１５：２−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１１５を、実施例１１２と同様に、ベンジルアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ． ４２５．１ （Ｍ＋１）。
実施例１１６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１１６を、実施例１１２と同様に、イソプロピルアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ． ３７７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝
５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ − ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．１５ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１１７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１１７を、実施例１１２と同様に、シクロプロピルメチルアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ． ３８８．９ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１７ − ０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８ − ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４２ − ０．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１１８を、実施例１１２と同様に、２，２，２−トリフルオロエチルアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ． ４１６．７ （Ｍ＋１）。
実施例１１９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１１９を、実施例１１２と同様に、シクロプロピルアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ． ３７４．９ （Ｍ＋１）。
実施例１２０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１２０を、実施例１１２と同様に、３−メトキシプロピルアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４０７．１
（Ｍ＋１）。
実施例１２１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１２１を、実施例１１２と同様に、ピリジン−２−イルメタンアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ． ４２６．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１２２を、実施例１１２と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−
４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンをメタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルおよびモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４２１．２ （Ｍ＋１）。
実施例１２３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１２３を、実施例１１２と同様に、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（クロロメチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−メトキシベンジルアミンをメタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルおよびモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４５５．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１２４を、実施例１１２と同様に、２−メトキシエチルアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２． ３９３．１（Ｍ＋１）。
実施例１２５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１２５を、実施例１１２と同様に、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ． ４４０．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１２６を、実施例１１２と同様に、３−ピコリルアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ． ４２６．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１２７を、実施例１１２と同様に、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（クロロメチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタンアミンをメタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルおよびモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４３３．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
メタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル（１４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．０２５ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液を６５℃で１８時間撹拌した。この溶液にイソプロピルアミン（０．１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を６５℃で５分間撹拌した。この反応物を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に入れた。この溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を精製のためにｐｒｅｐ ＨＰＬＣに直接装填して、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ． ４１１．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１２９を、実施例１１２と同様に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４３３．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１３０を、実施例１１２と同様に、ピリミジン−２−イルメタンアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮ８Ｏ． ４２７．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−
（（（３−モルホリノプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１３１を、実施例１１２と同様に、３−モルホリノプロパン−１−アミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４６２．２ （Ｍ＋１）。
実施例１３２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１３２を、実施例１１２と同様に、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（クロロメチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンをメタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルおよびモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４１９．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１３３を、実施例１１２と同様に、４−ピコリルアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ． ４２６．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピラジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１３４を、実施例１１２と同様に、ピラジン−２−イルメタンアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮ８Ｏ． ４２７．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１３５を、実施例１１２と同様に、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（クロロメチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンをメタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルおよびモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４１９．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１３６を、実施例１１２と同様に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ． ４０６．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１３７を、実施例１１２と同様に、２−（ピリミジン−２−イル）エタンアミンをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ８Ｏ． ４４１．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１３８を、実施例１１２と同様に、３−アミノプロパノールをモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２． ３９３．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１３９を、実施例１１２と同様に、ピロリジンをモルホリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ． ３８９．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１４０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１４０を、実施例１１２と同様に、ピペリジンをモルホリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ． ４０３．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１４１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１４１を、実施例１１２と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２，２−ジメチルプロパン−１−アミンをそれぞれメタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルおよびモルホリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ． ４０５．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１４２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１４２を、実施例１１２と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２，２−ジフルオロエチルアミンをそれぞれメタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルおよびモルホリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ３９９．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１４３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１４３を、実施例１１２と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールをそれぞれメタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルおよびモルホリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ２．
４２１．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１４４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１４４を、実施例１１２と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびチアゾール−２−イルメタンアミンをそれぞれメタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルおよびモルホリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦＮ７ＯＳ． ４３２．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１４５：Ｎ−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）アセトアミド
Figure 2019070042
メタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル（１７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（１．４４ｍＬ，０．７２２ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液を、６５℃で３０分間撹拌した。この反応物を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に入れ、そしてこの溶液にトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．００３ｍＬ，０．０４５ｍｍｏｌを添加した。この反応物を３時間撹拌し、次いでさらなる塩化アセチル（０．００３ｍＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に入れた。この溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（０．２２ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を精製のためにｐｒｅｐ ＨＰＬＣに直接装填して、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ２． ３７７．１ （Ｍ＋１）。
実施例１４６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
メチル−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。４
−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（４００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルバルデヒド（４４９ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（１．６１ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中の溶液を、９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、そしてこの混合物に水を添加し、そしてその水層を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｓ． ２１６．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル。７−メチル−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２３４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（４８２，４．３５ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ）中の溶液を１２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてこのセライトパッドを熱水およびメタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、そして得られた残渣を高真空で乾燥させた。その残渣をメタノール（１０ｍＬ）に入れ、そしてこの溶液に塩化チオニル（０．５５ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓ． ２６０．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。３−クロロ−４−フルオロアニリン（２３９ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン中の溶液に、０℃で窒素下でトリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｍ，１．５７，３．１５ｍｍｏｌ）を滴下により５分間かけて添加した。この溶液を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、そしてこの溶液に２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（２７２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８５℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウムをこの溶液に注意深く添加し、そしてその水層をジクロロメタンで３回洗浄した。その水層を１０％のクエン酸で酸性にし、そして生じた沈殿物を濾過し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦＮ４ＯＳ． ３７３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（チオフェン−
２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１４６を、実施例１０７と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＮ５ＯＳ． ３８８．１ （Ｍ＋１）。
実施例１４７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（０．１５０ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）およびニコチンアルデヒド（０．５０ｍＬ，５．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中の混合物を１００℃で空気雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、そして水で希釈した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ． ３６８．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
実施例１４７を、実施例８０と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦＮ６Ｏ． ３８３．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１４８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１４７と同様に、１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドをニコチンアルデヒドの代わりに使用して合成した。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ． ３５６．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
実施例１４８を、実施例８０と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦＮ６Ｏ． ３７１．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１４９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２，３−ジアミノイソニコチン酸メチル。２，３−ジアミノイソニコチン酸（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）の、硫酸（２．５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中の混合物を１２０℃でマイクロ波中で１時間撹拌した。この反応混合物に、塩基性になるまで水性飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその水層を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ７Ｈ９Ｎ３Ｏ２． １６８．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを、実施例１４７と同様に、２，３−ジアミノイソニコチン酸メチルおよび１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを使用して作製した。Ｃ１１Ｈ９Ｎ５Ｏ２． ２４４．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１４６と同様に、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦＮ６Ｏ． ３５７．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例１４９を、実施例１０７と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ７Ｏ． ３７２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ），
８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， ２Ｈ），
７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１５０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１４７と同様に、１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドをニコチンアルデヒドの代わりに使用して合成した。Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦＮ６Ｏ． ３５７．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１５０を、実施例８０と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−
２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して合成した。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ７Ｏ． ３７２．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１５１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル。２，３−ジアミノイソニコチン酸メチル（０．１０２ｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．３１９ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で空気雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてその固体を濾過により単離した。そのフィルターケーキを水で洗浄し、次いでドライアイス上で冷却し、そして凍結乾燥機で乾燥させて、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに持ち越した。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ２． ２５８．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３（０．１２８ｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．０７３ｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で１時間撹拌した。２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（０．０８０ｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のスラリーを添加し、そしてこの混合物を６５℃で１６時間撹拌した。この混合物を、１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで水／ＥｔＯＡｃで希釈した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦＮ６Ｏ． ３７１．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（０．００９ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）および塩化ホスホリル（０．５ｍＬ）中の混合物に、五塩化リン（０．００８ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で４時間撹拌した。さらなる五塩化リン（０．００８ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で７２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、そしてヒドロキシルアミン（０．０５ｍＬの、水中５０ｗ／ｗ％の溶液，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＭＳＯ／水で希釈し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦＮ７Ｏ． ３８６．０ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１５２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（０．４２９ｇ，１．９９１ｍｍｏｌ）に、０℃でクロロギ酸イソブチル（０．５７ｍＬ，４．３８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、その後、ＴＥＡ（０．６９ｍＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（０．５５９ｇ，１．９９１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ４． ４７８．２ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９４ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を６５℃まで４時間、および８０℃まで２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。そ
の残渣をｓａｔ．重炭酸塩溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をシリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３． ４６０．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモチオイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４３ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（０．０７６ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物を９５℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、シリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ． ４７６．１ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
２−（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモチオイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１９ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物に、ヒドロキシルアミン（０．１２ｍＬの、水中５０ｗ／ｗ％の溶液，２．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で４５分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。その水層をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ３． ４７５．２ ［Ｍ＋１］＋。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。２−
（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１８ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣をＤＭＳＯ／水に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ． ３７５．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１５３：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアナミド−３−ニトロイソニコチンアミド。２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ニトロイソニコチンアミド（１．０２ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、シアナミド（２６０ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．２８ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルに吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．０３ｇ）を得た。Ｃ１３Ｈ７ＣｌＦＮ５Ｏ３． ３３６．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアナミド−３−ニトロイソニコチンアミド（１．０７ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（１．９６ｇ，９．５９ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の混合物を７０℃で２４時間撹拌した。水を添加し、そしてその水層を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲルに吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮ５Ｏ． ３０６．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１５３を、実施例１０７と同様に、２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの
代わりに使用して作製した。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮ６Ｏ． ３２１．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ），
８．１５ − ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ − ６．９２
（ｍ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ − ６．５４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１５４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（０．５４ｇ，０．００２ｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液に、イソチオシアン酸シクロプロピル（０．２３ｇ，０．００２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９５ｇ，０．０２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩加熱し、次いでこの反応混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４４ｇ，０．００２ｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水を添加した。生成物を砕いて、２００ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ． ３４６．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１５４を、実施例１０７と同様に、ヒドロキシアミジン形成のための一般手順を使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ． ３６１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ
＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０，
２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．９， ３．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ０．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５９ （ｐ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１５５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１５５を、実施例１５４と同様に、イソチオシアン酸フェニルを使用して作製した。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ． ３９７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０９ （ｓ，
１Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．６， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１５６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（フェネチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１５６を、実施例１５４と同様に、（２−イソチオシアナトエチル）ベンゼンを使用して作製した。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ． ４２５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１３ − ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ − ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１５７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１５７を、実施例１５４と同様に、１，１，１−トリフルオロ−２−イソチオシアナトエタンを使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ． ４０３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４２ （ｓ，
１Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， ８．５， ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｔ，
Ｊ ＝ ９．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１５８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１５８を、実施例１５４と同様に、イソチオシアン酸メチルを使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮ６Ｏ． ３３５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １１．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００
（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５９：（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸イソプロピル
Figure 2019070042
（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸イソプロピル。２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の混合物に、０℃で、クロロギ酸イソプロピルの溶液（トルエン中１Ｍ，０．１１８ｍＬ，０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに装填し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸イソプロピルと混合された所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ３． ３９２．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸イソプロピル。実施例１５９を、実施例１０７と同様に、（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸イソプロピルをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ３． ４０７．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ − ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１６０：（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸エチル
Figure 2019070042
実施例１６０を、実施例１５４と同様に、Ｏ−エチルカーボンイソチオシアナチデート（Ｏ−ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｉｄａｔｅ）を使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ３． ３９３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６
（ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１６１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１６１を、実施例１５４と同様に、シクロプロピルメチルイソチオシアネートを使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ． ３７５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝
９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５７ − ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ − ０．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１６２を、実施例１５４と同様に、１，１−ジフルオロ−３−イソチオシアナトシクロブタンを使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４１１．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４１ （ｄ，
Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１６３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１５４と同様に、イソチオシアン酸エチルを使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ． ３３３．９ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１６３を、実施例１０７と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ． ３４９．１ （Ｍ＋１）。
実施例１６４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。実施例１６４を、実施例１５４と同様に、イソチオシアン酸シクロブチルを使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ． ３６０．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１６４を、実施例１０７と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ． ３７５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２
（ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ − ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２４
（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１５４と同様に、イソチオシアン酸イソプロピルを使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ． ３４８．２
（Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１６５を、実施例１０７と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ． ３６３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２
（ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ − ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓｅｘ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１６６：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１６６を、実施例１５８と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ， ３１６．３／３１８．６ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ −
６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ − ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１
（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１６７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（１０ｇ，６１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）をメタノール（１６０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ，１８９ｍｍｏｌ，３．０８ｅｑｕｉｖ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃で一晩撹拌した。この反応を、ＮａＯＭｅのメタノール中の溶液（８０ｍＬ，１３ｗｔ％の溶液，１８９ｍｍｏｌ，３．０８ｅｑｕｉｖ）の０℃での添加により注意深くクエンチした。その後、メタノールを減圧中で除去し、生じた固体を水中でスラリー化し、そして濾過した。この固体を減圧オーブン（６５℃）内で一晩乾燥させた。１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを褐色固体として得た。Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２， １７８．０６ （Ｍ＋１）。
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（７．８ｇ，４４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）の、ＴＨＦ／ＤＭＦの混合物（７０ｍＬ，６：１の比）中の懸濁物に、ＮａＨの６０ｗｔ％の分散物（２．１ｇ，５３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）を３回に分けて添加した。気体の発生が止んだら、この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＳＥＭ−Ｃｌ（９．３ｍＬ，５３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）を添加した。その後、この氷浴を外し、そしてこの反応物を室温で３時間撹拌し、その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０分間にわたり０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として単離した。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉ． ３０８．０１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（１．１ｇ，４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）のアセトニトリル（２３．１ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（０．７２ｇ，５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応混合物を密封容器内で１００℃で１２時間撹拌した。その後、アセトニトリルを減圧中で除去し、そしてこの粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０分間にわたり０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓｉ． ３４１．９４／３４３．９３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
上記化合物を、実施例３９と同様に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用し、そして２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として得た。Ｃ２０Ｈ３５Ｎ５Ｏ３Ｓｉ． ４２２．２３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
上記化合物を、実施例３９と同様に、２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ． ４０５．２１／４０７．１４ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ． ４２０．１６／４２２．１３ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ
＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ），
６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−７４．４０ （９Ｆ）， −１２６．６９ （１Ｆ）。
実施例１６８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
上記化合物を、実施例３９と同様に、２−モルホリノエタンアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用し、そして２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２０Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓｉ． ４３６．２１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
上記化合物を、実施例３９と同様に、２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４１９．２２／４２１．１４ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４３４．１６／４３６．１４ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４４ − ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５１ （９Ｆ）， −１２６．６５ （１Ｆ）。
実施例１６９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル。２，３−ジアミノイソニコチン酸メチル（０．２ｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ホスゲンイミニウムクロリド（０．３９ｇ，２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０度で３時間撹拌した。次いで、この反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機溶媒をエバポレートし、その残渣をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈカラムで精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ２． ２２１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例２３と同様に、２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ． ３３４．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１６９を、実施例１０７と同様に、ヒドロキシアミジン形成のための一般手順を使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ． ３４９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝
９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１７０：２−（クロロメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチンアミド。３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−アニリン（０．１ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、２，３−ジアミノイソニコチン酸（０．２３４ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１８６ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその水層をＡｃＯＥｔで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０→１００％の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を黄色結晶として得た。Ｃ１３Ｈ１０Ｆ４Ｎ４Ｏ． ３１５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。２，３−ジアミノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチンアミド（０．０７８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（０．３７８ｇ，５ｍｍｏｌ）を、ニートでマイクロ波反応器内で１７０Ｃで２０分間加熱した。ジオキサン／水（０．６／２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．１５ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその水層をＡｃＯＥｔで３回洗浄した。合
わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１０Ｆ４Ｎ４Ｏ２． ３５５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（クロロメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（０．２２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．６ｍｌ，６ｍＭ）およびＰＣＬ５（０．２６ｇ，０．１ｍＭ）を、ジオキサン（０．６ｍｌ）中で室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を除去し、そしてアセトニトリル中の過剰なＮＨ２ＯＨ（２ｍｌ，１／１０の水／アセトニトリル中５０％のＮＨ２ＯＨ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を除去した。分取ＨＰＬＣ（水中５〜１００％のＭｅＣＮ，０．１％のＴＦＡ）による精製により、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ． ３８６．１．０８ （Ｍ−１）。
実施例１７１：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（クロロメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。（０．００６ｇ，０．１７ｍＭ）、ＮａＩ（０．０１０ｇ，０．６７ｍＭ）およびＮａＯＡｃ（０．０１０ｇ，１．７ｍＭ）を、アセトン（３ｍｌ）中室温で３０分間分間撹拌した。濾過後、揮発性物質を除去した。分取ＨＰＬＣ（水中５〜１００％のＭｅＣＮ，０．１％のＴＦＡ）による精製により、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１１Ｆ４Ｎ５Ｏ２． Ｅｘａｃｔ Ｍａｓｓ： ３７０．１ （Ｍ＋１）。
実施例１７２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（２００ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシプロパン酸（１．０ｍＬ，１３
ｍｍｏｌ）の懸濁物をアルゴンで１分間スパージし、次いで密封し、そしてマイクロ波反応器内で１８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして１Ｍの水酸化リチウム（２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで３０分間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、そして水ですすいで、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２． ３３５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８３と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓｉ． ４９１．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドを、実施例１８３と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＦＮ４ＯＳＳｉ． ５０７．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の懸濁物を塩化水素（ジオキ
サン中４．０Ｍの溶液，０．１２ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、さらなる量の塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍの溶液，０．１２ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、そして７０℃でさらに７時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（２．４ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン（水中５０％の溶液，０．３７０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして密封バイアル内で７０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ジメチルスルホキシドで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを得た。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２． ３５０．１ （Ｍ＋１）。
実施例１７３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（４００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１．７４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．５ｍＬ）中の懸濁物をアルゴンで１分間スパージし、次いで密封し、そしてマイクロ波反応器内で１８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして１Ｍの水酸化リチウム（１４．３ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで３０分間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、そして水ですすいで、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た。Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ２． ３９７．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（フェニル）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８３と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリルの代わりに使用して作製した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓｉ． ５１１．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（フェニル）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドを、実施例１８３と同様に、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（フェニル）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦＮ４ＯＳＳｉ． ５２７．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例１７３を、実施例１７２と同様に、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（フェニル）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２． ４１３．０ （Ｍ＋１）。
実施例１７４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１７３と同様に、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ酢酸を２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ２． ３６１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８３と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリルの代わりに使用して作製した。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓｉ． ４７５．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドを、実施例１８３と同様に、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦＮ４ＯＳＳｉ． ４９１．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例１７５を、実施例１７２と同様に、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（シクロプロピル）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２． ３７６．１ （Ｍ＋１）。
実施例１７５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−
カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（４００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１．１９ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の懸濁物をアルゴンで１分間スパージし、次いで密封し、そしてマイクロ波反応器内で１８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして１Ｍの水酸化リチウム（１４．３ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで３０分間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そして得られた濾液を２Ｍの塩酸で酸性にして、沈殿物を得た。この固体を濾別し、そして水で洗浄して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ２． ３４９．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８３と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリルの代わりに使用して作製した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓｉ． ４６３．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドを、実施例１８３と同様に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４
−フルオロフェニル）−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦＮ４ＯＳＳｉ． ４７９．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例１７５を、実施例１７２と同様に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２． ３６４．１ （Ｍ＋１）。
実施例１７６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１７５と同様に、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸を２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２． ３８９．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８３と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリルの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２Ｓｉ． ５０３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドを、実施例１８３と同様に、２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ４Ｎ４ＯＳＳｉ． ５１９．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例１７６を、実施例１７２と同様に、２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２． ４０４．１ （Ｍ＋１）。
実施例１７７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）中の溶液を水（０．７５ｍＬ）で処理し、その後、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．７５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸で酸性にし、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ２． ３３６．１ （Ｍ＋１）。
実施例１７８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシ
ミドアミド
Figure 2019070042
実施例１７８を、実施例１１２と同様に、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液）をモルホリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ． ３４９．１ （Ｍ＋１）。
実施例１７９：２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
メタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル（１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の溶液をアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍの溶液，０．５０ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）に溶解させ、そして水（０．５０ｍＬ）で処理し、その後、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．２０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次いで酢酸で酸性にし、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮ６Ｏ． ３３５．１ （Ｍ＋１）。
実施例１８０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
メタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル（３６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液をアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍの溶液，１．９ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてピリジン（０．０５４ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、そして等しい体積の２つのバッチに分けた。次いで、これらのバッチのうちの一方を０℃まで冷却し、そして
ベンゼンスルホニルクロリド（ジクロロメタン中０．７８Ｍの溶液，０．１３０ｍＬ，０．１００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして１０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、そして水で処理した。次いで、この混合物を減圧下で部分的に濃縮し、次いで、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）で処理し、その後、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸で酸性にし、減圧下で部分的に濃縮し、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ． ４７５．１ （Ｍ＋１）。
実施例１８１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１８１を、実施例１８０と同様に、メタンスルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドの代わりに使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ． ４１３．０ （Ｍ＋１）。
実施例１８２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
メタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル（５９ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液をアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍの溶液，１．９ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液を等しい体積の２つのバッチに分けた。これらのバッチのうちの一方を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、２−フルオロピリミジン（２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で４８時間撹拌した。次いで、この混合物を水（１ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌し、次いで酢酸で酸性にし、ジメチルスルホキシドで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦＮ８Ｏ． ４１３．１ （Ｍ＋１）。
実施例１８３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチル。２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（１０．９ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（３０．４ｇ，１５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の懸濁物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてさらなる３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（３０．４ｇ，１５５ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を８０℃でさらに２４時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして生じた固体を濾別し、水ですすぎ、そして空気の気流下で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ３． ３７７．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチル（５．５５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、窒素の陽圧下で、水素化ホウ素リチウム（３．２１ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を５等分して添加した。次いで、得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そして水（８３ｍＬ）を、その内部温度を１５℃未満に維持するようにゆっくりと添加した。３０分間の撹拌後、１Ｍの塩酸（６６０ｍＬ）を、その内部温度を２０℃未満に維持するようにゆっくりと添加した。次いで、この混合物を４０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物（２．４６ｇ）を得た。その水層は、黄色沈殿物を含んでおり、これを濾別し、水ですすぎ、そして空気の気流下で乾燥させて、さらなる量の所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２． ３３５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（トリイソプロピルシリル
）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（２．４６ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、窒素雰囲気下で２，６−ルチジン（１０．２ｍＬ，８８．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（１１．９ｍＬ，４４．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下により添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、そしてさらに９０分間撹拌した。水を激しく撹拌しながら添加し、次いで、その有機層と水層とを分離し、そしてその有機層をさらに４回、水で洗浄した。次いで、この有機層をシリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮し、次いでアセトニトリルで磨砕して、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓｉ． ４９１．４ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（２．２７ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（３．７４ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（９２ｍＬ）中の懸濁物を９５℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてジクロロメタンですすぎながら濾過した。合わせた濾液をシリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＦＮ４ＯＳＳｉ． ５０７．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍの溶液，０．１５８ｍＬ，０．６３１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液を、密封したねじ蓋付きフラスコ内で７０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（１．６ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（水中５０％の溶液，０．２５９ｍＬ，３．９９１ｍｍｏｌ）に溶解させ、密封したねじ蓋付きフラスコ内で７０℃で１時間撹拌した。次い
で、この混合物を室温まで冷却した。この混合物を酢酸（０．３００ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）で酸性にし、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）で希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２． ３５０．１０ （Ｍ＋１）。
実施例１８４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド（１．７０ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（水中５０％の溶液，２０．４ｍＬ，３３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３５ｍＬ）中の懸濁物を、密封したねじ蓋付きフラスコ内で７０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で部分的に濃縮して、白色水性懸濁物を得た。この固体を濾別し、そして減圧下で乾燥させ、次いで酢酸エチル（１３５ｍＬ）に溶解させ、そして１，１’−カルボニルジイミダゾール（７０２ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０℃で１時間撹拌し、次いでシリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓｉ． ５３２．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
メタンスルホン酸２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル。４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．９５ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）および塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍの溶液，７．３ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）中の溶液を、密封したねじ蓋付きフラスコ内で７０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）で処理し
、そして窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（２．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下により５分間かけて添加した。３０分後、この混合物を水で処理し、層を分離し、そしてその有機層をさらに２回、水で洗浄した。次いで、その有機相を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た（注記：イミダゾール環上のメタンスルホニル基の結合性を、示されるようにＮ（１）においてであると仮定したが、Ｎ（３）における結合性を厳密に除外しなかった）。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ７Ｓ２． ５３２．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
メタンスルホン酸２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍＬ）中の溶液をジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液，０．３８ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、水（０．５ｍＬ）で処理し、その後、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．２３ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１５分間撹拌した。この混合物を酢酸（０．０６４ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）で酸性にし、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）で希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ． ３７７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１８５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１８５を、実施例１８４と同様に、ジエチルアミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ． ４０５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１８６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１８６を、実施例１８４と同様に、１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ． ４１７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１，
２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８−１．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０−０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４−０．３８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
メタンスルホン酸２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル（３０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．９ｍＬ）中の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（１４８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液，０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）で処理した。さらに１時間の撹拌後、この混合物をイソプロピルアミン（０．２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０分間撹拌した（残りのイミダゾリルメタンスルホニル基を切断する目的で）。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）に溶解させた。この溶
液を水（０．７５ｍＬ）で処理し、その後、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．３８ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２０分間撹拌した。さらなる量の２Ｍの水酸化ナトリウム（０．７５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１５分間再開した。最後に、この混合物を酢酸で酸性にし、減圧下で部分的にエバポレートし、ジメチルスルホキシドで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４２７．１ （Ｍ＋１）。
実施例１８８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
メタンスルホン酸２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液，０．３７６ｍＬ，０．７５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液を２時間撹拌した。この反応物を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に入れた。この溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（０．２２ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に酢酸（０．０３５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を精製のためにｐｒｅｐ ＨＰＬＣに直接装填して、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ． ３６３．１１（Ｍ＋１）。
実施例１８９：２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１８９を、実施例１８８と同様に、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍの溶液）をジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液）の代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ． ３４９．１ （Ｍ＋１）。
実施例１９０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１９０を、実施例１８８と同様に、２−メトキシエタンアミンをジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液）の代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４０７．１ （Ｍ＋１）。
実施例１９１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１９１を、実施例１８８と同様に、モルホリンをジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液）の代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２．
４１９．１３ （Ｍ＋１）。
実施例１９２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１９２を、実施例１８４と同様に、ピペリジンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ． ４１７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０
（ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６
（ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−２．７６ （ｍ， ８Ｈ）， １．９９−１．２８ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１９３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１９３を、実施例１８４と同様に、ピロリジンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ． ４０３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９
（ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６
（ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７−２．９９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）。
実施例１９４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１９４を、実施例１８７と同様に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンを２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４２１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６−３．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１９５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（３．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（ジクロロメタン中５０重量％，１３．９ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１０ｍＬ）中の溶液を空気雰囲気下で１００℃で一晩激しく撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水およびブライン溶液で希釈し、そしてジクロロメタン（７００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（５００ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製のためにシリカゲルに吸着させて、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ３． ３９１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）のメタノール（３８ｍＬ）中の懸濁物を塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ，１．５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして７０℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ３． ３５１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，２，３，３，８，８，９，９−オクタメチル−４，７−ジオキサ−３，８−ジシラデカン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（７２７ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（３．９ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４１ｍＬ）中の懸濁物を撹拌しながら窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。次いで、この混合物をトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３．８ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）で滴下により撹拌しながら処理した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして２０分間撹拌し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製のためにシリカゲルに吸着させて、所望の生成物を得た。Ｃ２７Ｈ４０ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓｉ２． ５７９．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，２，３，３，８，８，９，９−オクタメチル−４，７−ジオキサ−３，８−ジシラデカン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中の懸濁物をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（７８１ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃で９０分間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製のためにシリカゲルに吸着させて、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓｉ． ３６５．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
メタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル。２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．９ｍＬ）中の溶液を撹拌しながら窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。この混合物をメタンスルホニルクロリド（０．０７５ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）で滴下により撹拌しながら処理した。５分後、この混合物を水で希釈し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製のためにシリカゲルカートリッジに装填して、所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ７Ｓ２Ｓｉ． ６２１．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。メタンスルホン酸２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシ）−２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル（９０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．９ｍＬ）中の溶液をジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ，２．９０ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で３時間撹拌した。次いで、さらなるジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ，１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃での撹拌を２時間再開した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓｉ． ４９２．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドを、実施例１８３と同様に、２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＦＮ５ＯＳＳｉ． ５０８．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド。２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド（５９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍの溶液，０．２２６ｍＬ，０．９０６ｍｍｏｌ）のメタノール（５．８ｍＬ）中の溶液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ジメチルスルホキシドで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮ５ＯＳ． ５９４．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド（５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（水中５０％の溶液，０．１５６ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液を７０℃で１０分間撹拌した。次いで、この混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２． ３９３．１ （Ｍ＋１）。
実施例１９６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例１９６を、実施例１１２と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−メチルプロパン−１−アミンをそれぞれメタンスルホン酸（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルおよびモルホリンの代わりに使用して合成した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ． ３９１．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１９７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ，４−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン。４−メチル−３−ニトロ−２−クロロピリジン（２．０７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（水中４０％，７．２ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍＬ）中の溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。この反応物を濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ７Ｈ９Ｎ３Ｏ２． １６８．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−メチルアミノ−３−アミノ−４−メチルピリジン。Ｎ，４−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（２．０１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持パラジウム（１２８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）中の混合物を、Ｐａｒｒシェーカー内で４０ｐｓｉの水素で２時間混合した。この反応混合物を濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を
得た。Ｃ７Ｈ１１Ｎ３． １３８．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。２−メチルアミノ−３−アミノ−４−メチルピリジン（８３０ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）のトリメチルオルトホルメート（２０ｍＬ）中の溶液を１００℃で３時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ８Ｈ９Ｎ３． １４８．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸。３，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７２６ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５２３ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の溶液に、１００Ｃで過マンガン酸カリウム（７．８ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）を２日間かけて少しずつ添加した。Ｎａ２ＣＯ３および水を、この出発物質に添加する。この反応混合物を沸騰するまで加熱する。これにより、均質な溶液にした。ＫＭｎＯ４を少しずつ、この沸騰溶液に添加した。この反応物をさらに１時間撹拌する。ＬＣＭＳは、低い変換を示す。より多くのＫＭｎＯ４を少量ずつ１００℃で、次の２日間にわたり添加した。この反応混合物を熱時濾過し、そしてその濾液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、濃縮し、そしてｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２． １７８．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（１００ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．６９０ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液を１８時間撹拌した。この反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。全てを一緒に一晩撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、そして生じた固体を濾過し、１０％のクエン酸で磨砕し、濾過し、そして高真空で乾燥させた。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏ． ３０５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例１９７を、実施例１０７と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ． ３２０．０ （Ｍ＋１）。
以下の化合物を、本明細書中に記載される手順に従って、適切な出発物質を使用して調製した。
実施例１９８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
 実施例１９９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
 実施例２００：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
 実施例２０１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルア
ミノ）エチルアミノ］−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
 実施例２０２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
 実施例２０３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
 実施例２０４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（エチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２０４を、実施例１８８と同様に、エチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液）をジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ．
３７７．１ （Ｍ＋１）。
実施例２０５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２０５を、実施例１８８と同様に、イソプロピルアミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ． ３９１．１ （Ｍ＋１）。
実施例２０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２０６を、実施例１８８と同様に、イソブチルアミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ． ４０５．１ （Ｍ＋１）。
実施例２０７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２０７を、実施例１８８と同様に、シクロプロピルアミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ． ３８９．１ （Ｍ＋１）。
実施例２０８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２０８を、実施例１８８と同様に、シクロプロピルメタンアミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ． ４０３．１ （Ｍ＋１）。
実施例２０９：２−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２０９を、実施例１８８と同様に、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ８Ｏ． ４１７．１ （Ｍ＋１）。
実施例２１０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２１０を、実施例１１２と同様に、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓ． ４６２．３ （Ｍ＋１）。
実施例２１１：２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（２−アミノエチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を、実施例５３と同様に、３−アミノプロパン酸を３−（ジメチルアミノ）プロパン酸の代わりに使用して作製した。Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２． ２４１．１（Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（２−アミノエチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（２ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびｓａｔ．重炭
酸ナトリウム溶液３０ｍＬ中の混合物に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（７．２４ｇ，３３ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間撹拌した。４ＮのＨＣｌで酸性にして、そのｐＨを約１にした。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を得た。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ４． ３４２．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
（２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例５３と同様に、２−（２−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して作製した。４６９．１２ （Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３． ４６９．１２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを、実施例５３と同様に、（２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ．
３８４．２ （Ｍ＋１）。
実施例２１２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
撹拌棒を備え付けた５００ｍＬの丸底フラスコに、２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミド（３４ｇ，１２１．１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２９．５ｇ，１８１．７ｍｍｏｌ）を
入れ、その後、ＴＨＦ（３００ｍＬ）を入れた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦ １５０ｍＬを減圧下で除去した。次いで、水２５０ｍＬを、この反応混合物にゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を１時間撹拌し、そして沈殿物を減圧濾過により単離し、そして水（１００ｍＬ×３）で洗浄しこの固体を真空オーブン内で４０℃で一晩乾燥させて、淡赤色固体（３４ｇ，１１０．８ｍｍｏｌ）を得、そしてさらに精製せずに次の工程に使用した。Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦＮ４Ｏ２． ３０７．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（５．０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３３ｅｑ．，５３８ｍｍｏｌ，８２．５ｍＬ）に溶解させ、そしてＰＣｌ５（３ｅｑ．，４８．９ｍｍｏｌ，１０．１９ｇ）を添加した。この反応物をガラス容器内で密封し、そして１００℃まで１６時間加熱した。この反応物を室温まで放冷し、次いで丸底フラスコに移した。このＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、そしてその残渣を１００ｍＬのｐ−ジオキサンに溶解させた。別の丸底フラスコ内で、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％，９２．８ｅｑ，１．５２ｍｏｌ，１００ｍＬ）を２００ｍＬのｐ−ジオキサンに添加し、そして氷浴内で、連続的に撹拌しながら約３℃まで冷却した。ｐ−ジオキサン混合物中の上記粗製塩化イミドイルを、このヒドロキシルアミン混合物に、このヒドロキシルアミン／ジオキサンの溶液を約３℃に維持しながら非常にゆっくりと（約４５分間かけて滴下により）添加した。この添加が完了したら、この反応物をゆっくりと室温にし、そして２０分間撹拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、ｓａｔ．重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてさらに２０分間撹拌した。この反応物を抽出し、そしてその有機層をブライン（２００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、粗製の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ． ３４０．１ （Ｍ＋１）。
先の工程から得られた粗製の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド（５．５ｇ，出発Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドから１００％の収率を仮定して１６．３１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８０ｍＬ，Ｃ＝０．２Ｍ）に溶解させ、そして１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２ｅｑ，５．３ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で（キャップを付けるが空気下で）１時間、ＳＭがＬＣＭＳによって見えなくなるまで撹拌した。次いで、この反応物を水で注意深く希釈し（８０ｍＬ，いくらかの気体の発生が見られる）、そしてこの反応物を１０分間撹拌し、その後、分液漏斗に注ぎ（約１５ｍＬのブラインを添加してエマルジョンの破壊を補助した）、そしてその有機層を抽出した。その有機層を水（約１０ｍＬのブラインを含む約５０ｍＬ）でさらに１回洗浄し、次いでこの有機層を濃縮した。この粗製物質をシリカゲルに湿式装填し、そしてカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ中でＲｆ
０．７５，カラム実行４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、３−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。Ｃ１４Ｈ６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２． ３６５．９ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（８０４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに量り取り、次いで、これを排気してアルゴンでパージすることを２回行った。ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ，Ｃ＝０．０７５Ｍ）をシリンジを介して添加し、そしてこの反応物を氷浴内で０℃まで冷却した。ヒューニッヒ塩基（２．５ｅｑ，５．４９ｍｍｏｌ，０．９５６ｍＬ）を添加し、その後、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．３ｅｑ，５．０５１ｍｍｏｌ，０．８９４ｍＬ）を添加した（滴下により添加した）。この反応物を、出発物質がＬＣＭＳによって見られなくなるまで０℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応物を、分液漏斗内で脱イオン水（４０ｍＬ）に注ぎ、次いで振盪した。その有機層を取り出し、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルカラムに湿式装填し、そして順相カラムクロマトグラフィー（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ，４０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ中でＲｆ＝０．４２）により精製して、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物として得、これは、静置すると固化した。
Figure 2019070042
３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０１５ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解させ、そして２−メトキシエタンアミン（４．５４ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてｓａｔ．重炭酸塩溶液（１ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との間で分配し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．重炭酸塩溶液（１ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を濃縮し、そしてＤＣＭ（１．６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に入れた。この溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．２２ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物に酢酸（０．１０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、この溶液を精製のためにｐｒｅｐ ＨＰＬＣに直接装填して、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２．３７９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１１．７２ （ｓ， １Ｈ）， １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２１３：（２−（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2019070042
実施例２１３を、実施例２１１と同様に、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを２−（２−アミノエチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸の代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３． ４８４．４ （Ｍ＋１）。
実施例２１４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２１４を、実施例２１２と同様に、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４６８．８８ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３３ − ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２１５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２１５を、実施例２１２と同様に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦＮ７
Ｏ． ３９２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２１６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２１６を、実施例２１２と同様に、（２−アミノエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ． ３７８．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ − ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２１７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２１７を、実施例２１２と同様に、１−メチルアゼパン−３−アミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ． ４３２．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２
（ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６ − ３．３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ − １．４１ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例２１８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２１８を、実施例２１２と同様に、４−（２−アミノエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシドを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ． ４８２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ５Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ５Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２１９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２１９を、実施例２１２と同様に、Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４２７．０３ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ），
３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ４Ｈ），
３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２２０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２２０を、実施例２１２と同様に、Ｎ１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４４２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７
（ｓ， ２Ｈ）。
実施例２２１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２２１を、実施例２１２と同様に、３−モルホリニルプロパン−１−アミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４４８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ − ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２−３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２２２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２２２を、実施例２１２と同様に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ．４３２．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ − ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （Ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ５Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２２３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２２３を、実施例２１２と同様に、２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ． ４３１．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３
（ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２
（ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０
Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ ｍ， ３Ｈ）。
実施例２２４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２２４を、実施例２１２と同様に、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４３３．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ − ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ，
Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ − １．４３ （ｍ， ７Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２２５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２２５を、実施例２１２と同様に、２，２−ジフルオロエタンアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ３８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝
９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ − ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２２６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２２６を、実施例２１２と同様に、オキセタン−３−アミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ２． ３７７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２２７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２２７を、実施例２１２と同様に、テトラヒドロフラン−３−アミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２． ３９１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ，
Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝
５．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ，
１Ｈ）， ２．３０ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝
１４．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２２８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２２８を、実施例２１２と同様に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２．
４０５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ
＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ − ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２２９：３−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）プロパンアミド）
Figure 2019070042
３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０２５ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパンアミド塩酸塩（０．０２３ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に入れ、そして１６時間撹拌した。この反応溶液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．７６ｍＬの２Ｎの溶液，１．５ｍｍｏｌ）に入れた。得られた溶液を１０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）で酸性にし、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（０．００９ｇ）を得た。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４２７．０ （Ｍ＋１）。
実施例２３０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２３０を、実施例２２９と同様に、Ｎ１−（２，２−ジフルオロエチル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩を３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４２８．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ，
Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ −
６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ − ３．３ （ｍ， ５Ｈ） ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２３１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２３１を、実施例２１２と同様に、Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ． ４１８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − ０．６６ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例２３２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２３２を、実施例２１２と同様に、Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−（２−メトキシエチル）エタン−１，２−ジアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４６２．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ），
６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例２３３：２−（（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２３３を、実施例２１２と同様に、２２−（アゼチジン−１−イル）エタンアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ． ４０４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２３４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−メトキシプロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２３４を、実施例２１２と同様に、３−メトキシプロパン−１−アミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４２７．０３ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８９ （ｓ， １Ｈ）， １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２３５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２３５を、実施例２１２と同様に、１−（２−アミノエチル）ピロリジン−２−オンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４３２．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９
（ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（モルホリノスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２３６を、実施例２１２と同様に、２−（モルホリノスルホニル）エタンアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ４Ｓ． ４９８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３
（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．６８ − ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ − ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２３７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２３７を、実施例２１２と同様に、２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンＴＦＡ塩を２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ． ４５０．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ），
７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．６６ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２３８：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２３８を、実施例２１２と同様に、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−モルホリノエタンアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＦＮ７Ｏ２． ４７８．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２３９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２３９を、実施例２１２と同様に、Ｎ１−メチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１，２−ジアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４６２．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．
９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １２．０， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２４０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（イソプロピル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２４０を、実施例２１２と同様に、Ｎ１−イソプロピル−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ． ４２０．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２４１：２−（（（１−アミノシクロプロピル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２４１を、実施例２１２と同様に、（１−（アミノメチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ． ３９０．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ
＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例２４２：２−（（２−（１−アミノシクロプロピル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２４２を、実施例２１２と同様に、（１−（２−アミノエチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ． ４０４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， ２Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ
＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２４３：２−（（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ，３．６８８ｍｍｏｌ）、２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（０．８２６ｇ，３．６８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２８５ｍＬ，７．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この混合物をｓａｔ ＮａＨＣＯ３ ｓｏｌｎで希釈した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．４４０ｇ）を得た。Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３． ２４３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エタンアミン塩酸塩。（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬの、ジオキサン中４Ｍの溶液，８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して、所望の生成物をそのＨＣｌ塩として得た（０．０７１ｇ）。Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ． １４３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例２４３を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エタンアミン塩酸塩をそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４４６．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝
９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０−３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １４９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２４４：２−（（２−（７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（２−（７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例２４３と同様に、７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩を２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２． ２４５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エタンアミン塩酸塩を、実施例２４３と同様に、（２−（７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ． １５７．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例２４４を、実施例２２９と同様に、２−（７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エタンアミンを３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４６０．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２−３．００ （ｍ， １０Ｈ）， １．２０ − ０．３４ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２４５：（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（Ｒ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例２４２と同様に、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２． ２３３．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩を、実施例２４２と同様に、（Ｒ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ６Ｈ１３ＦＮ２． １３３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例２４５を、実施例２２９と同様に、（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩を３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ． ４３６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ，
Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．３５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４３ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４６：（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（Ｓ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例２４３と同様に、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２． ２３３．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩を、実施例２４２と同様に、（Ｓ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ６Ｈ１３ＦＮ２． １３３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例２４６を、実施例２２９と同様に、（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩を３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ． ４３６．２ （Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ
， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．３５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４４ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４７：２−（（２−（２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（２−（２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例２４３と同様に、（２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２． ２４１．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）エタンアミン塩酸塩を、実施例２４３と同様に、（２−（２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ８Ｈ１６Ｎ２． １４１．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例２４７を、実施例２２９と同様に、２−（２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）エタンアミン塩酸塩を３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ． ４４４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６
（ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９
（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝
６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４３ − １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ − ０．８１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２４８：２−（（２−（４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エチル
）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２４８を、実施例２４３と同様に、４−アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩を２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ２． ２５５．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エタンアミン塩酸塩を、実施例２４３と同様に、（２−（４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ９Ｈ１８Ｎ２． １５５．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例２４８を、実施例２２９と同様に、２−（４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エタンアミン塩酸塩を３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ． ４５８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８−３．３ （ｍ， ８Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２４９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例２４３と同様に、３−フルオロアゼチジン塩酸塩を２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１０Ｈ２６ＦＮ２Ｏ２． ２１８．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩を、実施例２４３と同様に、（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ９Ｈ１８Ｎ２． １１９．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例２４９を、実施例２２９と同様に、２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩を３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ． ４２２．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．４５ − ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝
２０．６， １２．４， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．１， １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２５０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例２４３と同様に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２． ２３７．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩を、実施例２４３と同様に、（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ５Ｈ１０ Ｆ２Ｎ２． １３７．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例２５０を、実施例２２９と同様に、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩を３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４４０．２ （Ｍ＋１）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２５１：２−（（２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例２４４と同様に、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩を２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２． ２４１．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）エタンアミン塩酸塩を、実施例
２４３と同様に、（２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ８Ｈ１６Ｎ２． １４１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例２５１を、実施例２２９と同様に、２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）エタンアミン塩酸塩を３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ． ４４４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ −３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ − １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ， ２Ｈ）。
実施例２５２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（３−フルオロピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（３−（３−フルオロピペリジン−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例２４３と同様に、３−フルオロピペリジン塩酸塩を２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１３Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２． ２６１．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３−（３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩を、実施例２４３と同様に、（３−（３−フルオロピペリジン−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ８Ｈ１７ＦＮ２． １６１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例２５２を、実施例２２９と同様に、３−（３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩を３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ．４６４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８
（ｄ， Ｊ ＝ ４５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２５３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（フェニルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２５３を、実施例２１２と同様に、Ｎ１−フェニルエタン−１，２−ジアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ． ４４０．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２
（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝
６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ − ６．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２５４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２５４を、実施例２１２と同様に、Ｎ１−メチル−Ｎ１−フェニルエタン−１，２−ジアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ． ４５４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９５ （ｓ， １Ｈ）， １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２
（ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （Ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２５５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２５５を、実施例２１２と同様に、３−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ． ４６７．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ，
Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６
（ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｑ， Ｊ ＝ １２．４
Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２５６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−エトキシシクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２５６を、実施例２１２と同様に、２−メトキシシクロプロパンアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４０５．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２５７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２５７を、実施例２１２と同様に、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液）をそれぞれ３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦＮ６Ｏ． ３７９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝
６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２５８：２−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２５８を、実施例１８４と同様に、ヘキサメチレンイミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ． ４３１．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ），
８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ），
７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．２２
（ｍ， ６Ｈ）， １．９０ − １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２５９：２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２５９を、実施例１８４と同様に、アゼチジン塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ． ３８９．１ （Ｍ＋１）。
実施例２６０：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２６０を、実施例１８４と同様に、（Ｒ）−ピロリジン−３−オールをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４１９．１ （Ｍ＋１）。
実施例２６１：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２６１を、実施例１８４と同様に、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４１９．１ （Ｍ＋１）。
実施例２６２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２６２を、実施例１８４と同様に、４−ヒドロキシピペリジンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４３３．１ （Ｍ＋１）。
実施例２６３：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（７−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルを、実施例１８３と同様に、２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミドを２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ４Ｏ３． ４２１．２， ４２３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８４と同様に、２−（７−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルを２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦＮ４Ｏ２． ３７９．０， ３８１．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＦＮ５Ｏ． ４０６．１， ４０８．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例ＸＸを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦＮ６Ｏ． ４２１．０， ４２３．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９
（ｓ， ６Ｈ）。
実施例２６４：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（７−（（３−クロロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルを、実施例１８３と同様に、２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）イソニコチンアミドを２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３． ３５９．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８４と同様に、２−（７−（（３−クロロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルを２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２． ３１７．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ． ３４４．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ． ３５９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２６５：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）
−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（７−（（３−ブロモフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルを、実施例と同様に、２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）イソニコチンアミドを２，３−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチンアミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３． ４０３．３， ４０５．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８４と同様に、２−（７−（（３−ブロモフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルを２−（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２． ３６１．０， ３６３．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ． ３８８．２， ３９０．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。実施例２６６を、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏ． ４０３．０， ４０５．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ − ６．９７ （ｍ，
１Ｈ）， ６．９３ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ − ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ −
２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２６６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミド。４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４６ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の溶液を撹拌しながら氷浴内で冷却し、そして、メタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この反応混合物を室温まで温めた。３５分後、別のメタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１５分後に、ピリジン（０．０２３ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）でさらに処理した。さらに１５分後、添加した試薬の効果はなく、この反応は止まったようであるので（ＬＣＭＳ分析に基づく）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分以内で完全な変換をもたらした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜
２０％のメタノール／ジクロロメタン）による精製のためにシリカゲルカートリッジに直接装填して、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ８Ｓ２． ６８１．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｎ−（２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．０２３ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化ナトリウムの２Ｍの水溶液（０．７５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間の撹拌後、この反応混合物を酢酸で酸性にし、ジメチルスルホキシドで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（７ｍｇ）を得た。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ． ４２７．０ （Ｍ＋１）。
実施例２６７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびスルファミド（２７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中の懸濁物を１２０℃で２０分間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に懸濁させ、そしてトリエチルシラン（０．０２２ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化ナトリウムの２Ｍの水溶液（０．７５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、さらなる２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに１５分間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸で酸性にし、ジメチルスルホキシ
ドで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（７ｍｇ）を得た。Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ． ４２８．０ （Ｍ＋１）。
実施例２６８：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用し、そしてピロリジンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ． ３７０．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例と同様に、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ． ３８５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６
（ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝
５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ − ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ − ２．８４ （ｍ， ８Ｈ）， １．８７ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例２６９：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用し、そしてピロリジンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ． ４１４．１， ４１６．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（５４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（１．０ｍＬ）中の懸濁物に、五塩化リン（３３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。次いで、さらなる五塩化リン（３３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を９０℃でさらに４５分間再開した。次いで、３回目の五塩化リン（３３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を９０℃でさらに１時間再開した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、エタノール（１．０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（水中５０ｗｔ．％，１．０ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）で、激しく撹拌しながら処理した。この混合物を１５分間撹拌し、次いで飽和水性塩化ナトリウムおよびジクロロメタン／イソプロパノール（２：１）で希釈した。次いで、その層を分離し、そしてその有機相を減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をジクロロメタン中３０％のメタノールに懸濁させ、濾過して塩を除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のメタノール／ジクロロメタン）による精製のためにシリカゲルカートリッジに直接装填した。生成物を含む画分をプールし、そして減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン中５％のメタノールに溶解させ、そしてセライトで濾過して、物質と一緒にカラムから溶出したかもしれないシリカゲルを除去した。この濾液を減圧下で濃縮し、メタノールと共エバポレート（３回）して残留ジクロロメタンを除去し、メタノール／水に溶解させ、凍結させ、そして凍結乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体（３０ｍｇ）として得た。Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ６Ｏ． ４２９．１， ４３１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ − ６．４７ （ｍ，
１Ｈ）， ３．７１ − ２．８５ （ｍ， ８Ｈ）， １．８９ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例２７０：Ｎ−（２−（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１片）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を無水酢酸（０．０２７ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルシラン（０．０２２ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化ナトリウム中２Ｍの水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後に、この混合物を酢酸で酸性にし、ジメチルスルホキシドで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（９ｍｇ）を得た。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２． ３９１．１ （Ｍ＋１）。
実施例２７１：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用し、そしてピペリジンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ． ３８４．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル
）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ． ３９９．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ − ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ − ２．７０ （ｍ， ８Ｈ）， １．７３ （ｓ， ４Ｈ）， １．５３ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２７２：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用し、そしてピペリジンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ． ４２８．３， ４３０．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ６Ｏ． ４４３．１， ４４５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ，
１Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ − ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ２．７２ （ｍ， ８Ｈ）， １．８８ − １．３５ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例２７３：（２−（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エ
チル）カルバミン酸メチル
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液をクロロギ酸メチル（０．０４４ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）で滴下により、撹拌しながら処理した。１時間後、別のクロロギ酸メチル（０．０４４ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をさらに５分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルシラン（０．０４６ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化ナトリウムの２Ｍの水溶液（１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後に、この混合物を酢酸で酸性にし、ジメチルスルホキシドで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ３． ４０７．１ （Ｍ＋１）。
実施例２７４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン。メタンスルホン酸２−（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．２ｍＬ）中の溶液を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３４ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製物質をジクロロメタンに溶解させ、そして飽和水性炭酸カリウムで洗浄した。その水層をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせた有機層を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のメタノール／ジクロロメタン）による精製のためにシリ
カゲルカートリッジに装填して、所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ４． ５２５．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例１７７と同様に、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（２−（２−（（２，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］２９５ｙｒｉｄｉｎｅ−７−ｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−５（４Ｈ）−ｏｎｅ）を４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］２９５ｙｒｉｄｉｎｅ−７−ｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−５（４Ｈ）−ｏｎｅ）の代わりに使用して作製した。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ３． ４９９．２ （Ｍ＋１）。
実施例２７５：２−（２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２７５を、実施例１８４と同様に、４−ベンジルピペリジンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ． ５０７．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ − ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２７６：２−（２−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２７６を、実施例１８４と同様に、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ． ４５７．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ，
１Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ − ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ），
３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ
＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ − １．５７ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例２７７：２−（２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２７７を、実施例１８４と同様に、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをジメチルアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ． ４４３．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ − ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ４Ｈ）， １．７０ （ｄ，
Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ，
１Ｈ）。
実施例２７８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２７８を、実施例２１２と同様に、１−メチルピペリジン−３−アミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ． ４１８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ − ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１１ − １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２７９および２８０：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の溶液を（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−オール（１３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を６０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した（３回）。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解させ、そして２Ｍの水性水酸化ナトリウム（０．９９ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌した後に、この混合物を酢酸で酸性にし、ジメチルスルホキシドで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド（１０ｍｇ）および（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド（４ｍｇ）を得た。
Figure 2019070042
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４３４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ −
６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ − ２．９１
（ｍ， ８Ｈ）， ２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １．９４ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）。
Figure 2019070042
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２． ３９１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ −
７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），
６．６０ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９
− ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２８１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２８１を、実施例２１２と同様に、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４４８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−
ｄ６） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝
１７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ − ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ −
３．０９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２８２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２８２を、実施例２１２と同様に、（４−メチルモルホリン−３−イル）メタンアミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４３４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ − ３．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２８ − ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２８３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２８３を、実施例２１２と同様に、２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミンを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ． ４１８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．１， ２．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．９４ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例２８４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−（（メチルスルホニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メ
チル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２８４を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、２Ｈ−ピラン−４−メタンアミン、テトラヒドロ−４−［（メチルスルホニル）メチル］−塩酸塩、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した（ビス−ＴＦＡ塩，白色固体）。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ． ５１１．４ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝
９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ
＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８１ − ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．６７ （６Ｆ）， −１２６．６２ （１Ｆ）。
実施例２８５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２８５を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（２−メチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した（ビス−ＴＦＡ塩，白色固体）。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ． ４８９．４
（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ），
８．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ − ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ），
７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．４ （６Ｆ）， −１２６．６ （１Ｆ）。
実施例２８６：２−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２８６を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび１−（３−アミノピペリジン−１−イル）エタノンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した（ビス−ＴＦＡ塩，オフホワイトの固体）。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４４６．４ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８
（ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ − ６．５１
（ｍ， １Ｈ）， ４．０６ − ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ − ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９８ − １．９５ （ｍ， １Ｈ） １．８０ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５３ （６Ｆ）， −１２６．５９ （１Ｆ）。
実施例２８７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例４５と同様に、２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチルを２，３−ジアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３． ２３９．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例４５と同様に、４−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２． ３５２．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを、実施例４５と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３． ３９３．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３−（２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを、実施例４５と同様に、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ８ＢｒＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２． ４４０．９／４４２．９ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド。実施例２８７を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）をそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３６０．１ （Ｍ＋１）。
実施例２８８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２８８を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）をそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３８０．０ （Ｍ＋１）。
実施例２８９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２８９を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびイソプロピルアミンをそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３９４．１ （Ｍ＋１）。
実施例２９０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２９０を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）をそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３６６．０ （Ｍ＋１）。
実施例２９１：２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２９１を、実施例４５と同様に、３−（２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ）をそれぞれ３−（２−（ブロモメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−メトキシプロピルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３５２．０ （Ｍ＋１）。
実施例２９２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２９２を、実施例３３３と同様に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２． ４２８．１ （Ｍ＋１）。
実施例２９３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２９３を、実施例３３３と同様に、１−アミノプロパン−２−オールを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２． ４１４．１ （Ｍ＋１）。
実施例２９４：２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）アセトアミド
Figure 2019070042
実施例２９４を、実施例３３３と同様に、２−アミノアセトアミドを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４１３．３ （Ｍ＋１）。
実施例２９５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２９５を、実施例３３３と同様に、２−アミノエタン−１−オールを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２． ４００．１ （Ｍ＋１）。
実施例２９６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２９６を、実施例３３３と同様に、３−アミノシクロブタノールを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２． ４２６．３ （Ｍ＋１）。
実施例２９７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２９７を、実施例３３３と同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）ピリジン−２−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４９０．３ （Ｍ＋１）。
実施例２９８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−スルファモイルエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２９８を、実施例３３３と同様に、２−アミノエタンスルホンアミドを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓ． ４６３．１ （Ｍ＋１）。
実施例２９９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ
’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例２９９を、実施例３３３と同様に、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４５０．１ （Ｍ＋１）。
実施例３００：２−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３００を、実施例３３３と同様に、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４５０．１ （Ｍ＋１）。
実施例３０１：２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 2019070042
実施例３０１を、実施例３３３と同様に、グリシンジメチルアミドを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４４１．１ （Ｍ＋１）。
実施例３０２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸。３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（１．６ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）および２，３−ジアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１．５２９ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（７．５ｍＬの、６Ｍの水溶液）中の混合物を、密封チューブ内で１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して、ＨＣｌを除去した。得られた溶液を凍結させ、そして凍結乾燥させて、粗製の所望の生成物を得た。Ｃ１２Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ３． ２７１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例８０と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸および３−クロロ−４−フルオロアニリンをそれぞれ１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸および３−ブロモアニリンの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２． ４２０．１ （Ｍ＋２３）。
Figure 2019070042
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（０．１４５ｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．３４ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．１７ｍＬ，０．７４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、そして４８時間撹拌した。２，６−ルチジン（０．３４ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．３４ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、２，６−ルチジン（０．３４ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．３４ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４時間撹拌した。この混合物をシリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ． ５１２．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボチオアミドを、実施例１３と同様に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して調製した。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ３ＯＳＳｉ． ５２８．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを、実施例１３と同様に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボチオアミドを２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボチオアミドの代わりに使用して調製した。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓｉ． ５２７．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド。２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド（
０．００７ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨＦ・ピリジン（０．０２ｍＬ，０．６６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。ＨＦ・ピリジン（０．０４ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をさらに２４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてｓａｔ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．００１ｇ）を得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２． ４１３．１ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３０３を、実施例３３３と同様に、４−ジメチルアミノブタン−１−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３０４を、実施例３３３と同様に、１−Ｂｏｃ−３−（アミノメチル）ピペリジンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４５３．２ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸。２，３−ジアミノイソニコチン酸塩酸塩（２００ｍｇ，０．
１０６ｍｍｏｌ）および２−（１−メチルピペリジン−２−イル）酢酸（４９８ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）の硫酸（１．５ｍＬ）中の懸濁物を室温で５分間撹拌し、次いでバイアル内で密封し、そして１６０℃で３時間撹拌した。一旦この混合物を冷却して、水（２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ２． ２７５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド。２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（７５ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−クロロアニリン（６０ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１３９ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４０ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液を３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた凍結乾燥した物質を飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）と混合し、濾過し、水で洗浄し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ．
４０２．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（１１ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の混合物に、五塩化リン（１１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をエタノール（０．５ｍｌ）およびヒドロキシルアミン（０．０７ｍＬ，水中５０％，１．０８ｍｍｏｌ）に入れ、そして１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ． ４１７．１
（Ｍ＋１）。
実施例３０６：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３０６を、実施例３３３と同様に、４−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−モルホリノエタン−１−アミンをそれぞれ（２−アミノエチル）カルバミン酸３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ７Ｏ２． ４６０．２／４６２．１ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ − ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５
− ３．２０ （ｍ， １２Ｈ）。
実施例３０７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（１．９２ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．３ｍＬ，２３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＳＥＭＣｌ（２．６ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、ＴＥＡ（１．１ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（０．９ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲル上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ． ４５６．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メトキシ−１−（（
２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（０．２５０ｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．５０ｍＬの、ＭｅＯＨ中２５％の溶液，２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を６５℃で８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、そしてｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ ｓｏｌｎで希釈した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓｉ． ４６８．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを、実施例３０５と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２． ３５３．１ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３０８を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−ピコリルアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ７Ｏ． ４１２．２ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．８，
０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３０９：２−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３０９を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮ８Ｏ． ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３１０を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮ８Ｏ． ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３１１を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび４，４，４−トリフルオロブチルアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ． ４３１．１ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３１２を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３，３，３−トリフルオロプロピルアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ． ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６
− ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３１３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３１３を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ３． ４２３．２ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン。２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８９ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（０．５９ｍＬ，７．０３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．９４ｇ，１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の溶液を４０℃で６時間撹拌した。水を添加し、そしてその水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．８ｇ）を得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２． ２５９．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。２−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（６３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．００６ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣に、３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フル
オロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（０．２５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性塩化ナトリウムで３回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に入れ、そして３時間撹拌した。この反応溶液を濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に入れ、そしてこの溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（０．２４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、そして濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（９ｍｇ）を得た。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ． ４３２．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ − ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ − ２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ − １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ − ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例３１５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例３１４と同様に、シクロプロピルアミンをシクロプロピルメチルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２． ２４５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例３１４と同様に、２−（３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを２−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ． ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（シクロプロピル（エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（３−（シクロプロピル（エチル）アミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例３１４と同様に、Ｎ−エチルシクロプロピルアミンをシクロプロピルメチルアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２． ２７３．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（シクロプロピル（エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例３１４と同様に、２−（３−（シクロプロピル（エチル）アミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを２−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの代わりに使用して調製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ． ４４６．２ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６
（ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０
（ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ − ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例３１７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３１７を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−アミンをそれぞ
れ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ． ４５０．２ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ − ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ − ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ − ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３ − １．９３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例３１８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３１８を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタン−１−アミン塩酸塩をそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ２． ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３１９を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン−１−アミン塩酸塩をそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ
−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ２． ４６１．２ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．９， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３２０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４７ｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）、３−メトキシピペリジン塩酸塩（０．０９９ｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この混合物をｓａｔ ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．０４７ｇ）を得た。Ｃ１３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３． ２５９．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−アミン。（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４７ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ＨＣｌ（２．３ｍＬの、ジオキサン中４Ｍの溶液，９．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して、所望の生成物をそのＨＣｌ塩として得た（０．０４２ｇ）。Ｃ８Ｈ１８Ｎ２Ｏ．
１５９．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−
メトキシピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エタン−１−アミン塩酸塩をそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して調製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４６２．２ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．０２ （ｍ， １４Ｈ）， ２．００ − １．５４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３２１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジフルオロメトキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３２１を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−（ジフルオロメトキシ）プロパン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４２９．１ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ − ６．８０ （ｍ，
１Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３２２：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３２２を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２．
４０５．２ （Ｍ＋１）。
実施例３２３：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３２３を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２．
４０５．２ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ
＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄｔ，
Ｊ ＝ ８．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．７６ （ｍ，
３Ｈ）， １．６６ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３２４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３２４を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（オキソラン−２−イル）エタン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４１９．２ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０，
４．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ − ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ −
１．３７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３２５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸。２，３−ジアミノイソニコチン酸塩酸塩（２００ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−２−イル）酢酸（４５３ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）の硫酸（１．５ｍＬ）中の懸濁物を室温で５分間撹拌し、次いでバイアル内に密封し、そして１６０℃で３時間撹拌した。一旦、この混合物を冷却し、水（２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２． ２６１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸。２−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（２０５ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８９ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４４０ｍｌ，３．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液を３時間撹拌し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ４． ３６１．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（２８３ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−クロロアニリン（１７１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３８８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８４ｍｌ，３．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の溶液を３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた凍結乾燥した物質を飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）と混合し、濾過し、水で洗浄し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ３． ４８８．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド。２−（（７−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の混合物に、五塩化リン（８５ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣を
エタノール（２ｍｌ）およびヒドロキシルアミン（０．５０ｍＬ，水中５０％，８ｍｍｏｌ）に入れ、そして１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ． ４０３．１ （Ｍ＋１）。
実施例３２６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３２６を、実施例３０５と同様に、３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン酸を２−（１−メチルピペリジン−２−イル）酢酸の代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ． ３９１．１ （Ｍ＋１）。
実施例３２７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３２７を、実施例３２５と同様に、３−（メチルアミノ）ブタン酸を２−（ピペリジン−２−イル）酢酸の代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ． ３７７．１ （Ｍ＋１）。
実施例３２８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３２８を、実施例３０５と同様に、３−（ジメチルアミノ）ブタン酸を２−（１−メチルピペリジン−２−イル）酢酸の代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ． ３９１．１ （Ｍ＋１）。
実施例３２９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３２９を、実施例３２５と同様に、２−（ピロリジン−２−イル）酢酸を２−（ピペリジン−２−イル）酢酸の代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ．
３８９．１ （Ｍ＋１）。
実施例３３０：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３３０を、実施例３９と同様に、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用し、そして３−クロロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ． ４３５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ − １０．８５ （ｍ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ，
１Ｈ）， ９．８３ − ９．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ），
７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ − ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．６０
（ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．８３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例３３１：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３３１を、実施例３９と同様に、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用し、そして３−ブロモアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ２１Ｂ
ｒＦ２Ｎ６Ｏ． ４７９．１ （Ｍ＋１）。ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ − ９．６７ （ｍ， １Ｈ），
８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ − ６．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５２
（ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例３３２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３３２を、実施例３９と同様に、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用し、そして３−ブロモ−４−フルオロアニリンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ． ４９７．１ （Ｍ＋１）。
実施例３３３：２−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル。２，３−ジアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１２ｇ，７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を一晩撹拌した。ジエチルエーテルをこの反応混合物に添加し、そしてその沈殿物を濾過し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ９Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ３． ２２９．５ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル。６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−カルボン酸メチル（９．９８ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（８０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この溶液を冷却し、そして濃縮した。氷浴内で冷却したこの固体残渣に、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を注意深く添加した。このスラリーを濾過し、そしてその濾液を水で洗浄し、そして高真空で乾燥させて、所望の生成物を得た。Ｃ９Ｈ５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２． ２４７．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド。３−クロロ−４−フルオロアニリン（４．４３ｇ，３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、トリメチルアルミニウム（３０．４ｍＬ，ヘプタン中２Ｍ，６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により５分間かけて添加した。この氷浴を外し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。この溶液を氷浴を用いて再度冷却し、そして２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（５ｇ，２０ｍｍｏｌ）をこの溶液に固体として添加した。この反応物を６０℃で６時間撹拌した。この反応物を氷浴内で冷却し、そしてこの冷混合物に、１０％のクエン酸（３０ｍＬ）を添加した。この溶液に２Ｎの水酸化ナトリウムを添加し、そしてその水層を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ． ３６０．５ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン。２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（６．５６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．６ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物を一緒に５分間撹拌した。この混合物に五塩化リン（７．５８ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。さらなる五塩化リン（７．５８ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして氷浴に入れた。この冷却した残渣に、ヒドロキシアミンの溶液（４４．５ｍＬ，水中５０％，７２８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍＬ）を２０分間かけて添加した。この氷浴を外し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして水に入れ、そして酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして約５０ｍｌまで濃縮した。この溶液にカルボニルジイミダゾール（５．９ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を３０分間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎの塩酸で２回、および飽和水性塩化ナトリウムで１回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２． ４０１．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン。３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（７．３ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（（２−（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅｌ）（８ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、そしてシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ５５４．９ （Ｍ＋２３）。
Figure 2019070042
３−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン。３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３９０ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）、および（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）中の溶液を６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性塩化ナトリウムで３回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に入れ、そして３時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムに入れ、そして酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物（３１２ｍｇ）を得た。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４２５．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
２−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド。３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２９ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、および（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）中の溶液を６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性塩化ナトリウムで３回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に入れ、そして３時間撹拌した。この反応溶液を濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に入れ、そしてこの溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（０．２７ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、そして濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ３９９．１ （Ｍ＋１）。
実施例３３４：Ｎ−（２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド
Figure 2019070042
３−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２９ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の溶液に、塩化アセチル（０．００７ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、そして濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）に入れ、そしてこの溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（０．３４ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１１ｍｇ）を得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４４１．１ （Ｍ＋１）。
実施例３３５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３３５を、実施例３３４と同様に、メタンスルホニルクロリドを塩化アセチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓ． ４７７．１ （Ｍ＋１）。
実施例３３６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロパンスルホンアミド）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３３６を、実施例３３４と同様に、シクロプロピルスルホニルクロリドを塩化アセチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓ． ５０３．１ （Ｍ＋１）。
実施例３３７：（２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸メチル
Figure 2019070042
実施例３３７を、実施例３３４と同様に、クロロギ酸メチルを塩化アセチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３． ４５７．１ （Ｍ＋１）。
実施例３３８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（スルファモイルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
３−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）およびスルファミド（７５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で２０分間撹拌し、そして濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）に入れ、そしてこの溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（０．３８ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ３Ｓ． ４７８．１ （Ｍ＋１）。
実施例３３９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（フェニルスルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３３９を、実施例３３４と同様に、ベンゼンスルホニルクロリドを塩化アセチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓ． ５３９．１ （Ｍ＋１）。
実施例３４０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−シアノエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３４０を、実施例３３３と同様に、３−アミノプロパンニトリルを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４０９．４ （Ｍ＋１）。
実施例３４１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３−エチルウレイド）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３４１を、実施例３３４と同様に、イソシアン酸エチルを塩化アセチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２． ４７０．０ （Ｍ＋１）。
実施例３４２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３４２を、実施例３３３と同様に、２−ピコリルアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４４７．２ （Ｍ＋１）。
実施例３４３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３４３を、実施例３３３と同様に、２−ピコリルアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４４７．３ （Ｍ＋１）。
実施例３４４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド。実施例３４４を、実施例３３３と同様に、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４６４．３
（Ｍ＋１）。
実施例３４５および３４６：２−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドおよび２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３４５を、実施例３３３と同様に、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン二塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４３６．３ （Ｍ＋１）。この手順を通して未反応の２−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドは、実施例３４６（２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド）を与えた。Ｃ１４Ｈ７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ． ３７５．１ （Ｍ＋１）。
実施例３４７：２−（（２−アミノベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３４７を、実施例３３３と同様に、２−（アミノメチル）アニリンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４６１．１ （Ｍ＋１）。
実施例３４８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３４８を、実施例３３３と同様に、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４８９．２ （Ｍ＋１）。
実施例３４９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３４９を、実施例３３３と同様に、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４５０．１ （Ｍ＋１）。
実施例３５０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３５０を、実施例３３３と同様に、ピリミジン−２−イルメタンアミン塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４４８．１ （Ｍ＋１）。
実施例３５１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３５１を、実施例３３３と同様に、Ｎ１，Ｎ１，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４６９．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３５２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３５２を、実施例３３３と同様に、Ｎ１，Ｎ１，２−トリメチルプロパン−１，３−ジアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４５５．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ − ２．６１
（ｍ， ８Ｈ）， ２．３１ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例３５３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３５３を、実施例３３３と同様に、Ｎ３，Ｎ３−ジメチルブタン−１，３−ジアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４５５．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９
− ３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３５４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３５４を、実施例３３３と同様に、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４６７．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０，
４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３４ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３５５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３５５を、実施例３３３と同様に、２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４８１．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ − ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ − ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．８１
（ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７５， （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６−２．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ − １．３５ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例３５６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３５６を、実施例３３３と同様に、（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４６９．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ
＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．３２ （ｍ，
４Ｈ）， ３．１０ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例３５７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３５７を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用し、そして（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４３４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０８ − ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例３５８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３５８を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用し、そして（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮ８Ｏ． ４１５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝
６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３５９：２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 2019070042
実施例３５９を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用し、そして（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４０６．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３６０および３６１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドおよびＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３６０および３６１を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−
オンの代わりに使用し、そしてオキセタン−３−イルメタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２． ３９１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝
９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １２．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２． ３９１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ −
９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ − ７．８５
（ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３６２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３６２を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用し、そして２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ８Ｏ．４２９．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ），
６．６０ − ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３１ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３６３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３６３を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用し、そしてＮ１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ８Ｏ．４５５．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５
（ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ − ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ − ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３６４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ネオペンチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３６４を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用し、そしてイソペンチルアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ． ３９１．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ
＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３６５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（イソブチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３６５を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用し、そしてイソブチルアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ． ３７７．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．１８
（ｍ， ２Ｈ）， １．９５ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例３６６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３６６を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用し、そして（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４１９．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），
６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ − ６．５４ （
ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ − １．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．１４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３６７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３６７を、実施例３３３と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用し、そして（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４０５．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．８， ６．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３６８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（０．１５０ｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、そして４−（２−イソチオシアナトエチル）モルホリン（５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をバイアル内に密封し、そして６６℃まで１２時間加熱した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応物を６６℃でさらに１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を水で１回洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中でＲｆ＝０．３３）により精製して、４−フルオロ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを得た。
４−フルオロ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（０．２０８ｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（３．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６．０ｍＬ）に不活性条件下で溶解させた。トリメチルアルミニウム（５．０ｍｍｏｌ，２．２６ｍＬ）を０Ｃで添加し、次いでこの反応物を６０Ｃまで一晩加熱した。この反応物を室温まで放冷し、水（３ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３７ １０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを、実施例１０と同様に、ヒドロキシアミジン形成のための手順を使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２． ４５１．８ （Ｍ＋１）。
実施例３６９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−
メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（０．２０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン塩酸塩（１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＡＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応をｓａｔ／重炭酸ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの反応物をＥｔＯＡｃ（３ ２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×４ｍＬ）で洗浄し、そしてこの粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．２５ ５０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（０．０５ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）をトルエン（３．０ｍＬ）に溶解させ、そしてローソン試薬（０．６５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をバイアル内に密封し、そして１００Ｃで一晩加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そして固体を減圧濾過により除去した。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミドを得た。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド（０．０１４ｇ，０．０４５５ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドロキシルアミン（水中５０％の溶液）（０．４５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾固させ、次いでＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド（３．１ｍｇ，２１％）を得た。Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ． ３２０．７ （Ｍ＋１）。
実施例３７０：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２，３−ジアミノ−５−フルオロ安息香酸（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）を硫酸（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）に溶解させ、そして７１Ｃまで一晩加熱した。この反応物を室温まで放冷し、次いでおよそ半分の体積まで濃縮した。この反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７まで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、そして濃縮乾固させて、２，３−ジアミノ−５−フルオロ安息香酸メチルを得た。
２，３−ジアミノ−５−フルオロ安息香酸メチル（２．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびブロモシアン（１１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解させ、そして７０Ｃまで３０分間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。その水層を分離し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７まで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、次いで濃縮して、２−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを得た。
２−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（０．２ｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（４．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３．０ｍＬ）に溶解させ、そして不活性雰囲気下で０Ｃまで冷却した。トリメチルアルミニウム（７．０ｍｍｏｌ，３．３４ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を６５Ｃまで一晩ゆっくりと加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｆ １００％のＥｔＯＡｃ＝０．３２）により精製して、２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを得た。
Figure 2019070042
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドおよびローソン試薬（３．０ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解させ、そして１００Ｃで一晩加熱した。この反応物を室温まで放冷し、そしてその固体を濾過により除去した。その濾液を濃縮し、そしてさらに精製せずに次の反応で使用した。
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボチオアミド（０．２６７ｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドロキシルアミン（水中５０％の溶液）（０
．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを得た。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３３８．１ （Ｍ＋１）。
実施例３７１：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３７１を、実施例３７０と同様に、３−クロロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ． ３２０．７ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ − ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ − ６．４８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３７２：２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３７２を、実施例３７０と同様に、３−ブロモアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦＮ５Ｏ． ３６５．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ − ６．５１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３７３：２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３７３を、実施例３７０と同様に、３−ブロモ−４−フルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ． ３８３．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ，
１Ｈ）， ８．３６ − ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３７４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３７４を、実施例３２と同様に、４−（２−アミノエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓ． ５１７．９ （Ｍ＋１）。
実施例３７５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（０．５０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．０ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。チオホスゲン（１７．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、そしてその水層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、そして５ｍＬの体積まで濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−イソチオシアナトエタン−１−アミンを得、これをさらに精製せずに使用した。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドを、実施例２３と同様に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−イソチオシアナトエタン−１−アミン、２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチル、および３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４３
７．９ （Ｍ＋１）。
実施例３７６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３７６を、実施例３７５と同様に、２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミンをＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミンの代わりに使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ． ４３５．８ （Ｍ＋１）。
実施例３７７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３７７を、実施例３２と同様に、２−モルホリノプロパン−１−アミンを使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４８３．９ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝
９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ４Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３７８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３７８を、実施例２３と同様に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンを使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４４１．８ （Ｍ＋１）。
実施例３７９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３７９を、実施例２３と同様に、２，３−ジアミノ−５−フルオロ安息香酸メチルおよび２−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンを使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ． ４０９．８ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４
− ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３８０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３８０を、実施例３７５と同様に、１−（２−イソチオシアナトエチル）ピロリジンを使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ． ４３５．８ （Ｍ＋１）。
実施例３８１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３８１を、実施例２３と同様に、２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチルおよび３−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン（Ｎ１，Ｎ１，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミンから作製した）を使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ． ４５１．９ （Ｍ＋１）。
実施例３８２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３８２を、実施例２３と同様に、２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチル、２−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン、および３−ブロモ−４−フルオロアニリンを使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ６Ｏ． ４５４．３
（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４１
（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３８３：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３８３を、実施例２３と同様に、２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチル、２−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン、および３−ブロモアニリンを使用して作製した。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＦＮ６Ｏ． ４３６．３ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，
２Ｈ）， ７．１９ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３８４：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３８４を、実施例２３と同様に、２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチル、２−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン、および３−クロロアニリンを使用して作製した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ． ３９１．８ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．０１ （ｍ， ５Ｈ），
６．９４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３８５：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３８５を、実施例３２と同様に、２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、および３−クロロアニリンを使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ． ４２３．９ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ，
Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９４ （ｐ， Ｊ
＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３８６：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３８６を、実施例３２と同様に、２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、および３−ブロモアニリンを使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ６Ｏ． ４６８．３ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．３７ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ − ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ
＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３８７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３８７を、実施例３２と同様に、２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、および３−ブロモ−４−フルオロアニリンを使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ． ４８６．３ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１４ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３８８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３８８を、実施例２３と同様に、２，３−ジアミノ−４−フルオロ安息香酸メチルおよび３−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ． ４２３．８ （Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ３．３４ − ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３８９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３８９を、実施例２３と同様に、２，３−ジアミノ−５−フルオロ安息香酸メチル、３−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、および３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用して作製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ． ４２３．８ （Ｍ＋１）。
実施例３９０：２−（（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３９０を、実施例３２と同様に、Ｎ１−ベンジル−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミンを使用して作製した。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ５０３．９ （Ｍ＋１）。
実施例３９１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３９１を、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよび１−シクロヘキシル−Ｎ−メチルメタンアミンを使用して作製した。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ． ４５９．９ （Ｍ＋１）。
実施例３９２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチル（ネオペンチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３９２を、実施例１８４と同様に、Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ． ４３４．１ （Ｍ＋１）。
実施例３９３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３９３を、実施例１８４と同様に、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンを使用して作製した。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ． ４４５．９ （Ｍ＋１）。
実施例３９４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（１．３９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）および（２−アミノエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に溶解させ、そして６０Ｃで一晩加熱した。この反応物を室温まで放冷し、そして水（３ｍＬ）でクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃ（５×３ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を水で１回洗浄し、そしてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを得た。
２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（１．１４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５．０ｍＬ）に不活性雰囲気下で溶解させた。トリメチルアルミニウム（９．０ｍｍｏｌ，４．４３０ｍＬ）を０Ｃで添加し、そしてこの反応物を室温にし、そして一晩撹拌した。この反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×８ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮乾固させた。この粗製物質をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを得た。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（０．０５３ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（０．１２６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２．０ｍＬ）に不活性条件下で溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（０．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌した。この反応を水（３ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（２−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを得、これを次いで、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドに、本明細書中に記載されるヒドロキシアミジン形成条件を使用して変換させた。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ５１２．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ − ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ −
３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ − １．２６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例３９５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０３ｇ，０．０５６５ｍｍｏｌ）および（２−アミノエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳ（０．６ｍＬ）に溶解させ、そして６０Ｃで一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、そして濃縮して、（２−（（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製せずに使用した。
（２−（（７−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮乾固させた。次いで、その残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、そして１ＭのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮し、そしてＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドにした。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４１３．８ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．８０ （ｍ，
１Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３
Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３９６：２−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３９６を、実施例１８４と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよびＮ−メチル−１−フェニルメタンアミンを使用して作製した。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ． ４５４．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．５， ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６
（ｓ， ３Ｈ）。
実施例３９７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（２−エチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３９７を、実施例３９５と同様に、２−エチルブタナールを還元的アミノ化のために使用して作製した。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４９８．１ （Ｍ＋１）。
実施例３９８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３９８を、実施例３９４と同様に、シクロプロパンカルバルデヒドを還元的アミノ化のために使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４６８．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ − ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７
（ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７， ２．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ０．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３９９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例３９９を、実施例１８４と同様に、Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを使用して作製した。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４６１．９ （Ｍ＋１）。
実施例４００：２−（２−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４００を、実施例１８４と同様に、１−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ
−メチルメタンアミン塩酸塩を使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ３． ４６３．９ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３
− ３．２０ （ｍ， １３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４０１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチル（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４０１を、実施例１８４と同様に、Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−アミンを使用して作製した。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ２． ４７６．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ
＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ − ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ − ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， １０．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ，
２Ｈ）。
実施例４０２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４０２を、実施例３９５と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ
−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（２−アミノエチル）（シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ． ４０４．８ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４０３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピル（エチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４０３を、実施例４０２と同様に、Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−エチルエタン−１，２−ジアミンを使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ． ４３２．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ − ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４０４：Ｎ−（２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド
Figure 2019070042
実施例４０４を、実施例４０２と同様に、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミドを使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４０６．３ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ
＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ − ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４０５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４０５を、実施例４０２と同様に、Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミドを使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ． ４４２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピル（イソプロピル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４０６を、実施例４０２と同様に、Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−イソプロピルエタン−１，２−ジアミンを使用して作製した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ． ４４６．４ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９４ （ｍ，
１Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ，
２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
６Ｈ）， １．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例４０７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４０７を、実施例４０２と同様に、２−（（２−アミノエチル）（シクロプロピル）アミノ）エタン−１−オール二塩酸塩およびヒューニッヒ塩基を使用して作製した。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４４８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ − ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ − １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ −
１．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４０８：２−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４０８を、実施例４０２と同様に、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮ７Ｏ． ３６４．９ （Ｍ＋１）。
実施例４０９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（５−オキソピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４０９を、実施例４０２と同様に、４−（アミノメチル）ピロリジン−２−オンを使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４１８．４ （Ｍ＋１）。
実施例４１０：２−（（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４１０を、実施例４０２と同様に、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンを使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ８Ｏ． ４０１．１ （Ｍ＋１）。
実施例４１１および４１２：Ｎ−（３−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）アセトアミドおよび２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０６ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）および（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．８０ｍＬ）に溶解させ、そして６０Ｃで一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。この粗製物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮乾固させて、３−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。
Figure 2019070042
３−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０１５ｇ，０．０３１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルアミン（０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。塩化アセチル（０．０５５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮乾固させた。その残渣をＴＨＦ（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（０．６ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、２つの生成物、すなわち、Ｎ−（３−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド（２．８ｍｇ，１８％）および２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドを得た。
Ｎ−（３−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド： Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４２０．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝
６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド：Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ． ３７８．３ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ − ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．０２
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例４１３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（スルファモイルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４１３を、実施例４１１と同様に、３−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、スルファミド、およびピリジンを使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＦＮ８Ｏ３Ｓ． ４４３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８４ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， ５．６， ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ６．６， ４．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例４１４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（フェニルスルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４１４を、実施例４１１と同様に、３−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、ベンゼンスルホニルクロリド、およびトリエチルアミンを使用して作製した。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ． ５０４．１ （Ｍ＋１）。
実施例４１５：（２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸メチル
Figure 2019070042
実施例４１５を、実施例４１１と同様に、３−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、クロロギ酸メチル、およびトリエチルアミンを使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮ７Ｏ３． ４２２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例４１６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロパンスルホンアミド）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４１６を、実施例４１１と同様に、３−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、シクロプロパンスルホニルクロリド、およびトリエチルアミンを使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ． ４６８．９ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ − ０．９７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４１７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４１７を、実施例４１１と同様に、３−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、およびトリエチルアミンを使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ７Ｏ３Ｓ． ４９６．３ （Ｍ＋１）。
実施例４１８：２−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４１８を、実施例４０２と同様に、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン二塩酸塩およびヒューニッヒ塩基を使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ８Ｏ．
４０１．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ），
６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例４１９：２−（（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４１９を、実施例４０２と同様に、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン二塩酸塩およびヒューニッヒ塩基を使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ８Ｏ．
４０１．２ （Ｍ＋１）。
実施例４２０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４２０を、実施例４０２と同様に、（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミンを使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ８Ｏ２． ４１７．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ − ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４２１：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４２１を、実施例４０２と同様に、４−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびメチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）を使用して作製した。Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ６Ｏ． ３６１．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４２２：（３−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸メチル
Figure 2019070042
実施例４２２を、実施例４１１と同様に、３−（２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、クロロギ酸メチル、およびトリエチルアミンを使用して作製した。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ３． ４３６．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），
６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４２３：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４２３を、実施例４０２と同様に、４−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンＭｅＯＨ中の水素化ナトリウムを使用して作製して、ナトリウムメトキシドをインサイチュで生成した。Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ５Ｏ２． ３６２．０ （Ｍ＋１）。
実施例４２４：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４２４を、実施例４０２と同様に、４−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミン塩酸塩、およびヒューニッヒ塩基を使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ６Ｏ３Ｓ． ４５３．２ （Ｍ＋１）。
実施例４２５：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４２５を、実施例４２４と同様に、Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミドを使用して作製した。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ７Ｏ３Ｓ． ４６８．２ （Ｍ＋１）。
実施例４２６：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−スルファモイルエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４２６を、実施例４２４と同様に、４−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−アミノエタン−１−スルホンアミドを使用して作製した。Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ７Ｏ３Ｓ． ４５４．２ （Ｍ＋１）。
実施例４２７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４２７を、実施例４０２と同様に、（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミンシュウ酸塩およびヒューニッヒ塩基を使用して作製した。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ８Ｏ２． ４１７．２ （Ｍ＋１）。
実施例４２８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、（１−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。４，５−ジフルオロ−２−（（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２２Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４６９．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４５２．２／４５４．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４２８を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４６７．２／４６９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ，
１Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ − １．４０
（ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −７５．０２ （９Ｆ）， −１２７．４６ （１Ｆ）， −１５０．４４ （１Ｆ）， −１５７．０１ （１Ｆ）。
実施例４２９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４２９を、実施例３９と同様に、（４−メチルモルホリン−３−イル）メタンアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。４，５−ジフルオロ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ． ４７１．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２． ４５４．２／４５６．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４２９を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４６９．１／４７１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７６ （ｓ，
１Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．８４
（ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９８ （９Ｆ），
−１２７．４３ （１Ｆ）， −１５０．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．１， １２．８ Ｈｚ， １Ｆ）， −１５７．０２ （１Ｆ）。
実施例４３０：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ． ４３８．１／４４０．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３０を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ６Ｏ．４５５．１／４５６．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ２Ｈ），
２．８６ （ｓ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −７４．８５ （９Ｆ）， −１５０．５２ （１Ｆ）， −１５７．０５ （１Ｆ）。
実施例４３１：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ． ３９４．１／３９６．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３１を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ．４０９．１／４１１．１ （Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ − ６．７２ （ｍ， ３Ｈ），
６．５４ − ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２
（ｓ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５２， −１５０．６１， −１５７．１７。
実施例４３２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用し、そして３−ブロモ−４−フルオロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ． ４５６．１／４５８．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３２を、実施例５９と同様に、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−
２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ．４７１．２／４７４．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例４３３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、３−モルホリノプロパン−１−アミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。４，５−ジフルオロ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２２Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ． ４８５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２． ４６８．２／４７０．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３３を、実施例４３２と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４８３．１／４８５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｍ，
２Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例４３４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。４，５−ジフルオロ−２−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２２Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４６９．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（（３−（ピロリジン−
１−イル）プロピル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４５２．０／４５４．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３４を、実施例４３２と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４６７．２／４６９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｍ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −７４．５７， −１２７．４３， −１５０．４８， −１５７．５６。
実施例４３５：２−（（（３Ｒ）−４−アミノ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
（Ｓ）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−アミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。（Ｓ）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４４１．０ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、（Ｓ）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４２４．１／４２６．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３５を、実施例４３２と同様に、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。２−（（（３Ｒ）−４−アミノ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体（１５．８ｍｇ，６７％）として単離した。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ．４５４．１／４５６．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝
９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０，
２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −７４．８７， −１２７．５， −１５０．４， −１５６．９。
実施例４３６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。２−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ５０５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４８８．１／４９０．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３６を、実施例４３２と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）−２
−フェニルエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．５０３．１／５０５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ −
６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ − ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９
（ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．３７ （９Ｆ）， −１２７．５４ （１Ｆ）， −１５０．５５ （１Ｆ），
−１５６．９０ （１Ｆ）。
実施例４３７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２３Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４８３．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４６６．２／４６８．
１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３７を、実施例４０２と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４８１．２／４８３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ，
１Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），
４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２７．４， １３．２， １２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．０２ （９Ｆ）， −１２７．５６ （１Ｆ），
−１５０．４１ （１Ｆ）， −１５６．８９ （１Ｆ）。
実施例４３８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、１−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−アミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２３Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４８３．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４６６．２／４６８．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３８を、実施例４０２と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４８１．２／４８３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ − １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −７４．８９ （９Ｆ）， −１２７．５１ （１Ｆ）， −１５０．４２ （１Ｆ）， −１５７．０９ （１Ｆ）。
実施例４３９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（（３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。２−（（３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２３Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４８３．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４６６．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４３９を、実施例４０２と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。２つのジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣにより分離し、そしてＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離
した。（Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４８１．１／４８３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝
９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ
＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．６， １１．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４８ − １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．８２，
−１２７．４８， −１４９．４３， −１５６．８８。
実施例４４０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩を、実施例４３９に記載される手順から、オフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．
４８１．１／４８３．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５
（ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００
（ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ），
２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例４４１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロブチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロブチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、１−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタン−１−アミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロブチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２２Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４６９．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロブチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロブチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロブチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４５２．２／５４５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４４１を、実施例４０２と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロブチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロブチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４６７．２／４６９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ
＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．０９， −１２７．４３， −１５０．
３１， −１５６．８３。
実施例４４２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、１−メチルピペリジン−４−アミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４５５．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４３８．２／４４０．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４４２を、実施例４０２と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４５３．１／４５５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｑ， Ｊ ＝ １３．０， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例４４３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、１−メチルピペリジン−３−アミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４５５．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４３８．２／４４０．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４４３を、実施例４０２と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４５３．２／４５５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８
（ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ −
１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ − １．３８ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９５ （９Ｆ）， −１２７．５０ （１Ｆ）， −１５０．５５ （１Ｆ）， −１５６．９０ （１Ｆ）。
実施例４４４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２３Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４８３．２／４８４．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４６６．２／４６８．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
実施例４４４を、実施例４０２と同様に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４８１．２／４８３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９２ − １０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ），
８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ），
６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ − ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１３ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ １１．９
Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ），
１．５３ （ａｐｐ． ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｍ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．０１ （９Ｆ）， −１２７．５６ （１Ｆ）， −１５０．４１ （１Ｆ）， −１５６．９ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．３ Ｈｚ， １Ｆ）。
実施例４４５：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４４５を、実施例３３３と同様に、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４３９．２／４４１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９−８．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ａｐｐ． ｄ，
Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −７４．９２， −１２７．４８， −１５０．５７， −１５６．９６。
実施例４４６：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４４６を、実施例３３３と同様に、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４３９．２／４４１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ − ８．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０，
２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ａｐｐ． ｄ
， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．８８ （９Ｆ）， −１２７．５０ （１Ｆ）， −１５０．５８ （１Ｆ）， −１５６．９９ （１Ｆ）。
実施例４４７：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４４７を、実施例３３３と同様に、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４３９．２／４４１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９
（ａｐｐ． ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．７７， −１２７．４７， −１５０．４７， −１５６．７８。
実施例４４８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４４８を、実施例３３３と同様に、１−アミノ−３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４５７．２／４５９．１ （Ｍ＋
１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ５．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １０．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．０２， −１２７．３２， −１４９．６６， −１５６．５９。
実施例４４９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４４９を、実施例３３３と同様に、４−（２−アミノエチル）−１−メチルピペラジン−２−オンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２．４９６．２／４９８．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．１４， −１２７．２３， −１４９．８６， −１５６．９４。
実施例４５０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、１−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシ
クロヘキサン−１−アミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を黄色油状物として単離した。Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４９７．３ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを白色固体として単離した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ． ４８０．２／４８２．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩（１０３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（１４８ｍｇ，０１．０５ｍｍｏｌ，７ｅｑｕｉｖ）およびＰＣｌ５（９５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。ＴＭＳＯＮＨ２（０．１８５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ）のトリフルオロエタノール（１．５ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。この反応物を室温までゆっくりと温め、そして１時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。２ＮのＨＣｌの溶液を添加し、そして得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏで希釈し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４９５．２／４９７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ．
ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．４３ （ｍ， ７Ｈ）， １．２０ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −７５．００， −１２７．５２， −１５０．３， −１５６．９７。
実施例４５１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４５１を、実施例３３３と同様に、１−メチルアゼパン−３−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４６７．２／４６９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７
（ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．５４ （ｍ， ５Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．８３， −１２７．５２， −１５０．５４， −１５６．６５。
実施例４５２：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４５２を、実施例３３３と同様に、（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−オールを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４６９．２／４７１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １
Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −７４．９７， −１２７．３４， −１５０．４０，
−１５６．８４。
実施例４５３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４５３を、実施例３３３と同様に、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４９７．２／４９９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０
（ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．７５
（ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．０ （９Ｆ）， −１２７．５ （１Ｆ）， −１５０．６ （１Ｆ）， −１５７．０ （１Ｆ）。
実施例４５４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４５４を、実施例３３３と同様に、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体と
して単離した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４８３．３／４８５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６
（ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７
（ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．５６
（ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ − ３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．０４ （９Ｆ）， −１２７．３６ （１Ｆ）， −１５０．２６ （１Ｆ）， −１５６．６３ （１Ｆ）。
実施例４５５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４５５を、実施例３３３と同様に、１−イソプロピルピペリジン−３−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４８１．３／４８３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ，
１Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９０ （９Ｆ）， −１２７．５２ （１Ｆ）， −１５０．５９ （１Ｆ）， −１５７．０２ （１Ｆ）。
実施例４５６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４５６を、実施例３３３と同様に、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）
エタン−１−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４６９．２／４７１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ − ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．０３ （９Ｆ）， −１２７．３０ （１Ｆ）， −１５０．３２ （１Ｆ）， −１５７．００ （１Ｆ）。
実施例４５７：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４５７を、実施例３３３と同様に、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４３９．２／４４１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｂｒ． ｓ， ０．５Ｈ）， ９．８５ （ｂｒ． ｓ， ０．５Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．１５ − ７．０１ （ｍ， １．５Ｈ）， ６．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１６ − ２．９７ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ２．５６ （ｍ，
０．５Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．９１ （ｍ， ０．５Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．００， −１２７．３８， −１５０．３３， −１５６．７０。
実施例４５８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４５８を、実施例３３３と同様に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４６９．２／４７１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７０
（ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９，
３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ，
３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．８０， −１２７．４９， −１５０．４９， −１５７．０１。
実施例４５９：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４５９を、実施例４６０と同様に、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレートを使用して作製した。（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ．４３５．２／４３７．１ （Ｍ＋１）；４３５．２／４３７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８２ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ
， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）．；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５
（ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８１ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９５， −１５０．５０， −１５６．８６。
実施例４６０：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、実施例３９と同様に、１−メチルピペリジン−３−アミンをＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの代わりに使用して作製した。４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を非晶質黄色油状物として単離した。Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ． ４５５．２ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを、実施例３９と同様に、４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルの代わりに使用し、そして３−クロロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１６％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％のＮＥｔ３を含む））により精製して、白色固体として単離した。Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３
Ｓｉ． ４５５．２ （Ｍ＋１）。各エナンチオマーを、キラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ，１５％ ｉＰｒＯＨ，６０ｍＬ／ｍｉｎ，１００ｂａｒ）を使用して単離した。Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２Ｓｉ． ５５０．３／５５２．１ （Ｍ＋１）。
Figure 2019070042
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。このＳＥＭ脱保護物を一晩撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，７ｅｑｕｉｖ）およびＰＣｌ５（６８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。ＴＭＳＯＮＨ２（０．１３２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ）のトリフルオロエタノール（１．５ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。この反応物を室温までゆっくりと温め、そして１時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。２ＮのＨＣｌの溶液を添加し、そして得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏで希釈し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ．４３５．２／４３７．１ （Ｍ＋１）；４３５．２／４３７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６７
（ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５
（ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８２ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）．；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ，
１Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，
３Ｈ）， ２．８１ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ），
１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９５， −１５０．５０， −１５６．８６。
実施例４６１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４６１を、実施例３３３と同様に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロペンタン−１，２−ジアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４６７．３／４６９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．６３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例４６２：（Ｓ）−２−（アゼパン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４６２を、実施例３３３と同様に、（Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。（Ｓ）−２−（アゼパン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４５３．３ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ − ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ），
３．２１ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２
− １．５４ （ｍ， ５Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９， −１２７．５， −１５０．５， −１５６．８。
実施例４６３：（Ｒ）−２−（アゼパン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４６３を、実施例３３３と同様に、（Ｒ）−３−アミノアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。（Ｒ）−２−（アゼパン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４５３．２／４５５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ − １．５４ （ｍ， ５Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．８， −１２７．５， −１５０．５， −１５６．８。
実施例４６４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４６４を、実施例３３３と同様に、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４２５．２／４２７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９ （９Ｆ）， −１２７．４ （１Ｆ）， −１５０．４４ （１Ｆ）， −１５６．８１ （１Ｆ）。
実施例４６５：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフル
オロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４６５を、実施例３３３と同様に、（Ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４９５．３／４９７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ ｂｒ． （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ，
１Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ，
１Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ，
Ｊ ＝ ８．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ − ４．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ，
１Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ），
２．１ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．８ （９Ｆ）， −１２７．３ （１Ｆ）， −１５０．３ （１Ｆ）， −１５６．７ （１Ｆ）。
実施例４６６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１，４−ジメチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４６６を、実施例３３３と同様に、（１，４−ジメチルピペリジン−２−イル）メタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１，４−ジメチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ．４８１．３／４８３．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０
（ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２
（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０，
４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ
， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８
（ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．１ ， −１２７．４ ， −１５０．４， −１５７．０。
実施例４６７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（モルホリン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４６７を、実施例３３３と同様に、３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（モルホリン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４５５．２／４５７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ，
Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｍ，
１Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９ （９Ｆ）， −１２７．２ （１Ｆ）， −１５０．２ （１Ｆ）， −１５６．４ （１Ｆ）。
実施例４６８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４６８を、実施例３３３と同様に、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４４１．２／４４３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ），
８．８１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ
， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．７
（９Ｆ）， −１２７．４ （１Ｆ）， −１５０．３ （１Ｆ）， −１５６．８ （１Ｆ）。
実施例４６９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４６９を、実施例３３３と同様に、（１Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４７９．３／４８１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ジアステレオマーの２：１の混合物） δ １０．８２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０
（ｔｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９，
４．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ’２Ｈ’）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ’１Ｈ’）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ − １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −７５．０２， 多い方： −１２７．８３， −１５０．６８， −１５６．９０， 少ない方： −１２７．６６， −１５０．４６， −１５６．５１。
実施例４７０：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７０を、実施例３３３と同様に、（Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）
ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ６Ｎ６Ｏ． ５２１．３／５２３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ，
１Ｈ）， １．８７ − １．６４ （ｍ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．３１ （９Ｆ）， −７５．４３ （ｄ， Ｊ
＝ ８．２ Ｈｚ， ３Ｆ）， −１２６．８２ （１Ｆ）， −１４７．１２ （１Ｆ）， −１５５．０４ （１Ｆ）。
実施例４７１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７１を、実施例３３３と同様に、（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イル）メタンアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４７９．４／４８１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９
（ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｑ， Ｊ ＝
１２．０， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ −
１．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ − １．８０ （ｍ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．１ （９Ｆ）， −１２７．３ （１Ｆ）， −１４９．９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．６， １２．３ Ｈｚ， １Ｆ）， −１５６．８ （１Ｆ）。
実施例４７２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（３，３−ジメチルアゼチジン−２−イル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７２を、実施例３３３と同様に、２−（アミノメチル）−３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（３，３−ジメチルアゼチジン−２−イル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４５３．２／４５５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７５ − ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ，
３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．０ （９Ｆ）， −１２７．３ （１Ｆ）， −１５０．３ （１Ｆ）， −１５６．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．０ Ｈｚ， １Ｆ）。
実施例４７３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（４−（ピロリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７３を、実施例３３３と同様に、４−（ピロリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（４−（ピロリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．
５０９．３／５１１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．００ − １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９３ （９Ｆ）
， −１２７．５４ （１Ｆ）， −１５０．４１ （１Ｆ）， −１５６．８０ （１Ｆ）。
実施例４７４：２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７４を、実施例３３３と同様に作製した。２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４５３．２／４５５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ． ｓ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１
− １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ − １．３１ （ｍ， ４Ｈ）。１９Ｆ
ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．８， −１２７．６６
， −１５０．５ ， −１５６．８。
実施例４７５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７５を、実施例３３３と同様に、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ５０１．３／５０３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．８， −１２７．４， −１５０．０ −１５６．９。
実施例４７６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７６を、実施例３３３と同様に、（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３，Ｎ３−ジエチルテトラヒドロフラン−３，４−ジアミンを使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４９７．３／４９９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ，
１Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９， −１２７．４， −１５０．１， −１５７．２。
実施例４７７：２−（（１，４−オキサゼパン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７７を、実施例３３３と同様に、６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。２−（（１，４−オキサゼパン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４５５．２／４５７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１
（ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ，
１Ｈ）， ３．９９ − ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．９ （９Ｆ）， −１２７．５ （１Ｆ），
−１５０．５ （１Ｆ）， −１５６．８ （１Ｆ）。
実施例４７８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７８を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エタン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４６２．３／４６４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ −
２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．６０ （９Ｆ）， −１２６．５９ （１Ｆ）。
実施例４７９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４７９を、実施例３３３と同様に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４３４．２／４３６．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８
（ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３
− ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．４， −１２６．７。
実施例４８０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４８０を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ３，Ｎ３−ジエチルテトラヒドロフラン−３，４−ジアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４６２．２／４６４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ − ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ − ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例４８１：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４８１を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ７Ｏ． ４８６．３／４８８．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ
＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），
２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．６４
（ｍ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５ ， −７５．５， −１２６．５。
実施例４８２：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４８２を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−（４−メチルモルホリン−３−イル）メタンアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４３４．２／４３６．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
８．８７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ − ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．４０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４８３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（２，６−
ジメチルモルホリノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４８３を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロパン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４７６．３／４７８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９５
（ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０
（ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６，
２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．６６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８３ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ
ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５ （９Ｈ）， −１２６．８ （１Ｈ）。
実施例４８４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルプロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４８４を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルプロパン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルプロピル
）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４９０．２／４９２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １１．２７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．９， ２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ − ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５１ （９Ｆ）， −１２６．８１ （１Ｆ）。
実施例４８５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（２，５−ジメチルモルホリノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４８５を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（２，５−ジメチルモルホリノ）エタン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（２，５−ジメチルモルホリノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４６２．３／４６４．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ），
６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３７ − ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５， −１２６．６。
実施例４８６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４８６を、実施例３３３と同様に、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロペンタン−１，２−ジアミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ． ４６７．３／４６９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１０．７４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．５９ （ｍ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．８， −１２７．４， −１５０．３， −１５７．２。
実施例４８７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
２−（ジメチルアミノ）エタン−１−チオール（０．０１ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ，１．９ｅｑｕｉｖ）の、０．５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、−７８℃で０．０４ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（０．０６ｍｍｏｌ，１．６ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、０．５ｍＬのＴＨＦ中の３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応物を室温までゆっくりと温め、そして３時間撹拌し、その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物を０．７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして０．７５ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。次いで、この粗生成物を０．４ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０．４ｍＬのＭｅＯＨおよび０．９ｍＬの２Ｎの水性ＮａＯＨを添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、０．９ｍＬの２Ｎの水性ＨＣｌで中和し、ＤＭＦで希釈し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６ＯＳ． ４０９．３／４１１．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．６９ （９Ｆ）， −１２７．０８ （１Ｆ）。
実施例４８８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４８８を、実施例２１２と同様に、３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５ＯＳ． ４４４．３／４４６．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １０．８３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ −
３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５ （６Ｆ），
−１２７．０ （１Ｆ）， −１４９．５ （１Ｆ）， −１５４．１５ （１Ｆ）。
実施例４８９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４８９を、実施例３３３と同様に、（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−２−イル）メタノールを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４９７．３／４９９．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．４０ （ｍ，
３Ｈ）， ３．３５ − ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ），
１．９０ − １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．１ （９Ｆ）， −１２７．３ （１Ｆ）， −１５０．２ （１Ｆ）， −１５６．９ （１Ｆ）。
実施例４９０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９０を、実施例３３３と同様に、（１−（２−アミノエチル）ピロリジン−２−イル）メタノールを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２． ４８３．３／４８５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ −
３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ − ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５
（ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．１ ， −１２７．３， −１５０．２， −１５６．９。
実施例４９１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９１を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ
）−オンおよび２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４５４．３／４５６．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ），
７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ − ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ − ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．７ （９Ｆ）， −９２．１ （２Ｆ）， −１２６．６ （１Ｆ）。
実施例４９２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−スルファモイルエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９２を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−アミノエタン−１−スルホンアミドをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−スルファモイルエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ． ４２８．１／４３０．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．００ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １１．４７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．６
（６Ｆ）， −１２６．５ （１Ｆ）。
実施例４９３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９３を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ． ４２７．１／４２９．０ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４６ （ｂｒ． ｓ，
１Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝
６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．６ （６Ｆ）， −１２６．５ （１Ｆ）。
実施例４９４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９４を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびピリミジン−２−イルメタンアミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦＮ８Ｏ． ４１３．２／４１５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９
９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．７ （６Ｆ）， −１２６．６ （１Ｆ）。
実施例４９５：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９５を、実施例３３３と同様に、（Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用し、そして３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用して作製した。（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２． ４６５．２／４６７．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．８５ （ｍ，
２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．０ （９Ｆ）， −１５０．３ （１Ｆ）， −１５６．７ （１Ｆ）。
実施例４９６：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９６を、実施例３３３と同様に、（Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリ
ジン−３−アミン二塩酸塩およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用し、そして４−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに使用して作製した。（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ６Ｏ２． ５０９．２／５１１．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ − ６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｔ，
Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５５ （ｍ，
３Ｈ）， ３．５１ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ３Ｈ），
３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．０ （９Ｆ）， −１５０．４ （９Ｆ）， −１５６．７ （９Ｆ）。
実施例４９７：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９７を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ２．
４６０．２／４６２．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ），
４．７５ − ４．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．４５ （ｍ，
２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．６，
−１２６．７。
実施例４９８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９８を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４６２．１／４６４．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．３１， −１２６．８５。
実施例４９９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例４９９を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび１−シクロプロピルピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩（１：２
）と、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンとを、それぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンと３−アミノプロパンアミド塩酸塩との代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ． ４３０．１／４３２．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８
（ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ − ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ − ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ − ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例５００：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５００を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ２．
４６０．２／４６２．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ − ４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．５１ （ｍ，
２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．６ （９Ｆ）， −１２６．８ （１Ｆ）。
実施例５０１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５０１を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび４−（２−アミノエチル）−１−メチルピペラジン−２−オンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ８Ｏ２． ４６１．２／４６３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ − ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ − ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ − ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．７ （９Ｆ）， −１２６．７ （１Ｆ）。
実施例５０２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５０２を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ． ４６８．３／４７０．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），
６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ），
１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −８４．９ （９Ｆ）， −１０８．４ （２Ｆ）， −１３６．８ （１Ｆ）。
実施例５０３：２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５０３を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび１−（３−アミノピロリジン−１−イル）エタン−１−オンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ２． ４３２．４／４３４．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３，
４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ − ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ − ２．１１ （ｍ，
２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５， −１２６．５。
実施例５０４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５０４を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ． ４６８．４／４７０．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７
− ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．５， −１２６．５。
実施例５０５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（メチルスルホニル）プロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５０５を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン塩酸塩およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（メチルスルホニル）プロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ． ４４１．３／４４３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．２ （６Ｆ）， −１２６．３ （１Ｆ）。
実施例５０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５０６を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−（アミノメチル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド塩酸塩およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ． ４５３．３／４５５．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
８．９５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．１， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．４， −１２６．５。
実施例５０７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５０７を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−１−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−ア
ミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓ． ５２１．４／５２３．１ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ），
７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．４， −１０５．２， −１２６．５。
実施例５０８：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
Figure 2019070042
実施例５０８を、実施例２２９と同様に、３−（２−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−アミンをそれぞれ３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−アミノプロパンアミド塩酸塩の代わりに使用して作製した。（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミドのＴＦＡ塩をオフホワイトの固体として単離した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ２．
４４６．４／４４８．２ （Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ − ４．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ − ３．３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７４．６， −１２６．７。
生物学的実施例
活性試験を、以下の実施例において、本明細書中に記載される方法および当業者に周知である方法を使用して実施した。
実施例５０９
ＩＤＯ１阻害の測定のための細胞ベース（ＨｅＬａ）アッセイ
組織培養におけるＩＤＯ１阻害を測定するために、ＨｅＬａ細胞を、ＩＤＯ１発現を誘導するＩＦＮγの存在下で試験化合物で処理した。インキュベーション後、細胞上清を、ＩＤＯ１活性の指標であるキヌレニンレベルについてアッセイした。
Ｈ１−ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１９５８）を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃８２０５１−２８２）中に、１０％ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５−０１１−ＣＶ）および１％Ｐ／Ｓ／Ｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３０−００９−ＣＬ）を補充したＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃１５−０１８−ＣＭ）中の５０μＬ／ウェルの体積で、１，２５０細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２／１００％湿度で一晩インキュベートした。翌日、試験化合物を種々の濃度でＤＭＳＯ（０．５％最終）中に添加し、そして細胞プレート培養培地中に、５０ｕＬ／ウェルの５０ｎｇ／ｍＬのＩＮＦγ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ＃３００−０２）を添加することにより、ＩＤＯ１を誘導的に発現させた。陽性対照として、ＩＦＮγを含まない５０ｕＬの細胞プレート培養培地を数個のウェルに加えた。４８時間のインキュベーション後、これらのプレートを１，２００ＲＰＭにて１０℃で５分間スピンダウンした。次いで、６５μＬ／ウェルの上清を、１０ｕＬ／ウェルの３０％ＴＣＡ（Ｓｉｇｍａ＃ＴＯ６９９）を含有する新しい３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ＃２６２１６０）に移し、これらのプレートをシールし、６０℃で３０分間インキュベートした。次いで、これらのプレートを、１０℃で２，０００ＲＰＭにて１５分間遠心分離した。４０μＬ／ウェルの上清を新しい３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ ＃２６２１６０）に移し、４０μＬ／ウェルの、氷酢酸（Ｓｉｇｍａ ＃Ａ６２８３）中２％（ｗ／ｖ）のｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（Ｓｉｇｍａ ＃１５６４１７）と反応させた。この反応物を室温で１０分間インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて４８０ｎｍにおける吸光度を読み取った。
表１のデータを、陽性（−ＩＦＮγ）対照および陰性（＋ＩＦＮγ）対照に基づいて正規化し、ＥＣ５０値を、４パラメータ式への用量−反応曲線の当てはめから算出した。全てのＥＣ５０値は、最低４つの測定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告された平均値の２倍以内の結果を生じた。
Figure 2019070042
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本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：
Figure 2019070042
の化合物であって、式Ｉにおいて、
Ｒ １ は、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、およびＣ ３〜６ シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており、ここで該任意選択の置換基のうちの２つは一緒になって、さらなる部分飽和複素環式環を形成し得；そして
ここでＣ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、およびＣ ３〜６ シクロアルキルの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）およびＣ ３〜６ シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｘは、ＮまたはＣＲ ２ｃ であり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ２ｃ は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、またはＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ２ｄ およびＲ ２ｅ は独立して、水素、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、またはＣ １〜６ アルキルであり；
ｎおよびｍは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｒ ｎ およびＲ ｍ の各々は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか；あるいは２個のＲ ｎ またはＲ ｍ は一緒になって、Ｃ ３〜６ シクロアルキルを形成し；そして
ここでＣ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールの各々は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキル、およびＣ ３〜６ シクロアルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合、−ＮＲ ３ −、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ ３ −、−ＮＲ ３ −Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ３ ＳＯ ２ −、−ＮＲ ３ ＳＯ ２ −ＮＲ ３ −、−ＳＯ ２ ＮＲ ３ −、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ） ｔ −であり、ここでｔは、０、１または２であり；
各Ｒ ３ は独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ ｔ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２０ 、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ ２０ 、−Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）、−ＳＯ ２ Ｒ ２０ 、−Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ （Ｒ ２１ ）、−Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ −Ｎ（Ｒ ２１ ）（Ｒ ２２ ）、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）、Ｃ ３〜１５ シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ただし、Ｒ ｔ がＣ １〜６ アルコキシ、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ ２０ 、−Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）、−Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ （Ｒ ２１ ）、−Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ −Ｎ（Ｒ ２１ ）（Ｒ ２２ ）、または−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）であり、そしてｍが０である場合、Ｌは結合であり；
ここで該Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ ３〜１５ シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ 、−Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）、−ＳＯ ２ Ｒ ２０ 、−Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ （Ｒ ２１ ）、−Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ −Ｎ（Ｒ ２１ ）（Ｒ ２２ ）、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；そして該ヘテロシクリルは、１個または２個のオキソで任意選択で置換されており；
ここで該Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ １〜６ アルキルまたはＣ １〜６ アルコキシは、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、−Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）、−ＳＯ ２ Ｒ ２０ 、−Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ （Ｒ ２２ ）、−Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ −Ｎ（Ｒ ２１ ）（Ｒ ２２ ）−、および−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２０ ）（Ｒ ２２ ）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されており；そして該Ｃ １〜６ アルキルは、アリールで任意選択で置換されており；
Ｒ ２０ 、Ｒ ２１ 、およびＲ ２２ は独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで該アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択で置換されている、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項２）
前記化合物は、式ＩＶ：
Figure 2019070042
によって表される、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項３）
Ｒ １ は、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、およびＣ ３〜６ シクロアルキルから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換された二環式のアリールまたはヘテロアリールである、上記項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項４）
Ｒ １ は、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、およびＣ ３〜６ シクロアルキルから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、そして該任意選択の置換基のうちの２つは一緒になって、さらなる部分飽和複素環式環を形成し得る、上記項１または２に記載の化合
物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項５）
Ｒ １ は、
Figure 2019070042
Figure 2019070042
からなる群より選択される、上記項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項６）
ＸはＮである、前出の上記項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項７）
ＸはＣＲ ２ｃ である、上記項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項８）
Ｌは結合である、前出の上記項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項９）
Ｌは−ＮＲ ３ である、上記項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項１０）
Ｒ ｔ は水素である、前出の上記項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項１１）
Ｒ ｔ は、独立してヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、−ＣＮ、およびＣ １〜６ アルコキシから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されたＣ １〜６ アルキルである、上記項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項１２）
Ｒ ｔ は、Ｃ ３〜１５ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ １〜６ アルコキシおよびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されている、上記項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項１３）
Ｌは−ＮＲ ３ であり、そしてＲ ｔ は、Ｃ ３〜１５ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、−ＣＮ、およびＣ １〜６ アルコキシから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択で置換されている
、上記項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項１４）
前記基
Figure 2019070042
が：
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
Figure 2019070042
からなる群より選択される、上記項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項１５）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロ
メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボ
キシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル
）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロナフタレン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−クロロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メトキシメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−モルホリノプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（ピラジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）アセトア
ミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（フェネチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸イソプロピル、
（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸エチル、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（クロロメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミ
ド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（１−メチル
ピロリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（エチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（２−（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
３−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）プロパンアミド）、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−メトキシプロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（モルホリノスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カ
ルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（イソプロピル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（（１−アミノシクロプロピル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−（１−アミノシクロプロピル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−（７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−（２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−（４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（３−フルオロピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（フェ
ニルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−エトキシシクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（２−（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（２−（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）カルバミン酸メチル、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（２−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−（（メチルスルホニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−スルファモイルエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（シクロプロピル（エチル）アミノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジフルオロメトキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（
テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロパンスルホンアミド）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸メチル、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（スルファモイルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（フェニルスルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−シアノエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３−エチルウレイド）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−アミノベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ネオペンチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（イソブチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−モルホリノプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチル（ネオペンチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カル
ボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（２−エチルブチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（２−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−（メチル（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピル（エチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピル（イソプロピル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（５−オキ
ソピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド、
２−（（３−アミノプロピル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（スルファモイルアミノ）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（フェニルスルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（２−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸メチル、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（シクロプロパンスルホンアミド）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（３−（（７−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバモイミドイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸メチル、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−スルファモイルエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（（（３Ｒ）−４−アミノ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロブチル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７
−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−２−（アゼパン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−２−（アゼパン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１，４−ジメチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（モルホリン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（１Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−（（（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（３，３−ジメチルアゼチジン−２−イル）メチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（４−（ピロリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
２−（（１，４−オキサゼパン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−２−メチルプロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（２，５−ジメチルモルホリノ）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−スルファモイルエチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシミドアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（３−（メチルスルホニル）プロピル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド、および
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシミドアミド
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項１６）
上記項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物、および少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルを含有する
、医薬組成物。
（項１７）
ＩＤＯ１活性の阻害に応答性であるかまたは応答性であると考えられる疾患または状態を有するかまたは有すると疑われるヒトを処置する方法のための方法であって、該ヒトに、上記項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を投与する工程を包含する、方法。
（項１８）
ＩＤＯ１タンパク質を、上記項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物と接触させることによる、該ＩＤＯ１タンパク質の活性を阻害する方法。
（項１９）
がん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、有効量の上記項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を投与する工程を包含する、方法。
（項２０）
患者において免疫抑制を阻害する方法であって、該患者に、有効量の上記項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を投与する工程を包含する、方法。
（項２１）
患者におけるがん、ウイルス感染、うつ病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、器官移植拒絶、または自己免疫疾患を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の上記項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を投与する工程を包含する、方法。
（項２２）
前記患者に、抗ウイルス剤、化学療法薬、免疫抑制薬、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療、またはチロシンキナーゼ阻害剤を投与する工程をさらに包含する、上記項２１に記載の方法。
（項２３）
前記患者に、ＨＢＶ阻害剤またはＨＩＶ阻害剤を投与する工程をさらに包含する、上記項２１に記載の方法。
（項２４）
治療において使用するための、上記項１〜１５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、または混合物。
（項２５）
がん、ウイルス感染、うつ病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、器官移植拒絶、または自己免疫疾患を処置する方法において使用するための、上記項１〜１５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、または混合物。
（項２６）
がん、ウイルス感染、うつ病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、器官移植拒絶、または自己免疫疾患の処置のための医薬の製造のための、上記項１〜１５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、または混合物の使用。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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