WO2022162254A1 - Composición para su uso en forma de gotas nasales y nebulizadores como antiviral - Google Patents

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WO2022162254A1
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lactoferrin
nasal drops
nasal
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Gabriel SERRANO SANMIGUEL
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Dermopartners,S.L.
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    • C12Y111/01—Peroxidases (1.11.1)
    • C12Y111/01007—Peroxidase (1.11.1.7), i.e. horseradish-peroxidase

Definitions

  • the object of the present invention has application in the field of the medical and pharmaceutical industry since it is a composition that is used to prevent and/or treat bacterial and viral infections.
  • the present invention therefore seeks to provide effective compositions, with local topical application, to calm and stimulate the healing process on the surface of the mucous membrane of the nose and nasopharynx, and thus counteract and reduce the irritating and caustic nature of the catarrhal exudate associated with the above conditions.
  • the invention relates to a new and improved therapeutic agent for local topical application in the treatment of the mucous membrane when it is irritated and/or infected as a consequence of common colds, viral infections including SARS — CoV-2 (COVID-19), chronic sinusitis, allergic rhinitis, etc., and which more specifically includes a combination of lactoferrin with povidone iodine or with lactoperoxidase, both encapsulated in a phosphatidylcholine nanoliposome.
  • PCT/ES2020/070245 of the same inventor and owner that refers to a composition for the treatment and prevention of infections by COVID-19 and other coronaviruses that comprises liposomal lactoferrin.
  • the objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can combat coronavirus infection and/or prevent it.
  • the respiratory virus and new emerging viruses constitute a serious public health problem, which is quickly becoming a global security challenge after causing a global pandemic that is likely to last for several years.
  • the invention includes a set of nasal drops and sprays as well as oral sprays to be used as a prevention method against different viruses.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) respiratory infections, including SARS-CoV-2 (COVID-19), and whose main ingredients include liposomal lactoferrin, lactoperoxidase, povidone-iodine and xylitol.
  • the present invention relates to an aqueous suspension for nasal drops containing liposomal lactoferrin, which is a multifunctional protein with various properties, and the antiseptic povidone-iodine or lactoperoxidase, also encapsulated in phosphatidylcholine liposomes, as main ingredients to be used by intranasal administration for the inactivation of different types of viruses including SAR-CoV-2.
  • liposomes themselves also behave as an important active ingredient. The mechanism of action is related to blockade of ACE2 receptors found on nasal epithelial cells and to disruption of virus spike protein priming induced by lactoferrin and liposome components.
  • Nasal sprays not only block the virus from entering the nose, mouth, and nasofahnge, but also decrease viral load and the severity of clinical manifestations in infected patients.
  • Intranasal ACE2 receptors have been shown to be the key factors in SARS-CoV-2 (COVID-19) infection. Initial viral load is a key determining factor for clinical manifestations.
  • Lactoferrin has been shown to compete with protein S for a place on the host cell membrane, thus preventing binding between the virus and specific receptors.
  • SARS-CoV-2 uses angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) and cellular transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) to enter target cells. Priming of S proteins by host cell proteases is important for viral entry into cells and includes cleavage of S protein at S1/S2 and S2 sites. This protease improves the transmissibility of the virus.
  • Liposomal lactoferrin can act in two ways. First, by binding liposomal lactoferrin to the ACE2 receptor, and on the other hand, liposome components can induce protein changes in TMPRSS2 modifying further cellular entry of SARS-CoV-2 virus.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Polyvinylpyrrolidone polymer with iodine, also known as povidone-iodine, was discovered and marketed as a disinfectant as early as 1955.
  • Povidone-iodine is a water-soluble iodophor (or iodine-releasing agent) consisting of a complex between iodine and a solubilizing carrier polymer, polyvinylpyrrolidone. In aqueous solution, a dynamic equilibrium occurs between free iodine (I2), the active bactericidal agent, and the povidone-iodine complex. Povidone-iodine is of primary interest due to its ability to inactivate a wide range of pathogens, lack of microbial resistance, and long history of clinical use.
  • Lactoperoxidase is a host defense factor found in exocrine secretions, such as milk and saliva, and is believed to contribute to the maintenance of oral and nasopharyngeal hygiene. Lactoperoxidase catalyzes the hydrogen peroxide-dependent oxidation of thiocyanate to hypothiocyanite, which exhibits a bactericidal effect against pathogenic bacteria. The combination of lactoferrin and lactoperoxidase has been reported to suppress oral pathogens more effectively than either agent alone.
  • Xylitol is a polyol that has been used as a sugar substitute in Finland since the 1960s. It is obtained from xylan extracted from hardwood, which has shown multiple health benefits. Xylitol is a sugar alcohol. It is made from xylose, which is a wood sugar. The human body naturally produces about 10 grams a day. So it cannot be considered a drug. It is also well known for its beneficial properties to combat
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) dental caries. It has been widely used in oral health care to prevent cavities due to its antibacterial ability. It is already being used in otorhinolaryngology as a nasal spray and wash for the treatment of rhinosinusitis and the prevention of otitis media. In vitro and animal model studies have demonstrated the antiviral properties of xylitol against human respiratory syncytial virus. Recently, xylitol at a concentration of 5% m/V has been shown to be viricidal and shows antiviral activity against SARS-CoV-2.
  • Liposomal lactoferrin can create a protective shield over human cells in the respiratory tract, preventing virus entry. If the person is already infected, the antiviral protein can stop viral replication and multiplication. Lactoferrin has been shown to be very effective against the common viral flu and in vitro tests have shown that lactoferrin inhibits coronavirus.
  • lactoferrin is capable of inhibiting SARS-CoV-2 in African green monkey kidney epithelial cells and in human adenocarcinomic alveolar basal epithelial cells (A549) at 1 mg/ml, suggesting that lactoferrin has the potential to constitute a biochemical approach to combat the new coronavirus pandemic.
  • A549 human adenocarcinomic alveolar basal epithelial cells
  • lactoferrin has the potential to constitute a biochemical approach to combat the new coronavirus pandemic.
  • in vitro studies more interesting are the results published in Spain where both non-encapsulated lactoferrin and liposomal lactoferrin were able to block viral entry into host cells by interacting with viral and/or cell surface receptors, the activity being of liposomal lactoferrin higher than non-encapsulated lactoferrin.
  • lactoferrin exhibited effective inhibition of SARS-CoV-2 infection with an IC50 of 308 nM and potentiated the efficacy of both remdesivir and hydroxychloroquine. Given its safety profile in humans, these data suggest that lactoferrin is an easily translatable therapeutic adjunct for COVID-19.
  • a nebulizer is contemplated that includes a composition in the form of a nasal solution for inhalation.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) This composition is useful for the treatment of upper respiratory tract infections and inflammatory diseases of the respiratory tract such as bronchial asthma because it has a highly selective local anti-inflammatory action.
  • nasal drops can be used in the prevention and treatment of nasal hypersensitivity, such as allergic rhinitis and vasomotor rhinitis, and inflammatory diseases of the upper respiratory tract, such as rhinitis and sinusitis, using these compounds.
  • This composition then consists of an aqueous suspension for nasal drops, in which the active ingredients lactoferrin and povidone iodine are encapsulated in phosphatidylcholine nanoliposomes that will provide additional virucidal activity, greater penetration into the nasal mucosa, prolonged/delayed release, sprayed. of constant volume, with good redispersibility and high retention capacity after intranasal administration, as well as having a good afterfeel that does not show irritability in the nasal mucosa and long-term stability, making it useful for preventive and therapeutic use in various airways.
  • a wetting agent in the aqueous nasal drops to prevent mucosal dryness and irritation.
  • the wetting agent provides a high suspending effect of the nasal drop composition of the present invention.
  • wetting agents are propylene glycol, glycerol, sorbitol, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, povidone, polyethylene glycol, and agar, or mixtures thereof.
  • a preferable example is xylitol, propylene glycol or glycerol.
  • Xylitol or propylene glycol or glycerol may be used, alone and a combination thereof, which produces an improved suspension effect of the composition.
  • the addition amount of the wetting agent is variable from 0.05 to 30% by weight, more preferably from 0.1 to 5% by weight of the total amount of the aqueous suspension for nasal drops of the present invention.
  • the addition amount of propylene glycol to the nasal drop aqueous suspension is preferably 0.05 to 20% by weight, more preferably 0.1 to 1% by weight, and the addition amount of glycerol is preferably 0.1-6% by weight, more preferably 1-4% by weight.
  • the composition further includes a buffering agent which is further added to the aqueous nasal drop suspension of the present invention.
  • the buffering agent is included to maintain suspension stability of the composition and to maintain the aqueous suspension at a pH of 5-7, which is less irritating to the nasal mucosa, more preferably at pH 6-7.
  • Buffering agents are phosphates such as sodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium phosphate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, crystalline sodium dihydrogen phosphate; boric acid and borax; acetate such as sodium acetate; citric acid or citrate such as citric acid, citric anhydride, sodium citrate; amino acid salt such as sodium glutamate; and creatinine.
  • phosphate is preferable, and sodium hydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate are preferably used in combination.
  • the pH of the aqueous nasal drop suspension of the present invention with the use of the above buffering agent is preferably adjusted to pH 6-7.
  • the amount of buffering agent is variable between 0.005 to 2% by weight, more preferably 0.02 to 0.1% by weight of the total amount of the aqueous suspension for nasal drops of the present invention.
  • the addition amount of sodium hydrogen phosphate is preferably 0.01 to 1% by weight, more preferably 0.03 to 0.04% by weight, and the amount addition of potassium dihydrogen phosphate is preferably 0.005 to 0.5% by weight. , more preferably 0.02-0.03% by weight.
  • preservative that is further added to the aqueous suspension for nasal drops of the present invention, it is preferably one that does not inhibit the suspension stability of the compound and is less irritating to the nasal mucosa.
  • preservatives are phenol such as phenol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, and chlorhexidine; quaternary ammonium compound such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride; p-hydroxybenzoate such as methyl p-hydroxybenzoate, ethyl p-hydroxybenzoate, butyl p-hydroxybenzoate and propyl p-hydroxybenzoate; alcohol such as ethanol and chlorobutanol; mercury compound such as thimerosal; sodium dehydroacetate; and myristyl-gamma-picolinium chloride.
  • One such compound or two or more may be used in combination thereof. Among them, they prefer
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) phenol (preferably phenylethyl alcohol) and/or quaternary ammonium compound (preferably benzalkonium chloride), and a combination of phenylethyl alcohol and benzalkonium chloride is preferable.
  • the amount of preservative is variable from 0.001 to 1% by weight, more preferably from 0.04 to 0.4% by weight of the total amount of the aqueous suspension for nasal drops of the present invention.
  • the addition amount of phenylethyl alcohol to the nasal drop aqueous suspension is preferably 0.1 to 0.5% by weight, more preferably 0.2 to 0.3%. % by weight, and the amount of benzalkonium chloride is preferably 0.001-0.08% by weight, more preferably 0.004-0.006% by weight.
  • the amount of the suspending agent, wetting agent, nonionic surfactant, buffering agent and preservative are adjusted to be within the range of osmotic pressure used for the aqueous nasal drop suspension.
  • the preferred osmotic pressure is equivalent to the osmotic pressure of a 0.1-5% by weight aqueous sodium chloride solution, more preferably equivalent to the osmotic pressure of a 0.5-1% aqueous sodium chloride solution, 5% by weight.
  • the aqueous nasal drop suspension of the present invention can be produced according to the known method. That is, the composition with the active ingredients, the above suspending agent and the above-mentioned additives are added to the pharmaceutically acceptable aqueous medium, such as purified water and distilled water for injection, to prepare a homogeneous suspension by mixing in a propeller mixer, homomixer , homogenizer, etc.
  • the pharmaceutically acceptable aqueous medium such as purified water and distilled water for injection
  • the aqueous suspension for nasal drops of the present invention is administered to the intranasal cavity by means of a method such as spray and drip used in general nasal drops.
  • a method such as spray and drip used in general nasal drops.
  • the nasal drop aqueous suspension of the present invention is sprayed one to four times a day, in a dose of about 25-200 pl, into the nasal cavities using a sprayer.
  • the nasal drop aqueous suspension of the present invention can be dropped into the nostril.
  • the dose can be changed ad libitum based on age, body weight, and symptoms.
  • Lactoferrin 0.1% to 0.34%
  • Lactoperoxidase 0.002% to 0.004%
  • the concentrations for 0.1 grams for each application of the nasal spray would be the following:
  • Lactoferrin 0.1mg to 0.34mg
  • Lactoperoxidase 2pg to 4pg
  • Figure 1 is attached to this specification, which shows an image in which the location of lactoferrin, lactoperoxidase and povidone-iodine in the phosphatidylcholine liposome is represented.
  • Coronaviruses use the surface spike (S) glycoprotein on the coronavirus envelope to bind host cells and mediate fusion of the host cell membrane and the viral membrane during infection.
  • Cellular entry of coronaviruses depends on the binding of viral spike (S) proteins to cellular receptors and priming of the S protein by host cell proteases. Viral entry is also dependent on the activity of the TMPRSS2 protease.
  • SARS-CoV-2 has been shown to use the SARS-CoV ACE2 receptor for entry and the serine protease TMPRSS2 for S-protein priming.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Proteases and spike proteins are targets of choice for the inhibition of SARS and MERS, and many efforts have been made to develop inhibitors of their activities, using experimental or virtual screening methods. However, many other biomarkers have recently been linked to the entry of the virus into human cells, such as the renin receptor or there hydrocarbon.
  • Lactoferin is a naturally occurring, non-toxic glycoprotein that is orally available as a nutritional supplement and has established in vitro antiviral efficacy against a wide range of viruses, including SARS-CoV, a coronavirus closely related to SARS-CoV. -two. Lactoferhna, as it is known, is one of the components of the body's immune system, it has antimicrobial activity (bactericide and fungicide) and is part of the innate defense, mainly in the mucous membranes. It has been suggested that lactopherin may play a protective role in host defense against SARS-CoV infection by binding to HSPG and blocking preliminary interaction between SARS-CoV and host cells.
  • compositions of the present invention are analyzed here by gene expression analysis.
  • RT-qPCR on nasopharyngeal swab samples obtained from 10 human volunteers.
  • Nasopharyngeal swab samples were obtained from 10 human volunteers, 30 minutes after single treatment (1 nostril spray, ⁇ 58 pl) with the compositions of the present invention (LF Nasal Spray). The samples were processed, the total RNA was purified, quantified and used to synthesize complementary DNA (cDNA). The volunteers were subjected to nasal treatments with these compositions in different weeks. Data were statistically analyzed, comparing gene expression before (basal values) and after each of the treatments.
  • compositions of the present invention significantly inhibits the gene expression of ACE2 (angiotensin I 2 converting enzyme) and REN (renin), 30 minutes after a single application (1 spray, «58 pL) in 10 human volunteers, compared to baseline values before treatment.
  • ACE2 angiotensin I 2 converting enzyme
  • REN renin
  • compositions may help protect against SARS-CoV-2 (COVID-19) infection, since high expression levels of ACE2 and REN are directly involved in facilitating virus entry.

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Abstract

Composición que comprende lactoferrina, lactoperoxidasa y povidona yodada en un liposoma de fosfatidilcolina para su uso por vía nasal en la prevención de la infección por SARS-CoV-2.

Description

DESCRIPCIÓN
COMPOSICIÓN PARA SU USO EN FORMA DE GOTAS NASALES Y NEBULIZADORES COMO ANTIVIRAL
Sector de la técnica
El objeto de la presente invención tiene aplicación en el ámbito de la industria médica y farmacéutica ya que se trata de una composición que se utiliza para prevenir y/o tratar infecciones bacterianas y víricas.
Objeto de la invención
Es un objeto de la invención producir y proporcionar composiciones de gotas nasales eficaces para bloquear bacterias y virus en la membrana mucosa y en los senos nasales durante infecciones comúnmente conocidas como resfriados. La secreción excesiva de la membrana mucosa provoca una gran exfoliación, excoriación, hematomas e irritación eritematosa de la membrana. La presente invención busca, por lo tanto, proporcionar composiciones efectivas, con aplicación tópica local, para calmar y estimular el proceso de curación en la superficie de la membrana mucosa de la nariz y la nasofaringe, y así contrarrestar y reducir la naturaleza irritante y cáustica de la exudado catarral asociado con las condiciones anteriores. De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto ahora que se puede proporcionar una mezcla particular de lactoferrina y povidona yodada o lactoferrina y lactoperoxidasa que, cuando se pone en contacto con la membrana mucosa de la nariz y la nasofaringe en forma de una solución de agua liposomal, causa que el exudado catarral disminuya y alivia y estimula el proceso de curación.
La invención se refiere a un agente terapéutico nuevo y mejorado para aplicación tópica local en el tratamiento de la membrana mucosa cuando está irritada y / o infectada como consecuencia de resfriados comunes, infecciones virales que incluye SARS — CoV-2 (COVID-19), sinusitis crónica, alergia rinitis, etc., y que incluye más concretamente una combinación de lactoferrina con povidona yodada o con lactoperoxidasa, ambos encapsulados en un nanoliposoma de fosfatidilcolina.
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26) Estado de la técnica
Son conocidas diferentes patentes o publicaciones referentes al efecto de la lactoferrina para combatir al virus respiratorio común y el SARS-CoV2 (COVID-19) así como para prevenir la transmisión de estos virus entre humanos.
Así por ejemplo el documento “LANG, JIANSHE, et al. Inhibition of SARS pseudovirus cell entry by lactoferrin binding to heparan sulfate proteoglycans” hace referencia al uso de lactoferrina en el tratamiento de infecciones por coronavirus.
También cabe citar la PCT/ES2020/070245 del mismo inventor y titular que hace referencia a una composición para el tratamiento y la prevención de infecciones por COVID-19 y otros coronavirus que comprende lactoferrina liposomada.
En ninguno de estos casos se menciona la combinación de la lactoferrina liposomada con lactoperoxidasa o con povidona yodada y con xilitol ni el uso de la misma en forma de gotas nasales y nebulizadores en combinación con un aerosol bucal y facial para prevenir la transmisión del virus respiratorio común y el SARS-CoV2 (COVID-19) entre humanos.
Descripción de la invención
Basándose en el estado de la técnica anterior, el objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que pueda combatir la infección por coronavirus y/o prevenirla.
El virus respiratorio y los nuevos virus emergentes como el SARS-CoV-2 constituyen un grave problema de salud pública, que rápidamente se convierte en un desafío de seguridad global tras provocar una pandemia global que probablemente durará varios años.
La invención incluye un conjunto de gotas y aerosoles nasales además de aerosoles bucales para ser utilizados como método de prevención contra diferentes virus
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26) respiratorios, incluido el SARS-CoV-2 (COVID-19), y cuyos ingredientes principales incluyen lactoferrina liposomal, lactoperoxidasa, povidona yodada y xilitol.
La presente invención se refiere a una suspensión acuosa para gotas nasales que contiene lactoferrina liposomal que es una proteína multifuncional con vahas propiedades y el antiséptico povidona yodada o la lactoperoxidasa, también encapsulada en liposomas de fosfatidilcolina, como ingredientes principales para ser utilizados por administración intranasal para la inactivación de diferentes tipos de virus incluyendo SAR- CoV-2. Los liposomas por sí mismos también se comportan como un ingrediente activo importante. El mecanismo de acción está relacionado con el bloqueo de los receptores ACE2 que se encuentran en las células epiteliales nasales y con la interrupción del cebado de la proteína espiga del virus inducida por lactoferrina y componentes del liposoma.
Los aerosoles nasales no sólo bloquean la entrada del virus a la nariz, la boca y la nasofahnge, sino que disminuyen la carga viral y la gravedad de las manifestaciones clínicas en pacientes infectados.
Se ha comprobado que los receptores ACE2 intranasales son los factores clave en la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19). La carga viral inicial es un factor clave determinante para las manifestaciones clínicas.
Se ha demostrado que la lactoferrina compite con la proteína S por un lugar en la membrana celular del huésped, evitando así la unión entre el virus y receptores específicos. El SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y la proteasa transmembrana celular serina 2 (TMPRSS2) para ingresar a las células diana. El cebado de las proteínas S por las proteasas de la célula huésped es importante para la entrada viral en las células e incluye la escisión de la proteína S en los sitios S1 / S2 y S2. Esta proteasa mejora la transmisibilidad del virus. La lactoferrina liposomal puede actuar de dos formas. Primero, mediante la unión de lactoferrina liposomal al receptor ACE2 y, por otro lado, los componentes del liposoma pueden inducir cambios de proteínas en TMPRSS2 modificando la entrada celular adicional del virus SARS-CoV-2.
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26) El polímero de polivinilpirrolidona con yodo, también conocido como povidona yodada, se descubrió y comercializó como desinfectante desde 1955.
La povidona yodada es un yodóforo soluble en agua (o agente liberador de yodo) que consiste en un complejo entre yodo y un polímero portador solubilizante, polivinilpirrolidona. En solución acuosa, se produce un equilibrio dinámico entre el yodo libre (I2), el agente bactericida activo y el complejo povidona yodada. La povidona yodada es de interés principal debido a su capacidad para inactivar una amplia gama de patógenos, falta de resistencia microbiana y una larga historia de uso clínico.
Recientemente se informó sobre la actividad viricida in vitro de los productos de povidona yodada tópicos y orales contra el SARS-CoV-2. Todos los productos probados que contenían concentraciones de povidona yodada que oscilaban entre el 0,45% y el 10% mostraron una actividad viricida > 99,99% contra el SARS-CoV-2 dentro de los 30 segundos de haber estado en contacto con el virus. Además, se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase III (ACTRN 12619000764134) para evaluar la seguridad y eficacia del aerosol nasal de povidona yodada en el tratamiento de sujetos afectados por el resfriado común, potencialmente causado por coronavirus humanos.
La lactoperoxidasa es un factor de defensa del huésped que se encuentra en las secreciones exocrinas, como la leche y la saliva, y se cree que contribuye al mantenimiento de la higiene bucal y nasofaríngea. La lactoperoxidasa cataliza la oxidación del tiocianato dependiente del peróxido de hidrógeno a hipotiocianito, que exhibe un efecto bactericida contra bacterias patógenas. Se ha informado que la combinación de lactoferrina y lactoperoxidasa suprime los patógenos orales de manera más eficaz que cualquiera de los agentes por separado.
El xilitol es un poliol que se ha utilizado como sustituto del azúcar en Finlandia desde la década de 1960. Se obtiene a partir de xilano extraído de la madera dura, que ha demostrado múltiples beneficios para la salud. El xilitol es un alcohol de azúcar. Se fabrica a partir de xilosa, que es un azúcar de madera. El cuerpo humano produce naturalmente alrededor de 10 gramos al día. Entonces, no puede considerarse una droga. También es bien conocido por sus propiedades beneficiosas para combatir la
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26) caries dental. Se ha utilizado ampliamente en el cuidado de la salud bucal para prevenir la caries debido a su capacidad antibacteriana. Ya se está utilizando en otorrinolaringología como aerosol nasal y lavado para el tratamiento de la rinosinusitis y la prevención de la otitis media. Los estudios “in vitro” y en modelos animales han demostrado las propiedades antivirales del xilitol contra el virus sincitial respiratorio humano. Recientemente, se ha demostrado que el xilitol a una concentración del 5% m / V es viricida y muestra actividad antiviral sobre el SARS-CoV-2.
La lactoferrina liposomal puede crear un escudo protector sobre las células humanas en el tracto respiratorio, evitando la entrada del virus. Si la persona ya está infectada, la proteína antiviral puede detener la replicación y multiplicación viral. Se ha demostrado que la lactoferrina es muy eficaz contra la gripe viral común y los ensayos in vitro han revelado que la lactoferrina inhibe el coronavirus.
Estudios in vitro realizados en Brasil revelaron que la lactoferrina es capaz de inhibir el SARS-CoV-2 en células epiteliales de riñón de mono verde africano y en células epiteliales básales alveolares humanas adenocarcinómicas (A549) a 1 mg / mi, lo que sugiere que la lactoferrina tiene el potencial para constituir un enfoque bioquímico para combatir la nueva pandemia de coronavirus. En cuanto a los estudios in vitro, más interesantes son los resultados publicados en España donde tanto la lactoferrina no encapsulada como la lactoferrina liposomal lograron bloquear la entrada viral en las células huésped al interactuar con receptores virales y / o de superficie celular, siendo la actividad de la lactoferrina liposomada más alta que la lactoferrina no encapsulada. Recientemente, una investigación de EE. UU. Informó que a partir de una biblioteca de 1441 compuestos y candidatos clínicos aprobados por la FDA, la lactoferrina presentó una inhibición eficaz de la infección por SARS-CoV-2 con un IC50 de 308 nM y potenció la eficacia tanto de remdesivir como de hidroxicloroquina. Dado su perfil de seguridad en humanos, estos datos sugieren que la lactoferrina es un complemento terapéutico fácilmente traducible para COVID-19.
Realización preferente de la invención.
Como un ejemplo de realización preferente se contempla un nebulizador que incluye una composición en forma de solución nasal para su inhalación.
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26) Esta composición, útil para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio superior y enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio como el asma bronquial debido a que tiene una acción antiinflamatoria local altamente selectiva.
Estas gotas nasales pueden usarse en la prevención y el tratamiento de la hipersensibilidad nasal, como rinitis alérgica y rinitis vasomotora, y enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias superiores, como rinitis y sinusitis, utilizando estos compuestos.
Esta composición consiste entonces en una suspensión acuosa para gotas nasales, en la que los ingredientes activos lactoferrina y povidona yodada se encapsulan en nanoliposomas de fosfatidilcolina que proporcionarán una actividad virucida adicional, mayor penetración en la mucosa nasal, liberación prolongada / retardada, pulverizándose en spray de volumen constante, con buena redispersabilidad y alta capacidad de retención después de la administración intranasal, además de tener una buena sensación posterior que no muestra irritabilidad en la mucosa nasal y una estabilidad a largo plazo, por lo que es útil para uso preventivo y terapéutico en varias vías respiratorias.
Asimismo incluye un agente humectante (xilitol) a las gotas nasales acuosas para prevenir la sequedad de la mucosa y la irritación. El agente humectante proporciona un alto efecto de suspensión de la composición de las gotas nasales de la presente invención. Ejemplos de tales agentes humectantes son propilenglicol, glicerol, sorbitol, polímero de carboxivinilo, carmelosa sódica, povidona, polietilenglicol y agar o mezclas de los mismos. Un ejemplo preferible es xilitol, propilenglicol o glicerol. Puede usarse xilitol o propilenglicol o glicerol, solos y una combinación de los mismos, que produce un efecto mejorado en la suspensión de la composición.
La cantidad de adición del agente humectante es variable de entre 0,05 a 30% en peso, más preferiblemente de 0,1 a 5% en peso de la cantidad total de la suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención. En el caso de la combinación con propilenglicol y glicerol, la cantidad de adición de propilenglicol a la suspensión acuosa para gotas nasales es preferiblemente de 0,05 a 20% en peso, más preferiblemente de 0,1 a 1% en peso, y la cantidad de glicerol de adición es preferiblemente de 0,1 - 6% en peso, más preferiblemente 1 - 4% en peso.
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26) La composición incluye además una agente tamponador que se añade además a la suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención. El agente tamponador se incluye para mantener la estabilidad de la suspensión de la composición y para mantener la suspensión acuosa a un pH de 5 a 7, que es menos irritante para la mucosa nasal, más preferiblemente mantenerla a pH 6-7. Los agentes tamponadores son fosfatos tal como hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, fosfato dipotásico, dihidrogenofosfato de sodio anhidro, dihidrogenofosfato de sodio cristalino; ácido bórico y bórax; acetato como acetato de sodio; ácido cítrico o citrato tal como ácido cítrico, anhídrido cítrico, citrato de sodio; sal de aminoácido como glutamato de sodio; y creatinina. Entre ellos, es preferible el fosfato, y preferiblemente se usan en combinación hidrogenofosfato de sodio y dihidrogenofosfato de potasio. El pH de la suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención con el uso del agente tampón anterior se ajusta preferiblemente un pH 6-7.
La cantidad de de agente tamponador es variable entre 0,005 a 2% en peso, más preferiblemente de 0,02 a 0,1% en peso de la cantidad total de la suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención. En caso de combinación con hidrogenofosfato de sodio y dihidrogenofosfato de potasio, la cantidad de adición de hidrogenofosfato de sodio es preferiblemente de 0,01 a 1% en peso, más preferiblemente de 0,03 a 0,04% en peso, y la cantidad de adición de dihidrogenofosfato de potasio es preferiblemente de 0,005 a 0,5% en peso. , más preferiblemente 0,02 - 0,03% en peso.
Por lo referente al conservante que se añade además a la suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención, es preferiblemente aquel que no inhibe la estabilidad en suspensión del compuesto y que sea menos irritante para la mucosa nasal. Ejemplos de tales conservantes son fenol como fenol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico y clorhexidina; compuesto de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio; p-hidroxibenzoato tal como p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, p-hidroxibenzoato de butilo y p-hidroxibenzoato de propilo; alcohol como etanol y clorobutanol; compuesto de mercurio como timerosal; deshidroacetato de sodio; y cloruro de miristil-gamma-picolinio. Puede usarse uno de tales compuestos o dos o más en combinación de los mismos. Entre ellos, se prefieren
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26) fenol (preferiblemente alcohol feniletílico) y / o compuesto de amonio cuaternario (preferiblemente cloruro de benzalconio), y es preferible una combinación de alcohol feniletílico y cloruro de benzalconio.
La cantidad de conservante es variable de 0,001 a 1% en peso, más preferiblemente de 0,04 a 0,4% en peso de la cantidad total de la suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención. En caso de combinación con alcohol feniletílico y cloruro de benzalconio, la cantidad de adición de alcohol feniletílico a la suspensión acuosa para gotas nasales es preferiblemente de 0,1 a 0,5% en peso, más preferiblemente de 0,2 a 0,3% en peso, y la cantidad de cloruro de benzalconio es preferiblemente 0,001 - 0,08% en peso, más preferiblemente 0,004 - 0,006% en peso.
En la suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención, la cantidad de agente de suspensión, agente humectante, tensioactivo no iónico, agente tamponador y conservante se ajusta para que esté dentro del intervalo de presión osmótica usado para la suspensión acuosa para gotas nasales. La presión osmótica preferida es equivalente a la presión osmótica de una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,1 - 5% en peso, más preferiblemente equivalente a la presión osmótica de la solución acuosa de cloruro de sodio al 0,5 - 1 ,5% en peso.
La suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención se puede producir de acuerdo con el método conocido. Es decir, la composición con los principios activos, el agente de suspensión anterior y los aditivos mencionados anteriormente se añaden al medio acuoso farmacéuticamente aceptable, como agua purificada y agua destilada para inyección, para preparar una suspensión homogénea mezclando en un mezclador de hélice, homomezclador, homogeneizador, etc.
La suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención se administra a la cavidad intranasal por medio de un método tal como pulverización y goteo utilizado en las gotas nasales generales. Por ejemplo, en el método de pulverización, la suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención se pulveriza de una a cuatro veces al día, en una dosis de aproximadamente 25-200 pl, en las cavidades nasales utilizando un pulverizador. En el método de goteo, la suspensión acuosa para gotas nasales de la presente invención se puede dejar caer por la fosa nasal. La dosis se puede cambiar ad libitum según la edad, el peso corporal y los síntomas.
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26) Se consideran entonces dos productos uno en el que el principio activo es una combinación de lactoferrina y lactoperoxidasa y otro más potente (forte) en el que el principio activo es una combinación de lactoferrina y povidona yodada.
Por lo referente a las concentraciones en peso de estos componentes liposomados en una realización preferente serían las siguientes:
Lactoferrina : 0.1% a 0.34%
Lactoperoxidasa: 0.002% a 0.004%
Povidona: 0.5% a 1%
En el caso de aplicación por atomizador las concentraciones para 0,1 gramos por cada aplicación del spray nasal serían las siguientes:
Lactoferrina: 0.1 mg a 0.34mg
Lactoperoxidasa: 2pg a 4pg
Povidona: 0.5mg a 1mg
Para complementar la descripción que se está realizando se acompaña a la presente memoria descriptiva la figura 1 que muestra una imagen en la que se representa la ubicación de la lactoferrina, la lactoperoxidasa y la povidona yodada en el liposoma de fosfatidilcolina.
Ensayos realizados
Los coronavirus utilizan la glicoproteína de pico de superficie (S) en la envoltura del coronavirus para unir las células huésped y mediar la fusión de la membrana de la célula huésped y la membrana viral durante la infección. La entrada celular de los coronavirus depende de la unión de las proteínas de la espiga viral (S) a los receptores celulares y del cebado de la proteína S por las proteasas de la célula huésped. La entrada viral también depende de la actividad de la proteasa TMPRSS2. Se ha demostrado que el SARS-CoV-2 utiliza el receptor ACE2 del SARS-CoV para la entrada y la serina proteasa TMPRSS2 para el cebado de la proteína S.
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26) Las proteasas y las proteínas de pico son dianas de elección para la inhibición del SARS y MERS y se han realizado vahos esfuerzos para desarrollar inhibidores de sus actividades, mediante el uso de métodos experimentales o de detección virtual. Sin embargo, recientemente se han relacionado muchos otros biomarcadores con la entrada del virus a las células humanas, como el receptor de renina o ahí hidrocarburo.
Se han propuesto antivirales y suplementos nuthcionales como potencialmente útiles contra el SARS-CoV-2, pero pocos se han establecido clínicamente. La lactoferhna es una glicoproteína no tóxica de origen natural que se encuentra disponible por vía oral como suplemento nuthcional y ha establecido una eficacia antiviral in vitro contra una amplia gama de virus, incluido el SARS-CoV, un coronavirus estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2. La lactoferhna como es conocido es uno de los componentes del sistema inmunológico del organismo, tiene actividad antimicrobiana (bactericida y fungicida) y forma parte de la defensa innata, principalmente en las mucosas. Se ha sugerido que la lactoferhna puede desempeñar un papel protector en la defensa del huésped contra la infección por SARS-CoV mediante la unión a HSPG y bloqueando la interacción preliminar entre el SARS-CoV y las células huésped.
Por todas las razones anteriores, aquí se analizan los efectos funcionales del tratamiento con las composiciones de la presente invención sobre las vías metabólicas implicadas en la entrada del virus en las células huésped (ACE2, REN, TMPRSS2 y AhR), mediante análisis de expresión génica RT-qPCR en muestras de hisopos nasofaríngeos obtenidos de 10 voluntarios humanos.
Se obtuvieron muestras de frotis nasofaríngeos de 10 voluntarios humanos, 30 minutos después del tratamiento único (1 pulverización en la fosa nasal, ~ 58 pl) con las composiciones de la presente invención (LF Spray Nasal). Las muestras se procesaron, el ARN total se purificó, cuantificó y se utilizó para sintetizar ADN complementario (ADNc). Los voluntarios fueron sometidos a tratamientos nasales con estas composiciones en diferentes semanas. Los datos se analizaron estadísticamente, comparando la expresión génica antes (valores básales) y después de cada uno de los tratamientos.
Los resultados indicaron que el tratamiento con las composiciones de la presente invención inhibió significativamente la expresión de los genes ACE2 y REN en un 54,1
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26) ± 13,7% y 37,9 ± 18,4%, respectivamente, en comparación con los valores básales antes del tratamiento. No se obtuvieron resultados detectadles para el gen AhR en ninguna de las muestras analizadas.
En conclusión, los resultados indican que el tratamiento con las composiciones de la presente invención inhibe significativamente la expresión génica de ACE2 (enzima convertidora de angiotensina I 2) y REN (renina), 30 minutos después de una sola aplicación (1 pulverización, «58 pL) en 10 humanos voluntarios, en comparación con los valores básales antes del tratamiento.
Estos resultados sugieren que el tratamiento con estas composiciones puede ayudar a proteger de la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19), ya que los altos niveles de expresión de ACE2 y REN están directamente involucrados en facilitar la entrada del virus.
Una vez descrita suficientemente la naturaleza de la invención, así como un ejemplo de realización preferente, se hace constar a los efectos oportunos que las proporciones de los componentes descritos podrán ser modificados, siempre y cuando ello no suponga una alteración de las características esenciales de la invención que se reivindican a continuación.
HOJA DE REEMPLAZO (REGLA 26)

Claims

REIVINDICACIONES
1 Composición de soluciones acuosas para su uso en forma de gotas nasales y nebulizadores caracterizada por que el principio activo es una combinación de lactoferrina liposomada junto con lactoperoxidasa o con povidona yodada también liposomadas.
2.- Composición de soluciones acuosas para su uso en forma de gotas nasales y nebulizadores de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por que la concentración en peso de lactoferrina liposomada en la composición es entre 0.1% a 0.34%.
3.- Composición de soluciones acuosas para su uso en forma de gotas nasales y nebulizadores de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por que la concentración en peso de lactoperoxidasa liposomada en la composición es entre 0.002% a 0.004%.
4.- Composición de soluciones acuosas para su uso en forma de gotas nasales y nebulizadores de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por que la concentración en peso de povidona yodada liposomada en la composición es entre 0.5% al 1%.
5.- Composición de soluciones acuosas para su uso en forma de gotas nasales y nebulizadores de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por que además del principio activo fundamental que es la combinación de lactoferrina con lactoperoxidasa o povidona yodada contiene un agente humectante tal como xilitol, propilenglicol o glicerol, juntos o en combinación.
6.- Composición de soluciones acuosas para su uso en forma de gotas nasales y nebulizadores de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 5 caracterizada por que la concentración en peso del agente humectante es de 0,1% a 5%
7.- Composición de soluciones acuosas para su uso en forma de gotas nasales y nebulizadores de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 5 caracterizada por que en su presentación farmacéutica, además del principio activo, que es una combinación de lactoferrina liposomada junto con lactoperoxidasa o con povidona yodada también liposomadas fundamental, y un agente humectante, contiene también un agente de suspensión, un tensioactivo no iónico, un agente tamponador y un conservante.
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