JP2004099591A - 点鼻剤組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】マレイン酸クロルフェニラミン、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。または、マレイン酸クロルフェニラミン、血管収縮薬、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。さらにカチオン応答型高分子を配合し、鼻腔内付着滞留性を高めたことを特徴とする前記点鼻剤組成物。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミンを含有する点鼻剤組成物に関し、さらに詳しくはシクロデキストリンを配合し、マレイン酸クロルフェニラミンの鼻腔内での放出性を選択的に制御した持効性の点鼻剤組成物に関する。
【0002】
【従来技術】
従来の点鼻剤は、水溶性の薬物を液剤の形態で調製し、噴霧器を使用して鼻腔内に噴霧投与するのが一般的であった。そのため、水溶性薬物が鼻粘膜表層に直接作用し、薬効の発現が速いという長所を有していたが、反面、薬物の吸収が速く、その効果が持続しないという短所があった。
【0003】
ところで、近年は、花粉症等の増加により、点鼻剤を使用する人の数が増えているが、従来の点鼻剤では薬効が持続せず、短時間に再投与が必要となり、人前では使用しにくい製剤ということもあって、効果持続型の点鼻剤の開発が望まれていた。
【0004】
これに対して、薬物の放出を制御し、その薬効が持続する点鼻剤もいくつか報告されている。例えば、O/W型にすることにより有効成分の鼻粘膜内の放出を制御し、薬効の持続化を図った製剤が開示されている(特許文献1参照)。
【0005】
しかしながら、この製造方法は複雑で、それは直ちに製造コストの上昇という形で跳ね返り、実用化には今一歩適していなかった。
【0006】
【特許文献1】
特開平7−258069号公報
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
鼻アレルギー症状の作用メカニズムから推察するに、点鼻剤の持効化には、薬物を鼻粘膜表層に滞留させ、鼻粘膜に吸収され難くすることが一つのポイントになると思われる。
【0008】
しかし、澄明な一液相である点鼻剤では、有効成分たる水溶性薬物の放出が極めて速く、さらに局所用薬物の分子量が比較的小さいため、速やかに鼻粘膜から吸収されてしまう。よって、即効性は得やすいが、薬物を鼻粘膜表層に滞留させて持効化を図るにはもともと不向きといえる。
【0009】
端的には、ヒドロキシプロピルセルロースやカルメロースナトリウムといった水溶性高分子を配合し、鼻粘膜への付着性を上げるといった方法もあるが、点鼻液の粘度も上昇するため、噴霧性の悪化を招来するという問題がある。また、この方法ではすべての有効成分が一様に持効化されてしまうため、即効性が減退し、点鼻剤とするメリットが小さくなってしまう。特に、血管収縮薬は鼻閉改善に重要な役割を担っていることから、抗ヒスタミン薬の作用を選択的に持効化した点鼻剤こそが望ましいといえる。
【0010】
したがって、本発明は、良好な噴霧性状を有し、血管収縮薬をはじめ他の有効成分の放出性には影響を及ぼさず、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミンを選択的に徐放化し、その効果を持続させた点鼻剤を提供することを課題とする。
【0011】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミン及び血管収縮薬(テトラヒドロゾリン、ナファゾリン)を含有する点鼻剤にシクロデキストリンを配合すると、マレイン酸クロルフェニラミンの放出のみ遅延し、血管収縮薬の放出性には影響を及ぼさないことを見出した。
【0012】
さらに、カチオン応答型高分子を配合することにより、鼻粘膜への付着滞留性は向上するが、点鼻液の粘度にはほとんど影響せず、噴霧性を損なわないことも確認した。
【0013】
かかる知見に基づき完成した本発明の態様の一つは、マレイン酸クロルフェニラミン、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物である。
【0014】
本発明の他の態様は、マレイン酸クロルフェニラミン、血管収縮薬、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物である。
【0015】
本発明の他の態様は、さらにカチオン応答型高分子を配合し、鼻腔内付着滞留性を高めたことを特徴とする前記点鼻剤組成物である。
【0016】
本発明の他の態様は、シクロデキストリンの配合量が、マレイン酸クロルフェニラミンの1モルに対して0.4モル以上である前記点鼻剤組成物である。
【0017】
本発明の他の態様は、シクロデキストリンがα型シクロデキストリン又はβ型シクロデキストリンである前記点鼻剤組成物である。
【0018】
本発明の他の態様は、血管収縮薬がテトラヒドロゾリン又はナファゾリンである前記点鼻剤組成物である。
【0019】
本発明の他の態様は、カチオン応答型高分子がジェランガム、ペクチン及びアルギン酸ソーダの少なくとも1種である前記点鼻剤組成物である。
【0020】
本発明の他の態様は、カチオン応答型高分子が点鼻剤組成物全体の0.01〜2.0質量%である前記点鼻剤組成物である。
【0021】
本発明における「マレイン酸クロルフェニラミン」の「作用」としては、ヒスタミン受容体に結合し、ヒスタミンと拮抗することによる、鼻掻痒、くしゃみ、鼻汁分泌等の抑制が挙げられ、本発明においてはそれらの作用が持効化される。
【0022】
マレイン酸クロルフェニラミンの配合量は、点鼻剤組成物全体に対して0.04〜0.5質量%が好ましい。
【0023】
本発明において使用する「シクロデキストリン」とは、D−グルコピラノース単位がα−1,4−グルコシド結合で環状に結合した王冠状の化合物で、デンプンに Bacillus からとれたアミラーゼを作用させて得られる。グルコース単位の数が6、7及び8のものが知られており、α型、β型及びγ型シクロデキストリンと呼ばれている。環の中に種々のカチオンや有機化合物を取り込んで包接化合物を形成する。シクロデキストリンは1種だけでなく、2種以上を用いてもよい。また、シクロデキストリンは誘導体であってもかまわない。抗ヒスタミン薬の持効化の点ではα型シクロデキストリン又はβ型シクロデキストリンが好ましい。
【0024】
シクロデキストリンの配合量はマレイン酸クロルフェニラミンの1モルに対して0.4モル以上であり、マレイン酸クロルフェニラミンの持効化の点で、0.8〜1.5モルが好ましく、1.0〜1.2モルがさらに好ましい。
【0025】
本発明において使用する「血管収縮薬」とは、血管収縮を来す薬物であって、例えば、エピネフリン、エフェドリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリンが挙げられ、これらには塩が含まれる。本発明においては、テトラヒドロゾリン塩又はナファゾリン塩が好ましい。塩としては、塩酸塩、硝酸塩などが挙げられる。
【0026】
血管収縮薬の「作用」としては、血管を収縮し、血流を減じることによる、うっ血の解消と鼻閉の改善が挙げられ、本発明においてはシクロデキストリンの配合によりその作用に影響を及ぼさない。
【0027】
血管収縮薬の配合量は、点鼻剤組成物全体に対して0.01〜0.1質量%が好ましい。
【0028】
本発明において使用する「カチオン応答型高分子」とは、鼻粘膜又は鼻粘膜液中のカチオンに応答してゲル化する高分子であり、例えば、ジェランガム、ペクチン、アルギン酸ソーダが挙げられるが、好ましいのは、ジェランガムである。「カチオン応答型高分子」の配合量は、点鼻剤組成物全体に対して、0.01〜2.0質量%であり、鼻粘膜への付着滞留性と点鼻剤液の噴霧性のバランスの点からは0.1〜0.5質量%が好ましい。
【0029】
本発明において「持効化」とは、薬物の薬効の発現を遅くしたり、徐々に薬物を放出するように制御して、その薬理作用がある程度持続するように調整することをいう。「徐放化」、「持続化」などと同義である。
【0030】
【発明の実施の形態】
本発明の点鼻剤組成物は、マレイン酸クロルフェニラミン、シクロデキストリン、その他血管収縮薬、カチオン応答型高分子を精製水に溶解することにより調製できる。そして、これを点鼻剤用の噴霧器に充填することにより点鼻剤として提供できる。
【0031】
その際、本発明の効果を損なわない範囲で、他の有効成分として、抗炎症剤、局所麻酔剤、殺菌剤、収れん剤等を配合することができる。また、pH調節剤、清涼化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤等の公知の添加剤を配合してもよい。
【0032】
【実施例】
以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【0033】
(実施例1)
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5g
塩化ベンゼトニウム 0.02g
α−シクロデキストリン 1.25g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
上記成分を精製水に溶解し、pHを4.0に調整して全量100mLの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【0034】
(実施例2)
塩酸ナファゾリン 0.05g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5g
塩化ベンゼトニウム 0.02g
α−シクロデキストリン 1.25g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
上記成分を精製水に溶解し、pHを4.0に調整して全量100mLの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【0035】
(実施例3)
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5g
α−シクロデキストリン 1.25g
ジェランガム 0.2g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
精製水にジェランガムを分散させ、溶解させた後、予め塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びα−シクロデキストリンを溶解させた水溶液を混合し、pHを5.0に調整して全量100mLの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【0036】
(実施例4)
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5g
塩化ベンゼトニウム 0.02g
α−シクロデキストリン 1.25g
L−メントール 0.01g
ポリソルベート80 0.02g
エタノール 0.1mL
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン及び塩化ベンゼトニウムを精製水に溶解させた後、L−メントールを溶解させたポリソルベート80のエタノール混合水溶液を加え、pH4.0、全量100mLの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【0037】
(実施例5)
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5g
塩化ベンゼトニウム 0.02g
β−シクロデキストリン 1.25g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
上記成分を精製水に溶解し、pHを4.0に調整して全量100mLの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【0038】
(実施例6)
塩酸ナファゾリン 0.05g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5g
塩化ベンゼトニウム 0.02g
β−シクロデキストリン 1.25g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
上記成分を精製水に溶解し、pHを4.0に調整して全量100mLの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【0039】
(実施例7)
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5g
β−シクロデキストリン 1.25g
ジェランガム 0.2g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
精製水にジェランガムを分散させ、溶解させた後、予め塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びβ−シクロデキストリンを溶解させた水溶液を混合し、pHを5.0に調整して全量100mLの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【0040】
(実施例8)
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5g
塩化ベンゼトニウム 0.02g
β−シクロデキストリン 1.25g
L−メントール 0.01g
ポリソルベート80 0.02g
エタノール 0.1mL
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン及び塩化ベンゼトニウムを精製水に溶解させた後、L−メントールを溶解させたポリソルベート80のエタノール混合水溶液を加え、pH4.0、全量100mLの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【0041】
(試験例1)in vitro 薬物放出性試験(図1及び2)
[検体]検体には、実施例1で調製した点鼻剤液を用いた。また、比較検体には実施例1の処方からα−シクロデキストリンを除いて調製した点鼻剤液(図1及び2における比較対照例1)を用いた。
【0042】
[試験方法]点鼻剤液からの薬物放出性を in vitro 系で評価するため、溶出試験器を用いた日本薬局方記載のパドル法を応用し、放出性試験を実施した。すなわち、予め精製水で充分に水和したセルロース膜(dialysis membrane,size 36:和光純薬社製)に検体を封入し、これを37℃の疑似鼻汁液(組成は下記)に浸した。そして、セルロース膜を透過した薬物の量を時間を追って測定した。結果を図1及び2に示す。
【0043】
〔疑似鼻汁液の組成〕
NaCl 6.81g
KCl 1.91g
CaCl2・2H2O 0.59g
MgCl2・6H2O 0.13g
精製水 全1000mL
【0044】
なお、上記疑似鼻汁液は、佐分利保雄ら「鼻汁によるスギ花粉の破裂」(日本公衆衛生誌 第39巻 第6号 P341〜P346)に記載されている「人工鼻汁」の組成を参考に調製したものである。
【0045】
[結果]実施例1の処方において、塩酸テトラヒドロゾリンの放出性には変化がなかったが、マレイン酸クロルフェニラミンの放出性は抑制された。
【0046】
(試験例2)in vitro 薬物放出性試験(図3〜6)
[検体]検体には、実施例3及び実施例7で調製した点鼻剤液を用いた。また、比較検体には実施例3の処方からα−シクロデキストリンを除いて調製した点鼻剤液(図3〜6における比較対照例2)を用いた。
【0047】
[試験方法]試験例1と同様の方法で放出試験を実施し、薬物量を測定した。結果を図3〜6に示す。
【0048】
[結果]カチオン応答型高分子であるジェランガムを配合した場合にも、シクロデキストリンを配合した実施例3及び実施例7の処方において、塩酸テトラヒドロゾリンの放出性には変化がなかったが、マレイン酸クロルフェニラミンの放出性は抑制された。
【0049】
(試験例3)ラット鼻粘膜付着性試験
[検体]検体には、実施例3で調製した点鼻剤液を用いた。また、比較検体には実施例3の処方からジェランガムを除いて調製した点鼻剤液(下表1の比較対照例3)を用いた。
【0050】
[試験方法]鼻腔内における薬物滞留性を評価する目的で、ラットを用い、鼻粘膜付着性試験を実施した。具体的には、ラットの鼻腔内にマイクロピペットを使って検体を1匹あたり25μLずつ滴下し、一定時間経過後に生理食塩水で鼻粘膜を洗浄した。洗浄液を回収し、その中に含まれる薬物量(鼻腔内残留薬物量)を測定した。その結果を、滴下したときの薬物量に対する残留薬物量の割合(質量%)として表1に示す。
【0051】
【表1】鼻粘膜付着性試験(in vivo)
【0052】
[結果]表1より、ジェランガムを配合することにより、薬物の鼻粘膜への付着性が高まった。
【0053】
また、実施例1〜8で調製した各点鼻剤の噴霧性は何れも良好であった。
【0054】
【発明の効果】
本発明により、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミンと血管収縮薬を配合した場合には、マレイン酸クロルフェニラミンを選択的に徐放化し、その効果を持続させ、噴霧性良好な点鼻剤を提供することが可能となった。
【0055】
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例1及び比較対照例1におけるマレイン酸クロルフェニラミンの放出性を示すグラフである。
【図2】実施例1及び比較対照例1における塩酸テトラヒドロゾリンの放出性を示すグラフである。
【図3】実施例3及び比較対照例2におけるマレイン酸クロルフェニラミンの放出性を示すグラフである。
【図4】実施例7及び比較対照例2におけるマレイン酸クロルフェニラミンの放出性を示すグラフである。
【図5】実施例3及び比較対照例2における塩酸テトラヒドロゾリンの放出性を示すグラフである。
【図6】実施例7及び比較対照例2における塩酸テトラヒドロゾリンの放出性を示すグラフである。
Claims (8)
- マレイン酸クロルフェニラミン、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。
- マレイン酸クロルフェニラミン、血管収縮薬、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。
- さらにカチオン応答型高分子を配合し、鼻腔内付着滞留性を高めたことを特徴とする請求項1又は2記載の点鼻剤組成物。
- シクロデキストリンの配合量が、マレイン酸クロルフェニラミンの1モルに対して0.4モル以上である請求項1又は2記載の点鼻剤組成物。
- シクロデキストリンがα型シクロデキストリン又はβ型シクロデキストリンである請求項1又は2記載の点鼻剤組成物。
- 血管収縮薬がテトラヒドロゾリン又はナファゾリンである請求項2記載の点鼻剤組成物。
- カチオン応答型高分子がジェランガム、ペクチン及びアルギン酸ソーダの少なくとも1種である請求項3記載の点鼻剤組成物。
- カチオン応答型高分子が点鼻組成物全体の0.01〜2.0質量%である請求項3記載の点鼻剤組成物。
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