WO2023287199A1 - 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 - Google Patents

안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2023287199A1
WO2023287199A1 PCT/KR2022/010217 KR2022010217W WO2023287199A1 WO 2023287199 A1 WO2023287199 A1 WO 2023287199A1 KR 2022010217 W KR2022010217 W KR 2022010217W WO 2023287199 A1 WO2023287199 A1 WO 2023287199A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
rebamipide
aqueous solution
iii
group
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/010217
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
임창백
도형주
김보람
김효철
지용훈
Original Assignee
대우제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 대우제약 주식회사 filed Critical 대우제약 주식회사
Publication of WO2023287199A1 publication Critical patent/WO2023287199A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a large-capacity stable rebamipide eye drop, and more particularly, the present invention relates to a method in which rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof exceeds pH 11 and the amount of water is adjusted to a specific volume or more.
  • the present invention relates to a method for preparing a stable rebamipide ophthalmic composition in large quantities while reducing the production process time by solubilizing and/or adjusting the pH to 7 to 8 using an aqueous solution.
  • the number of dry eye patients in Korea is increasing every year, from 1.1 million in 2004 to 2.14 million in 2014. As a result, many patients are experiencing inconvenience in daily life, lowering the quality of life, and suffering from impaired vision in severe cases. is receiving
  • the causes of dry eye syndrome are diverse, but the treatment is limited.
  • Treatments for dry eye syndrome include cyclosporine, an immunosuppressant, DiquasolTM and rebamipide, which promote secretion of mucus, and hyaluronic acid eye drops, which prevent dry eyes and promote epithelial cell healing.
  • rebamipide is known to be effective in dry eye syndrome by promoting mucin and secreting mucus, and is currently sold in Japan as MucostarTM UD 2% suspension eye drop.
  • This product is a product made of a white suspension, and there is a problem in that side effects such as burning sensation, stinging, and blurred vision occur in the suspension.
  • filtration sterilization or steam sterilization is not possible in manufacturing, so the process design required for sterilization is complex, and many difficulties are encountered in sterility quality control and assurance. In order to overcome this, it is necessary to develop a new solution-type eye drop that is safe and effective for eye drops.
  • Korean Patent Publication No. 1999-0064187 published on July 26, 1999
  • Otsuka Pharmaceutical which developed the first rebamipide eye drop
  • Korean Patent Publication No. 1999-0064187 published on July 26, 1999
  • Otsuka Pharmaceutical which developed the first rebamipide eye drop
  • the preparation of the solution state is described as a condition in which a separate dissolving additive is used and the eye drop has a pH of 8.3 to 9.3, causing irritation and mucosal damage during eye drop administration.
  • the pH of ordinary eye drops does not exceed 8, and the range of pH 7 to pH 8, which is the same as body fluids, is biocompatible.
  • Rebamipide is almost insoluble in water, and its solubility increases as the pH increases to basicity, making it easy to dissolve.
  • rebamipide solubilized in basicity is lowered to a pH within the biological range, precipitation occurs due to a rapid decrease in solubility.
  • Korean Patent Laid-open Publication No. 10-2011-0027786 discloses an eye drop composition in aqueous solution prepared using amino acids and solubilizing agents such as polyvinylpyrrolidone and macrogol.
  • macrogol a major additive, is difficult to use as an eye drop.
  • Macrogol is usually used for solubilization of poorly soluble substances, but when used for eye drops, it can cause irritation to the ocular mucosa.
  • Korean Patent Laid-open Publication No. 10-2017-0022598 discloses that rebamipide is dissolved in water with a base at pH 8.5 or higher, and then cyclochlorinated as a recrystallization inhibitor.
  • a preparation method for solubilizing while maintaining a transparent solution state by incorporating rebamipide using dextrins is disclosed.
  • Cyclodextrin is introduced as a sequestering agent in the USP.
  • 10-2017-0022598 discloses that cyclodextrin is used in a weight ratio of 1.5 to 6 times that of rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, so that 3% to 12% is used. Since this is a pharmaceutical excipient of cyclodextrins at 3% or more and there is no data, there is a problem in that additional toxicity data must be submitted. In addition, it can be seen that even in the examples, the pH is still having a problem of biocompatibility by being prepared at 8 or more.
  • Korean Patent Publication No. 10-2017-0039347 (published on April 11, 2017) also describes an aqueous eye drop composition using cyclodextrins and amino acids, but has the same problems as the above invention.
  • the present inventors found that cellulose derivatives can maintain a stable state for a long period of time even after solubilizing poorly soluble rebamipide and adjusting the pH to a biocompatible pH range.
  • the solubilizing invention was completed in 10-11 and registered as Korean Patent No. 10-1840256 (registration date: March 14, 2018).
  • Korean Patent No. 10-1840256 registration date: March 14, 2018.
  • rebamipide takes a long time to solubilize when produced in a large capacity of 100 L or more, which can be an important factor in increasing the manufacturing cost. Accordingly, there is a need for the development of a method capable of efficiently preparing a stable water-soluble eye drop by reducing the solubilization time of rebamibead.
  • the technical task of the present invention is to provide a method capable of producing a stable rebamipide ophthalmic composition in a large amount while reducing the production process time.
  • the present invention is i) adding a base to a cellulose derivative selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxyethylcellulose as a stabilizer, and dissolving in 85% by volume or more of water to obtain an aqueous solution having a pH greater than 11; ii) adding rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to the aqueous solution obtained in step (i), followed by solubilization; iii) adding a buffering agent selected from the group consisting of aminocaproic acid, boric acid and mixtures thereof, and an osmotic pressure regulator selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, dextrose, sucrose, glycerin and mixtures thereof to the aqueous solution obtained in step (ii) Dissolving and then adjusting the pH to 7 to 8 with an acid; and iv) sterilizing the a base to a cellulose derivative
  • the present invention is i) adding a base to a cellulose derivative selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxyethylcellulose as a stabilizer, and dissolving in water of 60% by volume or more to obtain pH greater than 11 obtaining an aqueous solution; ii) adding rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to the aqueous solution obtained in step (i), followed by solubilization; iii) adding a buffering agent selected from the group consisting of aminocaproic acid, boric acid and mixtures thereof, and an osmotic pressure regulator selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, dextrose, sucrose, glycerin and mixtures thereof to the aqueous solution obtained in step (ii) After dissolving, adding water to make it 85% by volume or more of the aqueous solution, and then adjusting the pH to 7 to 8
  • a basic substance for solubilizing rebamipide is used without using a separate solubilizing agent or solubilizing agent, the aqueous solution is adjusted to a pH exceeding 11, and then the rebamipide is dissolved in an aqueous solution, and the rebamipide is dissolved in an aqueous solution.
  • a rebamipide ophthalmic composition is prepared by adjusting the pH of an aqueous solution in which water occupies 85% by volume or more of the aqueous solution to a pH of 7 to 8 using a topical agent, a buffer and a nonionic osmotic pressure regulator.
  • a base is added to a cellulose derivative selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxyethylcellulose, and dissolved in water having a pH of 85% by volume or more.
  • aqueous solution greater than 11; ii) adding rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to the aqueous solution obtained in step (i), followed by solubilization; iii) adding a buffering agent selected from the group consisting of aminocaproic acid, boric acid and mixtures thereof, and an osmotic pressure regulator selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, dextrose, sucrose, glycerin and mixtures thereof to the aqueous solution obtained in step (ii) Dissolving and then adjusting the pH to 7 to 8 with an acid; and iv) sterilizing the aqueous solution obtained in step (iii).
  • a buffering agent selected from the group consisting of aminocaproic acid, boric acid and mixtures thereof, and an osmotic pressure regulator selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, dextrose, sucrose, glycerin and mixtures thereof
  • step (i) hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), methylcellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxyethyl cellulose (hydroxyethyl A base is added to a cellulose derivative selected from the group consisting of cellulose) and dissolved in 85% by volume or more of water based on the total volume of the aqueous solution to obtain an aqueous solution having a pH higher than 11.
  • the stabilizer in step (i), the stabilizer may be dissolved in water at a high temperature, for example, 70 to 100 °C.
  • the stabilizer in step (i), may be dissolved in high-temperature water, cooled to 25 to 30 ° C, and then a base may be added.
  • a base is added to the cellulose derivative as a stabilizer and can be dissolved in 88% by volume or more of water.
  • a base is added to the cellulose derivative as a stabilizer and can be dissolved in 90% by volume or more of water.
  • a base in step (i), may be added to the cellulose derivative as a stabilizer and dissolved in 88 to 92% by volume of water.
  • a base in step (i), may be added to the cellulose derivative as a stabilizer and dissolved in 90% by volume of water.
  • a base that can effectively solubilize can be used in a small amount, for example, sodium hydroxide (NaOH) or potassium hydroxide (KOH) and As such, those suitable for eye drops may be used, but are not limited thereto.
  • NaOH sodium hydroxide
  • KOH potassium hydroxide
  • an aqueous solution having a pH of 12 or higher may be obtained in step (i).
  • the stabilizer in step (i), may be used at a concentration of 0.1 to 1 w/v%.
  • rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added as an active ingredient to the aqueous solution obtained in step (i) and then solubilized.
  • the pharmaceutically acceptable salt of rebamipide includes those known and commonly used in the art, and there is no particular limitation thereto.
  • rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in step (ii) may be used at a concentration of 1 to 2 w/v%.
  • a buffer selected from the group consisting of aminocaproic acid, boric acid and mixtures thereof, and sorbitol and mannitol , dextrose, sucrose, glycerin, and an osmotic pressure regulator selected from the group consisting of mixtures thereof is added and dissolved, and then the pH is adjusted to 7 to 8 with an acid.
  • the buffer functions to maintain rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a solubilized state in a biocompatible pH range during storage.
  • the buffer in step (iii), may be used at a concentration of 0.1 to 2 w/v%.
  • the osmotic pressure regulator is used to control the osmotic pressure of eye drops.
  • an electrolyte osmotic pressure regulator such as NaCl or KCl
  • the osmotic pressure regulator may be used at a concentration of 1 to 5 w/v%.
  • step (iii) as an acid for adjusting the pH to 7 to 8 in step (iii), for example, hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid or succinic acid may be used, but is not limited thereto .
  • a chelating agent may be additionally dissolved.
  • the chelating agent in step (iii) is, for example, edetic acid, citric acid, metaphosphoric acid, pyrophosphoric acid, poly Polyphosphoric acid, malic acid, tartaric acid, phytic acid, or alkali metal salts or hydrates thereof may be used, but are not limited thereto.
  • the chelating agent in step (iii), may be used at a concentration of 0.01 to 0.1 w/v%.
  • a preservative may be further dissolved in step (iii).
  • any preservative having an excellent preservative effect without causing crystallization of the active ingredient, rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and suspending when added, may be used, and there is no particular limitation thereon.
  • preservatives selected from the group consisting of methylparaben, ethylparaben, propylparaben, and mixtures thereof may be used, but are limited thereto It is not.
  • the preservative in step (iii), may be used at a concentration of 0.002 to 0.1 w/v% or 0.002 to 0.05 w/v%.
  • the rebamipide ophthalmic composition is prepared by sterilizing the aqueous solution obtained in step (iv) to step (iii).
  • sterilization of the aqueous solution obtained in step (iii) may be performed by a method known and commonly used in the art, for example, high temperature sterilization, infrared sterilization, or aseptic filtration.
  • sterilization in step (iv) may be performed by filtering with a filter.
  • a base to a cellulose derivative selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxyethylcellulose as a stabilizer and dissolving it in water of 60% by volume or more to obtain a pH obtaining an aqueous solution greater than 11; ii) adding rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to the aqueous solution obtained in step (i), followed by solubilization; iii) adding a buffering agent selected from the group consisting of aminocaproic acid, boric acid and mixtures thereof, and an osmotic pressure regulator selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, dextrose, sucrose, glycerin and mixtures thereof to the aqueous solution obtained in step (ii) After dissolving, adding water to make it 85% by volume or more of the aqueous solution, and then adjusting the pH to
  • step (i) hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), methylcellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxyethyl cellulose (hydroxyethyl A base is added to a cellulose derivative selected from the group consisting of cellulose) and dissolved in 60% by volume or more of water based on the total volume of the aqueous solution to obtain an aqueous solution having a pH higher than 11.
  • the stabilizer in step (i), the stabilizer may be dissolved in water at a high temperature, for example, 70 to 100 °C.
  • the stabilizer in step (i), may be dissolved in high-temperature water, cooled to 25 to 30 ° C, and then a base may be added.
  • a base that can effectively solubilize can be used in a small amount, for example, sodium hydroxide (NaOH) or potassium hydroxide (KOH) and As such, those suitable for eye drops may be used, but are not limited thereto.
  • an aqueous solution having a pH of 12 or higher may be obtained in step (i).
  • the stabilizer in step (i), may be used at a concentration of 0.1 to 1 w/v%.
  • rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added as an active ingredient to the aqueous solution obtained in step (i) and then solubilized.
  • the pharmaceutically acceptable salt of rebamipide includes those known and commonly used in the art, and there is no particular limitation thereto.
  • rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in step (ii) may be used at a concentration of 1 to 2 w/v%.
  • a buffer selected from the group consisting of aminocaproic acid, boric acid and mixtures thereof, and sorbitol and mannitol , dextrose, sucrose, glycerin, and mixtures thereof are added and dissolved, then water is added to make the aqueous solution more than 85% by volume, and the pH is adjusted to 7 to 8 with an acid.
  • the buffer functions to maintain rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a solubilized state in a biocompatible pH range during storage.
  • the buffer in step (iii), may be used at a concentration of 0.1 to 2 w/v%.
  • the osmotic pressure regulator is used to control the osmotic pressure of eye drops.
  • an electrolyte osmotic pressure regulator such as NaCl or KCl
  • the osmotic pressure regulator may be used at a concentration of 1 to 5 w/v%.
  • a buffer and an osmotic pressure regulator may be added and dissolved, and then water may be added to make the aqueous solution 88% by volume or more.
  • a buffer and an osmotic pressure regulator may be added and dissolved, and then water may be added to make the aqueous solution more than 90% by volume.
  • a buffer and an osmotic pressure regulator may be added and dissolved, and then water may be added to make 88 to 92% by volume of the aqueous solution.
  • a buffer and an osmotic pressure regulator may be added and dissolved, and then water may be added to make the aqueous solution 90% by volume.
  • water may be added to make the aqueous solution 90% by volume.
  • the acid for adjusting the pH to 7 to 8 in step (iii) for example, hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid or succinic acid may be used, but is not limited thereto .
  • a chelating agent may be additionally dissolved.
  • the chelating agent in step (iii) is, for example, edetic acid, citric acid, metaphosphoric acid, pyrophosphoric acid, poly Polyphosphoric acid, malic acid, tartaric acid, phytic acid, or alkali metal salts or hydrates thereof may be used, but are not limited thereto.
  • the chelating agent in step (iii) may be used at a concentration of 0.01 to 0.1 w/v%.
  • a preservative may be further dissolved in step (iii).
  • any preservative having an excellent preservative effect without causing crystallization of the active ingredient, rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as the preservative in the present invention, and there is no particular limitation thereon.
  • preservatives selected from the group consisting of methylparaben, ethylparaben, propylparaben, and mixtures thereof may be used, but are limited thereto It is not.
  • the preservative in step (iii), may be used at a concentration of 0.002 to 0.1 w/v% or 0.002 to 0.05 w/v%.
  • the rebamipide ophthalmic composition is prepared by sterilizing the aqueous solution obtained in step (iv) to step (iii).
  • sterilization of the aqueous solution obtained in step (iii) may be performed by a method known and commonly used in the art, for example, high temperature sterilization, infrared sterilization, or aseptic filtration.
  • sterilization in step (iv) may be performed by filtering with a filter.
  • the rebamipide ophthalmic composition can be economically produced by reducing production time and production cost while maintaining quality and stability when producing a large-capacity rebamipide eye drop composition.
  • 1 is a photograph after filling of rebamipide eye drops for single use and multiple use.
  • HPMC 2910 was put into 80 L or 90 L of water at 80°C, then dissolved and cooled.
  • the long-term test should be stable for 24 to 36 months, and should be stable for up to 6 months according to the accelerated test conditions. Since the supersaturation state of the solubilized aqueous rebamipide eye drop may be broken at pH 6.8 or less, in the case of the rebamipide aqueous eye drop, pH 6.8 to 8.0 should be maintained for a long period of time. After preparation of Comparative Examples 1 to 4 and Examples 1 to 4, the pH change according to the long-term storage test and the accelerated test was measured, and the results are shown in Table 3.
  • the stabilization time of the active ingredient was measured when various amounts of water were added before correcting the pH to 7 to 8, and the results are shown in Table 6.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 안정한 레바미피드 점안제을 대용량으로 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명은 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 pH 11을 초과하고, 물의 양이 특정 부피 이상으로 조절된 수용액을 사용하여 가용화 및/또는 pH 7 내지 8로 조정함으로써 안정한 레바미피드 점안 조성물을 생산공정 시간을 단축하면서 대용량으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

Description

안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법
본 발명은 안정한 레바미피드 점안제을 대용량으로 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명은 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 pH 11을 초과하고, 물의 양이 특정 부피 이상으로 조절된 수용액을 사용하여 가용화 및/또는 pH 7 내지 8로 조정함으로써 안정한 레바미피드 점안 조성물을 생산공정 시간을 단축하면서 대용량으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
국내 안구건조증 환자는 매년 증가하여 2004년도 110만 명에서 2014년 214만 명으로 증가하는 추세이며 이로 인하여 많은 환자가 일상생활에 불편을 겪고 있으며, 삶의 질이 저하되고, 심하면 시력이 손상되는 고통을 받고 있다. 안구 건조증의 원인은 다양하나 치료제는 한정적이다. 안구건조증 치료제는 면역억제제인 사이클로스포린, 점액질 분비를 촉진하는 디쿠아솔(Diquasol™)과 레바미피드(rebamipide), 눈의 건조 방지 및 상피세포 치유를 촉진하는 히알루론산 점안액 등이 판매되고 있다.
이중 레바미피드는 뮤신을 촉진하고 점액을 분비하여 안구 건조증에 효과가 있다고 알려져 있으며, 현재 일본에서 Mucostar™ UD 2% 현탁 점안액으로 판매되고 있다. 이 제품은 백색의 현탁제로 되어 있는 제품으로 현탁제에서 발생하는 작열감, 따가움, 시야 흐림 현상 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다. 또한, 제조에서도 용액상태의 제제와 비교하여 여과멸균이나 증기멸균이 불가하여 멸균에 필요한 공정설계가 복합하여지고, 무균성의 품질관리와 보증에 많은 어려움이 따른다. 이를 극복하기 위하여 점안에 안전하고 유효한 새로운 용액상태의 점안액 개발이 필요한 실정이다.
이러한 용액상태의 점안액에 대한 선행문헌으로 최초 레바미피드 점안제를 개발한 오츠카 제약에서 출원한 대한민국 공개특허공보 제1999-0064187호(공개일자: 1999년 7월 26일)에서는 용액상태의 제조에 대하여 개시하고 있으나, 별도의 용해첨가제를 사용하고 해당 점안액이 pH 8.3 내지 9.3으로써 점안 투여 시 자극감과 점막손상이 우려되는 조건으로 기재되어 있다.
보통의 점안제의 pH는 8을 넘지 않는 것이 바람직하며, 체액과 동일한 pH 7 내지 pH 8의 범위가 생체 적합하다. 레바미피드는 물에서는 거의 녹지 않으며 pH가 염기성으로 높아질수록 용해도가 증가하여 녹기 쉽다. 하지만, 염기성에서 가용화된 레바미피드는 생체 범위의 pH로 낮추게 되면 급격한 용해도 감소에 의하여 침전이 발생한다.
국제공개번호 WO 2008/074853호(공개일자: 2008년 6월 26일)에는 레바미피드를 포함하는 수용액의 안정성 유지를 위해 점도 증강제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하고, 등장화제로 글리콜류를, 완충제로 무기염을 사용하는 조성물이 개시되어 있다. 그러나 상기 문헌의 조성물 역시 약 알카리성에서 용해되어 장시간 방치 시 침전물이 형성되는 문제점이 있다.
대한민국 공개특허공보 제10-2011-0027786호(공개일자: 2011년 3월 16일)에서는 아미노산과 용해보조제인 폴리비닐피롤리돈과 마크로골(macrogol) 등을 이용하여 제조한 수용액 상태의 점안액 조성물을 개시하고 있다. 그러나 주요 첨가제인 마크로골은 점안제로써 사용되기 어렵다. 마크로골은 통상 난용성 물질의 가용화에 사용되고 있으나, 점안용도로 사용 시 안 점막에 자극감을 줄 수 있고, 다만 소량만을 사용할 수 있으며, 안전성 측면에서 사용이 배제되는 것이 좋다. 특히, 안구 건조와 같이 재발이 쉽고 장기간 사용해야 하는 제제에서는 마크로골의 사용을 배제하는 것이 바람직하다.
이러한 부작용을 최소화하기 위하여 대한민국 공개특허공보 제10-2017-0022598호(공개일자: 2017년 3월 2일)에서는 레바미피드를 염기와 함께 물에서 pH 8.5 이상에서 용해시킨 다음, 재결정 방지제로 사이클로덱스트린류 이용하여 레바미피드를 포접하여 투명한 용액상태를 유지하며 가용화하는 제제 방법이 개시되어 있다. 사이클로덱스트린은 USP에 sequestering agent로 소개되어 있다. 유럽 FDA에서 허가된 Voltaren이란 제품은 hydroxypropylgamma-cyclodextrin을 사용하였으며 함량은 2%를 사용하였고, Indocid 제품은 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin을 주성분과 몰 비율로 25배, 즉 주성분 0.1%일 경우 4.3%의 사이클로덱스트린을 사용한다고 기재되어 있다(US 08/706,268 참조). 그러나 Jansen T 등의 문헌에서는 사이클로덱스트린류가 5% 이상에서 각막에 독성을 유발할 수 있어서 안과용 제제에는 적합하지 않다고 밝히고 있다(Lens Eye Toxic Res. 1990;7(3-4):459-68.). 상기 대한민국 공개특허공보 제10-2017-0022598호에서는 사이클로덱스트린이 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1.5 ~ 6배의 중량비로 사용되어 3%에서 12%가 사용된다고 기재하고 있다. 이는 3% 이상에서의 사이클로덱스트린류의 의약품 부형제로 자료가 없기 때문에 추가적인 독성 자료를 제출해야 하는 문제점이 있다. 또한, 실시예에서도 pH는 8 이상으로 제조함으로써 생체 적합성의 문제점을 여전히 가지고 있음을 알 수 있다. 상기 발명은 수용액 상태의 점안액을 개시하고 있으나, 그 수용액 상태의 안정성 시험을 일부 조건에 대하여 한정된 기간만을 실시하였기 때문에, 완전한 용액상태의 안정화를 달성하였다고 평가되기에 어려움이 있다. 따라서 해당 발명으로부터 충분히 안전하고 안정한 점안용 수용액이 개발될 필요성이 있는 것이다.
또한, 대한민국 공개특허공보 제10-2017-0039347호(공개일자: 2017년 4월 11일)에도 사이클로덱스트린류와 아미노산을 이용한 수용액 점안 조성물이 기재되어 있으나 상기 발명과 동일한 문제점을 가지고 있다.
한편, 본 발명자들은 셀룰로오스 유도체가 난용성 레바미피드를 가용화시킨 후 생체 적합한 pH 범위로 조정하여도, 장기간 안정한 상태를 유지할 수 있는 점을 발견하고 셀룰로오스 유도체류를 안정화제로 선택하여 레바미피드를 pH 10~11에서 가용화하는 발명을 완성하여 대한민국 특허번호 제10-1840256호(등록일자: 2018년 3월 14일)로 등록이 된 바 있다. 그러나 상기 발명에서는 100 L 이상의 대용량으로 생산시 레바미피드 가용화 시간이 오래 걸려 제조단가 상승의 중요한 요인이 될 수 있다는 점을 알게 되었다. 이에 레바미비드 가용화 시간을 줄여 효율적으로 안정한 수용성 점안액을 제조할 수 있는 방법의 개발에 대한 필요성이 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 공개특허공보 제1999-0064187호
국제공개번호 WO 2008/074853호
대한민국 공개특허공보 제10-2011-0027786호
대한민국 공개특허공보 제10-2017-0022598호
대한민국 공개특허공보 제10-2017-0039347호
대한민국 등록특허공보 제10-1840256호
[비특허문헌]
Jansen T 등, Lens Eye Toxic Res. 1990;7(3-4):459-68
이에 본 발명은 안정한 레바미피드 점안 조성물을 생산공정 시간을 단축하면서 대용량으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 85 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 85 부피% 이상이 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서는 별도의 가용화제나 용해보조제를 사용하지 아니하고, 레바미피드를 가용화하기 위한 염기성 물질을 사용하여, 수용액을 pH 11이 초과하도록 조정한 다음 레바미피드를 수용액 상태로 녹이고, 인체에 무해한 안정화제, 완충제 및 비이온성 삼투압 조절제를 사용하며, 물이 수용액의 85 부피% 이상을 차지하는 수용액을 pH 7 내지 8로 조정함으로써 레바미피드 점안 조성물을 제조한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 85 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, hypromellose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose) 및 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기(base)를 가하고 수용액 전체 부피에 대하여 85 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온, 예를 들면 70 내지 100℃의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온의 물에 용해한 다음 25 내지 30℃로 냉각하고 나서 염기를 가할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 88 부피% 이상의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 90 부피% 이상의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 88 내지 92 부피%의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 90 부피%의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 염기(base)는 적은 양으로 효과적으로 가용화가 달성될 수 있는 것이 사용될 수 있으며, 예를 들면 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)과 같이 점안제에 적합한 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 pH 12 이상의 수용액을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제는 0.1 내지 1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 레바미피드의 약제학적으로 허용되는 염은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것을 포함하며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산(aminocaproic acid), 붕산(boric acid) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정한다. 본 발명에서 완충제는 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가용화 상태로서 생체 적합한 pH 범위에서 보관 시에 유지할 수 있도록 기능한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제는 0.1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명에서 삼투압 조절제는 점안제의 삼투압 조절을 위해서 사용된다. 본 발명에서 NaCl, KCl 등의 전해질성 삼투압 조절제가 다량 사용될 경우 보관 중에 레바미피드와 염을 형성하여 침전물을 형성하기 용이하기에 이의 사용은 배제된다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 삼투압 조절제는 1 내지 5 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 pH를 7 내지 8로 조정하기 위한 산(acid)으로는, 예를 들면 염산, 시트르산, 타르타르산 또는 숙신산이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제(chelating agent)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는, 예를 들면 에데트산(edetic acid), 시트르산(citric acid), 메타인산(metaphosphoric acid), 피로인산(pyrophosphoric acid), 폴리인산(polyphosphoric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 피트산(phytic acid), 또는 이의 알칼리금속염 또는 수화물이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제(preservative)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명에서 방부제는 첨가 시 유효성분인 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정화가 일어나 현탁화가 일어나지 않고 방부 효과가 우수한 임의의 것이 사용될 수 있으며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 메틸파라벤(methylparaben), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 0.002 내지 0.1 w/v% 또는 0.002 내지 0.05 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하여 레바미피드 점안 조성물을 제조한다. 본 발명에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 것은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것에 의해서 수행될 수 있으며, 예를 들면 고온멸균, 적외선멸균 또는 무균여과로 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 멸균은 필터로 여과하는 것에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 85 부피% 이상이 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, hypromellose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose) 및 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기(base)를 가하고 수용액 전체 부피에 대하여 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온, 예를 들면 70 내지 100℃의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온의 물에 용해한 다음 25 내지 30℃로 냉각하고 나서 염기를 가할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 염기(base)는 적은 양으로 효과적으로 가용화가 달성될 수 있는 것이 사용될 수 있으며, 예를 들면 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)과 같이 점안제에 적합한 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 pH 12 이상의 수용액을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제는 0.1 내지 1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 레바미피드의 약제학적으로 허용되는 염은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것을 포함하며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산(aminocaproic acid), 붕산(boric acid) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 85 부피% 이상이 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정한다. 본 발명에서 완충제는 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가용화 상태로서 생체 적합한 pH 범위에서 보관 시에 유지할 수 있도록 기능한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제는 0.1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명에서 삼투압 조절제는 점안제의 삼투압 조절을 위해서 사용된다. 본 발명에서 NaCl, KCl 등의 전해질성 삼투압 조절제가 다량 사용될 경우 보관 중에 레바미피드와 염을 형성하여 침전물을 형성하기 용이하기에 이의 사용은 배제된다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 삼투압 조절제는 1 내지 5 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 88 부피% 이상이 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 90 부피% 이상이 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 88 내지 92 부피%가 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 90 부피%가 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 pH를 7 내지 8로 조정하기 위한 산(acid)으로는, 예를 들면 염산, 시트르산, 타르타르산 또는 숙신산이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제(chelating agent)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는, 예를 들면 에데트산(edetic acid), 시트르산(citric acid), 메타인산(metaphosphoric acid), 피로인산(pyrophosphoric acid), 폴리인산(polyphosphoric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 피트산(phytic acid), 또는 이의 알칼리금속염 또는 수화물이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제(preservative)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명에서 방부제는 첨가 시 유효성분인 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정화가 일어나 현탁화가 일어나지 않고 방부 효과가 우수한 임의의 것이 사용될 수 있으며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 메틸파라벤(methylparaben), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 0.002 내지 0.1 w/v% 또는 0.002 내지 0.05 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하여 레바미피드 점안 조성물을 제조한다. 본 발명에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 것은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것에 의해서 수행될 수 있으며, 예를 들면 고온멸균, 적외선멸균 또는 무균여과로 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 멸균은 필터로 여과하는 것에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 레바미피드 점안 조성물을 대용량으로 제조시 품질과 안정성을 유지하면서도 생산 시간 및 생산 단가를 감소시켜 경제적으로 제조할 수 있다.
도 1은 레바미피드 점안제의 일회용 및 다회용의 충전 후 사진이다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의하여 구체적으로 설명한다. 다만 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4:
다음의 표 1 및 2의 조건으로 다음의 방법을 통하여 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 레바미비드 점안액을 제조하였다.
1) 80℃의 물 80 L 또는 90L에 HPMC 2910을 넣은 다음 용해하고 냉각하였다.
2) 상기 (1)에서 얻은 용액에 NaOH 용액 또는 powder를 넣고 교반하면서 각각 pH 10~11, pH 11~12, pH 12 이상이 되도록 조절하였다.
3) 상기 (2)용액에 유효성분으로 레바미피드를 넣어 용해 후 첨가제(완충제, 삼투압 조절제 및 킬레이트제)를 넣고 pH를 7 내지 8이 되도록 조정하였다.
4) 상기 (3)에서 얻어진 투명한 용액에 물을 첨가하여서 전체 부피를 100 L로 맞추어 제조하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2022010217-appb-img-000001
[표 2]
Figure PCTKR2022010217-appb-img-000002
실험예 1: 성상 변화 측정
대한민국약전에 따라 장기보존시험 및 가속시험을 실시하였을 때, 장기보존시험은 24~36개월까지 안정해야 하고, 가속시험 조건에 따라 6개월까지 안정해야 된다. 가용화한 레바미피드 수용액 점안제는 pH 6.8 이하에서 과포화상태가 깨질 수 있기 때문에, 레바미피드 수용액 점안제의 경우 pH 6.8~8.0을 장기간 유지해야 된다. 비교예 1 내지 비교예 4 및 실시예 1 내지 실시예 4의 제조 후 장기보존시험 및 가속시험에 따른 pH 변화를 측정한 다음 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2022010217-appb-img-000003
표 3으로부터 볼 수 있듯이, 비교예 1 및 비교예 3의 경우는 생체에 적합한 pH 7~8로 보정한 후 안정성시험 중에 pH가 안정화되지 않는 것이 확인되었고, 반면에 비교예 2 및 비교예 4의 경우는 안정성시험에서 pH가 안정화되는 것이 확인되었다.
실험예 2: 초기 물 사용량 및 pH에 따른 레바미피드 가용화 시간
비교예 1 내지 4 및 실시예 1 내지 4의 제조 동안 유효성분인 레바미피드가 완전히 가용화되는 시간을 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure PCTKR2022010217-appb-img-000004
상기 표 4로부터 볼 수 있듯이, 초기 물의 양과는 상관없이 레바미피드의 가용화 시간은 pH 에 따라 가용화 되는 시간이 변화됨을 알 수 있었다.
실험예 3: pH 보정시 안정화 시간 측정
비교예 1 내지 비교예 4 및 실시예 1 내지 실시예 4의 pH 보정시 유효성분(레바미피드)의 안정화 시간을 측정하기 위해서 10분마다 검체를 채취하여 pH 측정기를 사용하여 측정하였다. 각 검체는 5분간 측정하고 pH가 변화되지 않는 시간을 측정하여 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure PCTKR2022010217-appb-img-000005
상기 표 5로부터 볼 수 있듯이, pH 보정시 초기 물양이 80%일 때 과포화 상태인 레바미피드의 가용화 상태가 불안정해져서 안정화 되는 시간이 오래 걸림을 알 수 있었다.
실험예 4: 초기 물의 양 변화 및 pH 보정 전 물의 양 변경 시 안정화 시간 측정
안정화제를 용해하는 초기 물의 양을 변화하는 대신 pH를 7 내지 8로 보정하기 전에 다양한 물의 양으로 첨가한 경우의 유효성분(레바미피드) 안정화 시간을 측정하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure PCTKR2022010217-appb-img-000006
상기 표 6으로부터 볼 수 있듯이, pH 보정시 초기 물양이 적어도 pH 7 내지 8로 보정 전에 물을 첨가하여 부피가 90 부피% 이상일 경우 안정화 시간이 감소되는 것을 알 수 있었다.

Claims (16)

  1. i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 85 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계;
    ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계;
    iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및
    iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  2. i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계;
    ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계;
    iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 85 부피% 이상이 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및
    iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 70 내지 100°C의 고온의 물에 용해하는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 pH 12 이상의 수용액을 얻는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 88 내지 92 부피%의 물을 사용하여 수용액을 얻는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 물을 추가하여 수용액의 88 내지 92 부피%가 되도록 하는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 염기가 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)인 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 안정화제가 0.1 내지 1 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1 내지 2 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 완충제가 0.1 내지 2 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 삼투압 조절제가 1 내지 5 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 산이 염산, 시트르산, 타르타르산 및 숙신산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제가 추가로 용해되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 킬레이트제가 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피트산, 이의 알칼리금속염 및 수화물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 킬레이트제가 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 멸균이 필터로 여과에 의해서 수행되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
PCT/KR2022/010217 2021-07-14 2022-07-13 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 WO2023287199A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0092223 2021-07-14
KR1020210092223A KR102615076B1 (ko) 2021-07-14 2021-07-14 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023287199A1 true WO2023287199A1 (ko) 2023-01-19

Family

ID=84920218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2022/010217 WO2023287199A1 (ko) 2021-07-14 2022-07-13 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102615076B1 (ko)
WO (1) WO2023287199A1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070092965A (ko) * 2004-11-15 2007-09-14 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 안과용 결정질 레바미피드 수성 현탁액
WO2008074853A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novartis Ag Ophthalmic rebamipide solution
KR20170039347A (ko) * 2015-10-01 2017-04-11 삼진제약주식회사 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법
KR101840256B1 (ko) * 2017-09-21 2018-03-21 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR101923519B1 (ko) * 2018-06-26 2019-02-27 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004214A1 (es) 1995-10-12 1998-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas
RU2538694C2 (ru) 2008-06-19 2015-01-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
KR101718733B1 (ko) 2015-08-21 2017-03-22 국제약품 주식회사 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070092965A (ko) * 2004-11-15 2007-09-14 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 안과용 결정질 레바미피드 수성 현탁액
WO2008074853A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novartis Ag Ophthalmic rebamipide solution
KR20170039347A (ko) * 2015-10-01 2017-04-11 삼진제약주식회사 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법
KR101840256B1 (ko) * 2017-09-21 2018-03-21 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR101923519B1 (ko) * 2018-06-26 2019-02-27 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR102615076B1 (ko) 2023-12-19
KR20230011669A (ko) 2023-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021040337A1 (ko) 니클로사마이드 지연방출 조성물 및 이의 항바이러스 용도
WO2019009661A1 (en) SKIN INJECTION COMPOSITION
WO2023014113A1 (ko) 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물
WO2018155773A1 (ko) 폴리에틸렌 글리콜 및 플라보노이드 나노복합체를 유효성분으로 함유하는 안구 건조증 예방 또는 치료용 조성물
WO2023287199A1 (ko) 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법
WO2020004784A1 (ko) 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
WO2019059479A1 (ko) 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
EP0233615B1 (en) Aqueous preparation and method of preparation thereof
WO2012074237A2 (ko) 도르졸라미드, 티몰롤 및 브리모니딘을 포함하는 안과용 액제 조성물
WO2021033898A1 (ko) 침전으로부터 안정한 소듐디옥시콜레이트를 포함하는 수용액상 조성물
WO2018021833A1 (ko) 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
WO2021125874A1 (ko) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물
WO2004069280A1 (en) Pharmaceutical inclusion complexes containing a steroid and optionally an antibacterial agent
WO2019245309A1 (en) A sustained release pharmaceutical preparation comprising tacrolimus
WO2012128520A2 (ko) 위식도 역류질환 치료용 액상 타입 조성물
WO2011016487A1 (ja) インジゴカルミン製剤
WO2019103523A2 (ko) 티모신 베타 4 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 술잔세포 증식 또는 뮤신 분비 촉진용 조성물
WO2018236158A1 (ko) 녹내장 치료용 점안 조성물
WO2021261930A1 (ko) 디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물
WO2018190659A1 (ko) 수산화알루미늄과 수산화마그네슘을 포함하는 현탁액 및 그 제조방법
EP3355929A1 (en) Novel ophthalmic composition comprising rebamipide and method for preparing the same
WO2024071979A1 (ko) 브리모니딘을 포함하는 안과용 조성물
WO2020138921A1 (ko) 세벨라머 함유 경구투여용 현탁제 조성물 및 그 제조방법
WO2016153304A1 (en) Preparation comprising indole compound and process for preparing the same
WO2022158893A2 (ko) 점안 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22842461

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE