JP2010150242A - アンレキサノクスとエフェドリン類を含有する経口用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】気道杯細胞過形成抑制作用を有する新規な医薬組成物、特に呼吸器疾患等の予防又は治療、更には感冒等の予防又は治療に有用な医薬組成物を提供する。
【解決手段】いずれも単剤では気道杯細胞過形成抑制作用を有さない、アンレキサノクスとエフェドリン類とを併用すると、気道杯細胞過形成抑制作用が新たに発現することを見出し、上記課題を解決した。
【選択図】なし

Description

本発明は、アンレキサノクス及びエフェドリン類を含有することを特徴とし、気道杯細胞過形成抑制作用を有する経口用医薬組成物に関する。

正常な気道の表面の多くは線毛上皮細胞で被われており、その中に気道粘液を産生する杯細胞が散在し、気道分泌液と線毛との協調作用により異物を排除している。しかし、気道分泌が亢進すると、気道内にそれらが貯留して細菌増殖の温床となるため、気道感染を反復したり気道閉塞をきたしたりすることが知られている。また、喫煙、種々の大気汚染物質又はアレルゲンの吸入、気道感染等で、気道分泌亢進のみならず杯細胞の過形成等が惹起され、これが長引くと急性呼吸器疾患から慢性難治性呼吸器疾患へ移行してしまう恐れがある（以上、例えば、非特許文献１参照）。このような悪循環を防ぐためには、急性期における通常の去痰剤による治療のみならず杯細胞過形成を抑制するための対処も併せて必要である。

抗アレルギー剤のアンレキサノクスは、１）ヒスタミン遊離抑制作用、２）ロイコトリエン生成抑制作用、３）抗ロイコトリエン作用、等の作用を有し、本邦では、気管支喘息及びアレルギー性鼻炎の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、承認されている効能・効能から、臨床現場において感冒時にその治療目的で処方されることはないものと考えられる。

交感神経刺激剤のｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩は、１）気管支拡張作用、２）鎮咳作用、３）抗アレルギー作用、等の作用を有し、本邦では、感冒・急性及び慢性気管支炎・上気道炎等に伴う咳嗽や、蕁麻疹・湿疹の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献１参照）。

これまでに、アンレキサノクスとナファゾリン塩酸塩を含有させた点眼薬が、カプサイシン誘発性の眼粘膜充血反応に対する顕著な緩解作用を示したことが開示されている（特許文献１参照）。同文献には、ナファゾリン塩酸塩の代わりにｄｌ−メチルエフェドリンを用いても同様の作用が期待できることが示唆されている。更に、同文献には、点鼻よる鼻粘膜充血や、喉スプレーによる咽頭粘膜充血にも同様の効果が期待できることも示唆されている。しかし、いずれにしても、これらは粘膜に直接適用する場合の結果である。

一方、リン酸ジヒドロコデインは杯細胞の形成を促進するが、トリメトキノールを併用することによってリン酸ジヒドロコデインの杯細胞の形成促進を抑制できることが報告されている（特許文献２参照）。同文献には、トリメトキノールの代わりにｄｌ−メチルエフェドリンを用いても同様の作用が期待できることが示唆されている。

しかし、同文献には、トリメトキノール単剤に気道杯細胞過形成抑制作用があるかどうかの記載もなくデータも開示されていない。なお、本発明者の試験によれば、エフェドリン類に気道杯細胞過形成抑制作用は発現しないことが判っている（特許文献３参照）。

以上、アンレキサノクスとエフェドリン類を配合した経口用医薬組成物は知られておらず、更に、併用による気道感染時における杯細胞への作用は全く不明であった。

特開２００２−１６１０３２号公報 特開２００３−０９５９７８号公報 特開２００７−３１４５１７号公報

医薬ジャーナル、２００２年、第３８巻、第１２号、ｐ１２１−１２６ 医療用医薬品集 ２００９年版 ＪＡＰＩＣ ２００８

優れた気道杯細胞過形成抑制作用を有することにより、呼吸器疾患等の予防又は治療、更には感冒等の予防又は治療、特に、鼻汁の予防及び／又は治療のための新規な経口用医薬組成物を見出すことが本発明の課題である。

本発明者は、気道杯細胞過形成抑制作用を有する医薬組成物について鋭意研究を行った。その結果、今回、抗アレルギー剤の中でもアンレキサノクスに限り、エフェドリン類との併用によって気道杯細胞過形成抑制作用が発現するという意外な事実を新たに見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は
（１）：アンレキサノクス及びエフェドリン類を含有することを特徴とし、気道杯細胞過形成抑制作用を有する経口医薬組成物；
（２）：感冒用である（１）に記載の経口医薬組成物；
（３）：鎮咳及び／又は去痰用である（１）又は（２）に記載の経口医薬組成物；
（４）：慢性気管支炎の治療用である（１）〜（３）のいずれか１に記載の経口医薬組成物；
（５）：慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療用である（１）〜（３）のいずれか１に記載の経口医薬組成物；
（６）：エフェドリン類が、エフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種以上である（１）〜（５）のいずれか１に記載の医薬組成物；及び
（７）：エフェドリン類が、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である（１）〜（５）のいずれか１に記載の医薬組成物。；
を提供するものである。

本発明の、アンレキサノクスとエフェドリン類を含有する経口用医薬組成物は、気道杯細胞の過形成を抑制する作用を有し、優れた鎮咳及び／又は去痰作用を発現することから有用である。

本発明の経口用医薬組成物は、感冒の症状の治療又は予防に有用であり、慢性気管支炎等の症状の治療又は予防にも有用であり、さらに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を有する患者における急性気管支炎等の症状の治療又は予防にも有用である。

本発明に用いられる、アンレキサノクスは、第１５改正日本薬局方第１追補２００８に収載されており、化学名が３‐アミノ−７−イソプロピル−９−オキソ−４−アザ−９Ｈ−キサンテン−２−カルボン酸であり、公知の化合物である。

アンレキサノクスの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、１０ｍｇ〜１００ｍｇであり、１日に１〜３回投与する。

本発明の医薬組成物の剤形が固形製剤の場合において、アンレキサノクスの含有量は、通常、１０ｍｇ〜１００ｍｇであり、好適には、２５ｍｇ〜５０ｍｇである。

本発明の医薬組成物の剤形が液剤の場合において、アンレキサノクスの含有量は通常、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬである。

本発明に用いられる、エフェドリン類とは、エフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種以上を意味する。これらの中で、エフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩は第１５改正日本薬局方２００８に収載されており、その他のエフェドリン類も商業的に容易に入手できる。本発明におけるエフェドリン類としては、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が好ましい。

エフェドリン類の１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、１０ｍｇ〜１００ｍｇであり、１日に１〜３回投与する。

本発明の医薬組成物の剤形が固形製剤の場合において、エフェドリン類の含有量は、通常、１０ｍｇ〜１００ｍｇであり、好適には、２５ｍｇ〜５０ｍｇである。

本発明における「慢性気道疾患」としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等を挙げることができる。

本発明においては、上記有効成分のアンレキサノクス及びエフェドリン類の他に、必要に応じて解熱鎮痛消炎薬、鎮咳薬、去痰薬、その他の交感神経興奮薬、中枢神経興奮薬、消炎酵素類、ビタミン類、生薬類等を、本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。

これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（顆粒剤、散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーティング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を添加することができる。

以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１錠中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
アンレキサノクス ２５
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ２５
乳糖 ７０
ステアリン酸マグネシウム ８
ヒドロキシプロピルセルロース ２５
トウモロコシデンプン 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（実施例２）顆粒剤
（１）成分
（表２）
１包中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
アンレキサノクス ２５
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ２５
乳糖 ３００
ポリビニルピロリドン ２５
トウモロコシデンプン 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。

（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１〜２カプセル中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
アンレキサノクス ２５
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ２５
乳糖 １５０
ポリビニルピロリドン ２５
トウモロコシデンプン 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。

（実施例４）液剤
（１）成分
（表４）
３０ｍＬ中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
アンレキサノクス ２５
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ２５
安息香酸ナトリウム ７０
グリセリン １０
ポリビニルアルコール １０
白糖 １２００
ｐＨ調整剤 適量
精製水 残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。

（試験例）杯細胞形成抑制効果試験
（１）被験物質
アンレキサノクスは武田薬品工業（株）のソルファ錠（登録商標）を使用し、投与量は、それぞれの製剤を粉砕し１錠当りの含量から算出して使用した。また、エフェドリン類として、日局ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を使用した。
各被験物質は投与液量が５ｍＬ／Ｋｇになるように、試験当日に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）液を加えて調製した。

（２）動物
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ雄性ラットの１０週齢を日本チャールズリバー（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御されたラット飼育室内でラット用ブラケットテーパーケージに５匹ずつ入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて約１週間予備飼育した。試験開始日に肉眼で動物の健康状態を観察し良好なことを確認して体重を測定し無作為に１群７匹に群分けして用いた。

（３）気道粘膜障害モデルの作製方法
ラットにペントバルビタール５０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与して麻酔をかけ、仰臥位に固定し、頚部喉頭側皮膚を正中に切開して、筋肉を鈍性に分離し気管を露出させた。口腔からラット用の液体気管内投与器具を用いて、気管露出部から確認しながら気管内に挿入し、１％リポポリサッカライド（ＬＰＳ）溶液を０．１ｍＬ投与した。直ちに、気管周囲筋肉を縫合して切開部皮膚をアロンアルファで接着させて気道粘膜障害動物を作成した。

（４）試験
試験開始日の午前中に被験物質（対照群にはＣＭＣ液）を経口投与した後に、上述の方法でＬＰＳ溶液を気管内投与し、その日の夕刻に再度被験物質（対照群にはＣＭＣ液）を経口投与した。２日目と３日目は１日２回（午前と夕刻）被験薬（対照群にはＣＭＣ液）を経口投与した。
４日目に体重を測定した後、ペントバルビタール麻酔下で頚動脈を切断して放血安楽死させてから、喉頭蓋部より肺までの気管を採取し、生理食塩水で洗浄後、１０％中性緩衝ホルマリン液に浸漬し充分に固定した。
充分に固定後、気管を左右主気管支分岐部より上部約１０ｍｍで横断し、さらに上方に６ｍｍ以上の長さで横断し、管状の気管を切り出し観察材料とした。
常法により、管状の気管を縦断して短冊状の薄切気管標本を作製し、これをアルシアン青・ＰＡＳ染色で染色後、６ｍｍ長の範囲内の杯細胞数を顕微鏡下で計測した。なお、１例について２本の短冊状気管組織標本の杯細胞合計数を計測数とした。

杯細胞形成抑制率（％）を次式より求めた。
（式１）
杯細胞形成抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：ＣＭＣ投与群の杯細胞数の平均値
Ｂ：被験物質投与群の杯細胞数の平均値

（５）試験結果
得られた杯細胞形成抑制率の結果を表５に示す。なお、各値とも１群７匹の平均値である。

（表５）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ／回） 杯細胞形成抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
アンレキサノクス（１０） ０．９
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（１０） −１．５
合剤 １７．０
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

表５より、アンレキサノクス及びｄｌ−メチルエフェドリンのいずれも杯細胞に対する作用はないが、併用した場合には気道杯細胞形成抑制作用が発現することが判明した。

本発明の、アンレキサノクスとエフェドリン類を含有する経口用医薬組成物は、気道杯細胞の過形成を抑制する作用が発現するため有用であり、ひいては優れた鎮咳及び／又は去痰作用を有することから有用である。

本発明の経口用医薬組成物は、感冒の症状の治療又は予防に有用であり、慢性気管支炎等の症状の治療又は予防にも有用であり、更に、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を有する患者における急性気管支炎等の症状の治療又は予防にも有用である。

Claims (7)

1. アンレキサノクス及びエフェドリン類を含有することを特徴とし、気道杯細胞過形成抑制作用を有する経口医薬組成物。
2. 感冒用である請求項１に記載の経口医薬組成物。
3. 鎮咳及び／又は去痰用である請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
4. 慢性気管支炎の治療用である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
5. 慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療用である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
6. エフェドリン類が、エフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. エフェドリン類が、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。