JP2001501194A - ゲル形成性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、身体の標的器官に局所投与するための、現場ゲル形成性医薬組成物に関し、この医薬組成物は、１種または２種以上の凝集体形成性界面活性剤、１種または２種以上のゲル形成性水溶性ポリマー、医薬および任意に賦形剤を含有する水性溶液から本質的になり、上記医薬は、水に対するよりも、界面活性剤の凝集体に強力に結合する親油性物性を有し、これによりその場で形成されたゲルから標的器官への医薬の放出が緩慢に生じる現場ゲル形成性医薬組成物である。

Description

【発明の詳細な説明】 ゲル形成性医薬組成物 本発明は、ゲル形成性医薬組成物、特に投与後に、変形され、その場でゲルを 形成するゲル形成性医薬組成物に関する。 医薬は、種々の投与形態で、例えば溶液、懸濁液、エマルジョンおよびゲルの 形態で身体に投与することができる。ゲルに関して、下記で説明する。ゲルは、 患者に投与する前には液体であり、身体臓器に投与された後に、ゲルを形成する ことができる。このようなゲルは、「現場」ゲル（ｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌ）と 称される。ゲルの形成は、投与された場所の環境に存在する因子により達成され る。このような因子の例には、電解質および蛋白質の存在がある。ゲル形成を生 じさせる別の因子には、温度およびｐＨがある。 「現場」ゲルの生成は、例えばＢ．Ｃａｂａｎｅ、Ｋ．Ｌｉｎｄｅｌｌ、Ｓ． Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ＋Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｙｓ ｔｅｍｓ”，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９６，２９，３１８８〜３１ ９７頁から知られている。この刊行物には、イオン性界面活性剤が、どのように してポリマーに富む相を小部分に解離するかについて説明されている。開示され ているポリマーの例は、チモロールマレエート（ＴＭ）とともに清明な溶液を形 成するエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）である。相研究により、 熱可逆性ゲルが形成されること、すなわち室温で清明な溶液であり、より高い温 度、例えば３５℃でゲルに変形すること、およびその逆の場合が示されている。 もう一つの現場ゲル形成方法は、例えばゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ）（登録 商標名）を使用する方法である。ゲルライトは、電解質を添加すると、ゲルを形 成する。これは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ，．Ｓｃｉ．（１９９６）に示されてい る、Ｃａｒｌｆｏｒｓ Ｊ．，Ｅｄｓｍａｎ Ｋ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｒ．お ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｃｕｌａｒ ｃｏｎｔａｃｔ ｔｉｍｅ ｏ ｆ Ｇｅｌｒｉｔｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌｓ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉ ｃ ｕｓｅ”に記載されている。 一例として、Ｅ．Ｄ．Ｇｏｄｄａｒｄは、“Ｐｏｌｙｍｅｒ／Ｓｕｒｆａｃｔ ａｎｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．，４１，２３ 〜４９頁、１９９０年、１／２月号において、水溶性ポリマーおよび界面活性剤 の使用を開示している。この界面活性剤が凝集体またはクラスターを形成し、ポ リマーと結合することが示されている。 Ｅｄａｍａｎ Ｋ．，Ｃａｒｌｆｏｒｓ Ｊ．，Ｈａｒｊｕ Ｋ．による“Ｒ ｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｃｕｌａｒ ｃｏｎ ｔａｃｔ ｔｉｍｅ ｏｆ ｓｏｍｅ ｃａｒｂｏｍｅｒ ｇｅｌｓ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｕｓｅ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａ ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１３７，２３３〜２４１頁，１９９６ には、眼内の医薬は作用する前に涙液により排除されるという事実により、かな り多くの眼用医薬には、貧弱な吸収という問題があることを指摘している。すな わち、普通の溶液を使用する代わりにゲルを使用することによって、吸収時間を 延長することが望ましいことが記載されている。特に、ゲルの理論が説明されて いる。 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｔ．（１９９６）に示されている、 Ｃａｒｌｆｏｒｓ Ｊ．，Ｅｄｓｍａｎ Ｋ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｒ．および ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｃｕｌａｒ ｃｏｎｔａｃｔ ｔｉｍｅ ｏ ｆ Ｇｅｌｒｉｔｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｇｅｌｓ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉ ｃ ｕｓｅ”には、水溶液および分散液に比較した、投与後に眼内に長時間にわ たり滞在する、現場ゲルの形態の投与剤型の例が挙げられている。この理由は、 それらのレオロジー学的性質にある。高い弾性率および低い粘度は、低流動性を 有する典型的稠度をもたらし、涙液流およびまばたきによる排除に良好に抵抗す る。 従って、医薬の長い滞在時間が非常に望まれている。この目的を達成するため の方法の一つに、懸濁液にゲル形成性ポリマーを添加するという、前記方法があ る。慣用の点眼により眼内に容易に投薬することができることから、上記の現場 ゲルは、特に好ましいことが証明されている。医薬が眼液中に送られると、周囲 との交換によって部分的に変化を受け、投薬形態の物理−化学的変化が生じ、ゲ ル形成が促進される。 ＳＥ−Ｂ−９００３７１２−８およびＥＰ−Ｂ１−０２２７４９４は両方共に 、現場ゲルを開示している。しかしながら、これらの刊行物は両方共に、水溶性 親水性医薬を開示しており、後者にはまた、懸濁液が開示されている。しかしな がら、水溶性医薬は、現場ゲル形成性医薬として投与された後に、ゲルのまま保 有されず、ゲルから比較的迅速に放出され、眼から排除されるという欠点を有す る。問題のゲルの代わりに、懸濁液の形態で医薬を使用した場合、放出速度は医 薬の溶解速度によって決定され、従って再現可能な剤型が付随する問題および懸 濁液の場合に存在する物理的安定性の問題を別にしても、適当な溶解速度を有す る医薬投与形態の適用性を制限する。 医薬の投与形態として、現場ゲルを使用することによる利点は、周知である。 その液体稠度が剤型を単純にすることができ、同時に、その弾性特性および低流 動度を有するゲルへの変形はしばしば、例えば眼内の対応する液状水性溶液また は懸濁液に比較して、投与部位における投与形態の接触時間を長くする。すなわ ち、ゲルは、自然の排除メカニズム、例えば身体液体流および機械的影響などに 良好に抵抗する。 この投与形態中の医薬は、局所吸収性にデザインされていることから、この利 点は、医薬を、例えば点眼剤として、局所投与する場合に関連して最も明白にな る。医薬の滞在時間が延長されると、当該剤型が眼から排除される前に吸収され る医薬の割合を増加させる能力が増大される。 このように、その場でゲルを形成する従来の投与形態が付随する共通の問題は 多くの場合に、投与部位、例えば眼における不十分な活性時間にある。 本発明の目的は、上記問題を解決することにある。この目的が、請求項１に記 載の医薬組成物によって達成される。 現場ゲル形成性医薬組成物からの親油性医薬の、投与部位における当該組成物 の長い接触時間と組合わされている緩慢な放出は、医薬の治療効果に関連して、 延長された長い持続時間をもたらす。また、剤型中の医薬の標的器官、例えば粘 膜に吸収される割合を、慣用の投与剤型に比較して大きくすることができる。 従って、本発明による現場ゲル形成性医薬組成物は、長時間の接触時間を有す るという格別の利点を有し、時には、２４時間ほどの非常に長時間にわたり、一 滴の組成物が必要であるのみである。これに対して、従来技術の場合、２４時間 に数回の反復点眼を要求する。 本発明による医薬組成物は、形成されたゲルからの医薬の望ましい緩慢な放出 を達成する。この緩慢な放出によって、治療的に許容される濃度の医薬を、１回 の点眼によって長時間放出することができる。これは、患者にとって格別の利益 をもたらす。眼内における長時間の接触時間はまた、眼に対する医薬の吸収を増 加させ、これによりより高い効果が得られ、あるいは別様に、効果を維持するた めの投薬量を減少させるものと見做される。さらにまた、低用量の医薬は、多く の場合に、不快性および／または副作用を減少させ、使用を有利にすることがで きる。 本発明は、眼科分野で使用することができる。医薬は、点眼により眼中に投与 することができる。涙液による排出、まばたきおよび特異的吸収により、医薬は 、眼中に点眼された後に、例えば約５〜２０分間で排除される。この接触時間中 に、医薬は、例えば結膜炎の場合、外面標的器官に吸収されるか、または緑内障 を処置する場合、角膜を通して眼内の標的器官に到達する。両方の場合に、眼内 における医薬の滞在時間が長いことが望まれる。結膜炎の場合、より多い医薬吸 収率が得られ、また治療効果の持続期間が延長される。緑内障の場合、眼内にお ける延長された接触時間が、角膜を通る医薬の移送時間を増加し、これにより医 薬の大きい吸収および治療効果の持続時間の延長が得られる。 本発明に従い、形成されたゲルからの医薬の好ましい、緩慢な放出が達成され る。この緩慢な放出によって、治療的に許容される濃度が、一回の点眼により長 時間放出される。これは、患者にとって格別の利益をもたらす。眼内における長 い滞在時間はまた、眼中に吸収される医薬を増加させ、これによりより高い効果 が得られ、あるいは別段には、効果の維持に要する用量を減少させることができ るものと見做される。 本明細書において、「現場」ゲル形成性の用語は、標的器官、例えば眼に、投 与された後に、そこでゲルを形成する溶液を意味する。このようなゲル形成は、 ポリマーと界面活性剤との相互反応により達成することができる。この場合、界 面活性剤は、ポリマーを小片に解離し、その後、界面活性剤それ自体が、ポリマ ー小片上に配置され、一層ゲル状の稠度が生じる。このゲル形成にかかわる詳細 びＢ．Ｌｉｎｄｍａｎによる“Ｍｉｃｒｏｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ＋Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９６，２９，３１８８〜３１９７頁に記載 されており、この記載を引用してここに組み入れる。この刊行物は、熱可逆性ゲ ルを開示している。もう一つの例として、上記ゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ）（ 登録商標名）が挙げられており、これは電解質の存在下にゲルを形成する。上記 刊行物から明白なように、界面活性剤は、その現場ゲルを得るためには不必要で ある。 本明細書において、「凝集体」の用語は、多数の界面活性剤分子が結合してい る、すなわちポリマーに結合している凝集体などのように、共同作用的に結合し ているミセルを表わす。より厳密な定義は、Ｅ．Ｄ．Ｇｏｄｄａｒｄによる“Ｐ ｏｌｙｍｅｒ／Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｓｏｃ ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，４１，２３〜４９（１月／２月、１９９０）に記 載されており、これらの記載を引用してここに組み入れる。 「親油性物性」の用語は、親油性環境に対する親和性が大きいこと、たとえば 界面活性剤の凝集体に対する親和性が大きいこと、換言すれば、水に対する親和 性が小さいこと（水溶解性が貧弱であること）を意味する。医薬、例えばラタノ プロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）（これはプロトラッグである）には、慣用 の処理により、このような性質を付与することができる。 親油性物性を有する医薬は、ポリマー結合した界面活性剤凝集体中に溶解され る。形成されたゲルからの放出は、界面活性剤凝集体からの場合に比較して、水 に対する親和性が小さいことから、遅くなる。従って、このゲルは、貯蔵体、 すなわち医薬の貯蔵場所として働くことができ、医薬を投与部位に長時間残留さ せる。これらの凝集体からの放出の持続時間は、凝集体に対する医薬の結合が強 力であるほど長くなる。通常、分配係数Ｋ_D（オクタノール／水）が増加するほ ど、放出時間は減少する。これが或る相に対する医薬の親和性の度合を定める。 放出速度に影響することができる、もう一つの因子は、界面活性剤凝集体に対す る医薬の親和性、医薬および／またはポリマー（ポリマーが帯電されている場合 ）および凝集体の静電荷、ならびに組成物の浸透圧である。大きい親和性には、 凝集体に対する医薬の強力な結合および緩慢な放出が包含される。帯電したポリ マー、いわゆる高分子電解質の場合、界面活性剤は、ポリマーと界面活性剤との 間の結合が強力になるように、反対の電荷を有するべきである。組成物の浸透圧 は放出に影響し、組成物の浸透圧が受容媒質の浸透圧を越える場合には、より迅 速になる。組成物の浸透圧が受容媒質の浸透圧よりも低い場合には、団塊（ｍａ ｓｓ）輸送は反対になる。 しかしながら、このような望ましい効果を得るための先駆条件は、組成物中の 界面活性剤のポリマー結合凝集体の存在にある。親油性医薬は、凝集体に結合し 、その医薬の水に対する低い溶解性により、この凝集体から涙液への放出は遅く なる。 この放出速度は、親和性度、静電荷、当該投与剤型と身体液体との間の浸透圧 バランス、および医薬の量と界面活性剤の量との比率により、制御することがで き、そして決定することができる。 組成物の溶解能力が過度である場合、溶解した医薬と医薬物質粒子との混合物 が得られる。このような場合、放出は溶解した医薬のポリマー結合界面活性剤凝 集体からの拡散およびまた医薬粒子の溶解速度の両方により制御される。 組成物中のポリマーとしては、多糖類、特にエチルヒドロキシセルロース、脱 アセチル化ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）、カラジーナン、アルギネート類およびヒア ルロン酸が好ましい。 ポリマーの特定の例としては、Ｋｅｌｃｏ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｍｅから市販されているゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ ）（登録商標名）がある。これは、脱アセチル化ゲランガムか らなり、眼内のカチオンによりゲルを形成する。 界面活性剤として、組成物は、イオン性、両性および非イオン性の界面活性剤 を含有することができる。界面活性剤はまた、例えばエステラーゼの酵素分解に より、生物学的に解離させることができる。このような界面活性剤の例である、 テトラデキル（オキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウム クロライド（ＴｅＢｏ）は、本発明の例に包含され、また眼の結膜に対して、例 えば上皮に対して有害に作用することがある、その界面活性剤としての性質が、 結膜に局限化されるエステラーゼの酵素的作用により排除されるという利点を有 する。界面活性剤はまた、保存剤として作用することができ、特にカチオン性物 質は、この点で有利である。 組成物中の医薬としては、オクタノール／水に対してＫ_D＞１０の分配係数を 有する医薬が好適である。 さらにまた、組成物はまた、適当な賦形剤、例えば形成されたゲルからの医薬 の放出を制御するためにも存在させることができる張度調節剤、ｐＨ調整剤およ び保存剤を含有することができる。 本発明を、添付図面を引用して、以下でさらに詳細に説明する。 図１は、内容が相違する３種の異なる組成物にかかわる、指定経過時間後の蓄 積放出医薬量を％／時間で示すグラフである。 図２は、内容が相違する４種の異なる組成物にかかわる、指定経過時間後の蓄 積放出医薬量を％／時間で示すグラフである。 図３は、例８の組成物にかかわる、指定経過時間後の蓄積放出医薬量を％／時 間で示すグラフである。 好適態様に従う場合、現場ゲル形成剤として、多糖類、特にエチルヒドロキシ セルロース（ＥＨＥＣ）、脱アセチル化ゲラン（ゲルライト）（登録商標名）、 カラジーナン、アルギネート類およびヒアルロン酸が好適である。もう一つの好 適態様に従う場合、一価または二価以上の帯電した界面活性剤または非帯電界面 活性剤、例えばＴｅＢｏ（テトラデキル（オキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト リメチルメタンアンモニウムクロライド）、ベンザルコニウムクロライド、ＳＤ Ｓ）ソルビタンエステル、ポリエチレンオキサイドソルビタンエステル、セトリ ミド、ポリカイド（ｐｏｌｙｑｕａｄｅ）、グリセライド類、ベタイン類、リン 脂質、あるいは医薬またはプロドラッグからなる界面活性剤を含有し、これらは 投与部位で局所的に分解することができ、およびさらに抗菌性を有することがで き、そして／または保存剤としても機能することができる。 もう一つの態様において、医薬物質は、界面活性物性を有し、同時に界面活性 剤としても使用される、医薬またはプロドラッグから選択される。 例 比較的溶解性の医薬であるチモロールを含有する組成物に対する本発明による 組成物の比較試験を行い、指定時間後の医薬の放出を示すグラフを作成した。チ モロールを含有する組成物は従来技術を示し、そして下記例の目的は、本発明に よる組成物の改良点、すなわち長い放出持続時間を証明することにある。 組成物中に含有されている成分の全部を、医薬を除いて、示されている順序で 混合した。医薬は、各例に従い指定量で最後に添加した。 例１〜３の生理学的電解質溶液は、実施上、すなわち現実に眼に点眼すること なく、装置で実施できるようにするため以外のいかなる理由でも不必要である。 試験は、ゲル４グラムをＵＳＰに従う溶解装置内の特別のセル中に入れた。受 容媒質は、０．９％ＮａＣｌであり、そして撹拌速度は、２０ｒｐｍであった。 温度は、１７℃で一定であった。図１〜３に示されているように、適当な場合、 医薬濃度を媒質中で測定した。この濃度を経過時間（時間）に対してグラフに描 き、添付図１〜３に示す。このグラフにおいて、１００％はゲル中に存在する元 の医薬の総量に相当する。 組成物１〜４は、水に容易に溶解する医薬を用いる比較例である。組成物１ ２ ｍｇチモロールマレエート ２４ ｍｇゲルライト（Ｋｅｌｃｏ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ）（登録商標 名） ０．８ ｍｇベンザルコニウムクロライド 生理学的電解質溶液４ｇ（疑似涙液）を添加する。組成物２ ２ ｍｇハイドロコーチゾン ２４ ｍｇゲルライト（Ｋｅｌｃｏ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ）（登録商標 名） ０．８ ｍｇベンザルコニウムクロライド 生理学的電解質溶液４ｇ（疑似涙液）を添加する。組成物３ ２００ μｇラタノプロスト ２４ ｍｇゲルライト（Ｋｅｌｃｏ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ）（登録商標 名） ０．８ ｍｇベンザルコニウムクロライド 生理学的電解質溶液４ｇ（疑似涙液）を添加する。組成物４ ６ ｍｇチモロールクロライド ４０ ｍｇＥＨＥＣ（ＤＶＴ８９０１７，Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ） ９８ ｍｇグリセロール １１ ｍｇＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）組成物５ １．６ ｍｇハイドロコーチゾン ８０ ｍｇＥＨＥＣ（ＤＶＴ８９０１７，Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ） ９６ ｍｇＴｅＢｏ（テトラデキルオキシカルボニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ− トリメチルメタンアミニウムクロライド）、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ 水４ｇを添加する。組成物６ ４ ｍｇデキサメタゾン ８０ ｍｇＥＨＥＣ（ＤＶＴ８９０１７，Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ） ９６ ｍｇグリセロール ４０ ｍｇＴｅＢｏ（テトラデキルオキシカルボニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ− トリメチルメタンアミニウムクロライド）、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ 水４ｇを添加する。組成物７ ２００ μｇラタノプロスト ４０ ｍｇＥＨＥＣ（ＤＶＴ８９０１７，Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ） １３ ｍｇＣＴＡＢ（セチルトリメチルアンモニウムブロマイド） 水４ｇを添加する。組成物８ ７２０ ｍｇベンザジン ７７．６ ｍｇＥＨＥＣ（ＤＶＴ８９０１７，Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ） １００ ｍｇグリセロール ２０ ｍｇＴｅＢｏ（テトラデキルオキシカルボニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ− トリメチルメタンアミニウムクロライド）、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ 水4gを添加する。 図１には、例１〜３の組成物にかかわるインビトロ放出がグラフで示されてい る。水に比較的容易に溶解する物質であるチモロールを含有する組成物１は、こ の図に円印で示されており、比較的迅速に放出される。ハイドロコーチゾンを含 有する組成物２はまた、親油性物質であるけれども、比較的迅速に放出される。 これに対して、非常に親油性であるラタノプロストを含有する組成物３は、本発 明を例示しており、緩慢な放出速度を明確に示す。 図２は、組成物４〜７の現場ゲルにおけるＥＨＥＣのインビトロ放出をグラフ で示している。チモロールを含有する組成物４は、比較的迅速に放出されるが、 ハイドロコーチゾンは僅かに遅い。組成物６および７中の非常に親油性であるプ ロスタグランジンエステルおよびデキサメタゾンであるラタノプロストは、実質 的に緩慢に放出され、本発明のもう一つの態様を例示している。 図３は、組成物８の現場ゲルにおけるＥＨＥＣのインビトロ放出をグラフで示 している。ベンザジンは、ほとんど不溶性（親油性）の染料物質であり、この物 質は、チモロールよりも緩慢に放出され、本発明を例示している。証明されてい るように、これらの例は、本発明の目的、すなわち長時間持続する医薬の緩慢な 放出を証明している。 少数の貧弱な溶解性を示す医薬のみが、これらの例で説明されているが、その 他の親油性医薬の選択は、当業者の能力の範囲内にあり、従って本発明の範囲内 にある。上記例は、本発明を制限するものではなく、本発明を単に例示するもの である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１２月３日（１９９８．１２．３） 【補正内容】 医薬の滞在時間が延長されると、当該剤型が眼から排除される前に吸収される医 薬の割合を増加させる能力が増大される。 このように、その場でゲルを形成する従来の投与形態が付随する共通の問題は 多くの場合に、投与部位、例えば眼における不十分な活性時間にある。 本発明の目的は、上記問題を解決することにある。この目的が、請求項１に記 載の医薬組成物によって達成される。 現場ゲル形成性医薬組成物からの親油性医薬の、投与部位における当該組成物 の長い接触時間と組合わされている緩慢な放出は、医薬の治療効果に関連して、 延長された長い持続時間をもたらす。また、剤型中の医薬の標的器官、例えば粘 膜、特に眼および／または鼻の粘膜に、ならびに皮膚にまたは非経口的に吸収さ れる割合を、慣用の投与剤型に比較して大きくすることができる。 従って、本発明による現場ゲル形成性医薬組成物は、長時間の接触時間を有す るという格別の利点を有し、時には、２４時間ほどの非常に長時間にわたり、一 滴の組成物が必要であるのみである。これに対して、従来技術の場合、２４時間 に数回の反復点眼を要求する。 本発明による医薬組成物は、形成されたゲルからの医薬の望ましい緩慢な放出 を達成する。この緩慢な放出によって、治療的に許容される濃度の医薬を、１回 の点眼によって長時間放出することができる。これは、患者にとって格別の利益 をもたらす。眼内における長時間の接触時間はまた、眼に対する医薬の吸収を増 加させ、これによりより高い効果が得られ、あるいは別様に、効果を維持するた めの投薬量を減少させるものと見做される。さらにまた、低用量の医薬は、多く の場合に、不快性および／または副作用を減少させ、使用を有利にすることがで きる。 本発明は、眼科分野で使用することができる。医薬は、点眼により眼中に投与 することができる。涙液による排出、まばたきおよび特異的吸収により、医薬は 、眼中に点眼された後に、例えば約５〜２０分間で排除される。この接触時間中 に、医薬は、例えば結膜炎の場合、外面標的器官に吸収されるか、または緑内障 を処置する場合、角膜を通して眼内の標的器官に到達する。両方の場合に、眼内 における医薬の滞在時間が長いことが望まれる。結膜炎の場合、より多い医薬吸 収率 が得られ、また治療効果の持続期間が延長される。 請求の範囲 １．身体の標的器官に局所投与するための現場ゲル形成性医薬組成物であって 、１種または２種以上の凝集体形成性界面活性剤、１種または２種以上のゲル形 成性水溶性ポリマー、医薬および任意に賦形剤を含有する水性溶液から本質的に なり、上記医薬が、水に対するよりも、界面活性剤の凝集体に強力に結合する親 油性物性を有し、これによりその場で形成されたゲルから標的器官への医薬の放 出が緩慢に生じることを特徴とする、上記現場ゲル形成性医薬組成物。 ２．上記現場ゲル形成性ポリマーとして、多糖類、特にエチルヒドロキシセル ロース（ＥＨＥＣ）、脱アセチル化ゲラン［ゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ）］（ 登録商品名）］、カラジーナン、アルギネート類およびヒアルロン酸を使用する ことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。 ３．上記現場ゲル形成性ポリマーが、組成物に基づき、０．１〜５重量％の量 で存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。 ４．上記界面活性剤が、テトラデキルオキシカルボニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメ チルメタンアミニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド、ＳＤＳ、ソル ビタンエステル、ポリエチレンオキサイドソルビタンエステル、セトリミド、ポ リカイド、グリセライド類、ベタイン類およびリン脂質から選択されることを特 徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ５．医薬が、界面活性物性を有する医薬またはいわゆるプロドラッグから選択 され、これを同時に、界面活性剤として使用することを特徴とする、請求項１〜 ３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ６．上記界面活性剤が、組成物に基づき、０．００５〜１．０重量％の量で存 在することを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。 ７．オクタノール／水中で、１０よりも大きい分配係数を有する、１種または ２種以上の親油性医薬を含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一 項に記載の医薬組成物。 ８．慣用の添加剤、例えばｐＨ調整剤、浸透圧調節剤、保存剤、酸化防止剤、 錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および粘度調節剤を含有することを特徴とす る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ９．医薬としておよび／または抗菌剤として使用するための、請求項１〜８の いずれか一項に記載の医薬組成物。 １０．例えば結膜炎または緑内障を処置するために、眼科液体内に適用可能な 医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 31/04 31/04

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．身体の標的器官に局所投与するための現場ゲル形成性医薬組成物であって 、１種または２種以上の凝集体形成性界面活性剤、１種または２種以上のゲル形 成性水溶性ポリマー、医薬および任意に賦形剤を含有する水性溶液から本質的に なり、上記医薬が、水に対するよりも、界面活性剤の凝集体に強力に結合する親 油性物性を有し、これによりその場で形成されたゲルから標的器官への医薬の放 出が緩慢に生じることを特徴とする、上記現場ゲル形成性医薬組成物。 ２．上記現場ゲル形成性ポリマーとして、多糖類、特にエチルヒドロキシセル ロース（ＥＨＥＣ）、脱アセチル化ゲラン［ゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ）］（ 登録商標名）］、カラジーナン、アルギネート類およびヒアルロン酸を使用する ことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。 ３．上記現場ゲル形成性ポリマーが、組成物に基づき、０．１〜５重量％の量 で存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。 ４．上記界面活性剤が、テトラデキルオキシカルボニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメ チルメタンアミニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド、ＳＤＳ、ソル ビタンエステル、ポリエチレンオキサイドソルビタンエステル、セトリミド、ポ リカイド、グリセライド類、ベタイン類およびリン脂質から選択されることを特 徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ５．医薬が、界面活性物性を有する医薬またはいわゆるプロドラッグから選択 され、これを同時に、界面活性剤として使用することを特徴とする、請求項１〜 ３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ６．上記界面活性剤が、組成物に基づき、０．００５〜１．０重量％の量で存 在することを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。 ７．オクタノール／水中で、１０よりも大きい分配係数を有する、１種または ２種以上の親油性医薬を含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一 項に記載の医薬組成物。 ８．慣用の添加剤、例えばｐＨ調整剤、浸透圧調節剤、保存剤、酸化防止剤、 錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および粘度調節剤を含有することを特徴とす る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ９．身体の粘膜、特に眼および／または鼻に局所投与するための、およびまた 皮膚におよび／または非経口により投与するための、請求項１〜８のいずれか一 項に記載の医薬組成物。