CN111450051A - 一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，所述方法包括：将水加入一密闭容器中，在压力为0.10MPa‑0.15MPa，温度为35～40℃，搅拌条件下，加入枸橼酸、磷酸氢二钠、富马酸酮替芬，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为12KHz～15KHz，超声时间为6～10min，获得溶液I；将助溶剂加入到另一容器中，在搅拌条件下，加入对对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，搅拌并溶解获得溶液II；将所述溶液II加入到所述溶液I中搅拌均匀；边搅拌边加入蔗糖和山梨醇，至溶解完全，获得溶液III；在所述溶液III中加入香精，加水定容后搅拌静置至无气泡即得。该方法制备获得的富马酸酮替芬口服溶液杂质含量低。

Description

一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法
技术领域
本发明涉及口服溶液的制备技术领域，尤其涉及一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法。
背景技术
富马酸酮替芬兼有组胺H1受体拮抗作用和抑制过敏反应介质释放作用，不仅抗过敏作用较强，且药效持续时间较长，故对预防各种支气管哮喘发作及外源性哮喘的疗效比对内源性哮喘更佳，本品系一种新型预防治疗支气管哮喘的口服药物。对于精神病人来说，特别是老人和小孩，普通片剂口服顺应性较差且起效较慢。现有的富马酸酮替芬通常为片剂或胶囊制剂，开发一种不需要用水送服、随时随地可以服用而又快速起效的口服溶液制剂是非常必要的。而现有的方法制备获得的富马酸酮替芬口服溶液中杂质含量不可控；因此有必要开发一种杂质含量低的富马酸酮替芬口服溶液的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术之缺陷，提供了一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，杂质含量低。
本发明是这样实现的：
本发明目的在于提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤1、将水加入一密闭容器中，在压力为0.10MPa-0.15MPa，温度为35～40℃，搅拌条件下，加入枸橼酸、磷酸氢二钠、富马酸酮替芬，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为12KHz～15KHz，超声时间为6～10min，获得溶液I；
步骤2、将助溶剂加入对对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，搅拌并溶解获得溶液II；
步骤3、将所述溶液II加入到所述溶液I中搅拌均匀；并加入蔗糖和山梨醇，至溶解完全，获得溶液III；
步骤4、在所述溶液III中加入香精，加水定容，获得富马酸酮替芬口服溶液。
优选地，所述原料的重量份数比为：富马酸酮替芬13～14份；枸橼酸99～ 100份；磷酸氢二钠135～137份；蔗糖12～13份；山梨醇14950～15050份；对羟基苯甲酸甲酯14～16份；对羟基苯甲酸丙酯9～11份。
更为优选地，所述原料的重量份数比为：富马酸酮替芬13.8份；枸橼酸 99.5份；磷酸氢二钠136份；蔗糖12.5份；山梨醇15000份；对羟基苯甲酸甲酯15份；对羟基苯甲酸丙酯10份。
优选地，所述助溶剂为95％药用乙醇。
更为优选地，所述助溶剂的体积、所述香精的体积、富马酸酮替芬的质量的比值为0.03L～0.05L：0.15L～0.25L：13g～14g。
更为优选地，所述步骤1中压力为0.12MPa，温度为37℃，所述超声频率为13KHz。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和效果：
本发明提供的一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，本发明人经大量实验探索发现步骤1中在压力为0.10MPa-0.15MPa，温度为35～40℃，搅拌条件下，先后加入枸橼酸、磷酸氢二钠、富马酸酮替芬，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为12KHz～15KHz，超声时间为6～10min。最后制得的富马酸酮替芬口服溶液的杂质含量更低且均一性好，且方法简单易操作。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得。
本发明实施例提供的技术方案为了提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，总体思路如下：
本申请人经过试验发现温度对杂质的含量有影响。
当温度低于35℃或高于40℃其杂质含量均有所增加；选择温度为35～ 40℃，其杂质含量少。
然而现在技术中通常采用50-80℃，采用温度为35～40℃难以使得混合物溶解。
本申请发现压力为0.10MPa-0.15MPa，温度35～40℃，超声频率为12KHz～ 15KHz，超声时间为6～10min，可以使得混合物充分溶解。若压力大于0.15MPa，超声频率大于15KHz，超声时间大于10min会使得密闭容器内的温度升高，使得杂质含量增加。若压力小于0.10MPa，超声频率小于12KHz，超声时间小于 6min，不能使得混合物完全溶解，制得的产品均一性差。
综上所述，本方法的步骤1在压力为0.10MPa-0.15MPa，温度为35～40℃，搅拌条件下，先后加入枸橼酸、磷酸氢二钠、富马酸酮替芬，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为12KHz～15KHz，超声时间为6～10min。最后制得的富马酸酮替芬口服溶液的杂质含量更低，均一性好，简单易操作。
进一步地，本发明人发现采用枸橼酸99～100份；磷酸氢二钠135～137 份作为缓冲剂可以协同作用，增加富马酸酮替芬口服溶液的稳定性。
所述原料的重量份数比为：富马酸酮替芬13～14份；枸橼酸99～100份；磷酸氢二钠135～137份；蔗糖12～13份；山梨醇14950～15050份；对羟基苯甲酸甲酯14～16份；对羟基苯甲酸丙酯9～11份。
更为优选地，所述原料的重量份数比为：富马酸酮替芬13.8份；枸橼酸 99.5份；磷酸氢二钠136份；蔗糖12.5份；山梨醇15000份；对羟基苯甲酸甲酯15份；对羟基苯甲酸丙酯10份。
优选地，所述助溶剂为95％药用乙醇。可以进一步增加溶解性。
更为优选地，所述助溶剂的体积、所述香精的体积、富马酸酮替芬的质量的比值为0.03L～0.05L：0.15L～0.25L：13g～14g。在此范围内添加香精可以使得其很好地溶解。
下面，列举数项本发明的具体实施例及对比例，以突出显示本发明的技术效果并强调为获得这样技术效果所必须遵循的成分和工艺设计思路。
实施例1
本实施例提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将水加入一密闭容器中，在压力为0.12MPa，温度为37℃，搅拌条件下，先后加入枸橼酸99.5份、磷酸氢二钠136份、富马酸酮替芬13.5份，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为13KHz，超声时间为8min，获得溶液I；
步骤2、将助溶剂0.04L加入到另一容器中，在搅拌条件下，分次加入对对羟基苯甲酸甲酯15份，对羟基苯甲酸丙酯10份，搅拌并溶解获得溶液II；
步骤3、将所述溶液II加入到所述溶液I中，继续搅拌均匀；边搅拌边加入蔗糖12.5份和山梨醇15000份，至溶解完全，获得溶液III；
步骤4、在所述溶液III中加入香精0.2L，加水定容至50L后搅拌、静置至无气泡即得。
实施例2
该实施例提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，除步骤1中温度替换为35℃外，其余均同实施例1；具体地：
步骤1、将水加入一密闭容器中，在压力为0.12MPa，温度为35℃，搅拌条件下，先后加入枸橼酸99.5份、磷酸氢二钠136份、富马酸酮替芬13.5份，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为13KHz，超声时间为8min，获得溶液I；
步骤2、将助溶剂0.04L加入到另一容器中，在搅拌条件下，分次加入对对羟基苯甲酸甲酯15份，对羟基苯甲酸丙酯10份，搅拌并溶解获得溶液II；
步骤3、将所述溶液II加入到所述溶液I中，继续搅拌均匀；边搅拌边加入蔗糖12.5份和山梨醇15000份，至溶解完全，获得溶液III；
步骤4、在所述溶液III中加入香精0.2L，加水定容至50L后搅拌、静置至无气泡即得。
实施例3
该实施例提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，除步骤1中温度替换为40℃外，其余均同实施例1；具体地：
步骤1、将水加入一密闭容器中，在压力为0.12MPa，温度为40℃，搅拌条件下，先后加入枸橼酸99.5份、磷酸氢二钠136份、富马酸酮替芬13.5份，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为13KHz，超声时间为8min，获得溶液I；
步骤2、将助溶剂0.04L加入到另一容器中，在搅拌条件下，分次加入对对羟基苯甲酸甲酯15份，对羟基苯甲酸丙酯10份，搅拌并溶解获得溶液II；
步骤3、将所述溶液II加入到所述溶液I中，继续搅拌均匀；边搅拌边加入蔗糖12.5份和山梨醇15000份，至溶解完全，获得溶液III；
步骤4、在所述溶液III中加入香精0.2L，加水定容至50L后搅拌、静置至无气泡即得。
实施例4
本实施例提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将水加入一密闭容器中，在压力为0.10MPa，温度为40℃，搅拌条件下，先后加入枸橼酸99份、磷酸氢二钠137份、富马酸酮替芬13份，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为12KHz，超声时间为10min，获得溶液I；
步骤2、将助溶剂0.03L加入到另一容器中，在搅拌条件下，分次加入对对羟基苯甲酸甲酯14份，对羟基苯甲酸丙酯11份，搅拌并溶解获得溶液II；
步骤3、将所述溶液II加入到所述溶液I中，继续搅拌均匀；边搅拌边加入蔗糖12份和山梨醇15050份，至溶解完全，获得溶液III；
步骤4、在所述溶液III中加入香精0.15L，加水定容后搅拌、静置至无气泡即得。
实施例5
本实施例提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将水加入一密闭容器中，在压力为0.15MPa，温度为35℃，搅拌条件下，先后加入枸橼酸100份、磷酸氢二钠135份、富马酸酮替芬14份，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为15KHz，超声时间为6min，获得溶液I；
步骤2、将助溶剂0.05L加入到另一容器中，在搅拌条件下，分次加入对对羟基苯甲酸甲酯16份，对羟基苯甲酸丙酯9份，搅拌并溶解获得溶液II；
步骤3、将所述溶液II加入到所述溶液I中，继续搅拌均匀；边搅拌边加入蔗糖13份和山梨醇14950份，至溶解完全，获得溶液III；
步骤4、在所述溶液III中加入香精0.25L，加水定容后搅拌、静置至无气泡即得。
对比例1
该对比例提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将水加入一密闭容器中，在压力为0.5MPa，温度为37℃，搅拌条件下，先后加入枸橼酸99.5份、磷酸氢二钠136份、富马酸酮替芬13.5份，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为20KHz，超声时间为30min，获得溶液I；此时，测得密闭容器内的温度升高到了43℃。
步骤2、将助溶剂0.04L加入到另一容器中，在搅拌条件下，分次加入对对羟基苯甲酸甲酯15份，对羟基苯甲酸丙酯10份，搅拌并溶解获得溶液II；
步骤3、将所述溶液II加入到所述溶液I中，继续搅拌均匀；边搅拌边加入蔗糖12.5份和山梨醇15000份，至溶解完全，获得溶液III；
步骤4、在所述溶液III中加入香精0.2L，加水定容至50L后搅拌、静置至无气泡即得。
对比例2
该对比例提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将水加入一密闭容器中，在压力为0.05MPa，温度为37℃，搅拌条件下，先后加入枸橼酸99.5份、磷酸氢二钠136份、富马酸酮替芬13.5份，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为10KHz，超声时间为3min，获得溶液I；
步骤2、将助溶剂0.04L加入到另一容器中，在搅拌条件下，分次加入对对羟基苯甲酸甲酯15份，对羟基苯甲酸丙酯10份，搅拌并溶解获得溶液II；
步骤3、将所述溶液II加入到所述溶液I中，继续搅拌均匀；边搅拌边加入蔗糖12.5份和山梨醇15000份，至溶解完全，获得溶液III；
步骤4、在所述溶液III中加入香精0.2L，加水定容至50L后搅拌、静置至无气泡即得。
对比例3
该对比例提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，除步骤1中温度替换为30℃外，其余均同实施例1。
对比例4
该对比例提供一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，除步骤1中温度替换为50℃外，其余均同实施例1。
对比例5
该对比例中除磷酸氢二钠的重量份为120份以外，其余均同实施例1。
对比例6
该对比例中除磷酸氢二钠的重量份为150份以外，其余均同实施例1。
对比例7
该对比例中除不含磷酸氢二钠以外，其余均同实施例1。
对比例8
该对比例中除枸橼酸的重量份为85份以外，其余均同实施例1。
对比例9
该对比例中除枸橼酸的重量份为110份以外，其余均同实施例1。
对比例10
该对比例中除不含枸橼酸以外，其余均同实施例1。
实验例1
将实施例1-5以及对比例1-3中的富马酸酮替芬口服溶液分别于5.0h后取样测定，结果如表1所示；步骤1中分层效果如表1所示。
表1
Figure RE-GDA0002532473140000091
由表1可知，本申请人经过试验发现温度对杂质的含量有影响。
当温度低于35℃(对比例3)或高于40℃(对比例4)其杂质含量均有所增加；本发明的实施例选择温度为35～40℃，其杂质含量少。
与对比例1相比，实施例1的杂质含量大大减少，表明压力大于0.15MPa，超声频率大于15KHz，超声时间大于10min会使得密闭容器内的温度升高，使得杂质含量增加。
表2
Figure RE-GDA0002532473140000092
Figure RE-GDA0002532473140000101
由表2可知，对比例1的步骤1中产品会出现分层现象。本申请人经过试验发现若压力小于0.10MPa，超声频率小于12KHz，超声时间小于6min，不能使得混合物完全溶解，制得的产品均一性差。
综上所述本方法的步骤1在压力为0.10MPa-0.15MPa，温度为35～40℃，搅拌条件下，先后加入枸橼酸、磷酸氢二钠、富马酸酮替芬，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为12KHz～15KHz，超声时间为6～10min。最后制得的富马酸酮替芬口服溶液的杂质含量更低。本方法引入超声后所需温度只需35～40℃杂质含量更低且方法简单易操作。
实验例2稳定性测定
密封放置30天，比较不同时间药液的澄清度，澄清度分为非常浑浊、浑浊、澄清、非常澄清，结果见表3。
表3
Figure RE-GDA0002532473140000102
Figure RE-GDA0002532473140000111
由表3可知，与对比例5-10相比，本发明实施例1-5的富马酸酮替芬口服溶液稳定性更好。表明本发明实施例采用枸橼酸99～100份；磷酸氢二钠135～ 137份作为缓冲剂可以协同作用，增加富马酸酮替芬口服溶液的稳定性。
所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤1、将水加入一密闭容器中，在压力为0.10MPa-0.15MPa，温度为35～40℃，搅拌条件下，加入枸橼酸、磷酸氢二钠、富马酸酮替芬，所述密闭容器设有超声仪，打开超声仪进行超声，所述超声频率为12KHz～15KHz，超声时间为6～10min，获得溶液I；
步骤2、将助溶剂加入对对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，搅拌并溶解获得溶液II；
步骤3、将所述溶液II加入到所述溶液I中搅拌均匀；并加入蔗糖和山梨醇，至溶解完全，获得溶液III；
步骤4、在所述溶液III中加入香精，加水定容，获得富马酸酮替芬口服溶液。
2.如权利要求1所述的富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，其特征在于，所述原料的重量份数比为：富马酸酮替芬13～14份；枸橼酸99～100份；磷酸氢二钠135～137份；蔗糖12～13份；山梨醇14950～15050份；对羟基苯甲酸甲酯14～16份；对羟基苯甲酸丙酯9～11份。
3.如权利要求2所述的富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，其特征在于，所述原料的重量份数比为：富马酸酮替芬13.8份；枸橼酸99.5份；磷酸氢二钠136份；蔗糖12.5份；山梨醇15000份；对羟基苯甲酸甲酯15份；对羟基苯甲酸丙酯10份。
4.如权利要求1所述的富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，其特征在于，所述助溶剂为95％药用乙醇。
5.如权利要求1所述的富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，其特征在于，所述助溶剂的体积、所述香精的体积、富马酸酮替芬的质量的比值为(0.03L～0.05L)：(0.15L～0.25L)：(13g～14g)。
6.如权利要求1所述的富马酸酮替芬口服溶液的制备方法，其特征在于，所述步骤1中压力为0.12MPa，温度为37℃，所述超声频率为13KHz。
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