CN110054627B - 一类新型的ido抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类IDO抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。所述一类新型IDO抑制剂是具有A式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物。其结构特征母核为2‑(2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑4‑基)乙酰胺。该化合物、立体异构体及其非毒性药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物用于治疗肿瘤、病毒感染、器官移植排异或自身免疫性疾病。

Description

一类新型的IDO抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及IDO抑制剂技术领域，具体的涉及2-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4- 基)乙酰胺类衍生物、立体异构及其非毒性药学上可接受的盐，或则它们的水合物或溶剂合 物作为活性成分的药物组合物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物可调节或抑制吲哚 胺2,3-双加氧酶(IDO)活性及其制备方法。
背景技术
吲哚2,3-双加氧酶(IDO)是细胞内一种含亚铁血红素单体蛋白，与1967年首次被发现。 在体内外，IDO在超氧阴离子作为辅助因子的作用下，通过媒解吡咯环代谢吲哚胺的衍生物， 如色氨酸、色胺、5-甲基色胺、5-羟色胺等，它是肝脏以外唯一可催化L-色氨酸沿犬尿酸途 径进行分解代谢的限速酶，可以将L-色氨酸分解为L-犬尿酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多种代 谢物。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用， 其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸， 而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。
L-色氨酸作为人体内维持细胞活化和增值所必须的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的 成分，它的缺乏会导致一些重要细胞的功能异常。哺乳东旺体内催化色氨酸分解代谢的限速 酶主要有两种：色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)和IDO，前者主要存在肝脏中，尚未发现其2 免疫系统有密切联系，后者广泛分布于除肝脏以外的其它组织中，特别是粘膜组织表面、胸 腺髓质和次级淋巴器官T细胞区、胃肠道粘膜、胎盘、上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞、 小胶质细胞，而在脾脏、淋巴结和胸腺皮质的表达较低。IDO在正常状态下呈低水平表达， 但在某些特殊病理状态下，如妊珵、慢性感染、器官移植和肿瘤疾病等表达会明显增强，参 与街道局部的免疫抑制。
肿瘤细胞可以表达丰富的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这些抗原可以引发体内的肿 瘤免疫反应，而人体也具有对这些抗原有高度明感的T细胞，这些抗原可以引发体内的抗肿 瘤免疫反应，而人体内也具有对这些抗原有高度敏感的T细胞，尽管这样，肿瘤细胞仍常常 在人体内发生、发展甚至远处转移，这种现象产生的一个主要原因是肿瘤利用多种机制逃避 了免疫反应，即产生了免疫耐受。免疫耐受产生后，现有的抗肿瘤药物对肿瘤不再具有治疗 作用，肿瘤免疫耐受是病人最终死亡的重要因素，因而肿瘤免疫治疗已成为抗肿瘤治疗的主 要策略和发展方向
现有研究表明肿瘤细胞通过增加IDO的表达来抑制抗原特异性T细胞的过度表达，从 而逃避机体的免疫攻击，因而，IDO在肿瘤免疫逃逸和耐受中起重要作用。IDO过度表达，会导致局部色氨酸的耗竭，而色氨酸的耗竭又会导致对色氨酸高度敏感，且在人体免疫系统 中执行重要功能的T细胞死亡，用不含色氨酸的培养基培养模拟体内色氨酸缺乏环境，发现 小鼠初始T细胞经刺激活化后能表达早起细胞激活信号，但不能表达晚期细胞激活信号，T 细胞停止在G1期中期，最终不能分化为细胞毒性效应T细胞，此外，IDO能分化为细胞毒 性效应T细胞。，IDO可以诱导在肿瘤细胞免疫中发挥主要作用的Th1细胞的调亡，因此，肿瘤细胞可以通过表达IDO来阻断T细胞周期进展以及诱导Th1细胞调亡、最终诱导抗原 特异性的T细胞免疫耐受，以转染的IDO的细胞系或高表达IDO的转基因小鼠分别进行体 外和体内实验，结果显示与IDO转染细胞共培养的T细胞并不增殖，但可以表达活化标志， 以转染IDO基因的肿瘤细胞接种小鼠后，其共同T细胞反应能力显著降低。IDO表达增加 后，其结果会消耗局部的色氨酸以及产生犬尿酸等代谢产物。
因此，IDO成为肿瘤免疫治疗的重要标点，通过抑制IDO，可以恢复人体的免疫系统， 从而识别、清楚外来的入侵者，如肿瘤细胞、病毒等，目前已有IDO抑制剂进入临床研究(如ICNB24360处于II期临床)，同时现有的IDO抑制剂均是小分子口服药，与同属于肿 瘤免疫治疗的PD-1/PD-L1抑制剂相比，IDO抑制剂有效性更高，给药方便等特点，研究表 明，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率 56％，疾病控制率78％，中位无进展生存期高达12.4个月。IDO抑制剂能明显提高肿瘤治疗 效率。
因此，IDO抑制剂是肿瘤免疫治疗的重要靶点，目前国内外有几种IDO抑制剂处于临床 研究阶段，尚无产品获批上市，因此研究和开发新的IDO抑制剂具有重大意义。
发明内容
本发明的研究者发现结构式A所示的衍生物具有提高免疫系统能力而增强抗肿瘤活性。 因此，本发明的目的是为了提供一种新的IDO抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。 本发明的式A所代表的化合物及其各种衍生物具有抗肿瘤、抗炎等多种药理活性。
本发明的目的之一是为了提供式A所代表的2-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-基) 乙酰胺类衍生物、立体异构及其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物。
Figure BDA0001940923690000031
式中：
R1选自H、D、CH3、OH、CH3O、CH3NH、F、Cl或Br；
R2选自H、D或CH3；
R3选自H、D、CH3、COCH3或COCH(CH3)2；
R4选自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH(CH3)2；
R1、R2、R3，R4可以相同或不同；
R5选自H、D、CH3；
R6、R7代表H、CH3、F、Cl、Br、I、CH3NH、N(CH3)2、OH、CN、CONH2、羰基、 酰基、OCF3、取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基氧基、环烷基、环杂烷基；
R6、R7可以相同或则不同。
优选的，R6、R7可以连接成五元环或六元环；
并且，R6、R7连接成的环可以是饱和环或不饱和环；
优选的，R6、R7含1或2个杂原子，杂原子优选选自O、N原子。
具体的，式A所代表的2-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-基)乙酰胺类衍生物、立 体异构及其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物可以但不限于以下式(1) -(36)所示的具体化合物：
Figure BDA0001940923690000032
Figure BDA0001940923690000041
Figure BDA0001940923690000051
Figure BDA0001940923690000061
Figure BDA0001940923690000071
其中，式A化合物含有两个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体或非对映 异构体及其混合物，本发明包括式A的单个立体异构体及任何它们的混合物，可通过常规技 术将非对映异构体分离，例如，通过将式A化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映异构体 混合物分步结晶或柱层析进行分离，也可通过拆分制备式A的单一对映体，拆分时通过将外 消旋混合物与适当的酸或者碱反应形成所述的非对映异构体分步结晶来制备式A的对映体。
本发明的第二个目的，是提供一种含有所述式A结构的化合物的药物组合物。本发明提 供的药物组合物，其包含要用载体和至少一种本发明式A结构的化合物或其药用盐、立体异 构、互变异构或溶剂化合物等衍生物。
优选的，所述的药用载体选自：白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、高岭土和结晶纤维素等。
本发明的第三个目的，是提供一种本发明式A结构的化合物或其药用盐、立体异构、互 变异构或溶剂化合物等衍生物的用途，具体是可以用于治疗和预防多种类型的癌症、病毒感 染或自身免疫性疾病，具体是向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或则多种 本发明式A结构的化合物或其药用盐、立体异构体或互变异构体，单独或任选与另一种本发 明化合物或至少一种其它类型的治疗剂，诸如化疗剂或信号转导蛋白抑制剂。
本发明第四个目的是提供一种式A结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、 水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备放法，包括如下步骤：
(1)中间体I的合成
Figure BDA0001940923690000081
R1取代的苯肼与N-苄基哌啶-3,5-二酮反应，所述反应在20℃至150℃温度下酸催化进 行；
所述的酸选自硫酸、盐酸、多聚磷酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯化铝、三氟化硼或二氯化锡；
反应溶剂为乙酸、三氟乙酸、乙醇或水。
(2)中间体II的合成
Figure BDA0001940923690000082
中间体I与碘甲烷反应生成中间体II，所述反应在20℃至100℃温度下碱催化进行；
所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶；
反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO或丙酮。
(3)中间体III的合成
Figure BDA0001940923690000083
中间体II与化合物B反应，生成中间体III，所述反应在20℃至100℃温度下碱催化进 行；
所述的碱选自氢化钠、二异丙基氨基锂、六甲基硅基氨基锂、六甲基硅基氨基钠、六 甲基硅基氨基钾、DBU；
反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氧六环、DMF、DMAC、DMSO、乙二醇二甲醚。
(4)中间体IV的合成
Figure BDA0001940923690000091
化合物III在催化剂作用下用氢气还原，所述反应在20℃至100℃温度下催化进行；
所述的催化剂选自钯碳、Raney镍、氧化铂；
反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇。
(5)中间体V的合成
Figure BDA0001940923690000092
中间体IV与Boc2O反应生成中间体V，所述反应在20℃至100℃温度下碱催化进行；
所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP；
反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚以及四氢呋喃/水、丙酮/水、二氧六环/水。
(6)中间体VI的合成
Figure BDA0001940923690000093
中间体V的水解反应，获得产物中间体VI，所述反应在20℃至100℃温度下碱催化进 行；
所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；
反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇以及四氢呋喃/水、甲醇/水、乙醇/水、 二氧六环/水。
(7)中间体VII的合成
Figure BDA0001940923690000101
中间体VI与取代胺反应，，所述反应在20℃至100℃温度下在碱和缩合剂作用下进行；
所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP；
所述的缩合剂选自EDCI/HOBT、HATU、DCC、BopCl；
所述的反应溶剂选自二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、二氧六环。
(8)中间体VII的合成
Figure BDA0001940923690000102
所述的中间体VII在酸作用下脱保护反应，获得式A所述的化合物；
所述反应在20℃至100℃温度下进行；优选50-80℃；
所述的酸选自三氟乙酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸；
反应溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯。
本发明中的一些定义如下：
“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括： 酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机 酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺 酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳 酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等； 优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者
当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金 属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学 成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给 予生物。
“载体”当用于本文中时是指对生物不产生明刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性 及特性的载体或稀释剂。
“方法”是指用于完成指定任务的方式、手段、技术及程序，其包括但不限于化学、药学、 生物、生物化学及医学的从业者已知的那些方式、手段、技术及程序，或易由该从业者从 已知的方式、手段、技术及程序开发的那些方式、手段、技术及程序。
“烷基”是指饱和脂族烃，包括直链或支链饱和脂族烃。
“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(亦即，共享相邻碳原子对 的环)基团。优选地，芳基在环中具有6到12个碳原子。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或 (S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求 中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。 用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂ Advanced Organic Chemistry＂的第4章中的论述，第4版，J.March，John Wiley及Sons， New York，1992)。因此，本发明亦涵盖具有调节c-Met活性的能力的任何立体异构形式、 其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混 合物且不限于任一种立体异构形式。
本发明所获得的有益效果在于：
(1)本发明提供一种新式结构的药用化合物；
(2)本发明的结构式A代表的化合物可以作为有效的IDO抑制剂；
(3)本发明的药物组合物具有良好的多种抗肿瘤药理活性。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述 实施例。
实施例1
(1)本发明中式(1)结构代表的物质：2-(6-氟-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-4-基)-N-(4-氟苯基)丙酰胺的制备方法
Figure BDA0001940923690000121
步骤1:
将对氟苯肼1a(75.68g，600mmol)、1-苄基哌啶-3,5-二酮1b(121.94g，600mmol)、乙酸(600ml)、三氟乙酸(300ml)置于2L反应瓶中，升温至体系回流，搅拌反应8小 时，TLC监测反应，反应完毕后，冷却至室温，加入乙酸乙酯500ml和水200ml，搅拌 静置分层，水层用100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机层，加热浓缩之后，采用柱层析 分离得到类白色固体(中间体1c)148.00g，收率为83.8％。
步骤2：
将上述得到的化合物1c(117.73g，400mmol)、碳酸钾(60.72g，440mmol)溶于 DMF(300ml)中，室温下加入碘甲烷(56.78gg，400mmol),于30℃搅拌反应6小时， TLC监测反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯(500ml)和水(200ml),分层，水层用乙酸 乙酯提取(100mlX2)，合并有机层，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(中间体1d)118.00g， 收率95.7％。
步骤3
将2-(二乙氧基膦酰基)丙酸乙酯(83.38g，350mmol)溶于四氢呋喃中(500ml), 于30℃加入NaH(16.80g，420mmol)，搅拌反应4小时，然后加入上述所得 到的中间体1d(107.93g，350mmol)，搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后， 加入乙酸乙酯(600ml)和水(300ml),分层，水层用乙酸乙酯提取(300mlX2)，合并有 机层，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(中间体1e)86.00g，收率62.6％。
步骤4
化合物1e(78.49g，200mmol)溶于乙醇中(500ml),加入Pd-C(8.00g)， 于30℃冲入氢气反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后，过滤，滤液浓缩得到白色 固体(中间体1f)60.00g，收率98.6％。
步骤5
将化合物1f(57.83g，190mmol)溶于四氢呋喃(200mi)和水(200mi)，室温下 加入碳酸钾(31.46g,228mmol)和Boc2O(43,51g，199.5mmol)搅拌反应6小时，TLC 监测反应，反应完毕后，旋蒸除去大部分四氢呋喃，然后加入乙酸乙酯(500ml),有机 层浓缩得到类白色固体(中间体1g，未经纯化，直接用于下一步反应)
步骤6
将上述得到的固体1g溶于乙醇(200ml)和水(200ml),加入氢氧化钠(15.2g，380mmol) 室温搅拌反应12小时，TLC监控反应，反应完毕后用稀盐酸调PH至5-6，乙酸乙酯(600ml)提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(中间体1h)60.23g，收率84.2％。
步骤7
将上述化合物1h(3.76g，10mmol)、对氟苯胺(1.22g,11mmol)和二异丙基乙胺(1.94g， 15mmol)溶于DMF(50ml)中，于25℃加入HATU(5.70g，12mmol)，保温反应，TLC 监控反应，反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(100ml)提取，有机层干燥，浓缩，柱 层析分离得到类白色固体(中间体1i)3.40g,收率72.4％。
步骤8
将上述的得到化合物1i(3.00g,6.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，于25℃加入三氟乙酸(10ml),室温下搅拌反应4小时，停止反应，减压除去溶剂和三氟乙酸，加入乙酸 乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠(20ml),搅拌，静置分层，有机层干燥，浓缩，柱层析分离 得到类白色固体1.36g,收率57.6％，ESI(+)m/z＝，ESI(+)m/z＝423.5。即为式(1)结构代 表的物质：2-(6-氟-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-基)-N-(4-氟苯基)丙酰胺，计 为化合物1。
实施例2：
化合物2的制备：3N-(4-氯苯基)-2-(6-氟-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4- 基)丙酰胺
中间体1i的制备方法与实施例1相同，不同之处在于将实施例1中得到的化合物1i(3.76g，10mmol)、对氯苯胺(1.56g,11mmol)和二异丙基乙胺(1.94g，15mmol)溶 于DMF(50ml)中，于25℃加入HATU(5.70g，12mmol)，保温反应，TLC监控反应， 反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(100ml)提取，有机层干燥，浓缩，柱层析分离得 到类白色固体3.18g,收率65.4％。
将上述的得到中间体(3.00g,6.2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，于25℃加入 三氟乙酸(10ml),室温下搅拌反应4小时，停止反应，减压除去溶剂和三氟乙酸，加入 乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠(20ml),搅拌，静置分层，有机层干燥，浓缩，柱层 析分离得到类白色固体1.20g,收率50.4％，ESI(+)m/z＝386.8。
实施例3
化合物3的制备：2-(6-氟-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-基)-N-(4-甲氧 基苯基)丙酰胺
中间体1i的制备方法与实施例1相同，不同之处在于将实施例1中得到的化合物1i(3.76g，10mmol)、对甲氧基苯胺(1.35g,11mmol)和二异丙基乙胺(1.94g，15mmol) 溶于DMF(50ml)中，于25℃加入HATU(5.70g，12mmol)，保温反应，TLC监控反应， 反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(100ml)提取，有机层干燥，浓缩，柱层析分离得 到类白色固体2.95g,收率61.3％。
将上述的得到中间体(2.50g,5.19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，于25℃加入 三氟乙酸(10ml),室温下搅拌反应4小时，停止反应，减压除去溶剂和三氟乙酸，加入 乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠(20ml),搅拌，静置分层，有机层干燥，浓缩，柱层 析分离得到类白色固体1.06g,收率2.78/5.19＝53.5％，ESI(+)m/z＝382.4。
实施例4
化合物4的制备：N-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-(6-氟-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-4-基)丙酰胺的制备
中间体1i的制备方法与实施例1相同，不同之处在于实施例1中得到的化合物1i(3.76g，10mmol)、对二甲基苯胺(1.50g,11mmol)和二异丙基乙胺(1.94g，15mmol) 溶于DMF(50ml)中，于25℃加入HATU(5.70g，12mmol)，保温反应，TLC监控反应， 反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(100ml)提取，有机层干燥，浓缩，柱层析分离得 到类白色固体3.21g,收率64.9％。
将上述的得到中间体(3.00g,6.1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，于25℃加入 三氟乙酸(10ml),室温下搅拌反应4小时，停止反应，减压除去溶剂和三氟乙酸，加入 乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠(20ml),搅拌，静置分层，有机层干燥，浓缩，柱层 析分离得到类白色固体1.25g,收率2.527/6.065＝41.7％，ESI(+)m/z＝395.5
实施例5
化合物5的制备：N-(苯并[d][1,3]二氧环戊烷-5-基)-2-(6-氟-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-4-基)丙酰胺
中间体1i的制备方法与实施例1相同，不同之处在于实施例1中得到的化合物1i(3.76g，10mmol)、对二甲基苯胺(1.51g,11mmol)和二异丙基乙胺(1.94g，15mmol) 溶于DMF(50ml)中，于25℃加入HATU(5.70g，12mmol)，保温反应，TLC监控反应， 反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(100ml)提取，有机层干燥，浓缩，柱层析分离得 到类白色固体3.20g,收率64.6％。
将上述的得到中间体(3.00g,6.1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，于25℃加入 三氟乙酸(10ml),室温下搅拌反应4小时，停止反应，减压除去溶剂和三氟乙酸，加入 乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠(20ml),搅拌，静置分层，有机层干燥，浓缩，柱层 析分离得到类白色固体1.55g,收率64.8％，ESI(+)m/z＝396.4。
实施例6
化合物6的制备：2-(6-氟-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-基)-N-(4-氟苯 基)-3-甲基丁酰胺
参考实施例1的方法，区别在于，在步骤3中用2-(二乙氧基膦酰基)-3-甲基丁酸乙酯替代 2-(二乙氧基膦酰基)丙酸乙酯制备，其他步骤不变，得到类白色固体1.59g,收率65.1％， ESI(+)m/z＝398.5。
实施例7
化合物7的制备：N-(4-氯苯基)-2-(6-氟-2,9-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-基) 乙酰胺
参考实施例1的制备方法，区别在于，在步骤3中用2-(二乙氧基膦酰基)-乙酸乙酯替代 2-(二乙氧基膦酰基)丙酸乙酯，在步骤7中用对氯苯胺替代对氟苯胺制备，其他步骤不变， 得到类白色固体1.43g,收率57.2％，ESI(+)m/z＝386.9。
实施例8
化合物8的制备：2-(6-氟-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-基)-N-(4-甲氧基苯基) 丁酰胺
参考实施例1的制备方法，区别在于：在步骤3中用2-(二乙氧基膦酰基)-丁酸乙酯替代 2-(二乙氧基膦酰基)丙酸乙酯，在步骤7中用对甲氧基苯胺替代对氟苯胺制备，其他步骤不 变，得到类白色固体1.39g,收率54.2％，ESI(+)m/z＝396.5。
实施例9
化合物9的制备：N-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-(6-氟-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚 -4-基)-3,3-二甲基丁酰胺
参考实施例1的方法，区别在于在步骤3中用2-(二乙氧基膦酰基)-3-甲基丁酸乙酯替代 2-(二乙氧基膦酰基)丙酸乙酯，在步骤7中用对二甲基氨基苯胺替代对氟苯胺制备，其他步 骤不变，得到类白色固体1.37g,收率51.5％，ESI(+)m/z＝423.5。
实施例10
化合物10的制备：N-(苯并[d][1,3]二氧环戊烷-5-基)-2-(6-氟-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-4-基)-3-甲基丁酰胺
参考实施例1的方法，用2-(二乙氧基膦酰基)-3-甲基丁酸乙酯替代2-(二乙氧基膦酰基) 丙酸乙酯，用苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-胺替代对氟苯胺制备，其他步骤不变，得到类白色固体 1.51g,收率61.7％，ESI(+)m/z＝423.5。
效果实施例1：IDO抑制剂IC50生物学评价
测试示实施例1-10，化合物的IDO抑制剂效果，具体采用人IDO1/HEK293细胞进行IDO 犬尿氨酸分析，如下：
采用含有10％FBS的RPM1/无酚红培养基以10.000细胞/50ul/孔在384-孔黑壁清底组织 培养板中种植人IDO1/HEK293细胞，然后使用ECHO液体处理系统将125nl特定浓度的化 合物加至各孔。在37℃培养器中伴随5％CO2温育细胞20小时，通过加入三氯乙酸至最终 浓度为0.2％以停止化合物处理。50℃进一步培养细胞30分钟。在新的清底384-孔板中混合 等体积的上清液(20ul)和冰醋酸中的0.2％Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛)。然后在室 温下温育此板30分钟。在Envision酶标仪上测量490nm下的吸光度。
使用计数500nm参考标准处理为100％抑制、计数无化合物而采用DMSO处理为0％抑 制面对化合物IC50值进行计算。
下表中显示了所述实施例1-10的十个化合物的IDO分析结果
化合物 IC50(HEK人类IDO-1，nM)
化合物1 15
化合物2 121
化合物3 9
化合物4 76
化合物5 28
化合物6 45
化合物7 16
化合物8 38
化合物9 8
化合物10 50
Navoximod 68
其中Navoximod是本实验的对比例，是已知的一种IDO抑制剂，其CAS No.为1402837-78-8，结构式如下式所示：
Figure BDA0001940923690000171
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明 的实质技术内容是广义定义于申请的权利要求范围中，任何人完成的技术实体和方法，若是 与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也可能是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该 权利要求范围之中。

Claims (5)

1.一种具有式A结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002430843930000011
式中：
R1为F；
R2为CH3；
R3为H；
R4选自H、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2；
R5为H；
R6、R7代表F、Cl、N(CH3)2或连接成环的有2个O作为杂原子的五元环；
R6、R7可以相同或者 不同。
2.根据权利要求1所述的具有式A结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R6、R7连接成的环是不饱和环。
3.根据权利要求1所述的具有式A结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体I的合成
Figure FDA0002430843930000012
R1取代的苯肼与N-苄基哌啶-3,5-二酮反应，所述反应在20℃至150℃温度下酸催化进行；
所述的酸选自硫酸、盐酸、多聚磷酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯化铝、三氟化硼或二氯化锡；
反应溶剂为乙酸、三氟乙酸、乙醇或水；
(2)中间体II的合成
Figure FDA0002430843930000021
中间体I与碘甲烷反应生成中间体II，所述反应在20℃至100℃温度下碱催化进行；
所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶；
反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO或丙酮；
(3)中间体III的合成
Figure FDA0002430843930000022
中间体II与化合物B反应，生成中间体III，所述反应在20℃至100℃温度下碱催化进行；
所述的碱选自氢化钠、二异丙基氨基锂、六甲基硅基氨基锂、六甲基硅基氨基钠、六甲基硅基氨基钾、DBU；
反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氧六环、DMF、DMAC、DMSO、乙二醇二甲醚；
(4)中间体IV的合成
Figure FDA0002430843930000023
化合物III在催化剂作用下用氢气还原，所述反应在20℃至100℃温度下催化进行；
所述的催化剂选自钯碳、Raney镍、氧化铂；
反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇；
(5)中间体V的合成
Figure FDA0002430843930000031
中间体IV与Boc2O反应生成中间体V，所述反应在20℃至100℃温度下碱催化进行；
所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP；
反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚以及四氢呋喃/水、丙酮/水、二氧六环/水；
(6)中间体VI的合成
Figure FDA0002430843930000032
中间体V的水解反应，获得产物中间体VI，所述反应在20℃至100℃温度下碱催化进行；
所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；
反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇以及四氢呋喃/水、甲醇/水、乙醇/水、二氧六环/水；
(7)中间体VII的合成
Figure FDA0002430843930000033
中间体VI与取代胺反应，所述反应在20℃至100℃温度下在碱和缩合剂作用下进行；
所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP；
缩合剂选自EDCI/HOBT、HATU、DCC、BopCl；
反应溶剂选自二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、二氧六环；
(8)中间体VII的合成
Figure FDA0002430843930000041
中间体VII在酸作用下脱保护反应，获得式A所述的化合物；
所述反应在50-80℃温度下进行；
酸选自三氟乙酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸；
反应溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯。
4.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的具有式A结构的化合物或其药学上可接受的盐。
5.一种具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下所述的化合物：
Figure FDA0002430843930000042
Figure FDA0002430843930000051
Figure FDA0002430843930000061
Figure FDA0002430843930000071
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