MX2013010971A - Una composicion farmaceutica para tratar una enfermedad en la cavidad oral que comprende rebamipida. - Google Patents

Una composicion farmaceutica para tratar una enfermedad en la cavidad oral que comprende rebamipida.

Info

Publication number
MX2013010971A
MX2013010971A MX2013010971A MX2013010971A MX2013010971A MX 2013010971 A MX2013010971 A MX 2013010971A MX 2013010971 A MX2013010971 A MX 2013010971A MX 2013010971 A MX2013010971 A MX 2013010971A MX 2013010971 A MX2013010971 A MX 2013010971A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
rebamipide
pharmaceutical composition
further characterized
agent
composition according
Prior art date
Application number
MX2013010971A
Other languages
English (en)
Inventor
Takakuni Matsuda
Nobutomo Sako
Takako Nakashima
Kazushi Sakurai
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of MX2013010971A publication Critical patent/MX2013010971A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm, un agente dispersante, y un agente potenciador de viscosidad en donde el agente potenciador de viscosidad no tiene ninguna acción agregativa para las partículas de rebamipida, que se utiliza como gárgara o una preparación líquida para agitar y deglutir que comprende rebamipida para prevenir y/o tratar la estomatitis provocada por radioterapia.

Description

UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA TRATAR UNA ENFERMEDAD EN LA CAVIDAD ORAL QUE COMPRENDE REBAMIPIDA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a una composición farmacéutica apropiada para tratar una enfermedad/es en la cavidad oral o en la faringe, en particular, trastorno de la mucosa en la cavidad oral, que comprende rebamipida [nombre químico: ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-4-il)propanoico] como ingrediente activo cuyo tamaño medio de partícula es menor que 500 nm (preferentemente, el tamaño medio de partícula menor que 300 nm); un método para preparar la composición; y uso del mismo.
TÉCNICA ANTECEDENTE Se sabe que la rebamipida o una sal de la misma que es un ingrediente activo en la presente composición farmacéutica es útil como medicamento para tratar la inflamación gástrica/úlcera gástrica. Además, también se describe que la rebamipida es útil para tratar el ojo seco, es decir, xeroftalmia (Referencia Patente 1), y también se conoce una composición farmacéutica como estimulador de secreción de saliva que comprende rebamipida (Referencia Patente 2). Además, la Referencia Patente 3 describe una formulación oral que comprende rebamipida que tiene una acción para inhibir la producción de interleuquina-8, en donde la cobertura de tratamiento incluye el tratamiento de estomatitis.
Mientras tanto, los métodos principales para tratar el cáncer de cuello y cabeza incluyen la resección quirúrgica y radiación, o una terapia de combinación de las mismas con un agente anticáncer. En el caso de la terapia de radiación, el trastorno de la mucosa en la cavidad oral (estomatitis) puede producirse frecuentemente como efecto colateral. Cuando el síntoma es severo, el paciente puede comer alimentos con dificultad, al final se puede hacer que la terapia de radiación sea interrumpida. De ese modo, la estomatitis ha sido un problema en la terapia de cáncer de cuello y cabeza, pero no ha habido ningún método útil para tratar dicho efecto colateral.
Ya se informó que hacer gárgaras con una gárgara que comprende rebamipida antes de la radioterapia es efectivo para prevenir la estomatitis provocada por la radioterapia (Referencia No Patente 1), Sin embargo, el informe de caso solamente fue una sugerencia del efecto preventivo de la rebamipida para la estomatitis, en la que la concentración de rebamipida en la gárgara era relativamente baja, y aún hay problemas que deben solucionarse con respecto al volumen de dosificación y el número de medicación.
Existen algunas otras descripciones de que la rebamipida se utiliza como formulación liquida, por ejemplo, una formulación liquida en la que el comprimido de rebamipida es triturado y después se suspende en agua o solución de sal de carboximetilcelulosa sódica, y una formulación liquida en la que el comprimido de rebamipida se suspende en una solución mixta de ALKOX® (óxido de polietileno) e Inagel® (Referencia No Patente 2). En las formulaciones líquidas anteriores, sin embargo, la concentración de rebamipida era baja, es decir, 300 mg/300 mi o 600 mg/300 mi (es decir, 1 mg/ml o 2 mg/ml), y aproximadamente 50 mi por una gárgara, y además la rebamipida utilizada en la misma eran partículas más grandes, que están contenidas en el comprimido comercial. Además, ALKOX® (óxido de polietileno) tiene un problema para el uso como aditivo farmacéutico debido a que es un aditivo industrial.
La Referencia Patente 4 describe un ejemplo de formulación como una formulación de pulverización para tratar estomatitis (rebamipida 0.2 mg/ml) que se preparó mezclando 100 mg de rebamipida, 2 g de Inagel® (F- 3), y 5 g de ALKOX® (E-30) en agua purificada estéril, añadiendo parabenos y etanol a la misma, y ajustando el volumen hasta 500 mi, pero en la que la concentración de rebamipida era baja, y adicionalmente el tamaño de partícula de rebamipida no se estudió en la referencia.
Además, la Referencia Patente 5 describe una suspensión de micropartículas de rebamipida preparada mezclando al menos uno de los compuestos seleccionados de polímeros solubles en agua y agentes tensoactivos, una solución ácida acuosa, y una solución acuosa que contiene una sal soluble en agua de rebamipida, cuya transparencia se mejoró, pero la Referencia Patente describe solamente la composición para el uso oftálmico que no incluye un agente potenciador de viscosidad.
La Referencia Patente 6 describe una suspensión de hidrogel que comprende una suspensión de finas partículas preparadas mezclando al menos uno de los compuestos seleccionados de polímeros solubles en agua y agentes tensoactivos, una solución acida acuosa, y una solución acuosa que contiene una sal soluble en agua de rebamipida; e hidroxipropilmetilcelulosa o metilcelulosa de alto peso molecular.
(Referencia Patente 1] JP 9-301866 A (1997) [Referencia Patente 2] JP 2006-528662 T [Referencia Patente 3] JP 8-012578 A (1996) [Referencia Patente 4] JP 2002-255852 A [Referencia Patente 5] WO 2006/052018 [Referencia Patente 6] WO 2007/132907 [Referencia No Patente 1] Keiji KAWATA, et al., Journal of New Remedies & Clinics, 50:273-280,2001 [Referencia No Patente 2] Takehisa HANAWA, et al., The Pharmaceuticals Monthly, 50:1717-1724 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema que debe ser solucionado por la invención A fin de utilizar en general una gárgara o una preparación líquida para agitar y deglutir que comprende rebamipida para tratar estomatitis provocada por radioterapia o quimioterapia de cáncer, es necesario incrementar la concentración de rebamipida y la adherabilidad de rebamipida a la mucosa oral. Sin embargo, se requiere una formulación líquida que tiene una alta concentración de rebamipida para asegurar la dispersabilidad y prevenir la agregación. De ese modo, se ha deseado desarrollar una gárgara o preparación liquida para agitar y deglutir útil que comprenda rebamipida con un alto efecto para tratar la estomatitis, que sea fácil de utilizar para un paciente.
Medio para solucionar el problema Los presentes inventores estudiaron exhaustivamente a fin de solucionar los problemas antes mencionados, y descubrieron que una composición farmacéutica como una suspensión acuosa que comprende 10 mg/ml - 50 mg/ml de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm como ingrediente activo, al menos un agente dispersante, y al menos un agente potenciador de viscosidad, en donde el agente potenciador de viscosidad no tiene ninguna acción agregativa para las partículas de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm, y la viscosidad de la preparación líquida está en el intervalo de 10 mPa-s - 500 mPa-s tiene un potente beneficio terapéutico para la estomatitis. A base a nuevos hallazgos, se ha finalizado la presente invención.
La presente invención incluye las siguientes modalidades. [1] Una composición farmacéutica que comprende 10 mg/ml - 50 mg/ml de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm como ingrediente activo, al menos un agente dispersante, y al menos un agente potenciador de viscosidad, en donde la viscosidad de la preparación liquida está en el intervalo de 10 mPa-s - 500 mPa-s. [2] La composición farmacéutica del punto [1] en donde el tamaño medio de partícula de rebamipida es menor que 300 nm, el contenido de rebamipida es 20 mg/ml - 40 mg/ml, y la viscosidad de la preparación líquida está en el intervalo de 20 mPa s - 300 mPa s. [3] La composición farmacéutica del punto [1] o [2] en donde el agente dispersante comprende al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, polioxietileno polioxipropilenglicol, y carboximetilcelulosa sódica. [4] La composición farmacéutica del punto [3] en donde el agente dispersante comprende polivinilpirrolidona. [5] La composición farmacéutica del punto [4] en donde el agente dispersante comprende polivinilpirrolidona K25 y/o polivinilpirrolidona K30, [6] La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [5] en donde el agente potenciador de viscosidad comprende polivinilpirrolidona K90. [7] La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [5] en donde el agente potenciador de viscosidad comprende pululano. [8] La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [5] en donde el agente potenciador de viscosidad comprende polivinilpirrolidona K90 y pululano. [9] La composición farmacéutica del punto [8] en donde el agente potenciador de viscosidad comprende 5 mg/ml - 30 mg/ml de polivinilpirrolidona K90 y 10 mg/ml - 30 mg/ml de pululano [10] La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [9] en donde el agente potenciador de viscosidad no tiene ninguna acción agregativa para las partículas de rebamipida. [1 1] La composición farmacéutica de uno cualquiera dé los puntos [1] - [9] que se prepara a través de los siguientes pasos mezclar al menos un agente dispersante, una solución ácida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua, y otro/s ingrediente/s o disolvente/s opcional/es para preparar una suspensión acuosa que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm, y después añadir un agente potenciador de viscosidad a la misma. [12] La composición farmacéutica del punto [11] que se prepara a través de los siguientes pasos mezclar al menos un agente dispersante, una solución ácida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua, y otro/s ingrediente/s o disolvente/s opcional/es para preparar una suspensión acuosa que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm, añadir una base a la misma para ajustar el pH de la suspensión acuosa hasta 3 - 7, dispersar y/o dializar la suspensión acuosa, ajustar el pH de la suspensión acuosa hasta 5 - 7, y después añadir un agente potenciador de viscosidad a la misma. [13] La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [12] en donde el tamaño medio de partícula de rebamipida es menor que 200 nm. [14] La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [13] en donde la forma de rebamipida es un cristal aguja uniforme que tiene el diámetro más largo menor que 1000 nm y el diámetro más corto menor que 60 nm, siempre que el diámetro más largo/el diámetro más corto sea más que 3. [15] La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [14], que además comprende un derivado de parahidroxibenzoato como agente conservante (agente antiséptico). [16] La composición farmacéutica de una cualquiera de los puntos [1] - [15], que además comprende un agente isotónico, un agente edulcorante, y/o un saborizante. [17] La composición farmacéutica del punto [16] que comprende stevia como un agente edulcorante. [18] La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [17] que está en forma de suspensión acuosa. [19] Un método para preparar la composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [18], que comprende mezclar al menos un agente dispersante, una solución ácida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua, y otro/s ingrediente/s o disolvente/s opcional/es para preparar una suspensión acuosa que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm, añadir una base a la misma para ajustar el pH de la suspensión acuosa hasta 3 - 7, dispersar y/o dializar la suspensión acuosa, ajustar el pH de la suspensión acuosa hasta 5 - 7, y después añadir un agente potenciador de viscosidad a la misma y añadir opcionalmente un agente conservante (agente antiséptico), un agente isotónico, un agente edulcorante, y/o un saborizante a la misma. [20] Un método para prevenir y/o tratar el trastorno de la mucosa en la cavidad oral, que comprende administrar la composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [18] en la cavidad oral. [21] Un método para prevenir y/o tratar el trastorno de mucosa en la cavidad oral y/o trastorno de la mucosa en la faringe, que comprende administrar 3 mi - 20 mi de la composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [18] en la cavidad oral y después hacer que el paciente trague la composición farmacéutica. [22] El método del punto [21] en donde el trastorno de la mucosa en la cavidad oral y/o trastorno de la mucosa en la faringe es provocado por radiación y quimioterapia, y la cantidad de la composición farmacéutica administrada en la cavidad oral es 5 mi - 10 mi. [23] Un método para prevenir y/o tratar el trastorno de la mucosa en la cavidad oral, que comprende repetir la operación del método definido en el punto [21] o [22] dos a seis veces por día. [24] Un método para prevenir y/o tratar el trastorno de la mucosa en la cavidad oral y/o trastorno de la mucosa en la faringe provocado por radiación y quimioterapia, que comprende repetir la operación del método definido en el punto [21] o [22] dos a seis veces por día. [25] Un método para prevenir y/o tratar la xerostomía y/o hiposalivación, que comprende administrar la composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] - [18] en la cavidad oral. [26] La composición farmacéutica de los puntos [1] - [18], el método anterior para preparar la composición farmacéutica, y el método anterior de prevención y/o tratamiento, en donde rebamipida es una forma de cristal.
La composición farmacéutica que comprende rebamipida de la presente invención, que comprende (a) rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm (preferentemente, menor que 300 nm), (b) uno o más agentes dispersantes, (c) uno o más agentes potenciadores de viscosidad que no tienen ninguna acción agregativa para las partículas de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm (preferentemente, menor que 300 nm), (d) agua purificada, (e) opcionalmente uno o más ácidos o una o más bases que pueden ser necesarios al preparar rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm, (f) opcionalmente uno o más ajustadores de pH (g) opcionalmente uno o más agentes antisépticos (h) opcionalmente uno o más agentes edulcorantes (i) opcionalmente uno o más agentes isotónicos (j) opcionalmente uno o más saborizantes El tamaño medio de partícula de rebamipida en la composición farmacéutica de la presente invención que es apropiado para tratar el trastorno de la mucosa en la cavidad oral preferentemente se controla hasta menos que 500 nm. Más preferentemente, el tamaño medio de partícula se controla hasta menos que 300 nm, aún más preferentemente menos que 200 nm.
La expresión "tamaño medio de partícula" significa un diámetro de volumen medio que puede medirse mediante el método de difracción láser/barrido. La distribución del tamaño de partículas puede medirse mediante el método de difracción láser/barrido, y el tamaño medio de partícula puede obtenerse de la distribución del tamaño de partículas. El dispositivo de difracción láser/barrido utilizado en la presente incluye un analizador del tamaño de partículas por difracción láser (SALD-3000J, SHIMADZU).
La rebamipida cuyo tamaño medio de partícula es menor que 500 nm en la composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse mediante cualquiera de los diversos medios. Por ejemplo, es posible preparar una suspensión que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm suspendiendo la rebamipida en una solución acuosa que contiene un agente dispersante para dar una suspensión y moliéndola con un molino de medio de molienda húmedo tal como molino de cuentas y molino de bolas. Dicho molino de medio de molienda húmedo incluirá DYNO-MILL (Willy A Bachofen), ULTRA APEX MILL (KOTOBUKI INDUSTRIES CO..LTD.), molino Star (Ashizawa Finetech Ltd.), etc.
Además, por ejemplo, la rebamipida puede suspenderse en una solución acuosa que contiene un agente dispersante para obtener una suspensión, y después la suspensión puede molerse con un dispersador de proceso húmedo a alta presión o un molino de proceso húmedo a alta presión para preparar una suspensión que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm. Dicho dispersador de proceso húmedo de alta presión y molino de proceso húmedo de alta presión incluyen homogenizador de alta presión del tipo Rannie o del tipo Gaulin (GEA Niro Soavi), Microfluidyzer (Micro fluidics), Star Burst System (SUGINO MACHINE LIMITED), Nanomizer (NANOMIZER Inc.) y Nano Jet Pal (JOKOH).
Alternativamente, la composición farmacéutica que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm puede prepararse mezclando rebamipida con un agente dispersante, y/o azúcares y otro/s ingrediente/s, moliendo la mezcla con un molino seco tal como un molino a chorro o un molino de cuentas, y dispersando la mezcla molida en un medio acuoso.
Preferentemente, la composición farmacéutica que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm puede prepararse mezclando al menos un agente dispersante, una solución acida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua y otro/s ingrediente/s o disolvente/s opcionales para dar una suspensión acuosa que comprende rebamipida.
El ácido de la solución acida acuosa utilizada en la presente incluye, por ejemplo, un ácido convencional tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y ácido cítrico, y preferentemente ácido clorhídrico.
La base que debe ser añadida para preparar la solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua incluye, por ejemplo, una base convencional tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina, trometanol (tris(hidroximetil)aminometano), meglumina, y dietanolamina, y preferentemente hidróxido de sodio. La rebamipida puede utilizarse en la presente como una sal o un ácido libre, pero la rebamipida en la solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua está acompañada de una base que debe disolverse en la solución acuosa.
El agente dispersante utilizado en la presente incluye, por ejemplo, alcohol polivinilico, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol (macrogol), polisorbato 80, carboximetilcelulosa sódica, ácido poliacrílico, chitosan soluble en agua, polioxietileno polioxipropilenglicol, aceite de ricino 40 hidrogenado de poli(oxietileno), aceite de ricino 60 hidrogenado de poli(oxietileno), estearato de polioxilo 40, y gelatina; y puede utilizarse uno o más de los agentes dispersantes.
Entre ellos, es preferente hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polioxietileno polioxipropilenglicol, y carboximetilcelulosa sódica.
El grado de viscosidad de la hidroxipropilmetilcelulosa (solución acuosa al 2%) utilizada en la presente es preferentemente 20 mPa s o menor, y el grado de viscosidad de la carboximetilcelulosa sódica (solución acuosa al 2%) utilizada en la presente es preferentemente 50 mPa-s o menor. El polioxietileno polioxipropilenglicol preferente es polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol (Pluronic® F68).
Entre los agentes dispersantes, polivinilpirrolidona es el más preferente. El peso molecular medio de la polivinilpirrolidona utilizada en la presente es preferentemente 50.000 o menor, y más preferentemente polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30.
La concentración del agente dispersante añadido en la composición farmacéutica es preferentemente 0.1 - 10 % (p/v), más preferentemente 0.3 - 5 % (p/v), aún más preferentemente 0.5 - 3 % (p/v), y mucho más preferentemente 1 - 2 % (p/v).
El método anterior para mezclar al menos un agente dispersante, una solución acida acuosa, y una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua puede llevarse a cabo (i) mezclando una solución ácida acuosa que comprende al menos un agente dispersante, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua, y otros ingrediente/s o disolvente/s opcionales, (i¡) mezclando una solución ácida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua que comprende al menos un agente dispersante, y otros ingrediente/s o disolvente/s opcionales o (iii) mezclando una solución ácida acuosa que comprende al menos un agente dispersante, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua comprendiendo la misma al menos un agente dispersante, y otros ingrediente/s o disolvente/s opcionales.
El método para mezclar las soluciones no se limita a los métodos específicos, pero preferentemente las soluciones se mezclan mientras se agitan con un agitador convencional tal como un dispersador, homomezclador, y homogenizador, y se carga una fuerza de cizalleo en el dispositivo dispersador. Además, puede utilizarse ultrasonicación en el mezclado de los mismos.
Según lo que se menciona más arriba, a la suspensión acuosa que comprende cristal de rebamipida preparada mezclando al menos un agente dispersante, una solución ácida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua, y otros ingrediente/s o disolvente/s opcionales se añadió una base para ajustar el pH hasta 3 - 7, y después preferentemente la suspensión acuosa se agita/dispersa y/o dializa. La base utilizada en la presente puede ser la misma que la base antes mencionada.
Las máquinas de agitación y dispersión utilizadas en la presente pueden seleccionarse de diversas máquinas de agitación y dispersión convencionales utilizadas para formulación farmacéutica tal como un dispersador, un homomezclador, y un homogenizador, preferentemente una máquina de agitación y dispersión que fabrica "partículas aglomeradas en el líquido" efectivamente dispersadas. Los ejemplos preferentes incluyen un homogenizador rotatorio tal como ROBOMICS® (PRIMIX Corporation) y CLEARMIX® (M-Technique Co., Ltd.), un molino de chorro del tipo proceso húmedo y un homogenizador de alta presión. En particular, al utilizar CLEARMIX® W-MOTION (M-Technique Co., Ltd.) en donde un criba y un rotor se giró en sentido contrario a alta velocidad para dar una fuerte fuerza de cizalleo de líquido-liquido, puede mejorarse la dispersabilidad de las partículas iniciales en la suspensión acuosa que comprende rebamipida preparada más arriba.
Los presentes inventores han descubierto que es posible preparar una suspensión que comprende rebamipida en donde las partículas de rebamipida no se agregan aún cuando es almacenada durante un largo tiempo, dializando la suspensión acuosa que comprende rebamipida cristalizada como más arriba, y haciendo que el tamaño medio de partícula del cristal de rebamipida se ajuste hasta menos que 500 nm. El sistema de dializado utilizado en la presente puede elegirse de sistemas de dializado convencionales tales como Pellicón® (MILLIPORE), ProStack® (MILLIPORE), y Sartocon® (SARTORIUS K.K.). En el caso de bajo pH, la suspensión acuosa que comprende rebamipida que debe ser dializada tiene una mala permeabilidad respecto de una membrana de diálisis debido a la agregación, mientras que en el caso de alto pH, el contenido de rebamipida se reduce debido a que la rebamipida se disuelve. De ese modo, la diálisis debe llevarse a cabo en pH de 3 - 7, preferentemente 4 - 7, más preferentemente 5 - 7. El proceso de diálisis y el proceso de dispersión/agitación pueden llevarse a cabo en forma separada. O, ambos procesos pueden realizarse en combinación, es decir, el proceso de dispersión/agitación puede realizarse después de que se realiza el proceso de diálisis, o el proceso de diálisis puede realizarse después de que se realiza el proceso de dispersión/agitación.
La forma de rebamipida preparada mezclando al menos un agente dispersante, una solución acida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua, y otros ingrediente/s o disolvente/s opcionales es un cristal aguja uniforme que tiene el diámetro más largo menor que 1000 nm y el diámetro más corto menor que 60 nm, siempre que el diámetro más largo/el diámetro más corto sea mayor que 3.
Cuando se utiliza polivinilpirrolidona como agente dispersante, es posible obtener una suspensión que comprende un cristal aguja uniforme que tiene el diámetro más largo menor que 500 nm y el diámetro más corto menor que 60 nm, preferentemente el diámetro más largo menor que 300 nm y el diámetro más corto menor que 50 nm, siempre que el diámetro más largo/el diámetro más corto sea mayor que 3; aún más preferentemente una suspensión que comprende un cristal aguja uniforme que tiene el diámetro más largo de aproximadamente 200 nm y el diámetro más corto de aproximadamente 40 nm, siempre que el diámetro más largo/el diámetro más corto sea aproximadamente 5, a través del método anterior.
La composición farmacéutica de la presente invención comprende un agente potenciador de viscosidad. El agente potenciador de viscosidad preferente no tiene ninguna acción agregativa para las partículas de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm. La expresión "ninguna acción agregativa" significa que la rebamipida mantiene su tamaño medio de partícula menor que 500 nm cuando se añade el agente potenciador de viscosidad a una suspensión que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm. Preferentemente, esto significa que la rebamipida mantiene su tamaño medio de partícula menor que 300 nm cuando se añade el agente potenciador de viscosidad a una suspensión que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 300 nm. Además, es necesario mantener el tamaño medio de partícula de la rebamipida en la suspensión almacenada al menos durante un año menor que 500 nm para asegurar el mercado farmacéutico.
Una suspensión que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm es propensa a agregarse mediante la adición de un agente potenciador de viscosidad, y un agente potenciador de viscosidad que no provoque la acción agregativa es raro. Carrageenan (carrageenin), goma agar, goma gellan, ácido hialurónico, polímero de carboxivinilo, sodio sulfato de condroitina, y alginato de sodio que en general se utilizan como agente potenciador de viscosidad no pueden utilizarse en la presente debido a que pueden hacer que las partículas de rebamipida preparadas más arriba con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm se agreguen.
El agente potenciador de viscosidad utilizado en la presente incluye hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinilico, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolídona K90, y pululano.
Cuando se utiliza hidroxipropilmetilcelulosa como agente dispersante, el agente potenciador de viscosidad preferente es hidroxipropilcelulosa, pululano, etc. Cuando se utiliza polioxietileno polioxipropilenglicol como agente dispersante, el agente potenciador de viscosidad preferente es alcohol polivinilico, pululano, etc. Cuando se utiliza carboximetilcelulosa sódica como agente dispersante, el agente potenciador de viscosidad preferente es carboximetilcelulosa sódica de alto peso molecular (alto grado de viscosidad), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolídona K90 y pululano. Cunado se utiliza polivinilpirrolídona K25 o polivinilpirrolídona K30 como agente dispersante, el agente potenciador de viscosidad preferente es alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona K90, pululano, etc.
La concentración preferente del agente potenciador de viscosidad en la presente composición farmacéutica es 5 mg/ml - 150 rng/ml, más preferentemente 10 mg/ml - 60 mg/ml, y aún más preferentemente 15 mg/ml - 40 mg/ml.
La presente composición farmacéutica que contiene un agente potenciador de viscosidad es una preparación líquida viscosa, y la viscosidad de la preparación liquida es 10 mPa-s - 500 mPa-s, la viscosidad preferente de la preparación liquida es 20 mPa s - 300 mPa-s, la viscosidad mucho más preferente de la misma es 30 mPa-s - 200 mPa-s. La viscosidad que se muestra en la presente se mide mediante Determinación de Viscosidad definida en la Farmacopea Japonesa, por ejemplo, utilizando un viscosimetro rotacional del tipo placa plana cónica (viscosimetro rotacional del tipo placa cónica) a 25°C.
Los presentes inventores han estudiado exhaustivamente, y descubrieron que la adición de hidroxipropilcelulosa y/o pululano como agente potenciador de viscosidad en el caso de utilizar hidroxipropilmetilcelulosa como agente dispersante puede prevenir la agregación de rebamipida y puede producir una viscosidad mejorada. Y, se descubrió que la adición de alcohol polivinílico y/o pululano como agente potenciador de viscosidad en el caso de utilizar polioxietileno polioxipropilenglicol como agente dispersante puede prevenir la agregación de rebamipida y puede producir una viscosidad mejorada. Además, se descubrió que la adición de una carboximetilcelulosa sódica de alto peso molecular (alto grado de viscosidad), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona K90 y/o pululano como agente potenciador de viscosidad en el caso de utilizar carboximetilcelulosa sódica como agente dispersante puede prevenir la agregación de rebamipida y puede producir la viscosidad mejorada. Además, se descubrió que la adición de alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona K90 y/o pululano como agente potenciador de viscosidad en el caso de utilizar polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30 como agente dispersante puede prevenir la agregación de rebamipida y puede producir la viscosidad mejorada. Fue inesperado que el tipo de agente potenciador de viscosidad que puede prevenir la agregación de rebamipida sea específicamente diferente dependiendo del tipo de agente dispersante para la rebamipida.
En particular, la adición de una combinación de polivinilpirrolidona K90 y pululano como agente potenciador de viscosidad en el caso de utilizar polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30 como agente dispersante hizo posible prevenir la agregación de rebamipida y producir una viscosidad preferente de la preparación liquida. Además sorprendentemente, cuando se añaden polivinilpirrolidona K90 y pululano a 10 mg/ml - 40 mg/ml de suspensión acuosa que comprende rebamipida en donde el tamaño medio de partícula es mayor que 1 pm, la viscosidad no se mejoró, en comparación con la solución que comprende solamente polivinilpirrolidona K90 y pululano. Mientras que, cuando se añadió polivinilpirrolidona K90 y pululano a 10 mg/ml - 40 mg/ml de suspensión acuosa que comprendía rebamipida en donde el tamaño medio de partícula era menor que 500 nm, la viscosidad se mejoró y se hizo posible producir una viscosidad preferente de la preparación líquida. Esto fue bastante inesperado. Los intervalos preferentes de polivinilpirrolidona K90 y pululano que se añaden como agente potenciador de viscosidad son una combinación de 5 mg/ml - 50 mg/ml y 10 mg/ml - 100 mg/ml, respectivamente. Los intervalos más preferentes de la polivinilpirrolidona K90 y el pululano añadidos son una combinación de 5 mg/ml - 30 mg/ml y 10 mg/ml - 30 mg/ml, respectivamente. Los intervalos mucho más preferentes son ambos 10 mg/ml - 20 mg/ml de polivinilpirrolidona K90 y 20 mg/ml de pululano, en los que no surge ninguna precipitación ni agregación de partículas de rebamipida a temperatura ambiente, y se obtiene la viscosidad apropiada de la preparación líquida.
Los presentes inventores estudiaron exhaustivamente y después descubrieron que una composición farmacéutica como suspensión acuosa que comprende 10 mg/ml - 50 mg/ml de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm como ingrediente activo, al menos un agente dispersante, y al menos un agente potenciador de viscosidad, en donde el agente potenciador de viscosidad no tiene ninguna acción agregativa para las partículas de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm y la viscosidad de la preparación líquida está en el intervalo de 10 mPa s -500 mPa-s; preferentemente una composición farmacéutica como suspensión acuosa que comprende 20 mg/ml - 40 mg/ml de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 300 nm como ingrediente activo, al menos un agente dispersante, y al menos un agente potenciador de viscosidad, en donde el agente potenciador de viscosidad no tiene ninguna acción agregativa para las partículas de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 300 nm y la viscosidad de la preparación líquida está en el intervalo de 20 mPa-s - 300 mPa-s, tiene un efecto de cicatrización significativo para la úlcera oral en un modelo de rata con estomatitis. Este efecto no se encuentra en la suspensión convencional que comprende 1 mg/ml o 2 mg/ml de rebamipida con un tamaño medio de partícula de 1 µ?t? o más, de ese modo la misma es una gran sorpresa. Tal como se observa en el Ejemplo Comparativo, la suspensión que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula de 1 pm o más no tuvo ningún efecto cicatrizante para la úlcera oral aún cuando la concentración era 20 mg/ml. Mientras tanto, la presente suspensión de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm tuvo algún efecto cicatrizante significativo para la úlcera oral en un modelo de rata con estomatitis cuando la concentración era 20 mg/ml. Y, en la presente composición farmacéutica, no hay ninguna acción agregativa para las partículas de rebamipida, por consiguiente la presente composición farmacéutica tiene el mérito industrial de mantener la estabilidad de distribución en el mercado farmacéutico.
La presente invención esta dirigida a una suspensión que comprende partículas de rebamipida en donde las partículas no están agregadas, que tiene una fluidez apropiada y viscosidad apropiada y no incluye el hidrogel suspendíble descrito en WO 2007/132907. La rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm en un hidrogel suspendióle tiene la interacción entre los cristales de rebamipida (agregación), de este modo se supone que se produce un hidrogel del mismo que tiene naturaleza tixotrópica. Dicho hidrogel no es apropiado para el presente uso para tratar estomatitis debido a que las partículas se agregan.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención además puede comprender algunos ingredientes que se utilizan en general en agentes líquidos orales tal como un agente conservante (agente antiséptico), un agente isotónico, un agente edulcorante, un saborizante, y un ajustador de pH, si es necesario; y es posible preparar una formulación útil con la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica de la presente invención además puede comprender un agente conservante (agente antiséptico) para prevenir la contaminación bacteriana en el producto de la invención en el mercado farmacéutico. El agente conservante (agente antiséptico) utilizado en la presente incluye, por ejemplo, una sal de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, y cloruro de bencetonio; un compuesto catiónico tal como gluconato de clorhexidina; un parahidroxibenzoato tal como parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, y parahidroxibenzoato de propilo; un compuesto alcohólico tal como clorobutanol, y alcohol bencílico; dehidroacetato de sodio; y timerosal, y dicho agente conservante preferentemente no provoca la agregación de las partículas de rebamipida. Los presentes inventores estudiaron exhaustivamente y entonces descubrieron con los parahidroxibenzoatos son preferentes como un agente conservante el cual no provoca la agregación de las partículas de rebamipida, en particular, parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de etilo son los más preferentes. Puede utilizarse parahidroxibenzoato de metilo o parahidroxibenzoato de etilo solo, pero una combinación de los mismos es más preferente. La cantidad preferente de parahidroxibenzoato de metilo es 0.5 mg/ml - 2 mg/ml, y la cantidad preferente de parahidroxibenzoato de etilo es 0.1 mg/ml - 0.8 mg/ml.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un agente isotónico para prevenir la irritación para la estomatitis. El agente isotónico preferente utilizado en la presente es agente isotónico no iónico. El agente isotónico no iónico utilizado en la presente incluye un agente isotónico no iónico general para el uso médico tal como manitol, glicerina, sorbitol, glucosa, xilitol, trehalosa, maltosa, y maltitol, que se añade preferentemente a la composición en una cantidad para fabricar la composición isotónica.
La presente composición farmacéutica tiene un sabor amargo debido a que comprende rebamipida como un ingrediente activo que es conocido como un material amargo. De ese modo, es posible añadir un agente edulcorante para reducir el sabor amargo. El agente edulcorante utilizado en la presente incluye aspartamo, sucralosa, acesulfamo K, sacarina, sacarina sódica, stevia, y taumatina. Los presentes inventores estudiaron exhaustivamente y entonces descubrieron que la stevia es un agente edulcorante preferente que no provoca la agregación de las partículas de rebamipida y puede reducir el sabor amargo para administrar la presente composición en la cavidad oral. La cantidad preferente de stevia es 0.5 mg/ml - 1 mg/ml.
La composición farmacéutica de la presente invención además puede comprender un saborizante para reducir el sabor amargo de rebamipida. El saborizante utilizado en la presente incluye, por ejemplo, un saborizante generalmente disponible para el uso médico tal como saborizante de naranja, esencia de naranja, saborizante de pomelo, saborizante de frutilla, saborizante de menta, saborizante de cacao, saborizante de café, y saborizante de chocolate. La cantidad preferente del saborizante es 0.5 mg/ml - 1 mg/ml.
A la suspensión acuosa que comprende rebamipida se puede añadir un ajustador de pH tal como un ácido (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y ácido cítrico) y una base (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina, trometanol [tris(hidroximetil)aminometano], meglumina, y dietanolamina para ajusfar el pH hasta 5 - 7, preferentemente 5.5 - 6.5 en el que hay poca irritación en la cavidad oral.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un regulador de pH, un estabilizante, etc.
El regulador de pH utilizado en la presente incluye, por ejemplo, ácido acético y un acetato tal como acetato de sodio; ácido cítrico o una sal del mismo; un fosfato tal como dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio, dihidrógeno fosfato de potasio, e hidrógeno fosfato de dipotasio; ácido epsilon-aminocapronico; una sal de aminoácido tal como glutamato de sodio, y ácido bórico y una sal del mismo.
El estabilizante incluye, por ejemplo, ácido ascórbico y una sal del mismo, tocoferol, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio, y edetato de disodio.
El método para preparar la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender añadir un agente potenciador de viscosidad a una suspensión acuosa que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm y un agente dispersante, según lo que se menciona más arriba, añadir opcionalmente diversos ingredientes tales como agente conservante (agente antiséptico), agente isotónico, agente edulcorante, y saborizante, si es necesario, y ajusfar el pH hasta 5 - 7, preferentemente 5.5 - 6.5 con un ajustador de pH.
El método mucho más preferente para preparar la composición farmacéutica de la presente invención comprende mezclar al menos un agente dispersante, una solución ácida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua, y otro/s ingrediente/s o disolvente/s opcional/es para preparar una suspensión acuosa que comprende cristal de rebamipida, añadir una base a la misma para ajustar el pH de la suspensión acuosa hasta 3 - 7, dispersar y/o dializar la suspensión acuosa, ajustar el pH de la suspensión acuosa hasta 5 - 7, y después añadir un agente potenciador de viscosidad a la misma y opcionalmente añadir un agente conservante (agente antiséptico), un agente isotónico, un agente edulcorante, y un saborizante a la misma.
Según lo que se menciona más arriba, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un parahidroxibenzoato como agente conservante (agente antiséptico), un agente isotónico no iónico como agente isotónico, stevia como agente edulcorante, y un saborizante, un ajustador de pH, preferentemente, 0.5 mg/ml - 2 mg/ml de parahidroxibenzoato de metilo, 0.1 mg/ml - 0.8 mg/ml de parahidroxibenzoato de etilo, un agente isotónico no iónico cuya cantidad se ajusta para fabricar la composición isotónica, 0.5 mg/ml - 1 mg/ml de stevia, y un saborizante, y un ajustador de pH que se añade para ajustar el pH hasta 5.5 - 6.5, que no hace que la rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm se agregue, previene el crecimiento bacteriano en el producto de la invención en el mercado farmacéutico, reduce el sabor amargo de rebamipida para que la presente composición sea administrada en la cavidad oral, y previene la irritación en la cavidad oral. En el punto anterior, la presente invención es muy útil en la utilidad industrial.
El uso de la presente composición farmacéutica incluye la prevención y/o tratamiento del trastorno de la mucosa en la cavidad oral y/o trastorno de la mucosa en la faringe, preferentemente la prevención y/o tratamiento del trastorno de la mucosa en la cavidad oral provocada por radiación y quimioterapia en la terapia de cáncer. Más preferentemente, la misma incluye la prevención y/o tratamiento del trastorno de la mucosa en la cavidad oral provocada por radiación en el tratamiento de cáncer de cuello y cabeza. Además, también es útil para prevenir o tratar la xerostomía y/o hiposalivación.
Como método para utilizar la presente composición farmacéutica, es útil para prevenir y/o tratar el trastorno de la mucosa en la cavidad oral para administrar la presente composición en la cavidad oral (gárgaras) y preferentemente tragar la composición farmacéutica (agitar y deglutir). El volumen de dosificación es 3 mi - 20 mi, preferentemente 5 mi - 10 mi, más preferentemente 7 mi - 8 mi, por una vez. La anterior gárgara o una preparación liquida para agitar y deglutir preferentemente se repite dos veces a 6 veces, preferentemente 4 veces a 6 veces, más preferentemente 4 veces por día. La formulación de suspensión hasta ahora conocida que comprende rebamipida es una formulación de suspensión que comprende 1 - 2 mg/ml de rebamipida con un tamaño medio de partícula de 1 pm o más. Tal como se muestra en el Ejemplo Comparativo 1 , sin embargo, dicha formulación no tiene ningún efecto de cicatrización para la úlcera oral en un modelo de rata con estomatitis aún cuando la concentración es 20 mg/ml.
Mientras tanto, la suspensión acuosa de la presente invención que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm (preferentemente, 300 nm) en donde la viscosidad de la preparación líquida está en el intervalo de 10 mPa-s - 500 mPa-s (preferentemente, 20 mPa-s - 300 mPa s) tuvo potente efecto cicatrizante para la úlcera oral en un modelo de rata con estomatitis cuando la concentración es 20 mg/ml en el que una formulación hasta ahora conocida (por ejemplo, Ejemplo Comparativo 1 ) o una formulación fuera de la presente invención (por ejemplo Ejemplos Comparativos 2 y 3) no tuvieron ningún efecto.
La composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse como gárgara o una preparación líquida para agitar y deglutir. En el caso de la prevención y tratamiento del trastorno de la mucosa en la cavidad oral provocada por radiación en el tratamiento de cáncer de cuello y cabeza, la preparación líquida para agitar y deglutir es más preferentemente debido a que el trastorno puede estar acompañado de faringitis y esoíagitis. En el caso de preparación liquida para agitar y deglutir, la composición farmacéutica preferentemente tiene un potente efecto de los mismos para hacer que la dosis sea reducida en consideración de los efectos colaterales sistémicós. La composición farmacéutica de la presente invención también es útil en este punto.
Efecto de la invención La composición farmacéutica de la presente invención que tiene un potente efecto cicatrizante para la úlcera oral en un modelo de rata con estomatitis, es muy útil como medicamento para tratar la estomatitis que ha sido un problema en la terapia de cáncer, y también significativo en la utilidad industrial. Además, se descubrió que la composición de la presente invención puede inhibir la úlcera oral en un modelo de rata irradiada. De ese modo, se sugiere que la presente composición farmacéutica tiene un efecto cicatrizante para la úlcera oral así como un potente efecto de prevención para el trastorno de la mucosa en la cavidad oral (estomatitis) provocada por radiación que ha sido un problema en el tratamiento de cáncer de cuello y cabeza. De ese modo, la presente invención puede hacer posible continuar una radioterapia clínica, y se sugiere que la presente invención eleve el puntaje del tratamiento para el cáncer de cuello y cabeza.
Además, la presente invención puede mantener la estabilidad de distribución en el mercado farmacéutico sin agregar la rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm. Y, la presente invención puede prevenir el crecimiento bacteriano en el producto de la invención en el mercado farmacéutico sin agregar la rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm. Además, una solución acuosa en la que la rebamipida simplemente se disuelve tiene un sabor terriblemente amargo y es difícil de ser administrada; mientras que la presente invención no tiene problema de ser administrada, lo que es una preparación líquida para la administración oral que comprende rebamipida con sabor amargo, y puede prevenirse la irritación en la cavidad oral. Según lo que se menciona más arriba, la presente invención tiene propiedades muy útiles como medicamento para tratar la estomatitis que ha sido un problema en la terapia de cáncer, y después se espera contribuir con la terapia de cáncer. De ese modo, la presente invención es una composición farmacéutica bastante útil en el campo médico/industrial.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención es ilustrada en mayor detalle mediante los siguientes ejemplos, pero no deben interpretarse como restrictivos de la misma.
EJEMPLO EJEMPL0 1 Se disolvieron 20 g de carboximetilcelulosa sódica (CMCNa) (7L2P, Ashland) en aproximadamente 400 g de agua purificada. A la misma, se añadieron 28.4 g de ácido clorhídrico concentrado, y agua purificada adicional para preparar 550 g de una solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica (7L2P) - ácido clorhídrico. En forma separada, se añadieron 17.6 g de hidróxido de sodio a aproximadamente 2600 g de agua purificada para preparar un hidróxido de sodio acuoso. Se disolvieron 81.6 g de rebamipida (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) en el hidróxido de sodio acuoso mientras se calentaba la solución, y después se añadió agua purificada a la misma para ajusfar el peso total hasta 2940 g. De la solución preparada de hidróxido de sodio - rebamipida, se tomaron 1470 g de la misma para el siguiente paso.
A la solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica - ácido clorhídrico que se agitó a 5500 rpm con un dispersador (ROBOMIX®, PRIMIX Corporation), se enfrió en baño con hielo, la solución de hidróxido de sodio -rebamipida anterior cuya temperatura se mantuvo en aproximadamente 50°C se añadió gradualmente para hacer precipitar un cristal de rebamipida. Después se añadió la totalidad de la solución de hidróxido de sodio -rebamipida a la misma, la preparación líquida se agitó durante 20 minutos. Después de que se permitió que la preparación líquida repose durante toda la noche, se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N a la preparación liquida para ajusfar el pH de la preparación liquida hasta aproximadamente 5.8.
La suspensión acuosa resultante de rebamipida se dispersó durante 40 minutos con CLEARMIX W-MOTION (M Technique Co., Ltd.) en donde el rotor se fijó en aproximadamente 18000 rpm, y la criba se fijó en aproximadamente 16000 rpm. La preparación líquida se concentró/desalinizó con un sistema de diálisis (Pellicon® 2 Mini, MILLIPORE).
Después de medir la concentración de rebamipida en la muestra concentrada/desalinizada, se añadieron carboximetilcelulosa sódica (CELLOGEN PRS, DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU CO.,LTD.), D-sorbitol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) y agua purificada a la muestra para preparar la suspensión de rebamipida al 2% de manera que las concentraciones de carboximetilcelulosa sódica (CELLOGEN PRS) y D-sorbitol fueran 3 % y 4 %, respectivamente.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosimetro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO..LTD.) era 33 mPa s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3000J, Shímadzu Corporation). El tamaño medio de partícula era 0.18 pm (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 1.70-0.20 i).
EJEMPLO COMPARATIVO 1 De conformidad con las cantidades definidas en el siguiente cuadro, se disolvieron carboximetilcelulosa sódica (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) y D-sorbitol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) en 100 mi de agua purificada, y el pH de la solución se ajustó hasta 6.0 - 6.2. Después, se añadió rebamipida en polvo (Otsuka Pharmaceutical, Co., Ltd.) a la solución para preparar la suspensión de rebamipida al 2%.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosímetro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO., LTD.) era 12 mPa s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3000J, Shimadzu Corporation). El tamaño medio de partícula era 13.9 pm (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 2.00-0.20 i).
Ensayo 1 Se indujo la úlcera oral por método de cauterización según lo mencionado más abajo. En detalle, la rata criada normalmente se anestesió por inhalación de isoflurano. En posición dorsal, las mandíbulas inferior y superior de la rata se abrieron con un retractor costal para obtener un campo visual, y el centro de la mucosa bucal interna izquierda se cauterizó en un círculo (diámetro: 3 - 4 mm) poniéndolo en contacto con una punta monopolar que tiene un diámetro de 2 mm, durante aproximadamente 10 - 20 segundos (salida de potencia: 20) para inducir la úlcera oral. Después del tratamiento de cauterización, la rata se colocó de nuevo en la jaula de cria y se despertó en la misma en forma natural.
El día en que se indujo la úlcera oral se definió como el día de inicio (Día 0). Dos días después de la inducción de la úlcera oral (Día 2), las ratas tratadas se dividieron en grupos por predeterminados por aleatorización estratificada en base al peso corporal. A partir del tercer día después de la inducción de la úlcera oral con el método de cauterización (Día 3), se administraron por vía intraoral la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo 1 , la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo Comparativo 1 , y cada disolvente de las mismas (es decir, cada disolvente obtenido excluyendo la rebamipida del Ejemplo y el Ejemplo Comparativo) a las ratas en un volumen de 0.5 ml/kg, cuatro veces por día (aproximadamente a las 8:00, 1 1 :00, 14:00 y 17:00) durante 5 días. Las ratas se anestesiaron por inhalación de isoflurano y se colocaron en posición de decúbito lateral izquierda, y después se les administró cada muestra de ensayo en la cavidad oral izquierda que tenia úlcera oral después de abrir la boca con fórceps o un retractor costal.
El área de la úlcera oral se midió el Día 8. El área de la úlcera oral en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo 1 se redujo significativamente, en comparación con el grupo tratado con el disolvente (n = 6, p < 0.01 , ensayo t). El índice de reducción del área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida del Ejemplo 1 fue 20.1 % en comparación con el área de úlcera en el grupo tratado con el disolvente.
Por otro lado, el área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo Comparativo 1 no se redujo significativamente para el grupo tratado con el disolvente (n = 6, n.s., ensayo t). El índice de reducción del área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida del Ejemplo Comparativo 1 fue 8.7 % en comparación con el área de úlcera en el grupo tratado con el disolvente.
EJEMPLO 2 Se disolvieron 40 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en aproximadamente 400 g de agua purificada. A la misma, se añadieron 28.4 g de ácido clorhídrico concentrado, y agua purificada adicional para preparar 550 g de una solución acuosa de HPMC (TC-5E) - ácido clorhídrico. En forma separada, se añadieron 17.6 g de hidróxido de sodio a aproximadamente 2600 g de agua purificada para preparar un hidróxido de sodio acuoso. Se disolvieron 81.6 g de rebamipida (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en el hidróxido de sodio acuoso mientras se calentaba la solución, y después se añadió agua purificada a la misma para ajustar el peso total hasta 2940 g. De la solución preparada de hidróxido de sodio - rebamipida, se sacaron 1470 g de la misma para el siguiente paso.
A la solución acuosa de HPMC (TC-5E) - ácido clorhídrico que se agitó a 5500 rpm con un dispersador (ROBOMIX®, PRIMIX Corporation), se enfrió en baño con hielo, se añadió gradualmente la solución anterior de hidróxido de sodio - rebamipida cuya temperatura se mantuvo en aproximadamente 50°C para hacer precipitar un cristal de rebamipida.
Después de que se añadió la totalidad de hidróxido de sodio - rebamipida a la misma, la preparación líquida se agitó durante 20 minutos. Después de que se permitió que la preparación líquida repose durante toda la noche, se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N a la preparación líquida para ajustar el pH de la preparación líquida hasta aproximadamente 5.8.
La suspensión acuosa resultante de rebamipida se dispersó durante 40 minutos con CLEARMIX W-MOTION (M Technique Co., Ltd.) en donde el rotor se fijó en aproximadamente 18000 rpm, y la criba se fijó en aproximadamente 16000 rpm. La preparación líquida se concentró/desalinizó con un sistema de diálisis (Pellicon® 2 Mini, MILLIPORE).
Después de medir la concentración de rebamipida en la muestra concentrada/desalinizada, se añadieron hidroxipropilcelulosa (HPC-L, NIPPON SODA CO., LTD.), D-sorbitol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) y se agregó agua purificada a la muestra para preparar la suspensión de rebamipida al 2% de manera que las concentraciones de hidroxipropilcelulosa y D-sorbitol fueran 2 % y 4 %, respectivamente.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosímetro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO..LTD.) era 42 mPa-s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3000J, Shimadzu Corporation). El tamaño medio de partícula era 0.17 pm (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 1.70-0.20 i).
EJEMPLO COMPARATIVO 2 Después de medir la concentración de rebamipida en la muestra concentrada/desalinízada preparada en el Ejemplo 2, se añadieron D-sorbitol y agua purificada a la muestra para preparar la suspensión de rebamipida al 2% de manera que las concentraciones de D-sorbitol fuera 4 %.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosímetro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO, LTD.) era 8 mPa-s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3000J, Shimadzu Corporation). El tamaño medio de partícula era 0.08 pm (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 1.70-0.20 i).
Ensayo 2 Según lo mencionado en el Ensayo 1 , se indujo la úlcera oral en ratas, y después las ratas se dividieron en grupos predeterminados. A partir del tercer día después de la inducción de úlcera oral por método de cauterización (Día 3), se administró por vía intraoral la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo 2, la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo Comparativo 2, y cada disolvente de las mismas (es decir, cada disolvente obtenido excluyendo la rebamipida del Ejemplo y el Ejemplo Comparativo) a las ratas en un volumen de 0.5 ml/kg, cuatro veces por día (aproximadamente a las 8:00, 1 1 :00, 14:00 y 17:00) durante 5 días. Las ratas se anestesiaron por inhalación de isoflurano y se colocaron en posición de decúbito lateral izquierda, y después se les administró cada muestra de ensayo en la cavidad oral izquierda que tenía úlcera oral después de abrir la boca con fórceps o un retractor costal.
Se midió el área de la úlcera oral el Día 8. El área de la úlcera oral en el grupo tratado con suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo 2 se redujo significativamente, en comparación con el grupo tratado con el disolvente (n = 6, p < 0.05, ensayo t). El índice de reducción del área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida del Ejemplo 2 era 18.1 % en comparación con el área de úlcera en el grupo tratado con el disolvente.
Por otro lado, el área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo Comparativo 2 no se redujo significativamente para el grupo tratado con el disolvente (n = 6, n.s., ensayo t). El índice de reducción del área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida del Ejemplo Comparativo 2 era 10.2 % en comparación con el área de úlcera en el grupo tratado con el disolvente.
EJEMPLO 3 Se disolvieron 40 g de polivinilpirrolidona K25 (PVPK25) (BASF) en aproximadamente 400 g de agua purificada. A la misma, se añadieron 28.4 g de ácido clorhídrico concentrado, y agua purificada adicional para preparar 550 g de una solución acuosa de PVPK25 - ácido clorhídrico. En forma separada, se añadieron 17.6 g de hidróxido de sodio a aproximadamente 2600 g de agua purificada para preparar un hidróxido de sodio acuoso. Se disolvieron 81.6 g de rebamipida (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en el hidróxido de sodio acuoso mientras se calentaba la solución, y después se añadió agua purificada a la misma para ajusfar el peso total hasta 2940 g. De la solución preparada de hidróxido de sodio - rebamipida, se sacaron 1470 g de la misma para el siguiente paso.
A la solución acuosa de PVPK25 - ácido clorhídrico que se agitó a 5500 rpm con un dispersador (ROBOMIX®, PRIMIX Corporation), se enfrió en baño con hielo, se añadió gradualmente la solución anterior de hidróxido de sodio - rebamipida cuya temperatura se mantuvo en aproximadamente 50°C para hacer precipitar un cristal de rebamipida. Después de que se añadió la totalidad de la solución de hidróxido de sodio - rebamipida a la misma, la preparación líquida se agitó durante 20 minutos. Después de que se permitió que la preparación líquida repose durante toda la noche, se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N a la preparación líquida para ajustar el pH de la preparación líquida hasta aproximadamente 5.8.
La suspensión acuosa resultante de rebamipida se dispersó durante 40 minutos con CLEARMIX W-MOTION (M Technique Co., Ltd.) en donde el rotor se fijó en aproximadamente 18000 rpm, y la criba se fijó en aproximadamente 16000 rpm. La preparación liquida se concentró/desalinizó con un sistema de diálisis (Pellicon® 2 Mini, MILLIPORE).
Después de medir la concentración de rebamipida en la muestra concentrada/desalinizada, se añadieron polivinilpirrolidona K90 (PVPK90) (BASF), stevia (Steviron® C, Morita Kagaku Kogyo Co .Ltd ), D-sorbitol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y agua purificada a la muestra para preparar la suspensión de rebamipida al 2% de manera que las concentraciones de polivinilpirrolidona K90, stevia, y D-sorbitol fueran 3 %, 0.05 %, y 4 %, respectivamente.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosímetro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO..LTD.) era 25 mPa-s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3000J, Shimadzu Corporation). El tamaño medio de partícula era 0.09 pm (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 1.70-0.20 i).
EJEMPLO 4 Se disolvieron 20 g de polivinilpirrolidona K30 (PVPK30) (BASF) en aproximadamente 400 g de agua purificada. A la misma, se añadieron 28.4 g de ácido clorhídrico concentrado, y agua purificada adicional para preparar 550 g de una solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhídrico. En forma separada, se añadieron 17.6 g de hidróxido de sodio a aproximadamente 2600 g de agua purificada para preparar un hidróxido de sodio acuoso. Se disolvieron 81.6 g de rebamipida (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en el hidróxido de sodio acuoso mientras se calentaba la solución, y después se añadió agua purificada a la misma para ajustar el peso total hasta 2940 g. De la solución preparada de hidróxido de sodio - rebamipida, se sacaron 1470 g de la misma para el siguiente paso.
A la solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhídrico que se agitó a 3000 rpm con un dispersador (ROBO IX®, PRIMIX Corporation), se enfrió en baño con hielo, se añadió gradualmente la solución anterior de hidróxido de sodio - rebamipida cuya temperatura se mantuvo en aproximadamente 50°C para hacer precipitar un cristal de rebamipida. Después de que se añadió la totalidad de la solución de hidróxido de sodio - rebamipida á la misma, la preparación liquida se agitó durante 30 minutos. Después de que se permitió que la preparación liquida repose durante toda la noche, se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N a la preparación liquida para ajustar el pH de la preparación liquida hasta aproximadamente 5.8.
La suspensión acuosa resultante de rebamipida se dispersó durante 40 minutos con CLEARMIX W-MOTION (M Technique Co., Ltd.) en donde el rotor se fijó en aproximadamente 18000 rpm, y la criba se fijó en aproximadamente 16000 rpm. La preparación liquida se concentró/desalinizó con un sistema de diálisis (Pellicon® 2 ini, MILLIPORE).
Después de medir la concentración de rebamipida en la muestra concentrada/desalinizada, se añadieron pululano, stevia (Steviron® C, Morita Kagaku Kogyo Co.,Ltd.), D-sorbitol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), metilparabeno, y agua purificada a la muestra para preparar la suspensión de rebamipida al 2% de manera que las concentraciones de pululano, stevia, D-sorbitol, y metilparabeno fueran 5 %, 0.05 %, 4 % y 0.1 %, respectivamente.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosirnetro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO. ,LTD.) era 27 mPa s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3000J, Shimadzu Corporation). El tamaño medio de partícula era 0.17 pm (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 1.70-0.20 i).
EJEMPLO COMPARATIVO 3 Se disolvieron 20 g de polivinilpirrolidona K30 (PVPK30) (BASF) en aproximadamente 400 g de agua purificada. A la misma, se añadieron 28.4 g de ácido clorhídrico concentrado, y agua purificada adicional para preparar 550 g de una solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhídrico. En forma separada, se añadieron 17.6 g de hidróxido de sodio a aproximadamente 2600 g de agua purificada para preparar un hidróxido de sodio acuoso. Se disolvieron 81.6 g de rebamipida (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en el hidróxido de sodio acuoso mientras se calentaba la solución, y después se añadió agua purificada a la misma para ajusfar el peso total hasta 2940 g. De la solución preparada de hidróxido de sodio - rebamipida, se sacaron 1470 g de la misma para el siguiente paso.
A la solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhídrico que se agitó a 3000 rpm con un dispersador (ROBOMIX®, PRIMIX Corporation), se enfrió en baño con hielo, se añadió gradualmente la solución anterior de hidróxido de sodio - rebamipida cuya temperatura se mantuvo en aproximadamente 50°C para hacer precipitar un cristal de rebamipida. Después de que se añadió la totalidad de solución de hidróxido de sodio - rebamipida a la misma, la preparación líquida se agitó durante 30 minutos. Después de que se permitió que la preparación líquida repose durante toda la noche, se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N a la preparación líquida para ajustar el pH de la preparación líquida hasta aproximadamente 5.8.
La suspensión acuosa resultante de rebamipida se dispersó durante 40 minutos con CLEARMIX W-MOTION (M Technique Co., Ltd.) en donde el rotor se fijó en aproximadamente 18000 rpm, y la criba se fijó en aproximadamente 16000 rpm. La preparación líquida se concentró/desalinizó con un sistema de diálisis (Pellicon® 2 Mini, MILLIPORE).
Después de medir la concentración de rebamipida en la muestra concentrada/desalinizada, se añadieron polivinilpirrolidona K90 (PVPK90) (BASF), stevia (Steviron® C, Morita Kagaku Kogyo Co.,Ltd.), D-sorbitol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), metilparabeno, y agua purificada a la muestra para preparar la suspensión de rebamipida al 2% de manera que las concentraciones de polivinilpirrolidona K90, stevia, D-sorbitol, y metilparabeno fueran 1 %, 0.05 %, 4 %, y 0.1 %, respectivamente.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosimetro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO..LTD.) era 5 mPa-s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3000J, Shimadzu Corporation) El tamaño medio de partícula era 0.09 pm (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 1.70-0.20 i).
Ensayo 3 Según lo mencionado en el Ensayo 1 , se indujo la úlcera oral en las ratas, y después las ratas se dividieron en grupos predeterminados. A partir del tercer día después de la inducción de úlcera oral por método de cauterización (Día 3), se administraron por vía intraoral la suspensión de rebamipida al 2% de los Ejemplos 3 y 4, la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo Comparativo 3, y cada disolvente de las mismas (es decir, cada disolvente obtenido excluyendo la rebamipida de los Ejemplos y el Ejemplo Comparativo) a las ratas en un volumen de 0.5 ml/kg, cuatro veces por día (aproximadamente a las 8:00, 1 1 :00, 14:00 y 17:00) durante 5 días. Las ratas se anestesiaron por inhalación de isoflurano y se colocaron en posición de decúbito lateral izquierda, y después se les administró cada muestra de ensayo en la cavidad oral izquierda que tenía úlcera oral después de abrir la boca con fórceps o un retractor costal.
Se midió el área de la úlcera oral el Día 8. El área de la úlcera oral en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo 3 se redujo significativamente, en comparación con el grupo tratado con disolvente (n = 6, p < 0.01 , ensayo t). El índice de reducción del área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida era 25.1 % por área de úlcera en el grupo tratado con el disolvente. Además, el área de la úlcera oral en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo 4 se redujo significativamente, en comparación con el grupo tratado con el disolvente (n = 6, p < 0.01 , ensayo t). El índice de reducción del área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida era 24.8 % en comparación con el área de úlcera en el grupo tratado con el disolvente.
Por otro lado, el área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida al 2% del Ejemplo Comparativo 3 no se redujo significativamente para el grupo tratado con el disolvente (n = 6, n.s., ensayo t). El índice de reducción del área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida era 1 1.9 % en comparación con el área de úlcera en el grupo tratado con el disolvente.
EJEMPLO 5 Se disolvieron 20 g de polivinilpirrolidona K30 (PVPK30) (BASF) en aproximadamente 400 g de agua purificada. A la misma, se añadieron 28.4 g de ácido clorhidrico concentrado, y agua purificada adicional para preparar 550 g de una solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhidrico. En forma separada, se añadieron 8.8 g de hidróxido de sodio a aproximadamente 1300 g de agua purificada para preparar un hidróxido de sodio acuoso. Se disolvieron 40.8 g de rebamipida (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) en el hidróxido de sodio acuoso mientras se calentaba la solución, y después se añadió agua purificada a la misma para ajusfar el peso total hasta 1470 g de una solución de hidróxido de sodio - rebamipida.
A la solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhidrico que se agitó a 3000 rpm con un dispersador (ROBOMIX®, PRIMIX Corporation), se enfrió en baño con hielo, se añadió gradualmente la solución anterior de hidróxido de sodio - rebamipida cuya temperatura se mantuvo a 50 - 55°C para hacer precipitar un cristal de rebamipida. Después de que se añadió la totalidad de la solución de hidróxido de sodio - rebamipida a la misma, la preparación liquida se agitó durante 30 minutos. Después de desgasificar la preparación liquida, se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N a la preparación liquida para ajustar el pH de la preparación liquida hasta aproximadamente 6.0.
La suspensión acuosa resultante de rebamipida se dispersó durante 60 minutes con CLEARMIX W-MOTION (M Technique Co., Ltd.) en donde el rotor se fijó en aproximadamente 18000 rpm, y la criba se fijó en aproximadamente 16000 rpm. La preparación líquida se concentró/desalinizó con un sistema de diálisis (Pellicon® 2 Mini, MILLIPORE).
La concentración de rebamipida en la muestra concentrada/desalinizada era 3.13 % en p/v. A 193.6 g de la preparación líquida se añadieron 6 g de polivinilpirrolidona K90 (PVPK90) (BASF), 6 g de pululano (Hayashibara Co., Ltd.), 11.4 g de D-sorbitol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), 0.21 g de stevia (Steviron® C, Morita Kagaku Kogyo Co., Ltd ), 0.30 g de parahidroxibenzoato de metilo (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y 0.24 g de saborizante de frutilla (San-Ei Gen F.F.I .Inc ), y después se añadió agua purificada a la misma para ajustar el volumen total hasta 300 mi. Después de que los aditivos anteriores se disolvieran completamente, el pH de los mismos se ajustó hasta 6.2 con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosímetro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO..LTD.) era 50 mPa s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3000J, Shímadzu Corporation). El tamaño medio de partícula era 0.11 pm (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 1.70-0.20 i).
EJEMPLO 6 Se disolvieron 10 g de polivinilpirrolidona K30 (PVPK30) (BASF) en aproximadamente 400 g de agua purificada. A la misma, se añadieron 28.4 g de ácido clorhídrico concentrado, y agua purificada adicional para preparar 550 g de una solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhídrico. En forma separada, se añadieron 8.8 g de hidróxido de sodio a aproximadamente 1300 g de agua purificada para preparar un hidróxido de sodio acuoso. Se disolvieron 40.8 g de rebamipida (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en el hidróxido de sodio acuoso mientras se calentaba la solución, y después se añadió agua purificada a la misma para ajustar el peso total hasta 1470 g de una solución de hidróxido de sodio - rebamipida.
A la solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhídrico que se agitó a 3000 rpm con un dispersador (ROBOMIX®, PRIMIX Corporation), se enfrió en baño con hielo, se añadió gradualmente la solución anterior de hidróxido de sodio - rebamipida cuya temperatura se mantuvo a 50 - 55°C para hacer precipitar un cristal de rebamipida. Después de que se añadió la totalidad de la solución de hidróxido de sodio - rebamipida a la misma, la preparación líquida se agitó durante 30 minutos. Después de desgasificar la preparación líquida, se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N a la preparación líquida para ajustar el pH de la preparación líquida hasta aproximadamente 6.0.
La suspensión acuosa resultante de rebamipida se dispersó durante 60 minutos con CLEARMIX W-MOTION (M Technique Co., Ltd.) en donde el rotor se fijó en aproximadamente 18000 rpm, y la criba se fijó en aproximadamente 16000 rpm. La preparación líquida se concentró/desalinizó con un sistema de diálisis (Pellicon® 2 Mini, MILLIPORE).
La concentración de rebamipida en la muestra concentrada/desalinizada era 4.98 % en p/v. A 243.6 g de la preparación líquida se añadieron 6 g de polivinilpirrolidona K90 (PVPK90) (BASF), 6 g de pululano (Hayashibara Co., Ltd.), 11.4 g de D-sorbitol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), 0.21 g de stevia (Steviron® C, Morita Kagaku Kogyo Co., Ltd.), 0.30 g de parahidroxibenzoato de metilo (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y 0.24 g de saborizante de frutilla (San-Ei Gen F.F.I.,lnc), y después se añadió agua purificada a la misma para ajusfar el volumen total hasta 3O0 mi. Después de que los aditivos anteriores se disolvieran completamente, el pH de los mismos se ajustó hasta 6.2 con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosimetro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO.,LTD.) era 140 mPa-s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3000J, Shimadzu Corporation). El tamaño medio de partícula era 0.17 µ?? (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 1.70-0.20 i).
EJEMPLO 7 Se disolvieron 40 g de polivinilpirrolidona K30 (PVPK30) (BASF) en aproximadamente 400 g de agua purificada. A la misma, se añadieron 28.4 g de ácido clorhídrico concentrado, y agua purificada adicional para preparar 550 g de una solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhídrico. En forma separada, se añadieron 8.8 g de hidróxido de sodio a aproximadamente 1300 g de agua purificada para preparar un hidróxido de sodio acuoso. Se disolvieron 40.8 g de rebamipida (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en el hidróxido de sodio acuoso mientras se calentaba la solución, y después se añadió agua purificada a la misma para ajustar el peso total hasta 1470 g de una solución de hidróxido de sodio - rebamipida.
A la solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhídrico que se agitó a 3000 rpm con un dispersador (ROBOMIX®, PRIMIX Corporation), se enfrió en baño con hielo, se añadió gradualmente la solución anterior de hidróxido de sodio - rebamipida cuya temperatura se mantuvo a 50 - 55°C para hacer precipitar un cristal de rebamipida. Después de que se añadió la totalidad de solución de hidróxido de sodio - rebamipida a la misma, la preparación líquida se agitó durante 30 minutos. Después de desgasificar la preparación líquida, se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N a la preparación líquida para ajustar el pH de la preparación líquida hasta aproximadamente 6.0.
La suspensión acuosa resultante de rebamipida se dispersó durante 60 minutos con CLEARMIX W-MOTION (M Technique Co., Ltd.) en donde el rotor se fijó en aproximadamente 18000 rpm, y la criba se fijó en aproximadamente 16000 rpm. La preparación liquida se concentró/desalinizó con un sistema de diálisis (Pellicon® 2 Mini, MILLIPORE).
La concentración de rebamipida en la muestra concentrada/desalinizada era 2.29 % en p/v. A 132.1 g de la preparación liquida se añadieron 6 g de polivinilpirrolidona K90 (PVPK90)(BASF), 6 g de pululano (Hayashibara Co., Ltd.), 1.4 g de D-sorbitol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), 0.21 g de stevia (Steviron® C, Morita Kagaku Kogyo Co. ,Ltd.), 0.30 g de parahidroxibenzoato de metilo (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y 0.24 g de saborizante de frutilla (San-Ei Gen F.F.L.Inc), y después agua purificada se añadió a la misma para ajustar el volumen total hasta 300 mi. Después de que los aditivos anteriores se disolvieran completamente, el pH de los mismos se ajustó hasta 6.2 con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosírnetro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO .LTD.) era 26 mPa s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3O00J, Shimadzu Corporation). El tamaño medio de partícula era 0.18 pm (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 1 .70-0.20 i).
Ensayo 4 Según lo mencionado en el Ensayo 1 , se indujo la úlcera oral en las ratas, y las ratas se dividieron en grupos predeterminados. A partir del tercer día después de la inducción de úlcera oral por método de cauterización (Día 3), se administraron por vía intraoral las suspensiones de rebamipida al 1 %, 2%, y 4% de los Ejemplos 7, 5 y 6, respectivamente, y el disolvente de las mismas (es decir, el disolvente obtenido excluyendo la rebamipida del Ejemplo) a las ratas en un volumen de 0.5 ml/kg, cuatro veces por día (aproximadamente a las 8:00, 1 1 :00, 14:00 y 17:00) durante 5 días. Las ratas se anestesiaron por inhalación de isoflurano y se colocaron en posición de decúbito lateral izquierda, y después se les administró cada muestra de ensayo en la cavidad oral izquierda que tenía úlcera oral después de abrir la boca con fórceps o un retractor costal.
Se midió el área de la úlcera oral el Día 8, y se calculó el í ndice de reducción del área de la úlcera en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida por aquel del grupo tratado con el disolvente. El área de la úlcera oral en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida al 1 % del Ejemplo 7 se redujo, y el área de la úlcera oral en el grupo tratado con las suspensiones de rebamipida al 2% y 4% de los Ejemplos 5 y 6, respectivamente se redujo significativamente, en comparación con el grupo tratado con el disolvente (n=7, p < O.01 , ensayo t). Los índices de reducción del área de la úlcera en el grupo tratado con las suspensiones de rebamipida al 1 %, 2% y 4% fueron 13.9%, 25.3% y 33.0% en comparación con el área de úlcera en el grupo tratado con el disolvente, respectivamente (n = 7).
EJEMPLO 8 Se disolvieron 60 g de polivinilpirrolidona K30 (PVPK30) (BASF) en aproximadamente 1400 g de agua purificada. A la misma, se añadieron 85.2 g de solución concentrada de ácido clorhídrico, y agua purificada adicional para preparar 1650 g de una solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhídrico. En forma separada, se añadieron 26.4 g de hidróxido de sodio a aproximadamente 4000 g de agua purificada para preparar un hidróxido de sodio acuoso. Se disolvieron 122.4 g de rebamipida (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en el hidróxido de sodio acuoso mientras se calentaba la solución, y después se añadió agua purificada a la misma para ajustar el peso total hasta 4410 g de una solución de hidróxido de sodio - rebamipida.
A la solución acuosa de PVPK30 - ácido clorhídrico que se agitó con un dispersador (CLEARMIX W-MOTION, M Technique Co., Ltd.), se enfrió en baño con hielo, en donde el rotor se fijó en aproximadamente 6000 rpm, y la criba se fijó en aproximadamente 4100 rpm, se añadió gradualmente la solución anterior de hidróxido de sodio - rebamipida cuya temperatura se mantuvo a 50 - 55°C para hacer precipitar un cristal de rebamipida. Después de que se añadió la totalidad de la solución de hidróxido de sodio - rebamipida a la misma, la preparación líquida se agitó durante 30 minutos. Después de desgasificar la preparación líquida, se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N a la preparación líquida para ajustar el pH de la preparación líquida hasta aproximadamente 6.0.
La suspensión acuosa resultante de rebamipida se dispersó durante 180 minutos con CLEARMIX W-MOTION (M Techníque Co., Ltd.) en donde el rotor se fijó en aproximadamente 18100 rpm, y la criba se fijó en aproximadamente 16000 rpm. La preparación líquida se concentró/desalinizó con un sistema de diálisis (Pellicon® 2 Mini, MILLIPORE) y se filtró con un filtro (cápsula Acropak500 0.8/0.45 pm, PALL).
La concentración de rebamipida en la muestra concentrada/desalinízada y filtrada era 5.10 % en p/v. A 792.16 g de la solución se añadieron 10 g de polivinilpirrolidona K90 (PVPK90) (BASF), 20 g de pululano (Hayashibara Co., Ltd.), 38 g de D-sorbitol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), 0.7 g de stevia (Steviron® C, Morita Kagaku Kogyo Co . Ltd ), 1 .30 g de parahidroxibenzoato de metilo (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), 0.55 g de parahidroxibenzoato de etilo (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) y 0.8 g de saborizante de frutilla (San-Ei Gen F.F.L.Inc). Después de que los aditivos anteriores se disolvieran completamente, el pH de los mismos se ajustó hasta 6.2 con hidróxido de sodio y después se añadió agua purificada a los mismos para ajustar el volumen total hasta 1000 mi.
La viscosidad de la suspensión medida con un viscosi metro rotatorio (RC-100A, TOKI SANGYO CO., LTD.) era 37.4 mPa s. El tamaño medio de partícula se midió dispersando la suspensión de rebamipida en agua, con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser (SALD-3000J, Shimadzu Corporation). El tamaño medio de partícula era 0.23 pm (sin irradiación ultrasónica, índice de refracción: 1.70-0.20 i).
Ensayo 5 Se indujo una glositis por irradiación con rayos X según lo mencionado más abajo. En detalle, la rata criada normalmente se anestesió con inyección intraperitoneal de solución de pentobarbital sódico. Para irradiar solamente alrededor de la trompa, el cuerpo de la rata se cubrió con cubiertas dobles de placas de plomo de 0.5 mm de espesor. Las trompas expuestas recibieron una única dosis de 15 Gy de irradiación. Después de la irradiación con rayos X, la rata se colocó nuevamente en una jaula de cria y se despertó en la misma naturalmente El día de la irradiación con rayos X se definió como el día de inicio (Día 0).
Ocho días antes del día de inicio, las ratas se dividieron en grupos predeterminados por aleatorización estratificada en base al peso corporal. A partir de los 7 días antes del día 1 de inicio, se administraron por vía oral a las ratas la suspensión de rebamipida al 1% que se que se preparó mediante un método equivalente al método en el Ejemplo 7 (excepto por la escala de fabricación y las concentraciones de parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de etilo fueron 0.13 % y 0.055 %, respectivamente), la suspensión de rebamipida al 2% que se preparó mediante un método equivalente al método en el Ejemplo 5 (excepto por la escala de fabricación y las concentraciones de parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de etilo fueron 0.13 % y 0.055 %, respectivamente), la suspensión de rebamipida al 4% del Ejemplo 8, y el disolvente de las mismas (es decir, el disolvente obtenido excluyendo la rebamipida del ejemplo) en un volumen de 0.5 ml/kg, seis veces por día durante 14 días (hasta el Día 6).
Se llevó a cabo la irradiación de rayos X en día de inicio (Día 0), y se midió el área de la glositis el Día 7. El área de la glositis en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida se redujo en forma dependiente de la dosis, en comparación con el área de la glositis en el grupo tratado con el disolvente. El área de la glositis en el grupo tratado con la suspensión de rebamipida al 1 % se redujo significativamente en comparación con el grupo tratado con el disolvente (n = 12, p < 0.05, ensayo de Williams). Y también, el área de la glositis en el grupos tratados con las suspensiones de rebamipida al 2% y 4% se redujo significativamente (n = 10 - 11 , p < 0.01 , ensayo de Williams). Cada índice de reducción del área de glositis en los grupos tratados con las suspensiones de rebamipida al 1 %, 2% y 4% fue 23.8%, 49.3% y 58.0% en comparación con el área de glositis en el grupo tratado con el disolvente, respectivamente

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 - Una composición farmacéutica que comprende 10 mg/ml - 50 mg/ml de rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm como ingrediente activo, al menos un agente dispersante, y al menos un agente potenciador de viscosidad, en donde la viscosidad de la preparación liquida está en un intervalo de 10 mPa-s - 500 mPa-s.
2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el tamaño medio de partícula de rebamipida es menor que 300 nm, el contenido de rebamipida es 20 mg/ml - 40 mg/ml, y la viscosidad de la preparación líquida está en un intervalo de 20 mPa-s - 300 mPa s.
3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque el agente dispersante comprende al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, polioxietileno polioxipropilenglicol, y carboximetilcelulosa sódica.
4. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente dispersante comprende polivinilpirrolidona.
5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente dispersante comprende polivinilpirrolidona K25 y/o polivinilpirrolidona K30.
6. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizada además porque el agente potenciador de viscosidad comprende polivinilpirrolidona K90.
7. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizada además porque el agente potenciador de viscosidad comprende pululano.
8. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizada además porque el agente potenciador de viscosidad comprende polivinilpirrolidona K90 y pululano.
9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente potenciador de viscosidad comprende 5 mg/ml - 30 mg/ml de polivinilpirrolidona K90 y 10 mg/ml - 30 mg/ml de pululano.
10 - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, caracterizada además porque el agente potenciador de viscosidad no tiene ninguna acción agregativa para las partículas de rebamipida.
11.- La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, caracterizada además porque se prepara a través de los siguientes pasos mezclar al menos un agente dispersante, una solución acida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua, y otro/s ingrediente/s o disolvente/s opcionales para preparar una suspensión acuosa que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm, y después añadir un agente potenciador de viscosidad a la misma.
12 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque se prepara a través de los siguientes pasos mezclar al menos un agente dispersante, una solución acida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua, y otro/s ingrediente/s o disolvente/s opcionales para preparar una suspensión acuosa que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm, añadir una base a la misma para ajustar el pH de la suspensión acuosa hasta 3 - 7, dispersar y/o dializar la suspensión acuosa, ajustar el pH de la suspensión acuosa hasta 5 - 7, y después añadir un agente potenciador de viscosidad a la misma.
13. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, caracterizada además porque el tamaño medio de partícula de rebamipida es menor que 200 nm.
14. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, caracterizada además porque la forma de rebamipida es un cristal aguja uniforme que tiene el diámetro más largo menor que 1000 nm y el diámetro más corto menor que 60 nm, siempre que el diámetro más largo/el diámetro más corto sea más que 3.
15.- La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14, caracterizada además porque comprende adicionalmente un derivado de parahidroxibenzoato como agente conservante (agente antiséptico).
16.- La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente isotónico, un agente edulcorante, y/o un saborizante.
17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque comprende stevia como un agente edulcorante.
18. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 17, caracterizada además porque está en forma de suspensión acuosa.
19 - Un método para preparar la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18, que comprende mezclar al menos un agente dispersante, una solución ácida acuosa, una solución acuosa que comprende una sal de rebamipida soluble en agua, y otro/s ingrediente/s o disolvente/s opcionales para preparar una suspensión acuosa que comprende rebamipida con un tamaño medio de partícula menor que 500 nm, añadir una base a la misma para ajustar el pH de la suspensión acuosa hasta 3 - 7, dispersar y/o dializar la suspensión acuosa, ajustar el pH de la suspensión acuosa hasta 5 - 7, y después añadir un agente potenciador de viscosidad a la misma y opcionalmente añadir un agente conservante (agente antiséptico) , un agente isotónico, un agente edulcorante, y/o un saborizante a la misma.
20 - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18 para usarse en la prevención y/o tratamiento del trastorno de la mucosa en la cavidad oral.
21. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18 para usarse en la prevención y/o tratamiento del trastorno de la mucosa en la cavidad oral y/o trastorno de la mucosa en la faringe, en donde la composición farmacéutica está adaptada para ser administrable y deglutible por el paciente en una cantidad de 3 mi - 20 mi en la cavidad oral.
22. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el trastorno de la mucosa en la cavidad oral y/o trastorno de la mucosa en la faringe es provocado por radiación y quimioterapia, y la cantidad de la composición farmacéutica está adaptada para ser administrable en la cavidad oral es 5 mi -10 rnl.
23 - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque la composición farmacéutica está adaptada para ser administrable y deglutible repetidamente de dos a seis veces por día.
24 - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque la composición farmacéutica está adaptada para ser administrable y deglutible repetidamente de dos a seis veces por día.
25 - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18 para usarse en la prevención y/o tratamiento de la xerostomía y/o hiposalivación en la cavidad oral.
MX2013010971A 2011-03-24 2012-03-22 Una composicion farmaceutica para tratar una enfermedad en la cavidad oral que comprende rebamipida. MX2013010971A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011066353 2011-03-24
PCT/JP2012/058280 WO2012128394A1 (en) 2011-03-24 2012-03-22 A pharmaceutical composition for treating a disease in the oral cavity comprising rebamipide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013010971A true MX2013010971A (es) 2013-10-07

Family

ID=45932481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013010971A MX2013010971A (es) 2011-03-24 2012-03-22 Una composicion farmaceutica para tratar una enfermedad en la cavidad oral que comprende rebamipida.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20140010882A1 (es)
EP (1) EP2688552A1 (es)
JP (2) JP5841167B2 (es)
KR (1) KR20140020289A (es)
CN (1) CN103429224A (es)
AR (1) AR085527A1 (es)
AU (1) AU2012232062B2 (es)
BR (1) BR112013024034A2 (es)
CA (1) CA2829107A1 (es)
CO (1) CO6801754A2 (es)
EA (1) EA201391379A1 (es)
MX (1) MX2013010971A (es)
SG (1) SG193391A1 (es)
TW (1) TWI547281B (es)
UA (1) UA114600C2 (es)
WO (1) WO2012128394A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015034008A1 (ja) * 2013-09-05 2015-03-12 大塚製薬株式会社 レバミピドの局所止血用途
CN104586762A (zh) * 2014-04-11 2015-05-06 广州仁恒医药科技有限公司 含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法
CN105878245B (zh) * 2015-01-07 2017-12-15 珠海亿胜生物制药有限公司 一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法
DK3265140T3 (da) 2015-03-02 2021-07-19 Medlab Clinical U S Inc Transmukosale og transdermale leveringssystemer
BR112019021391A2 (pt) 2017-04-14 2020-05-05 Capsugel Belgium Nv cápsulas de pululano
EP3610028A1 (en) 2017-04-14 2020-02-19 Capsugel Belgium NV Process for making pullulan
KR101923519B1 (ko) 2018-06-26 2019-02-27 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
JP7132774B2 (ja) 2018-07-09 2022-09-07 日綜産業株式会社 移動足場
KR20200019451A (ko) 2018-08-14 2020-02-24 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
PL3797771T3 (pl) * 2019-09-03 2022-06-27 Square Power Ltd Rebamipid do stosowania w zapobieganiu i leczeniu celiakii
CN114053242A (zh) * 2021-11-19 2022-02-18 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 一种瑞巴派特片及其制备方法
KR102659338B1 (ko) * 2023-05-18 2024-04-19 국제약품 주식회사 안구건조증 치료용 약제학적 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100191191B1 (ko) 1993-10-21 1999-06-15 오쓰까 아끼히꼬 인터루킨-8합성억제의 카르보스티릴 유도체
JP3093661B2 (ja) 1995-10-12 2000-10-03 大塚製薬株式会社 眼疾患治療剤
JP5000835B2 (ja) * 2000-08-25 2012-08-15 千寿製薬株式会社 水性懸濁液剤
JP2002255852A (ja) 2001-03-01 2002-09-11 Toa Eiyo Ltd 口内炎用スプレー製剤
JP2005511521A (ja) * 2001-10-10 2005-04-28 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 加圧ガス状流体による粉末処理
US7879877B2 (en) * 2003-07-30 2011-02-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives for accelerating salivation
TWI363626B (en) * 2004-11-15 2012-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide
WO2006087919A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 難水溶性物質含有微細化組成物
TW200808375A (en) * 2006-05-12 2008-02-16 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrogel suspension and manufacturing process thereof
TWI415629B (zh) * 2006-10-26 2013-11-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法
WO2009022674A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medical composition containing rebamipide

Also Published As

Publication number Publication date
AR085527A1 (es) 2013-10-09
KR20140020289A (ko) 2014-02-18
TWI547281B (zh) 2016-09-01
BR112013024034A2 (pt) 2016-12-13
CN103429224A (zh) 2013-12-04
NZ614970A (en) 2016-01-29
TW201244718A (en) 2012-11-16
JP5841167B2 (ja) 2016-01-13
CO6801754A2 (es) 2013-11-29
JP2014508721A (ja) 2014-04-10
US20140010882A1 (en) 2014-01-09
JP2016094417A (ja) 2016-05-26
SG193391A1 (en) 2013-10-30
CA2829107A1 (en) 2012-09-27
AU2012232062B2 (en) 2017-04-20
WO2012128394A1 (en) 2012-09-27
EP2688552A1 (en) 2014-01-29
EA201391379A1 (ru) 2014-06-30
UA114600C2 (uk) 2017-07-10
AU2012232062A1 (en) 2013-09-26
JP6101332B2 (ja) 2017-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012232062B2 (en) A pharmaceutical composition for treating a disease in the oral cavity comprising rebamipide
RU2467751C2 (ru) Водные фармацевтические суспензии, содержащие ребамипид, и способ их получения
AU2003220058B2 (en) Palatable oral suspension and method
EP2838510B1 (en) Atomoxetine solution
KR20080044245A (ko) 프레드니소론 아세테이트의 경구 현탁제
KR20090014205A (ko) 현탁성 히드로겔과 그의 제조 방법
JP2016532660A (ja) アプレピタント経口液体製剤
CN112566625A (zh) 口服剂量的化学治疗药物悬浮液
WO2019091082A1 (zh) 一种羧甲司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
EP1674088A1 (en) Jelly preparation containing biguanide medicine
AU2018332212B2 (en) Topical formulations of chloroprocaine
JP4607761B2 (ja) 溶液医薬組成物
NZ614970B2 (en) A pharmaceutical composition for treating a disease in the oral cavity comprising rebamipide
CN105327359A (zh) 一种用于治疗口腔疾病的药物及其制备方法
TW201038296A (en) Ibuprofen lysinate oral suspension
JPH0725769A (ja) アロプリノール医薬用液剤ならびにその製造法
JP2023508085A (ja) イブプロフェンおよびフェニレフリンを含んでなる液体組成物
JP4877456B2 (ja) ビグアナイド系薬剤を含有するゼリー製剤
JP2024518225A (ja) 医薬組成物及びアプレピタント注射液並びに凍結乾燥粉末注射剤
JP2005139173A (ja) ビグアナイド系薬剤を含有するゼリー製剤