KR102410183B1 - 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제, 및 호흡 기관 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 용도 - Google Patents

이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제, 및 호흡 기관 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약 분야에 속하는 것으로, 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제에 관한 것이고, 및 특히 마그네슘 이소글리시리지네이트의 흡입용 제제 및 호흡 기관 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제, 및 호흡 기관 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 용도
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은 2016년 4월 15일에 출원된 중국 출원번호 201610237175.3의 우선권을 주장하며, 이 내용은 본 출원의 명세서에 그 전체가 참조로 포함된다.
본 발명은 의약 분야에 속하는 것으로, 이소글리시리진산(isoglycyrrhizic acid) 또는 이의 염의 흡입용 제제에 관한 것이고, 및 특히 마그네슘 이소글리시리지네이트(magnesium isoglycyrrhizinate)의 흡입용 제제 및 호흡 기관 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
글리시리자(Glycyrrhiza)는 일반적으로 약용 식물이고, 이들의 주요 유효 성분은 글리시리진산 종, 즉 18-β 글리실리진산 및 18-α 글리실리진산(이소글리실리진산으로도 알려진)이다. 중국 특허 ZL02111693.8은 다수의 약학적 및 생화학적 연구에 의해 입증되는 새로운 화합물 마그네슘 이소글리시지네이트(분자량이 845인 화학식 I로 도시되는 구조)가 개시되고, 이는 동물의 혈청에서 간세포 효소의 상승을 명백하게 억제하고, 간 세포 열화, 괴사 및 염증 세포 침입을 감소시키고, 다양한 간독성 작용제에 의해 야기되는 간-손상 동물 모델에서(예컨대, D-갈락토사민에 의해 유도되는 래트의 급성 간 손상, 카본 테트라클로라이드에 의해 유도되는 래트의 만성 간 손상 및 간경변, 및 Gal/FCA에 의해 유도되는 흑색 마우스의 면역 간 손상) 간세포 재생을 증진시킬 수 있고, 저항하는 간 손상에 대한 마그네슘 이소글리시리지네이트의 효과는 천연의 글리시리진산보다 명백히 우수하다.
Figure 112018113345112-pct00001
글리시리자는 광범위한 약학적 효과를 갖는다. 종래의 중국 약품에서, 글리시리자 및 이의 추출물은 강심제, 거담제, 기침의 완화, 천식의 완화, 폐 보호, 넓은 스펙트럼 항균 및 항바이러스 효과 등과 같은 다수의 효과를 갖는 것으로 여겨졌다. 이의 유효 성분 및 새로운 복용 형태의 약동학에 대한 연구에 상당한 관심이 모아지고 있다.
중국 특허 ZL200410041923.8은 건선, 만성 습진 피부염, 접촉성 피부염 및 다른 알레르기성 피부 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 마그네슘 이소글리시리지네이트 겔 제제 및 이의 용도를 개시하고; 중국 특허 ZL200510106108.X는 정맥 내 마그네슘 이소글리시리지네이트 제제 및 간 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 이의 용도를 개시하고; 중국 특허 ZL200510106109.4는 마그네슘 이소글리시리지네이트의 경구용 제제 및 간 질환, 습진, 피부염, 건선 및 두드러기를 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 이의 용도를 개시하고; 중국 특허 ZL200510106110.7은 마그네슘 이소글리시리지네이트의 외용제 및 건선, 만성 습진 피부염, 접촉성 피부염 및 다른 알레르기성 피부병 치료를 위한 약물에서의 용도를 개시하고; 중국 특허 ZL200610098077.2는 주사용 마그네슘 이소글리시리지네이트의 동결 건조 분말 및 이의 제조 방법을 개시한다.
바이러스성 간염은 다양한 간염 바이러스에 의해 야기된 간 병리학적 변화의 감염성 질환이다. 임상적으로, 주요 증상은 식욕 상실, 메스꺼움, 상복부 불쾌감, 간 통증, 피로감이다. 일부 환자는 간 손상과 함께 황달 열(jaundice fever)과 간 팽창을 경험할 수 있다. 만성 바이러스성 간염은 바이러스성 간염의 경과가 반년 이상 지속되는 경우이다. 마그네슘 이소글리시리지네이트는 임상적으로 만성 바이러스성 간염을 치료하고 간 기능 이상을 개선하는데 적합하지만, 환자의 순응도는 정맥 투여되기 때문에 불량하다. "전환 요법(conversion therapy)"이라고도 하는 순차 요법은 1980년대 미국과 유럽의 학자들에 의해 제안된 새로운 치료법으로, 이는 약물을 사용하여 질병을 치료할 때, 비경구 투여(정맥 내 주사)가 최초 단계 2~3일 동안 이용된 후, 임상 증상이 기본적으로 안정 및 개선된 후에 경구 투여로 변경되는 것을 말한다. 정맥내 점적 주입(intravenous drip)은 경구 투여를 할 수 없는 환자를 위해 적시 치료 목적으로 사용되지만, 필연적으로 주입 반응, 혈관 자극 및 정맥염과 같은 부작용을 유발하여 환자에게 고통을 유발할 것이다. 순차 요법은 정맥 내 투여 시간을 단축하고, 주입과 관련된 부작용의 발생을 줄여 환자의 입원 기간을 크게 단축시키고, 개인 및 의료기관의 비용을 절감하며, 제한된 경제적 자원을 절약하고, 환자의 입원으로 인한 관련 사회 노동력의 손실을 감소시킬 수 있다. 현재, 임상적으로 권고되는 만성 간염에 대한 순차적 치료법은 비교적 간단하며, 일반적으로 사용되는 방법은 마그네슘 이소글리시리지네이트 주사의 정맥 내 주입과 디암모늄 글리시리지네이트 캡슐의 경구 투여이다. 간세포는 간염 바이러스의 유일한 숙주 세포가 아니기 때문에, 바이러스성 간염 치료에 디암모늄 글리시리지네이트 제제를 사용하는 경우 생체 이용률이 낮다는 문제점이 있으며, 원하는 치료 효과를 얻기 위해서는 투여량을 증가시켜야 하지만, 약물의 부작용의 위험도 동시에 증가한다. 그러므로, 마그네슘 이소글리시지네이트의 보다 우수한 약제학적 제제를 찾고, 높은 생체 이용률을 갖는 만성 바이러스성 간염을 치료하기 위한 순차적 치료법을 제공하는 것이 긴급하게 필요하다.
흡입용 제제는 특정 장치에 의해 안개 형태로 약물을 호흡기 및/또는 폐에 전달하여 국소 또는 전신 효과를 발휘하는 제제를 의미한다. 또한, 약물 자체의 성질은 흡수 과정에 더 큰 영향을 미친다. 미세 입자 투여량은 흡입용 제제의 효과를 평가하는 중요한 파라미터이다. 분말의 공기 역학적 입자 크기를 제어하고, 표면 특성을 변화시키며, 담체의 유형 및 크기를 조절함으로써 미세 입자 투여량 및 폐 침착 비율을 증가시킬 수 있고, 이로써 생체 이용률을 증가시킬 수 있다. 건조 분말 흡입용 제제의 경우, 약물 입자가 흡습성이 높으면, 약물 제조 및 저장 과정에서 응집, 약물 입자의 팽창 및 층화(stratification)가 일어나, 약물 입자의 폐 침착량에 영향을 미치고, 그 효능에 더욱 영향을 미친다. 또한, 호흡기(호흡기 분비물 또는 폐포액과 같은)에 적절한 용해도를 갖는 약물이 더 잘 흡수되고; 폐에서 약물의 흡수는 수동 확산(passive diffusion)이며, 약물 분자의 지질 용해도가 중요한 역할을 한다. 대부분의 지용성 약물은 폐포 상피 세포의 이중층 지질 막에 흡수되므로, 더 큰 오일/물 분배 계수를 가진 약물이 더 빨리 흡수될 수 있고; 또한, 폐에서 약물의 흡수 효과는 분자량과 관련이 있으며, 소분자 약물의 대부분은 폐포 상피 세포의 기공을 통해 흡수되므로, 분자량이 작은 약물은 일반적으로 더 빨리 흡수된다. 질병 치료를 위한 흡입용 제제로 제조된 마그네슘 이소글리시리지네이트의 용도는 보고되지 않았고, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 분자량은 보통이므로, 흡입용 제제로 제조하는 것은 큰 어려움이 될 수 있다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 흔히 발생하는 호흡기 질환으로, 불완전하게 가역적이고 지속적인 기류 제한을 특징으로 한다. 점진적인 기류 제한이 진행되면서, 유해한 입자 또는 가스로 인한 기도 및 폐의 만성 염증 반응이 증가하고, 급성 악화 및 합병증이 환자의 전반적인 질병의 중증도에 영향을 미친다. 만성 폐쇄성 폐질환의 발병률과 사망률은 해마다 증가하고 있으며, 현재 전세계에서 사망 원인 중 네 번째로 큰 원인이 되었으며, 사람들의 건강을 심각하게 위협하고 있으며, 무거운 사회적 및 경제적 부담에 기인하는 중요한 공중 보건 문제가 되었다. 만성 폐쇄성 폐질환의 발병은 안정 단계와 급성 악화 단계로 나타낼 수 있다. 안정 단계에서 COPD의 치료는 약물 치료 및 비약물 치료를 포함한다. 주요 약물 치료는 기관지 확장제, 글루코코르티코이드, 거담제(점액 용해제), 항산화제, 면역 조절제, 백신 등이며, 장기간 정기적인 흡입용 글루코코르티코이드는 심각한 COPD (그레이드 III) 및 매우 심각한 COPD (그레이드 IV) (FEV1 <50 % 예측)를 겪는 환자에 더욱 적합하고; 이 치료는 급성 악화의 빈도를 줄이고, 삶의 질을 향상시킬 수 있다. 비약물 치료는 증상 완화, 건강 상태 개선, 면역 증진, 질병 진행 예방, 급성 발작 횟수 감소, 사망률 감소, 활동 내구성 향상, 삶의 질 향상을 목적으로 하면서, 교육 및 관리, 직업 또는 환경 오염 통제, 산소 요법, 재활 요법 및 외과 치료를 포함한다. 그러나, 연구자들은, 현재의 치료법이 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 폐 기능의 장기적인 감소 경향을 완화시킬 수 없으며, 특히 안정 단계에서 폐 기능의 점진적 감소에 대한 효과적인 예방 및 치료법이 부족하고, 글루코코르티코이드 및 β2 리셉터 작용제의 장기간의 적용은 필연적으로 몇 가지 부작용을 가져오므로, COPD 치료를 위한 보다 우수한 약물과 제제를 찾을 필요가 있다.
기침, 가래 및 천식은 동시에 존재하고 서로 상호 작용하는 호흡기의 세 가지 공통적인 증상으로, 환자에게 고통을 줄뿐만 아니라 생명을 위협한다. 거담제는 가래를 줄이고, 점도를 낮추며, 기침을 쉽게하게 해주는 약물이다. 동시에, 거담제는 호흡기 점액의 점액 섬모 운동을 촉진하고, 객담 수송 기능을 향상시키며, 호흡기 점막에 대한 자극을 약화시키고, 간접적으로 기침과 천식을 완화시키며, 2 차 감염을 통제하는데 유리하다.
호흡기 질환에서 에어로졸 흡입 요법, 특히 점액 제거 및 천식, 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 일반적인 질환의 치료의 적용이 증가하면서, 흡입용 제제의 시장은 광범위한 전망을 갖는다. 현재, 가래를 제거하고, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 글리시리진산 흡입용 제제의 용도는 보고되지 않았다.
일 측면에서, 본 발명은 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제를 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 염은 마그네슘염, 암모늄염, 포타슘염, 소듐염 또는 다양한 아미노산의 염이고, 바람직하게는 마그네슘염, 암모늄염, 포타슘염 또는 소듐염이다. 더욱 바람직하게는, 마그네슘염이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 흡입용 제제는 흡입 에어로졸, 흡입용 파우더, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제 또는 증기로 변환될 수 있는 제제로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 흡입용 제제는 흡입용 파우더 또는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 흡입용 제제는 미분화된 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 흡입용 파우더이고, 상기 미분화된 마그네슘 이소글리시리지네이트는 입자 크기는 0.5-10 ㎛이다. 바람직하게는, 미분화된 마그네슘 이소글리시리지네이트의 입자 크기는 5-5 ㎛이다.
본 발명에서 사용되는 "마그네슘 이소글리시리지네이트는 입자 크기가 0.5-10 ㎛이다"란, 대부분의 마그네슘 이소글리시지네이트(Active Pharmaceutical Ingredient, API)의 입자 크기가 0.5-10 ㎛의 범위이고, 마그네슘 이소글리시지네이트의 입도 분포는 X10 ≥ 0.5 ㎛, X80 ≤ 10 ㎛로 한정되는 것을 의미한다. 본 발명에서의 "X10"은 입도 분포가 10%인, 즉 입자 크기가 총 입자의 10%를 차지하는 입자 크기보다 작은 입자의 체적 함량을 말하며; "X50"은 입도 분포가 50%인, 즉 입자 크기가 총 입자의 50%를 차지하는 입자 크기보다 작은 입자의 체적 함량을 말하며; "X80"은 입도 분포가 80%인, 즉 입자 크기가 총 입자의 80%를 차지하는 입자 크기보다 작은 입자의 체적 함량을 말하며; "X90"은 입도 분포가 90%인, 즉 입자 크기가 총 입자의 90%를 차지하는 입자 크기보다 작은 입자의 체적 함량을 말한다.
본 발명에 따른 "약제학적으로 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 락토오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 글리신으로부터 선택되며, 바람직하게는 락토오스, 더욱 바람직하게는 그라인딩된 락토오스, 체에 걸러진 락토오스 또는 체에 걸러진 락토오스와 미세 락토오스의 혼합물이며, 상기 그라인딩된 락토오스의 입도 분포는 1 내지 350 ㎛의 범위이고, 바람직하게는 입도 분포가 X50 < 30-110 ㎛이고; 상기 체에 걸러진 락토오스의 입도 분포는 1 내지 200 ㎛의 범위이고, 바람직하게는 입도 분포가 X50 < 35-115 ㎛이고; 상기 미세 락토오스의 입도 분포는 1 내지 60 ㎛의 범위이고, 바람직하게는 입도 분포가 X90 < 45 ㎛이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "그라인딩된 락토오스(ground lactose)"는 다양한 정도의 미세함으로 기계적으로 그라인딩된 락토오스를 말하며, 입도 분포는 다양한 정도의 그라인딩된 락토오스에 따라 달라지며, 구체적으로 입도 분포는 1 ㎛ 내지 350 ㎛의 범위이며, 입도 분포는 X50 < 30-110 ㎛이다. 본 발명에서 사용되는 용어 "체에 걸러진 락토오스"는 체질(sieving)에 의해 상대적으로 좁은 입도 분포를 가질 수 있는 락토오스를 말하며, 구체적으로 이의 입도 분포는 1 ㎛ 내지 200 ㎛의 범위이며, 입도 분포는 X50 < 35-115 ㎛이다. 본 발명에서 사용되는 "미세 락토오스"는 좁은 입도 분포를 갖는 미분화된 미세 락토오스 및 미세하게 그라인딩된 락토오스를 포함하고, 구체적으로, 미세 락토오스의 입도 분포는 1 ㎛ 내지 60 ㎛의 범위이며, 입도 분포는 X90 < 45 ㎛이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 미분화된 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 담체는 혼합되고, 캡슐 또는 버블-캡에 충전된다. 다른 양태에서, 각각의 캡슐 또는 버블-캡은 1-50 mg의 미분화된 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 0-50 mg의 락토오스를 포함한다. 바람직하게는 각각의 캡슐 또는 버블-캡은 1-30 mg의 미분화된 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 1-40 mg의 락토오스를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 흡입용 파우더는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 첨가제(pharmaceutically acceptable additive)"는 계면활성제, 윤활제 및 착향료로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 첨가제는 인지질, 폴록사머(poloxamer)와 같은 계면활성제이다.
본 발명의 일부 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 첨가제는 마그네슘 스테아레이트, 미분화된 실리카겔, 탈컴 파우더와 같은 윤활제이다.
본 발명의 일부 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 첨가제는 천연 착향료 및 합성 착향료를 포함하는 착향료이다. 천연 착향료는 페퍼민트 오일, 오렌지 필 오일, 시나몬 오일, 스피아민트 오일, 민트 워터, 화합물 오렌지 스피릿(compound orange spirit)이고; 합성 착향료는 바나나향, 파인애플향, 및 오렌지향이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 흡입용 제제는 마그네슘 이소글리시리지네이트, 등장성 조절제, pH 조절제, 및 주사용 물을 포함하고 pH가 6.0-8.0인 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제이고, 상기 네뷸라이저는 연속형 네뷸라이저 또는 정량적 네뷸라이저이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 양은 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml, 바람직하게는 0.1 mg/ml 내지 2.5 mg/ml이다. 일부 양태에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 양은 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml이다. 일부 양태에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 양은 0.5 mg/ml 내지 2.5 mg/ml이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 등장성 조절제는 글루코오스, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 소듐 클로라이드이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 pH 조절제는 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 염산, 소듐 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 묽은 황산, 시트르산, 소듐 시트레이트, 아세트산, 타르타르산, 소듐 아세테이트 또는 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 바람직하게는 암모늄 하이드록사이드 또는 소듐 하이드록사이드에서 선택되는 군에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, pH는 6.5-7.0이다.
바람직하게는, 상기 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제는 단일 용량 패키지의 형태로 제공되고, 상기 단일 용량 패키지 크기는 1 ml, 2 ml 또는 5 ml이다. 바람직하게는 2 ml이다.
본 발명의 일부 양태에서, 상기 흡입용 제제는 복수 용량 패키지의 형태로 제공되고, 상기 복수 용량 패키지 크기는 10 ml, 20 ml 또는 30 ml이다.
본 발명의 일부 양태에서, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제는 천연 착향료 및 합성 착향료를 포함하는 착향료를 포함한다. 천연 착향료는 페퍼민트 오일, 오렌지 필 오일, 시나몬 오일, 스피아민트 오일, 민트 워터, 화합물 오렌지 스피릿(compound orange spirit)이고; 합성 착향료는 바나나향, 파인애플향, 및 오렌지향이다.
본 발명의 하나의 목적은 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제에 대한 복용 용법을 제공하는 것이고, 상기 용법은 상기 흡입용 제제의 환자에 투여 주기는 하루에 3번 이하, 하루에 2번 이하, 하루에 1번 이하 및 이틀에 1번 이하 중에서 선택되고, 바람직하게는 하루에 2번 이하이다.
다른 측면에서, 본 발명은 만성 바이러스성 간염을 치료하기 위한 약물의 제조에서 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 이소글리시리진산 또는 이의 염은 마그네슘 이소글리시리지네이트로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 순차 요법에 의해 만성 바이러스성 간염을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 마그네슘 이소글리시리지네이트의 흡입용 제제의 용도를 제공하고, 마그네슘 이소글리시지네이트 주사 및 마그네슘 이소글리시지네이트 흡입용 제제는 순차 요법에서 사용된다.
다른 측면에서, 본 발명은 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제 및 마그네슘 이소글리시리지네이트 주사를 포함하는 병용 요법이다.
다른 측면에서, 본 발명은 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제의 치료학적 유효량을 만성 바이러스성 간염에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 만성 바이러스성 간염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 흡입용 제제는 흡입 에어로졸, 흡입용 파우더, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제 또는 증기로 변환될 수 있는 제제로부터 선택된다. 바람직하게는 흡입용 제제는 흡입용 파우더 또는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 단일 투여량을 함유하는 패키지 내에 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제, 약물 전달 장치, 지시서, 및 적합한 패키지를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 양태에서, 흡입용 제제는 흡입 에어로졸, 흡입용 파우더, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제 또는 증기로 변환될 수 있는 제제로부터 선택된다. 바람직하게는 흡입용 제제는 흡입용 파우더 또는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제의 약물 전달 장치는 네뷸라이저이고, 이는 연속 네뷸라이저 또는 정량적 네뷸라이저이다. 일부 양태에서, 지시서는 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제의 치료학적 유효량을 만성 바이러스성 간염에 걸린 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 이소글리시리진산 또는 이의 염은 마그네슘 이소글리시리지네이트로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 흡입용 제제는 흡입 에어로졸, 흡입용 파우더, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제 또는 증기로 변환될 수 있는 제제로부터 선택된다. 바람직하게는, 흡입용 제제는 흡입용 파우더 또는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, 흡입용 제제는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 흡입용 제제는 마그네슘 이소글리시리지네이트, 등장성 조절제, pH 조절제, 및 주사용 물을 포함하고 pH가 6.0-8.0인 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제이고, 상기 네뷸라이저는 연속형 네뷸라이저 또는 정량적 네뷸라이저이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 양은 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml, 바람직하게는 0.1 mg/ml 내지 2.5 mg/ml이다. 일부 양태에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 양은 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml이다. 일부 양태에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 양은 0.5 mg/ml 내지 2.5 mg/ml이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 등장성 조절제는 글루코오스, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 소듐 클로라이드이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, pH 조절제는 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 염산, 소듐 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 묽은 황산, 시트르산, 소듐 시트레이트, 아세트산, 타르타르산, 소듐 아세테이트 또는 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 바람직하게는 암모늄 하이드록사이드 또는 소듐 하이드록사이드로부터 선택되는 하나 이상이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, pH는 6.5-7.0이다.
바람직하게는, 바람직하게는, 상기 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제는 단일 용량 패키지의 형태로 제공되고, 상기 단일 용량 패키지 크기는 1 ml, 2 ml 또는 5 ml이다. 바람직하게는 2 ml이다.
본 발명의 일부 양태에서, 상기 흡입용 제제는 복수 용량 패키지의 형태로 제공되고, 상기 복수 용량 패키지 크기는 10 ml, 20 ml 또는 30 ml이다.
본 발명의 일부 양태에서, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제는 천연 착향료 및 합성 착향료를 포함하는 착향료를 포함한다. 천연 착향료는 페퍼민트 오일, 오렌지 필 오일, 시나몬 오일, 스피아민트 오일, 민트 워터, 화합물 오렌지 스피릿(compound orange spirit)이고; 합성 착향료는 바나나향, 파인애플향, 및 오렌지향이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 흡입용 제제의 환자에 투여 주기는 하루에 3번 이하, 하루에 2번 이하, 하루에 1번 이하 및 이틀에 1번 이하 중에서 선택되고, 바람직하게는 하루에 2번 이하이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 래트의 COPD가 담배 연기 흡입에 의해 유발되는 동물 모델에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 약학적 효과는 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 기관 투여 또는 에어로졸을 이용함으로써 평가된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 마우스의 COPD가 지질다당류(LPS)에 의해 유도되는 동물 모델에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 약학적 효과는 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제를 3개의 투여량, 주로 낮은 투여량, 중간 투여량 및 높은 투여량(각각 0.5 mg/ml, 1.5 mg/ml 및 5 mg/ml)으로 나눈 투여량으로 하루에 1번, 하루에 2번 에어로졸함으로써 평가된다.
다른 측면에서, 본 발명은 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제의 치료학적 유효량을 만성 폐쇄성 폐질환에 걸린 환자에 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 흡입용 제제는 흡입 에어로졸, 흡입용 파우더, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제 또는 증기로 변환될 수 있는 제제로부터 선택된다. 바람직하게는, 흡입용 제제는 흡입용 파우더 또는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, 흡입용 제제는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 흡입용 제제의 환자에 투여 주기는 하루에 3번 이하, 하루에 2번 이하, 하루에 1번 이하 및 이틀에 1번 이하 중에서 선택되고, 바람직하게는 하루에 2번 이하이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 단일 투여량을 함유하는 패키지 내에 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제, 약물 전달 장치, 지시서, 및 적합한 패키지를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 양태에서, 흡입용 제제는 흡입 에어로졸, 흡입용 파우더, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제 또는 증기로 변환될 수 있는 제제로부터 선택된다. 바람직하게는 흡입용 제제는 흡입용 파우더 또는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택되며; 가장 바람직하게는, 흡입용 제제는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제의 약물 전달 장치는 네뷸라이저이고, 이는 연속 네뷸라이저 또는 정량적 네뷸라이저이다. 일부 양태에서, 지시서는 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제의 치료학적 유효량을 만성 폐쇄성 폐질환에 걸린 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 거담제 제조에서의 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제의 용도를 제공하고, 상기 거담제는 가래를 얇게 할 수 있고, 점도를 감소시키며, 배출을 쉽게 할 수 있는 약물이다. 바람직하게는, 이소글리시리진산 또는 이의 염은 마그네슘 이소글리시리지네이트로부터 선택된다.
본 발명의 양태에서, 흡입용 제제는 흡입 에어로졸, 흡입용 파우더, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제 또는 증기로 변환될 수 있는 제제로부터 선택된다. 바람직하게는 흡입용 제제는 흡입용 파우더 또는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택되며; 가장 바람직하게는, 흡입용 제제는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 흡입용 제제는 마그네슘 이소글리시리지네이트, 등장성 조절제, pH 조절제, 및 주사용 물을 포함하고 pH가 6.0-8.0인 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제이고, 상기 네뷸라이저는 연속형 네뷸라이저 또는 정량적 네뷸라이저이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 양은 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml, 바람직하게는 0.2 mg/ml 내지 2.5 mg/ml이다. 일부 양태에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 양은 0.2 mg/ml 내지 0.5 mg/ml이다. 일부 양태에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 양은 0.5 mg/ml 내지 2.5 mg/ml이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 등장성 조절제는 글루코오스, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 소듐 클로라이드이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, pH 조절제는 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 염산, 소듐 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 묽은 황산, 시트르산, 소듐 시트레이트, 아세트산, 타르타르산, 소듐 아세테이트 또는 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 바람직하게는 암모늄 하이드록사이드 또는 소듐 하이드록사이드로부터 선택되는 하나 이상이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, pH는 6.5-7.0이다.
바람직하게는, 상기 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제는 단일 용량 패키지의 형태로 제공되고, 상기 단일 용량 패키지 크기는 1 ml, 2 ml 또는 5 ml이다. 바람직하게는 2 ml이다.
본 발명의 일부 양태에서, 흡입용 제제는 본 발명의 일부 양태에서, 상기 흡입용 제제는 복수 용량 패키지의 형태로 제공되고, 상기 복수 용량 패키지 크기는 10 ml, 20 ml 또는 30 ml이다.
본 발명의 일부 양태에서, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제는 천연 착향료 및 합성 착향료를 포함하는 착향료를 포함한다. 천연 착향료는 페퍼민트 오일, 오렌지 필 오일, 시나몬 오일, 스피아민트 오일, 민트 워터, 화합물 오렌지 스피릿(compound orange spirit)이고; 합성 착향료는 바나나향, 파인애플향, 및 오렌지향이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 마우스 페놀 레드 배출 분석은 마우스의 기관 분비에 대한 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 효과를 평가하기 위해 이용된다.
다른 측면에서, 본 발명은 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제의 치료학적 유효량을 가래의 기능 장애 및/또는 비정상적 가래 분비를 겪는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 가래의 배출 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 흡입용 제제는 흡입 에어로졸, 흡입용 파우더, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제 또는 증기로 변환될 수 있는 제제로부터 선택된다. 바람직하게는 흡입용 제제는 흡입용 파우더 또는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택되며; 가장 바람직하게는, 흡입용 제제는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 하나 이상의 단일 투여량을 함유하는 패키지 내에 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제, 약물 전달 장치, 지시서, 및 적합한 패키지를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 양태에서, 흡입용 제제는 흡입 에어로졸, 흡입용 파우더, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제 또는 증기로 변환될 수 있는 제제로부터 선택된다. 바람직하게는 흡입용 제제는 흡입용 파우더 또는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택되며; 가장 바람직하게는, 흡입용 제제는 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제의 약물 전달 장치는 네뷸라이저이고, 이는 연속 네뷸라이저 또는 정량적 네뷸라이저이다. 일부 양태에서, 지시서는 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제의 치료학적 유효량을 가래의 기능 장애 및/또는 비정상적 가래 분비를 겪는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 가래의 배출 방법에 관한 것이다.
용어 "이소글리시리진산(isoglycyrrhizic acid)"의 화학명은 (18α,20β)-20-카르복시-11-옥소-30-노로렌-12-엔-3β-일-2-O-β-D-피라노글루쿠로닐-α-D-피라노글루쿠론산((18α,20β)-20-carboxy-11-oxo-30-norolean-12-ene-3β-yl-2-O-β-D-pyranoglucuronyl-α-D-pyranoglucuronic acid)이다.
용어 "마그네슘 이소글리시리지네이트(magnesium isoglycyrrhizinate)"의 화학명은 마그네슘 (18α,20β)-20-카르복시-11-옥소-30-노로렌-12-엔-3β-일-2-O-β-D-피라노글루쿠로닐-α-D-피라노글루쿠로네이트(magnesium (18α,20β)-20-carboxy-11-oxo-30-norolean-12-ene-3β-yl-2-O-β-D-pyranoglucuronyl-α-D-pyranoglucuronate)이고, 이 구조는 화학식 I로 나타낸다.
본 발명자들은 중간 분자량을 갖는 마그네슘 이소글리시리지네이트가 흡입용 제제로 제조될 수 있고, 이는 높은 배출률 및 높은 미세 입자 분획을 가지며, 흡입 투여는 마그네슘 이소글리시리지네이트가 폐에서 혈류로 빠르게 들어가, 혈액 순환으로 들어가 전신성 역할을 할 수 있다는 것을 놀랍게도 발견했다. 일반적인 경구 제제와 비교하여, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 생체 이용률은 현저히 개선되어, 투여량 및 독성의 부작용의 위험이 감소될 수 있고; 주사와 비교하여, 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 생체 이용률은 동등하지만, 주사에 의해 야기되는 통증을 매우 감소시키고, 환자의 편의성을 개선한 흡입용 제제를 환자가 적극적으로 또는 수동적으로 받아들이도록 한다. 따라서, 본 발명의 흡입용 제제는 주사 용액과 함께 순차적 용도에 매우 적합하고, 효능을 보증하면서 주사에 의해 야기되는 통증 및 치료 비용이 감소된다.
담배 연기 흡입에 의해 유도되는 래트의 만성 폐쇄성 폐질환의 동물 모델에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제는 COPD 래트의 임상 증상을 완화시키고, COPD 래트에서 호중구-기반 염증 요소의 침입을 억제하고, 폐 염증을 상당히 감소시키고, 기관지 벽의 역할을 개선하고, 기관지 점막 분비를 감소시키고, 폐기종을 개선하면서, 실험은 COPD의 치료에 상당한 효과를 갖는 것이 입증되었다. 동시에, 마그네슘 이소글리시리지네이트 투여의 다양한 방법은 효능을 변화시키고, 에어로졸 흡입 경로(네뷸라이저에 사용되는 0.4 mg/ml의 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제, 30분)의 투여 방법이 염증을 감소시키는 것에 대해 가장 상당한 효과를 갖는다.
모델 그룹과 비교하여, 지질 다당류(LPS)에 의해 유도되는 마우스에서 만성 폐쇄성 폐질환의 동물 모델에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 각각의 투여량 그룹은 마우스의 기도의 백혈구의 수를 상당히 낮춘다. 네뷸라이저에 사용되는 액체 제제의 형태로 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제를 하루에 2번 투여하는 경우에, 낮은 투여량 및 중간 투여량 그룹의 치료적 효과는 양성 대조군 그룹과 비교 가능하고, 높은 투여량 그룹의 치료적 효과는 낮은 투여량 및 중간 투여량 그룹보다 조금 더 약해진다. 또한, 하루에 2번 마그네슘 이소글리시리지네이트를 투여하는 치료학적 효과는 동일한 투여량으로 하루에 1번보다 더 우수하다.
마우스 페놀 레드 분비 방법은 마우스의 기관 분비에 대한 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 효과를 평가하기 위해 이용되고, 15분 동안 에어로졸 투여의 페놀 레드 배출(네뷸라이저에 사용되는 0.2 mg/ml의 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제)은 대조군 그룹과 비교하여 상당히 증가된다(p<0.01).
본 발명은 특정 실시예와 함께 이하에 더 설명될 것이다. 이들 실시예는 단지 설명을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니라고 이해해야 한다.
이하 실시예의 특정 조건을 특정하지 않는 분석 방법은 제조업체에 의해 추천되는 조건에 따르거나 종래의 조건에 따라 수행될 것이다. 달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 알려진 것과 동일한 의미를 갖는다.
실시예
실시예 1: 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 파우더
마그네슘 이소글리시리지네이트는 이하 다양한 입자 크기 범위를 갖는 시료를 얻기 위해 미분화된다.
Figure 112018113345112-pct00002
실시예 1a
처방전:
Figure 112018113345112-pct00003
조제 방법:
1) 처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 처방된 양의 락토오스를 취했다;
2) 그 후 체질 및 혼합했다;
3) 캡슐을 30 mg/캡슐에 따라 충전시키고, 각각의 캡슐에 10 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유시킨다;
4) 흡입용 파우더의 주요 품질 지표를 "중국 약전"의 네번째 파트의 일반 규칙 0111의 요구 사항에 따라 검출시킨다.
실시예 1b
처방전:
Figure 112018113345112-pct00004
조제 방법:
1) 처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 처방된 양의 락토오스를 취했다;
2) 그 후 체질 및 혼합했다;
3) 캡슐을 30 mg/캡슐에 따라 충전시키고, 각각의 캡슐에 10 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유시킨다;
4) 흡입용 파우더의 주요 품질 지표를 "중국 약전"의 네번째 파트의 일반 규칙 0111의 요구 사항에 따라 검출시킨다.
실시예 1c
처방전:
Figure 112018113345112-pct00005
조제 방법:
1) 처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 처방된 양의 락토오스를 취했다;
2) 그 후 체질 및 혼합했다;
3) 캡슐을 30 mg/캡슐에 따라 충전시키고, 각각의 캡슐에 10 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유시킨다;
4) 흡입용 파우더의 주요 품질 지표를 "중국 약전"의 네번째 파트의 일반 규칙 0111의 요구 사항에 따라 검출시킨다.
주요 품질 지표의 비교:
Figure 112018113345112-pct00006
미립자 투여량은 흡입용 제제의 효과를 평가하기 위한 중요한 파라미터이다. 마그네슘 이소글리시리지네이트의 입자 크기는 흡입용 파우더의 주요 품질 지표로서 미립자 분획에 대한 중요한 영향을 갖는다. 따라서, 마그네슘 이소글리시리지네이트의 입자 크기는 0.5-10 ㎛의 범위 내로 제어된다. 미립자 분획은 약전의 규칙에 의거하여 >15%이다.
실시예 2: 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 파우더
마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 파우더의 주요 품질 지표에 대한 다양한 유형 및 다양한 크기를 갖는 락토오스의 효과가 비교된다.
Figure 112018113345112-pct00007
비고: 락토오스 D의 일반적인 입자 크기 범위는 X10: 1-10 ㎛; X50: 30-50 ㎛; X90: 70-150 ㎛이다.
실시예 2a
처방전:
Figure 112018113345112-pct00008
조제 방법:
1) 처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 처방된 양의 락토오스를 취했다;
2) 그 후 체질 및 혼합했다;
3) 캡슐을 30 mg/캡슐에 따라 충전시키고, 각각의 캡슐에 10 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유시킨다;
4) 흡입용 파우더의 주요 품질 지표를 "중국 약전"의 네번째 파트의 일반 규칙 0111의 요구 사항에 따라 검출시킨다.
실시예 2b
처방전:
Figure 112018113345112-pct00009
조제 방법:
1) 처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 처방된 양의 락토오스를 취했다;
2) 그 후 체질 및 혼합했다;
3) 캡슐을 30 mg/캡슐에 따라 충전시키고, 각각의 캡슐에 10 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유시킨다;
4) 흡입용 파우더의 주요 품질 지표를 "중국 약전"의 네번째 파트의 일반 규칙 0111의 요구 사항에 따라 검출시킨다.
실시예 2c
처방전:
Figure 112018113345112-pct00010
조제 방법:
1) 처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 처방된 양의 락토오스를 취했다;
2) 그 후 체질 및 혼합했다;
3) 캡슐을 30 mg/캡슐에 따라 충전시키고, 각각의 캡슐에 10 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유시킨다;
4) 흡입용 파우더의 주요 품질 지표를 "중국 약전"의 네번째 파트의 일반 규칙 0111의 요구 사항에 따라 검출시킨다.
실시예 2d
처방전:
Figure 112018113345112-pct00011
조제 방법:
1) 처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 처방된 양의 락토오스를 취했다;
2) 그 후 체질 및 혼합했다;
3) 캡슐을 30 mg/캡슐에 따라 충전시키고, 각각의 캡슐에 10 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유시킨다;
4) 흡입용 파우더의 주요 품질 지표를 "중국 약전"의 네번째 파트의 일반 규칙 0111의 요구 사항에 따라 검출시킨다.
실시예 2e
처방전:
Figure 112018113345112-pct00012
조제 방법:
1) 처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 처방된 양의 락토오스를 취했다;
2) 그 후 체질 및 혼합했다;
3) 캡슐을 30 mg/캡슐에 따라 충전시키고, 각각의 캡슐에 10 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유시킨다;
4) 흡입용 파우더의 주요 품질 지표를 "중국 약전"의 네번째 파트의 일반 규칙 0111의 요구 사항에 따라 검출시킨다.
실시예 2f
처방전:
Figure 112018113345112-pct00013
조제 방법:
1) 처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 처방된 양의 락토오스를 취했다;
2) 그 후 체질 및 혼합했다;
3) 캡슐을 30 mg/캡슐에 따라 충전시키고, 각각의 캡슐에 10 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유시킨다;
4) 흡입용 파우더의 주요 품질 지표를 "중국 약전"의 네번째 파트의 일반 규칙 0111의 요구 사항에 따라 검출시킨다.
주요 품질 지표의 비교:
Figure 112018113345112-pct00014
다양한 유형 및 다양한 입자 크기의 락토오스는 흡입용 제제의 효과를 평가하기 위한 중요한 파라미터이다. 유효 성분과 함께 체에 걸러진 락토오스에 의해 제조되는 시료에서 미립자 분획은 더 낮지만, 미립자 분획은 시료를 제조할 때 소정량의 미세 락토오스를 첨가할 때 현저히 개선될 수 있다. 그라인딩되는 락토오스 및 유효 성분에 의해 제조되는 시료의 미립자 분획이 더 높다.
실시예 3: 네뷸라이저에 사용되는 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제
처방전:
Figure 112018113345112-pct00015
조제 방법:
처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 소듐 클로라이드를 취해 1800ml의 주사용 물로 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 그 후, 암모늄 하이드록사이드를 첨가하여 용액의 pH 값을 6.5-7.0으로 조절하고, 얻어진 용액을 2000ml의 주사용 물로 첨가하고, 여과 및 살균하고, 패키지 당 2ml에 따라 충전시킨 후, 10 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유하는 네뷸라이저에 사용하기 위한 액체 제제를 생성했다.
주요 기술적 평가 지표:
Figure 112018113345112-pct00016
실시예 4: 네뷸라이저에 사용되는 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제
처방전:
Figure 112018113345112-pct00017
조제 방법:
처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 소듐 클로라이드를 취해 1800ml의 주사용 물로 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 그 후, 암모늄 하이드록사이드를 첨가하여 용액의 pH 값을 6.5-7.0으로 조절하고, 얻어진 용액을 2000ml의 주사용 물로 첨가하고, 여과 및 살균하고, 패키지 당 2ml에 따라 충전시킨 후, 5 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유하는 네뷸라이저에 사용하기 위한 액체 제제를 생성했다.
주요 기술적 평가 지표:
Figure 112018113345112-pct00018
실시예 5: 네뷸라이저에 사용되는 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제
처방전:
Figure 112018113345112-pct00019
조제 방법:
처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 소듐 클로라이드를 취해 1800ml의 주사용 물로 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 그 후, 암모늄 하이드록사이드를 첨가하여 용액의 pH 값을 6.5-7.0으로 조절하고, 얻어진 용액을 2000ml의 주사용 물로 첨가하고, 여과 및 살균하고, 패키지 당 2ml에 따라 충전시킨 후, 1 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유하는 네뷸라이저에 사용하기 위한 액체 제제를 생성했다.
주요 기술적 평가 지표:
Figure 112018113345112-pct00020
실시예 6: 네뷸라이저에 사용되는 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제
처방전:
Figure 112018113345112-pct00021
조제 방법:
처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 소듐 클로라이드를 취해 1800ml의 주사용 물로 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 그 후, 암모늄 하이드록사이드를 첨가하여 용액의 pH 값을 6.5-7.0으로 조절하고, 얻어진 용액을 2000ml의 주사용 물로 첨가하고, 여과 및 살균하고, 패키지 당 2ml에 따라 충전시킨 후, 0.4 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유하는 네뷸라이저에 사용하기 위한 액체 제제를 생성했다.
주요 기술적 평가 지표:
Figure 112018113345112-pct00022
실시예 7: 네뷸라이저에 사용되는 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제
처방전:
Figure 112018113345112-pct00023
조제 방법:
처방된 양의 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 소듐 클로라이드를 취해 1800ml의 주사용 물로 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 그 후, 암모늄 하이드록사이드를 첨가하여 용액의 pH 값을 6.5-7.0으로 조절하고, 얻어진 용액을 2000ml의 주사용 물로 첨가하고, 여과 및 살균하고, 패키지 당 2ml에 따라 충전시킨 후, 0.2 mg의 마그네슘 이소글리시리지네이트를 함유하는 네뷸라이저에 사용하기 위한 액체 제제를 생성했다.
주요 기술적 평가 지표:
Figure 112018113345112-pct00024
실시예 8: 래트에 흡입/위 내 투여 후 약동학적 평가
223-252 g로 칭량된 8마리의 건강한 수컷 SD 래트에 매일 표준식 제형 과립 사료를 공급했다. 래트를 실험 전 16시간 동안 금식시키고, 투여 후 4시간에 재공급했다. 식수는 실험 전, 실험 후, 실험 도중 자유로웠다. 래트를 각 그룹에 4마리씩 2그룹으로 무작위로 나누었고, 각 래트에 각각 네뷸라이저에 사용되는 단일 투여량의 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제(2.5mg/mL)를 흡입 투여하고, 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제(5.0 mg/mL, 이소글리시리진산의 양은 4.486 mg/mL임)를 위 내 투여했다. 흡입 투여 그룹에서 각각의 래트에 네뷸라이저에 사용되는 200 ㎕의 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제를 제공했다(래트에 제공되는 실제 투여량은 2.24-2.49 mg/kg임). 위 내 투여 그룹에서 투여량은 10.0 mg/kg였다. 투여 전(0h) 및 투여 0.0833 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 24h 후에, 안저 정맥총(fundus venous plexus)으로부터 0.2-0.3mL의 혈액을 취했다. 항응고 요법에 EDTA-K2를 사용하고, 혈장을 원심 분리했다. 그 후, 50 ㎕를 정확히 측정하고, 10 ㎕의 내부 표준 용액을 볼텍스에 첨가 및 혼합한 후, 200 ㎕의 메탄올을 첨가하고, 3분 동안 고속 볼텍스 믹서에서 혼합하고, 10분 동안 원심분리했다(4 ℃, 13000 rpm). 상청액을 수집하고, 이의 100 ㎕를 96-웰 플레이트로 옮겼다. 50 ㎕의 초순수를 첨가 및 볼텍싱하고, 검출에 LC-MS/MS를 이용하고, 크로마토그램을 기록했다.
네뷸라이저에 사용되는 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제의 흡입 투여 및 이소글리시리진산 주사의 위 내 투여의 약동학적 결과는 다음과 같다:
Figure 112018113345112-pct00025
또한, 흡입 투여의 약동학적 파라미터를 문헌에 보고되는 정맥 내 투여의 평균 약동학적 파라미터와 비교했고, 그 결과는 다음과 같다:
Figure 112018113345112-pct00026
위 내 투여와 비교하여, 래트의 흡입 투여에 의해 마그네슘 이소글리시리지네이트의 상대적인 생체 이용률은 68052%만큼 높았다. 정맥 내 투여와 비교하여, 래트의 흡입 투여에 의해 마그네슘 이소글리시리지네이트의 상대적인 생체 이용률은 87%였다. 따라서, 흡입 투여는 위 내 투여와 비교되는 마그네슘 이소글리시리지네이트의 생체 이용률을 상당히 개선할 수 있고, 흡입 투여에 의한 마그네슘 이소글리시리지네이트의 생체 이용률은 위장 투여에 의한 생체 이용률과 기본적으로 동일했다.
실시예 9: 만성 폐쇄성 폐질환에 걸린 래트의 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 약동학적 실험
9.1 실험 방법:
담배 연기 흡입에 의해 유도된 만성 폐쇄성 폐질환 모델을 모델링한 후, 수컷 SD 래트를 체중에 따라 임의로 6 그룹으로 나누었다: 높은 투여량 기관 점적 주입 그룹(1.67 mg/ml의 마그네슘 이소글리시리지네이트, 100 ㎕/rat), 낮은 투여량의 기관 점적 주입 그룹(1.67mg/ml, 25㎕/래트), 에어로졸 흡입 그룹, 모델 그룹 및 블랭크 대조군 그룹, 각각의 그룹에 10마리 래트. 간섭 기간 동안, 대조군 그룹 및 모델 그룹에 보통의 식염수를 제공한 것을 제외하고, 다른 그룹에 매일 연속 투여하고 15일 동안 지속했다. 투여 기간 동안, 투여 그룹에 투여 30분 후 연기 자극을 계속 제공했고, 래트의 정신 상태, 호흡, 활동, 털의 윤기, 체중 증가를 매일 기록했다. 마지막 투여 12시간 후, 백혈구 수 및 세포 분류 비교를 측정하기 위해 래트의 눈으로부터 전체 혈액을 취했다. 래트를 희생시키고, 개흉술로 기관 및 폐를 노출시키고, 폐 및 기관의 형태를 맨 눈으로 관찰했다. 오른쪽 폐를 오른쪽 주가지(right main branch)에 묶고, 왼쪽 폐를 생리 식염수 2ml × 3번 세척했다. 회복률은 약 80%였다. 백혈구 수 및 분류 비교(백혈구, 호중구, 림프구 및 단핵 백혈구)의 측정을 위해 기관지 폐포 세척액(BALF)을 제조했다. 마지막으로, 래트의 오른쪽 폐를 10% 포르말린으로 고정 및 HE 염색하고, 폐 손상을 현미경으로 관측하고, 병변(pathological lesion)의 점수를 매겼다. 전체 스코어를 축적하고, 각각의 그룹에서 각각의 동물의 평균 스코어를 산출했다(평균 ± SD).
점수 지표: (1) 작은 기도 중공에 점액과 세포 막힘이 있는지 여부; (2) 작은 기도 상피에 괴사가 있는지 여부; (3) 작은 기도 상피 세포 배상 변질(goblet cell metaplasia); (4) 작은 기도 상피 세포 편평 변질(squamous metaplasia); (5) 작은 기도 벽 염증 세포 침투; (6) 작은 기도 벽 섬유 결합 조직 과형성; (7) 작은기도 벽 평활근 과형성; (8) 작은 기도 벽 색소 침착; 및 (9) 폐 기종. 병변 점수: 가벼운 병변에서 무거운 병변 정도에 따라, 약간 또는 매우 적은 양을 "0.5점"으로, 가벼운 양을 "1점"으로, 적당량 이상의 양을 "2점"으로, 심각하거나 많은 양을 "3점"으로, 매우 심각하거나 많은 양을 "4점"으로, 명백한 병변이 없는 것을 0점으로 정량화했다.
9.2 실험 결과:
실험 결과 데이터를 평균 ± SD의 형태로 표현했다. Post-Hoc (LSD 방법)과 결합된 일원 분산 분석을 사용하여 그룹 간의 차이를 분석했다. 통계적 유의성은 0.05 미만의 P 값으로 나타냈다. 모델 그룹은 블랭크 대조군 그룹과 비교하였으며, #p<0.05, ##p<0.01; 마그네슘 이소글리시리지네이트의 각 투여 그룹을 모델 그룹과 비교했다, *p<0.05, **p<0.01.
9.2.1 COPD 래트의 체중에 대한 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 효과
실험 결과(표 1)는 COPD의 성공적인 모델링 이후, 각 투여 그룹에서 래트의 체중 증가가 블랭크 대조군 그룹에 비해 느렸으며, 블랭크 대조군 그룹과 비교하여 유의미한 차이가 있음을 보여주었다(p<0.01). 투여 16일 후, 모델 그룹과 비교하여, 높은 투여량 기관 점적 주입 그룹, 낮은 투여량 기관 점적 주입 그룹 및 마그네슘 이소글리시리지네이트의 에어로졸 흡입 그룹에서의 래트의 중량은 천천히 증가하였고, 에어로졸 흡입 그룹의 체중 증가는 더 크고, 각각의 그룹은 블랭크 대조군 그룹과 차이가 있었다 (p<0.01).
Figure 112018113345112-pct00027
9.2.2 COPD 래트의 일반적인 증상에 대한 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 효과
실험 결과는, 블랭크 대조군 그룹에서의 래트가 정상적인 활동, 민감한 반응, 체지방을 가지며, 기침, 재채기 및 호흡 곤란과 같은 증상이 없음을 보였다. 모델 그룹을 모델링한 후, 래트는 기분이 좋지 않고(lack of spirit), 정체되고, 사시가 되고(squint), 뭉치고(bunching), 불안정한 걷기, 체중 증가 느려짐, 및 회색이 도는 노란색 털, 이후 기침, 재채기, 호흡 곤란과 같은 증상이 나타나는 경향이 있었다. 마그네슘 이소글리시리지네이트의 고용량 및 저용량 기관 내 주사 후, 각각의 그룹의 래트의 증상이 모델 그룹과 비교하여 안정되었고, 마그네슘 이소글리시리지네이트 에어로졸 흡입 그룹은 다른 그룹보다 더욱 명백했다.
9.2.3 COPD 래트에서 백혈구 수 및 세포 분류 비교에 대한 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 효과
실험 결과(표 2)는 모델 그룹의 래트의 혈액 중 호중구의 수와 호중구의 비율이 다른 정도로 증가하고, 상당한 차이(p<0.05 또는 p<0.01)를 보여주었다. 상기 결과는 COPD 래트가 모델링 후 호중구 점적 주입을 주로 특징으로 하는 염증 반응을 갖는 것을 시사한다. 약동학적 관점에서: 높은 투여량의 기관 점적 주입 그룹, 낮은 투여량 기관 점적 주입 그룹 및 에어로졸 흡입 그룹은 COPD 래트의 혈액에서 주로 호중구의 염증성 인자와 그 비율을 상당히 억제할 수 있으며, 효과는 명백했다 (p<0.05 또는 p<0.01). 에어로졸 흡입 그룹에서 마그네슘 이소글리시리지네이트의 효과가 가장 좋았다(0.4mg/ml, 30min). 약물 효능 비교는 마그네슘 이소글리시리지네이트 에어로졸 흡입 그룹> 높은 투여량 기관 점적 주입 그룹> 낮은 투여량 기관 점적 주입 그룹이었다.
Figure 112018113345112-pct00028
9.2.4 COPD 래트의 BALF에서 백혈구 수 및 세포 분류 비교에 대한 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 효과
실험 결과(표 3)는 모델 그룹의 래트의 BALF에서 백혈구 및 호중구의 수, 및 호중구의 퍼센트가 상이한 정도로 증가됨을 보였다(p<0.05 또는 p<0.01). 상기 결과는 COPD 래트의 폐가 호중구 점적 주입을 주로 특징으로 하는 염증 반응을 갖는 것을 시사한다. 약물 효능의 관점에서: 마그네슘 이소글리시리지네이트 에어로졸 흡입 그룹은 호중구의 수 및 이의 퍼센트를 감소시킬 수 있다.
Figure 112018113345112-pct00029
9.2.5 COPD 래트의 병리에 대한 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 효과
실험 결과(표 4)는 블랭크 대조군 그룹의 래트의 폐 조직은 명백한 구조로 폐기종 없이, 최소의 염증 세포 주입 및 배상 세포 과형성으로, 폐포, 폐내 기관지 가지 및 간질 조직으로 구성됨을 보여주었다. 모델 그룹의 래트의 폐 조직에서 주요 병변은 염증 세포의 점적 주입, 폐의 기관지 벽에서 증가된 배상 세포, 기관지 벽 세포의 퇴행 및 괴사, 및 기관지 내강에서 소량의 삼출액과 함께 간질성 폐렴, 혈관 주위 조직의 부종이며, 폐기종 및 염증 세포 주입이 특히 현저했다(p<0.01 또는 p<0.05). 높은 투여량 점적 주입 그룹, 낮은 투여량 점적 주입 그룹 및 마그네슘 이소글리시리지네이트 에어로졸 흡입 그룹은 폐 염증을 현저하게 감소시키고, 기관지 벽 기능을 향상시키고, 기관지 점액 분비를 감소시키고, 기종을 개선시킬 수 있다. 그 중에서, 마그네슘 이소글리시리지네이트 에어로졸 흡입 그룹 (0.4 mg/ml, 30분)이 염증과 주입을 감소시키는 것이 가장 명백했다.
Figure 112018113345112-pct00030
실시예 10: 만성 폐쇄성 폐질환에 걸린 마우스에 대한 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 약동학적 실험
10.1 실험 방법:
18-22 g로 칭량한 90마리 ICR 수컷 마우스를 블랭크 대조군 그룹, 모델 그룹, 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 낮은 투여량 그룹(0.5 mg/ml, q.d.), 중간 투여량 그룹(1.5 mg/ml, q.d.), 높은 투여량 그룹(5.0 mg/ml, q.d.), 낮은 투여량 그룹(0.5 mg/ml, b.i.d.), 중간 투여량 그룹(1.5 mg/ml, b.i.d.), 높은 투여량 그룹(5.0 mg/ml, b.i.d.) 및 양성 대조군(Arformoterol) 그룹을 포함하는 9개의 그룹으로 나누었다. 마우스의 마취 후, 마우스의 기관에 30 ㎕의 지질다당류 (LPS)를 주입하여 모델링 하였다. 30분 동안 모델링한 후, 네뷸라이징 흡입 장치로 10 ml의 약물을 투여했고, 네뷸라이징 시간은 30분이었다. LPS 모델링 6시간 후, 낮은 투여량 그룹(0.5 mg/ml, b.i.d.), 중간 투여량 그룹(1.5 mg/ml, b.i.d.), 높은 투여량 그룹(5.0 mg/ml, b.i.d.) 및 양성 대조군 그룹을 네뷸라이징 흡입 장치로 10 ml의 약물을 연속적으로 투여했다. 모델링 24시간 후, 마우스를 마취시키고, 마우스의 폐 조직을 세척했다. 기관지 폐포 세척액(BALF)을 취해 염증 세포의 수를 측정했다. 일부 폐 조직을 취해 HE 염색을 하고, 염증 세포의 변화를 검출하기 위해 병변을 사용했다.
Figure 112018113345112-pct00031
Figure 112018113345112-pct00032
10.3 실험 결과:
실험 결과 (표 5-1)는 지질 다당류-유도된 모델 그룹의 마우스의 기관지 기도에서 다수의 염증 세포(백혈구, WBC)가 생성된 것을 보였으며, 이는 블랭크 대조군 그룹과 비교하여 490% 상향 조정된 것이며, 이는 COPD의 성공적인 유도를 보여준다. 마우스의 폐 조직 구조를 조직 병리학적으로 관찰한 결과, 모델 그룹은 명백한 염증 반응을 나타내고, 염증 세포 주입이 명백하였고, 침윤된 염증 세포는 폐포 중막의 폐포 및 결합 조직에서 발견되었다. 특히, 호중구는 폐 혈관 및 전체 수준의 기관지에서 분명히 어레스트되고 응집되었다.
실험 결과 (표 5-2)는 지질 다당류-유도된 COPD 마우스의 모델 시험에서 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 각 투여 그룹에서 백혈구의 수가 모델 그룹과 상당히 다르다는 것을 보여주었다. 그 중에서, 하루 2번 투여되는 마그네슘 이소 글리시리지네이트 흡입용 제제의 낮은 투여량 그룹(하향-조절된 WBC 29%) 및 중간 투여량 그룹(하향-조절된 WBC 33%)의 치료 효과는 양성 대조군 그룹(하향-조절된 WBC 33%)과 비교 가능했고, 높은 투여량 그룹의 치료학적 효과는 낮은 투여량 그룹과 중간 투여량 그룹보다 살짝 약했다. 하루에 2번 투여된 마그네슘 이소글리시리지네이트의 효과는 동일한 투여량으로 하루에 1번보다 우수했다. 또한, 조직 병리학적 시험은 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 각각의 투여량에서 어떠한 명백한 염증 반응이 관측되지 않은 것을 보여준다.
실시예 11: 기도 분비에 대한 마그네슘 이소글리시리지네이트 흡입용 제제의 효과
11.1 실험 방법
약 21g로 칭량한 50마리 ICR 수컷 마우스를 임의로 5개의 그룹으로 나누었다: 블랭크 대조군 그룹 1(생리식염수, NS), 대조군 그룹 2(생리식염수, NS), 양성 대조군(암모늄 클로라이드, 1g/kg), 약물 그룹 1(네뷸라이저에 사용되는 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제 0.2 mg/ml, 네뷸라이징 30분), 약물 그룹 2(네뷸라이저에 사용되는 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제 0.2 mg/ml, 네뷸라이징 15분). 대조군 그룹 1의 마우스 및 양성 대조군 그룹에 대응하는 약물(0.1 ml/10 g)을 위 내 투여하고, 대조군 그룹 2 및 약물 그룹 1의 마우스에 30분 동안 네뷸라이저로 에어로졸 투여하고, 약물 그룹 2의 마우스는 15분이었다. 투여 주기는 연속 6일 동안 하루에 1번이다. 6번째 투여 전에, 마우스를 16-18시간 금식시키고 오직 물만 섭취하게 했다. 투여 30분 후, 식염수 용액에 생리적으로 i.p. 1% 페놀 레드 0.2ml/10g를 주입하고, 30분 후, 마우스를 경추 파열법으로 희생시켰다. 마우스의 혈액이 응고될 때까지 기다린 후, 마우스의 목의 피부를 명백한 출혈 없이 커팅하고(혈액에 페놀 레드가 혼합되어 세척하는 것을 피하기 위해), 기관을 분리하고, 삽관술을 하고(매끄러운 팁을 갖는 6# 주사 바늘을 후두로부터 약 3 mm의 기관으로 삽입하여, 실크사 잡아매기로 고정시킴), 주사기와 연결한 후, 0.6ml의 5% NaHCO3을 기관으로 천천히 주입한 후, 부드럽게 빨아 내고, 3번 반복하고, 3분획의 세척액을 조합하고 5분 동안 4000rpm에서 원심분리하여 상청액을 얻었다.
11.2 검출 지표 및 산출 방법
페놀 레드 표준 곡선의 생성:
1.95 mg의 페놀 레드를 칭량하고, 3.9 ml까지 5% NaHCO3를 첨가함으로써 용해시키고, 0.5 mg/ml의 페놀 레드를 함유하는 얻어진 용액을 저장 용액으로 사용했다. 저장 용액 0.1 ml를 취해, 3.9 ml의 5% NaHCO3 로 첨가하여 12.5 μg/ml의 농도를 얻고, 이어서 10 μg/ml, 7.5 μg/ml, 5 μg/ml, 2.5 μg/ml, 1.25 μg/ml, 및 0.625 μg/ml로 희석했다. 효소 표지 기기로 546 nm의 파장에서 광학 밀도(OD) 값을 측정하는 흡광에 의해 페놀 레드 표준 곡선을 생성했다.
546 nm의 파장에서 시료 OD 값을 효소 표지 기기에 의해 측정하고, 시료에서 페놀 레드의 양을 페놀 레드 표준 곡선으로부터 산출했다.
11.3 실험 결과
실험 결과 데이터를
Figure 112018113345112-pct00033
±S의 형태로 나타내고, 통계적 유의성은 0.05 미만의 P 값으로 나타냈다. 그 중에서, 각각의 약물 그룹을 대조군 2와 비교했다, △△p<0.01. 실험 결과를 표 6에 나타냈다. 약물 그룹 2(네뷸라이저에 사용되는 마그네슘 이소글리시리지네이트 액체 제제 0.2 mg/ml, 네뷸라이징 15분)의 페놀 레드 배출량은 대조군 그룹 2와 비교하여 상당히 증가했다.
Figure 112018113345112-pct00034

Claims (22)

  1. 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)을 치료하거나, 가래를 제거하거나, 만성 바이러스성 간염(chronic viral hepatitis)을 치료하기 위한 흡입용 제제(inhaled preparation)로서,
    유효 성분이 마그네슘 이소글리시리지네이트(magnesium isoglycyrrhizinate)이고;
    상기 흡입용 제제는 네뷸라이저에 사용하기 위한 액체 제제 또는 흡입용 파우더이고;
    상기 네뷸라이저에 사용하기 위한 액체 제제는 마그네슘 이소글리시리지네이트, 등장성 조절제, pH 조절제, 및 주사용 물을 포함하고 pH가 6.0-8.0이며, 상기 네뷸라이저는 연속형 네뷸라이저 또는 정량적 네뷸라이저이고;
    상기 흡입용 파우더는 미분화된 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 마그네슘 이소글리시리지네이트는 0.5-10 ㎛ 또는 0.5-5 ㎛의 입자 크기를 가지며;
    상기 흡입용 제제는 마그네슘 이소글리시리지네이트를 폐로 전달하여 국소 또는 전신 효과를 발휘하는 것인, 흡입용 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용되는 담체는 그라인딩된 락토오스, 체에 걸러진 락토오스(sieved lactose) 또는 체에 걸러진 락토오스와 미세 락토오스의 혼합물이고, 상기 그라인딩된 락토오스의 입도 분포는 1 내지 350 ㎛의 범위이고, 상기 체에 걸러진 락토오스의 입도 분포는 1 내지 200 ㎛의 범위이고, 상기 미세 락토오스의 입도 분포는 1 내지 60 ㎛의 범위이고; 또는 상기 그라인딩된 락토오스는 입도 분포가 X50 < 30-110 ㎛이고, 상기 체에 걸러진 락토오스는 입도 분포가 X50 < 35-115 ㎛이고, 상기 미세 락토오스는 입도 분포가 X90 < 45 ㎛인 것인, 흡입용 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 미분화된 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 상기 담체는 혼합되고, 캡슐 또는 버블-캡(bubble-cap)에 충전되는 것인, 흡입용 제제.
  4. 제3항에 있어서,
    각각의 캡슐 또는 버블-캡은 1-50 mg의 미분화된 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 0-50 mg의 락토오스를 포함하는 것인, 흡입용 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    각각의 캡슐 또는 버블-캡은 1-30 mg의 미분화된 마그네슘 이소글리시리지네이트 및 1-40 mg의 락토오스를 포함하는 것인, 흡입용 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 흡입용 파우더는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함하고, 상기 첨가제는 계면활성제, 윤활제 및 착향료로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 흡입용 제제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 계면활성제는 인지질이거나, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인 것인, 흡입용 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 마그네슘 이소글리시리지네이트의 양은 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml 또는 0.1 mg/ml 내지 2.5 mg/ml인 것인, 흡입용 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 등장성 조절제는 글루코오스, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 흡입용 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 pH 조절제는 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 염산, 소듐 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 묽은 황산, 시트르산, 소듐 시트레이트, 아세트산, 타르타르산, 소듐 아세테이트 또는 디소듐 하이드로겐 포스페이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 흡입용 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 pH는 6.5-7.0인 것인, 흡입용 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 흡입용 제제는 패키지 크기가 1 ml, 2 ml 또는 5 ml이거나, 2 ml인 단일 용량으로 패키징되는 것인, 흡입용 제제.
  13. 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하거나, 가래를 제거하거나, 만성 바이러스성 간염을 치료하기 위한 약물로서,
    제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 흡입용 제제를 포함하고,
    마그네슘 이소글리시리지네이트 주사 및 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 흡입용 제제가 순차 요법(sequential therapy)으로 사용되는 것인, 약물.
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