KR101491965B1 - 레바미피드 함유 수성 현탁액제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 간편한 방법으로 제조 가능하고, 레바미피드의 미세 입자를 응집시키지 않으며 그의 분산 상태를 안정적으로 유지할 수 있는 레바미피드 함유 수성 현탁액제를 제공한다.
레바미피드와 함께 폴리비닐알코올에 더하여 추가로 나트륨염 화합물을 배합하여 레바미피드 함유 수성 현탁액제를 제조한다.

Description

레바미피드 함유 수성 현탁액제 및 그의 제조 방법{AQUEOUS PHARMACEUTICAL SUSPENSIONS CONTAINING REBAMIPIDE AND MANUFACTURING PROCESS THEREOF}
본 발명은 간편한 방법으로 제조 가능하고, 레바미피드의 미세 입자의 분산 상태를 안정적으로 유지할 수 있는 레바미피드 함유 수성 현탁액제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
레바미피드는 소화관에 대한 항염증 작용 및 항궤양 작용을 가져 의약품으로서 사용되고 있다. 또한, 레바미피드는 안과 분야에서도 눈의 각막 및 결막에서 배상 세포를 증가시킴으로써, 점액 성분인 뮤신의 생산량, 점액 및 눈물을 증대시키고, 이에 의해 각막 및 결막을 보호 내지 안정화할 수 있기 때문에, 드라이 아이라 총칭되는 안각막 건조에서 유래하는 질환의 예방이나 치료에 효과적인 것이 알려져 있다(일본 특허 공개 (평)9-301866호 공보 참조).
한편, 레바미피드는 산성 화합물이기 때문에, 눈이나 점막 조직에 대하여 자극이나 장해가 적은 생리적 중성의 pH 영역에서는, 장기간에 걸쳐 안정하고 충분한 용해도를 나타낼 수 없어 수용액 상태로 제제화할 수 없다고 하는 결점이 있다. 또한, 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 등의 계면활성제나 시클로덱스트린 유도체 등의 용해 보조제를 사용하여, 레바미피드를 가용화하여 수용액으로 만들 수 있다. 그러나, 투약시에, 첨가한 각종 계면활성제나 용해 보조제 등의 첨가물이 상기 용액에 포함되는 생체 성분도 용해시킬 우려가 있어 점막의 안정화 및 보호를 목적으로 하는 레바미피드의 목적을 손상시키는 것이 우려된다.
이에 반하여, 레바미피드를 분산시킨 수성 현탁액제로 만들면, 상술한 레바미피드의 저용해성 결점이 극복되어, 레바미피드의 제제화가 가능하다. 그러나, 레바미피드는 통상 침형 결정(평균 입경: 단경 0.1 내지 0.5 μm, 장경 0.2 내지 4 μm)의 일차 입자가 응집되어 이차 입자(평균 입경: 약 10 내지 50 μm)를 형성한 분말형으로 존재하고 있어, 미세 입자 상태로 현탁화가 곤란하다는 문제점이 있다. 그 때문에, 종래 기술에서는 이차 입자를 형성하여 응집된 레바미피드를 미세 입자로서 균질하게 분산시키기 위해서는, 현탁화제로서 알려져 있는 수용성 고분자의 셀룰로오스 유도체 등이나 계면활성제 등을 레바미피드를 함유한 혼합물에 첨가하고, 이것을 또한 고압 균질기, 콜로이드 밀, 터빈형 교반 장치, 고속 전단 회전식 교반 장치, 초음파 장치 등의 특별한 분산ㆍ현탁 장치에서 강력하게 교반하는 것이 불가결하였다.
또한, 종래 기술에서는 만일 레바미피드를 수용액 중에서 미세 입자로서 분산시킬 수 있더라도, 보존 시간이 경과함에 따라서 레바미피드의 미세 입자가 재응집되어 다시 이차 입자를 형성하거나 결정 입자의 증대화를 나타내어, 침강된 현탁 입자가 용이하게 미세 입자로서 재분산되지 않는다고 하는 문제점이 있었다.
이러한 종래 기술을 배경으로 하여, 간편한 방법으로 레바미피드를 미세 입자 상태로 안정적으로 분산시킬 수 있고, 또한 상기 미세 입자의 재응집을 야기하지 않는 레바미피드 함유 수성 현탁액제의 개발이 갈망되고 있다.
본 발명은 상기 종래 기술의 문제점을 감안하여 이루어진 것이며, 간편한 방법으로 제조 가능하고, 레바미피드의 미세 입자를 응집시키지 않으며 그의 분산 상태를 안정적으로 유지할 수 있는 레바미피드 함유 수성 현탁액제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 레바미피드와 함께 폴리비닐알코올을 수용액에 배합함으로써, 특별한 분산ㆍ현탁 장치를 사용하지 않더라도 미세 입자 상태의 레바미피드를 균질하게 분산시킬 수 있고, 또한 레바미피드의 미세 입자의 재응집을 야기하지 않고 현탁 상태를 안정적으로 유지할 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명은 이들 발견에 기초하여 더욱 개량을 거듭함으로써 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 하기에 기재된 레바미피드 함유 수성 현탁액제 및 그의 제조 방법을 제공한다:
항 1. 레바미피드 및 폴리비닐알코올을 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
항 2. 나트륨염 화합물을 더 함유하는 항 1에 기재된 수성 현탁액제.
항 3. 레바미피드를 0.1 내지 30 w/v％ 및 폴리비닐알코올을 0.1 내지 4 w/v％ 함유하는 항 1 또는 항 2에 기재된 수성 현탁액제.
항 4. 점안제인 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
항 5. (1) 물과 폴리비닐알코올을 혼합하여 폴리비닐알코올 함유 수용액을 얻는 제1 공정, 및
(2) 상기 제1 공정에서 얻어진 폴리비닐알코올 함유 수용액에 레바미피드를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여 레바미피드 함유 수성 현탁액제를 얻는 제2 공정
을 포함하는, 레바미피드 함유 수성 현탁액제의 제조 방법.
본 발명의 수성 현탁액제에 따르면, 레바미피드가 미세 입자 상태로 균질하게 분산되어 있고, 또한 장기간 보존하더라도 레바미피드의 미세 입자가 응집을 야기하지 않으며 결정 입자도 증대화되지 않기 때문에, 레바미피드가 미세 입자의 분산 상태를 안정적으로 유지할 수 있고, 침강된 경우에도 손에 의한 진탕으로 용이하게 미세 결정 입자가 균질한 분산 상태로 되돌아갈 수 있다.
또한, 본 발명의 수성 현탁액제에서는 폴리비닐알코올이 존재함으로써, 강력한 교반을 행하기 위한 분산ㆍ현탁 장치(예를 들면, 균질기, 콜로이드 밀, 터빈형 교반 장치, 고속 전단 회전식 교반 장치, 초음파 장치 등)를 요구하지 않고, 통상적인 혼합에 소요되는 정도의 교반으로, 이차 입자를 형성하여 응집된 레바미피드를 미세 입자 상태로 분산시키는 것이 가능해지고 있다. 그 때문에, 본 발명의 수성 현탁액제에는 간편한 방법으로 제제화할 수 있다고 하는 제조상의 이점도 있다.
도 1에는 시험예 2에 있어서 레바미피드의 입도 분포[Q3: 적산 분포(％), 꺾은 선, q3: 빈도 분포(％), 세로 막대]를 측정한 결과를 나타낸다. 도 1 중, A에는 실시예 12의 현탁액에서의 레바미피드의 입도 분포를, B에는 비교예 1의 현탁액에서의 레바미피드의 입도 분포를 나타낸다.
본 발명의 수성 현탁액제는 약리 활성 물질로서 레바미피드를 함유한다.
본 발명에서 사용되는 레바미피드의 원체(原體) 분말은 통상 침형 결정(평균 입경: 단경 0.1 내지 0.5 μm, 장경 0.2 내지 4 μm)의 일차 입자가 응집되어, 이차 입자(평균 입경: 약 10 내지 50 μm)를 형성한 분말형으로 존재한다. 본 발명의 수성 현탁액제에서는 폴리비닐알코올이 존재함으로써, 레바미피드는 평균 입경이 0.1 내지 10 μm, 바람직하게는 0.2 내지 5 μm의 미세 입자로서 분산된 상태를 안정적으로 유지하는 것이 가능해지고 있다. 여기서 평균 입경(μm)이란, 이하의 방법에 의해 산출되는, 즉 레이저 회절ㆍ산란법에 의해 측정된 입도 분포 데이터에 있어서 입경 범위(최대 입경: x1, 최소 입경 xn +1)를 n 분할하고, 하기 계산식에 의해 산출되는 평균값을 평균 입경으로 한다.
[수학식 1]
평균값=10 μ
단,
Figure 112014057355778-pat00001
xj: 입경, qj: 차분％(빈도 분포)
본 발명의 수성 현탁액제에 있어서, 레바미피드의 배합 비율에 대해서는, 적용 부위나 투여 방법 등에 따라서 적절하게 설정할 수 있지만, 바람직하게는 0.1 내지 30 w/v％, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 10 w/v％가 예시된다.
또한, 본 발명의 수성 현탁액제는 상기 레바미피드를 미세 입자 상태로 안정적으로 분산시키기 위해서 폴리비닐알코올을 함유한다.
본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올의 비누화도에 대해서는, 특별히 제한이 없고, 부분 비누화물 또는 완전 비누화물 중 어느 것일 수도 있지만, 레바미피드의 분산성을 한층 향상시킨다고 하는 관점에서는, 부분 비누화물이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올로서, 바람직하게는 평균 비누화도 70 내지 94 몰％, 특히 바람직하게는 평균 비누화도 85 내지 90 몰％의 부분 비누화물이 예시된다. 또한, 여기서 말하는 평균 비누화도는 JIS K 6726 3.5에 따라서 측정되는 값이다.
또한, 본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올의 수용해 점도(20 ℃, 농도 4 중량％의 수용해 점도, 이하, 「4 ％/20 ℃의 점도」라고 표기함)에 대해서는, 특별히 제한되지 않지만, 3 내지 110 mPaㆍs, 특히 20 내지 60 mPaㆍs인 것이 바람직하다. 또한, 여기서 말하는 4 ％/20 ℃의 점도에 대해서는, 「제14 개정 일본 약국방 (일반 시험법, 점도 측정법, 제1법 모세관 점도계법)」에 기재된 방법에 따라서 측정되는 값이고, 구체적으로는 이하의 방법에 의해 측정된다: (1) 폴리비닐알코올의 4 중량％ 수용액을 제조하여 모세관 점도계(우벨로데 점도계)에 넣고, 20 ℃(±0.1 ℃)의 항온수조 중에서 약 20 분간 유지한다. (2) 액면이 모세관 점도계의 윗 표선으로부터 아랫 표선까지 유하(流下)하는 데 소요되는 시간 t(s)를 측정한다. (3) 얻어진 측정값을 이하의 식에 적용하여 4 ％/20 ℃의 점도를 산출한다.
[수학식 2]
동점도υ= Κ(점도계 상수, mm2/s2)×t(측정된 시간, s)
점도η(4 ％/20 ℃의 점도)=υ(동점도)×ρ(시료 액체의 밀도, g/mL)=Κ(점도계 상수, mm2/s2)×t(측정된 시간, s)×ρ(시료 액체의 밀도, g/mL)
본 발명의 수성 현탁액제에 있어서 폴리비닐알코올의 배합 비율에 대해서는, 레바미피드의 배합 비율이나 사용되는 폴리비닐알코올의 종류 등에 따라서 적절하게 설정할 수 있지만, 바람직하게는 0.1 내지 4 w/v％, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 2 w/v％가 예시된다.
또한, 미세 입자형 레바미피드를 균질하면서 안정적으로 분산시킨다고 하는 관점에서, 본 발명의 수성 현탁액제의 바람직한 1 실시 형태로서 레바미피드와 폴리비닐알코올이 상기 배합 비율을 만족시키고, 또한 이들 두 성분의 비율로서, 레바미피드 100 중량부에 대하여 폴리비닐알코올이 2 내지 4000 중량부, 바람직하게는 10 내지 1000 중량부가 되는 비율을 충족시키는 것이 예시된다.
본 발명의 수성 현탁액제는 레바미피드 및 폴리비닐알코올에 더하여 수용액 중에서 용해 가능한 금속염 화합물 및/또는 트리스염 화합물을 함유함으로써, 일차 입자형 레바미피드의 재응집을 한층 더 효과적으로 억제하는 것이 가능해진다.
여기서, 수용액 중에서 용해 가능한 금속염 화합물로서는, 약학적으로 허용되는 한 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 염화나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 숙신산나트륨, 타르타르산나트륨, 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등의 나트륨염 화합물: 염화칼륨, 인산수소칼륨, 인산이수소칼륨, 숙신산칼륨, 타르타르산칼륨, 수산화칼륨, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 시트르산칼륨 등의 칼륨염 화합물; 염화칼슘, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 시트르산칼슘 등의 칼슘염 화합물; 염화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 시트르산마그네슘 등의 마그네슘염 화합물 등이 예시된다. 또한, 수용액 중에서 용해 가능한 트리스염 화합물에 대해서도 약학적으로 허용되는 한 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 트리스(2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 등이 예시된다.
상기 금속염 화합물 및/또는 트리스염 화합물 중에서도 나트륨염 화합물, 특히 염화나트륨에는, 분산된 미세 입자형 레바미피드의 재응집을 억제하는 작용이 높고, 본 발명의 수성 현탁액 제제에 바람직하게 사용된다.
본 발명의 수성 현탁액 제제에 있어서 상기 금속염 화합물 및/또는 트리스염 화합물은 1종의 화합물을 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상의 화합물을 조합하여 사용할 수도 있다.
상기 금속염 화합물 및/또는 트리스염 화합물을 배합하는 경우, 본 발명의 수성 현탁액제에 있어서의 상기 금속염 화합물 및/또는 트리스염 화합물의 농도에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 일례로서 이들 화합물이 총량으로 0.01 내지 3 w/v％, 바람직하게는 0.1 내지 2 w/v％가 되는 농도를 들 수 있다
본 발명의 수성 현탁액 제제의 침투압에 대해서는, 생체에 허용되는 범위 내이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 수성 현탁액 제제를 점안제로 하는 경우이면, 그의 침투압으로서 통상 150 내지 600 mOsm/kg, 바람직하게는 200 내지 400 mOsm/kg, 더욱 바람직하게는 245 내지 365 mOsm/kg이 되는 범위를 들 수 있다. 침투압의 조정은 상술하는 금속염 화합물 및/또는 트리스염 화합물, 또는 당, 당 알코올, 다가 알코올 등을 이용하여 해당 기술 분야에서 공지된 방법으로 행할 수 있다.
또한, 본 발명의 수성 현탁액 제제의 pH에 대해서는, 약학적으로 허용할 수 있는 범위 내이면 특별히 한정되지 않지만, 일례로서 3.0 내지 9.0, 바람직하게는 5.0 내지 7.0을 들 수 있다. pH의 조정은 시트르산, 인산, 아세트산, 이들의 염, 염산, 수산화나트륨 등의 pH 조정제를 이용하여 해당 기술 분야에서 공지된 방법으로 행할 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액 제제에는, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 상기 성분 외에 다른 약리 활성 성분, 보존제, 청량화제, 계면활성제, 향료, 착색료, 킬레이트제, 완충제, 증점제 등을 포함할 수도 있다. 본 발명의 수성 현탁액 제제에 배합 가능한 보존제의 구체적인 예로서는, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 부틸파라벤 등의 파라벤류; 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등의 제4급 암모늄염; 글루콘산클로로헥시딘 등의 구아나이드계 살균제; 에데트산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액 제제는 점안제, 점비제, 흡입 제제(흡입용 분무 장치로 분무된 상태로 흡입되는 경폐 투여 제제) 등의 점막 적용 제제로서 바람직하게 사용되지만, 경구 제제나 주사제 등으로 사용할 수도 있다. 본 발명의 수성 현탁액 제제의 용도로서 특히 바람직하게는 점안제이다.
또한, 본 발명의 수성 현탁액 제제는 겔화제, 증점제, 연고 기재 등을 더 배합하여 겔형 또는 연고형으로 제제화하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 수성 현탁액 제제는 약학적으로 허용되는 물(바람직하게는 정제수 또는 주사용수)에 소정량의 레바미피드 및 폴리비닐알코올, 필요에 따라서 다른 첨가 성분을 배합함으로써 제조된다. 본 발명의 수성 현탁액 제제의 제조 방법으로서, 바람직하게는 하기 제1 및 제2 공정을 포함하는 방법을 들 수 있다:
(1) 물과 폴리비닐알코올을 혼합하여 폴리비닐알코올 함유 수용액을 얻는 제1 공정, 및
(2) 상기 제1 공정에서 얻어진 폴리비닐알코올 함유 수용액에 레바미피드를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여 레바미피드 함유 수성 현탁액제를 얻는 제2 공정.
또한, 레바미피드 및 폴리비닐알코올 이외의 배합 성분에 대해서는, 상기 제1 공정 또는 제2 공정 중 어느 공정에 첨가할 수도 있다. 또한, 상기 제2 공정에서는, 폴리비닐알코올의 작용에 의해서 이차 입자를 형성하여 응집된 분말형 레바미피드가 미세 입자로서 분산되기 쉬워지기 때문에, 특단의 강한 교반이 아니라 범용 프로펠라 교반 장치 등의 약한 교반에서도 레바미피드를 미세 입자 상태로 균질하게 분산시킬 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예 1 내지 4 및 7 내지 12에서 사용한 폴리비닐알코올은 상품명 「Poval 224C」(쿠라레사 제조)(비누화도: 86 내지 89 몰％; 4 ％/20 ℃의 점도: 20 내지 48 mPaㆍs)이다. 또한, 이하의 실시예 5 내지 6에서 사용한 폴리비닐알코올은 상품명「Polyvinylalcohol USP」(스펙트럼 퀄리티 프로덕트(Spectrum Quality Product)사 제조, 미국)(비누화도: 86 내지 89 몰％; 4 ％/20 ℃의 점도: 20 내지 48 mPaㆍs)이다.
Figure 112014057355778-pat00002
레바미피드 이외의 성분을 정제수에 가온 용해시키고, 무균 여과 후, 무균 조작에 의해 미리 멸균된 레바미피드를 여액에 첨가하고, 혼합물을 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 수성 현탁액제를 용량 5 내지 15 mL의 플라스틱제 용기에 무균적으로 분주함으로써 점안제를 제조하였다.
Figure 112014057355778-pat00003
레바미피드 이외의 성분을 정제수에 가온 용해시키고, 무균 여과 후, 무균 조작에 의해 미리 멸균된 레바미피드를 여액에 첨가하고, 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 수성 현탁액제를 용량 5 내지 15 mL의 플라스틱제 용기에 무균적으로 분주함으로써 점안제를 제조하였다.
Figure 112014057355778-pat00004
레바미피드 이외의 성분을 정제수에 가온 용해시키고, 무균 여과 후, 무균 조작에 의해 미리 멸균된 레바미피드를 여액에 첨가하고, 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 수성 현탁액제를 용량 0.3 내지 1 mL의 일회용 플라스틱제 용기에 무균적으로 분주함으로써 점안제를 제조하였다.
Figure 112014057355778-pat00005
레바미피드 이외의 성분을 정제수에 가온 용해시키고, 무균 여과 후, 무균 조작에 의해 미리 멸균된 레바미피드를 여액에 첨가하고, 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 수성 현탁액제를 용량 0.3 내지 1 mL의 일회용 플라스틱제 용기에 무균적으로 분주함으로써 점안제를 제조하였다.
Figure 112014057355778-pat00006
레바미피드 이외의 성분을 정제수에 가온 용해시키고, 무균 여과 후, 무균 조작에 의해 미리 멸균된 레바미피드를 여액에 첨가하고, 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 수성 현탁액제를 용량 0.3 내지 1 mL의 일회용 플라스틱제 용기에 무균적으로 분주함으로써 점안제를 제조하였다.
Figure 112014057355778-pat00007
레바미피드 이외의 성분을 정제수에 가온 용해시키고, 무균 여과 후, 무균 조작에 의해 미리 멸균된 레바미피드를 여액에 첨가하고, 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 수성 현탁액제를 용량 0.3 내지 1 mL의 일회용 플라스틱제 용기에 무균적으로 분주함으로써 점안제를 제조하였다.
Figure 112014057355778-pat00008
레바미피드 이외의 성분을 정제수에 가온 용해시키고, 무균 여과 후, 무균 조작에 의해 미리 멸균된 레바미피드를 여액에 첨가하고, 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 수성 현탁액제를 용량 10 내지 50 mL의 플라스틱제 또는 유리제 용기에 무균적으로 분주함으로써 흡입 제제를 제조하였다. 상기 흡입 제제는 사용시에 용기 내의 흡입 제제의 2 내지 3 mL를 스포이드로 칭량하고, 이것을 흡입용 분무 장치(네뷸라이저)에 주입하여 분무시키고. 이어서 분무된 흡입 제제를 흡입함으로써 환자에게 투여되었다.
Figure 112014057355778-pat00009
레바미피드 이외의 성분을 정제수에 가온 용해시키고, 무균 여과 후, 무균 조작에 의해 미리 멸균된 레바미피드를 여액에 첨가하고, 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 수성 현탁액제를 용량 0.3 내지 5 mL의 일회용 플라스틱제 용기에 무균적으로 분주함으로써 흡입 제제를 제조하였다. 상기 흡입 제제는 사용시에 용기 내의 흡입 제제 전량을 흡입용 분무 장치(네뷸라이저)에 주입하고, 적절하게 다른 흡입 제제 또는 생리 식염수로 희석하여 분무시키고, 이어서 분무된 흡입 제제를 흡입함으로써 환자에게 투여되었다.
Figure 112014057355778-pat00010
폴리비닐알코올을 소정의 정제수의 반량에 용해시키고, 이것에 레바미피드를 첨가하고, 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 또한, 별도로 나머지 정제수에 카르복시비닐 중합체를 용해시키고, 이것에 잔여 성분을 첨가하여 용해시켜 카르복시비닐 중합체 함유 용액을 제조하였다. 이어서, 상기에서 제조한 수성 현탁액제 및 카르복시비닐 중합체 함유 용액을 혼합하면서, pH를 조정하여 겔화시켜 겔형 제제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 겔형 제제를 용량 3 내지 20 mL의 플라스틱제 또는 알루미늄제 튜브에 충전시켰다.
Figure 112014057355778-pat00011
폴리비닐알코올을 소정의 정제수의 반량에 용해시키고, 이것에 레바미피드를 첨가하고, 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 또한, 별도로 나머지 정제수에 카르복시비닐 중합체를 용해시키고, 이것에 잔여 성분을 첨가하여 용해시켜 카르복시비닐 중합체 함유 용액을 제조하였다. 이어서, 상기에서 제조한 수성 현탁액제 및 카르복시비닐 중합체 함유 용액을 혼합하면서, pH를 조정하여 겔화시켜 겔형 제제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 겔형 제제를 용량 3 내지 20 mL의 플라스틱제 또는 알루미늄제 튜브에 충전시켰다.
Figure 112014057355778-pat00012
폴리비닐알코올 및 염화나트륨을 정제수에 용해시켰다. 이것에 레바미피드를 첨가하고, 자기 교반기로 교반하여 수성 현탁액제를 제조하였다. 또한, 별도로 백색 바셀린을 가온 용해시키고, 이것에 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 용해시키고, 적절하게 냉각시키면서 상기에서 제조한 수성 현탁액제를 첨가하고 균질화하여 연고형 제제를 제조하였다. 이렇게 하여 얻어진 연고형 제제를 용량 3 내지 20 mL의 플라스틱제 또는 알루미늄제 연고 튜브에 충전시켰다.
시험예 1 장기 안정성의 평가
상기 실시예 5 및 6의 점안제를 25 ℃, 상대 습도 60 ％의 조건하에서 36 개월간 보존하고, 레바미피드 잔존율, 침투압, pH 및 레바미피드의 평균 입경에 대하여 경시적으로 측정하였다. 또한, 레바미피드의 입경 측정은 레이저 회절법(시마즈(Shimadzu) SALD-3000J)에 의해서 행하였다.
그 결과, 보존 전, 보존 후 12, 24 및 36 개월 모두에 있어서, 레바미피드의 잔존율이 90 ％ 이상, 침투압이 245 내지 325 mOm, pH가 5 내지 7, 평균 입경이 0.5 내지 5 μm를 전부 만족시키고, 장기간 보존 후에도 레바미피드의 미세 입자의 분해나 응집이 생기지 않으며 레바미피드의 미세 입자를 안정한 현탁 상태로 유지된 것이 확인되었다.
시험예 2 평균 입경의 측정
표 1에 나타내는 조성의 현탁액(실시예 12 및 비교예 1)을 다음 절차에 따라서 제조하였다. 우선, 레바미피드 이외의 성분을 정제수에 가온 용해시켰다. 이어서, 이 용액에 레바미피드를 첨가하여 실온에서 자기 교반기에 의한 교반(테플론(등록 상표) 교반자 30 mm 약 500 rpm)을 1 시간 행하여 현탁액을 제조하였다. 얻어진 현탁액 중의 레바미피드의 입경을 레이저 회절법(시마즈 SALD-3000J)에 의해서 행하였다.
Figure 112014057355778-pat00013
얻어진 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1의 A에는 실시예 12의 현탁액에서의 레바미피드의 입도 분포를, B에는 비교예 1의 현탁액에서의 레바미피드의 입도 분포를 나타내었다. 이 결과로부터 폴리비닐알코올의 존재하에서 자기 교반기로 레바미피드를 교반함으로써, 레바미피드가 1 μm 이하의 평균 입경으로 분산되어 있고, 현탁액 중에서 레바미피드는 미세 입자 상태로 분산되어 있는 것이 확인되었다(도 1의 A 참조). 이에 반하여, 폴리비닐알코올의 비존재하에서는, 자기 교반기에 의한 교반에서 레바미피드는 30 μm 이상의 평균 입경으로 분산되어 있고, 현탁액 중에서 레바미피드는 이차 입자를 형성하여 응집된 상태인 것이 확인되었다(도 1의 B 참조).
이상의 결과로부터, 폴리비닐알코올을 사용함으로써 강력한 교반을 행하는 특별한 분산ㆍ현탁 장치를 사용하지 않아도 레바미피드를 미세 입자 상태로 분산시키는 것이 가능해지는 것이 명백하였다.

Claims (6)

  1. 평균 입경이 0.2 내지 5 μm인 레바미피드 미세 입자 및 폴리비닐알코올을 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
  2. 제1항에 있어서, 나트륨염 화합물을 더 함유하는 수성 현탁액제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 레바미피드를 0.1 내지 30 w/v％ 및 폴리비닐알코올을 0.1 내지 4 w/v％ 함유하는 수성 현탁액제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 점안제인 수성 현탁액제.
  5. 제3항에 있어서, 점안제인 수성 현탁액제.
  6. (1) 물과 폴리비닐알코올을 혼합하여 폴리비닐알코올 함유 수용액을 얻는 제1 공정, 및
    (2) 상기 제1 공정에서 얻어진 폴리비닐알코올 함유 수용액에 평균 입경이 0.2 내지 5 μm인 레바미피드 미세 입자를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여 레바미피드 함유 수성 현탁액제를 얻는 제2 공정
    을 포함하는, 레바미피드 함유 수성 현탁액제의 제조 방법.
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