KR102615076B1 - 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 - Google Patents
안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102615076B1 KR102615076B1 KR1020210092223A KR20210092223A KR102615076B1 KR 102615076 B1 KR102615076 B1 KR 102615076B1 KR 1020210092223 A KR1020210092223 A KR 1020210092223A KR 20210092223 A KR20210092223 A KR 20210092223A KR 102615076 B1 KR102615076 B1 KR 102615076B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- aqueous solution
- rebamipide
- iii
- group
- Prior art date
Links
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 8
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 abstract description 15
- 238000004904 shortening Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 8
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 8
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 6
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N ac1l3obq Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(O)C2O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2COCC(C)O JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 안정한 레바미피드 점안제을 대용량으로 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명은 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 pH 11을 초과하고, 물의 양이 특정 부피 이상으로 조절된 수용액을 사용하여 가용화 및/또는 pH 7 내지 8로 조정함으로써 안정한 레바미피드 점안 조성물을 생산공정 시간을 단축하면서 대용량으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 안정한 레바미피드 점안제을 대용량으로 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명은 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 pH 11을 초과하고, 물의 양이 특정 부피 이상으로 조절된 수용액을 사용하여 가용화 및/또는 pH 7 내지 8로 조정함으로써 안정한 레바미피드 점안 조성물을 생산공정 시간을 단축하면서 대용량으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
국내 안구건조증 환자는 매년 증가하여 2004년도 110만 명에서 2014년 214만 명으로 증가하는 추세이며 이로 인하여 많은 환자가 일상생활에 불편을 겪고 있으며, 삶의 질이 저하되고, 심하면 시력이 손상되는 고통을 받고 있다. 안구 건조증의 원인은 다양하나 치료제는 한정적이다. 안구건조증 치료제는 면역억제제인 사이클로스포린, 점액질 분비를 촉진하는 디쿠아솔(Diquasol™)과 레바미피드(rebamipide), 눈의 건조 방지 및 상피세포 치유를 촉진하는 히알루론산 점안액 등이 판매되고 있다.
이중 레바미피드는 뮤신을 촉진하고 점액을 분비하여 안구 건조증에 효과가 있다고 알려져 있으며, 현재 일본에서 Mucostar™ UD 2% 현탁 점안액으로 판매되고 있다. 이 제품은 백색의 현탁제로 되어 있는 제품으로 현탁제에서 발생하는 작열감, 따가움, 시야 흐림 현상 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다. 또한, 제조에서도 용액상태의 제제와 비교하여 여과멸균이나 증기멸균이 불가하여 멸균에 필요한 공정설계가 복합하여지고, 무균성의 품질관리와 보증에 많은 어려움이 따른다. 이를 극복하기 위하여 점안에 안전하고 유효한 새로운 용액상태의 점안액 개발이 필요한 실정이다.
이러한 용액상태의 점안액에 대한 선행문헌으로 최초 레바미피드 점안제를 개발한 오츠카 제약에서 출원한 대한민국 공개특허공보 제1999-0064187호(공개일자: 1999년 7월 26일)에서는 용액상태의 제조에 대하여 개시하고 있으나, 별도의 용해첨가제를 사용하고 해당 점안액이 pH 8.3 내지 9.3으로써 점안 투여 시 자극감과 점막손상이 우려되는 조건으로 기재되어 있다.
보통의 점안제의 pH는 8을 넘지 않는 것이 바람직하며, 체액과 동일한 pH 7 내지 pH 8의 범위가 생체 적합하다. 레바미피드는 물에서는 거의 녹지 않으며 pH가 염기성으로 높아질수록 용해도가 증가하여 녹기 쉽다. 하지만, 염기성에서 가용화된 레바미피드는 생체 범위의 pH로 낮추게 되면 급격한 용해도 감소에 의하여 침전이 발생한다.
국제공개번호 WO 2008/074853호(공개일자: 2008년 6월 26일)에는 레바미피드를 포함하는 수용액의 안정성 유지를 위해 점도 증강제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하고, 등장화제로 글리콜류를, 완충제로 무기염을 사용하는 조성물이 개시되어 있다. 그러나 상기 문헌의 조성물 역시 약 알카리성에서 용해되어 장시간 방치 시 침전물이 형성되는 문제점이 있다.
대한민국 공개특허공보 제10-2011-0027786호(공개일자: 2011년 3월 16일)에서는 아미노산과 용해보조제인 폴리비닐피롤리돈과 마크로골(macrogol) 등을 이용하여 제조한 수용액 상태의 점안액 조성물을 개시하고 있다. 그러나 주요 첨가제인 마크로골은 점안제로써 사용되기 어렵다. 마크로골은 통상 난용성 물질의 가용화에 사용되고 있으나, 점안용도로 사용 시 안 점막에 자극감을 줄 수 있고, 다만 소량만을 사용할 수 있으며, 안전성 측면에서 사용이 배제되는 것이 좋다. 특히, 안구 건조와 같이 재발이 쉽고 장기간 사용해야 하는 제제에서는 마크로골의 사용을 배제하는 것이 바람직하다.
이러한 부작용을 최소화하기 위하여 대한민국 공개특허공보 제10-2017-0022598호(공개일자: 2017년 3월 2일)에서는 레바미피드를 염기와 함께 물에서 pH 8.5 이상에서 용해시킨 다음, 재결정 방지제로 사이클로덱스트린류 이용하여 레바미피드를 포접하여 투명한 용액상태를 유지하며 가용화하는 제제 방법이 개시되어 있다. 사이클로덱스트린은 USP에 sequestering agent로 소개되어 있다. 유럽 FDA에서 허가된 Voltaren이란 제품은 hydroxypropylgamma-cyclodextrin을 사용하였으며 함량은 2%를 사용하였고, Indocid 제품은 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin을 주성분과 몰 비율로 25배, 즉 주성분 0.1%일 경우 4.3%의 사이클로덱스트린을 사용한다고 기재되어 있다(US 08/706,268 참조). 그러나 Jansen T 등의 문헌에서는 사이클로덱스트린류가 5% 이상에서 각막에 독성을 유발할 수 있어서 안과용 제제에는 적합하지 않다고 밝히고 있다(Lens Eye Toxic Res. 1990;7(3-4):459-68.). 상기 대한민국 공개특허공보 제10-2017-0022598호에서는 사이클로덱스트린이 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1.5 ~ 6배의 중량비로 사용되어 3%에서 12%가 사용된다고 기재하고 있다. 이는 3% 이상에서의 사이클로덱스트린류의 의약품 부형제로 자료가 없기 때문에 추가적인 독성 자료를 제출해야 하는 문제점이 있다. 또한, 실시예에서도 pH는 8 이상으로 제조함으로써 생체 적합성의 문제점을 여전히 가지고 있음을 알 수 있다. 상기 발명은 수용액 상태의 점안액을 개시하고 있으나, 그 수용액 상태의 안정성 시험을 일부 조건에 대하여 한정된 기간만을 실시하였기 때문에, 완전한 용액상태의 안정화를 달성하였다고 평가되기에 어려움이 있다. 따라서 해당 발명으로부터 충분히 안전하고 안정한 점안용 수용액이 개발될 필요성이 있는 것이다.
또한, 대한민국 공개특허공보 제10-2017-0039347호(공개일자: 2017년 4월 11일)에도 사이클로덱스트린류와 아미노산을 이용한 수용액 점안 조성물이 기재되어 있으나 상기 발명과 동일한 문제점을 가지고 있다.
한편, 본 발명자들은 셀룰로오스 유도체가 난용성 레바미피드를 가용화시킨 후 생체 적합한 pH 범위로 조정하여도, 장기간 안정한 상태를 유지할 수 있는 점을 발견하고 셀룰로오스 유도체류를 안정화제로 선택하여 레바미피드를 pH 10~11에서 가용화하는 발명을 완성하여 대한민국 특허번호 제10-1840256호(등록일자: 2018년 3월 14일)로 등록이 된 바 있다. 그러나 상기 발명에서는 100 L 이상의 대용량으로 생산시 레바미피드 가용화 시간이 오래 걸려 제조단가 상승의 중요한 요인이 될 수 있다는 점을 알게 되었다. 이에 레바미비드 가용화 시간을 줄여 효율적으로 안정한 수용성 점안액을 제조할 수 있는 방법의 개발에 대한 필요성이 있다.
Jansen T 등, Lens Eye Toxic Res. 1990;7(3-4):459-68
이에 본 발명은 안정한 레바미피드 점안 조성물을 생산공정 시간을 단축하면서 대용량으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 85 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 85 부피% 이상이 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서는 별도의 가용화제나 용해보조제를 사용하지 아니하고, 레바미피드를 가용화하기 위한 염기성 물질을 사용하여, 수용액을 pH 11이 초과하도록 조정한 다음 레바미피드를 수용액 상태로 녹이고, 인체에 무해한 안정화제, 완충제 및 비이온성 삼투압 조절제를 사용하며, 물이 수용액의 85 부피% 이상을 차지하는 수용액을 pH 7 내지 8로 조정함으로써 레바미피드 점안 조성물을 제조한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 85 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, hypromellose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose) 및 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기(base)를 가하고 수용액 전체 부피에 대하여 85 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온, 예를 들면 70 내지 100℃의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온의 물에 용해한 다음 25 내지 30℃로 냉각하고 나서 염기를 가할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 88 부피% 이상의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 90 부피% 이상의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 88 내지 92 부피%의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 90 부피%의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 염기(base)는 적은 양으로 효과적으로 가용화가 달성될 수 있는 것이 사용될 수 있으며, 예를 들면 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)과 같이 점안제에 적합한 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 pH 12 이상의 수용액을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제는 0.1 내지 1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 레바미피드의 약제학적으로 허용되는 염은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것을 포함하며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산(aminocaproic acid), 붕산(boric acid) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정한다. 본 발명에서 완충제는 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가용화 상태로서 생체 적합한 pH 범위에서 보관 시에 유지할 수 있도록 기능한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제는 0.1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명에서 삼투압 조절제는 점안제의 삼투압 조절을 위해서 사용된다. 본 발명에서 NaCl, KCl 등의 전해질성 삼투압 조절제가 다량 사용될 경우 보관 중에 레바미피드와 염을 형성하여 침전물을 형성하기 용이하기에 이의 사용은 배제된다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 삼투압 조절제는 1 내지 5 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 pH를 7 내지 8로 조정하기 위한 산(acid)으로는, 예를 들면 염산, 시트르산, 타르타르산 또는 숙신산이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제(chelating agent)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는, 예를 들면 에데트산(edetic acid), 시트르산(citric acid), 메타인산(metaphosphoric acid), 피로인산(pyrophosphoric acid), 폴리인산(polyphosphoric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 피트산(phytic acid), 또는 이의 알칼리금속염 또는 수화물이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제(preservative)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명에서 방부제는 첨가 시 유효성분인 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정화가 일어나 현탁화가 일어나지 않고 방부 효과가 우수한 임의의 것이 사용될 수 있으며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 메틸파라벤(methylparaben), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 0.002 내지 0.1 w/v% 또는 0.002 내지 0.05 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하여 레바미피드 점안 조성물을 제조한다. 본 발명에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 것은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것에 의해서 수행될 수 있으며, 예를 들면 고온멸균, 적외선멸균 또는 무균여과로 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 멸균은 필터로 여과하는 것에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 85 부피% 이상이 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, hypromellose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose) 및 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기(base)를 가하고 수용액 전체 부피에 대하여 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온, 예를 들면 70 내지 100℃의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온의 물에 용해한 다음 25 내지 30℃로 냉각하고 나서 염기를 가할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 염기(base)는 적은 양으로 효과적으로 가용화가 달성될 수 있는 것이 사용될 수 있으며, 예를 들면 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)과 같이 점안제에 적합한 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 pH 12 이상의 수용액을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제는 0.1 내지 1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 레바미피드의 약제학적으로 허용되는 염은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것을 포함하며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산(aminocaproic acid), 붕산(boric acid) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 85 부피% 이상이 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정한다. 본 발명에서 완충제는 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가용화 상태로서 생체 적합한 pH 범위에서 보관 시에 유지할 수 있도록 기능한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제는 0.1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명에서 삼투압 조절제는 점안제의 삼투압 조절을 위해서 사용된다. 본 발명에서 NaCl, KCl 등의 전해질성 삼투압 조절제가 다량 사용될 경우 보관 중에 레바미피드와 염을 형성하여 침전물을 형성하기 용이하기에 이의 사용은 배제된다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 삼투압 조절제는 1 내지 5 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 88 부피% 이상이 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 90 부피% 이상이 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 88 내지 92 부피%가 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 90 부피%가 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 pH를 7 내지 8로 조정하기 위한 산(acid)으로는, 예를 들면 염산, 시트르산, 타르타르산 또는 숙신산이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제(chelating agent)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는, 예를 들면 에데트산(edetic acid), 시트르산(citric acid), 메타인산(metaphosphoric acid), 피로인산(pyrophosphoric acid), 폴리인산(polyphosphoric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 피트산(phytic acid), 또는 이의 알칼리금속염 또는 수화물이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제(preservative)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명에서 방부제는 첨가 시 유효성분인 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정화가 일어나 현탁화가 일어나지 않고 방부 효과가 우수한 임의의 것이 사용될 수 있으며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 메틸파라벤(methylparaben), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 0.002 내지 0.1 w/v% 또는 0.002 내지 0.05 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하여 레바미피드 점안 조성물을 제조한다. 본 발명에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 것은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것에 의해서 수행될 수 있으며, 예를 들면 고온멸균, 적외선멸균 또는 무균여과로 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 멸균은 필터로 여과하는 것에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 레바미피드 점안 조성물을 대용량으로 제조시 품질과 안정성을 유지하면서도 생산 시간 및 생산 단가를 감소시켜 경제적으로 제조할 수 있다.
도 1은 레바미피드 점안제의 일회용 및 다회용의 충전 후 사진이다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의하여 구체적으로 설명한다. 다만 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4:
다음의 표 1 및 2의 조건으로 다음의 방법을 통하여 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 레바미비드 점안액을 제조하였다.
1) 80℃의 물 80 L 또는 90L에 HPMC 2910을 넣은 다음 용해하고 냉각하였다.
2) 상기 (1)에서 얻은 용액에 NaOH 용액 또는 powder를 넣고 교반하면서 각각 pH 10~11, pH 11~12, pH 12 이상이 되도록 조절하였다.
3) 상기 (2)용액에 유효성분으로 레바미피드를 넣어 용해 후 첨가제(완충제,를 삼투압 조절제 및 킬레이트제)를 넣고 pH를 7 내지 8이 되도록 조정하였다.
4) 상기 (3)에서 얻어진 투명한 용액에 물을 첨가하여서 전체 부피를 100 L로 맞추어 제조하였다.
[표 1]
[표 2]
실험예 1: 성상 변화 측정
대한민국약전에 따라 장기보존시험 및 가속시험을 실시하였을 때, 장기보존시험은 24~36개월까지 안정해야 하고, 가속시험 조건에 따라 6개월까지 안정해야 된다. 가용화한 레바미피드 수용액 점안제는 pH 6.8 이하에서 과포화상태가 깨질 수 있기 때문에, 레바미피드 수용액 점안제의 경우 pH 6.8~8.0을 장기간 유지해야 된다. 비교예 1 내지 비교예 4 및 실시예 1 내지 실시예 4의 제조 후 장기보존시험 및 가속시험에 따른 pH 변화를 측정한 다음 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
표 3으로부터 볼 수 있듯이, 비교예 1 및 비교예 3의 경우는 생체에 적합한 pH 7~8로 보정한 후 안정성시험 중에 pH가 안정화되지 않는 것이 확인되었고, 반면에 비교예 2 및 비교예 4의 경우는 안정성시험에서 pH가 안정화되는 것이 확인되었다.
실험예 2: 초기 물 사용량 및 pH에 따른 레바미피드 가용화 시간
비교예 1 내지 4 및 실시예 1 내지 4의 제조 동안 유효성분인 레바미피드가 완전히 가용화되는 시간을 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
상기 표 4로부터 볼 수 있듯이, 초기 물의 양과는 상관없이 레바미피드의 가용화 시간은 pH 에 따라 가용화 되는 시간이 변화됨을 알 수 있었다.
실험예 3: pH 보정시 안정화 시간 측정
비교예 1 내지 비교예 4 및 실시예 1 내지 실시예 4의 pH 보정시 유효성분(레바미피드)의 안정화 시간을 측정하기 위해서 10분마다 검체를 채취하여 pH 측정기를 사용하여 측정하였다. 각 검체는 5분간 측정하고 pH가 변화되지 않는 시간을 측정하여 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
상기 표 5로부터 볼 수 있듯이, pH 보정시 초기 물양이 80%일 때 과포화 상태인 레바미피드의 가용화 상태가 불안정해져서 안정화 되는 시간이 오래 걸림을 알 수 있었다.
실험예 4: 초기 물의 양 변화 및 pH 보정 전 물의 양 변경 시 안정화 시간 측정
안정화제를 용해하는 초기 물의 양을 변화하는 대신 pH를 7 내지 8로 보정하기 전에 다양한 물의 양으로 첨가한 경우의 유효성분(레바미피드) 안정화 시간을 측정하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
상기 표 6으로부터 볼 수 있듯이, pH 보정시 초기 물양이 적어도 pH 7 내지 8로 보정 전에 물을 첨가하여 부피가 90 부피% 이상일 경우 안정화 시간이 감소되는 것을 알 수 있었다.
Claims (16)
- i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 88 내지 92 부피%의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계;
ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계;
iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및
iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법. - i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계;
ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계;
iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 88 내지 92 부피%가 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및
iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 70 내지 100℃의 고온의 물에 용해하는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 pH 12 이상의 수용액을 얻는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 염기가 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)인 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 안정화제가 0.1 내지 1 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1 내지 2 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 완충제가 0.1 내지 2 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 삼투압 조절제가 1 내지 5 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 산이 염산, 시트르산, 타르타르산 및 숙신산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제가 추가로 용해되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 킬레이트제가 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피트산, 이의 알칼리금속염 및 수화물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 킬레이트제가 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 멸균이 필터로 여과에 의해서 수행되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210092223A KR102615076B1 (ko) | 2021-07-14 | 2021-07-14 | 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 |
| PCT/KR2022/010217 WO2023287199A1 (ko) | 2021-07-14 | 2022-07-13 | 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210092223A KR102615076B1 (ko) | 2021-07-14 | 2021-07-14 | 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230011669A KR20230011669A (ko) | 2023-01-25 |
| KR102615076B1 true KR102615076B1 (ko) | 2023-12-19 |
Family
ID=84920218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210092223A KR102615076B1 (ko) | 2021-07-14 | 2021-07-14 | 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102615076B1 (ko) |
| WO (1) | WO2023287199A1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101840256B1 (ko) | 2017-09-21 | 2018-03-21 | 대우제약 주식회사 | 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR004214A1 (es) | 1995-10-12 | 1998-11-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas |
| TWI363626B (en) * | 2004-11-15 | 2012-05-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide |
| WO2008074853A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Novartis Ag | Ophthalmic rebamipide solution |
| RU2538694C2 (ru) | 2008-06-19 | 2015-01-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция |
| KR101718733B1 (ko) | 2015-08-21 | 2017-03-22 | 국제약품 주식회사 | 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제 |
| KR20170039347A (ko) | 2015-10-01 | 2017-04-11 | 삼진제약주식회사 | 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR101923519B1 (ko) * | 2018-06-26 | 2019-02-27 | 대우제약 주식회사 | 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 |
-
2021
- 2021-07-14 KR KR1020210092223A patent/KR102615076B1/ko active IP Right Grant
-
2022
- 2022-07-13 WO PCT/KR2022/010217 patent/WO2023287199A1/ko unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101840256B1 (ko) | 2017-09-21 | 2018-03-21 | 대우제약 주식회사 | 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230011669A (ko) | 2023-01-25 |
| WO2023287199A1 (ko) | 2023-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102580933B1 (ko) | 아트로핀-함유 수성 조성물 | |
| CN111107838B (zh) | 用于治疗干眼症的含有瑞巴派特的滴眼剂组合物及其增溶和稳定化方法 | |
| JP2021075534A (ja) | 水性点眼液 | |
| US20160271207A1 (en) | Autoclavable suspensions of cyclosporin a form 2 | |
| WO2016072440A1 (ja) | 眼科用水性組成物 | |
| KR102356603B1 (ko) | 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물 | |
| KR102615076B1 (ko) | 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 | |
| KR101923519B1 (ko) | 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 | |
| AU2011254651B2 (en) | Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant | |
| JP4779382B2 (ja) | 点眼剤用組成物 | |
| JP2004238346A (ja) | トラニラストの安定な水溶液製剤 | |
| US11096889B2 (en) | Thermo-responsive gelling artificial lacrima | |
| JP2011225605A (ja) | 点眼剤 | |
| KR20200019451A (ko) | 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 | |
| CN110799188B (zh) | 基于托品酰胺的眼用制剂 | |
| KR102444571B1 (ko) | 세티리진 및 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물 | |
| KR20240045074A (ko) | 브리모니딘을 포함하는 안과용 조성물 | |
| KR20230088174A (ko) | 각막 손상 또는 안구건조증 예방 또는 치료용 조성물 | |
| TR2022007373A2 (tr) | P2y2 reseptörü i̇çeren göz damlasi bi̇leşi̇mi̇ | |
| KR20180077719A (ko) | 지속성 점안제 조성물 | |
| ITRM20120361A1 (it) | Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato | |
| JP2005247817A (ja) | ５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物を含有する眼科用炎症治療剤および水性液剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |