KR20140020289A

KR20140020289A - 레바미피드를 함유하는 구강 내 질환 치료용 의약 조성물

Info

Publication number: KR20140020289A
Application number: KR1020137027612A
Authority: KR
Inventors: 다카쿠니 마츠다; 노부토모 사코; 다카코 나카시마; 가즈시 사쿠라이
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2011-03-24
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2014-02-18
Also published as: CA2829107A1; JP2016094417A; JP5841167B2; SG193391A1; NZ614970A; US20140010882A1; CN103429224A; BR112013024034A2; EP2688552A1; TW201244718A; JP2014508721A; UA114600C2; WO2012128394A1; MX2013010971A; AR085527A1; JP6101332B2; EA201391379A1; TWI547281B; CO6801754A2; AU2012232062B2

Abstract

본 발명은 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드, 분산제, 점도 증강제를 함유하고, 상기 점도 증강제가 레바미피드 입자에 대하여 응집 작용을 갖지 않는 것을 특징으로 하는, 방사선 치료에 수반되는 구내염의 예방 및/또는 치료를 위한 레바미피드 함수액으로 사용되는 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

레바미피드를 함유하는 구강 내 질환 치료용 의약 조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING A DISEASE IN THE ORAL CAVITY COMPRISING REBAMIPIDE}

본 발명은 평균 입자 직경 500nm 미만(바람직하게는 평균 입자 직경 300nm 미만)의 레바미피드[화학명: 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)프로피온산]를 유효 성분으로서 함유하는 구강 내 또는 인두 내 질환의 치료에 적합하고, 특히 구강 점막 장애 치료에 적합한 의약 조성물; 그의 제조 방법; 및 그의 사용 용도에 관한 것이다.

본 발명의 의약 조성물의 약효 성분인 레바미피드 또는 그의 염은 위염·위궤양 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다. 또한, 드라이 아이, 즉 안구 건조증에 관해서도 유효한 것이 나타나 있고(특허문헌 1), 레바미피드를 함유하는 타액 분비 촉진용 의약 조성물도 알려져 있다(특허문헌 2). 또한, 특허문헌 3에는 레바미피드의 경구제가 인터루킨-8 생산 억제 작용을 갖는 것 및 그 적용의 하나에 구내염 치료가 포함되는 것이 개시되어 있다.

한편, 두경부암의 치료는 외과적 절제 및 방사선 단독 또는 항암제와의 병용 요법이 중심이 되어 있다. 방사선 치료를 행한 경우에는 부작용으로서 구강 점막 장애(구내염)가 고빈도로 발생하고, 위독한 경우에는 식사도 할 수 없게 되고, 방사선 치료를 어쩔 수 없이 중단이나 중지하게 되는 경우도 있다. 이와 같이 구내염은 두경부암 치료 상의 문제로 되어 있지만, 유효한 치료법이 없는 것이 현황이다.

방사선 치료 전에 레바미피드를 포함하는 함수액으로 함수함으로써, 방사선 요법에 의한 구내염의 예방에 효과가 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1). 그러나, 여기에서의 보고는 레바미피드의 구내염의 예방 효과의 시사에 머무르고, 여기서 이용되고 있는 함수액의 약물 농도는 낮고, 복용량이나 복용 횟수의 점에서 여전히 문제를 포함하고 있다.

그 밖에도 레바미피드를 액체 제제로서 이용한 예로서 레바미피드 정제를 물이나 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨에 현탁한 예나, 레바미피드 정제를 알콕스(등록상표)(폴리에틸렌옥시드)와 이나겔(등록상표)의 혼합 용액에 현탁한 예(비특허문헌 2)가 있는데, 모두 저농도로 300mg/300mL 또는 600mg/300mL(1mg/mL 또는 2mg/mL)로 1회 50mL 정도가 사용되고 있으며, 상기 레바미피드는 큰 입자가 사용되고 있었다. 또한, 알콕스(등록상표)(폴리에틸렌옥시드)는 공업용 첨가제이며, 의약품 첨가제로서 사용하기 위해서는 문제가 남아 있다.

구내염 치료용 스프레이제로서 레바미피드 100mg, 이나겔(등록상표)(F-13) 2g, 알콕스(등록상표)(E-30) 5g을 멸균 정제수에 혼화하고, 파라벤류와 에탄올을 첨가하여 500mL로 한 제제 예(레바미피드 0.2mg/mL)도 보고되어 있지만, 레바미피드가 저농도의 제제이며, 상기 레바미피드의 입자의 크기에 대해서는 특별히 검토되고 있지 않았다(특허문헌 4).

또한, 수용성 고분자 및 계면 활성제로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물, 산 수용액 및 수용성 레바미피드염 함유 수용액을 혼화하여 얻어지는 개선된 투명성을 갖는 레바미피드 미립자 현탁 용액이 보고되어 있지만, 당해 특허에는 안과 용도만 기재되어 있고, 당해 특허 조성물에는 점도 증강제는 포함되어 있지 않다(특허문헌 5).

또한, 수용성 고분자 및 계면 활성제로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물, 산 수용액 및 수용성 레바미피드염 함유 수용액을 혼화하여 얻어지는 미립자 현탁 용액 및 고분자량의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스를 포함하는 현탁성 히드로 겔이 보고되어 있다(특허문헌 6).

일본 특허 공개 평9-301866호 공보(1997) 일본 특허 공표 제2006-528662호 공보 일본 특허 공개 평8-012578호 공보(1996) 일본 특허 공개 제2002-255852호 공보 WO2006/052018 WO2007/132907

가와다 게이지 등: 신약과 임상, 50: 273-280, 2001 하나와 다케히사 등: 월간 약사, 50: 1717-1724

레바미피드 함수액이 방사선 치료나 암화학요법에 수반되는 구내염 치료에 널리 이용되기 위해서는, 약물 농도를 높여 구강 점막에 대한 부착성을 높일 필요가 있는 한편, 고농도에서 과제가 되는 분산성의 확보나 응집의 방지가 과제이고, 구내염에 대한 효과가 보다 높고, 환자가 사용하기 쉬운 레바미피드 함수액의 개발이 요망되고 있었다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드를 유효 성분으로서 10mg/mL 내지 50mg/mL 함유하고, 적어도 1종의 분산제를 함유하며, 적어도 1종의 점도 증강제를 함유하고, 상기 점도 증강제가 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드 입자에 대하여 응집 작용을 갖지 않고, 약액 점도가 10mPa·s 내지 500mPa·s의 범위 내에 있는 수성 현탁액의 형태인 의약 조성물이 높은 구내염 치료 효과를 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 하기 형태의 것을 포함한다.

[1] 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드를 유효 성분으로서 10mg/mL 내지 50mg/mL 함유하고, 적어도 1종의 분산제를 함유하며, 적어도 1종의 점도 증강제를 함유하고, 약액 점도가 10mPa·s 내지 500mPa·s의 범위 내에 있는 의약 조성물.

[2] 레바미피드의 평균 입자 직경이 300nm 미만이고, 그의 함유량이 20mg/mL 내지 40mg/mL이고, 약액 점도가 20mPa·s 내지 300mPa·s의 범위 내에 있는 [1]의 의약 조성물.

[3] 분산제에 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이 포함되는 [1] 또는 [2]의 의약 조성물.

[4] 분산제에 폴리비닐피롤리돈이 포함되는 [3]에 기재된 의약 조성물.

[5] 분산제에 폴리비닐피롤리돈 K25 및/또는 폴리비닐피롤리돈 K30이 포함되는 [4]에 기재된 의약 조성물.

[6] 점도 증강제에 폴리비닐피롤리돈 K90이 포함되는 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[7] 점도 증강제에 풀루란이 포함되는 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[8] 점도 증강제에 폴리비닐피롤리돈 K90과 풀루란이 포함되는 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[9] 점도 증강제로서 폴리비닐피롤리돈 K90을 5mg/mL 내지 30mg/mL 함유하고, 풀루란을 10mg/mL 내지 30mg/mL 함유하는 [8]에 기재된 의약 조성물.

[10] 점도 증강제가 레바미피드 입자에 대하여 응집 작용을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항의 의약 조성물.

[11] 적어도 1종의 분산제, 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하여 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드의 수성 현탁 용액을 얻고, 이것에 점도 증강제를 첨가하여 얻어지는 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[12] 적어도 1종의 분산제, 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하여 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드의 수성 현탁 용액을 얻고, 이것에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고, 분산 및/또는 투석을 행한 후, pH를 5 내지 7로 조정하고, 얻어지는 레바미피드의 수성 현탁 용액에 점도 증강제를 첨가하여 얻어지는 [11]에 기재된 의약 조성물.

[13] 레바미피드의 평균 입자 직경이 200nm 미만인 [1] 내지 [12]의 의약 조성물.

[14] 레바미피드의 형상이 장경 1000nm 미만, 단경 60nm 미만이고, 장경과 단경의 비가 3을 초과하는 균질한 바늘 형상 결정인 [1] 내지 [13] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[15] 보존제(방부제)로서 파라히드록시벤조산류를 더 함유하는 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[16] 등장화제, 감미제 및/또는 향료를 더 함유하는 [1] 내지 [15] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[17] 감미제로서 스테비아를 배합하는 [16]에 기재된 의약 조성물.

[18] 수용성 현탁액의 형태인 [1] 내지 [17] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[19] 적어도 1종의 분산제, 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하여 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드의 수성 현탁 용액을 얻고, 이것에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고, 분산 및/또는 투석을 행한 후, pH를 5 내지 7로 조정하고, 얻어지는 레바미피드의 수성 현탁 용액에 점도 증강제와, 필요에 따라 보존제(방부제), 등장화제, 감미제 및/또는 향료를 첨가하여 얻어지는 [1] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 제조 방법.

[20] [1] 내지 [18] 중 어느 한 항의 의약 조성물을 구강 내에 투여하는 것을 포함하는, 구강 점막 장애의 예방 및/또는 치료 방법.

[21] [1] 내지 [18] 중 어느 한 항의 의약 조성물 3mL 내지 20mL를 구강 내에 투여한 후 내복하는, 구강 점막 장애 및/또는 인두 점막 장애의 예방 및/또는 치료 방법.

[22] 구강 내에 투여하는 양이 5mL 내지 10mL인, 방사선 및 화학 요법에 수반되는 [21]의 구강 점막 장애 및/또는 인두 점막 장애의 예방 및/또는 치료 방법.

[23] [21] 또는 [22]의 방법을 1일 2 내지 6회 반복하는, 구강 점막 장애의 예방 및/또는 치료 방법.

[24] [21] 또는 [22]의 방법을 1일 2 내지 6회 반복하는, 방사선 및 화학 요법에 수반되는 구강 점막 장애 및/또는 인두 점막 장애의 예방 및/또는 치료 방법.

[25] [1] 내지 [18]의 조성물을 구강 내에 투여하는 것을 포함하는, 구강 내 건조증 및/또는 타액 분비 저하의 예방 및/또는 치료 방법.

[26] 레바미피드가 결정인 [1] 내지 [18]의 의약 조성물 및 상기 의약 조성물의 상기 제조 방법, 및 상기 예방 및/또는 치료 방법.

본 발명의 레바미피드 함유 의약 조성물은 이하를 포함한다.

(a) 평균 입자 직경 500nm 미만(바람직하게는 300nm 미만)의 레바미피드

(b) 1종 이상의 분산제

(c) 평균 입자 직경 500nm 미만(바람직하게는 300nm 미만)의 레바미피드 입자에 대하여 응집 작용을 갖지 않는 1종 이상의 점도 증강제

(d) 정제수

(e) 필요에 따라 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드를 제조시에 필요한 1종 이상의 산 또는 1종 이상의 염기

(f) 필요에 따라 1종 이상의 pH 조정제

(g) 필요에 따라 1종 이상의 방부제

(h) 필요에 따라 1종 이상의 감미제

(i) 필요에 따라 1종 이상의 등장화제

(j) 필요에 따라 1종 이상의 향료

본 발명의 구강 점막 장애 치료에 적합한 레바미피드를 포함하는 의약 조성물의 레바미피드 평균 입자 직경은 500nm 미만으로 제어되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 평균 300nm 미만, 더욱 바람직하게는 평균 200nm 미만으로 제어되는 것이 바람직하다.

용어 「평균 입자 직경」은 레이저 회절·산란법에 의해 측정되는 체적 평균 직경을 말한다. 입도 분포는 레이저 회절·산란법에 의해 측정되고, 평균 입자 직경은 입도 분포로부터 측정된다. 여기서 이용되는 레이저 회절·산란의 장치로서는 예를 들어 시마즈세이사쿠쇼의 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J) 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물 중의 평균 입자 직경이 500nm 미만인 레바미피드는 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 레바미피드를 분산제가 포함되는 수성 용액에 현탁하여 얻은 현탁액을 비즈 밀이나 볼 밀과 같은 습식 매체 분쇄기를 사용하여 분쇄함으로써 평균 입자 직경이 500nm 미만인 레바미피드의 현탁액을 제조하는 것이 가능하다. 이러한 습식 매체 분쇄기로서는 다이노 밀(윌리 에이. 바쵸펜사제), 울트라 아펙스 밀(고토부키공업(주)제), 스타 밀(아시자와·파인 테크(주)제) 등을 들 수 있다.

또한, 예를 들어 레바미피드를 분산제가 포함되는 수성 용액에 현탁하여 얻은 현탁액을 고압 습식 분산기 또는 고압 습식 분쇄기를 사용하여 분쇄함으로써 평균 입자 직경이 500nm 미만인 레바미피드 현탁액을 제조하는 것이 가능하다. 이러한 고압 습식 분산기 또는 고압 습식 분쇄기로서는 라니형이나 가울린형의 고압 호모게나이저(GEA 니로 소아비사제), 마이크로플루이다이저(마이크로플루이딕스사제), 스타버스트((주)스기노머신제), 나노마이저(나노마이저(주)제) 또는 나노제트팔((주)죠코제)을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물 중의 평균 입자 직경이 500nm 미만인 레바미피드를 얻는 다른 방법으로서는 분산제 및/또는 당류 등과 레바미피드를 혼합하고, 그것을 제트 밀이나 비즈 밀 등의 건식 분쇄기를 이용하여 혼합 분쇄를 행하고, 매체 수용액 중에 분산시키는 방법도 있을 수 있다.

본 발명의 의약 조성물 중의 평균 입자 직경이 500nm 미만인 레바미피드를 얻는 바람직한 방법으로서는 적어도 1종의 분산제, 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화함으로써 레바미피드의 수성 현탁 용액을 제조하는 방법이다.

산 수용액의 산은 예를 들어 일반적인 산인 염산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 시트르산 등이 사용 가능한데, 바람직하게는 염산이 사용된다.

수용성 레바미피드염 함유 수용액을 제조하기 위해서 첨가되는 염기는, 예를 들어 일반적인 염기인 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 트로메탄올(트리스[히드록시메틸]아미노메탄), 메글루민, 디에탄올아민 등이 사용 가능한데, 바람직하게는 수산화나트륨이 사용된다. 레바미피드는 염의 상태이어도 유리 산이어도 사용 가능한데, 수용성 레바미피드염 함유 수용액의 상태에서는 어쨌든 레바미피드가 염기와 공존하여 수중에서 용해한 상태이다.

사용되는 분산제로서는 예를 들어 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜(매크로골), 폴리솔베이트80, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴산, 수용성 키토산, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 스테아르산 폴리옥실 40, 젤라틴 등 중 1종 또는 복수 종류 사용된다.

그 중에서도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨이 바람직하다.

히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도 그레이드(2％ 수용액)는 바람직하게는 20mPa·s 이하이고, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨의 점도 그레이드(2％ 수용액)는 바람직하게는 50mPa·s 이하이다. 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜은 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜(플루로닉(등록상표)F68)이 바람직하다.

분산제 중에서 가장 바람직한 것은 폴리비닐피롤리돈이다. 폴리비닐피롤리돈의 평균 분자량은 5만 이하가 바람직하고, 보다 바람직한 것은 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30이다.

본 발명의 의약 조성물 중의 분산제의 첨가 농도는 바람직하게는 0.1 내지 10％(w/v), 보다 바람직하게는 0.3 내지 5％(w/v), 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3％(w/v)이고, 가장 바람직한 것은 1 내지 2％(w/v)이다.

상기 적어도 1종의 분산제, 산 수용액 및 수용성 레바미피드염 함유 수용액을 혼화하기 위해서는

(ⅰ) 적어도 1종의 분산제를 함유하는 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하거나,

(ⅱ) 산 수용액, 적어도 1종의 분산제를 함유하는 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하거나, 또는

(ⅲ) 적어도 1종의 분산제를 함유하는 산 수용액, 동일한 적어도 1종의 분산제를 함유하는 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하여도 된다.

용액을 혼화하는 방법은 특별히 한정되는 것은 아니나, 디스퍼저나 호모믹서, 호모게나이저 등 일반적으로 제제 용도로서 사용되는 교반, 분산 장치 중에서 전단력을 부여하면서 혼화시키는 방법이 바람직하게 사용된다. 또한, 혼화시에 초음파를 사용하여도 된다.

상기한 바와 같이 적어도 1종의 분산제, 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하여 얻어진 레바미피드 결정의 수성 현탁액에 염기를 첨가하여 pH를 3 내지 7로 조정 후, 교반·분산 공정 및/또는 투석 공정을 추가하는 것이 바람직하다. 여기서 사용되는 염기는 상기 염기와 동일한 것이 사용된다.

교반·분산 장치로서는 디스퍼저나 호모믹서, 호모게나이저 등 일반적으로 의약 용도로서 사용되는 교반·분산 장치이면 여러 가지 선택이 가능하다. 그 중에서도 「액 중에서 응집하고 있는 입자」를 효율적으로 분산시킬 수 있는 교반·분산 장치가 바람직하다. 로보믹스(등록상표)(도쿠슈기카고교(주)제)나 클리어믹스(등록상표)(M·테크닉(주)제) 등의 회전식 호모게나이저 외에, 습식 제트 밀이나 고압 호모게나이저 등을 예로서 들 수 있다. 그 중에서도 스크린과 로터가 각각 역방향으로 고속으로 회전함으로써, 강렬한 액-액 전단력을 갖는 W 모션형 클리어믹스(등록상표)(엠·테크닉(주)제)를 사용함으로써, 상기와 같이 제조한 레바미피드 수성 현탁액의 1차 입자의 분산성이 현저하게 향상된다.

본 발명자들은 상기와 같이 정석 제조한 레바미피드 수성 현탁액에 투석 공정을 추가하여 레바미피드 결정의 평균 입자 직경을 500nm 미만으로 함으로써, 장기 보관하여도 레바미피드 입자의 응집 작용을 갖지 않는 현탁액이 제조 가능한 것을 발견하였다. 투석 장치로서는 펠리콘(등록상표)(닛폰밀리포어(주)제)이나 프로스택(등록상표)(닛폰밀리포어(주)제), 잘토콘(등록상표)(잘토리우스(주)제) 등 일반적으로 의약 용도로서 사용되는 투석 장치이면 여러 가지 선택이 가능하다. 투석을 행하는 레바미피드 수성 현탁액은 pH가 낮으면 응집 때문에 투석막의 통과성이 나쁘고, 한편 pH가 높으면 레바미피드가 용해하여 함량 손출이 발생하기 때문에, pH는 3 내지 7, 바람직하게는 pH 4 내지 7, 보다 바람직하게는 pH 5 내지 7로 행하는 것이 바람직하다. 투석 공정과 분산·교반 공정은 각각 단독으로 행하여 제조하는 것도 가능하다. 또한, 양쪽 공정을 조합하여 투석 공정을 행한 후 분산·교반 공정을 행하는 것도 가능하고, 분산·교반 공정을 행한 후 투석 공정을 행하는 것도 가능하다.

적어도 1종의 분산제, 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하여 얻어진 레바미피드의 형상은 장경 1000nm 미만, 단경 60nm 미만이고, 장경과 단경의 비가 3을 초과하는 균질한 바늘 형상 결정이 된다.

분산제로서 폴리비닐피롤리돈을 이용한 경우에는 장경 500nm 미만, 단경 60nm 미만, 바람직하게는 장경 300nm 미만, 단경 50nm 미만이고, 장경과 단경의 비가 3을 초과하는 균질한 바늘 형상 결정, 더욱 바람직하게는 장경 200nm 정도, 단경 40nm 정도이고, 장경과 단경의 비가 5 정도인 균질한 바늘 형상 결정의 현탁액을 상기 방법에 의해 얻을 수 있다.

본 발명의 의약 조성물 중에는 점도 증강제가 함유되는데, 상기 점도 증강제는 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드 입자에 대하여 응집 작용을 갖지 않는 것이 바람직하다. 「응집 작용을 갖지 않는」이란 상기 점도 증강제를 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드 현탁액에 첨가하였을 때, 상기 레바미피드의 평균 입자 직경이 500nm 미만인 것을 말한다. 바람직하게는 상기 점도 증강제를 평균 입자 직경 300nm 미만의 레바미피드 현탁액에 첨가하였을 때, 상기 레바미피드의 평균 입자 직경이 300nm 미만인 것을 말한다. 또한, 의약품으로서의 유통을 확보하기 위해서 적어도 1년 이상 보관한 후의 레바미피드의 평균 입자 직경이 500nm 미만으로 유지될 필요가 있다.

평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드 현탁액은 점도 증강제의 첨가에 의해 응집을 일으키기 쉽고, 응집 작용을 일으키지 않는 점도 증강제는 드물다. 일반적으로 점도 증강제로서 사용되는 카라기난(카라기닌), 구아 검, 겔란 검, 히알루론산, 카르복시비닐 중합체, 콘드로이틴황산나트륨, 알긴산나트륨은 상기에 의해 제조된 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드 입자를 응집시키기 때문에 본 발명에는 사용할 수 없다.

본 발명에서 사용되는 점도 증강제로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 K90, 풀루란 등을 들 수 있다.

분산제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 경우에는 점도 증강제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 풀루란 등을 이용하는 것이 바람직하다. 분산제로서 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜을 사용하는 경우에는 점도 증강제로서 폴리비닐알코올, 풀루란 등을 이용하는 것이 바람직하다. 분산제로서 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 사용하는 경우에는, 점도 증강제로서 고분자량(고점도 그레이드)의 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 K90 및 풀루란을 이용하는 것이 바람직하다. 분산제로서 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30을 사용한 경우, 점도 증강제로서 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 K90, 풀루란 등을 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서의 점도 증강제의 바람직한 배합량은 5mg/mL 내지 150mg/mL이다. 보다 바람직하게는 10mg/mL 내지 60mg/mL이고, 더욱 바람직하게는 15mg/mL 내지 40mg/mL이다.

또한, 점도 증강제가 배합된 본 발명의 의약 조성물은 점조한 용액이고, 약액 점도가 10mPa·s 내지 500mPa·s이고, 바람직하게는 약액 점도가 20mPa·s 내지 300mPa·s이고, 가장 바람직하게는 30mPa·s 내지 200mPa·s이다. 점도는 일본약방 점도 측정법에 준하여 예를 들어 원추-평판형 회전 점도계(콘 플레이트형 점도계)를 이용하여 25℃에서 측정된 값을 말한다.

본 발명자들은 예의 노력한 결과, 분산제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 경우, 점도 증강제로서 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 플루란의 첨가가 레바미피드의 응집을 일으키지 않고 점도 증강 작용을 초래하는 것을 발견하였다. 또한, 분산제로서 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜을 사용한 경우, 점도 증강제로서 폴리비닐알코올 및/또는 플루란의 첨가가 레바미피드의 응집을 일으키지 않고 점도 증강 작용을 초래하는 것을 발견하였다. 분산제로서 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 사용한 경우, 점도 증강제로서 고분자량(고점도 그레이드)의 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 K90 및/또는 플루란의 첨가가 레바미피드의 응집을 일으키지 않고 점도 증강 작용을 초래하는 것을 발견하였다. 나아가, 분산제로서 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30을 사용한 경우, 점도 증강제로서 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 K90 및/또는 풀루란의 첨가가 레바미피드의 응집을 일으키지 않고 점도 증강 작용을 초래하는 것을 발견하였다. 레바미피드의 분산제의 종류에 따라 응집을 일으키지 않는 점도 증강제의 종류가 특이적으로 상이한 것은 예상외였다.

특히, 분산제에 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30을 사용한 경우, 점도 증강제로서 폴리비닐피롤리돈 K90과 풀루란의 조합을 첨가함으로써, 레바미피드의 응집을 일으키지 않고, 바람직한 약액 점도를 달성하는 것이 가능해졌다. 또한, 의외로 평균 입자 직경이 1㎛를 초과하는 10mg/mL 내지 40mg/mL의 레바미피드 수성 현탁액에 폴리비닐피롤리돈 K90과 풀루란을 첨가하여도 폴리비닐피롤리돈 K90과 풀루란만의 용액과 비교하여 점도가 증대하지 않았음에도 불구하고, 평균 입자 직경이 500nm 미만인 10mg/mL 내지 40mg/mL의 레바미피드 수성 현탁액에 폴리비닐피롤리돈 K90과 풀루란을 첨가한 경우, 현저하게 점도가 상승하고, 바람직한 약액 점도를 달성하는 것이 가능해졌다. 이는 정말로 예상외였다. 점도 증강제로서 배합하는 폴리비닐피롤리돈 K90의 바람직한 첨가 범위는 5mg/mL 내지 50mg/mL와 풀루란의 바람직한 첨가 범위 10mg/mL 내지 100mg/mL의 조합이다. 보다 바람직한 폴리비닐피롤리돈 K90의 첨가 범위는 5mg/mL 내지 30mg/mL과 보다 바람직한 풀루란의 첨가 범위는 10mg/mL 내지 30mg/mL의 조합이다. 가장 바람직한 첨가 범위는 폴리비닐피롤리돈 K90을 10mg/mL 내지 20mg/mL와, 풀루란을 20mg/mL로 양 성분 모두 배합한 경우에, 실온에서의 레바미피드 입자의 침강이나 응집이 발생하지 않고, 적정한 약액 점도가 달성된다.

본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 상기 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드를 유효 성분으로서 10mg/mL 내지 50mg/mL 함유하고, 적어도 1종의 분산제를 함유하며, 적어도 1종의 점도 증강제를 함유하고, 상기 점도 증강제가 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드 입자에 대하여 응집 작용을 갖지 않고, 약액 점도가 10mPa·s 내지 500mPa·s의 범위 내에 있는 수성 현탁액의 형태인 의약 조성물, 바람직하게는 평균 입자 직경 300nm 미만의 레바미피드를 유효 성분으로서 20mg/mL 내지 40mg/mL 함유하고, 적어도 1종의 분산제를 함유하며, 적어도 1종의 점도 증강제를 함유하고, 상기 점도 증강제가 평균 입자 직경 300nm 미만의 레바미피드 입자에 대하여 응집 작용을 갖지 않고, 약액 점도가 20mPa·s 내지 300mPa·s의 범위 내에 있는 수성 현탁액의 형태인 의약 조성물이, 래트 구내염 모델에 있어서 현저하게 구강 내 궤양에 대한 치유 효과가 있음을 발견하였다. 이는 종래 이용되고 있던 평균 입자 직경이 1㎛ 이상인 1mg/mL 또는 2mg/mL의 레바미피드 현탁액에서는 인정되지 않았던 효과이며, 정말로 놀랄 만한 일이다. 비교예에 나타내는 바와 같이, 평균 입자 직경이 1㎛ 이상인 레바미피드 현탁액에서는 가령 20mg/mL의 농도로 하여도 구강 내 궤양에 대한 치유 효과가 인정되지 않음에도 불구하고, 본 발명인 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드에서는 20mg/mL의 농도로 래트 구내염 모델에 있어서 구강 내 궤양에 대한 치유 효과가 확인되었다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은 레바미피드 입자에 대하여 응집 작용을 갖지 않고, 의약품으로서 유통 가능한 안정성을 유지할 수 있는 것도 산업상 장점이다.

본 발명품은 점조성과 유동성이 있는 레바미피드 입자가 응집을 일으키지 않는 현탁액이고, WO2007/132907 공보에 개시되는 바와 같은 현탁성 히드로 겔은 포함하지 않는다. 현탁성 히드로 겔은 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드의 결정 간에서 상호 작용(응집)을 일으키는 점에서 틱소트로픽성을 갖는 히드로 겔을 형성한다. 이러한 히드로 겔은 입자가 응집하고 있는 점에서 본 발명의 구내염 용도에는 바람직하지 않다.

또한, 본 발명의 의약 조성물에는 필요에 따라 경구용 액제로서 일반적으로 사용되는 보존제(방부제), 등장화제, 감미제, 향료, pH 조정제 등 각종 성분을 첨가하여 더욱 유용한 제제로 하는 것이 가능하다.

본 발명의 의약 조성물에는 의약품으로서 유통 중에 있어서의 발명품 중의 균 오염을 억제하기 위해서 보존제(방부제)를 배합할 수 있다. 보존제(방부제)의 예로서는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등의 4급 암모늄염; 글루콘산클로르헥시딘 등의 양이온 화합물; 파라히드록시벤조산메틸, 파라히드록시벤조산에틸, 파라히드록시벤조산프로필 등의 파라히드록시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 등의 알코올 화합물; 데히드로아세트산나트륨; 티메로살 등을 들 수 있는데, 레바미피드 입자의 응집을 발생시키지 않는 것이 바람직하다. 본 발명자는 예의 연구한 결과, 레바미피드 입자의 응집을 발생시키지 않는 보존제로서 파라히드록시벤조산에스테르류가 바람직하고, 그 중에서도 파라히드록시벤조산메틸과 파라히드록시벤조산에틸이 가장 바람직한 것을 발견하였다. 파라히드록시벤조산메틸과 파라히드록시벤조산에틸은 각각 단독으로 배합하는 것도 가능한데, 조합하여 배합하는 쪽이 보다 바람직하다. 파라히드록시벤조산메틸의 바람직한 배합량은 0.5mg/mL 내지 2mg/mL이고, 파라히드록시벤조산에틸의 바람직한 배합량은 0.1mg/mL 내지 0.8mg/mL이다.

본 발명의 의약 조성물에는 구내염에 대한 자극을 억제하기 위해서 등장화제를 첨가할 수 있다. 등장화제로서 비이온성 등장화제가 바람직하다. 비이온성 등장화제는 일반적인 의약 용도의 비이온성 등장화제인 만니톨, 글리세린, 소르비톨, 포도당, 크실리톨, 트레할로오스, 말토오스, 말티톨 등을 사용할 수 있고, 각각 등장이 되는 첨가량을 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물은 쓴 맛 물질로서 알려진 레바미피드를 주성분으로 하여 배합하기 때문에 쓴 맛을 갖고, 쓴 맛을 억제하기 위해서 감미제를 배합할 수 있다. 감미제로서는 아스파탐, 수크랄로스, 아세술팜 K, 사카린, 사카린나트륨, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다. 본 발명자는 예의 연구한 결과, 레바미피드 입자의 응집을 일으키지 않고, 본 조성물을 구강 내에 투여할 수 있을 정도로 쓴 맛을 억제할 수 있는 바람직한 감미제로서 스테비아를 발견하였다. 스테비아의 바람직한 배합량은 0.5mg/mL 내지 1mg/mL이다.

본 발명의 의약 조성물에는 레바미피드의 쓴 맛을 억제하기 위해서 향료를 더 배합할 수 있다. 향료의 예로서 오렌지 플레이버, 오렌지 에센스, 자몽 플레이버, 딸기 플레이버, 민트 플레이버, 코코아 플레이버, 커피 플레이버, 초콜릿 플레이버 등 일반적으로 의료용 향료로서 입수할 수 있는 것을 사용 가능하다. 향료의 바람직한 배합량은 0.5mg/mL 내지 1mg/mL이다.

레바미피드 수성 현탁액에 pH 조정제로서 염산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 시트르산 등의 산이나, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 트로메탄올[트리스(히드록시메틸)아미노메탄], 메글루민, 디에탄올아민 등의 염기를 첨가함으로써, 구강 내 자극이 적은 pH로서 pH 5 내지 7, 바람직하게는 pH 5.5 내지 6.5로 조정하는 것이 가능하다.

또한, 필요에 따라 완충제, 안정화제 등도 배합하는 것이 가능하다.

완충제의 예로서는 아세트산 및 아세트산나트륨 등의 아세트산염; 시트르산 및 시트르산염; 인산이수소일나트륨, 인산일수소이나트륨, 인산이수소일칼륨, 인산일수소이칼륨 등의 인산염; 입실론아미노카프론산; 글루탐산나트륨 등의 아미노산염, 붕산 및 그의 염을 들 수 있다.

안정화제의 예로서는 아스코르브산 및 그의 염, 토코페롤, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨, 에데트산나트륨 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물의 제조 방법으로서는 상기한 바와 같이 분산제가 포함되는 평균 입자 직경이 500nm 미만인 레바미피드의 수성 현탁액에 점도 증강제를 첨가하고, 필요에 따라 보존제(방부제), 등장화제, 감미제, 향료 등 각종 성분을 첨가하고, pH 조정제에 의해 pH를 5 내지 7, 바람직하게는 pH 5.5 내지 6.5로 조정함으로써 제조된다.

가장 바람직한 방법으로서는 적어도 1종의 분산제, 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하여 얻어지는 레바미피드 결정의 수성 현탁 용액에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고, 분산 및/또는 투석을 행한 후, pH를 5 내지 7로 조정하고, 얻어지는 레바미피드 결정의 수성 현탁 용액에 점도 증강제와, 필요에 따라 보존제(방부제), 등장화제, 감미제, 향료를 첨가한 제조 방법이다.

상기한 바와 같이 본 발명의 의약 조성물은 보존제(방부제)로서는 파라히드록시벤조산에스테르류, 등장화제로서 비이온성 등장화제, 감미제로서 스테비아 및 향료, pH 조정제를 배합할 수 있는, 바람직하게는 파라히드록시벤조산메틸을 0.5mg/mL 내지 2mg/mL, 파라히드록시벤조산에틸을 0.1mg/mL 내지 0.8mg/mL, 비이온성 등장화제를 등장이 되는 양, 스테비아를 0.5mg/mL 내지 1mg/mL 및 향료를 배합하고, pH 조정제에 의해 pH를 5.5 내지 6.5로 조정함으로써, 평균 입자 직경이 500nm 미만인 레바미피드를 응집시키지 않고, 의약품으로서 유통 중에 있어서의 발명품 중의 세균 등의 증식을 억제하고, 레바미피드의 쓴 맛을 구강 내 용액으로서 복용하기에 문제 없을 정도로 구강 내에 대한 자극도 억제하는 것이 가능해졌다. 이 점도 본 발명품의 산업용 이용에 있어서 매우 유용하다.

본 발명 의약 조성물의 용도로서는 구강 점막 장애 및/또는 인두 점막 장애의 예방 및/또는 치료를 들 수 있고, 바람직하게는 암 치료를 위한 방사선 및 화학 요법에 수반되는 구강 점막 장애의 예방 및/또는 치료이다. 보다 바람직하게는 두경부암 치료를 위한 방사선 요법에 수반되는 구강 점막 장애의 예방 및/또는 치료이다. 나아가서는 구강 내 건조증 및/또는 타액 분비 저하의 예방 또는 치료에도 유용하다.

본 발명 의약 조성물의 사용 방법으로서 본 발명 조성물을 구강 내에 투여(함수)하거나, 바람직하게는 구강 내에 투여한 후에 내복(함수 내복)함으로써 구강 점막 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 복약량은 1회에 3mL 내지 20mL, 바람직하게는 5mL 내지 10mL, 더욱 바람직하게는 7mL 내지 8mL이다. 상기 함수 또는 함수 내복은 1일 2회 내지 6회, 바람직하게는 1일 4회 내지 6회, 더욱 바람직하게는 1일 4회 반복하는 것이 바람직하다. 종래의 레바미피드 현탁 제제는 평균 입자 직경이 1㎛ 이상인 레바미피드를 1 내지 2mg/mL의 농도로 현탁한 제제이다. 그러나, 비교예 1에 나타내는 바와 같이 이러한 제제는 20mg/mL의 농도로 하여도 래트 구내염 모델에 있어서 구강 내 궤양에 대한 치유 효과가 인정되지 않는다.

한편, 본 발명 조성물인 평균 입자 직경 500nm(바람직하게는 300nm) 미만의 레바미피드의 약액 점도가 10mPa·s 내지 500mPa·s(바람직하게는 20mPa·s 내지 300mPa·s)의 범위 내에 있는 수성 현탁액에서는, 래트 구내염 모델에 있어서 종래의 제제(비교예 1)나 본 특허 범위 밖의 제제(비교예 2, 3)에서 효과가 인정되지 않는 20mg/mL의 농도로 현저하게 구강 내 궤양에 대한 치유 효과가 있었다.

본 발명의 의약 조성물은 함수 및 함수 내복의 어느 쪽이어도 사용 가능한데, 두경부암 치료를 위한 방사선 요법에 수반되는 구강 점막 장애의 예방 및 치료의 경우, 인두염, 식도염도 수반되는 경우가 있기 때문에, 함수 내복이 보다 바람직하다. 함수 내복의 경우, 전신성 부작용을 고려하여 투여량을 내릴 수 있는 효과가 높은 의약 조성물이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물은 이러한 점에서도 유용하다.

래트 구내염 모델에 있어서의 구강 내 궤양에 대한 치유 효과가 우수한 본 발명의 의약 조성물은, 암 치료 상의 문제가 되고 있는 구내염에 대한 치료약으로서 매우 유용한 의약 조성물이며, 산업적으로도 의미가 있다. 또한, 본 발명 조성물은 래트 방사선 조사 모델에 있어서의 구강 내 궤양을 억제하는 것도 판명되었다. 이로부터 구강 내 궤양에 대한 치료 효과 외에, 두경부암 치료 상의 문제가 되고 있는 방사선 치료에 수반되는 구강 점막 장애(구내염)에 본 의약품 조성물이 우수한 예방 효과를 발휘하고, 그 결과로서 임상적으로 방사선 치료의 계속이 가능해지고, 두경부암의 치료 성적의 향상으로 이어질 가능성이 시사된다.

또한, 본 발명품은 평균 입자 직경이 500nm 미만인 레바미피드를 응집시키지 않고, 의약품으로서 유통 가능한 안정성을 유지할 수 있다. 또한, 평균 입자 직경이 500nm 미만인 레바미피드를 응집시키지 않고, 의약품으로서 유통 중에 있어서의 발명품 중의 세균 등의 증식을 억제할 수 있다. 또한, 레바미피드를 단순하게 용해한 수용액은 쓴 맛이 매우 강하여 복용을 견딜 수 없지만, 본 발명품에서는 레바미피드의 쓴 맛을 구강 내 용액으로서 복용하기에 문제 없으며, 구강 내에 대한 제제의 자극도 억제할 수 있다. 이상의 점에서 본 발명품은 암 치료 상의 문제가 되고 있는 구내염에 대한 치료약으로서 매우 유용한 특징을 갖고 있고, 암 치료에 공헌하는 것이 기대되는 의료상·산업상 매우 유용한 의약 조성물이다.

이하에 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예만에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1

카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMCNa)(7L2P, 애쉬랜드사제) 20g을 약 400g의 정제수에 용해하고, 진한 염산 수용액 28.4g을 첨가하고, 또한 정제수를 첨가하여 550g의 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(7L2P)-염산 수용액을 제조하였다. 한편, 수산화나트륨 17.6g을 약 2600g의 정제수에 첨가하여 제조한 수산화나트륨 수용액에 레바미피드(오츠카제약) 81.6g을 가온 용해하고, 또한 정제수를 첨가하고, 전량을 2940g으로 하여 수산화나트륨-레바미피드 용액을 제조하고, 이 제조액으로부터 1470g을 분취하였다.

빙랭하의 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨-염산 수용액을 분산기(로보믹스(등록상표), 도쿠슈기카고교(주)제)로 5500rpm의 속도로 교반하면서 약 50℃에 유지한 수산화나트륨-레바미피드 용액을 CMCNa-염산 수용액 중에 서서히 첨가하고, 레바미피드 결정을 석출시켰다. 수산화나트륨-레바미피드 용액을 모두 첨가하고, 20분간 교반하였다. 하룻 밤 방치 후, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 약 5.8로 조정하였다.

이와 같이 하여 얻어진 레바미피드 수성 현탁 용액을 클리어믹스(등록상표) W 모션(엠·테크닉(주)제)을 이용하여 로터를 약 18000rpm, 스크린을 약 16000rpm으로 40분간 분산을 행하였다. 이 용액을 투석 장치(펠리콘(등록상표) 2 미니, 닛폰밀리포어(주)제)로 농축 탈염을 행하였다.

농축 탈염을 행한 샘플의 레바미피드 농도를 측정하고, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(셀로겐 PRS, 다이이치고교세야쿠(주)제)를 3％, D-소르비톨(와코쥰야쿠고교(주)제)을 4％가 되도록 첨가하고, 2％ 레바미피드 현탁액이 되도록 정제수로 희석하였다.

회전 점도계(RC-100A, 토키산교(주)제)로 측정한 점도는 33mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 0.18㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 1.70-0.20i).

비교예 1

정제수 100mL에 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(와코쥰야쿠고교(주)제)과 D-소르비톨(와코쥰야쿠고교(주)제)을 용해하고, pH를 6.0 내지 6.2로 조정하였다. 또한, 레바미피드 원료 분말(오츠카세야쿠)을 현탁하여 2％ 레바미피드 현탁액을 제조하였다.

회전 점도계(RC-100A, 토키산교(주)제)로 측정한 점도는 12mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 13.9㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 2.00-0.20i).

시험예 1

소작(燒灼)법에 의한 구강 내 궤양을 이하와 같이 야기하였다. 즉, 통상 사육한 래트를 이소플루란 흡입 마취에 의해 마취하였다. 위를 보게 하고, 개흉기를 이용하여 웃턱과 아랫턱을 열어 시야를 취하면서 좌측 구강 점막의 중앙부에 선단의 직경이 2mm인 모노폴라를 대고, 약 10 내지 20초간 설정 출력 20으로 원형(직경 3 내지 4mm)으로 소작함으로써 구강 내 궤양을 야기하였다. 소작 후에는 사육 케이지에 복귀시켜 자연 각성시켰다.

구강 내 궤양 야기일을 개시일(Day0)로 하였다. 구강 내 궤양 야기 2일 후(Day2), 체중에 기초하여 층별 무작위 추출법을 이용하여 군 분류를 행하였다. 소작법에 의해 구강 내 궤양을 야기한 3일 후(Day3)부터, 1일 4회(8:00, 11:00, 14:00 및 17:00 전후)를 5일간, 실시예 1의 2％ 레바미피드 현탁액 제제와 비교예 1의 2％ 레바미피드 현탁액 제제 및 각각의 제제용 용매(실시예 및 비교예로부터 레바미피드를 제외한 용매)를 0.5mL/kg의 용량으로 구강 내에 5일간 투여하였다. 이소플루란 흡입에 의해 마취한 래트를 좌측 와위로 눕히고, 핀셋 또는 개흉기를 이용하여 구강 내를 개방한 상태에서 궤양을 제작한 좌볼에 투여하였다.

Day8에 있어서의 구강 내 궤양 면적을 측정하였다. 용매 투여군에 대하여 실시예 1의 2％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군은 유의한 구강 내 궤양 면적 축소가 인정되었다(n=6, p＜0.01, t검정). 용매 투여군의 궤양 면적에 대한 실시예 1의 레바미피드 현탁액 제제의 궤양 면적의 감소율은 20.1％였다.

한편, 용매 투여군에 대하여 비교예 1의 2％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군은 유의한 구강 내 궤양 면적 축소가 인정되지 않았다(n=6, n.s., t검정). 용매 투여군의 궤양 면적에 대한 비교예 1의 레바미피드 현탁액 제제의 궤양 면적의 감소율은 8.7％였다.

실시예 2

히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(TC-5E, 신에츠가가쿠고교(주)제) 40g을 약 400g의 정제수에 용해하고, 진한 염산 수용액 28.4g을 첨가하고, 또한 정제수를 첨가하여 550g의 HPMC(TC-5E)-염산 수용액을 제조하였다. 한편, 수산화나트륨 17.6g을 약 2600g의 정제수에 첨가하여 제조한 수산화나트륨 수용액에 레바미피드(오츠카세야쿠) 81.6g을 가온 용해하고, 또한 정제수를 첨가하고, 전량을 2940g으로 하여 수산화나트륨-레바미피드 용액을 제조하고, 이 제조액으로부터 1470g을 분취하였다.

빙랭하의 HPMC(TC-5E)-염산 수용액을 분산기(로보믹스(등록상표), 도쿠슈기카고교(주)제)로 5500rpm의 속도로 교반하면서 약 50℃에 유지한 수산화나트륨-레바미피드 용액을 HPMC(TC-5E)-염산 수용액 중에 서서히 첨가하고, 레바미피드 결정을 석출시켰다. 수산화나트륨-레바미피드 용액을 모두 첨가하고, 20분간 교반하였다. 하룻 밤 방치 후 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 약 5.8로 조정하였다.

농축 탈염을 행한 샘플의 레바미피드 농도를 측정하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛폰소다(주)제)를 2％, D-소르비톨(와코쥰야쿠고교(주)제)을 4％가 되도록 첨가하고, 2％ 레바미피드 현탁액이 되도록 정제수로 희석하였다.

회전 점도계(RC-100A, 토키산교(주)제)로 측정한 점도는 42mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 0.17㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 1.70-0.20i).

비교예 2

실시예 2의 농축 탈염을 행한 샘플의 레바미피드 농도를 측정하고, D-소르비톨을 4％가 되도록 첨가하고, 2％ 레바미피드 현탁액이 되도록 정제수로 희석하였다.

회전 점도계(RC-100A, 토키산교(주)제)로 측정한 점도는 8mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 0.08㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 1.70-0.20i).

시험예 2

시험예 1과 마찬가지로 구강 내 궤양을 야기하고, 군 분류를 행하였다. 소작법에 의해 구강 내 궤양을 야기한 3일 후(Day3)부터 1일 4회(8:00, 11:00, 14:00 및 17:00 전후)를 5일간, 실시예 2의 2％ 레바미피드 현탁액 제제와 비교예 2의 2％ 레바미피드 현탁액 제제 및 각각의 제제용 용매(실시예 및 비교예로부터 레바미피드를 제외한 용매)를 0.5mL/kg의 용량으로 구강 내에 5일간 투여하였다. 이소플루란 흡입에 의해 마취한 래트를 좌측 와위로 눕히고, 핀셋 또는 개흉기를 이용하여 구강 내를 개방한 상태에서 궤양을 제작한 좌볼에 투여하였다.

Day8에 있어서의 구강 내 궤양 면적을 측정하였다. 용매 투여군에 대하여 실시예 2의 2％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군은 유의한 구강 내 궤양 면적 축소가 인정되었다(n=6, p＜0.05, t검정). 용매 투여군의 궤양 면적에 대한 실시예 2의 레바미피드 현탁액 제제의 궤양 면적의 감소율은 18.1％였다.

한편, 용매 투여군에 대하여 비교예 2의 2％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군은 유의한 구강 내 궤양 면적 축소가 인정되지 않았다(n=6, n.s., t검정). 용매 투여군의 궤양 면적에 대한 비교예 2의 레바미피드 현탁액 제제의 궤양 면적의 감소율은 10.2％였다.

실시예 3

폴리비닐피롤리돈 K25(PVPK25)(바스프사제) 40g을 약 400g의 정제수에 용해하고, 진한 염산 수용액 28.4g을 첨가하고, 또한 정제수를 첨가하여 550g의 PVPK 25-염산 수용액을 제조하였다. 한편, 수산화나트륨 17.6g을 약 2600g의 정제수에 첨가하여 제조한 수산화나트륨 수용액에 레바미피드(오츠카세야쿠) 81.6g을 가온 용해하고, 또한 정제수를 첨가하고, 전량을 2940g으로 하여 수산화나트륨-레바미피드 용액을 제조하고, 이 제조액으로부터 1470g을 분취하였다.

빙랭하의 PVPK25-염산 수용액을 분산기(로보믹스(등록상표), 도쿠슈기카고교(주)제)로 5500rpm의 속도로 교반하면서 약 50℃에 유지한 수산화나트륨-레바미피드 용액을 PVPK25-염산 수용액 중에 서서히 첨가하고, 레바미피드 결정을 석출시켰다. 수산화나트륨-레바미피드 용액을 모두 첨가하고, 20분간 교반하였다. 하룻 밤 방치 후 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 약 5.8로 조정하였다.

농축 탈염을 행한 샘플의 레바미피드 농도를 측정하고, 폴리비닐피롤리돈 K90(PVPK90)(바스프)을 3％, 스테비아(스테비론(등록상표) C, 모리타가가쿠고교(주)제)를 0.05％, D-소르비톨(와코쥰야쿠고교(주)제)을 4％가 되도록 첨가하고, 2％ 레바미피드 현탁액이 되도록 정제수로 희석하였다.

회전 점도계(RC-100A, 토키산교(주)제)로 측정한 점도는 25mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 0.09㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 1.70-0.20i).

실시예 4

폴리비닐피롤리돈 K30(PVPK30)(바스프사제) 20g을 약 400g의 정제수에 용해하고, 진한 염산 수용액 28.4g을 첨가하고, 또한 정제수를 첨가하여 550g의 PVPK30-염산 수용액을 제조하였다. 한편, 수산화나트륨 17.6g을 약 2600g의 정제수에 첨가하여 제조한 수산화나트륨 수용액에 레바미피드(오츠카세야쿠) 81.6g을 가온 용해하고, 또한 정제수를 첨가하고, 전량을 2940g으로 하여 수산화나트륨-레바미피드 용액을 제조하고, 이 제조액으로부터 1470g을 분취하였다.

빙랭하의 PVPK30-염산 수용액을 분산기(로보믹스(등록상표), 도쿠슈기카고교(주)제)로 3000rpm의 속도로 교반하면서 약 50℃에 유지한 수산화나트륨-레바미피드 용액을 PVPK30-염산 수용액 중에 서서히 첨가하고, 레바미피드 결정을 석출시켰다. 수산화나트륨-레바미피드 용액을 모두 첨가하고, 30분간 교반하였다. 하룻밤 방치 후, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 약 5.8로 조정하였다.

농축 탈염을 행한 샘플의 레바미피드 농도를 측정하고, 풀루란을 5％, 스테비아(스테비론(등록상표) C, 모리타가가쿠고교(주)제)를 0.05％, D-소르비톨(와코쥰야쿠고교(주)제)을 4％, 메틸파라펜을 0.1％가 되도록 첨가하고, 2％ 레바미피드 현탁액이 되도록 정제수로 희석하였다.

회전 점도계(RC-100A, 토키산교(주)제)로 측정한 점도는 27mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 0.17㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 1.70-0.20i).

비교예 3

농축 탈염을 행한 샘플의 레바미피드 농도를 측정하고, 폴리비닐피롤리돈 K90(PVPK90)(바스프)을 1％, 스테비아(스테비론(등록상표) C, 모리타가가쿠고교(주)제)를 0.05％, D-소르비톨(와코쥰야쿠고교(주)제)을 4％, 메틸파라벤을 0.1％가 되도록 첨가하고, 2％ 레바미피드 현탁액이 되도록 정제수로 희석하였다.

회전 점도계(RC-100A, 도끼산교(주)제)로 측정한 점도는 5mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 0.09㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 1.70-0.20i).

시험예 3

시험예 1과 마찬가지로 구강 내 궤양을 야기하고, 군 분류를 행하였다. 소작법에 의해 구강 내 궤양을 야기한 3일 후(Day3)부터 1일 4회(8:00, 11:00, 14:00 및 17:00 전후)를 5일간, 실시예 3과 실시예 4의 2％ 레바미피드 현탁액 제제와 비교예 3의 2％ 레바미피드 현탁액 제제 및 각각의 제제용 용매(실시예 및 비교예로부터 레바미피드를 제외한 용매)를 0.5mL/kg의 용량으로 구강 내에 5일간 투여하였다. 이소플루란 흡입에 의해 마취한 래트를 좌측 와위에 눕히고, 핀셋 또는 개흉기를 이용하여 구강 내를 개방한 상태에서 궤양을 제작한 좌볼에 투여하였다.

Day8에 있어서의 구강 내 궤양 면적을 측정하였다. 용매 투여군에 대하여 실시예 3의 2％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군은 유의한 구강 내 궤양 면적 축소가 인정되었다(n=6, p＜0.01, t검정). 용매 투여군의 궤양 면적에 대한 레바미피드 현탁액 제제의 궤양 면적의 감소율은 25.1％였다. 또한, 용매 투여군에 대하여 실시예 4의 2％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군은 유의한 구강 내 궤양 면적 축소가 인정되었다(n=6, p＜0.01, t검정). 용매 투여군의 궤양 면적에 대한 레바미피드 현탁액 제제의 궤양 면적의 감소율은 24.8％였다.

한편, 용매 투여군에 대하여 비교예 3의 2％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군은 유의한 구강 내 궤양 면적 축소가 인정되지 않았다(n=6, n.s., t검정). 용매 투여군의 궤양 면적에 대한 레바미피드 현탁액 제제의 궤양 면적의 감소율은 11.9％였다.

실시예 5

폴리비닐피롤리돈 K30(PVPK30)(바스프사제) 20g을 약 400g의 정제수에 용해하고, 진한 염산 수용액 28.4g을 첨가하고, 또한 정제수를 첨가하여 550g의 PVPK30-염산 수용액을 제조하였다. 한편, 수산화나트륨 8.8g을 약 1300g의 정제수에 첨가하여 제조한 수산화나트륨 수용액에 레바미피드(오츠카세야쿠) 40.8g을 가온 용해하고, 또한 정제수를 첨가하고, 전량을 1470g으로 하여 수산화나트륨-레바미피드 용액을 제조하였다.

빙랭하의 PVPK30-염산 수용액을 분산기(로보믹스(등록상표), 도쿠슈기카고교(주)제)로 3000rpm의 속도로 교반하면서 50 내지 55℃에 유지한 수산화나트륨-레바미피드 용액을 PVPK30-염산 수용액 중에 서서히 첨가하고, 레바미피드 결정을 석출시켰다. 수산화나트륨-레바미피드 용액을 모두 첨가한 후, 30분간 교반하였다. 용액을 탈포 후, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 약 6.0로 조정하였다.

이와 같이 하여 얻어진 레바미피드 수성 현탁 용액을 클리어믹스(등록상표) W 모션(M·테크닉(주)제)을 이용하여 로터를 약 18000rpm, 스크린을 약 16000rpm으로 60분간 분산을 행하였다. 이 용액을 투석 장치(펠리콘(등록상표) 2 미니, 닛폰밀리포어(주)제)로 농축 탈염을 행하였다.

농축 탈염을 행한 샘플의 레바미피드 농도를 측정한 결과 3.13w/v％였다. 이 용액 193.6g에 폴리비닐피롤리돈 K90(PVPK90)(바스프사제) 6g, 풀루란((주)하야시바라제) 6g, D-소르비톨(와코쥰야쿠고교(주)제) 11.4g, 스테비아(스테비론(등록상표) C, 모리타가가쿠고교(주)제) 0.21g, 파라히드록시벤조산메틸(와코쥰야쿠고교(주)제) 0.30g, 스트로베리 플레이버(산에이겐 F.F.I(주)제) 0.24g을 첨가한 후, 정제수를 첨가하고, 전량 300mL로 하였다. 첨가한 첨가제를 용해 후, 염산 또는 수산화나트륨으로 pH를 6.2로 조정하였다.

회전 점도계(RC-100A, 토키산교(주)제)로 측정한 점도는 50mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 0.11㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 1.70-0.20i).

실시예 6

폴리비닐피롤리돈 K30(PVPK30)(바스프사제) 10g을 약 400g의 정제수에 용해하고, 진한 염산 수용액 28.4g을 첨가하고, 또한 정제수를 첨가하여 550g의 PVPK30-염산 수용액을 제조하였다. 한편, 수산화나트륨 8.8g을 약 1300g의 정제수에 첨가하여 제조한 수산화나트륨 수용액에 레바미피드(오츠카세야쿠) 40.8g을 가온 용해하고, 또한 정제수를 첨가하고, 전량을 1470g으로 하여 수산화나트륨-레바미피드 용액을 제조하였다.

빙랭하의 PVPK30-염산 수용액을 분산기(로보믹스(등록상표), 도쿠슈기카고교(주)제)로 3000rpm의 속도로 교반하면서 50 내지 55℃에 유지한 수산화나트륨-레바미피드 용액을 PVPK30-염산 수용액 중에 서서히 첨가하고, 레바미피드 결정을 석출시켰다. 수산화나트륨-레바미피드 용액을 모두 첨가한 후, 30분간 교반하였다. 용액을 탈포 후, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 약 6.0으로 조정하였다.

이와 같이 하여 얻어진 레바미피드 수성 현탁 용액을 클리어믹스(등록상표) W 모션(엠·테크닉(주)제)을 이용하여 로터를 약 18000rpm, 스크린을 약 16000rpm으로 60분간 분산을 행하였다. 이 용액을 투석 장치(펠리콘(등록상표) 2 미니, 닛폰밀리포어(주)제)로 농축 탈염을 행하였다.

농축 탈염을 행한 샘플의 레바미피드 농도를 측정한 결과 4.98w/v％였다. 이 용액 243.6g에 폴리비닐피롤리돈 K90(PVPK90)(바스프사제) 6g, 풀루란((주)하야시바라제) 6g, D-소르비톨(와코준야쿠고교(주)제) 11.4g, 스테비아(스테비론(등록상표) C, 모리타가가쿠고교(주)제) 0.21g, 파라히드록시벤조산메틸(와코쥰야쿠고교(주)제) 0.30g, 스트로베리 플레이버(산에이겐 F.F.I(주)제) 0.24g을 첨가한 후, 정제수를 첨가하고, 전량 300mL로 하였다. 첨가한 첨가제를 용해 후, 염산 또는 수산화나트륨으로 pH를 6.2로 조정하였다.

회전 점도계(RC-100A, 토키산교(주)제)로 측정한 점도는 140mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 0.17㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 1.70-0.20i).

실시예 7

폴리비닐피롤리돈 K30(PVPK30)(바스프사제) 40g을 약 400g의 정제수에 용해하고, 진한 염산 수용액 28.4g을 첨가하고, 또한 정제수를 첨가하여 550g의 PVPK30-염산 수용액을 제조하였다. 한편, 수산화나트륨 8.8g을 약 1300g의 정제수에 첨가하여 제조한 수산화나트륨 수용액에 레바미피드(오츠카세야쿠) 40.8g을 가온 용해하고, 또한 정제수를 첨가하고, 전량을 1470g으로 하여 수산화나트륨-레바미피드 용액을 제조하였다.

빙랭하의 PVPK30-염산 수용액을 분산기(로보믹스(등록상표), 도쿠슈기카고교(주)제)로 3000rpm의 속도로 교반하면서 50 내지 55℃에 유지한 수산화나트륨-레바미피드 용액을 PVPK30-염산 수용액 중에 서서히 첨가하고, 레바미피드 결정을 석출시켰다. 수산화나트륨-레바미피드 용액을 모두 첨가한 후 30분간 교반하였다. 용액을 탈포 후, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 약 6.0으로 조정하였다.

농축 탈염을 행한 샘플의 레바미피드 농도를 측정한 결과 2.29w/v％였다. 이 용액 132.1g에 폴리비닐피롤리돈 K90(PVPK90)(바스프사제) 6g, 풀루란((주)하야시바라제) 6g, D-소르비톨(와코쥰야쿠고교(주)제) 11.4g, 스테비아(스테비론(등록상표) C, 모리타가가쿠고교(주)제) 0.21g, 파라히드록시벤조산메틸(와코쥰야쿠고교(주)제) 0.30g, 스트로베리 플레이버(산에이겐 F.F.I(주)제) 0.24g을 첨가한 후, 정제수를 첨가하고, 전량 300mL로 하였다. 첨가한 첨가제를 용해 후, 염산 또는 수산화나트륨으로 pH를 6.2로 조정하였다.

회전 점도계(RC-100A, 토키산교(주)제)로 측정한 점도는 26mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 0.18㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 1.70-0.20i).

시험예 4

시험예 1과 마찬가지로 구강 내 궤양을 야기하고, 군 분류를 행하였다. 소작법에 의해 구강 내 궤양을 야기한 3일 후(Day3)부터 1일 4회(8:00, 11:00, 14:00 및 17:00 전후)를 5일간, 1％(실시예 7), 2％(실시예 5), 4％(실시예 6) 레바미피드 현탁액 제제 및 제제용 용매(실시예로부터 레바미피드를 제외한 용매)를 0.5mL/kg의 용량으로 구강 내에 5일간 투여하였다. 이소플루란 흡입에 의해 마취한 래트를 좌측 와위에 눕히고, 핀셋 또는 개흉기를 이용하여 구강 내를 개방한 상태에서 궤양을 제작한 좌볼에 투여하였다.

Day8에 있어서의 구강 내 궤양 면적을 측정하고, 용매 투여군의 궤양 면적에 대한 레바미피드 현탁액 제제의 궤양 면적의 감소율을 구하였다. 용매 투여군에 대하여 실시예 7에 상당하는 1％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군에서 구강 내 궤양 면적 축소 경향이 인정되고, 실시예 5, 6에 상당하는 2％, 4％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군에서 유의한 구강 내 궤양 면적 축소가 인정되었다(n=7, p＜0.01, t검정). 궤양 면적 감소율은 1％, 2％ 및 4％ 레바미피드 제제 투여군에서 차례로 13.9％, 25.3％ 및 33.0％로 용매 투여군에 대하여 궤양 면적 축소가 인정되었다(n=7).

실시예 8

폴리비닐피롤리돈 K30(PVPK30)(바스프사제) 60g을 약 1400g의 정제수에 용해하고, 진한 염산 수용액 85.2g을 첨가하고, 또한 정제수를 첨가하여 1650g의 PVPK30-염산 수용액을 제조하였다. 한편, 수산화나트륨 26.4g을 약 4000g의 정제수에 첨가하여 제조한 수산화나트륨 수용액에 레바미피드(오츠카세야쿠) 122.4g을 가온 용해하고, 또한 정제수를 첨가하고, 전량을 4410g으로 하여 수산화나트륨-레바미피드 용액을 제조하였다.

빙랭하의 PVPK30-염산 수용액을 분산기(클리어믹스(등록상표) W 모션, 엠·테크닉(주)제)를 이용하여 로터를 약 6000rpm, 스크린을 약 4100rpm으로 교반을 행하면서 50 내지 55℃에 유지한 수산화나트륨-레바미피드 용액을 PVPK30-염산 수용액 중에 서서히 첨가하고, 레바미피드 결정을 석출시켰다. 수산화나트륨-레바미피드 용액을 모두 첨가한 후 30분간 교반하였다. 용액을 탈포 후, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 약 6.0으로 조정하였다.

이와 같이 하여 얻어진 레바미피드 수성 현탁 용액을 클리어믹스(등록상표) W 모션(엠·테크닉(주)제)을 이용하여 로터를 약 18100rpm, 스크린을 약 16000rpm으로 180분간 분산을 행하였다. 이 용액을 투석 장치(펠리콘(등록상표) 2 미니, 닛본밀리포어(주)제)로 농축 탈염을 행하고, 필터(아크로팩500 캡슐 0.8/0.45㎛, 폴)로 여과하였다.

농축 탈염 및 여과를 행한 샘플의 레바미피드 농도를 측정한 결과 5.10w/v％였다. 이 용액 792.16g에 폴리비닐피롤리돈 K90(PVPK90)(바스프사제) 10g, 풀루란((주)하야시바라제) 20g, D-소르비톨(와코쥰야쿠고교(주)제) 38g, 스테비아(스테비론(등록상표) C, 모리타가가쿠고교(주)제) 0.7g, 파라히드록시벤조산메틸(와코쥰야쿠고교(주)제) 1.30g, 파라히드록시벤조산에틸(와코쥰야쿠고교(주)제) 0.55g 및 스트로베리 플레이버(산에이겐 F.F.I(주)제) 0.8g을 첨가하였다. 첨가한 첨가제를 용해시키고, pH를 수산화나트륨으로 6.2로 조정한 다음 정제수를 첨가하여 전량 1000mL로 하였다.

회전 점도계(RC-100A, 토키산교(주)제)로 측정한 점도는 37.4mPa·s였다. 레이저 회절 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, (주)시마즈세이사쿠쇼제)를 이용하여 레바미피드 현탁액을 수중에 분산시켜 측정한 평균 입자 직경은 0.23㎛였다(초음파 비조사, 굴절률 1.70-0.20i).

시험예 5

X-선 조사에 의한 설염을 이하와 같이 야기하였다. 즉, 통상 사육한 래트를 펜토바르비탈 나트륨 용액으로 복강내 주사에 의해 마취하였다. 코 주변만을 방사선 조사하기 위해, 래트의 몸통을 두께가 0.5mm인 납판의 이중 보호막으로 가렸다. 노출된 코는 단일 투여량으로 15 Gy의 방사능 조사를 받았다. X-선 조사 후에는 래트를 사육 케이지에 복귀시켜 자연 각성시켰다.

X-선 조사일을 개시일(Day0)로 하였다.

개시일 8일 전에, 체중에 기초하여 층별 무작위 추출법을 이용하여 군 분류를 행하였다. 개시일 7일 전부터, 실시예 7의 방법과 동등한 방법(제조 규모 및 파라히드록시벤조산메틸 및 파라히드록시벤조산에틸의 농도가 각각 0.13％ 및 0.055％인 것은 제외)에 의해 제조한 1％ 레바미피드 현탁액 제제, 실시예 5의 방법과 동등한 방법(제조 규모 및 파라히드록시벤조산메틸 및 파라히드록시벤조산에틸의 농도가 각각 0.13％ 및 0.055％인 것은 제외)에 의해 제조한 2％ 레바미피드 현탁액 제제, 실시예 8의 4％ 레바미피드 현탁액 제제, 및 각각의 제제용 용매(실시예로부터 레바미피드를 제외한 용매)를 0.5mL/kg의 용량으로 구강 내에 14일간(최대 6일) 1일 6회 투여하였다.

X-선 조사를 개시일(Day 0)에 수행하고, Day7에 있어서의 설염 면적을 측정하였다. 용매 투여군에서의 설염 면적과 비교하여 레바미피드 현탁액 제제 투여군은 설염 면적이 용량 의존적으로 축소되었다. 용매 투여군에 대하여 1％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군에서 유의한 설염 면적 축소가 인정되었다(n=12, p＜0.05, 윌리엄스 시험). 또한, 2％ 및 4％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군에서 유의한 설염 면적 축소가 인정되었다(n=10 내지 11, p＜0.01, 윌리엄스 시험). 설염 면적 감소율은 1％, 2％ 및 4％ 레바미피드 현탁액 제제 투여군에서 차례로 23.8 ％, 49.3 ％ 및 58.0 ％로 용매 투여군에 대하여 설염 면적 축소가 인정되었다.

Claims

평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드를 유효 성분으로서 10mg/mL 내지 50mg/mL 함유하고, 적어도 1종의 분산제를 함유하며, 적어도 1종의 점도 증강제를 함유하고, 약액 점도가 10mPa·s 내지 500mPa·s의 범위 내에 있는 의약 조성물.
제1항에 있어서, 레바미피드의 평균 입자 직경이 300nm 미만이고, 그의 함유량이 20mg/mL 내지 40mg/mL이고, 약액 점도가 20mPa·s 내지 300mPa·s의 범위 내에 있는 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 분산제가 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 의약 조성물.
제3항에 있어서, 분산제가 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 의약 조성물.
제4항에 있어서, 분산제가 폴리비닐피롤리돈 K25 및/또는 폴리비닐피롤리돈 K30을 포함하는 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 점도 증강제가 폴리비닐피롤리돈 K90을 포함하는 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 점도 증강제가 풀루란을 포함하는 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 점도 증강제가 폴리비닐피롤리돈 K90과 풀루란을 포함하는 의약 조성물.
제8항에 있어서, 점도 증강제로서 폴리비닐피롤리돈 K90을 5mg/mL 내지 30mg/mL 함유하고, 풀루란을 10mg/mL 내지 30mg/mL 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 점도 증강제가 레바미피드 입자에 대하여 응집 작용을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 분산제, 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하여 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드의 수성 현탁 용액을 얻고, 이것에 점도 증강제를 첨가하여 얻어지는 의약 조성물.
제11항에 있어서, 적어도 1종의 분산제, 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하여 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드의 수성 현탁 용액을 얻고, 이것에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고, 분산 및/또는 투석을 행한 후, pH를 5 내지 7로 조정하고, 얻어지는 레바미피드의 수성 현탁 용액에 점도 증강제를 첨가하여 얻어지는 의약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 레바미피드의 평균 입자 직경이 200nm 미만인 의약 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 레바미피드의 형상이 장경 1000nm 미만, 단경 60nm 미만이고, 장경과 단경의 비가 3을 초과하는 균질한 바늘 형상 결정인 의약 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제(방부제)로서 파라히드록시벤조산류를 더 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 등장화제, 감미제 및/또는 향료를 더 함유하는 의약 조성물.
제16항에 있어서, 감미제로서 스테비아를 배합하는 의약 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 현탁액의 형태인 의약 조성물.
적어도 1종의 분산제, 산 수용액, 수용성 레바미피드염 함유 수용액, 및 임의의 기타 성분 또는 용매를 혼화하여 평균 입자 직경 500nm 미만의 레바미피드의 수성 현탁 용액을 얻고, 이것에 염기를 첨가하여 pH 3 내지 7로 하고, 분산 및/또는 투석을 행한 후, pH를 5 내지 7로 조정하고, 얻어지는 레바미피드의 수성 현탁 용액에 점도 증강제와, 필요에 따라 보존제(방부제), 등장화제, 감미제 및/또는 향료를 첨가하여 얻어지는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 의약 조성물의 제조 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 의약 조성물을 구강 내에 투여하는 것을 포함하는, 구강 점막 장애의 예방 및/또는 치료 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 의약 조성물 3mL 내지 20mL를 구강 내에 투여한 후 내복하는, 구강 점막 장애 및/또는 인두 점막 장애의 예방 및/또는 치료 방법.
제21항에 있어서, 구강 내에 투여하는 양이 5mL 내지 10mL인, 방사선 및 화학 요법에 수반되는 구강 점막 장애 및/또는 인두 점막 장애의 예방 및/또는 치료 방법.
제21항 또는 제22항의 방법을 1일 2 내지 6회 반복하는, 구강 점막 장애의 예방 및/또는 치료 방법.
제21항 또는 제22항의 방법을 1일 2 내지 6회 반복하는, 방사선 및 화학 요법에 수반되는 구강 점막 장애 및/또는 인두 점막 장애의 예방 및/또는 치료 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 조성물을 구강 내에 투여하는 것을 포함하는, 구강 내 건조증 및/또는 타액 분비 저하의 예방 및/또는 치료 방법.