TW202146032A - 改善呼吸系統損傷之醫藥組合物與用於製備改善呼吸系統損傷之醫藥組合物之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種改善呼吸系統損傷之醫藥組合物，該醫藥組合物包含有一吸附性藥物以及一含水載體，其中該吸附性藥物包含一碳材料、一分子篩或一帶正負電化合物。本發明還提供了一種用於製備改善呼吸系統損傷之醫藥組合物之用途。

Description

改善呼吸系統損傷之醫藥組合物與用於製備改善呼吸系統損傷之醫藥組合物之用途
本發明涉及一種改善呼吸系統損傷之醫藥組合物，特別來說，是一種包含吸附性藥物的改善呼吸系統損傷之醫藥組合物與用於製備改善呼吸系統損傷之醫藥組合物之用途。
肺部若遭病原體、細菌、毒化物、火災濃煙或外來物質侵襲，會引起發炎反應，並活化白血球、巨噬細胞、自然殺手細胞等免疫細胞。適度的發炎反應有利身體的免疫細胞去除病原體，但有些物質易使發炎反應加劇，例如：病毒(例如：COVID-19、SARS-CoV-2、MERS-CoV、流感病毒(流感病毒有A型、B型、C型與D型，A型流感如：H1N1、H5N1、H7N9等，上述流感病毒除感染人類外，也可跨物種傳播給家禽、狗、豬、牛等物種)、愛滋病毒、禽流感病毒、伊波拉病毒、漢他病毒、炭疽病毒、拉薩病毒、西尼羅河病毒、茲卡病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、登革熱病毒等或其他會造成病毒性出血熱之病毒；細菌(常見如肺炎鏈球菌、流行性嗜血桿菌與結核菌等)；黴菌(常見如黑黴菌與白黴菌，一般在糖尿病、接受移植、血液方面惡性腫瘤、接受長期類固醇治療的病人身上較常發生)；毒化物如光氣、氯氣等，如暴露於高濃度的光氣會導致肺部腫脹，使人難以呼吸，且暴露於更高濃度的光氣會導致嚴重肺部損傷，可能因此死亡。放射線檢查，如胸部X光檢查可能是最快可以確認肺部是否受到毒化物損害的方法。
肺部若遭上述物質侵襲，容易引起過度的發炎反應，並誘發細胞大量分泌激素，其中促發炎激素跟趨化激素是造成細胞激素風暴(cytokine storm)的主因，進而促使更多的免疫細胞聚集至被感染的肺部上皮細胞，並持續產生更大量的促發炎激素及趨化激素(chemokine)，造成肺部水腫、損傷、浸潤、纖維化、衰竭，甚至可能導致休克及高致死率。
現行的治療方案，於尚未引起細胞激素風暴之病原體複製期主要是利用抗生素、抗病毒、類固醇等藥物治療，例如：使用抗病毒藥物來抑制病毒複製。然一旦進入細胞激素風暴期，目前在治療上並沒有針對細胞激素風暴的特效藥，僅能使用支持性療法來度過危險期。舉例來說，先前曾使用類固醇治療由SARS引起之細胞激素風暴，以壓抑免疫反應來降低發炎反應，但抑制身體免疫反應常導致病情急速惡化而無法控制，反而增加死亡率。此外，部分新型病毒(例如：COVID-19)之臨床指引並不建議使用類固醇治療，除了會降低病患身體免疫力之外，更會導致因掩蓋自身免疫系統的發燒反應而錯失治療機會，同時也可能傳染給更多人，造成疫情擴散。而目前在治療COVID-19之細胞激素風暴期僅使用支持性療法為主，藉由提供給確診病患足夠的氧氣、替病患拍痰、監控血壓等方式，讓病人撐過兩週的急性期，除此之外，病人僅能靠自體免疫機制來產生抗體並恢復健康。
然上述藥物治療或支持性療法皆無法針對肺部發炎部位進行控制、緩解或治療。而一般若要於上述階段除去肺部的有害物質，習知技術是以支氣管鏡或鼻胃管鏡查看肺部，再以生理食鹽水灌洗肺部以沖洗並移除該些有害物質，使肺部恢復正常氣體交換能力，但對於黏附著在肺部的有毒物質(例如：內毒素)、細菌、病毒、促發炎激素、趨化激素(chemokine)或細胞激素(cytokine)等，則不容易被生理食鹽水沖洗掉，因此較難使白血球數量、發炎反應、出血量或白血球指數等降低或恢復至正常數值。
本發明於是提供一種改善呼吸系統損傷之醫藥組合物，用以解決上述問題。
根據本發明之一目的，本發明提供了一種改善呼吸系統損傷之醫藥組合物，該醫藥組合物包含有一吸附性藥物以及一含水載體，其中該吸附性藥物包含一碳材料、一分子篩或一帶正負電化合物。根據本發明之另一目的，本發明提供了一種用於製備改善呼吸系統損傷之醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物包含有一吸附性藥物以及一含水載體，其中該吸附性藥物包含一碳材料、一分子篩或一帶正負電化合物。
藉由本發明所提供之醫藥組合物，不論對哪一病程的肺炎都有一定功效，並可以達到改善呼吸系統損傷的效果。
為使本發明所屬技術領域中具有普通知識者可以進一步了解本發明，在以下的描述中會列出本發明的較佳實施例，並配合圖式，詳細說明本發明內容及所欲實現之效果。
本發明提供一種改善呼吸系統之醫藥組合物，該醫藥組合物包含有一吸附性藥物以及一含水載體。於本發明之一實施例中，醫藥組合物可進一步包含一輔助劑、一賦形劑或一推進劑。本發明的呼吸系統指呼吸道(包括鼻腔、咽、喉、氣管、支氣管)和肺。本發明所提供之醫藥組合物，可用於一般呼吸疾病的損傷，其原理在於含有吸附性藥物可吸附呼吸系統的促發炎激素、趨化激素(chemokine)、細胞激素(cytokine)、細菌、病毒、黴菌或火災、核、生、化等有毒物質，用以治療或緩解上呼吸道發炎或感染，如口咽部發炎等與肺部及耳鼻喉系統相關發炎或感染；以及用以治療或緩解下呼吸道發炎或感染，如肺炎、呼吸道感染、由協助肺部擴張裝置引起之感染或發炎、呼吸器相關肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP)、支氣管發炎、肋膜發炎、肺積水、肺損傷、急性呼吸窘迫症候群(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)，並改善上述疾病之呼吸困難、肺水腫、肺發炎、肺出血、肺浸潤或肺部細胞激素風暴等症狀，進而改善呼吸系統損傷。本發明之改善呼吸系統損傷之醫藥組合物可減緩肺部水腫、發炎、出血、浸潤或細胞激素風暴的程度，使免疫反應控制在不致命的程度且不影響免疫系統清除病原體或外來物質，進一步維持患者的抵抗力以有效降低死亡率。
於一實施例中，病患是指如本文所述之活性藥劑的組合於其中具有治療效果的動物。在一實施例中，病患為人類。
於一實施例中，吸附性藥物可為碳材料、分子篩、帶正負電化合物，可為其一或其組合。
於一實施例中，碳材料可以選自活性碳、活性碳纖維、碳纖維、碳球、活性碳球、柱狀活性碳、活性碳粉、碳粉、富勒烯(C60)、纖維素碳、竹碳、碳煙、碳氣凝膠、石墨、膨脹石墨、奈米碳管、奈米碳球、焦碳球或碳黑其中之一或其組合，但並不以此為限。於一實施例中，碳材料之比表面積(specific surface area, SSA)(由BET法測得)為300 ~ 3000 m2 /g，較佳為600 ~ 2000 m2 /g，更佳為900 ~ 1850 m2 /g。於一實施例中，該碳材料之平均粒徑大小為0.1 ~ 500微米(μm)，較佳為0.5 ~ 50微米(μm)。於一實施例中，該碳材料之孔容為0.1 ~ 3.0 ml/g，較佳為0.1 ~ 1.0 ml/g。於一實施例中，碳材料之微孔直徑介於1 ~ 500奈米(nm)之間，較佳為2 ~ 200奈米(nm)。於一較佳實施例中，碳材料在含水載體中的濃度為0.001 ~ 1 wt%。
於一實施例中，分子篩可以是各種具有單一的微小孔洞結構的材料，其結構可以是A型分子篩(包括3A分子篩、4A分子篩、5A分子篩)、X型分子篩(13X分子篩、10X分子篩)，視其情況而調整材料，例如是鋁矽酸或石炭或其他生物可接受材料，但並不以此為限。
於一實施例中，帶正負電化合物例如分子聚合物(聚電解質)、離子交換樹脂、或離子性界面活性劑，上述帶正負電化合物，透過含有酸性或鹼性官能基團，在液體中解離出氫離子(H+ )或氫氧根離子(OH- )，來讓化合物帶負電基團(如SO3 － 、R-COO－ 等)來吸附結合溶液中的其他陽離子，或帶正電基團(如R-NR3 + 等)來吸附結合溶液中的其他陰離子。因病原體或細菌等帶有正電或負電特性，如病毒外殼胺基酸帶負電特性，因此透過添加帶正負電化合物之吸附性藥物，來吸附病毒，以防止擴散。
於一實施例中，該醫藥組合物含水載體係作為使該吸附性藥物能以固體懸浮的方式以進入呼吸道中作用，使該醫藥組合物可以是一噴劑、吸入劑或液態懸浮劑，但並不以此為限。於一實施例中，含水載體可以是任何可生理上相容於呼吸系統之緩衝溶液，例如生理食鹽水或緩衝液，可為其一或其組合。於一實施例中，該醫藥組合物含水載體之吸附性藥物，而含水載體為生理食鹽水。
於一實施例中，該醫藥組合物之輔助劑包括(但不限於此) (a)碳水化合物，例如單醣類，諸如果糖，半乳糖，葡萄糖，D-甘露糖，山梨糖和類似物；雙醣類，諸如蔗糖、乳糖，菌藻糖，纖維二糖和類似物；環糊精，諸如2-羥丙基-β-環糊精；及多醣類，諸如棉子糖，麥芽糖糊精，聚葡萄糖、澱粉、幾丁質、聚葡萄胺糖、菊糖和類似物；(b)胺基酸，諸如丙胺酸、甘胺酸，精胺酸，天冬胺酸，麩胺酸，半胱胺酸，離胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸和類似物；(c)金屬與從有機酸及鹼所製備之有機鹽，諸如鈦、鋅、銅、銀、鉑、或金、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、葡萄糖酸鎂、葡萄糖酸鈉、胺基丁三醇鹽酸鹽和類似物；(d)肽及蛋白質，諸如VEGF多肽、PDGF多肽、阿斯巴甜、三白胺酸、人類血清白蛋白、膠蛋白、明膠和類似物；(e)醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇和類似物；(f)合成或天然聚合物或其組合，諸如聚乳酸、聚乳酸-甘醇酸、環糊精、聚丙烯酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚酐、聚內醯胺、聚乙烯基吡咯啶酮、玻尿酸、聚乙二醇；及(g)界面活性劑，包括氟化與非氟化化合物，諸如飽和與不飽和脂質、非離子清潔劑、非離子嵌段共聚物、離子界面活性劑及其組合；及(h)營養物質，包括水溶性維他命或脂溶性維他命；及(i)抗氧化藥物為抗壞血酸(維生素C)、穀胱甘肽、硫辛酸、輔酶Q10、泛醌(輔酶Q)、α-生育酚(維生素E)、胡蘿蔔素之一或其組合；及(j)皮質類固醇，包括地賽米松、倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、甲基去氫皮質醇、莫米松、普賴松和去炎松，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。在組成物包括皮質類固醇活性藥劑時，於一較佳實施例中，可選擇地賽米松。
於一實施例中，該醫藥組合物之賦形劑包括(但不限於此)三白胺酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、抗壞血酸、菊糖、環糊精、聚乙烯基吡咯啶酮、甘露糖醇、蔗糖、菌藻糖、乳糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸、脯胺酸、水、乙醇、丙醇、玉米澱粉、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、蟲膠、磷酸鉀、甲基纖維素(Methyl Cellulose)、羧甲基纖維素鈉(Sodium Carboxymethyl Cellulose)、乙基纖維素(Ethyl Cellulose)、羥乙基纖維素(Hydroxyethyl Cellulose)、羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose)、低取代羥丙基纖維素(Low-substituted Hydroxypropyl)、微結晶纖維素(Microcrystalline cellulose, MCC)、醛基纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(Hydroxypropyl Methylcellulose Phthalate)、膠原蛋白、玻尿酸、明膠或凝膠、四級銨鹽、十二烷基硫酸鈉、界面活性劑中之一或多者。
於一實施例中，該醫藥組合物之推進劑是指適合可在室溫的壓力下液化且在吸入或局部使用時安全又在毒物學上無毒的氣體。另外，經選擇之推進劑與吸附性藥物沒有相對的反應性。推進劑包括(但不限於此)全氟化化合物(PFC)、氫氟烷烴(HFA)、氟庚烷、氟環庚烷、氟甲基環庚烷、氟己烷、氟環己烷、氟戊烷、氟環戊烷、氟甲基環戊烷、氟二甲基環戊烷、氟甲基環丁烷、氟二甲基環丁烷、氟三甲基環丁烷、氟丁烷、氟環丁烷、氟丙烷、氟醚、氟聚醚及氟三乙胺。
在本發明一實施例中，該醫藥組合物還進一步包含一治療藥物。該治療藥物例如是抗細菌藥物、抗病毒藥物(視病毒之種類而有所不同，可以是瑞得西韋(Remdesivir)、卡莫司他甲磺酸鹽(Camostat mesylate)、洛匹那群(Lopinavir)、利托那韋(Ritonavir)、法匹拉韋(Favipiravir)、阿比朵爾(Umifenovir)、腺核苷酸類似物(adenosine nucleotide analogues)、蛋白酶抑制劑(protease inhibitor)、RNA聚合酶抑制劑(RNA polymerase inhibitor)、融合抑制劑(fusion inhibitor)、細胞激素、恩替卡韋、亞胺培南、干擾素，不以此為限)、苯環藥物、抗凝血藥物(例如：肝素、香豆素(warfarin)、氯吡格雷、乙烯柳酸、華法林、利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、Edoxaban、依諾肝素鈉等)、血栓溶解藥物(例如：組織纖維蛋白溶酶激酶(tissue-type plasminogen activator, tPA)、胞漿素原活化劑(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA)、凝血酶調節素(thrombomodulin, TM)、血栓溶解酵素、磺達肝素等)、甲型阻斷劑藥物(例如：甲型交感神經阻斷劑(α-adrenoceptor blockers)、Terazosin(Hytrin定脈平錠)、Doxazosin(Doxaben可迅錠)、Tamsulosin(Harnalidge活路利淨口溶錠)或Silodosin(Urief優列扶膠囊)等)、5α還原酶阻隔劑(5α-Reductase inhibitor，例如：Finasteride (Proscar波斯卡錠)或Dutasteride (Avodart適尿通軟膠囊)等)、鼻腔去充血劑(nasal decongestants)、鎮咳劑(Antitussive)、祛痰劑(Expectorants)、痰液溶解藥物(Mucolytics)、氣管或支氣管擴張劑(Bronchodilators，例如：乙二型交感神經刺激劑、抗膽鹼藥物等)、抗生素(例如：胺基盤尼西林(aminopenicillins) 類抗生素、碳氧盤尼西林(carboxypenicillins)類抗生素、磺胺類及三甲氧基苯嘧啶-磺胺甲氧挫(Sulfonamides and trimethoprim-sulfamethoxazole)類抗生素(如TMP-SMX等)、β-內醯胺(β-lactam)類抗生素、獨特的β-環單醯胺(unique β-lactam)類抗生素(如Monobactams或carbapenems)、非β-lactam 類抗生素(如巨環內酯(macrolide)或四環黴素(tetracycline))、頭芽苞素(Cephalosporins)類抗生素、macrolide 類抗生素、氟喹諾酮類抗生素(Fluoroquinolones, FQ)類抗生素、汎可黴素(vancomycin)、立放平(Rifapentine)、氯黴素(chloramphenicol)、老虎黴素(tigecycline)等)、抗黴菌藥物(例如：amphotericin B類抗黴菌劑、imidazoles類抗黴菌劑、Triazoles類抗黴菌劑、Griseofulvin類抗黴菌劑、Nucleoside analogues類抗黴菌劑、Polyenes類抗黴菌劑、triazole類抗黴菌劑(如voriconazole、itraconazole、posaconazole等)、echinocandin 類抗黴菌劑、voriconazole 類抗黴菌劑、Azole類抗黴菌劑、isavuconazole、flucytosine、fluconazole等)、抗氣喘藥物(Antiasthmatic drugs)、抗發炎藥物(例如：抗白三烯製劑、類固醇、非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)等)、抗氧化劑(用以抗發炎及抗自由基，例如：褪黑激素、花青素等)、中藥提取物(例如：麻杏石甘湯提取物(炙麻黃、桂枝、柴胡、生薑、藿香、茯苓、豬苓、澤瀉、半夏、細辛、陳皮、白朮、紫菀、款冬花、射干、黃芩、生石膏、枳實、杏仁、山藥、炙甘草)、異黃酮類衍生物、黃酮類化合物、魚腥草揮發油、槲皮素、槲皮甙、魚腥草素(癸醯乙醛)(decanoyl acetaldehyde)，月桂醛(lauric aldehyde)、l-蒎烯(l-pinene)、芳樟醇(linlool)、樟烯(camphene)、月桂烯(myrcene)、檸檬烯 (limonene)、乙酸龍腦酯(bornyl acetate)、丁香烯(caryophellene)、阿福甙 (afzelin)、金絲桃甙(hyperin)、芸香甙(rutin)；葉含槲皮甙(quercitrin)；花和果穗含異槲皮甙(isoquercitrin)、金銀花、三萜皂苷、木犀草苷、忍冬苷、金絲桃苷、蒲公英、迷選香酸、齊墩果酸、熊果酸、芸香苷、夏枯草、偽蒲公英甾醇棕櫚酸、綠原酸、異綠原酸、咖啡酸、生物鹼、貝母素、玄參苷、苯丙素苷、環烯醚萜、板藍根注射液(4(H喹唑酮、3紅羧基苯基)-1(H)喹唑酮、苯甲酸、丁香酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸)等)、抗體(例如：塔西單抗(Tocilizumab)、沙立蘆人單抗(Sarilumab)、與艾庫(Eculizumab)、關復捷(Kevzara)、安挺樂(Actemra))、疫苗(可結合本發明中吸附性藥物的疫苗，例如：mRNA疫苗、蛋白質疫苗、腺病毒疫苗、減毒疫苗、分子疫苗或奈米疫苗)，甚至是痊癒者的血漿，且不以上述為限，其中之一或其組合，但並不以此為限。
於本發明之一實施例中，可進一步於吸附性藥物上形成一塗層，用以吸附發炎物質/有害物質，或可用於增加與其他輔助劑、賦形劑、推進劑以及一含水載體的連結。於一實施例中，可利用氧電漿(oxygen plasma)、泡酸、電鍍或披覆等方式在吸附性藥物之表面進行改質/修飾，使該表面改質或表面修飾而在表面上形成一塗層。於另一實施例中，該塗層可包含氧官能基(以電漿處理使其附著於該碳材料表面，用以吸附病毒或分子鏈結構的內毒素)、氫氧官能基(以泡酸處理使其附著於該碳材料表面，用以吸附病毒)、羥基、羧酸、醛基、碳酸、金屬離子(以高溫或電鍍處理使其附著於該碳材料表面，用以鈍化病毒外膜、抑制病毒活性或殺死病毒，可為銀、鉑、鈀、金、鋅或銅，較佳為銀離子)、磁性物質(用以加強該碳材料之吸附能力及降低有害物質殘留，較佳為鐵離子)、陽離子化合物(如含鈣、鎂、鉀、鈉之化合物，如碳酸鈣、磷酸鈣等)、陰離子化合物(如三碘化鈉等)或鹵素離子(如氟、氯、溴、碘等離子)其中之一或其組合。
於另一實施例中，該吸附性藥物可進一步於表面結合金屬離子，該金屬離子可為銀、鉑、鈀、金、鋅或銅，較佳為一含銀離子之活性碳纖維粉末，次佳為一含銀離子之碳纖維粉末。此外，該含銀離子之碳材料亦具有吸附病毒、鈍化病毒外膜與緩解細胞激素風暴傷害等功效，可降低病患死亡風險。而於另一較佳實施例，則為含鋅離子之活性碳纖維粉末，或是一含鋅離子之碳纖維粉末。於本發明另一實施例中，該吸附性藥物亦可混合各種奈米給藥系統或載體，例如微脂體(liposome)、奈米病原體、奈米細菌或是分子機器人(molecular robot)等，該奈米給藥系統亦可與前述塗層之各種態樣結合，例如奈米球、金屬離子、陽離子藥物、陰離子藥物、磁性物質等，以增加整體穩定度或增加其功用。
本發明之組合物可吸附之有害物質可為：有毒物質(例如：內毒素(endotoxin))、細菌、病毒、促發炎激素、趨化激素(chemokine)或細胞激素(cytokine)等。本發明還包含一改善呼吸系統損傷之醫藥組合物之使用方法，該醫藥組合物可配製成噴劑或吸入劑或液態懸浮劑，使用時將該醫藥組合物透過噴霧器噴霧或乾粉吸入或藉由器械(例如：胸腔鏡、內視鏡、支氣管鏡、輸注管、輸液袋、輸液幫浦或針筒)灌注至病患鼻腔、喉部、肺部之特定或不特定空腔(例如：肺支氣管或次微支氣管)，亦可進一步搭配單肺葉灌洗、全肺灌洗術或支氣管肺泡灌洗術進行治療，並利用生理食鹽水來移除該醫藥組合物及其吸附之有害物質。
本發明提供一改善呼吸系統損傷之醫藥組合物之使用方法，該使用方法的一種實施態樣為將一噴劑或吸入劑劑型之醫藥組合物，透過噴霧器噴霧或乾粉吸入等氣物給藥方式，將該醫藥組合物傳遞至肺支氣管或次微支氣管。再藉由患者痰液形成，將該醫藥組合物排出肺部，以完成治療療程。如醫師評估病患無法透過纖毛來將痰液排除，該醫藥組合物則可進一步搭配全肺灌洗術或支氣管肺泡灌洗術進行治療，利用生理食鹽水來移除該醫藥組合物及其吸附之有害物質，以降低後續殘留風險。
下文將說明本發明之製備方法以及相關實驗，以說明本發明所具有之功效。
本發明醫藥組合物之製備方式
秤取8 mg之本發明碳材料加入50 ml 0.9%生理食鹽水混合均勻。碳材料係為一活性碳粉末，表面無任何修飾，比表面積為1248.8 m2 /g，平均粒徑為12.08微米(μm)，粒徑分布中間值(d50, Median) 為9.453微米(μm)，孔容為0.4285 ml/g。
實驗模組
請參考第1圖，所示為本發明利用不同濃度之脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)以模擬新冠肺炎不同進展之示意圖。為了測試用於預防新冠病毒患者肺部的ARDS之化合物或治療方法，本發明使用脂多糖以誘發ARDS之病理學模型。脂多糖是一種糖類，從革蘭氏陰性細菌的細胞壁中純化，當它透過氣溶膠輸送到齧齒類動物的肺部時，它會誘發Th1免疫反應，導致炎症細胞(主要是中性粒細胞)湧入呼吸道，並導致肺部細胞激素(cytokine)大幅增加，因而引起不同程度之ARDS。本發明藉以不同濃度之脂多糖，即可模擬新冠肺炎之不同進程。如第1圖所示，隨著疾病時間的推進，其橫軸代表的時間可包含：早期感染(phase I)、肺部傷害階段(phase II)、細胞激素風暴階段(phase III)與恢復期(phase IV)，其中在肺部傷害階段(phase II)的一半進展時，就可以發現肺部發炎之反應，發炎反應在細胞激素風暴階段(phase III)達到最高峰。
血氧濃度一般人血氧飽和度正常值是在 95% 以上，但在COVID-19患者上常觀察到「隱形缺氧」(silent hypoxia)，當身體已經有低血氧的情形，但是患者卻沒有出現呼吸困難的感覺，也因此容易耽誤就醫延誤病情，更可能造成突然猝死。主要是病程進入肺部損傷階段(phase II)，患者會產生嚴重肺炎，根據WHO 對 SARS-CoV-2 感染的相關臨床表現分類，嚴重肺炎臨床病徵如下：發燒或呼吸道感染，合併下列任一項：呼吸速率 ＞ 30 下/分鐘、嚴重呼吸窘迫(severe respiratory distress)、無氧氣設備輔助(room air)下血氧飽合度 ≤ 94%。而在細胞激素風暴階段(phase III)病患會發生急性呼吸窘迫症(ARDS)，根據WHO 對 SARS-CoV-2 感染的相關臨床表現分類，急性呼吸窘迫症(ARDS)患者在臨床上觀察到以下情形：(1)胸部影像(X 光、電腦斷層、肺部超音波等)發現雙側肺部斑塊(opacities)，且無法只以肋膜積水、肺葉塌陷、或結節解釋；(2)肺水腫原因(origin of edema)：無法完全以心臟衰竭或體液容積過量(fluid overload)解釋之呼吸衰竭，且須客觀之評估證據，以排除靜水性肺水腫(hydrostatic)；(3)氧合度(成人)：“輕度 ARDS”：200 mmHg ＜ PaO2 /FiO2 ≤ 300 mmHg(合併 PEEP 或 CPAP ≥ 5 cm H2 O，或未接受機械式呼吸輔助)；“中度 ARDS”：100 mmHg ＜ PaO2 /FiO2 ≤ 200 mmHg(合併 PEEP ≥ 5 cm H2 O，或未接受機械式呼吸輔助)；“重度 ARDS”：PaO2 /FiO2 ≤ 100 mmHg(合併PEEP ≥ 5 cm H2 O，或未接受機械式呼吸輔助)。當無 PaO2 之數值時，SpO2 /FiO2 ≤ 315 mmHg 可認為有 ARDS(即便患者未接受機械式呼吸輔助)。
而縱軸之疾病嚴重程度，則可分為四個等級：輕度呼吸道疾病(stage 1)、肺炎(stage 2)、嚴重肺炎(stage 3)與呼吸窘迫症(stage 4)，其中輕劑量LPS(2 mg/kg)可引發如肺炎之病理狀態，中劑量LPS(4 mg/kg)可引發如嚴重肺炎之病理狀態，高劑量LPS(8 mg/kg)可模擬如呼吸窘迫症之病理狀態。藉此，我們可將低劑量LPS作為模擬新冠肺炎之肺部傷害階段(phase II)之前段、將中劑量LPS作為模擬新冠肺炎之肺部傷害階段(phase II)之後段、將高劑量LPS作為模擬新冠肺炎之細胞激素風暴階段(phase III)，藉此以模擬新冠肺炎之不同進展/嚴重程度。
實驗方法
利用脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)由氣管給藥誘發7~9周大的SD大鼠為急性肺損傷動物模式後，給予損傷前或損傷後給予上述配方處理，評估是否降低大鼠死亡或瀕死現象及發炎反應的發生，並由肺組織病理學探討本發明之醫藥組合物是否能減緩肺部的損傷及炎症反應。本實驗之實驗組設計如表1。 表1
觀察時間 組 個數 處理方式 實驗編碼
1 天 空白組 5♂ (1)   給予Saline 1, 2, 3, 4, 5
對照組(LPS) 5♂ (1) 0分鐘，給予高劑量LPS(8 mg/kg) (2) 4小時後，給予Saline (3) 8 小時後，給予Saline 6, 7, 8, 9, 10
處理組A (高劑量) 5♂ (1) 30分鐘前給予本發明改善呼吸系統損傷之醫藥組合物(配置方法如前文所述) (2) 0分鐘，給予高劑量LPS (8 mg/kg) (3) 4 小時後，給予本發明改善呼吸系統損傷之醫藥組合物 (4) 8 小時後，給予本發明改善呼吸系統損傷之醫藥組合物 16, 17, 18, 19, 20
處理組B (中劑量) 4♂ (1) 30分鐘前給予本發明改善呼吸系統損傷之醫藥組合物 (2) 0分鐘，給予中劑量LPS (4 mg/kg) (3) 4 小時後，給予本發明改善呼吸系統損傷之醫藥組合物 (4) 8 小時後，給予本發明改善呼吸系統損傷之醫藥組合物 2-2, 2-4, 2-5, 2-6
處理組C (低劑量) 4♂ (1) 30分鐘前給予本發明改善呼吸系統損傷之醫藥組合物 (2) 0分鐘，給予低劑量LPS (2 mg/kg) (3) 4 小時後，給予本發明改善呼吸系統損傷之醫藥組合物 (4) 8 小時後，給予本發明改善呼吸系統損傷之醫藥組合物 2-1, 2-7, 2-8, 2-9
實驗結果
1.     死亡率 處理後之死亡率如表2所示，顯示雖高濃度之LPS誘導急性肺損傷有一定死亡率(處理組A)，但是在中、低濃度之LPS誘導急性肺損傷(處理組B與處理組C)，經處理後可成功降低死亡率。 表2
組 個數 死亡數 死亡率
空白組 5♂ 0 0%
對照組 5♂ 2 40%
高劑量處理組A 5♂ 2 40%
中劑量處理組B 4♂ 0 0%
低劑量處理組C 4♂ 0 0%
2.     肺損傷相關試驗 A.   改善肺部蛋白積聚試驗 利用滅菌後的PBS沖洗左肺葉以收集支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid, BALF)，並利用酵素結合免疫吸附分析法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)檢測總蛋白量。實驗結果請參考第2圖，所示為經處理後，各組支氣管肺泡灌洗液(BALF)之總蛋白量之長條圖。如第2圖所示，在處理組A(高劑量)、處理組B(中劑量)及處理組C(低劑量)中，發現使用本發明之醫藥組合物皆可顯著降低BALF中的總蛋白量，分別可降低52%、51%與28%，顯見本發明之醫藥組合物針對各階段之肺損傷病程，皆具有改善肺部蛋白積聚之功效。 B.   改善肺部發炎試驗 利用滅菌後的PBS沖洗左肺葉以收集BALF，並利用 ELISA定量IL-6及IL-8等發炎因子的濃度。請參考第3圖與第4圖，所示分別為經處理後，各組支氣管肺泡灌洗液(BALF)之IL-6(第3圖)與IL-8(第4圖)之長條圖示意圖。如第3圖所示，在處理組A(高劑量)與處理組B(中劑量)中，使用本發明之醫藥組合物可顯著降低發炎因子IL-6的濃度；而如第4圖所示，處理組A(高劑量)中則可降低IL-8的濃度，顯見本發明之醫藥組合物具有降低肺部發炎反應之功效。 C.   改善肺浸潤及肺水腫試驗 稱重剩餘的肺葉(包括右顱、右尾葉和副葉)，並用0.8至1.0 mL 10%中性緩衝福馬林(neutral buffered formalin, NBF)灌注，然後以10倍體積的10% NBF在室溫下保存72~96小時。經固定後，修剪肺葉並以蠟包埋，然後利用切片機切成4~6微米厚的切片，並將該些切片進行hematoxylin and eosin (H&E)均勻染色。 取肺葉主要截面區域(area of interest, AOI)之400X放大圖進行中性多形核白血球浸潤(polymorphonuclear cell infiltration, PMNL infiltration)和肺水腫(Intra alveolar edema)的分級判定。每個視野必須包含 ≥ 95％的肺泡，並通過十次隨機評估進行肺浸潤及肺水腫的觀察及定量，表3所示為評分系統標準。 表3
等級 描述 中性多形核白血球浸潤 肺水腫
0 一般 0個 (400X視野) 0%
1 極小 1 ~ 5個 (400X視野) ＜ 25%
2 輕微 6 ~ 10個 (400X視野) 26 ~ 50%
3 中等 中等程度佔據 51 ~ 75%
4 嚴重 幾乎完全佔據 76 ~ 100%
請參考第5圖，所示為分別為經處理後，各組之肺泡H&E染色圖，以及第6圖，為依照第5圖之染色圖所測得之中性多形核白血球浸潤的定量圖，以及第7圖，為依照第5圖之染色圖所測得之肺水腫定量圖。如第5圖、第6圖與第7圖所示，在處理組A(高劑量)、處理組B(中劑量)與處理組C(低劑量)中，發現使用本發明之醫藥組合物皆可顯著降低中性多形核白血球浸潤polymorphonuclear cell (PMNL)浸潤和肺泡內水腫情況，顯見本發明之醫藥組合物具有改善肺浸潤及肺水腫之功效。 D.   肺溼重定量圖 從肺切下右中肺葉，並按校準的體重稱重為濕重。之後，將樣品放入60℃的烘箱中放置24小時，以從相同的校準秤中獲得乾重。請參考第8圖，所示為分別為經處理後，各組之肺濕重定量圖。如第8圖所示，在處理組A(高劑量)、處理組B(中劑量)與處理組C(低劑量)中，發現使用本發明之醫藥組合物可顯著肺溼重，顯見本發明之醫藥組合物可顯著降低肺組織含水量，具有改善肺水腫之功效。
基於上述實驗，可知本發明之醫藥組合物，確實能有效改善各種肺部不利病徵，且針對不同病程之新冠肺炎皆有改善的效果。請參考第9圖，所示為本發明之醫藥組合物較佳使用時機的示意圖。如第9圖所示，搭配前文之實驗，本發明之醫藥組合物於臨床上較佳之使用時機可為：(1)無氧氣設備輔助(room air)下血氧飽合度 ≤ 94%；(2)放射學證據顯示有肺部浸潤。
綜上而言，藉由本發明所提供之醫藥組合物，不論對哪一病程的肺炎都有一定功效，並可以達到改善呼吸系統損傷的效果。
無
第1圖所示為本發明利用不同濃度之脂多糖以模擬新冠肺炎不同進展之示意圖。 第2圖所示為經處理後各組支氣管肺泡灌洗液(BALF)之總蛋白量之長條圖。 第3圖與第4圖所示分別為經處理後，各組支氣管肺泡灌洗液(BALF)之IL-6(第3圖)與IL-8(第4圖)之長條圖示意圖。 第5圖所示為分別為經處理後，各組之肺泡H&E染色圖。 第6圖所示為依照第5圖之染色圖所測得之中性多形核白血球浸潤的定量圖。 第7圖所示為依照第5圖之染色圖所測得之肺水腫定量圖。 第8圖所示為分別為經處理後各組之肺濕重定量圖。 第9圖所示為本發明之醫藥組合物較佳使用時機的示意圖。

Claims (25)

  1. 一種改善呼吸系統損傷之醫藥組合物，該醫藥組合物包含有一吸附性藥物以及一含水載體，其中該吸附性藥物包含一碳材料、一分子篩或一帶正負電化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該吸附性藥物混合該含水載體配置成懸浮液的濃度為0.001 ~ 1wt%。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該碳材料包含活性碳、活性碳纖維、碳纖維、碳球、活性碳球、柱狀活性碳、活性碳粉、碳粉、富勒烯(C60)、纖維素碳、竹碳、碳煙、碳氣凝膠、石墨、膨脹石墨、奈米碳管、奈米碳球、焦碳球或碳黑其中之一或其組合。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該碳材料之比表面積(BET)為300 ~ 3000 m2/g。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該碳材料之平均粒徑大小為0.1 ~ 500微米(μm)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該碳材料的孔容為0.1 ~ 3.0 ml/g。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該碳材料的微孔直徑介於1 ~ 500奈米(nm)之間。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為噴劑、吸入劑或液態懸浮劑。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含一輔助劑、一賦形劑或一推進劑。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，還進一步包含一抗細菌藥物、一抗病毒藥物、一苯環藥物、一抗凝血藥物、一血栓溶解藥物、一甲型阻斷劑藥物、一5α還原酶阻隔劑、一鼻腔去充血劑(nasal decongestants)、一鎮咳劑(Antitussive)、一祛痰劑(Expectorants)、一痰液溶解藥物(Mucolytics)、一氣管或支氣管擴張劑(Bronchodilators)、一抗生素、一抗黴菌藥物、一抗氣喘藥物(Antiasthmatic drugs)、一抗發炎藥物、一抗氧化劑、一中藥提取物、一抗體或一疫苗。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該碳材料上還包含氧官能基、氫氧官能基、羥基、羧酸、醛基、碳酸。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，還進一步包含金屬離子、磁性物質、陽離子化合物、陰離子化合物或鹵素離子其中之一或其組合。
  13. 一種用於製備改善呼吸系統損傷之醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物包含有一吸附性藥物以及一含水載體，其中該吸附性藥物包含一碳材料、一分子篩或一帶正負電化合物。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該吸附性藥物混合含水載體碳材料配置成懸浮液的濃度為0.001~1wt%。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該碳材料包含活性碳、活性碳纖維、碳纖維、碳球、活性碳球、柱狀活性碳、活性碳粉、碳粉、富勒烯(C60)、纖維素碳、竹碳、碳煙、碳氣凝膠、石墨、膨脹石墨、奈米碳管、奈米碳球、焦碳球或碳黑其中之一或其組合。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該碳材料之比表面積(BET)為300 ~ 3000 m2/g。
  17. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該碳材料之平均粒徑大小為0.1 ~ 500微米(μm)。
  18. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該碳材料的孔容為0.1 ~ 3.0 ml/g。
  19. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該碳材料的微孔直徑介於1 ~ 500奈米(nm)之間。
  20. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該醫藥組合物為噴劑、吸入劑或液態懸浮劑。
  21. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該醫藥組合物進一步包含一輔助劑、一賦形劑或一推進劑。
  22. 如申請專利範圍第13項所述之用途，還進一步包含一抗細菌藥物、一抗病毒藥物、一苯環藥物、一抗凝血藥物、一血栓溶解藥物、一甲型阻斷劑藥物、一5α還原酶阻隔劑、一鼻腔去充血劑(nasal decongestants)、一鎮咳劑(Antitussive)、一祛痰劑(Expectorants)、一痰液溶解藥物(Mucolytics)、一氣管或支氣管擴張劑(Bronchodilators)、一抗生素、一抗黴菌藥物、一抗氣喘藥物(Antiasthmatic drugs)、一抗發炎藥物、一抗氧化劑、一中藥提取物、一抗體或一疫苗。
  23. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該碳材料上還包含氧官能基、氫氧官能基、羥基、羧酸、醛基、碳酸。
  24. 如申請專利範圍第13項所述之用途，還進一步包含金屬離子、磁性物質、陽離子化合物、陰離子化合物或鹵素離子其中之一或其組合。
  25. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該醫藥組合物使用時機為：(1)無氧氣設備輔助(room air)下血氧飽合度 ≤ 94%； (2)放射學證據顯示有肺部浸潤。
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