CN112386595A - 一种治疗呼吸系统病毒性感染的药物组合物 - Google Patents
一种治疗呼吸系统病毒性感染的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112386595A CN112386595A CN202010154880.3A CN202010154880A CN112386595A CN 112386595 A CN112386595 A CN 112386595A CN 202010154880 A CN202010154880 A CN 202010154880A CN 112386595 A CN112386595 A CN 112386595A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- chloroquine
- composition according
- expectorant
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/02—Ammonia; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Abstract
本发明提供了一种治疗呼吸系统病毒性感染的药物组合物,其含有氯喹和袪痰药物,其中所述的袪痰药物选自下列至少一种:乙酰半胱氨酸、氨溴索、或氯化铵。本发明提供一种制备用于预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病的药物制备方法,将氯喹和袪痰药物的药物组合物制备成喷雾剂、气雾剂、或吸入制剂,用于制备预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病的药物组合物,其含有氯喹和袪痰药物,具体应用形式为:将氯喹和袪痰药物制备成注射剂、喷雾剂、气雾剂、或吸入制剂等药物复方制剂。用于预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病。
背景技术
磷酸氯喹是抗疟疾的老药,上市超过60年的历史,剂型有口服给药和静脉给药。我们一直关注氯喹抗病毒的作用报告,检索文献发现,自1969年以来陆续报告氯喹体外抗病毒的作用。
(1)新城堡病毒:1969年,英国的Ingot等,首先报告氯喹抗新城堡病毒(New CastleDisease Virus, NDV)及其他病毒,随后,美国D.E. Wilson等进一步研究认为,氯喹在50µg/ml时对新城堡病毒有明显的抑制作用,而在50µg/m以下浓度,没有抑制作用(Wilson1971)。
(2)SARS病毒:2005年,美国疾病控制中心(CDC)和加拿大蒙特利尔临床研究所,分子生物学神经内分泌实验室的同事,共同报告了,氯喹能有效地抑制引起严重急性呼吸道综合症的冠状病毒病毒即SARS-CoV。研究人员发现,无论是病毒感染细胞之前加入药物,还是病毒感染之后再加入药物,同样达到预防和治疗的效果。
氯喹抑制SARS病毒机制尽管不是完全清楚,但是作者认为,主要通过两个途径达到抑制效果,一个机制是氯喹抑制了细胞上能够与SARS病毒结合的受体即血管紧张素2受体(ACE2),另外一个机制是提高了细胞溶酶体pH 使得病毒的外环境改变,进而使蛋白与核酸无法装配成完整的病毒。
(3)艾滋病病毒(HIV):氯喹抗HIV的体内体外效果有大量报告,最早报告于2004年。荷兰2007年的研究显示,氯喹(CQ)的体外抗HIV效果呈现剂量相关性(Naarding 2007)。
(4)塞卡病毒(zika virus):2017年,美国的多家研究单位,共同报告了氯喹体外抗引起巴西奥运会恐慌的塞卡病毒的活性,结果表明,氯喹CQ具有非常强的抗塞卡病毒效果,呈现明显的剂量相关性(Shiryaev 2017)。
(5)其他病毒:近年来,陆续报告了氯喹对多种病毒的体外抑制作用,包括BK病毒,埃博拉,日本脑炎病毒,流感病毒等。研究表明,氯喹作用浓度在15-25µM时具有很强的抗病毒效果(Al-Bari 2015)。
(6)新型冠状病毒(COVID-19):与氯喹广谱抗病毒的特性相吻合,研究认为,磷酸氯喹可能改变新型冠病毒进入人体细胞受体ACE2的结构,或者抑制病毒表面S蛋白与ACE2的结合,从而抑制病毒在人体内繁殖。还可以调节人体内pH值,影响病毒的复制。
冠状病毒和呼吸道合胞病毒以及其他多种病毒如正粘病毒、副黏病毒等是呼吸道感染的主要病毒。其呼吸道感染后的临床表现为咳、喘与多痰,临床治疗上需要联合祛痰药物,达到标本兼治目的。在祛痰的治疗上,乙酰半胱氨酸、氨溴索、或氯化铵等是常用药物的安全有效药物。
乙酰半胱氨酸、氨溴索、或氯化铵祛痰药,尽管作用机制不同,但是最终的结果都是使稀释痰液或液化痰液,使之容易咳出,在新冠肺炎联合治疗上起到非常重要的作用。
本发明发现,磷酸氯喹无论对冠状病毒,还是呼吸道合胞病毒都具有较强的抑制作用,在袪痰药物的配合下,即可通过调节机体的免疫功能,降低炎性反应,还可以通过直接杀灭病毒,实现双机制的协同作用来治疗呼吸系统病毒感染的相关疾病,其疗效和安全性将得到大幅提高。
发明内容
本发明的目的是提供了用于预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病的药物组合物,其含有磷酸氯喹和袪痰药物,其中所述的袪痰药物选自下列至少一种:乙酰半胱氨酸、氨溴索、或氯化铵。
本发明的另一目的是提供一种制备用于预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病的药物组合物的制备方法,该方法将磷酸氯喹、袪痰药物以及常规的药用辅料混合,制备成药物制剂。
本发明的另一目的是提供一种用于制备预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病的药物的用途。
具体而言,本发明提供了一种用于预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病的药物组合物,其含有磷酸氯喹和袪痰药物,其中所述的袪痰药物选自下列至少一种:乙酰半胱氨酸、氨溴索、氯化铵、盐酸溴已新、或羧甲司坦。更优选袪痰药物选自下列至少一种:乙酰半胱氨酸、氨溴索、或氯化铵。
本发明的药物组合物,其含有磷酸氯喹和袪痰药物,其中所述的袪痰药物是乙酰半胱氨酸,氯喹和乙酰半胱氨酸的重量比优选1 : 0.333~4.0,最优选1 : 0.667~4.0。
本发明的药物组合物,其含有磷酸氯喹和袪痰药物,其中所述的袪痰药物是氨溴索,氯喹和氨溴索的重量比优选1 :0.044~0.533,更优选1 : 0.067~0.4,最优选1 : 0.067~0.3。。
本发明的药物组合物,其含有磷酸氯喹和袪痰药物,其中所述的袪痰药物是氯化铵,氯喹和氯化铵的重量比优选1 : 0~4.0,更优选1 : 0~3.33,最优选1 : 0~2.67。
本发明的药物组合物,可以是注射剂、喷雾剂、气雾剂、吸入制剂、滴鼻剂、或含漱剂。更优选是注射剂、喷雾剂、气雾剂、或吸入制剂。
本发明的药物组合物,与常规的药用辅料混合,制备成药物制剂。
制备磷酸氯喹雾化吸入制剂的方法:将磷酸氯喹溶解于注射用水中,灌装于玻璃安瓿中,灭菌,即制成磷酸氯喹雾化吸入用溶液。或者直接将磷酸氯喹无菌原料分装于西林瓶中,临用前加入无菌注射用水、或无菌生理盐水溶解制成供雾化吸入用的溶液。
制备注射剂的方法:将磷酸氯喹、袪痰药物将与适宜的辅料制成的供注入体内的溶液、无菌粉末或浓溶液,即制成含该药物组合物的注射剂。
制备喷雾剂的方法:将磷酸氯喹、袪痰药物以及与适宜的溶剂、辅料,填充于特制的喷雾装置中,即制备成含该药物组合物的喷雾剂。
制备气雾剂的方法:将磷酸氯喹、袪痰药物将与适宜的溶剂、辅料、适宜的拋射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中,即制成含该药物组合物的气雾剂。
制备吸入制剂的方法:将磷酸氯喹、袪痰药物以及与适宜的溶剂、辅料,制成供临床通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液、乳液或粉末,即制成含该药物组合物的吸入制剂。
本发明的药物组合物,制备成药物制剂过程中,可以加入表面活性剂和/或助溶剂,表面活性剂或助溶剂选自吐温-80、乙醇、十二烷基硫酸钠、司盘-80等,以增加磷酸氯喹和袪痰药物的溶解度。
本发明的药物组合物,制备成药物制剂过程中,可以加入pH调节剂或缓冲剂,pH调节剂或缓冲剂选自三乙醇胺、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、冰醋酸、醋酸铵、邻苯二甲酸氢钾、氢氧化钠等,以调节药物制剂的pH值。
本发明的药物组合物,制备成药物制剂过程中,可以加入抑菌剂和/或防腐剂,抑菌剂和防腐剂可以选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲醇、苯甲酸、苯酚、乳酸、硼酸、三氯叔丁醇、山梨酸、丙二醇、苯甲酸钠、硫柳汞、醋酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯丙酯钠、羟苯甲酯钠等。
本发明的药物活性成分,包括其各种药用形式,具体而言:
本发明药物活性成分氯喹包括磷酸氯喹,其可药用盐或类似衍生物。
本发明药物活性成分氨溴索包括氨溴索,其可药用盐或类似衍生物。
我们采用含有磷酸氯喹和袪痰药物的药物组合物及其制备的药物制剂,进行了相关药效学研究。
经过我们对有希望的系列药物的筛选,非常惊奇地发现磷酸氯喹与袪痰药物的药物组合物具有潜在的临床预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病的药效学特性。
我们发现,该药物组合物可以预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病。
我们惊奇地发现,本发明的含有磷酸氯喹与袪痰药物的药物组合物具有明显的有益效果,具体体现在:
本发明惊奇地发现:磷酸氯喹,这个具有治疗疟疾70多年历史的老药,对病毒感染具有显著的抑制作用。体外实验显示磷酸氯喹具有较强的抗艾滋病病毒、SARS冠状病毒、埃博拉病毒、流感病毒、新型冠状病毒等活性,
另外,本发明惊奇地发现:为提高临床疗效,我们将磷酸氯喹与现有的疗效确切的袪痰药物组合成药物组合物,更进一步,我们将老药磷酸氯喹由传统的全身给药(口服和静脉),创造性地改变为喷雾、吸入肺部给药,这样的给药方式最适合作用于这类预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病,以最小的药物暴露量达到病毒感染靶器官部位,从而达到直接杀灭病毒的作用。
本发明惊奇地发现,本发明的药物组合物具有明显的优势:
(1)给药剂量大幅度降低,病灶部位药物浓度更高:与口服、注射等全身给药相比,本发明的含有磷酸氯喹与袪痰药物通过雾化吸入药物局部浓度更高,起效更快,显著提高了有效性。与口服、注射制剂相比,本发明的含有磷酸氯喹与袪痰药物雾化吸入给药剂量显著降低2/3,显著提高了用药的安全性。
(2)患者不良反应必将大幅度降低:与口服相比,本发明的含有磷酸氯喹与袪痰药物雾化吸入给药,药物直达病灶,给药剂量显著降低、全身毒副作用将明显减轻,具有更加明显的临床优势。
(3)给药途径更适合呼吸系统病毒性感染所致疾病的治疗:如咽喉炎、气管炎、支气管炎、肺炎等。临床主要表现为发热和呼吸道症状,病毒主要侵害人体呼吸系统。与口服给药相比,本发明的含有磷酸氯喹与袪痰药物雾化吸入药物直达病灶,病灶部位浓度更高,起效更快。
(4)本发明的药物组合物具有协同增效的药效作用:本发明的含有磷酸氯喹与袪痰药物的药物组合物,通过喷雾、吸入给药,可产生直接抑制肺部病毒感染和清除病毒感染所致堵塞气道的黏痰,减少肺损伤协同增效的药效作用,因此,本发明的药物组合物能够用于预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病。
我们的发明是借鉴于下面的科学事实,袪痰药物通过稀释痰液或液化黏痰,防止黏液堵住气道,保持肺部气道通畅,改善病人的缺氧状态,从而发挥一定的防止病毒感染所致肺损伤的作用。近20年来,大量研究发现,磷酸氯喹具有较强的抗艾滋病病毒、SARS冠状病毒、埃博拉病毒、流感病毒、新型冠状病毒等活性,袪痰药物通过保护气道通畅,局部预防肺损伤,而磷酸氯喹局部应用可直接杀灭病毒。因此,本发明的磷酸氯喹和袪痰药物的组合物,可通过两种不同的作用机制实现预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病的协同作用。
磷酸氯喹现有的口服片剂和注射液,药物体内暴露量很大,能达到肺部组织的药物浓度相对较低,对于病毒感染所致疾病呼吸系统症状治疗作用不佳,且副作用明显。磷酸氯喹在成人中的致死剂量2~4g,而且是急性致死,与口服磷酸磷酸氯喹制剂相比,本发明创造性地提出将磷酸磷酸氯喹通过雾化吸入给药,其剂量相较于口服制剂显著降低约2/3、全身性毒副作用将会明显减轻。现有已被批准上市的乙酰半胱氨酸、氨溴索、氯化铵等袪痰药物,单独使用虽然祛痰作用明显,但无抑制病毒效果,不能达到根治人呼吸系统病毒感染所致疾病,仅是对症治疗。我们发明的药物组合物,将磷酸氯喹与袪痰药物通过雾化、吸入给药,以最小的药物体内暴露量直达肺部病毒感染病灶,治疗呼吸系统病毒感染性疾病的同时,防止黏液堵住气道,保持气道通畅,改善患者的缺氧状态,为预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病治疗提供了新的关注点与思路。
本发明的药物组合物如果应用于临床,即可通过稀释痰液或液化黏痰,改善患者肺部损伤,还可以通过直接杀灭肺部病毒,实现双机制的协同作用来治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病,其疗效和安全性将实现大幅提高。弥补了现有治疗药物和方法的临床应用风险大、不良反应高、有效率低和易复发的缺陷。
本发明的药物组合物在临床雾化吸入应用,与氯喹、袪痰药单方分别雾化吸入应用相比,给药时间缩短一半,极大提高给药效率和患者的依从性,减少患者长时间给药的不便与痛苦。
由于磷酸氯喹具有体内蓄积毒性,磷酸氯喹临床用法用量做出调整,由连续用药10天缩短到7天(体重50kg以上者每次500mg、每日2次,疗程7天;体重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次,第3~7天每次500mg、每日1次,疗程7天),据此推算磷酸氯喹雾化吸入每天0.3g可以连续给药15~23天,给药周期的延长将给临床新冠肺炎的预防、治疗和治愈出院后的巩固治疗提供更长的安全给药窗口期。
可以预测,本发明的药物组合物一定会给人类在预防和治疗人呼吸系统病毒性感染所致疾病的治疗领域带来新希望。
发明实施例
具体实施方式:下面用实施例进一步说明本发明,应该理解的是,这些实施例仅仅是用于说明本发明,而不是用于限制本发明。
实施例1:本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,乙酰半胱氨酸0.333g。
制备方法:(1)取羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠加入纯化水中,搅拌使溶解。(2)另取磷酸氯喹、乙酰半胱氨酸,加入上述溶液中,使溶解均匀。(3)少量三乙醇胺调pH值至4.0~5.0。(4)将上述混合液,分装于特制的带喷雾装置容器中,即制备成含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物的喷雾剂。
实施例2:本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,乙酰半胱氨酸0.667g。
制备方法:(1)取磷酸氯喹、乙酰半胱氨酸、甘露醇,加入注射用水,搅拌使溶解。(2)少量氢氧化钠调pH值至4.0~5.0。(3)上述溶液分装至西林瓶中,冷冻干燥制成无菌块状物,即得含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物的注射用无菌粉末。
实施例3:本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,乙酰半胱氨酸1.0g。
制备方法:(1)取苯甲醇、磷酸氯喹、乙酰半胱氨酸,加入纯水溶液中,搅拌使溶解均匀。(2)少量三乙醇胺调pH值至4.0~5.0。(3)将上述混合液,分装于特制的带喷雾装置容器中,加入抛射剂四氟乙烷,即制备成含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物的气雾剂。
实施例4:本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,乙酰半胱氨酸2.0g。
制备方法:(1)取磷酸氯喹、乙酰半胱氨酸、氯化钠,溶解于注射用水中。(2)上述溶液灌装于中硼硅玻璃安瓿中,121℃灭菌15分钟。即得含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物雾化吸入溶液。
实施例5: 本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,乙酰半胱氨酸3.0g。
制备方法:(1)取磷酸氯喹、乙酰半胱氨酸,置于pH6.0磷酸氢二钠缓冲液中,溶解均匀。(2)上述溶液灌装于中硼硅玻璃安瓿中,121℃灭菌15分钟。即得含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物的注射液。
实施例6: 本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,乙酰半胱氨酸4.0g。
制备方法:(1)将磷酸氯喹、乙酰半胱氨酸、氢氧化钠混合均匀。(2)将上述粉末分装于西林瓶中,即得有磷酸氯喹与袪痰药物的吸入用粉末,临用时,加入少量的生理盐水使粉末溶解,制成供雾化器吸入使用的溶液。
实施例7:本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,氨溴索0.067g。
制备方法:(1)取吐温80、氨溴索加入纯化水中,搅拌使溶解。(2)另取磷酸氯喹,溶解于上述溶液中。(3)将上述溶液,分装于特制的带喷雾装置容器中,加入抛射剂四氟乙烷,即制备成含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物的气雾剂。
实施例8:本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,氨溴索0.15g。
制备方法:(1)取磷酸氯喹、氨溴索、吐温80,溶解于注射用水中。(2)上述溶液灌装于中硼硅玻璃安瓿中,121℃灭菌15分钟。即得含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物雾化吸入溶液。
实施例9 : 本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,氨溴索0.3g。
制备方法:(1)将磷酸氯喹、氨溴索、吐温80、依地酸二钠加入纯化水,搅拌使溶解。(2)将上述溶液分装至西林瓶中,冷冻干燥制成无菌块状物,即得含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物的注射用无菌粉末。
实施例10:本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0,氨溴索0.4g。
制备方法:(1)取苯甲醇、吐温80加入纯化水中,搅拌使溶解。(2)另取磷酸氯喹、氨溴索,加入上述溶液中,使溶解均匀。(3)将上述混合液,分装于特制的带喷雾装置容器中,即制备成含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物的喷雾剂。
实施例11: 本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,氯化铵0.6g。
制备方法:(1)将无菌的磷酸氯喹、氯化铵原料混合均匀。(2)上述粉末分装于西林瓶中,即得有磷酸氯喹与袪痰药物的吸入用粉末,临床应用时,加入少量的生理盐水使粉末溶解,制成供雾化器吸入使用的溶液。
实施例12: 本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,氯化铵1.0g。
制备方法:(1)取磷酸氯喹、氯化铵,溶解于注射用水中。(2)上述溶液灌装于中硼硅玻璃安瓿中,121℃灭菌15分钟。即得含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物雾化吸入溶液。
实施例13:本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g,氯化铵2.67g。
制备方法:(1)取磷酸氯喹、氨溴索加入纯化水中,搅拌使溶解。(2)将上述溶液,分装于特制的带喷雾装置容器中,加入抛射剂四氟乙烷,即制备成含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物的气雾剂。
实施例14:本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g。
制备方法:(1)取磷酸氯喹,溶解于注射用水中。(2)上述溶液灌装于中硼硅玻璃安瓿中,121℃灭菌15分钟。即得含有磷酸氯喹与袪痰药物组合物雾化吸入溶液。
实施例15:本发明药物组合物制备方法
组成:磷酸氯喹1.0g。
制备方法:(1)将无菌的磷酸氯喹分装于西林瓶中,即得有磷酸氯喹与袪痰药物的吸入用粉末.(2)临床应用时,加入少量的生理盐水使粉末溶解,制成供雾化器吸入使用的溶液。
实施例16: 本发明的药物组合物制剂的稳定性试验
用上述实施例4、实施例9、实施例13的制剂样品,模拟市售包装,分别进行加速稳定性(放置条件为40±2℃/75%±5%RH)和长期实验(放置条件为25±2℃/60%±5%RH)实验研究。
试验结果:磷酸氯喹的药物性质稳定,与所优选袪痰药物没有相容性问题,二者复方不会产生相关影响从而导致降解等质量变化;药物组合物与制剂其它辅料相容性良好,不会影响药物组合物的成型性和制剂的物理性质和化学性质的变化。
实施例17:磷酸氯喹与乙酰半胱氨酸组合物的抗RSV协同作用
1.无特殊病原(SPF)级裸鼠, 8~12 周龄、体重 18~22g、雌性,50只裸鼠随机分组,腹腔注射戊巴比妥钠 0.06mg.g-1麻醉后,向裸鼠鼻腔缓慢滴入 2×106PFU/ mL RSV A2 株病毒液60μL。滴鼻后第5 天,分为5组,每组8只。给药方式:将裸鼠封闭于笼中,雾化给药15分钟,裸鼠自然吸入。模型组不做任何处理;氯喹组雾化给氯喹雾化溶液2ml(含磷酸氯喹0.4mg);乙酰半胱氨酸组雾化给乙酰半胱氨酸雾化溶液2ml(含乙酰半胱氨酸0.8mg);复方组雾化给磷酸氯喹与乙酰半胱氨酸雾化溶液2ml(含磷酸氯喹0.4mg、乙酰半胱氨酸0.8mg);空白组雾化给0.9%氯化钠生理盐水2ml。除模型组外各组,每天每只小鼠早晚雾化给药1次,连续吸入7天,给药后第8天处死。
2.处死后,行支气管肺泡灌洗液(BALF)白细胞计数:气管插管,预冷生理盐水0.5 ml灌洗3次,收集BALF,计白细胞总数,并按中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞形态学特点分类,统计分析,p<0.05设定为有统计学意义。
结果显示:
(1)白细胞总数:复方组分别与实验各组比较显示:与空白基质组和模型组比较p< 0.01,与乙酰半胱氨酸单药组比较p<0.05,与氯喹单药组比较p>0.05;
(2)淋巴细胞(%):复方组分别与实验各组比较显示:与空白基质组和模型组比较p< 0.001,与乙酰半胱氨酸单药组p<0.01,与氯喹单药组p<0.05;
(3)单核细胞(%):复方组分别与实验各组比较显示:与空白基质组和模型组比较p< 0.01,与乙酰半胱氨酸单药组比较p<0.01,与氯喹单药组比较p<0.05;
(4)中性粒细胞(%):复方组分别与实验各组比较显示:与空白基质组和模型组比较p< 0.05,与乙酰半胱氨酸单药组比较p<0.05,与氯喹单药组比较p>0.05;
(5)嗜酸性粒细胞(%):复方组分别与实验各组比较显示:与空白基质组和模型组比较p <0.01,与乙酰半胱氨酸单药组比较p<0.05,与氯喹单药组比较p<0.05。
结果分析:复方组与单方氯喹组和单方乙酰半胱氨酸组相比,在呼吸道合胞病毒感染裸鼠模型中,显示出显著的治疗协同效应,因为炎性细胞增高是呼吸道病毒感染轻重的重要指标。氯喹和乙酰半胱氨酸复方组比两个单方能显著减少炎性细胞的数量。
3.处死后,行病毒滴度测定:用预冷组织平衡液按10ml/g制备肺、肝脏和脾脏组织悬液,离心取上清接种于Hep-2细胞,每天观察细胞病变。取肺组织悬液空斑形成试验分析病毒滴度。
空斑形成试验结果显示:log PFU/肺组织(g)计算如下:
复方组分别与实验各组比较显示:与空白基质组和模型组比较p<0.01,与乙酰半胱氨酸单药组比较p<0.05,与氯喹单药组比较p<0.05。
结果分析:复方组与单方氯喹组和单方乙酰半胱氨酸组相比,在呼吸道合胞病毒感染裸鼠模型中,显示出显著的治疗协同效应,因为病毒滴度的高低是呼吸道病毒感染轻重的重要指标。氯喹和乙酰半胱氨酸复方组比两个单方能显著减少病毒滴度。
4.处死后,行BALF 细胞因子检测:包括TNF-α、IFN-γ、IL-11、IL-16。
检测结果:
(1)TNF-α:复方组,与空白基质组和模型组比较p<0.001,与乙酰半胱氨酸单药组p< 0.01,与氯喹单药组p<0.05;
(2)IFN-γ:复方组分别与实验各组比较显示:与空白基质组和模型组比较p<0.05,与乙酰半胱氨酸单药组比较p<0.05,与氯喹单药组比较p>0.05;
(3)IL-11:复方组分别与实验各组比较显示:与空白基质组和模型组比较p<0.01,与乙酰半胱氨酸单药组比较p<0.01,与氯喹单药组比较p>0.05。
(4)IL-16:复方组分别与实验各组比较显示:与空白基质组和模型组比较p<0.05,与乙酰半胱氨酸单药组比较p<0.05,与氯喹单药组比较p<0.05。
结果分析:复方组与单方氯喹组和单方乙酰半胱氨酸组相比,在呼吸道合胞病毒感染裸鼠模型中,显示出显著的治疗协同效应,因为炎性细胞因子的高低是呼吸道病毒感染轻重的重要指标。氯喹和乙酰半胱氨酸复方组比两个单方能显著减少炎性细胞因子。
5. 结论:在裸鼠呼吸道合胞病毒感染模型中使用氯喹和乙酰半胱氨酸药物组合物,在降低炎性细胞数量、减少病毒滴度和抑制炎性因子方面,均表现出一致的协同作用。
Claims (16)
1.一种治疗呼吸系统病毒性感染的药物组合物,其含有氯喹和袪痰药物,其中所述的氯喹包括磷酸氯喹及其可药用的各种盐,所述的袪痰药物选自下列至少一种:乙酰半胱氨酸、氨溴索、或氯化铵。
2.根据权利要求1的药物组合物,其特征在于所述的袪痰药物选自下列至少一种:乙酰半胱氨酸、氨溴索、或氯化铵。
3.根据权利要求1~2之一的药物组合物,其特征在于袪痰药物是乙酰半胱氨酸。
4.根据权利要求3的药物组合物,其特征在于氯喹和乙酰半胱氨酸的重量比优选1 :0.333~4.0,最优选1 : 0.667~4.0。
5.根据权利要求1~2之一的药物组合物,其特征在于袪痰药物是氨溴索。
6.根据权利要求5的药物组合物,其特征在于氯喹和氨溴索的重量比优选1 :0.044~0.533,更优选1 : 0.067~0.4,最优选1 : 0.067~0.3。
7.根据权利要求1~2之一的药物组合物,其特征在于袪痰药物是氯化铵。
8.根据权利要求7的药物组合物,其特征在于氯喹和氯化铵的重量比优选1 : 0~4.0,更优选1 : 0~3.33,最优选1 : 0~2.67。
9.根据权利要求1~8之一的药物组合物,其特征在于所述的药物组合物是注射剂、喷雾剂、气雾剂、或吸入制剂。
10.根据权利要求1~9之一的药物组合物的制备方法,其特征在于将氯喹、袪痰药物以及常规的药用辅料混合,制备成药物制剂。
11.根据权利要求10的药物组合物的制备方法,其特征在于将氯喹、袪痰药物将与适宜的辅料制成的供注入体内的溶液、无菌粉末或浓溶液,即制成含该药物组合物的注射剂。
12.根据权利要求10的药物组合物的制备方法,其特征在于将氯喹、袪痰药物将与适宜的溶剂、辅料、适宜的拋射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中,即制成含该药物组合物的气雾剂。
13.根据权利要求10的药物组合物的制备方法,其特征在于将氯喹、袪痰药物以及与适宜的溶剂、辅料,填充于特制的喷雾装置中,即制备成含该药物组合物的喷雾剂。
14.根据权利要求10的药物组合物的制备方法,其特征在于将氯喹、袪痰药物以及与适宜的溶剂、辅料,制成供临床通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、粉末、混悬液和乳液,即制成含该药物组合物的吸入制剂。
15.根据权利要求1~9之一的药物组合物用于制备预防和治疗人呼吸系统病毒感染所致疾病的药物的用途。
16.根据权利要求1~9之一的药物组合物用于制备预防和治疗人新型冠状病毒(COVID-19)感染所致疾病的药物的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010154880.3A CN112386595A (zh) | 2020-03-09 | 2020-03-09 | 一种治疗呼吸系统病毒性感染的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010154880.3A CN112386595A (zh) | 2020-03-09 | 2020-03-09 | 一种治疗呼吸系统病毒性感染的药物组合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112386595A true CN112386595A (zh) | 2021-02-23 |
Family
ID=74603746
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010154880.3A Pending CN112386595A (zh) | 2020-03-09 | 2020-03-09 | 一种治疗呼吸系统病毒性感染的药物组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112386595A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111214495A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-06-02 | 广西医科大学第一附属医院 | 注射用母牛分枝杆菌在制备用于防治呼吸系rsv感染的药物中的应用 |
WO2021198041A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Blackhawk Partners Limited | A pharmaceutical composition comprising hydroxychloroquine, chloroquine, or metabolite thereof |
WO2021212183A1 (en) * | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Centre For Digestive Diseases Pty Limited | Products of manufacture and methods for treating, ameliorating or preventing microbial infections |
WO2021252378A1 (en) * | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Nacuity Pharmaceuticals, Inc. | Prevention or treatment of covid-19 |
-
2020
- 2020-03-09 CN CN202010154880.3A patent/CN112386595A/zh active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111214495A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-06-02 | 广西医科大学第一附属医院 | 注射用母牛分枝杆菌在制备用于防治呼吸系rsv感染的药物中的应用 |
CN111214495B (zh) * | 2020-03-02 | 2021-12-31 | 广西医科大学第一附属医院 | 注射用母牛分枝杆菌在制备用于防治呼吸系rsv感染的药物中的应用 |
WO2021198041A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Blackhawk Partners Limited | A pharmaceutical composition comprising hydroxychloroquine, chloroquine, or metabolite thereof |
WO2021212183A1 (en) * | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Centre For Digestive Diseases Pty Limited | Products of manufacture and methods for treating, ameliorating or preventing microbial infections |
CN115955965A (zh) * | 2020-04-24 | 2023-04-11 | 拓比利亚欧斯特有限公司 | 用于治疗、改善或预防微生物感染的制造产品和方法 |
WO2021252378A1 (en) * | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Nacuity Pharmaceuticals, Inc. | Prevention or treatment of covid-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112386595A (zh) | 一种治疗呼吸系统病毒性感染的药物组合物 | |
EP0583356B1 (en) | A method for treating infectious respiratory diseases | |
EP0734249B3 (en) | Novel and improved aminoglycoside formulation for aerosolization | |
RU2524304C2 (ru) | Применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций | |
CN1529589A (zh) | 用于气溶胶化的妥布霉素的最佳制剂 | |
CN111759851B (zh) | 单宁酸在制备抗冠状病毒的药物方面的应用 | |
RU2728939C1 (ru) | Применение даларгина для производства средств лечения коронавирусной инфекции covid-19 | |
CN102716105B (zh) | 干扰素α的干粉吸入剂 | |
US20230158063A1 (en) | Airway epithelial alkaline therapy to treat viral respiratory infection | |
WO2022199049A1 (zh) | 乌司他丁在制备治疗新型冠状病毒肺炎药物中的用途 | |
JPH10500966A (ja) | 経口吸入もしくは吹き込みにより投与する為の化合物、及び組成物 | |
CN102416167B (zh) | 干扰素α与硫酸特布他林的雾化吸入剂 | |
TW201016215A (en) | Compositions and uses of antiviral active pharmaceutical agents | |
US20230201309A1 (en) | Compositions for the treatment of a respiratory condition | |
US20240009227A1 (en) | Use of a heparin composition in the treatment of viral lung diseases, acute and/or chronic lung diseases by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route | |
KR102538216B1 (ko) | 폴리감마글루탐산을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 감염질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학적 조성물 | |
EP4051307B1 (en) | Peptide for prevention or treatment of covid-19 | |
US20230310467A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMBINATION THERAPY AND PREVENTION WITH APROTININ + REMDESIVIR OF SARS-CoV-2 AND/OR DISEASE ASSOCIATED WITH THIS INFECTION, INCLUDI COVID-19 | |
KR102410183B1 (ko) | 이소글리시리진산 또는 이의 염의 흡입용 제제, 및 호흡 기관 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 용도 | |
KR20240009157A (ko) | 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물 및 치료 방법 | |
US20230248722A1 (en) | Clofazimine composition and method for the treatment or prophylaxis of viral infections | |
CN114028409A (zh) | 达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用 | |
US20230210890A1 (en) | Compositions and methods of treating covid-19 with heparin or other negatively charged molecules | |
CN116077494A (zh) | 一种治疗呼吸道合胞病毒的药物组合物及其制备方法 | |
CN117427054A (zh) | 以白藜芦醇为活性成分制备抗人冠状病毒用药物的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210223 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |