CN117083057A - 用于预防感染的组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及包含粘膜粘附聚合物和粘土颗粒的水性组合物以及治疗或预防感染的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年8月6日提交的美国申请序列号63/230,191、2021年4月12日提交的美国申请序列号63/173,816、2020年11月30日提交的美国申请序列号63/119,237和2020年9月8日提交的美国申请序列号63/075,590的优先权权益,这些美国申请中的每一篇的内容据此通过引用整体并入用于所有目的。
背景技术
呼吸道病毒感染诸如流感和冠状病毒是全球呼吸道疾病的重要病因。在工业化世界中,流感每年导致超过250,000人死亡。据估计,1918年的大流行造成全世界至少两千万人死亡,它是由一种特殊的流感病毒株引起的,其特点是传播迅速且症状严重。
即使没有大流行,流感感染也会带来健康风险和健康成本。平均而言,每年有5%至20%的美国人口感染流行性感冒(通常称为“流感”)。超过100,000人因流感并发症住院,大约36,000人死亡。有些人(诸如老年人、幼儿和有某些健康问题的人,例如免疫功能低下的人)患严重流感并发症的风险很高。
甲型和乙型流感病毒是每年季节性流感流行的罪魁祸首。在流感季节期间,不同类型(甲型和乙型)和亚型的甲型流感病毒可以在人群中传播并引起疾病。治疗策略的一个特殊问题是流感病毒会通过称为“抗原漂移”的过程不断变化这一事实。因此,去年可能有用的疫苗今年可能效果较差或无效。
最近,冠状病毒2019(COVID-19)大流行是由严重急性呼吸综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的。截至2020年11月,全球已报告超过6200万例COVID-19,导致超过140万人死亡。
长期以来一直需要将有效预防或抑制传染病传播的装置、组合物和其他治疗方法。解决该问题的尝试方法包括戴口罩或呼吸器以及避免或隔离已知或预计会生病或携带病菌的个体或动物。此类方法在某些国家很常见,在这些国家,遇到被污染的环境(诸如公共交通或公共聚集场所)的人会戴上口罩。
虽然存在许多用于在微生物接触人或动物时杀灭这些微生物的解决方案,但此类解决方案的有效性取决于对微生物接触的快速识别和在微生物与粘膜结合由此进入身体并感染个体之前应用杀微生物组合物。例如,用抗菌肥皂洗涤可能对杀灭手上的病菌有效;然而,人们很容易不经意地触摸到被污染的表面,并在洗手前将手放到嘴巴或鼻子附近或者放到嘴巴或鼻子里。
类似地,对吸入变应原的变应性反应相当常见,影响着很大一部分人口—全世界10-30%范围内的儿童和成人。虽然变应性症状可能很轻微,但即使相对轻微的病症诸如变应性鼻炎也会出现并发症,诸如出现鼻息肉、鼻窦炎、中耳感染等。此外,用于治疗变态反应的疗法(抗组胺药、减充血剂和口服皮质类固醇)可能具有显著的副作用(例如,心血管作用、体重增加、失眠、易怒、高血压、免疫抑制等),因此作为长期疗法可能并不理想。
物理装置诸如口罩让人感到不舒服,而且对于避免与微生物和变应原接触往往没有效果。用于杀灭已经接触身体的微生物的解决方案对于预防感染往往没有效果,因为它们是间歇性的暂时选择,不能提供持续保护。对能够形成抵抗空气传播的病原体(包括微生物和变应原)的屏障的组合物的需求尚未得到满足。本发明满足了这一需求以及其他需求。
发明内容
在一些实施方案中,本公开提供了一种包含粘膜粘附聚合物和粘土颗粒的水性组合物。粘膜粘附聚合物可以是以下项中的一种或多种:海藻酸钠、壳聚糖、瓜尔胶、黄原胶、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚(环氧乙烷)、聚(丙烯酸)、泊洛沙姆(例如,泊洛沙姆407)、Avicel(例如,Avicel RC591)以及它们的组合。在一些实施方案中,粘膜粘附聚合物是黄原胶。粘土颗粒可以是以下项中的一种或多种:高岭土矿物,诸如高岭石、瓷土、地开石、珍珠陶土、埃洛石;蛇纹石矿物,诸如利蛇纹石、埃洛石、温石棉、叶蛇纹石、纤硅镁钛石、镁绿泥石、绿锥石、鲕绿泥石、磁绿泥石、暗镍蛇纹石;滑石;叶蜡石;铁叶蜡石;蒙皂石族,诸如蒙脱石、贝得石、绿脱石、锂蒙脱石、皂石、锌蒙脱石、铜蒙脱石、脂光蛇纹石、膨润土;伊利石矿物,诸如三八伊利石、漂云母、退化云母、水云母、水白云母、含水伊利石、含水云母、钾云母、云母粘土和绢云母;云母,诸如伟晶岩、白云母和金云母;脆云母,诸如珍珠云母和绿脆云母;海绿石;绿鳞石;绿泥石和蛭石,诸如叶绿泥石、斜绿泥石、鲕绿泥石、镍绿泥石、贝氏绿泥石、片硅铝石、库克石(cookite)、铝绿泥石、锰钙准绿泥石;坡缕石和海泡石矿物,诸如绿坡缕石;水铝英石和伊毛缟石;混层粘土矿物,诸如滑石-绿泥石。在一些实施方案中,粘土颗粒是膨润土颗粒。
在一些实施方案中,该组合物包含按重量计约0.1%至约3%的粘膜粘附聚合物和按重量计约0.4%至约5%的粘土。例如,该组合物包含按重量计约0.1%至约3%的黄原胶和按重量计约0.4%至约5%的膨润土粘土。该组合物的pH可为约4至约8,例如约5至约7。在一些实施方案中,该组合物还包含缓冲剂和/或食用香料。在一些实施方案中,该组合物包含一种或多种亲脂性赋形剂(例如,辛酸/癸酸甘油三酯)。在一些实施方案中,该组合物包含按重量计约0.1%至约50%的亲脂性赋形剂。在一些实施方案中,该组合物不包括亲脂性赋形剂。在一些实施方案中,该组合物包含一种或多种保湿剂(例如,甘油)。在一些实施方案中,保湿剂按重量计占该组合物的约0.1%至约5%。在一些实施方案中,该组合物包含一种或多种粘度调节剂(例如,硬脂酸甘油酯)。在一些实施方案中,该组合物包含按重量计约0.1%至约50%的粘度调节剂。在一些实施方案中,该组合物包含一种或多种防腐剂和/或螯合剂(例如,山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯和/或EDTA二钠)。在一些实施方案中,该组合物包含按重量计约0.01%至约3%的防腐剂和/或螯合剂。
在一些实施方案中,该组合物包含一种或多种防腐剂。在一些实施方案中,该组合物具有按重量计不超过0.5%的防腐剂。在一些实施方案中,该组合物不含防腐剂。在一些实施方案中,该组合物是触变性的。在一些实施方案中,该组合物表现出非牛顿剪切稀化粘度。在一些实施方案中,该组合物是水性溶液或凝胶乳液(水包油凝胶)。
在一些实施方案中,本公开提供了一种治疗或预防受试者的感染的方法,该方法包括向受试者的粘膜施用治疗有效量的本公开的水性组合物,其中该组合物在粘膜上形成屏障。在一些实施方案中,粘膜是鼻粘膜、口腔粘膜或咽粘膜。在一些实施方案中,感染是呼吸道病毒感染。在一些实施方案中,呼吸道病毒感染是流感、鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒和/或副粘病毒感染中的一种或多种。例如,感染可以是选自严重急性呼吸综合征-冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征病毒(CoV-MERS)、人HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1的冠状病毒感染。在一些实施方案中,冠状病毒感染是SARS-CoV-2。在一些实施方案中,该组合物作为喷雾剂或气雾剂例如经由鼻泵施用。在一些实施方案中,该组合物包含按重量计约0.1%至约3%的黄原胶和按重量计约0.4%至约5%的膨润土粘土。
在一些实施方案中,本公开提供了一种预防受试者的COVID-19感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的本公开的水性组合物,其中该组合物在粘膜上形成屏障。在一些实施方案中,该组合物捕获和/或结合病毒,诸如SARS-CoV-2病毒。在一些实施方案中,该组合物包含按重量计约0.1%至约3%的黄原胶和按重量计约0.4%至约5%的膨润土粘土。
附图说明
图1示出了与膨润土孵育5、15和45分钟后病毒负荷的减少。对于每个时间点,从左到右示出了膨润土0.04%、膨润土0.08%、膨润土0.16%和Vicks First Defence(一种包含羟丙基甲基纤维素的鼻喷雾剂)(稀释10倍)的结果。1-log减少对应于病毒载量减少90%,1.8-log减少对应于减少98.42%,2-log减少对应于减少99%,并且3-log减少对应于减少99.9%。
图2示出了在不同处理(每个n=3)下感染后24、48、72和96h在感染重建的人鼻上皮细胞后定量的平均SARS-CoV-2病毒滴度(具有标准偏差)。每天用膨润土制剂F060、相同制剂(但不每天洗涤顶侧)、用媒介物F060(-)、膨润土制剂F049、其媒介物F049(-)、HPMC5mg/mL或盐水(主要对照)处理细胞培养物。未感染的未处理细胞和用制剂F060处理的未感染细胞用作另外的对照组。在阳性对照组中,在感染后48h可以观察到明显的病毒生长,并且病毒滴度在96h内增加至平均6.9×106TCID50/mL。相比之下,在用膨润土组合物F060处理的鼻上皮中,进行顶侧洗涤的情况下的平均病毒滴度在48h时降低90.0%(p<0.05),并且在72h和96h时分别降低99.2和99.4%(p<0.001)。在不进行顶侧洗涤的情况下,平均病毒滴度在96h时降低92.4%(p<0.001)。用膨润土组合物F049处理也导致病毒滴度降低,然而,这种降低后来变得明显并且小于F060(72h时降低61.1%并且96h时降低71.8%;不显著)。媒介物F060(-)和F049(-)似乎对病毒生长和病毒滴度没有影响。用HPMC处理也没有显示出显著效果。培养物对照以及用F060处理的未感染培养物视乎不明显。
图3示出了AM-301和羟丙基甲基纤维素(HPMC)粉末在缓解由变应原挑战室(ACC)中的草花粉暴露触发的变应性鼻炎的症状方面的比较结果。
图4示出了包含膨润土的凝胶制剂在感染人鼻粘膜上皮24小时(顶部)或30小时(顶部)后减轻已建立的SARS-CoV-2感染的能力。
具体实施方式
本公开基于以下令人惊讶的发现:通过将某些粘膜粘附聚合物和粘土以特定量组合在水性组合物中,组合物具有当应用组合物(例如,通过用组合物喷雾或冲洗鼻腔或口咽腔)时提供相对低的粘度的流变特性,但具有相对高的粘度,可抵抗纤毛清除或移动足够长的时间,从而提供治疗和/或屏障作用以保护使用者免受病原体或变应原的侵害。此类流变特性包括例如“剪切稀化”或触变性的流体组合物,使得当可以将剪切力施加到组合物时,粘度变得足够低以容易地经由本领域已知的常规递送装置(例如,喷雾泵或喷雾瓶、如通过引用并入本文的US 8894604中所述的“RetroNose”装置、呼吸致动加压定量吸入器(pMDI)等)递送到患者的鼻子或嘴巴,但该组合物在沉积到表面诸如粘膜表面上之后迅速恢复到较高的粘度,于是粘性特性将其结合到粘膜表面上,并且凝胶形成抵抗病原体的保护性屏障,同时灭活病原体。不受特定机制的束缚,病原体的捕获或结合可以经由与组合物的粘土组分的物理相互作用(诸如离子相互作用)发生。
哺乳动物的鼻子、嘴巴、肠道和体腔的粘膜内衬代表病原微生物或变应原进入哺乳动物体内的第一道屏障,它们会在哺乳动物体内引起局部和全身感染或变应性反应。上皮粘膜内衬形成减少共生生物体进入的屏障(Monica Boirivanta和Warren Strober,“TheMechanism of Action of Probiotics”Current Opinion in Gastroenterology 2007,23:679-692)。
在本申请中,公开了阻断、捕获或中和引起传染性疾病的微生物接触或感染粘膜的方法和组合物,这又防止微生物传播到体内并引起感染。类似地,公开了阻断或中和吸入或以其他方式接触患者粘膜组织的变应原的方法和组合物。在各种实施方案中,本公开的方法和组合物掺入粘膜粘附聚合物和粘土颗粒,它们可阻断、捕获或中和已知会引起感染的微生物(细菌、真菌和病毒),或吸附、结合或阻断变应原接触患者口腔或鼻粘膜。该方法通过形成屏障层来保护人体粘膜,并包括可结合或抑制微生物(细菌、真菌和病毒)或吸附或结合变应原的粘土(例如,膨润土)颗粒。这种双重作用组合物和方法(屏障加粘土)可应用于人或其他哺乳动物粘膜组织,或例如口腔、鼻腔、阴道腔、咽喉和其他孔口(包括但不限于耳朵)的表面。它还可应用于医疗器械,诸如气管器械、导管(例如冲洗导管)、注射器等。这种独特且意想不到的解决方案解决了长期存在但尚未解决的预防由空气传播的微生物引起的传染病的需求。此外,由于该组合物使用天然矿物质而不是抗微生物剂,因此不存在病原体抗性的风险。
需要一种安全(即不会对粘膜造成损伤)并形成抑制病原微生物(例如,流感病毒、COVID-SARS2)或变应原进入或穿过粘膜组织的屏障的屏障形成组合物。另一种理想的性质是通过固定或结合病原体或在一些实施方案中抑制微生物活性来抑制微生物生长延长的时间段的能力。不受理论的约束,在一些实施方案中,本文公开的屏障形成组合物的作用机制基于协同双重作用机制,其中细菌被捕获在形成的屏障中,并随后被粘土结合或灭活。
当人或更一般地哺乳动物具有破坏的粘膜时,本文描述的方法和组合物可以是特别有用的。破坏可能由创伤或擦伤引起。口腔和胃肠(GI)道的粘膜充当重要的机械屏障,其有助于防止各种微生物的局部或全身侵入以及通常存在于口腔和肠腔中的微生物产物的吸收。(“Gastrointestinal mucosal injury in experimental models of shock,trauma,and sepsis,”Crit.Care Med.1991;19:627-41.)。粘膜屏障功能的紊乱在全身性感染的病理生理学中起着核心作用。换句话说,这种粘膜的破坏将导致感染。
消除或降低第一道防线被破坏的风险很重要,并且维持粘膜完整性也很重要。(Anders Heimdahl,“Prevention and Management of Oral Infections in CancerPatients”Supportive Care in Cancer,第7卷,第4期,224-228(1999).)因此,具有完整的粘膜是对抗全身性感染的重要宿主防御,特别是在免疫受损的患者(例如癌症患者)中。(Shahab A.Khan,John R.Wingard,“Infection and Mucosal Injury,”Cancer TreatmentJournal of the National Cancer Institute,专著号29(2001).)阻断和结合有害微生物且不干扰破坏的粘膜的愈合的屏障形成组合物是对具有破坏的粘膜的那些人,特别是还具有免疫缺陷的那些人的问题的易感性的独特且意想不到的解决方案。
定义
虽然认为本领域普通技术人员对以下术语是充分理解的,但阐述以下定义是为了便于解释本文公开的主题内容。
贯穿本说明书,术语“约”和/或“大约”可与数值和/或范围结合使用。术语“约”被理解为意指接近所述值的那些值。例如,“约40[单位]”可意指在40(例如,30至50)的±25%内,在±20%、±15%、±10%、±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%内、小于±1%,或其中或其以下的任何其他值或值范围。在其他上下文中,术语“约”可指数值序列中相邻值之间的中间值。此外,应基于本文提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约[一个值]”或“大于约[一个值]”。术语“约”和“大约”可互换使用。
贯穿本说明书,对于某些量提供数值范围。要理解的是,这些范围包括其中的所有子范围。因此,范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如,51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外,给定范围内的所有值可以是由此涵盖的范围的端点(例如,范围50-80包括具有诸如55-80、50-75等的端点的范围)。
术语“一”或“一个”指该实体中的一个或多个;例如,“粘膜粘附聚合物”是指一种或多种粘膜粘附聚合物或至少一种粘膜粘附聚合物。如此,术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可互换使用。此外,由不定冠词“一种”所指的“一种赋形剂”并不排除存在一种以上赋形剂的可能性,除非上下文明确要求存在一种且仅存在一种赋形剂。
如本文所用,本说明书和权利要求书中所用的动词“包含”及其变化形式以其非限制性含义使用,意指包括该词之后的物质,但不排除未具体提到的物质。本发明可合适地“包含”权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂、“由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”或“基本上由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”。
进一步要注意的是,权利要求书可以被撰写为排除任何任选的要素。如此,这种陈述旨在用作结合权利要求要素的叙述使用诸如“单独”、“仅”等排他性术语或使用“负面”限制的前提基础。
术语“治疗”包括减少或减轻与所治疗的状态、病症或疾病相关或由其引起的至少一种症状。治疗可以是减轻病症的一种或几种症状或完全根除病症或疾病。类似地,术语“预防”是指通过在预期症状开始之前施用活性剂来部分或完全预防症状。
如本文所用,术语“受试者”、“个体”或“患者”可互换使用并且是指脊椎动物,优选哺乳动物。非限制性示例包括老鼠、狗、兔子、农场动物、运动动物、宠物和人。
如本文所用,“治疗有效量”或“有效量”表示对病症产生所需药理学和/或生理学作用的量。该作用在完全或部分预防病症或其症状方面可以是预防性的和/或在部分或完全治愈该病症和/或可归因于该病症的副作用方面可以是治疗性的。
术语“粘膜粘附组合物”是指粘附到粘膜或粘膜表面的组合物。粘膜粘附可通过任何机制发生,包括但不限于静电吸引、氢键、低表面张力和聚合物扩散到粘膜层中。术语“粘膜”或“粘膜表面”是指在其上产生粘液的任何表面或解剖位置。“粘膜”和“粘膜表面”包括但不限于口腔、鼻、眼、耳、阴道、肛门、胃和肠腔。
术语“粘膜粘附聚合物”是指粘附到粘膜或粘膜表面的化合物。粘膜粘附聚合物包括所有类别的粘膜粘附聚合物,包括阴离子聚合物(例如,藻酸盐、黄原胶、角叉菜胶、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚[(马来酸)-共-(乙烯基甲基醚)])、阳离子聚合物(例如,壳聚糖)、取代的纤维素聚合物诸如Avicel RC591(羧甲基纤维素和微晶纤维素、羟乙基纤维素的混合物)、非离子聚合物(例如,瓜尔胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、两性聚合物、聚合硫聚物、具有丙烯酸酯端基的聚合物、树枝状聚合物、硼酸共聚物、合成糖聚合物、泊洛沙姆诸如泊洛沙姆407(Lutrol F127)、树胶诸如黄原胶、果胶和聚合物共混物和复合物)、两性聚合物、丙烯酸酯封端的聚合物、树枝状聚合物、硼酸共聚物、合成糖聚合物,以及Khutoryanskiy,Macromolecular Bio science,11(6)748-64(2011)中描述的任何聚合物,该文献据此通过引用整体并入。
方法
在一些实施方案中,可施用屏障形成组合物以预防或治疗哺乳动物的传染性疾病。预防是指降低由遇到的微生物引起的感染的风险,或降低在施用屏障形成组合物后遇到的对变应原的过敏反应。为了完全预防效果,屏障形成组合物应在哺乳动物遇到被污染的环境或物品之前施用。通过在遇到被污染的环境或物品期间或之后施用屏障形成组合物也可以获得一些益处(例如,减轻症状的严重程度)。例如,施用本公开的组合物可减少感染后病原体(例如,流感病毒、COVID-SARS2病毒等)的“脱落”,并因此减轻症状的严重程度。
在一些实施方案中,将屏障形成组合物施用于具有破坏的粘膜的哺乳动物,诸如免疫受损的哺乳动物。鉴定哺乳动物粘膜中的破坏区域,并将治疗有效量的屏障形成组合物至少施用于哺乳动物粘膜的破坏区域。屏障形成组合物在粘膜的破裂区域上提供屏障,其有效抑制微生物传播到粘膜的破坏区域。
屏障形成组合物对直径为例如约30nm或更大,诸如约100nm(HIV,球形)、约100至约300nm(流感,球形和细长形式)、约120nm至约260nm(EBV球形/圆盘形式)和约30nm(鼻病毒,球形)的微生物或变应原有效。因此,该组合物还应对直径为约30nm或大于约30nm的其他微生物有效。
因此,本发明提供了治疗、改善、预防或减轻哺乳动物、优选人中由病原体或潜在病原体引起的传染性疾病或其症状的方法。病原体的示例包括病毒、细菌、寄生虫和真菌。在某些方面,病原体是病毒。病毒可以来自腺病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝DNA病毒科、疱疹病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、肺病毒科、小核糖核酸病毒科、痘病毒科、逆转录病毒科或披膜病毒科病毒。在一些实施方案中,病毒是上呼吸道感染或下呼吸道感染的原因。代表性的医学相关示例包括但不限于鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、腺病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、博卡病毒、流感病毒、人偏肺病毒(hMPV)、正粘病毒科、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒和麻疹病毒。在实施方案中,病毒是皮肤或粘膜组织感染的原因。粘膜的示例包括嘴唇、口腔、鼻腔和鼻窦、中耳、咽鼓管、咽、泌尿生殖道(包括尿道和阴道)的内壁、呼吸道的内壁和眼睛(结膜)。引起皮肤和粘膜组织感染的病毒的示例包括疱疹病毒,包括单纯疱疹、水痘带状疱疹和带状疱疹病毒、人乳头瘤病毒、传染性软疣病毒、柯萨奇病毒、腺病毒或痘病毒。
在又一方面,被治疗或预防的病原体或潜在病原体是细菌。代表性的杆菌包括但不限于流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌、嗜肺军团菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、幽门螺杆菌、肠炎沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、李斯特菌、葡萄球菌、链球菌、肠球菌、放线菌和梭菌。在一些实施方案中,细菌是上呼吸道感染或下呼吸道感染的原因。
在另一个实施方案中,被治疗或预防的病原体或潜在病原体是NIAID A-C类优先病原体。代表性的A类优先病原体包括但不限于炭疽杆菌(炭疽)、肉毒杆菌毒素(肉毒中毒)、鼠疫耶尔森氏菌(鼠疫)、大天花(天花)、土拉弗朗西斯菌(土拉热病)、沙粒病毒、布尼亚病毒、黄病毒和丝状病毒。代表性的B类优先病原体包括但不限于类鼻疽伯克霍尔德氏菌(类鼻疽)、伯氏柯克斯体(Q热)、布鲁氏菌属物种(布鲁氏菌病)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(鼻疽病)、鹦鹉热衣原体(鹦鹉热)、斑疹伤寒、食源性和水源性病原体(致腹泻性大肠杆菌、致病性弧菌、志贺氏菌属物种、沙门氏菌、单核细胞增生李斯特氏菌、空肠弯曲杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌)、杯状病毒、甲型肝炎、小隐孢子虫、圆孢子虫、兰伯氏贾第虫、溶组织内阿米巴、刚地弓形虫、福氏耐格里虫、巴氏变形虫、小孢子虫、蚊媒脑炎病毒(西尼罗病毒、拉克罗斯脑炎、加利福尼亚脑炎、委内瑞拉马脑炎、东方马脑炎、西方马脑炎、日本脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒)。代表性的C类优先病原体包括但不限于尼帕病毒、亨德拉病毒、其他汉坦病毒、蜱媒出血热病毒(布尼亚病毒和黄病毒)、蜱媒脑炎复合黄病毒(蜱媒脑炎病毒、欧洲亚型远东亚型、西伯利亚亚型、玻瓦桑/鹿蜱病毒)、黄热病病毒、结核病(包括耐药性TB)、流感病毒、其他立克次氏体、狂犬病病毒、朊病毒、基孔肯雅病毒、球孢子菌属、严重急性呼吸系统综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)、MERS-CoV和其他高致病性人类冠状病毒。
在一些实施方案中,本公开的方法预防或治疗呼吸道病毒感染。在一些实施方案中,呼吸道病毒感染是流感病毒感染(例如,季节性流感)、鼻病毒感染(例如,普通感冒)、冠状病毒感染(例如,严重急性呼吸系统综合征和普通感冒)和/或副粘病毒感染(例如,麻疹)中的一种或多种。在一些实施方案中,冠状病毒感染选自严重急性呼吸系统综合征-冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸系统综合征病毒(CoV-MERS)、人HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。在一些实施方案中,冠状病毒感染是SARS-CoV(例如SARS-CoV-1、SARS-CoV-2)。在一些实施方案中,SARS-CoV是SARS-CoV-2(COVID-19)。在一些实施方案中,呼吸道病毒感染是选自由甲型流感、乙型流感和丙型流感病毒感染组成的组的流感病毒感染。在一些实施方案中,甲型流感病毒包含H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3或H10N7亚型。
微生物可以是空气传播的微生物(例如SARS-Cov-2)。在一个实施方案中,微生物是引起传染性疾病的那些。
在其他实施方案中,本公开的组合物有效地提供对常见空气传播变应原诸如花粉、尘螨、霉菌、动物皮屑、孢子等的屏障。
在一个实施方案中,本文所述的屏障形成组合物以及治疗和预防方法可用于例如预防诸如医院的环境中的感染以及被传染性微生物污染的此类环境中常见的感染。如上所述,本文公开的方法和组合物可特别适用于免疫受损的患者。此外,屏障形成组合物可用于预防通常感染伤口的微生物的感染。
被污染的环境可包括例如公共交通工具、公共聚集场所和内有已知或预期患病的哺乳动物或与已知或预期患病的哺乳动物紧密接近的房间或车辆。有关通常被认为是被污染的环境(诸如飞机、托儿所和健康中心)的环境的更多信息公开于Yang等人,“Concentrations and Size Distributions of Airborne Influenza A VirusesMeasured Indoors at a Health Centre,a Day-Care Centre,and on Aeroplanes,”J.R.Soc.Interface(2011年2月7日)中,其通过引用并入本文。更具体地,在一个实施方案中,公共交通工具可以是例如飞机、公共汽车或出租车。公共聚集场所可以是例如医生办公室、医院、学校、托儿所、教堂、旅馆或餐馆。与已知或预期患病的哺乳动物的紧密接近可以是例如在一英尺半径内,或在与哺乳动物同一机动车辆中。公开使用的飞机可被提及为常见且特别值得注意的环境的示例,许多人将其识别为被污染的环境。
在一个实施方案中,本文所述的屏障形成组合物以及治疗和预防方法可能是有用的,例如,用于预防在活动相关治疗中可能被污染的物品的感染,所述活动相关的治疗例如呼吸机使用(其将包括与呼吸机和接触患者相关的医疗器械)。
在预防传染性疾病的方法的一个实施方案中,步骤包括在哺乳动物遇到被污染的环境或物品之前向哺乳动物的粘膜施用治疗有效量的屏障形成组合物。治疗有效量是指足以用足够的屏障形成组合物涂覆目标粘膜以形成将导致在粘膜上形成屏障层的屏障。本公开的屏障形成组合物提供了物理地阻断或限制涂覆的粘膜组织暴露于病原体或变应原,和/或捕获或结合病原体/变应原以防止或减少暴露于下面的粘膜组织的屏障。例如,对于喷雾制剂,约50微升至约500微升,例如约75微升至约200微升,诸如约100微升至约150微升。剂量也可以表示为每平方厘米的体积,例如,对于喷雾制剂,例如约0.3至约2μL/cm2,诸如约0.625至约1μL/cm2。此外,由屏障形成组合物在粘膜上形成的膜的平均厚度可以在例如约0.001至约0.2mm,诸如约0.01mm至约0.1,或约0.08至约0.15mm的范围内。例如,对于给定的人或动物,治疗有效量可以基于待治疗的哺乳动物的年龄或体重或体型来确定,并且剂量可以是上文列出的那些。具体地,对于非人类哺乳动物,可根据上文给出的每平方厘米值和待治疗的粘膜表面或体腔的近似表面积来调整剂量。
在一个实施方案中,本公开的屏障形成组合物以治疗有效量施用至粘膜并在粘膜上提供抑制或防止微生物渗透到粘膜的屏障层。在一个实施方案中,微生物的抑制还包括通过结合使微生物的有害活性失活。在一个实施方案中,屏障形成组合物阻止所有有害微生物接触屏障形成组合物。在另一个实施方案中,屏障基本上阻止足够的有害微生物以防止它们引起传染性疾病。在后一种情况下,如果减缓和/或稀释有害微生物对粘膜的渗透,将增强人体自身防止微生物引起疾病或广泛感染的能力。
在另一个实施方案中,以治疗有效量施用至粘膜的本公开的屏障形成组合物在粘膜上提供抑制或防止变应原接触粘膜的屏障层。在一个实施方案中,屏障形成组合物阻断和/或结合接触屏障形成组合物的变应原。在另一个实施方案中,屏障基本上阻断与变应原的充分结合,以防止它们引发过敏反应,或降低过敏反应的严重程度。
在一个实施方案中,在预防或治疗的连续给药方法中,本公开的屏障形成组合物可以一系列剂量施用,例如约每1至12小时、约每2至8小时或约每4至6小时。这种预防方法可以持续例如数天、数周或数月。在一些实施方案中,组合物基于'按需'服用。当受试者与被污染的环境或物品长期接触时,这种连续给药方法可能是优选的。
粘膜可以是例如口腔、鼻腔或咽腔中的粘膜表面,诸如鼻咽(上咽部)、口咽(中咽部)或喉咽(下咽部)。粘膜也可以位于哺乳动物的阴道腔、胃、肠、咽喉或其他孔中,包括但不限于耳道。
在一些实施方案中,本公开的组合物通过喷雾到哺乳动物的口腔或鼻腔中来施用。在一些实施方案中,组合物通过喷雾到口腔中并通过鼻子呼气而施用到口腔和鼻腔两者。其他施用方法包括例如将本公开的组合物局部施用至皮肤或粘膜,例如,将凝胶状屏障形成组合物摩擦或施加到粘膜或皮肤上。屏障形成组合物可通过许多不同的递送系统施用于哺乳动物,包括例如:液体、凝胶、润滑剂、洗剂、乳膏、糊剂、气溶胶化颗粒、条、喷雾剂、冲洗剂、敷料,诸如用于伤口敷料,将屏障形成组合物输注或分层到产品中或产品上,诸如在避孕套、锭剂或口香糖上。在实施方案中,组合物以乳膏、凝胶或软膏的形式施用于哺乳动物。在一些实施方案中,组合物通过鼻泵施用。合适的鼻泵喷雾剂的示例包括但不限于Advanced Preservative Free鼻泵喷雾剂(Aptar Pharma)、Advanced Preservative FreePlus鼻泵喷雾剂(Aptar Pharma)、VP6 Pump(Aptar Pharma)、Advancia鼻泵喷雾剂(Nemera)、SP270或SP370鼻泵喷雾剂(Nemera)或Aero Pump鼻泵喷雾剂。在一些实施方案中,组合物通过如美国专利号8,894,604中描述的RetroNose递送装置施用,该专利通过引用整体并入本文。用于施用本公开的组合物的其他装置是呼吸致动的pMDI、咽喉喷雾泵。
在一个实施方案中,本公开的屏障组合物可用于抵抗有害微生物通过手-口或手-鼻接触的传播。在这样的实施方案中,施用屏障组合物以阻断、捕获或中和通过哺乳动物手-口或手-鼻接触而引入哺乳动物的口腔、鼻腔或咽腔的微生物。该方法包括识别哺乳动物的手与被污染的物品的接触,其中被污染的物品或环境已知或预期被有害病毒、真菌或细菌微生物污染。这可能包括接触上文所列的被污染的物品或环境。
类似地,本公开的组合物可用于减少空气传播的变应原或病原体的传播,或减少通过手-口或手-鼻接触的病原体或变应原的传播。在该实施方案中,应用屏障组合物以阻断或中和通过哺乳动物手-口或手-鼻接触引入哺乳动物口腔、鼻腔或咽腔的变应原。该方法包括识别哺乳动物的手与被污染的物品的接触,其中被污染的物品或环境已知或预期被有害变应原污染。这可能包括接触上文所列的被污染的物品或环境。
组合物
本公开提供了包含粘膜粘附聚合物和粘土颗粒的水性组合物。本公开的组合物对于预防和治疗感染(例如呼吸道感染)是有效的。
不受任何特定理论的束缚,据信当本公开的组合物覆盖粘膜表面时,它们充当抵抗空气传播的病原体和变应原与粘膜细胞接触的保护性屏障,同时还结合或捕获病原体或变应原。然而,本文所述的粘土或页硅酸盐(例如,膨润土)结合带正电荷和带负电荷的病毒。理论上,病毒对本文所述层状页硅酸盐的吸附和/或结合是通过一种或多种选自由以下项组成的组的机制实现的:吸附;离子络合;静电络合;螯合;氢键合;离子偶极;偶极子/偶极子;范德华力;以及它们的任何组合。在页硅酸盐表面上,此类离子键合,例如经由页硅酸盐的一个或多个阳离子或负电荷位点与包含病毒的分子的一个或两个极性末端的一个或两个原子共享电子,提供令人惊讶地高百分比的病毒灭活。因此,在各种实施方案中,粘土诸如膨润土或蒙脱石粘土与空气传播的病原体(例如病毒、细菌、真菌)或变应原相互作用并有效灭活它们。粘土颗粒由于其负电荷(其结合带正电荷的病原体或变应原(诸如SARS-Cov-2))而具有病原体和/或变应原吸附/结合特性并结合它们。除了充当空气传播的病原体的屏障之外,本公开的组合物还能够灭活在施用之前已经存在于粘膜表面上的病原体或变应原。经由粘膜纤毛清除将结合的病原体或变应原从体内清除。
在一些实施方案中,本公开的组合物是触变制剂。术语“触变制剂”应理解为意指当经受剪切力(摇动、通过喷嘴按压、搅拌等)时,特征为低粘度(溶胶状态),特别适合用作滴鼻剂或特别是用作鼻喷雾剂,优选地在8.90×10-4Pa*s至00.015,特别是8.90×10-4至0.007Pa*s(=kg/(m×s))的范围内,而相比之下,当处于静止状态时,特征为高粘度,优选地在0.015至1000Pa*s的范围内。测量在0.015至1000Pa*s下进行。测量通过旋转粘度计或本领域已知的其他粘度测定方法进行。将组合物配制成触变制剂的优点是它们易于使用。例如,与热敏凝胶相比,在施用前不需要限定的温度。简单的摇动或泵送使得它们成为适于施用的溶胶状态(例如经由鼻递送装置)。
在一些实施方案中,本公开的组合物具有剪切稀化特性。术语“剪切稀化”是指与流体状或非流体状行为和流动有关的材料的流变粘弹性。剪切应力和剪切稀化包括与宾汉流动、塑性流动、假塑性、膨胀性、触变性、震凝性等相关的特性或粘性材料的其他应力和/或应变特性。此外,“剪切稀化”是指表观粘度(剪切应力与剪切速率的比率)随增加(假塑性)、时间依赖性(触变性)或与屈服应力相关的降低,屈服应力被定义为在流动开始之前必须超过的应力(宾汉塑料和广义宾汉塑料)。一般参见,Harris,J.,&Wilkinson,W.L.,“Non-Newtonian Fluid,”第856-858页,Parker,S.P.编辑,McGraw-Hill Encyclopedia ofPhysics,第二版,McGraw-Hill,New York,1993。
在本公开的一些实施方案中,组合物可被配制成适于通过各种途径施用的任何形式,包括经鼻(例如,溶液、喷雾、滴剂、气雾剂、凝胶、干粉)、口服(例如,局部(例如,喷雾、溶液、滴剂、气雾剂、凝胶、干粉、药物释放皮肤贴剂、乳膏或软膏)、阴道内、通过灌服、经皮、皮内、肺部、通过子宫内贴剂或装置、通过使用气雾剂)。
粘膜粘附聚合物以按组合物的重量计约0.1%至约3%的水平存在。例如,粘膜粘附聚合物可以约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2.0%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%或约3.0%存在。粘膜粘附聚合物可在约0.1%至约3%、约0.1%至约2.5%、约0.1%至约2.0%、约0.1%至约1.5%、约0.1%至约1.0%、约0.1%至约0.8%、约0.1%至约0.6%、约0.2%至约3%、约0.2%至约2.5%、约0.2%至约2.0%、约0.2%至约1.5%、约0.2%至约1.0%、约0.2%至约0.8%、约0.2%至约0.6%、约0.3%至约3%、约0.3%至约2.5%、约0.3%至约2.0%、约0.3%至约1.5%、约0.3%至约1.0%、约0.3%至约0.8%、约0.3%至约0.6%、约0.3%至约0.5%、约0.4%至约3%、约0.4%至约2.5%、约0.4%至约2.0%、约0.4%至约1.5%、约0.4%至约1.0%、约0.4%至约0.8%、约0.4%至约0.6%、约0.6%至约2.8%、约0.6%至约2.6%、约0.8%至约2.6%、约0.8%至约2.4%、约0.8%至约2.2%、约0.8%至约2.2%、约0.8%至约1.8%、约0.8%至约1.6%、约0.8%至约1.4%、约0.8%至约1.2%、约1.0%至约2.0%、约1.0%至约1.8%、约1.0%至约1.6%、约1.0%至约1.4%、约1.0%至约1.2%、约1.2%至约2.0%、约1.2%至约1.8%、约1.2%至约1.6%、约1.2%至约1.4%、约1.4%至约2.0%、约1.4%至约1.8%、约1.4%至约1.6%、约1.6%至约2.0%或约1.6至约1.8%的范围内。在实施方案中,粘膜粘附聚合物(例如,黄原胶)占按组合物的重量计约0.1%至约0.5%。在实施方案中,粘膜粘附聚合物(例如,黄原胶)占按组合物的重量计约0.2%。
粘土以按组合物的重量计约0.4%至约5%的水平存在。例如,粘土可以约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2.0%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3.0%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4.0%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%或约5.0%存在。例如,粘土(例如,膨润土)可以按组合物的重量计约2.5%存在。粘土可在约0.4%至约3%、约0.4%至约2.8%、约0.4%至约2.5%、约0.6%至约3%、约0.6%至约2.8%、约0.6%至约2.6%、约0.8%至约2.6%、约0.8%至约2.4%、约0.8%至约2.2%、约0.8%至约2.2%、约0.8%至约1.8%、约0.8%至约1.6%、约0.8%至约1.4%、约0.8%至约1.2%、约1.0%至约2.0%、约1.0%至约1.8%、约1.0%至约1.6%、约1.0%至约1.4%、约1.0%至约1.2%、约1.2%至约2.0%、约1.2%至约1.8%、约1.2%至约1.6%、约1.2%至约1.4%、约1.4%至约2.0%、约1.4%至约1.8%、约1.4%至约1.6%、约1.6%至约2.0%、约1.6至约1.8%、约2%至约4%、约2%至约3.8%、约2%至约3.6%、约2%至约3.4%、约2%至约3.2%、约2%至约3%、约2%至约2.8%、约2%至约2.6%、约2%至约2.4%、约2%至约2.2%、约2.4%至约4%、约2.4%至约3.8%、约2.4%至约3.6%、约2.4%至约3.4%、约2.4%至约3.2%、约2.4%至约3%、约2.4%至约2.8%、约2.4%至约2.6%、约2.8%至约4%、约2.8%至约3.8%、约2.8%至约3.6%、约2.8%至约3.4%、约2.8%至约3.2%、约2.8%至约3%、约3%至约4%、约3%至约3.8%、约3%至约3.6%、约3%至约3.4%、约3%至约3.2%、约0.5%至约5%、约1%至约5%、约2%至约5%、约3%至约5%、约4%至约5%、约4.2%至约5%或约4.5%至约5%的范围内。例如,粘土(例如,膨润土)可在按组合物的重量计约2.0%至约3.0%的范围内。粘土由粘土矿物的细颗粒组成,这些粘土矿物是铝、镁、钾、铁和其他不太丰富的元素,特别是碱金属和碱土金属的层状水合(含有结构羟基基团)硅酸盐。在一些实施方案中,粘土是铝、镁和铁的硅酸盐。例如,硅酸镁铝(或硅酸铝镁),天然存在于绿土矿物诸如硬绿泥石、皂石和蓝宝石中。本文可用的精制硅酸镁铝可容易地作为由R.T.Vanderbilt Company,Inc.制造的Veegum获得。本文提及的“粘土”是指单一类型的粘土,但也包括本文所述的两种或更多种不同形式的粘土的混合物。
粘土还可含有不同量的非粘土矿物,诸如石英、方解石、长石和黄铁矿。本文可用的优选粘土是水溶胀性粘土。
如本文所用,术语“粘土”包括但不限于高岭土矿物,诸如高岭石、瓷土、地开石、珍珠陶土、埃洛石;蛇纹石矿物,诸如利蛇纹石、埃洛石、温石棉、叶蛇纹石、纤硅镁钛石、镁绿泥石、绿锥石、鲕绿泥石、磁绿泥石、暗镍蛇纹石;滑石;叶蜡石;铁叶蜡石;蒙皂石族,诸如蒙脱石、贝得石、绿脱石、锂蒙脱石、皂石、锌蒙脱石、铜蒙脱石、脂光蛇纹石、膨润土;伊利石矿物,诸如三八伊利石、漂云母、退化云母、水云母、水白云母、含水伊利石、含水云母、钾云母、云母粘土和绢云母;云母,诸如伟晶岩、白云母和金云母;脆云母,诸如珍珠云母和绿脆云母;海绿石;绿鳞石;绿泥石和蛭石,诸如叶绿泥石、斜绿泥石、鲕绿泥石、镍绿泥石、贝氏绿泥石、片硅铝石、库克石、铝绿泥石、锰钙准绿泥石;坡缕石和海泡石矿物,诸如绿坡缕石;水铝英石和伊毛缟石;混层粘土矿物,诸如滑石-绿泥石;以及它们的混合物。
在一些实施方案中,粘土选自由以下项组成的组:高岭土矿物、绿土、云母以及它们的混合物。例如,粘土可以是锂皂石、膨润土、锂蒙脱石、皂石、蒙脱石以及它们的混合物。在一些实施方案中,粘土是膨润土。在一些实施方案中,膨润土是钠膨润土。在一些实施方案中,膨润土是钙膨润土。在一些实施方案中,膨润土是钠膨润土和钙膨润土的混合物。
任何可用的形式都可用于本发明,诸如胶态粘土,例如硅铝酸镁、镁膨润土、绿坡缕石、钠膨润土岩浆等。
可用于本发明的粘土包括开采的天然存在的粘土以及合成粘土。粘土必须是药学上可接受的。本文可用的粘土和粘土矿物的更详细描述可见于以下三篇参考文献中,每篇参考文献通过引用整体并入:Kirk-Othmer,Encyclopedia of Chemical Technology,第四版,第6卷,第381-423页;Dell,D.J.,“Smectite Clays in Personal Care Products”,Cosmetics&Toiletries,第108卷,1993年5月,第79-85页;以及Theng B.K.G.,“Formationand Properties of Clay-Polymer Complexes”,Developments in Soil Science,第9卷。粘土包括可获自以下公司的产品:Southern Clay Products,Gonzalez,Tex.;Generichem,Totowa,N.J.;R.T.Vanderbilt,Norwalk,Conn.;Smeotite,Inc.,Casper,N.Y.。
在一些实施方案中,组合物包含一种或多种粘度剂或一种或多种药学上可接受的粘度增强剂。合适的粘度剂或粘度增强剂的非限制性示例包括辛酸/癸酸甘油三酯(例如Miglyol 812N)、硬脂酸甘油酯(例如geleol甘油单酯和甘油二酯)、黄原胶(例如XANTURAL180)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、Carbopol、聚乙二醇、丙二醇、甘油、藻酸盐、角叉菜胶、果胶、麦芽糊精、淀粉羟乙酸钠、黄蓍胶、阿拉伯树胶、微晶纤维素以及它们的衍生物。在一些实施方案中,粘度增强剂是辛酸/癸酸甘油三酯(例如Miglyol812N)、硬脂酸甘油酯(例如geleol甘油单酯和甘油二酯)和黄原胶(例如XANTURAL 180)中的一种或多种。在一些实施方案中,粘度增强剂是聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方案中,本公开的组合物包含一种或多种粘度剂并且是鼻内组合物。在一些实施方案中,该一种或多种粘性剂与粘膜粘附聚合物的组合允许制剂在粘膜上保留足够长的时间以充分预防感染。例如,组合物可在粘膜表面上保留大于约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1个半小时、约2小时、约2个半小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约16小时、约20小时或约24小时。在一些实施方案中,用于鼻内施用的制剂中一种或多种粘性剂的存在不阻止制剂被喷雾到鼻腔中。
该一种或多种粘度剂或一种或多种药学上可接受的粘度增强剂以按组合物的重量计约0.1%至约50%的水平存在。例如,该一种或多种粘度剂或一种或多种药学上可接受的粘度增强剂可以约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%或约50%存在。例如,该一种或多种粘度剂可以按组合物的重量计约1.5%存在。该一种或多种粘度剂或一种或多种药学上可接受的粘度增强剂可在约0.1%至约50%、约0.1%至约25%、约0.1%至约10%、约0.1%至约5%、约10%至约50%、约10%至约40%、约10%至约35%、约10%至约30%、约10%至约20%、约15%至约50%、约15%至约40%、约15%至约35%、约15%至约30%、约15%至约25%、约15%至约20%、约20%至约50%、约20%至约45%、约20%至约40%、约20%至约35%、约20%至约30%、约20%至约25%、约25%至约50%、约25%至约45%、约25%至约40%、约25%至约35%、约25%至约35%、约25%至约30%、约30%至约50%、约30%至约45%、约30%至约40%、约30%至约35%、约35%至约50%、约35%至约45%、约35%至约40%、约40%至约50%、约40%至约45%或约45%至约50的范围内。例如,该一种或多种粘度剂可以按组合物的重量计约0.1%至约10%、约0.1%至约5%、约0.5%至约2.5%或约1%至约2%存在。
在一些实施方案中,本文所述的组合物的粘度通过USP<911>粘度方法测量。
在一些实施方案中,本文所述的组合物的粘度通过诸如在Ph.Eur.2.2.8中描述的欧洲药典方法测量。
在一些实施方案中,本公开的组合物具有在约200mOsm/kg至约1500mOsm/kg或约400mOsm/kg至约1200mOsm/kg范围内的重量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中,本公开的组合物的重量摩尔渗透压浓度为约200mOsm/kg、约300mOsm/kg、约400mOsm/kg、约500mOsm/kg、约600mOsm/kg、约700mOsm/kg、约800mOsm/kg、约900mOsm/kg、约1000mOsm/kg、约1100mOsm/kg、约1200mOsm/kg、约1300mOsm/kg、约1400mOsm/kg、约1500mOsm/kg、约1600mOsm/kg、约1700mOsm/kg、约1800mOsm/kg、约1900mOsm/kg、约2000mOsm/kg、约2100mOsm/kg、约2200mOsm/kg、约2300mOsm/kg、约2400mOsm/kg或约2500mOsm/kg。
在一些实施方案中,本公开的组合物具有在约200mOsm/kg至约600mOsm/kg、约400mOsm/kg至约1000mOsm/kg、约500mOsm/kg至约2000mOsm/kg、约500mOsm/kg至约1500mOsm/kg、约500mOsm/kg至约1000mOsm/kg、约1000mOsm/kg至约2000mOsm/kg、约1000mOsm/kg至约1600mOsm/kg、约1200mOsm/kg至约1800mOsm/kg、约1500mOsm/kg至约1800mOsm/kg、约1500mOsm/kg至约2000mOsm/kg范围内的重量摩尔渗透压浓度。
在一些实施方案中,本文所述的组合物的重量摩尔渗透压浓度通过USP<785>重量摩尔渗透压浓度方法测量。在一些实施方案中,本文所述的组合物的重量摩尔渗透压浓度通过诸如在Ph.Eur.2.2.35中描述的欧洲药典方法测量。
在一些实施方案中,本文所述的组合物的重量摩尔渗透压浓度通过测量测试溶液的凝固点降低的冰点测定方法来测量。用于凝固点降低测量的渗透压计包括用于冷却测量所用容器的装置;对温度敏感的电阻器(热敏电阻),带有适当的电流或电位差测量装置,其可在温度变化或重量摩尔渗透压浓度方面分级;以及用于混合样品的装置。首先,根据制造商的说明书校准渗透压计。用至少两种标准溶液确认渗透压计校准,使得标准溶液的重量摩尔渗透压浓度跨越测试溶液的重量摩尔渗透压浓度的预期范围。渗透压计读数应在标准溶液的±2mOsmol/kg范围内。为了校准,根据制造商的说明书将适当体积的标准溶液引入测量池中,并启动冷却系统。混合装置通常被编程为在低于凝固点降低预期的最低温度的温度下操作。该设备指示何时达到平衡。使用适当的调节装置校准渗透压计,使得读数对应于标准溶液的重量摩尔渗透压浓度或凝固点降低值。一些仪器指示重量摩尔渗透压浓度,并且一些其他仪器显示凝固点降低。在每次测量之前,用待测溶液冲洗测量池至少两次。用测试溶液重复该程序。
在一些实施方案中,本公开的组合物包含一种或多种亲脂性添加剂或赋形剂。如果使用,亲脂性赋形剂可以是润肤剂,诸如本领域已知的润肤剂。在一些实施方案中,本公开的组合物不包含亲脂性添加剂,诸如油、脂肪酯、脂肪酸或脂肪醇。在其他实施方案中,本公开的组合物包含油、脂肪酯、脂肪酸或脂肪醇,诸如己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸肉豆蔻酯、棕榈酸2-乙基己酯、棕榈酸鲸蜡酯、硬脂酸鲸蜡酯、甘油三酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇(例如油醇)、以及它们的组合。合适的甘油三酯是辛酸/癸酸甘油三酯,并且合适的脂肪酸是辛酸。在一些实施方案中,亲脂性赋形剂是辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol 812N)。在一些实施方案中,亲脂性赋形剂是选自以下的一种或多种油:(i)烃,例如矿物油,特别是石蜡、石蜡油(特别是白石蜡油、低粘度或在更广泛的实施方案中高粘度石蜡油)、鸭子尾脂腺油(purcellin oil)或全氢化角鲨烯、或另外的硬石蜡或凡士林;或(ii)植物油,例如杏仁油、花生油、小麦胚芽油、菜油、亚麻子油、棉籽油、杏油、核桃油、棕榈油、开心果油、芝麻油、罂粟籽油、松油、蓖麻油、大豆油、鳄梨油、可可油、榛子油、橄榄油、葡萄籽油、稻米油、红花油、玉米胚芽油、桃仁油、咖啡油、霍霍巴油、向日葵油、蓟油、可可脂等、或它们的水合、聚氧乙烯化、聚氧或水合聚氧衍生物或分馏衍生物。在一些实施方案中,油是动物油、饱和或不饱和酯、高级醇和/或硅油,或者这些组分中的两种或更多种的混合物。该一种或多种亲脂性赋形剂以按组合物的重量计约0.1%至约50%的水平存在。例如,亲脂性赋形剂可以约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%或约50%存在。例如,亲脂性赋形剂(例如,辛酸/癸酸甘油三酯)可以按组合物的重量计约35%存在。该一种或多种亲脂性赋形剂可在约0.1%至约50%、约0.1%至约25%、约0.1%至约10%、约0.1%至约5%、约10%至约50%、约10%至约40%、约10%至约35%、约10%至约30%、约10%至约20%、约15%至约50%、约15%至约40%、约15%至约35%、约15%至约30%、约15%至约25%、约15%至约20%、约20%至约50%、约20%至约45%、约20%至约40%、约20%至约35%、约20%至约30%、约20%至约25%、约25%至约50%、约25%至约45%、约25%至约40%、约25%至约35%、约25%至约35%、约25%至约30%、约30%至约50%、约30%至约45%、约30%至约40%、约30%至约35%、约35%至约50%、约35%至约45%、约35%至约40%、约40%至约50%、约40%至约45%或约45%至约50的范围内。例如,亲脂性赋形剂(例如,辛酸/癸酸甘油三酯)可在按组合物的重量计约30%至约40%的范围内。
在一些实施方案中,本公开的组合物包含一种或多种药学上可接受的保湿剂。此类保湿剂的非限制性实例包括甘油、乙二醇、丙二醇、丙二醇400、聚乙二醇400、己二醇、丁二醇、右旋糖、三乙酸甘油酯、聚右旋糖、甘油、三乙酸甘油酯、山梨糖醇和甘露糖醇。在各种实施方案中,本公开的组合物可以包含药学上可接受的保湿剂的混合物。该一种或多种保湿剂以组合物的按重量计的约0.1%至约10%的水平存在。例如,该一种或多种保湿剂可以以约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2.0%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3.0%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4.0%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%、约5.0%、约5.1%、约5.2%、约5.3%、约5.4%、约5.5%、约5.6%、约5.7%、约5.8%、约5.9%、约6.0%、约6.1%、约6.2%、约6.3%、约6.4%、约6.5%、约6.6%、约6.7%、约6.8%、约6.9%、约7.0%、约7.1%、约7.2%、约7.3%、约7.4%、约7.5%、约7.6%、约7.7%、约7.8%、约7.9%、约8.0%、约8.1%、约8.2%、约8.3%、约8.4%、约8.5%、约8.6%、约8.7%、约8.8%、约8.9%、约9.0%、约9.1%、约9.2%、约9.3%、约9.4%、约9.5%、约9.6%、约9.7%、约9.8%、约9.9%,或约10.0%存在。例如,保湿剂可以以组合物的按重量计的约5.0%存在。该一种或多种保湿剂可以在以下范围内:约0.1%至约3%、约0.1%至约2.8%、约0.1%至约2.5%、约0.2%至约3%、约0.2%至约2.8%、约0.2%至约2.5%、约0.3%至约3%、约0.3%至约2.8%、约0.3%至约2.5%、约0.4%至约3%、约0.4%至约2.8%、约0.4%至约2.5%、约0.6%至约3%、约0.6%至约2.8%、约0.6%至约2.6%、约0.8%至约2.6%、约0.8%至约2.4%、约0.8%至约2.2%、约0.8%至约2.2%、约0.8%至约1.8%、约0.8%至约1.6%、约0.8%至约1.4%、约0.8%至约1.2%、约1.0%至约3.0%、约1.0%至约2.8%、约1.0%至约2.3%、约1.0%至约2.0%、约1.0%至约1.8%、约1.0%至约1.6%、约1.0%至约1.4%、约1.0%至约1.2%、约1.2%至约3.0%、约1.2%至约2.8%、约1.2%至约2.6%、约1.2%至约2.4%、约1.2%至约2.2%、约1.2%至约2.0%、约1.2%至约1.8%、约1.2%至约1.6%、约1.2%至约1.4%、约1.4%至约3.0%、约1.4%至约2.8%、约1.4%至约2.6%、约1.4%至约2.4%、约1.4%至约2.2%、约1.4%至约2.0%、约1.4%至约1.8%、约1.4%至约1.6%、约1.6%至约3.0%、约1.6%至约2.8%、约1.6%至约2.6%、约1.6%至约2.4%、约1.6%至约2.2%、约1.6%至约2.0%、约1.6至约1.8%、约1.8%至约3.0%、约1.8%至约2.8%、约1.8%至约2.6%、约1.8%至约2.4%、约1.8%至约2.2%、约1.8%至约2.0%、约2%至约3.0%、约2%至约2.8%、约2%至约2.6%、约2%至约2.4%、约2%至约2.2%、约2.2%至约3.0%、约2.2%至约2.8%、约2.2%至约2.6%、约2.2%至约2.4%、约2.4%至约3.0%、约2.4%至约2.8%、约2.4%至约2.6%、约2.6%至约3.0%、约2.6%至约2.8%、约2.8%至约3%、约1%至约5%、约2%至约5%、约3%至约5%、约4%至约5%、约4.2%至约5%、约4.5%至约5%、约3%至约10%、约4%至约10%、约3%至约6%、约4%至约6%、约5%至约10%、约5%至约8%、约5%至约7%、约6%至约10%、约6%至约8%,或约8%至约10%。例如,保湿剂可以在组合物的按重量计的约1%至约10%、约2.5%至约7.5%,或约4%至约6%的范围内。
在一些实施方案中,该一种或多种保湿剂选自甘油、聚乙二醇400和丙二醇。在一些实施方案中,本公开的组合物包含甘油。在一些实施方案中,本公开的组合物包含聚乙二醇400。在一些实施方案中,本公开的组合物包含丙二醇。在一些实施方案中,本公开的组合物包含甘油、聚乙二醇400和丙二醇。在实施方案中,保湿剂是丙二醇和甘露糖醇。
在一些实施方案中,包含一种或多种药学上可接受的保湿剂的本公开的组合物是鼻内组合物。在一些实施方案中,用于鼻内施用的鼻内组合物中的一种或多种保湿剂对鼻粘膜、鼻组织和/或鼻膜进行保湿。在一些实施方案中,用于鼻内施用的鼻内组合物中的一种或多种保湿剂减少施用后鼻腔中的刺激并且提高耐受性。在一些实施方案中,本公开的鼻内组合物包含甘油、聚乙二醇400和丙二醇。
在一些实施方案中,本公开的组合物包含一种或多种药学上可接受的载体和/或一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中,本公开的组合物进一步包含一种或多种添加剂,包括但不限于防腐剂、影响渗透压的剂、络合剂(诸如例如依地酸钠)、表面活性剂、影响pH和张力的剂,和感觉掩蔽剂。在一些实施方案中,用于鼻内递送的本公开的组合物进一步包含一种或多种添加剂,包括但不限于防腐剂、影响渗透压的剂、络合剂(诸如例如依地酸钠)、表面活性剂、影响pH和张力的剂,以及感觉掩蔽剂。
添加剂和/或赋形剂的非限制性实例包括苯甲醇、苯扎氯铵、羧甲基纤维素钠/纤维素微晶、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯乙醇、氯丁醇、EDTA、乙醇、抗坏血酸、盐酸、硫酸、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸钠、柠檬酸钠、氯化钠、无水右旋糖、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、PEG 400、PEG 3500、硬脂酸聚乙二醇400酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、甘油、乙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇和海藻酸盐、角叉菜胶、果胶、黄芪胶、阿拉伯树胶。
本文公开的组合物可以根据适用于所需施用途径的常规程序配制。这些施用方法中的每一种施用方法的合适的制剂可以在例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,A.Gennaro编,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA中找到。
在一些实施方案中,药学上可接受的载体是本领域技术人员所熟知的并且包括但不限于缓冲溶液、生理盐水和水。在一些实施方案中,药学上可接受的载体包括约0.01M至约0.1M磷酸盐缓冲液或生理盐水(例如,0.8%生理盐水)。在一些实施方案中,缓冲溶液包含柠檬酸缓冲液。柠檬酸缓冲液可以是例如1M溶液。在一些实施方案中,缓冲溶液包含磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在一些实施方案中,缓冲溶液包含磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和柠檬酸三钠二水合物。在一些实施方案中,缓冲剂选自由以下组成的组:磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸三钠二水合物、氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钾、HEPES、偏磷酸钾、磷酸钾、一元乙酸钠、碳酸氢钠、tris、酒石酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物,以及它们的组合。例如,pH可被控制成落在约4至约9的范围内,包括约4、约4.2、约4.4、约4.5、约4.8、约5、约5.2、约5.4、约5.5、约5.6、约5.8、约6、约6.2、约6.4、约6.8、约7、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8或约9的pH值,包括在这些值中的任一个值之间的所有范围。在一些实施方案中,本公开的组合物具有约4.5至约7的pH值。在本文所述的组合物中的任一种组合物的一些实施方案中,组合物具有约4.5至约7的pH值,包括约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9,至约7.0,包括其间的所有值和子范围。在实施方案中,添加柠檬酸直到组合物具有约5至约7,或约6至约7的pH。在实施方案中,添加柠檬酸直到组合物具有约5的pH。在实施方案中,添加柠檬酸直到组合物具有约5至约7的pH。
在一些实施方案中,药学上可接受的载体可以是水性或非水性的溶液、悬浮液和乳液。适用于本申请的非水性溶剂的实例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。
适用于本申请的水性载体包括但不限于水、醇/水溶液(诸如乙醇/水)、甘油和/或甘油/水性混合物、乳液或悬浮液,包括生理盐水和缓冲介质。经口载体可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。
适用于本申请的液体载体可用于制备溶液、悬浮液或乳液。可以将活性成分溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体(诸如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪)中。液体载体可以含有其他合适的药物添加剂,诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。
适用于本申请的液体载体包括但不限于水(部分含有如上的添加剂,例如纤维素衍生物,优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇,例如二醇)及它们的衍生物,以及油类(例如分馏椰子油和花生油)。如果本发明的组合物从加压容器(例如,加压的计量剂量分配器)施用,则本文公开的加压组合物的液体载体可以是卤代烃、烃、二氧化碳或其他药学上可接受的推进剂。
在摄入一些鼻内施用的组合物的情况下,调味剂和风味增强剂可以使剂型对患者而言更可口。可包含在本发明的组合物和/或组合中的用于药物产品的常见调味剂和风味增强剂包括麦芽酚、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚、酒石酸、薄荷、樟脑、桉树(eucalyptus)等。
本公开的组合物还可以包含信号传递剂(signaling agent)。信号传递剂允许使用者感知组合物的施用。例如,信号传递剂可以是薄荷、绿薄荷、胡椒薄荷、桉树、薰衣草、柑橘、柠檬、酸橙或它们的任何组合。在组合物中包含此类调味剂或信号传递剂可以在使用时为患者提供愉快的感觉反馈,这使得患者能够识别已经发生施用,并且可以帮助患者回忆施用。此类因素可以提高患者的依从性并且提供积极的心理影响。还发现包含调味剂/信号传递剂增强了本发明的粉末组合物的预防或治疗效果。更具体地说,与不包含信号传递剂的本发明组合物相比,包含薄荷、薄荷醇等的组合物被认为在治疗过敏性鼻炎和哮喘方面更有效。
感觉掩蔽剂可被用于与组合物的施用有关的味道掩蔽和/或气味掩蔽感觉。在一些实施方案中,气味掩蔽剂可以包括有香味的芳族掩蔽剂。在一些实施方案中,可以考虑药学文献中已知的任何已知的感觉掩蔽剂。示例性的味道掩蔽剂包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、果糖、甘露糖醇、转化糖、柠檬酸和柠檬酸钠。
本发明的组合物还可以包含使用任何药学上可接受的着色剂的染料以改善它们的外观和/或促进患者识别本发明的液体组合物中的产品和单位剂量水平,其中组分溶解或悬浮在液体载体(诸如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油)中。
例如,用于吸入施用的制剂含有例如乳糖作为赋形剂,或者可为含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐及去氧胆酸盐的水溶液,或以鼻滴剂形式或以鼻内施加的凝胶形式施用的油性溶液。用于肠胃外施用的制剂也可包含用于经颊施用的甘胆酸盐、用于经直肠施用的甲氧基水杨酸盐或用于经阴道施用的柠檬酸。
液体组合物和/或组合可含有乳化剂以使不可溶于液体载体中的活性成分或其他赋形剂均匀地分散在整个组合物和/或组合中。可用于本发明的液体组合物和/或组合中的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜胶(chondrus)、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇及鲸蜡醇。
可添加甜味剂,诸如阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、果糖、甘露糖醇及转化糖以改善味道。
本公开的组合物还可以包含防腐剂、共防腐剂和螯合剂。例如,防腐剂、共防腐剂和螯合剂可包括醇类、四级铵化合物,诸如苄索氯铵、苯佐氯铵、苯并十二溴铵(benzododecinium bromide)、烷基三甲基溴化铵、溴化十六烷基三甲铵(cetrimoniumbromide)、苯扎氯铵、苯乙醇、苯甲酸及其酯和盐,例如苯甲酸钠、4-羟基苯甲酸的C1-C7-烷基酯,诸如4-羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯甲酸甲酯钠或4-羟基苯甲酸丙酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基甲氧苯、氯化鲸蜡基吡啶、西曲溴胺(cetrimide);对羟基苯甲酸酯及衍生物,诸如对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸甲酯;烷基酸,诸如山梨酸钾、山梨酸、山梨酸钙、山梨酸钠;双胍类,例如氯己定或其经鼻可接受的盐,例如二葡糖酸氯己定、乙酸氯己定或氯化氯己定、2-苯氧基乙醇、Euxyl 9010(苯氧基乙醇和乙基己基甘油9:1);羟基苯乙酮(例如SY979940H)、1,2-戊二醇(SY996442/>5green)、SY973949PH(苯氧基乙醇(~72%)、羟基苯乙酮(17.5%)、辛酰基乙二醇(caprylylglycol)(7.5%))、单独的或与其他防腐剂或共防腐剂(例如SY973949/>PH)组合的辛酰基乙二醇、单独的或与其他防腐剂或共防腐剂(例如Euxyl 9010)组合的乙基己基甘油、硼酸;酚类,诸如4-氯甲酚、4-氯二甲苯酚、二氯酚或六氯酚及螯合剂,诸如乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠(例如依地酸钠TITRIPLEX III)或乙二胺-N,N’-二琥珀酸(EDDS)可以安全施用水准添加以提高储存稳定性。在一些实施方案中,防腐剂或共防腐剂可以是抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括但不限于:丁基化羟基甲氧苯、丁基化羟基甲苯、苹果酸、棕榈酸抗坏血酸酯、棕榈酸视黄醇酯、抗坏血酸钠、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、β-胡萝卜素、抗坏血酸、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸-2-糖昔、棕榈酸抗坏血酸酯、羟基苯乙酮、硬脂酸抗坏血酸酯、α-类脂酸、谷胱甘肽、辅酶Q10、生育酚(例如α、β、γ、δ)、生育酚乙酸酯、视黄醇、视黄醇棕榈酸酯、金雀异黄酮、槲皮素、表没食子儿茶素、没食子酸表没食子儿茶素酯(epigallocatechin gallate)、没食子酸没食子儿茶素酯(gallocatechingallate)、水飞蓟素(sylibin)、香叶木素、山奈酚(kaempferol)、表儿茶素、高良姜素、吲哚酸、γ-次亚麻油酸、亚麻油酸、绿原酸、生育三烯酚、虾青素,以及它们的任何医药学上可接受的盐、它们的任何类似物及前述的任何组合。在一些实施方案中,组合物包含苯扎氯铵作为防腐剂。在一些实施方案中,组合物包含对羟基苯甲酸甲酯作为防腐剂。在一些实施方案中,组合物不含苯扎氯铵。
该一种或多种防腐剂和螯合剂以组合物的按重量计的约0.01%至约3%的水平存在。例如,该一种或多种防腐剂和螯合剂可以以约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2.0%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%,或约3.0%存在。例如,该一种或多种防腐剂和/或螯合剂可以以组合物的按重量计的约0.5%或约0.2%存在。该一种或多种防腐剂和螯合剂可以在以下范围内:约0.01%至约3%、约0.01%至约2.5%、约0.01%至约2.0%、约0.01%至约1.5%、约0.01%至约1.0%、约0.01%至约0.8%、约0.01%至约0.6%、约0.01%至约0.4%、约0.01%至约0.2%、0.1%至约3%、约0.1%至约2.5%、约0.1%至约2.0%、约0.1%至约1.5%、约0.1%至约1.0%、约0.1%至约0.8%、约0.1%至约0.6%、约0.1%至约0.4%、约0.1%至约0.3%、约0.1%至约0.2%、约0.2%至约3%、约0.2%至约2.5%、约0.2%至约2.0%、约0.2%至约1.5%、约0.2%至约1.0%、约0.2%至约0.8%、约0.2%至约0.6%、约0.2%至约0.4%、约0.2%至约0.3%、约0.3%至约3%、约0.3%至约2.5%、约0.3%至约2.0%、约0.3%至约1.5%、约0.3%至约1.0%、约0.3%至约0.8%、约0.3%至约0.6%、约0.3%至约0.5%、约0.4%至约3%、约0.4%至约2.5%、约0.4%至约2.0%、约0.4%至约1.5%、约0.4%至约1.0%、约0.4%至约0.8%、约0.4%至约0.6%、约0.6%至约2.8%、约0.6%至约2.6%、约0.8%至约2.6%、约0.8%至约2.4%、约0.8%至约2.2%、约0.8%至约2.2%、约0.8%至约1.8%、约0.8%至约1.6%、约0.8%至约1.4%、约0.8%至约1.2%、约1.0%至约2.0%、约1.0%至约1.8%、约1.0%至约1.6%、约1.0%至约1.4%、约1.0%至约1.2%、约1.2%至约2.0%、约1.2%至约1.8%、约1.2%至约1.6%、约1.2%至约1.4%、约1.4%至约2.0%、约1.4%至约1.8%、约1.4%至约1.6%、约1.6%至约2.0%,或约1.6至约1.8%。例如,该一种或多种防腐剂和/或螯合剂可以在组合物的按重量计的约0.01%至约3%的范围内。在实施方案中,防腐剂在组合物的按重量计的约0.1%至约1.5%的范围内,并且螯合剂在组合物的按重量计的约0.05%至约0.5%的范围内。
在实施方案中,防腐剂为选自由以下组成的组的一种或多种防腐剂:山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。
在实施方案中,组合物包含以下中的一或多者:山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠、苯氧基乙醇、乙基己基甘油、戊二醇及羟基苯乙酮。
在实施方案中,螯合剂是EDTA二钠。
在一些实施方案中,该制剂不含防腐剂。
在本公开的组合物中还可以包含一种或多种抗氧化剂。
抗氧化剂可包括抗坏血酸、半胱胺酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基甲氧苯(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚(维生素E)、单硫代甘油、二硫苏糖醇以及它们的类似物。例如,抗氧化剂可以为丁基化羟基甲氧苯(BHA)。
该一种或多种抗氧化剂可以在以下范围内:约0.005%至约3%、约0.005%、约0.01%至约2.5%、约0.01%至约2.0%、约0.01%至约1.5%、约0.01%至约1.0%、约0.01%至约0.8%、约0.01%至约0.6%、约0.01%至约0.4%、约0.01%至约0.2%、0.1%至约3%、约0.1%至约2.5%、约0.1%至约2.0%、约0.1%至约1.5%、约0.1%至约1.0%、约0.1%至约0.8%、约0.1%至约0.6%、约0.1%至约0.4%、约0.1%至约0.3%、约0.1%至约0.2%、约0.2%至约3%、约0.2%至约2.5%、约0.2%至约2.0%、约0.2%至约1.5%、约0.2%至约1.0%、约0.2%至约0.8%、约0.2%至约0.6%、约0.2%至约0.4%、约0.2%至约0.3%、约0.3%至约3%、约0.3%至约2.5%、约0.3%至约2.0%、约0.3%至约1.5%、约0.3%至约1.0%、约0.3%至约0.8%、约0.3%至约0.6%、约0.3%至约0.5%、约0.4%至约3%、约0.4%至约2.5%、约0.4%至约2.0%、约0.4%至约1.5%、约0.4%至约1.0%、约0.4%至约0.8%、约0.4%至约0.6%、约0.6%至约2.8%、约0.6%至约2.6%、约0.8%至约2.6%、约0.8%至约2.4%、约0.8%至约2.2%、约0.8%至约2.2%、约0.8%至约1.8%、约0.8%至约1.6%、约0.8%至约1.4%、约0.8%至约1.2%、约1.0%至约2.0%、约1.0%至约1.8%、约1.0%至约1.6%、约1.0%至约1.4%、约1.0%至约1.2%、约1.2%至约2.0%、约1.2%至约1.8%、约1.2%至约1.6%、约1.2%至约1.4%、约1.4%至约2.0%、约1.4%至约1.8%、约1.4%至约1.6%、约1.6%至约2.0%,或约1.6至约1.8%。例如,抗氧化剂可以在组合物的按重量计的约0.005%至约0.5%,或约0.01%至约0.1%的范围内。
在实施方案中,组合物包含粘膜粘附聚合物和粘土粒子以及至少一种或多种选自以下的额外组分(例如,1种或2种或3种或4种或5种或6种额外组分):亲脂性赋形剂、粘度调节剂、保湿剂、防腐剂、螯合剂和缓冲剂。
在实施方案中,该组合物包含粘膜粘附聚合物和粘土粒子以及至少一种或多种选自以下的额外组分(例如,1种或2种或3种或4种或5种或6种额外组分):亲脂性赋形剂、粘度调节剂、保湿剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲剂。
在这些实施方案中的一些实施方案中,无防腐剂制剂可被包含在具有能够在多次给药之前和之后保持溶液的无菌性的液体分配系统的适合装置中,以便向包括经鼻途径在内的各种路径施用。给药可经由使用计量泵分配装置来控制,诸如本领域已知的。此类装置的实例描述于韩国专利第KR101474858B1号,其以全文引用的方式并入本文中。在一些实施方案中,无防腐剂的组合物与足以将制剂递送至鼻,即能够充当鼻用喷雾(nasal spray)的无防腐剂分配系统组合使用。在一些实施方案中,此类组合产品可通过在经灭菌的瓶中无菌地灌装无防腐剂的经灭菌制剂来制造。来自Ursatec Verpackung GmbH的无防腐剂喷雾泵系统是一种此类组合产品,其中当泵经按压时,内置阀门释放鼻用喷雾,而不允许空气回流至瓶子中。空气穿过由过滤器、吸附材料和银的高效材料组合组成的特殊过滤器基质。组合产品的另一个实例是来自Nemera的无防腐剂泵系统,其中机械封闭顶端避免经由孔口的污染,而穿过硅酮膜的渗透允许无菌空气进入。无防腐剂组合产品的又一个实例是来自Aptar Pharma的鼻用喷雾系统,其中弹簧装载的尖端密封机制防止污染,而通风通道中的过滤膜确保无菌空气进入。
液体组合物和/或组合也可含有添加剂或赋形剂,诸如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。赋形剂和所用量的选择可由配制科学家根据经验和对本领域的标准程序和参考著作的考量很容易地确定。
本发明的组合物和/或组合可呈水性或油性悬浮液形式。在一些实施方案中,本发明的组合物和/或组合可呈无菌水性或油性悬浮液形式。这种悬浮液可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂及助悬剂来配制。该无菌溶液或悬浮液可以是在无毒药学上可接受的稀释剂或溶剂中溶解或分散的,诸如在1,3-丁二醇中的溶液,或者可被制备为用于作为干粉末递送的冻干粉末。在可接受的媒介物及溶剂中,可采用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。另外,无菌不挥发性油可照惯例用作溶剂或悬浮介质。出于此目的,可采用任何温和不挥发性油,包括合成甘油单酯或甘油二酯。
在本公开的一些实施方案中,组合物可以适合于经口、经鼻,或经口与经鼻施用的组合的任何方式配制。
在一些实施方案中,本公开的制剂呈包含刺激反应性聚合物的原位鼻胶凝系统形式。刺激反应性聚合物包括因温度、pH或离子的变化而在与鼻粘膜接触后改变原位胶凝制剂的流变性特征的聚合物。刺激反应性聚合物或原位胶凝剂的实例包括但不限于泊洛沙姆、果胶和基于壳聚糖的聚合物。在一些实施方案中,原位胶凝系统可进一步包含粘膜粘附赋形剂,诸如卡波普(carbopol)934P、壳聚糖、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素和甲基纤维素。在一些实施方案中,经鼻制剂包含刺激反应性聚合物,其可任选地进一步包含粘膜粘附赋形剂,例如Chonkar等人,Indian JPharm Sci.,2015年7月-8月;77(4):367-375中所公开的粘膜粘附赋形剂,该文献出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中,包含吸收增强剂(诸如公开于美国授权前公布第2006/0045868号、第2006/0045869号、第2008/0299079号中的烷基糖昔)的制剂或包含大豆衍生的硬脂酰基糖苷和固醇混合物作为吸收增强剂的制剂(Ando等人,Biological andPharmaceutical Bulletin,21(8),862-865)可被用于提供持续释放,该文献中的每一篇出于所有目的以引用的方式并入本文中。在一些实施方案中,包含甘胆酸钠胶束或与脂肪酸(例如亚麻油酸)混合的甘胆酸钠胶束作为吸收增强剂的制剂可用作持续释放制剂。吸收增强剂的其他实例包括环糊精、磷脂和壳聚糖。
基于热胶凝聚合物(诸如泊洛沙姆)的示例性鼻制剂公开于以下文献中:Sharma等人(Drug Dev Ind Pharm.2014年7月;40(7):869-78);Cho等人(J Pharm Sci.2011年年2月;100(2):681-91);Choi等人(Int Forum Allergy Rhinol.2017年7月;7(7):705-711);和Balakrishnan等人(Molecules.2015年3月4日;20(3):4124-35),这些文献中的每一篇出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中,本公开的组合物以滴剂、喷雾、凝胶、膏剂、霜剂或悬浮液形式经鼻或经口施用。在一些实施方案中,本公开的组合物是使用分配器或装置(例如单剂量安瓶、计量喷雾、雾化器、喷洒器(nebulizer)、泵、鼻用垫或鼻用海绵)或药学文献中已知的任何其他经鼻施用方法经鼻施用。
在一些实施方案中,用于经鼻施用本公开的液体组合物的装置包括吸量管(例如单位剂量吸量管);滴管,包括多剂量滴管;鼻腔导管(rhinyle catheter);蒸气吸入器;机械喷雾泵,包括挤压瓶、多剂量计量剂量喷雾泵、单或双剂量喷雾泵、双向多剂量喷雾泵;气体驱动喷雾系统/雾化器和电动喷洒器/雾化器。这些装置简要地概述于Drug Deliv.andTransl.Res.(2013)3:42–62)的综述中,该文献以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中,本公开的组合物以计量剂量施用至鼻腔。在一些实施方案中,计量剂量鼻用喷雾可用于施用本公开的组合物。在一些实施方案中,计量鼻泵喷雾可用于以计量剂量施用本公开的组合物。在一些实施方案中,计量雾化喷雾泵可用于以计量剂量施用本公开的组合物。
在一些实施方案中,鼻加压计量剂量吸入器(pMDI)可用于以计量剂量剂量施用本公开的组合物。在一些实施方案中,本公开的加压鼻制剂可为气溶胶制剂。在一些实施方案中,此种气溶胶制剂包含处于加压包中的组合物,该加压包具有适合的推进剂,诸如氢氟烷烃(HFA)、二氧化碳或本领域中已知的其他适合推进剂。在一些实施方案中,气溶胶也可含有诸如卵磷脂的表面活性剂。
在一些实施方案中,通过常规手段,例如用滴管、吸量管、喷雾、泵喷雾、呼吸致动pMDI、RetroNose装置或喉喷雾泵向鼻腔或口腔施用本公开的组合物。
在一些实施方案中,本公开的组合物一天施用1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次。在一些实施方案中,本公开的组合物一天施用一次或多次,其中每次剂量施用受控、计量或设定量的组合物。
在一些实施方案中,本公开的鼻内组合物一天施用1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次。在一些实施方案中,本公开的鼻内组合物一天施用一次、一天施用两次、一天施用三次、一天施用四次、一天施用五次或一天施用六次,其中每次剂量施用受控、计量或设定量的组合物。在一些实施方案中,本公开的鼻内组合物一天施用三次。在一些实施方案中,本公开的鼻内组合物一天最多施用六次。
在一些实施方案中,本公开的组合物是溶液、悬浮液或气溶胶。在一些实施方案中,本公开的组合物是水溶液。
本文所提及的所有公布和专利据此以全文引用的方式并入,其程度就如同已具体且单独地指出将每个单独的公布或专利以引用的方式并入一样。在有冲突的情况下,以本申请案(包括本文中的任何定义)为准。
尽管已论述本公开的特定实施方案,但上面的专利说明书是说明性的而非限制性的。在回顾本专利说明书和所附权利要求书后,本公开的许多变化形式对于本领域技术人员来说将变得显而易见。本公开的完整范围应当参照权利要求书连同其等价方案的完整范围以及专利说明书和此类变动来确定。
实施例
实施例1:通过膨润土悬浮液对SARS-CoV-2结合的体外分析
目标:评估悬浮于水中的膨润土是否可结合SARS-CoV-2病毒,从而降低病毒感染细胞的能力。
使用以下测试物:Vicks First Defence,其是一种捕获并且中和引起感冒和流感症状的病毒的组合物,以喷雾形式销售(HPMC、琥珀酸、琥珀酸二钠、PCA、苯乙醇、EDTA锌、乙酸锌、聚山梨醇酯80、香气:(薄荷醇、樟脑、桉油精)、糖精钠);以及Veegum HS(纯化的膨润土NF)。将Vicks样品在水中稀释10倍。向Veegum膨润土中添加水以获得具有0.04重量%、0.08重量%和0.16重量%膨润土的水溶液。
程序:将100μl SARS-CoV2(10^6个感染单位)添加到900ul每种膨润土悬浮液以及非膨润土样品(Vicks)中,并且将每个样品在32℃下孵育5、15和45分钟。使用凝胶分离柱(Sephadex microspin柱)从含有未结合病毒的溶液中分离出膨润土。然后将每个样品连续稀释并且与Vero细胞系一起孵育,并且在第6天测量病毒滴度,以通过测量TCID50(中值组织培养感染剂量)来确定细胞病理学效应。
结果:图1示出在5、15和45分钟之后的膨润土孵育后病毒感染载量减少。在孵育5分钟之后,所有含膨润土的溶液都实现了超过90%的病毒感染载量降低,其中该膨润土溶液中的两种(0.04%和0.16%膨润土)实现了接近99%的病毒感染载量降低。同样,在孵育15分钟和45分钟时,所有含膨润土的溶液都实现了接近99%的病毒感染量降低。相比之下,不含膨润土的溶液(Vicks)在每个测试的孵育时间点均显示出负的病毒感染量降低。
结论:据信,SARS-Cov-2粒子会吸附并且/或者结合含膨润土的溶液,从而使该病原体失活。本实施例中描述的结果证实了这一假设,表明即使在孵育5分钟之后,所有含膨润土的溶液也都实现了超过90%的病毒感染载量降低,且大多数溶液实现了接近99%的病毒感染载量降低。非膨润土溶液未显示病毒感染量降低,这进一步证实了这一假设。
实施例2–触变性制剂的开发和制备
目标:配制适用于鼻内递送的膨润土组合物,该膨润土组合物与传统水溶液鼻用喷雾相比具有良好局部耐受性和安全性以及延长的鼻滞留时间。
为了使鼻滞留时间最大化以延长保护,寻求开发触变性制剂,即作为粘性凝胶的制剂,该制剂在喷雾装置中振荡后转变为用于喷射的溶胶状态并且在鼻黏膜上沉积后恢复至凝胶状态。
材料和方法:设计空间是根据几个关键组件的组合定义的:膨润土(Veegum K)、粘度调节剂(黄原胶、硬脂酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯)、湿润剂(甘油)和缓冲剂(柠檬酸),共产生63种制剂。基于可用的安全性和耐受性数据以及监管状态(FDA无活性成分清单,一般被认为是安全的,GRAS)选择组分和最大浓度。
基于许多因素评价制剂的可行性和适用性,该因素包括制造可行性(原材料的溶解和高剪切混合之后的均质性)、质地、对表面的粘附性、和粘性、流变性(根据扫描振幅测试的G*复数模量、G’储存模量;据检查G’再生[%]达至240”的ORO测试和剪切粘度曲线的触变性),以及对于主要候选物,还有利用鼻用喷雾泵时的可喷射性(羽流几何形状、喷雾模式、致动力人工评价)。在MCR102 Antoon Paar流变仪上进行流变性测量。
结果:从制剂开发工作中,出现了两种主要制剂,如下所示:
表1:制剂60(F060)–凝胶乳液(水包油凝胶)
制剂60制备如下:
混合物1:在75℃下通过搅拌将对羟基苯甲酸甲酯溶解在水中直至完全溶解。将Veegum K和黄原胶添加到水中,同时在75±1℃下用高剪切混合器以12000rpm搅拌15分钟。
混合物2:将甘油、Miglyol 812N和Geleol加热并且混合至70±1℃。
混合物3:将山梨酸钾和EDTA二钠溶解于水中。
步骤1:将混合物2添加到混合物1中,同时在75℃下以10000rpm混合5分钟。
步骤2:使来自步骤1的凝胶乳液在<35℃下冷却后,在以10000rpm混合5分钟后添加混合物3。
步骤3:用1M柠檬酸将pH调节至pH 5.0,并且以10000rpm均质化5分钟。
步骤4:用水使制备物达到最终体积并且将其以10000rpm均质化5分钟。
表2:制剂049(F049)–水溶液
制剂49制备如下:
混合物1:在75℃下通过搅拌将对羟基苯甲酸甲酯溶解在水中直至完全溶解。将Veegum K和黄原胶添加到水中,同时在75±1℃下用高剪切混合器以12000rpm搅拌15分钟。
混合物2:将山梨酸钾、甘油和EDTA二钠溶解于水中。
步骤1:使混合物1在<35℃下冷却,在以10000rpm混合5分钟后添加混合物2。
步骤2:用1M柠檬酸将pH调节至pH 5.0,并且以10000rpm均质化5分钟。
步骤3:用水使制备物达到最终体积并且将其以10000rpm均质化5分钟。
结论:实验产生具有所需特征和特性的两种主要制剂,即具有以下各者的组分:良好安全性和耐受性、处于凝胶阶段的结构(可接受的G’和G*,分别为储存和复数模量)、在摇动之后在用标准市售鼻用喷雾泵时的可喷射性、在喷射且与粘膜表面短时间接触之后的结构恢复(剪切应力后可接受的G’储存模量恢复240”)和可接受的喷雾特征(均质的喷雾模式、易于致动、可接受的喷雾羽流)。
实施例3–人呼吸道上皮细胞测定中的保护作用
目标:评估包含膨润土的凝胶制剂预防或缓解鼻上皮细胞的SARS-CoV-2感染的能力。
材料和方法:对于实验,使用来自14名健康供体的重组人鼻上皮细胞(MucilAirTM,Epithelix)。这些上皮培养物在形态和功能上类似于上导气道,它们产生粘液并且表现出非常类似于体内上皮的活跃的纤毛搏动和粘液纤毛清除。因此,它们提供了用于研究人呼吸道病毒的影响的通用平台。
在0.7mL培养基中制备鼻上皮细胞培养物,并且在常规培养期间储存在37℃,而在测试期间储存在34℃下。在插入物的处理和感染之前,轻轻地洗涤顶部侧以移除粘液(丢弃200μL)。然后将10μL的以下测试物(1:5稀释)添加至顶部侧:F060和F49(实施例2中公开的两种膨润土制剂)或它们的媒介物F060(-)和F49(-)。为进行比较,添加了溶解的羟丙基甲基纤维素(Nasaleze 5mg/mL),其是一种用作抵抗病毒或变应原的屏障的鼻用粉末。添加至受感染培养物中的生理盐水溶液充当主要对照,未经处理的未受感染的细胞作为培养对照。用F060处理的未受感染的细胞充当额外对照。处理后,以0.5(2.5×106TCID50;Texcell)的感染倍率添加100μL SARS-CoV-2悬浮液。三小时后,用200μL培养基轻轻地洗涤顶部侧3次,以移除未结合的病毒;然后将300μL培养基添加在顶部侧上并且在20分钟后取出用于病毒定量(TCID50)。接下来,将插入物转移至含有500μL培养基的新培养板中,从基底侧(basal-lateral side)取出样品,并且添加10μL测试物。然后将细胞培养物孵育21小时。
在24、48、72和96小时后,分别将300μL培养基添加在顶部侧上并且在20分钟后取出用于病毒定量,将插入物转移至含有500μL培养基的新培养板中,从基底侧取出样品,并且添加10μL测试物(96小时后除外)。在用F060处理的一个单独细胞培养物的情况下,不进行顶部洗涤,使病毒积聚4天,同时每24小时添加10μL测试物F060(最后一次添加是在72小时时)。
然后将每个样品连续稀释并且与Vero细胞株一起孵育,并且在第6天用结晶紫染色测量病毒滴度,以确定细胞病理学效应(TCID50)。
结果:在经生理盐水处理的鼻上皮中,Sars-CoV-2有效复制。如图2所示,可在感染后48h观测到明显的病毒生长并且病毒滴度经96h增加至6.9×106TCID50/mL的平均值。相比之下,在用膨润土组合物F060处理的鼻上皮中,在进行顶部洗涤的情况下的平均病毒滴度在48h时时降低90.0%(p<0.05),并且在72和96h时分别降低99.2%和99.4%(p<0.001)。在不进行顶部洗涤的情况下,平均病毒滴度在96h时降低92.4%(p<0.001)。用膨润土组合物F049进行的处理也导致病毒滴度降低,然而,降低在较晚的时候变得明显并且小于用F060进行的处理(72h时为61.1%并且96h时为71.8%;不显著)。媒介物F060(-)和F049(-)似乎对病毒生长和病毒滴度无影响。用HPMC进行的处理也未表现出显著效果。培养物对照以及用F060处理的未受感染的培养物似乎不明显。
结论:用膨润土组合物进行的重复处理有效地显著缓解鼻上皮细胞的SARS-CoV-2感染。因为所测试组合物的媒介物本身没有表现出保护作用,所以膨润土成分发挥了抑制作用。出人意料地,在F060的情况下观测到制剂与膨润土之间的协同作用,该F060与F049相比含有较少的膨润土(2.5%相对于3.0%),但表现出更明显的作用。不同于为水性制剂的F049,F060为凝胶乳液(水包油)。不受理论束缚,这提高的功效可能与下面的事实有关:膨润土充当乳液稳定剂,从而将自身定位在小油滴与水相之间的界面处。另一假设为,水包油相界面处的膨润土将病毒粒子募集到小油滴紧邻处,可增强病毒粒子在小油滴内的捕获。
实施例4–开发和制备用于保护免受空气传播病毒、变应原和其他粒子侵害的制剂
目标:开发包含含有膨润土的触变性制剂的产品,该产品可经由被设计成几乎不含防腐剂或者不含防腐剂的常用鼻用喷雾装置施用。该产品应易于施用,在鼻和咽喉中具有良好耐受性,符合相关监管要求并且适合于大量制造。
材料和方法:从实施方案2中公开的组合物F060开始,基于若干因素评价各种变体。这些因素包括制造可行性(原材料的溶解和高剪切混合之后的均质性)、质地、对表面的粘附性、和粘性、流变性(根据扫描振幅测试的G*复数模量、G’储存模量;根据检查G’再生[%]达至240”的ORO测试和剪切粘度曲线的触变性)、在工业规模下和根据当前医药标准的适当分配能力,制造过程、储存和使用期间可接受的物理和化学稳定性。
进一步地,评估包括与鼻用喷雾装置的相容性、在简单摇动之后一致的喷雾特性(均质的喷雾模式、易于致动、可接受喷雾羽流、羽流几何形状、小液滴尺寸分布、鼻用喷雾端部上无残余液滴)、致动力的人工评价、启动容易度以及与瓶子的相容性。此外,测试也包括使用者对气味和味道、耐受性和操作的评估。最后,考虑了长期和频繁每天使用的使用者友好性方面,包括不含防腐剂、与鼻粘膜的完全相容性和鼻症状。
结果:开发工作产生了一种无防腐剂的凝胶乳液(6PF3),该凝胶乳液被灌装至20mL HDPE瓶(参考P-3696,Mannheim)中,该瓶连接至鼻用喷雾泵(APF,Aptar,Radolfzell),该鼻用喷雾泵可提供大约120次的每次约140μL的喷雾。
表3:制剂6PF3–凝胶乳液(水包油凝胶)
制剂6PF3制备如下:
水相:将水加热至70℃+/-5℃,加入EDTA钠并且将其完全溶解例如5分钟。添加甘露糖醇并且将其溶解约5分钟。添加丙二醇并且将其溶解约10分钟。添加黄原胶和Veegum K并且将其以约3000rpm均质化例如25分钟。
油相:将Miglyol 812N和Geleol甘油单酯和甘油二酯混合且加热至70℃+/-5℃。添加BHA并且将其均质化约5分钟。
将油相添加至水相中,并且在70℃下以约3000rpm乳化约35分钟。
在混合和均质化的同时进行冷却,直至温度为≤35℃。在均质化的同时添加柠檬酸浓缩溶液进行pH调节,直至pH达到5.0。用水使制备物达到最终体积并且将其以约1500rpm均质化约5分钟。
将制备物灌装至20mL瓶子中,将该瓶子用鼻用喷雾泵封闭。
在散装产品和成品上测试微生物去污染策略,诸如高压灭菌或伽马照射。
结论:实验产生适合的组合产品,该组合产品包含物理稳定的制剂和喷雾泵,该喷雾泵具有所需特征和特性,即,具有一致且可接受的喷雾特性(均质的喷雾模式、易于致动、可接受的喷雾羽流)的可喷射性。该制剂的成分具有极佳的安全性和耐受性、处于凝胶阶段的适当结构(可接受的G’和G*,分别为储存和复数模量)以允许在鼻腔中长时间滞留、在喷射且与粘膜表面短时间接触之后恢复结构(在剪应力之后可接受的G’储存模量恢复240”)。
实施例5–在扩散屏障测定中测试针对变应原的屏障功能
目标:评估包含膨润土的凝胶制剂充当屏障以防止变应原粒子向鼻上皮扩散的能力。
材料和方法:对于实验,如先前(Diethart B,Emberlin JC,LewisRA.Hydroxypropylmethylcellulose gel application delays Der p 1diffusion invitro.Natural Sci.2010;2(2):79–84,其出于所有目的以全文引用的方式并入本文)中所述的那样使用琼脂块模拟鼻粘膜。将10mL琼脂(1.5%,超纯琼脂,Merck,Darmstadt;用0.9%生理盐水溶液制备)浇注到10cm培养皿中。冷却后,从琼脂上切下小矩形(1×1cm)并且将其转移到清洁过的载玻片上。从琼脂块一侧的两个边缘至载玻片边缘,用温热且因此液态的凡士林划出几条小线,以防止测试物经穿过该琼脂块的该侧扩散。琼脂块由密封琼脂上表面的盖玻片覆盖。因此,仅可能穿过一个自由边缘扩散至琼脂中。
测试物为如实施例4中所描述的凝胶6PF3。用无菌1mL注射器将它以40μL的总体积施加到琼脂块的敞开侧,从而产生3-4mm的初始厚度。在用盖玻片覆盖之后,将20μL的变应原溶液(6000ng/mL重组的梯牧草花粉变应原Phi p 5a;Indoor Biotechnologies,Charlottesville)施加到测试物上或者直接施加在琼脂块(阴性对照)上。在一个额外对照组中,施加40μL琼脂替代测试物(琼脂对照)。将载玻片在35℃和90%相对湿度下孵育以模拟鼻腔条件15分钟、30分钟、60分钟、180分钟和360分钟。除琼脂对照(一式三份)以外,一式四份地进行所有测试。
然后将琼脂块小心地从载玻片移出并且转移至含有0.5mL洗脱介质(具有0.05%v/v Tween20的磷酸盐缓冲生理盐水)的经标记无菌微管中。将样品涡旋20秒并且在室温下震荡隔夜。从该管中收集样品并且将样品储存在-80℃下直至用ELISA(抗体试剂盒PhI p5,Indoor Biotechnologies,Charlottesville)测量。
结果:在阴性对照组中,6小时后变应原回收率随时间增加至70.5%。在琼脂对照组中,回收率为46.0%(仅在6小时之后进行)。除了一个时间点(1小时后是12.8%)外,测试物的施加导致在所有时间点都没有检测到变应原。
结论:膨润土组合物的施加通过建立不可渗透或难以渗透的物理屏障而有效地防止变应原粒子扩散至鼻上皮。在模拟鼻腔内部环境条件的环境条件下,屏障效应持续数小时。
实施例6–针对空气传播变应原的保护的临床评价
目标:比较包含触变性膨润土组合物(AM-301)的鼻用喷雾与羟丙基甲基纤维素(HPMC)粉末在缓解变应原激发室(ACC)中草花粉暴露引起的过敏性鼻炎的症状方面的临床效能和安全性。在草花粉过敏季节进行的一项安慰剂对照研究中,经HPMC处理的组已显示出需要与安慰剂组相比显著较少的量的急救药品(例如抗组织胺、鼻用喷雾和滴眼剂)(Emberlin,J.和Lewis,R.(2006).A double blind,placebo controlled trial of inertcellulose powder for the relief of symptoms of hay fever in adults.CurrentMedical Research and Opinion,22(2),275-285,其出于所有目的以全文引用的方式并入本文中)。
材料和方法:实验是在验证的ACC环境中作为一项开放标记、交叉、随机、单中心临床研究进行的。ACC的使用允许暴露于受控量的变应原,因此消除了环境因素,主要是季节性疾病中花粉暴露的变化的混杂影响。36名具有草花粉过敏性鼻炎病史的患者参与三个ACC阶段,每个阶段均具有4小时的持续时间。在ACC内,这些患者在ACC中暴露于鸭茅花粉(4000±800个粉粒/米3;Pharmallerga,Lisov,Czech Republic)。每20分钟记录研究参与者的总鼻症状得分(TNSS)。TNSS被定义为鼻塞、流鼻涕、发痒和打喷嚏的鼻症状的总和,其中的每一者均以0至3的等级被评分。
在第一ACC阶段期间,确定纳入研究的资格,其中包括在变应原攻击期间至少两次TNSS评分为6或更高。在筛选阶段之后,参与者被随机分配为在第二ACC阶段之前10分钟接受单次剂量(每鼻孔喷吹一次)的AM-301或HPMC(Nasaleze,Isle of Man,UK)。AM-301的组成示于下表4中。
表4:制剂AM301
在第二阶段后至少一周进行的第三ACC阶段中,该处理交替进行。AM-301与HPMC在4小时花粉暴露期间的TNSS平均值差异为主要功效终点;进一步的分析还包括TNSS从第一ACC阶段期间的无保护暴露至后续ACC阶段期间的受保护暴露的降低,以及处理的安全性和耐受性。
结果:用AM-301进行的处理产生比用HPMC进行的处理低的TNSS值,尤其是在花粉暴露的前40分钟期间(图3)。对于暴露的其余时间,TNSS值很大程度上收敛。平均而言,用AM-301进行的处理使得TNSS相对于无保护暴露降低约1.1分,其超出使用HPMC所观测到的降低(0.7分)。用AM-301进行的处理提供了至少三小时的保护并且参与者的耐受性良好。
结论:包含膨润土与鼻用喷雾的组合物在花粉暴露之前的单次剂量施用减轻过敏性鼻炎的症状。保护作用快速产生并且持续至少三个小时。
实施例7:仅在病毒感染发作之后开始的处理的保护作用
目标:评估包含膨润土的凝胶制剂在人鼻粘膜上皮感染后24小时或30小时缓解已建立的SARS-CoV-2感染的能力。进行实验以补充实施例3的结果,该结果已证明,当用包含膨润土的凝胶制剂处理与SARS-CoV-2感染同时开始时,病毒滴度有效降低。
材料和方法:对于实验,采用与实施例3中所描述的相同的测定。描述于实施例4中的凝胶制剂6PF3充当测试物;它的媒介物以及生理盐水溶液充当对照。
使在插入物上培养的鼻上皮被SARS-CoV-2感染。在24小时和30小时后,将制剂6PF3(或对照)施加在受感染的插入物上。在限定时间点收集来自这些插入物的顶部培养基并且在VERO细胞株上对该培养基测试TCID50。
对于在感染之后24小时处理的上皮,将培养基施加在顶部侧上,20分钟后收集并且如同实施例3在以下时间点添加10μL测试物(96小时后除外):24小时(正好在添加6PF3之前)、48小时、72小时和96小时。
对于在感染之后30小时处理的上皮细胞,将培养基施加在顶部侧上,20分钟后收集并且如同实施例3在以下时间点添加10μL测试物(96小时后除外):30小时(正好在添加6PF3之前)、54小时、78小时和102小时。
与实施例3类似,在每个时程的一个条件(“不洗涤”)下,不进行顶部洗涤,使病毒积聚4天,同时每24小时添加10μL 6PF3(最后一次添加是在倒数第二个时间点)。
结果:如同实施例3,在用媒介物或生理盐水处理或未处理的每个受感染的鼻上皮中,SARS-CoV-2有效复制(图4)。可观测到明显的病毒生长,尤其是从感染后48小时起。对于除6PF3之外的所有条件组合,第3天的平均TCID50值为1.22×107TCID50/mL并且第4天为7.59×106TCID50/mL。相比之下,对于感染后24小时开始的处理计划:(i)用6PF3处理并且每24小时洗涤的上皮在第3天显示出3.23×106TCID50/mL并且在第4天显示出1.42×106TCID50/mL,对应于SARS-CoV-2感染载量分别降低大约3.5和10倍;(ii)用6PF3处理并且未被洗涤的上皮在第4天显示出7.84×105TCID50/mL,对应于SARS-CoV-2感染载量降低约18倍。
对于感染后30小时开始的处理计划:(i)用6PF3处理并且每24小时洗涤的上皮在第3天显示出1.19×106TCID50/mL并且在第4天显示出1.16×106TCID50/mL,对应于SARS-CoV-2感染载量降低大约12.3和3.8倍;(ii)用6PF3处理并且未被洗涤的上皮细胞在第4天显示出2.37×105TCID50/mL,对应于SARS-CoV-2感染载量降低约18倍。
结论:用膨润土组合物进行的重复处理可有效地显著缓解人鼻粘膜上皮的已建立的SARS-CoV-2感染和人鼻粘膜上皮上的病毒载量,即使是在感染后24小时和30小时才开始处理也如此。
实施例8:A型流行性感冒(H1N1)感染中的保护作用
目标:评估包含膨润土的凝胶制剂帮助预防或缓解由H1N1亚型的A型流行性感冒病毒引起的人鼻粘膜上皮细胞感染的能力。进行实验以补充用SARS-CoV-2获得的数据并且证明本发明也确实提供了针对其他类型的病毒的感染的保护。熟知的人类H1N1型A型流行性感冒爆发包括2009年的猪流感大流行。
材料和方法:对于实验,采用与实施例3中所描述的相同的测定。描述于实施例4中的凝胶制剂6PF3充当测试物;它的媒介物以及生理盐水溶液充当对照。
在第一次施加6PF3之后10分钟(用以测试制剂的预防作用)或者在第一次施加6PF3之前24小时(用以测试制剂的缓解作用),用H1N1(LSS3;MOI=0.2)对插入物上培养的鼻上皮进行接种。与实施例例3和7类似,每天施加6PF3制剂,持续四天。将培养基施加在顶部侧上,在20分钟后收集并且如同实施例3和7那样在以下时间点添加10μL测试物(96小时后除外):24、48、72和96小时。在MDCK细胞株上测试来自插入物的顶部培养基的TCID50。所有测试均各自在6个插入物上进行。
结果:在生理盐水或媒介物处理的上皮细胞中,可以观察到明显的病毒生长,尤其是从感染后48小时起。在预防实验中(处理在接种之前10分钟开始),两个对照的平均TCID50值在第3天为11×106TCID50/mL,并且在第4天分别为4.0×106TCID50/mL和2.9×106TCID50/mL。相比之下,用6PF3处理的上皮在第3天和第4天分别显示出0.94×106TCID50/mL和0.65×106TCID50/mL的值,其表示病毒载量相对于生理盐水对照降低84%和85%。具有对数变换TCID50值的混合效应模型重复测量(MMRM)模型显示,对于6PF3组与生理盐水对照的比较,第3天的广义最小二乘均值(GLSmeans)的比率为0.03(p=0.0128),且第4天为0.04(p=0.0056)。对于6PF3组与媒介物对照的比较,GLSmeans比率分别为0.12(p=0.0178)和0.25(p=0.0533)。
在缓解实验中(处理在接种之后24小时开始),生理盐水和媒介物对照组的平均TCID50值在第3天分别为3.3×107TCID50/mL和2.9×107TCID50/mL,并且在第4天分别为2.1×107TCID50/mL和1.7×107TCID50/mL。相比之下,用6PF3处理的上皮在第3天和第4天分别显示出4.5×106TCID50/mL和4.7×106TCID50/mL的值,其表示病毒载量相对于生理盐水对照降低86%和77%。具有对数变换TCID50值的MMRM模型显示,对于6PF3组与生理盐水对照的比较,第3天的GLSmeans比率为0.13(p=0.0050),并且第4天为0.23(p=0.0033)。对于6PF3组与媒介物对照的比较,GLSmeans比率分别为0.15(p=0.0073)和0.25(p=0.0051)。
结论:当施加于鼻上皮时,用膨润土组合物进行的重复处理通过降低病毒载量而有效地帮助预防A型流行性感冒(H1N1)感染。即使是在感染后24小时才开始处理,它也有效地缓解A型流行性感冒(H1N1)感染并且降低人鼻粘膜上皮上的病毒载量。
实施方案
1.一种水性组合物,所述水性组合物包含粘膜粘附聚合物和粘土颗粒。
2.如实施方案1所述的水性组合物,其中所述粘膜粘附聚合物选自由以下项组成的组:海藻酸钠、壳聚糖、瓜尔胶、黄原胶、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚(环氧乙烷)、聚(丙烯酸)、泊洛沙姆(例如,泊洛沙姆407)、Avicel(例如,Avicel RC591)以及它们的组合。
3.如实施方案2所述的水性组合物,其中所述粘膜粘附聚合物是黄原胶。
4.如实施方案1-3中任一项所述的水性组合物,其中所述粘土颗粒选自由以下项组成的组:高岭土矿物,诸如高岭石、瓷土、地开石、珍珠陶土、埃洛石;蛇纹石矿物,诸如利蛇纹石、埃洛石、温石棉、叶蛇纹石、纤硅镁钛石、镁绿泥石、绿锥石、鲕绿泥石、磁绿泥石、暗镍蛇纹石;滑石;叶蜡石;铁叶蜡石;蒙皂石族,诸如蒙脱石、贝得石、绿脱石、锂蒙脱石、皂石、锌蒙脱石、铜蒙脱石、脂光蛇纹石、膨润土;伊利石矿物,诸如三八伊利石、漂云母、退化云母、水云母、水白云母、含水伊利石、含水云母、钾云母、云母粘土和绢云母;云母,诸如伟晶岩、白云母和金云母;脆云母,诸如珍珠云母和绿脆云母;海绿石;绿鳞石;绿泥石和蛭石,诸如叶绿泥石、斜绿泥石、鲕绿泥石、镍绿泥石、贝氏绿泥石、片硅铝石、库克石、铝绿泥石、锰钙准绿泥石;坡缕石和海泡石矿物,诸如绿坡缕石;水铝英石和伊毛缟石;混层粘土矿物,诸如滑石-绿泥石;以及它们的组合。
5.如实施方案1-4中任一项所述的水性组合物,其中所述粘土颗粒是膨润土。
6.如实施方案1-5中任一项所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约3%的所述粘膜粘附聚合物和按重量计约0.4%至约5%的粘土。
7.如实施方案1-5中任一项所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约3%的黄原胶和按重量计约0.4%至约5%的膨润土粘土。
8.如实施方案7所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约0.5%的黄原胶和按重量计约2.0%至约3.0%的膨润土粘土。
9.如实施方案1-8中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物的pH为约4至约7。例如,在实施方案1-8中的任一项中,所述组合物的pH为约5。
10.如实施方案1-9中任一项所述的水性组合物,所述水性组合物还包含缓冲剂(例如,柠檬酸)。
11.如实施方案1-10中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物包含一种或多种亲脂性赋形剂(例如,辛酸/癸酸甘油三酯)。
12.如实施方案11所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约50%的所述亲脂性赋形剂。
13.如实施方案12所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约30%至约40%的所述亲脂性赋形剂。
14.如实施方案1-13中任一项所述的水性组合物,所述水性组合物还包含食用香料。
15.如实施方案1-14中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物包含一种或多种保湿剂(例如,甘油)。
16.如实施方案15所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约5%的所述保湿剂。
17.如实施方案1-16中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物包含一种或多种粘度调节剂(例如,硬脂酸甘油酯)。
18.如实施方案17所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约50%的所述粘度调节剂。
19.如实施方案17所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约5%的所述粘度调节剂。
20.如实施方案1-19中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物包含一种或多种防腐剂和/或螯合剂(例如,山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯或EDTA二钠或山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠和/或EDTA二钠)。在实施方案中,所述组合物包含以下项中的一种或多种:山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠、苯氧乙醇、乙基己基甘油、戊二醇、羟基苯乙酮和/或EDTA二钠。例如,在实施方案中,所述组合物包含山梨酸钾。在实施方案中,所述组合物包含对羟基苯甲酸甲酯。在实施方案中,所述组合物包含苯甲酸钠。在实施方案中,所述组合物包含苯氧乙醇。在实施方案中,所述组合物包含乙基己基甘油。在实施方案中,所述组合物包含戊二醇。在实施方案中,所述组合物包含羟基苯乙酮。在实施方案中,所述组合物包含EDTA二钠。
21.如实施方案20所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.01%至约3%的所述防腐剂和/或螯合剂。
22.如实施方案21所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约1.5%的所述防腐剂和/或按重量计约0.05%至约0.5%的所述螯合剂。
23.如实施方案1-22中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物具有按重量计不超过0.5%的防腐剂(例如,不含防腐剂)。
24.如实施方案1-23中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物包含一种或多种抗氧化剂。
25.如实施方案24所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.005%至约0.5%的所述抗氧化剂。
26.如实施方案24或25所述的水性组合物,其中所述抗氧化剂是BHA。
27.如实施方案1-26中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物是触变性的。
28.如实施方案1-27中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物表现出非牛顿剪切稀化粘度。
29.如实施方案1-28中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物是水性溶液。
30.如实施方案1-28中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物是凝胶乳液(水包油凝胶)。
31.一种治疗或预防受试者的感染的方法,所述方法包括向所述受试者的粘膜施用治疗有效量的如实施方案1-30中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物在所述粘膜上形成屏障。
32.如实施方案31所述的方法,其中所述粘膜是鼻粘膜、口腔粘膜或咽粘膜。
33.如实施方案31或实施方案32所述的方法,其中所述感染是呼吸道病毒感染。
34.如实施方案33所述的方法,其中所述呼吸道病毒感染是流感、鼻病毒、冠状病毒和/或副粘病毒感染中的一种或多种。
35.如实施方案34所述的方法,其中所述冠状病毒感染选自严重急性呼吸综合征-冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征病毒(CoV-MERS)、人HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
36.如实施方案35所述的方法,其中所述冠状病毒感染是SARS-CoV-2。
37.如实施方案31-36中任一项所述的方法,其中所述组合物作为喷雾剂或气雾剂施用。
38.如实施方案37所述的方法,其中所述喷雾剂或气雾剂经由鼻泵喷雾剂或咽喉喷雾泵施用。
39.如实施方案31-36中任一项所述的方法,其中所述组合物局部施用(例如,作为乳膏、凝胶或软膏)。
40.一种预防受试者的COVID-19感染的方法,所述方法包括施用治疗有效量的如实施方案1-29中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物在所述粘膜上形成屏障。
41.如实施方案40所述的方法,其中所述粘土颗粒结合、捕获和/或灭活SARS-CoV-2。
42.如实施方案31-41中任一项所述的方法,其中所述组合物包含按重量计约0.1%至约3%的黄原胶和按重量计约0.4%至约5%的膨润土粘土。
43.一种用于预防或治疗有需要的受试者的变应性疾病或病症的方法,所述方法包括向所述受试者的粘膜施用治疗有效量的如实施方案1-30中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物在所述粘膜上形成屏障。
44.如实施方案43所述的方法,其中所述变应性疾病或病症由空气传播的变应原诸如花粉、尘螨、霉菌、动物皮屑和/或孢子引起或加剧。
45.如实施方案43或44所述的方法,其中所述变应性疾病是鼻炎、鼻窦炎、哮喘、过敏性肺炎、外源性变应性肺泡炎、结膜炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、过敏反应、血管性水肿、变应性头痛和偏头痛中的一种或多种。
Claims (45)
1.一种水性组合物,所述水性组合物包含粘膜粘附聚合物和粘土颗粒。
2.如权利要求1所述的水性组合物,其中所述粘膜粘附聚合物选自由以下项组成的组:海藻酸钠、壳聚糖、瓜尔胶、黄原胶、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚(环氧乙烷)、聚(丙烯酸)、泊洛沙姆(例如,泊洛沙姆407)、Avicel(例如,Avicel RC591)以及它们的组合。
3.如权利要求2所述的水性组合物,其中所述粘膜粘附聚合物是黄原胶。
4.如权利要求1-3中任一项所述的水性组合物,其中所述粘土颗粒选自由以下项组成的组:高岭土矿物,诸如高岭石、瓷土、地开石、珍珠陶土、埃洛石;蛇纹石矿物,诸如利蛇纹石、埃洛石、温石棉、叶蛇纹石、纤硅镁钛石、镁绿泥石、绿锥石、鲕绿泥石、磁绿泥石、暗镍蛇纹石;滑石;叶蜡石;铁叶蜡石;蒙皂石族,诸如蒙脱石、贝得石、绿脱石、锂蒙脱石、皂石、锌蒙脱石、铜蒙脱石、脂光蛇纹石、膨润土;伊利石矿物,诸如三八伊利石、漂云母、退化云母、水云母、水白云母、含水伊利石、含水云母、钾云母、云母粘土和绢云母;云母,诸如伟晶岩、白云母和金云母;脆云母,诸如珍珠云母和绿脆云母;海绿石;绿鳞石;绿泥石和蛭石,诸如叶绿泥石、斜绿泥石、鲕绿泥石、镍绿泥石、贝氏绿泥石、片硅铝石、库克石、铝绿泥石、锰钙准绿泥石;坡缕石和海泡石矿物,诸如绿坡缕石;水铝英石和伊毛缟石;混层粘土矿物,诸如滑石-绿泥石;以及它们的组合。
5.如权利要求1-4中任一项所述的水性组合物,其中所述粘土颗粒是膨润土。
6.如权利要求1-5中任一项所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约3%的所述粘膜粘附聚合物和按重量计约0.4%至约5%的粘土。
7.如权利要求1-5中任一项所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约3%的黄原胶和按重量计约0.4%至约5%的膨润土粘土。
8.如权利要求7所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约0.5%的黄原胶和按重量计约2.0%至约3.0%的膨润土粘土。
9.如权利要求1-8中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物的pH为约4至约7(例如,约5.0)。
10.如权利要求1-9中任一项所述的水性组合物,所述水性组合物还包含缓冲剂(例如,柠檬酸)。
11.如权利要求1-10中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物包含一种或多种亲脂性赋形剂(例如,辛酸/癸酸甘油三酯)。
12.如权利要求11所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约50%的所述亲脂性赋形剂。
13.如权利要求12所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约30%至约40%的所述亲脂性赋形剂。
14.如权利要求1-13中任一项所述的水性组合物,所述水性组合物还包含食用香料。
15.如权利要求1-14中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物包含一种或多种保湿剂(例如,甘油)。
16.如权利要求15所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约5%的所述保湿剂。
17.如权利要求1-16中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物包含一种或多种粘度调节剂(例如,硬脂酸甘油酯)。
18.如权利要求17所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约50%的所述粘度调节剂。
19.如权利要求17所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约5%的所述粘度调节剂。
20.如权利要求1-19中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物包含一种或多种防腐剂和/或螯合剂(例如,山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯和/或EDTA二钠或山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠、苯氧乙醇、乙基己基甘油、戊二醇、羟基苯乙酮和/或EDTA二钠)。
21.如权利要求20所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.01%至约3%的所述防腐剂和/或螯合剂。
22.如权利要求21所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.1%至约1.5%的所述防腐剂和/或按重量计约0.05%至约0.5%的所述螯合剂。
23.如权利要求1-22中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物具有按重量计不超过0.5%的防腐剂(例如,不含防腐剂)。
24.如权利要求1-23中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物包含一种或多种抗氧化剂。
25.如权利要求24所述的水性组合物,所述水性组合物包含按重量计约0.005%至约0.5%的所述抗氧化剂。
26.如权利要求24或25所述的水性组合物,其中所述抗氧化剂是BHA。
27.如权利要求1-26中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物是触变性的。
28.如权利要求1-27中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物表现出非牛顿剪切稀化粘度。
29.如权利要求1-28中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物是水性溶液。
30.如权利要求1-28中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物是凝胶乳液(水包油凝胶)。
31.一种治疗或预防受试者的感染的方法,所述方法包括向所述受试者的粘膜施用治疗有效量的如权利要求1-30中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物在所述粘膜上形成屏障。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述粘膜是鼻粘膜、口腔粘膜或咽粘膜。
33.如权利要求31或权利要求32所述的方法,其中所述感染是呼吸道病毒感染。
34.如权利要求33所述的方法,其中所述呼吸道病毒感染是流感、鼻病毒、冠状病毒和/或副粘病毒感染中的一种或多种。
35.如权利要求34所述的方法,其中所述冠状病毒感染选自严重急性呼吸综合征-冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征病毒(CoV-MERS)、人HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
36.如权利要求35所述的方法,其中所述冠状病毒感染是SARS-CoV-2。
37.如权利要求31-36中任一项所述的方法,其中所述组合物作为喷雾剂或气雾剂施用。
38.如权利要求37所述的方法,其中所述喷雾剂或气雾剂经由鼻泵喷雾剂或咽喉喷雾泵施用。
39.如权利要求31-36中任一项所述的方法,其中所述组合物局部施用(例如,作为乳膏、凝胶或软膏)。
40.一种预防受试者的COVID-19感染的方法,所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1-29中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物在所述粘膜上形成屏障。
41.如权利要求40所述的方法,其中所述粘土颗粒结合、捕获和/或灭活SARS-CoV-2。
42.如权利要求31-41中任一项所述的方法,其中所述组合物包含按重量计约0.1%至约3%的黄原胶和按重量计约0.4%至约5%的膨润土粘土。
43.一种用于预防或治疗有需要的受试者的变应性疾病或病症的方法,所述方法包括向所述受试者的粘膜施用治疗有效量的如权利要求1-30中任一项所述的水性组合物,其中所述组合物在所述粘膜上形成屏障。
44.如权利要求43所述的方法,其中所述变应性疾病或病症由空气传播的变应原诸如花粉、尘螨、霉菌、动物皮屑和/或孢子引起或加剧。
45.如权利要求43或44所述的方法,其中所述变应性疾病是鼻炎、鼻窦炎、哮喘、过敏性肺炎、外源性变应性肺泡炎、结膜炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、过敏反应、血管性水肿、变应性头痛和偏头痛中的一种或多种。
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