CN102099056B

CN102099056B - 药物组合物

Info

Publication number: CN102099056B
Application number: CN200980122871.8A
Authority: CN
Inventors: 角田俊一郎; 石川真一
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-06-19
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2014-10-01
Anticipated expiration: 2029-06-18
Also published as: DK2285413T3; HK1149496A1; CN102099056A; NZ589517A; UA100164C2; WO2009154304A2; SI2285413T1; AU2009261101A1; WO2009154304A3; TW201006800A; EP2285413A2; PL2285413T3; JP2011524854A; RU2538694C2; JP5441934B2; MX2010013733A; IL209329A0; AR072212A1; AU2009261101B2; ES2389583T3

Abstract

本发明的一个目的是提供一种含有瑞巴派特的药物组合物，其无需再次分散，具有足够的透明度，并呈现不会损伤干眼症患者的角膜结膜的中性到弱酸性pH。本发明的药物组合物包括：(1)瑞巴派特、(2)氨基糖、和(3)缓冲剂，其不含无机阳离子。

Description

药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物。

背景技术

瑞巴派特(Rebamipide)[化学名：(±)-2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸]已知是一种有用的抗溃疡药。

此外，瑞巴派特具有增加眼中杯状细胞密度的作用、增加眼中粘液的作用以及增加泪液的作用，并已知作为治疗干眼症即干眼综合症的试剂(WO 97/013515)。

瑞巴派特可溶解于碱性水溶液，但瑞巴派特在中性溶液中的溶解度相当低。另一方面，高pH值的滴眼剂并不适用于患角膜结膜(keratoconjunctiva)损伤如干眼症的患者。此外，即使在含瑞巴派特的碱性溶液情况下，瑞巴派特晶体偶尔也会发生沉积，因此认为开发瑞巴派特含水眼用产品是困难的。

WO 97/013515公开了一种含瑞巴派特的中性含水悬浮液。然而，当长时间静置时，该悬浮液会形成沉淀层。因而，所述悬浮液需要充分摇动以便再次分散。此外，这种悬浮液产品可能被认为具有一些缺点，例如受到视力模糊的困扰并且当溢漏该悬浮液时在衣服上留下一些白点，因为该悬浮液产品是一种白色的眼用悬浮液。

WO 2008/050896公开了一种含瑞巴派特的含水悬浮液，其中瑞巴派特以细小颗粒的状态被稳定地分散而且另外地该细小颗粒不会再次聚集。WO 2008/050896中所述含瑞巴派特的含水悬浮液与上述WO 97/013515的产品相比在悬浮性方面得到改善。然而，WO 2008/050896中的含瑞巴派特的含水悬浮液也需要充分摇动以便再次分散，因为该WO 2008/050896中的悬浮液是一种白色的眼用悬浮液，其中瑞巴派特没有完全溶解，并且当长期静置时其不能避免形成瑞巴派特的沉淀层。而且，所述缺点，例如受到视力模糊困扰和当溢漏该悬浮液时在衣服上留下一些白点，在WO 2008/050896中仍然没有得到解决。

WO 2006/052018公开了一种含有结晶瑞巴派特的含水悬浮液，其包括以下物质的混合物：选自水溶性聚合物和表面活性剂的至少一种化合物、酸性水溶液、和含瑞巴派特的水溶性盐的水溶液，其无需被再次分散，具有足够的透明度，并且是不会损害干眼症患者的角膜结膜的中性悬浮液。

然而，WO 2006/052018中的含结晶瑞巴派特的含水悬浮液具有高生产成本的问题，因为过程中需要一些昂贵的仪器，如高压均化器、胶体磨和声波处理仪，并且制造过程麻烦、复杂且耗时。

一般来说，向常规的眼用试剂添加防腐剂以防止微生物污染。然而，对于患有角膜疾病如干眼症的患者而言，需要无防腐剂的眼用试剂，因为防腐剂有害于所述患者。已知用于无防腐剂眼用试剂的容器包括一次性的塑料单剂量单元，以及装有能捕获滴注口周围细菌的滤器的多次使用容器。然而，上述WO 2008/050896和WO 2006/052018中的含水悬浮液难以通过所述滤器，因而不能使用所述多次使用容器，其必须使用相对较贵的单剂量单元。

因此，希望开发含有瑞巴派特的药物组合物，其无需进行再次分散，具有足够的透明度，并呈现不会损伤干眼症患者的角膜结膜(keratoconjunctiva)的中性到弱酸性pH，以及无需使用昂贵设备、以低成本制备这种药物组合物的方法。

发明内容

(本发明要解决的问题)

本发明的一个目的是提供一种含有瑞巴派特的药物组合物，其无需再次分散，具有足够的透明度，并呈现不会损伤干眼症患者的角膜结膜的中性到弱酸性pH。详细来说，所述药物组合物是一种眼用组合物(ophthalmic composition)。

此外，本发明的一个目的是提供能够不使用昂贵设备、以低成本制备的药物组合物。

(解决问题的手段)

本发明的发明者们为达到上述目的进行了深入研究，之后发现包括(1)瑞巴派特、(2)氨基糖、和(3)缓冲剂的药物组合物，其不含阳离子，具有良好的再分散性(re-dispersibility)和提高的透明度。此外，本发明的发明者们还发现本发明的药物组合物具有抗菌效果。基于所述新发现，完成了本发明。

本发明提供药物组合物及其用途，如以下[1]到[8]中所示。

[1]药物组合物，包括(1)瑞巴派特、(2)氨基糖(amino sugar)、和(3)缓冲剂，其不含无机阳离子。

[2][1]的药物组合物，其中所述氨基糖是选自D-葡糖胺和葡甲胺(meglumine)中的至少一种。

[3][1]或[2]的药物组合物，其中所述缓冲剂是选自硼酸、磷酸和氨基酸中的至少一种。

[4][1]到[3]任何一项的药物组合物，进一步包括pH调节剂。

[5][1]到[4]任何一项的药物组合物，进一步包括增溶剂。

[6][5]的药物组合物，其中所述增溶剂是选自聚乙烯吡咯烷酮和macrogol中的至少一种。

[7][1]到[6]任何一项的药物组合物，其中所述药物组合物是眼用药物组合物。

[8][1]到[7]任何一项的药物组合物通过向眼睛局部给药用于治疗干眼症的用途。

本发明的药物组合物是包括(1)瑞巴派特、(2)氨基糖、和(3)缓冲剂的组合物，其不含无机阳离子。

所述药物组合物优选配制为含水液体制剂，并且更优选用作眼用药物组合物。

本发明药物组合物中瑞巴派特的浓度为大约0.1 % (W/V)到大约5 % (W/V)，优选大约0.5 % (W/V)到大约3 % (W/V)，更优选大约1 % (W/V)到大约2 % (W/V)。例如，本文所使用的"1 % (W/V)"是指1 g/100 mL的浓度。

本文中使用的阳离子是指无机阳离子，包括例如，一价碱金属阳离子如锂离子、钠离子、钾离子和铯离子；以及二价碱土金属阳离子如镁离子和钙离子。

本文使用的术语“药物组合物不含无机阳离子”意思是“药物组合物基本上不含无机阳离子”。更详细地说，其是指所述药物组合物中无机阳离子的量少于15 mEq，优选少于1.5 mEq，更优选少于0.3 mEq。

本文使用的氨基糖包括，例如葡甲胺(即N-甲基-D-葡糖胺)、D-葡糖胺、D-半乳糖胺、D-甘露糖胺、海藻糖胺(mycosamine)、卡糖胺(kanosamine)、新霉胺C(neosamine C) 、N-甲基-L-葡糖胺、碳霉氨基糖(mycaminose)、胞壁酸和链霉胺。

在这些氨基糖中，优选的氨基糖是葡甲胺、D-葡糖胺、D-半乳糖胺、D-甘露糖胺、海藻糖胺、卡糖胺、新霉胺C、N-甲基-L-葡糖胺、碳霉氨基糖、胞壁酸和链霉胺；特别地葡甲胺和D-葡糖胺是更为优选的。上述氨基糖可以作为单一成分或者由两种或更多种成分组成的组合使用。

本发明药物组合物中所述氨基糖的浓度为，例如大约0.1 % (W/V) 到大约15 % (W/V)，优选大约0.5 % (W/V)到大约10 % (W/V)，更优选大约1 % (W/V)到大约8 % (W/V)。

本文中使用的缓冲剂包括，例如，酸(其不为阳离子形式)，例如硼酸、磷酸、氨基酸，以及有机酸；优选使用硼酸和磷酸。上述缓冲剂可以作为单一成分或由两种或更多种成分组成的组合使用。

本发明药物组合物中所述缓冲剂的浓度为，例如大约0.01 % (W/V)到大约4 % (W/V)，优选大约0.03 % (W/V)到大约3 % (W/V)，更优选大约0.05 % (W/V)到大约2 % (W/V)。

本发明的药物组合物可以任选地包含pH调节剂。所述pH调节剂包括例如，常规酸(其为不含阳离子的形式)，例如盐酸、乳酸、醋酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和柠檬酸；优选使用盐酸和柠檬酸。所述pH调节剂可以作为单一成分或由两种或更多种成分组成的组合使用。

本发明的药物组合物可任选地包含等渗剂(isotonic agent)以使得所述药物组合物与含水眼泪等渗。所述等渗剂优选为无阳离子的等渗剂，其包括用于眼用溶液的常规试剂，例如甘露糖醇、甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、麦芽糖、蔗糖、山梨醇和葡萄糖，更优选使用无阳离子的甘油和蔗糖。所述等渗剂可以作为单一成分或由两种或更多种成分组成的组合使用。

本发明的药物组合物可任选地包含增溶剂(solubilizing agent)。所述增溶剂包括例如，无阳离子的增溶剂。所述无阳离子的增溶剂包括，例如，聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、macrogol(聚乙二醇)、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素；表面活性剂如聚山梨酯(polysorbate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯；多元醇如聚丙二醇；有机酸如苯甲酸和山梨酸；氨基酸如藻酸、组氨酸、甘氨酸和赖氨酸；以及黄嘌呤衍生物如咖啡因。优选的增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮、macrogol、聚乙烯醇、苯甲酸、山梨酸和藻酸；特别地，更优选的增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮和macrogol。所述增溶剂可以作为单一成分或由两种或更多种成分组成的组合使用。

本文所使用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量优选不大于200,000，更优选不大于40,000。优选的聚乙烯吡咯烷酮包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP, BASF, 等级: Kollidon® 25)：PVP (K-25)，和聚乙烯吡咯烷酮(PVP, BASF, 等级: Kollidon® 17PF): PVP (K-17PF)。瑞巴派特和聚乙烯吡咯烷酮的浓度比优选为20:1 - 1:20，更优选4:1 - 1:6。

本文所使用的macrogol的分子量优选不大于50,000，更优选不大于10,000。优选的macrogol包括但不限于macrogol 1500、macrogol 4000、macrogol 6000和macrogol 20000。瑞巴派特和macrogol的浓度比优选为20:1 - 1:20，更优选4:1 - 1:6。

在向本发明的组合物添加增溶剂的情况下，增溶剂的浓度范围大致为大约0.01 (W/V) % - 大约15 (W/V) %，优选大约0.1 (W/V) % - 大约10 (W/V) %，更优选大约0.5 (W/V) % - 大约6 (W/V) %。

本发明的药物组合物可任选地包括常规的防腐剂例如季铵盐(例如苯扎氯铵和苄索氯铵)，葡萄糖酸氯己定，对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)，以及醇化合物(例如氯丁醇和苯甲醇)；和/或稳定剂例如没有无机阳离子的抗坏血酸和生育酚。

在本发明的药物组合物为含水液体制剂的情况下，pH值为大约3-大约9，优选大约7-大约9，最优选7.7-9。

本发明组合物中包含的(1)瑞巴派特和(2)氨基糖之间的比率取决于在这里所使用的成分的种类以及所述组合物的制剂类型。每1重量份的(2)氨基糖，(1)瑞巴派特的量是，但不限于，例如，大约0.01-大约10重量份，优选大约0.05-大约2重量份，更优选大约0.1-大约1.5重量份，最优选0.1-1重量份。

本发明的一种优选药物组合物为包含(1)瑞巴派特、(2)葡甲胺和(3)硼酸的药物组合物，其不包含无机阳离子。一种更优选的药物组合物是包括0.5 % (W/V)到3 % (W/V) 瑞巴派特、0.5 % (W/V)到10 % (W/V) 葡甲胺和0.03 % (W/V)到3 % (W/V)硼酸的药物组合物，其不含无机阳离子。甚至更优选的一种药物组合物是包含1 % (W/V)到2 % (W/V)瑞巴派特、1 % (W/V)到8 % (W/V)葡甲胺、0.05 % (W/V)到2 % (W/V)硼酸、以及选自由柠檬酸和盐酸构成的组的pH调节剂的药物组合物，其不含无机阳离子。

最优选的药物组合物是上述药物组合物，进一步包含作为增溶剂的聚乙烯吡咯烷酮。所述增溶剂的浓度优选为0.5 (W/V) %到6 (W/V)。

(本发明的效果)

包含(1)瑞巴派特、(2)氨基糖和(3)缓冲剂的本发明药物组合物的透明度可以通过不含任何无机阳离子而得以提高。本发明的药物组合物无需再次分散，此外其可以配制成具有足够透明度且呈现中性至弱酸性pH的含水制剂。

本发明的药物组合物具有antiseptic效果，因而预期表现出防腐效果。因此，本发明的含水制剂不需要包含常规的防腐剂(例如季铵盐如苯扎氯铵和苄索氯铵，阳离子化合物如葡萄糖酸氯己定，对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及醇化合物如氯丁醇和苯甲醇)。

此外，本发明的药物组合物非常稳定，因而无需向其中添加任何稳定剂(例如没有无机阳离子的抗坏血酸和生育酚)。

本发明药物组合物的制造过程可以以低成本实施，不经由任何麻烦的程序，不使用任何特别的分散/悬浮装置，这在工业上是巨大的优点。

本发明的含水眼用产品能够防止施用的患者的不希望的视力模糊，因而预计显著增强干眼症患者的顺从性(compliance)，并且其使得能够采用在滴注口周围装有无菌滤器的多次使用容器(其用于无防腐剂的眼用试剂)，因为其能够通过抗菌滤器。因而，本发明将提供很大的医药贡献。

此外，本发明的药物组合物具有优异的透明度，因而在溢漏所述组合物时没有在衣服上造成一些白点的烦恼。

具体实施方式

通过以下实施例来更详细地说明本发明，但本发明不应被理解为限制于此。

实施例 1

瑞巴派特	2 g
		聚乙烯吡咯烷酮 (K-25)	3 g
硼酸	1.5 g
		葡甲胺	5.9 g
甘油	0.722 g
		盐酸	q.s. (至pH=8.3)
净化水(purified water)	q.s.
		总计	100 mL

注: q.s. 表示足量。

向适度量的净化水添加瑞巴派特、聚乙烯吡咯烷酮(K-25)、硼酸、葡甲胺和甘油同时搅拌，并且用盐酸调节所得溶液的pH值。所述搅拌是采用低速螺旋桨搅拌器进行的，没有使用高速搅拌器如混匀器(homomixer)和均化器(homogenizer)。利用该低速螺旋桨搅拌器，每种成分都被容易地溶解。然后，将所得溶液无菌过滤通过0.2 μm的滤器从而提供药物组合物。所述药物组合物是浅黄至淡黄色的透明溶液。

实施例 2

瑞巴派特	2 g
		聚乙烯吡咯烷酮 (K-25)	3 g
硼酸	1 g
		葡甲胺	4.3 g
甘油	1.185 g
		盐酸	q.s. (至pH=8.3)
净化水	q.s.
		总计	100 mL

向适度量的净化水添加瑞巴派特、聚乙烯吡咯烷酮(K-25)、硼酸、葡甲胺和甘油同时搅拌，并且用盐酸调节所得溶液的pH值。所述搅拌是采用低速螺旋桨搅拌器进行的，没有使用高速搅拌器如混匀器和均化器。利用该低速螺旋桨搅拌器，每种成分都被容易地溶解。然后，将所得溶液无菌过滤通过0.2 μm的滤器从而提供药物组合物。所述药物组合物是浅黄至淡黄色的透明溶液。

实施例 3

瑞巴派特	2 g
		聚乙烯吡咯烷酮 (K-25)	1 g
硼酸	1.5 g
		葡甲胺	6 g
甘油	0.796 g
		盐酸	q.s. (至pH=8.5)
净化水	q.s.
		总计	100 mL

向适度量的净化水添加瑞巴派特、聚乙烯吡咯烷酮(K-25)、硼酸、葡甲胺和甘油同时搅拌，并且用盐酸调节所得溶液的pH值。所述搅拌是采用低速螺旋桨搅拌器进行的，没有使用高速搅拌器如混匀器和均化器。利用该低速螺旋桨搅拌器，每种成分都被容易地溶解。然后，将所得溶液无菌过滤通过0.2 μm的滤器从而提供药物组合物。所述药物组合物是无色至浅黄色的透明溶液。

实施例 4

瑞巴派特	2 g
		聚乙烯吡咯烷酮 (K-25)	6 g
硼酸	1.5 g
		葡甲胺	5.9 g
甘油	0.398 g
		盐酸	q.s. (至pH=8.3)
净化水	q.s.
		总计	100 mL

实施例 5

瑞巴派特	1 g
		聚乙烯吡咯烷酮 (K-25)	3 g
硼酸	1.5 g
		葡甲胺	4.7 g
甘油	0.991 g
		盐酸	q.s. (至 pH=8.0)
净化水	q.s.
		总计	100 mL

实施例 6

瑞巴派特	1 g
		聚乙烯吡咯烷酮 (K-25)	3 g
硼酸	1 g
		葡甲胺	3.4 g
甘油	1.389 g
		盐酸	q.s. (至 pH=8.0)
净化水	q.s.
		总计	100 mL

实施例 7

瑞巴派特	1 g
		聚乙烯吡咯烷酮 (K-25)	1 g
硼酸	1.5 g
		葡甲胺	5 g
甘油	1.046 g
		盐酸	q.s. (至 pH=8.2)
净化水	q.s.
		总计	100 mL

实施例 8

瑞巴派特	1 g
		聚乙烯吡咯烷酮 (K-25)	6 g
硼酸	1.5 g
		葡甲胺	4.7 g
甘油	0.676 g
		盐酸	q.s. (至 pH=8.0)
净化水	q.s.
		总计	100 mL

实施例 9

利用聚乙烯吡咯烷酮(K-17)代替聚乙烯吡咯烷酮(K-25)以类似于实施例1的方式制备了微黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 10

利用聚乙烯吡咯烷酮(K-17)代替聚乙烯吡咯烷酮(K-25)以类似于实施例2的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 11

利用聚乙烯吡咯烷酮(K-17)代替聚乙烯吡咯烷酮(K-25)以类似于实施例3的方式制备了无色至浅黄色的透明药物组合物。

实施例 12

利用聚乙烯吡咯烷酮(K-17)代替聚乙烯吡咯烷酮(K-25)以类似于实施例4的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 13

利用聚乙烯吡咯烷酮(K-17)代替聚乙烯吡咯烷酮(K-25)以类似于实施例5的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 14

利用聚乙烯吡咯烷酮(K-17)代替聚乙烯吡咯烷酮(K-25)以类似于实施例6的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 15

利用聚乙烯吡咯烷酮(K-17)代替聚乙烯吡咯烷酮(K-25)以类似于实施例7的方式制备了无色至浅黄色的透明药物组合物。

实施例 16

利用聚乙烯吡咯烷酮(K-17)代替聚乙烯吡咯烷酮(K-25)以类似于实施例8的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 17

利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例1的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 18

利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例2的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 19

利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例3的方式制备了无色至浅黄色的透明药物组合物。

实施例 20

利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例4的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 21

利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例5的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 22

利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例6的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 23

利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例7的方式制备了无色至浅黄色的透明药物组合物。

实施例 24

利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例8的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 25

利用蔗糖(2.889 g)代替甘油(0.722 g)以类似于实施例1的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 26

利用蔗糖(4.741 g)代替甘油(1.185 g)以类似于实施例2的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 27

利用蔗糖(3.185 g)代替甘油(0.796 g)以类似于实施例3的方式制备了无色至浅黄色的透明药物组合物。

实施例 28

利用蔗糖(1.593 g)代替甘油(0.398 g)以类似于实施例4的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 29

利用蔗糖(3.963 g)代替甘油(0.991 g)以类似于实施例5的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 30

利用蔗糖(5.556 g)代替甘油(1.389 g)以类似于实施例6的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 31

利用蔗糖(4.185 g)代替甘油(1.046 g)以类似于实施例7的方式制备了无色至浅黄色的透明药物组合物。

实施例 32

利用蔗糖(2.704 g)代替甘油(0.676 g)以类似于实施例8的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 33

利用蔗糖(2.889 g)代替甘油(0.722 g)并利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例1的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 34

利用蔗糖(3.963 g)代替甘油(0.991 g)并利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例5的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 35

利用蔗糖(2.889 g)代替甘油(0.722 g)并利用磷酸代替盐酸以类似于实施例1的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 36

利用蔗糖(3.963 g)代替甘油(0.991 g)并利用磷酸代替盐酸以类似于实施例5的方式制备了浅黄色至淡黄色的透明药物组合物。

实施例 37

瑞巴派特	2 g
		硼酸	1.5 g
葡甲胺	6.2 g
		甘油	0.861 g
盐酸	q.s. (至 pH=8.7)
		净化水	q.s.
总计	100 mL

向适度量的净化水添加瑞巴派特、硼酸、葡甲胺和甘油同时搅拌，并且用盐酸调节所得溶液的pH值。所述搅拌是采用低速螺旋桨搅拌器进行的，没有使用高速搅拌器如混匀器和均化器。利用该低速螺旋桨搅拌器，每种成分都被容易地溶解。然后，将所得溶液无菌过滤通过0.2 μm的滤器从而提供药物组合物。所述药物组合物是无色透明的溶液。

实施例 38

瑞巴派特	2 g
		硼酸	1 g
葡甲胺	4.5 g
		甘油	1.259 g
盐酸	q.s. (至 pH=8.7)
		净化水	q.s.
总计	100 mL

实施例 39

瑞巴派特	1 g
		硼酸	1.5 g
葡甲胺	5.2 g
		甘油	1.287 g
盐酸	q.s. (至 pH=8.4)
		净化水	q.s.
总计	100 mL

实施例 40

瑞巴派特	1 g
		硼酸	1 g
葡甲胺	3.6 g
		甘油	1.565 g
盐酸	q.s. (至pH=8.0)
		净化水	q.s.
总计	100 mL

实施例 41

利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例37的方式制备了无色透明的药物组合物。

实施例 42

利用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例39的方式制备了无色透明的药物组合物。

实施例 43

利用蔗糖(3.444 g)代替甘油(0.861 g)以类似于实施例37的方式制备了无色透明的药物组合物。

实施例 44

利用蔗糖(5.148 g)代替甘油(1.287 g)以类似于实施例39的方式制备了无色透明的药物组合物。

实施例 45

利用蔗糖(3.444 g)代替甘油(0.861 g)并用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例37的方式制备了无色透明的药物组合物。

实施例 46

利用蔗糖(5.148 g)代替甘油(1.287 g)并用柠檬酸代替盐酸以类似于实施例39的方式制备了无色透明的药物组合物。

实施例 47

利用蔗糖(3.444 g)代替甘油(0.861 g)并用磷酸代替盐酸以类似于实施例37的方式制备了无色透明的药物组合物。

实施例48

利用蔗糖(5.148 g)代替甘油(1.287 g)并用磷酸代替盐酸以类似于实施例39的方式制备了无色透明的药物组合物。

下表1中所示的实施例49-52和比较例1-5的组合物是以与实施例1相同的方式制备的，采用了表1中所述的每种成分及其各自的量，每种组合物都是pH范围在7-9的透明药物组合物。所述组合物存放在冰箱里4周，然后观察并记录所述组合物的各外观(aspect)。结果，在含有无机阳离子的比较例1-5的药物组合物中形成了沉淀或凝胶。而在不含任何无机阳离子的实施例49-52的药物组合物中，完全没有形成沉淀或凝胶。

表 1

为了证实本发明药物组合物的良好透明度和良好渗透性，制备了实施例1、实施例37、根据WO 2008/050896的比较例6和根据WO 2006/052018的比较例7。在制备各组合物之后不久，观察并记录各外观，在640 nm处的光学透明度，以及在0.2 μm膜滤器上的过滤性能。在将所述组合物在室温静置四周后，观察并记录各外观。

结果示于表2。在本发明的药物组合物中(实施例1和37)，其光学透明度没有被破坏，其过滤性能良好，并且其外观即使在4周后也没有发生改变。然而，比较例6的药物组合物呈乳白色，即不透明，并且其难以过滤。比较例7的药物组合物为白色，并且由于其晶体阻塞了滤器所以其不能被过滤。此外，静置了4周的比较例7的药物组合物必须剧烈摇晃以再次分散，因为晶体发生沉积。

比较例6(制备含2 W/V%结晶瑞巴派特的悬浮液)

向通过在净化水中溶解4.4g氢氧化钠而制备的700 mL氢氧化钠水溶液中加入20 g瑞巴派特。通过加热溶解所述混合物，然后使所述溶液冷却到30-40°C。另一方面，混合12 mL 10 N盐酸、68 mL净化水和200 mL 10 W/V %的羟丙基甲基纤维素水溶液(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd制造, TC-5E)，并且在冰浴中冷却所述溶液。向在1400 rpm搅拌的所述溶液，在声波处理下逐渐倾倒上述含瑞巴派特的氢氧化钠溶液以沉积瑞巴派特晶体。在沉积所述晶体之后，搅拌速度升高到3000 rpm，并额外搅拌所述混合物20分钟。在所述沉积完成之后，将所述混合物的pH值用5 N氢氧化钠调节到6-6.5，其总体积用净化水调节到1升，以提供所希望的含结晶瑞巴派特的含水悬浮液。

比较例7 (制备含2%(W/V)瑞巴派特的悬浮液)

向80 mL净化水添加0.5 g部分皂化的聚乙烯醇(KURARAY CI.,LTD制造, Poval 224C)、0.11 g柠檬酸、0.146 g柠檬酸钠、0.715 g氯化钠和0.180 g氯化钾，并且通过加热溶解所述混合物。冷却所述溶液之后，过滤所述溶液。向滤液中加入瑞巴派特，并搅拌所得到的混合物。然后，用净化水将其总体积调节到100 mL，以提供所希望的含水悬浮液。

表 2

抗菌效果测试

(菌株)

使用以下菌株作为测试的种菌(inoculum)。

细菌: 大肠杆菌(Escherichia Coli) NBRC 3972

绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa) NBRC 13275

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)NBRC 13276

酵母和霉菌: 白色念珠菌(Candida albicans) NBRC 1594

黑曲霉菌(Aspergillus niger) NBRC 9455

(测试样品)

以类似于实施例1的方式用表3中列出的成分制备实施例 53 - 58。

表3. 用于抗菌效果测试的组合物

(方法)

将各个种菌以10⁵ - 10⁶ cfu/mL无菌地加入实施例53-58，并均匀混合各组合物以提供各测试样品。这些样品避光于20 - 25 °C储藏。在0、14和28天时，从各测试样品中分别取样1 mL，并关于其活细胞计数进行测量。

酵母和霉菌的活细胞计数的测量如下进行。将每种样品溶液用SCDLP培养基在十倍稀释中稀释。将每一等级的稀释液1 mL加入到板上并向其添加15-20 mL SCDLP琼脂培养基。在30 - 35 °C培养所述培养基5天之后，实施活细胞计数测量。选择其中活细胞计数不大于300的板，并记录计数的数值。

真菌的活细胞计数测量如下进行。将每种样品溶液用GPLP培养基在十倍稀释中稀释。将每一等级的稀释液1 mL加入到板上并向其添加15-20 mL GPLP琼脂培养基。在20 - 25 °C培养所述培养基5天之后，实施活细胞计数测量。选择其中活细胞计数不大于100的板，并记录计数的数值。

通过将所记录的数值乘以其稀释率来提供每种样品溶液的活细胞计数，并且另外地，计算活细胞计数/最初活细胞计数百分数。

(鉴定)

对细菌而言，如果第14天的百分数不大于0.1%，则给出“可接受”的鉴定；以及第28天的百分数与第14天的结果处于相同水平或更小，则给出“可接受”的鉴定。在二者均为“可接受”的情况下，抗菌效果的鉴定判定为“符合(conforming)”。

对于酵母和霉菌而言，如果所述百分数与最初处于相同水平或更小，则给出“可接受”的鉴定。在第14天和第28天的结果均为“可接受”的情况下，抗菌效果的鉴定判定为“符合”。

(结果)

所有实施例53-58都被判定具有抗菌效果。

表 4. 抗菌效果测试的结果

Claims

1.药物组合物，其包括(1)0.1% W/V到5% W/V的瑞巴派特、(2)0.1% W/V到15% W/V的氨基糖、和(3)0.01% W/V到4% W/V的缓冲剂，所述药物组合物不含无机阳离子，其中所述氨基糖是选自D-葡糖胺和葡甲胺的至少一种，并且所述缓冲剂是选自硼酸、磷酸和氨基酸中的至少一种。

2.权利要求1的药物组合物，进一步包括pH调节剂。

3.权利要求1或2的药物组合物，进一步包括增溶剂。

4.权利要求3的药物组合物，其中所述增溶剂是选自聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一种。

5.权利要求1或2的药物组合物，其中所述药物组合物是眼用药物组合物。

6.权利要求3的药物组合物，其中所述药物组合物是眼用药物组合物。