EA029461B1 - Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей - Google Patents

Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей Download PDF

Info

Publication number
EA029461B1
EA029461B1 EA201490750A EA201490750A EA029461B1 EA 029461 B1 EA029461 B1 EA 029461B1 EA 201490750 A EA201490750 A EA 201490750A EA 201490750 A EA201490750 A EA 201490750A EA 029461 B1 EA029461 B1 EA 029461B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
glutaryl histamine
dose
group
day
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201490750A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490750A1 (ru
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Людмила Васильевна КОЛОБУХИНА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект", Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Publication of EA201490750A1 publication Critical patent/EA201490750A1/ru
Publication of EA029461B1 publication Critical patent/EA029461B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболевания дыхательных путей, выбранному из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, содержащему глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве. Изобретение также включает применение глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания дыхательных путей. Данное лекарственное средство позволяет повысить эффективность антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.

Description

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболевания дыхательных путей, выбранному из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, содержащему глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве. Изобретение также включает применение глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания дыхательных путей. Данное лекарственное средство позволяет повысить эффективность антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.
029461
Область техники
Данное изобретение относится к медицине и касается применения глутарилгистамина и его фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний дыхательных путей.
Уровень техники
Бактериальные инфекции дыхательных путей являются широко распространенными и зачастую требуют проведения антибактериальной терапии (Апйш1сгоЫа1 ТгеаХшеп! ОшбеИпез Гог Аси1е Вас1епа1 КЫпоз1пизШз. О1о1агуп§о1 Неаб №ск 8игд 2004; 130(зирр1): 81-45).
При этом в последние годы в мире отмечается значительный рост резистентности возбудителей заболеваний респираторного тракта к антибактериальным средствам, например, к бета-лактамным антибиотикам, широко применяемым в лечении инфекций дыхательных путей. Необходимы исследования, позволяющие найти пути преодоления устойчивости, в частности одним из них может быть разработка новых лекарственных средств, потенцирующих действие антимикробных препаратов, что позволит ограничить распространение устойчивых к антибиотикам возбудителей заболеваний дыхательных путей и повысить эффективность лечения.
Таким образом, существует потребность в эффективных средствах для лечения заболеваний дыхательных путей, которые в предпочтительном варианте усиливают действие антибактериальных средств.
Группа Ν-ацильных производных биогенных аминов, включающая соединение согласно данному изобретению (глутарилгистамин), была раскрыта в патенте Κϋ 2141483.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было выявлено, что глутарилгистамин эффективен в лечении заболеваний дыхательных путей, таких как риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, усиливая при этом эффективность антибактериальных лекарственных средств, сокращая длительность и уменьшая тяжесть заболевания. Такие эффекты глутарилгистамина ранее не были известны и не предполагались.
Следовательно, задачей данного изобретения является предоставление нового эффективного средства для лечения заболеваний дыхательных путей.
В частности, задача изобретения состоит в предоставлении эффективного средства для лечения заболеваний дыхательных путей, которое усиливают действие антибактериальных средств.
Дополнительно, задача изобретения состоит в повышении эффективности антибактериальной терапии заболеваний дыхательных путей, вызванных микроорганизмами с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмами, резистентными к антибактериальной терапии.
Сущность изобретения
Вышеприведенные задачи изобретения решаются посредством объектов изобретения, приведенных в прилагаемой формуле.
В целом, изобретение касается лекарственного средства для лечения заболеваний дыхательных путей, включающего глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве. Структурная формула глутарилгистамина является следующей
/Т12СН2МЮО(СН2)3СООН
В предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболевания дыхательных путей, выбранному из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, где лекарственное средство содержит глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве. Предпочтительно, данное лекарственное средство повышает эффективность антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей. Указанная антибактериальная терапия может включать введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон. При этом антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии. Указанные микроорганизмы могут включать по меньшей мере один вид, выбранный из 81арйу1ососсиз аигеиз, 81гер1ососсиз рпеишоша, Наешорйу1из шйиенга и Могахе11а са1аггйайз.
Далее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, где фармацевтическая композиция содержит глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предпочтительно, данная фармацевтическая композиция предназначена для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей. Указанная антибактериальная терапия может включать введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон. В предпочтительном варианте, антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью
- 1 029461
к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии, при этом указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из 81арйу1ососси8 аитеив, 81тер1ососси8 риеитоша, Наеторйу1и8 тЛиеп/а и Могахе11а саШггНаПв.
Изобретение также относится к способу лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, включающему введение субъекту вышеприведенного лекарственного средства или фармацевтической композиции.
Предпочтительно способ направлен на повышение эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.
Указанная антибактериальная терапия может включать введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон. Предпочтительно, антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии. В одном из вариантов, указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из 81арйу1ососси8 аитеив, 81тер1ососси8 риеитоша, Наеторйу1и8 тЛиеп/а и Могахе11а са1аггЬаЙ8. Данную композицию или лекарственное средство можно вводить в таком количестве, что доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг массы тела. Предпочтительно, доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5-5 мг/кг массы тела. В одном из вариантов осуществления изобретения, проводят пероральное введение. В предпочтительном варианте осуществления изобретения проводят ежедневное введение.
Далее, изобретение относится к применению вышеупомянутого лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресссиндром.
Предпочтительно данное применение предназначено для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей.
Указанная антибактериальная терапия может включать введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон. В предпочтительном варианте, антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии. При этом указанные микроорганизмы могут включать по меньшей мере один вид, выбранный из 81арйу1ососси8 аитеив, 81тер1ососси8 риеитоша, Наеторйу1и8 тЛиеп/а и Могахе11а са1аггЬаЙ8. Предпочтительно, композицию или лекарственное средство вводят в таком количестве, что доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг массы тела. В одном из вариантов изобретения, доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5-5 мг/кг массы тела.
Данное изобретение, кроме того, относится к применению глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиол ит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром. Предпочтительно, данное применение предназначено для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей. Указанная антибактериальная терапия может включать введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксициллин, ванкомицин и цефтриаксон. Данная антибактериальная терапия также может быть направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии, при этом указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из 81арйу1ососси8 аитеив, 81тер1ососси8 риеитоша, Наеторйу1и8 тЛиеп/а и Могахе11а са1аггНаИв. В предпочтительном варианте, доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг массы тела. Доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли может составлять 0,5-5 мг/кг массы тела.
Глутарилгистамин может также использоваться в виде фармацевтически приемлемых солей, полученных путем взаимодействия, например, с гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом магния, гидроксидом лития, карбонатом кальция рутинными способами, широко описанными в литературе.
Перечень фигур
Фиг. 1 - выраженность интерстициального отека (в баллах) в динамике при введении ЛПС интратрахеально;
фиг. 2 - выраженность альвеолярной инфильтрации (в % от среза легкого) в динамике при введении ЛПС интратрахеально;
фиг. 3 - выраженность диапедеза эритроцитов (в % от среза легкого) в динамике при введении ЛПС интратрахеально;
- 2 029461
фиг. 4 - срез легких экспериментальных животных (дексаметазон 5 мг/кг) через 24 ч после введения ЛПС. Усиление диапедеза эритроцитов;
фиг. 5 - срез легких экспериментальных животных (дексаметазон 5 мг/кг) через 72 ч после введения ЛПС. Уменьшение перибронхиальной инфильтрации и интерстициального отека;
фиг. 6 - срез легких экспериментальных животных (глутарилгистамин 27 мг/кг) через 24 ч после введения ЛПС. Уменьшение перибронхиальной инфильтрации и интерстициального отека;
фиг. 7 - срез легких экспериментальных животных (глутарилгистамин 27 мг/кг) через 72 ч после введения ЛПС. Уменьшение пери - и внутрибронхиолярной инфильтрации, интерстициального отека;
фиг. 8 - оценка выраженности клинического симптома (головная боль) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения;
фиг. 9 - оценка выраженности клинического симптома (слабость) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения;
фиг. 10 - оценка выраженности клинического симптома (боль в горле) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения;
фиг. 11 - оценка выраженности клинического симптома (интенсивность гнойных наложений) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения;
фиг. 12 - оценка выраженности клинического симптома (кашель) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения;
фиг. 13 - оценка выраженности клинического симптома (ринит) в баллах у больных ангиной при различных видах лечения.
Примеры
Пример 1. Эффективность глутарилгистамина для лечения риносинусита
Изучение активности глутарилгистамина проводилось на модели экспериментального острого риносинусита (ОРС).
В данном примере показана специфическая фармакологическая активность глутарилгистамина на модели экспериментального острого риносинусита у крыс, индуцированного интраназальным введением формалина. Введение 20 мкл 7,5% формалина в носовые ходы крыс приводит к развитию клинической картины, сходной с симптомами острого риносинусита у человека.
Исследуемый препарат и препараты сравнения вводились до 7 суток включительно после введения 7,5% формалина. В качестве плацебо был использован физиологический раствор. Животные подвергались эвтаназии на 8-й день после индукции экспериментального острого риносинусита методом воздушной эмболии. У всех животных в ходе некропсии выделяли носовые ходы. Полученный материал помещался в 10% раствор нейтрального забуференного формалина для последующего гистологического исследования.
С целью выявления специфической активности глутарилгистамина было произведено морфологическое исследование слизистой и подслизистой оболочки обоих носовых ходов (дыхательная и обонятельная область) экспериментальных животных.
После окончания клинической фазы эксперимента материал от животных проходил стандартную обработку для изготовления гистологических препаратов с толщиной серийных парафиновых срезов 3-5 мкм. Для микроскопического исследования срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Сопоставление и гистологическая оценка изменений проводилась в сравнении с группой интактных крыс.
С целью выявления степени патологических изменений при гистологическом, гистохимическом и морфометрическом исследовании полуколичественным методом были оценены основные патологические процессы, характерные для экспериментального острого риносинусита : в слизистой оболочке полнокровие, гиперплазия и некроз эпителия, количество бокаловидных клеток на протяжении 1 мм слизистой носовой перегородки.
На фоне введения препаратов, а также в интактной и контрольной группе наблюдалось увеличение массы тела в среднем на 6,3%, за исключением группы животных, получавших в качестве терапии дексаметазон, где масса тела животных снизилась на 34% в связи с истощением, связанным, вероятнее всего, с токсическим действием препарата (табл. 1).
Таблица 1. Масса тела экспериментальных животных до начала исследования и после окончания введения препаратов г, М±т, п=10
Группа Интактная Контроль Диклофенак 11 мг/кг Дексаметазон 5 мг/кг Г лутар ил гистамин 9 мг/кг Глутарилгистамин '27 мг/кг . Глутарилгистамин 45 мг/кг
Исходная масса тела 200±5 211±5 235±6 238±5 212±3 211±4 222±4 .
Масса тела на 8-й день 215±5 221±4 236±5 157±4* 227±5 227±5 245±4
*- различия статистически значимы по сравнению с исходной массой тела, при р>0,05 Для оценки специфической фармакологической активности препарата глутарилгистамин в различных дозах в сравнении с диклофенаком и дексаметазоном была проведена гистологическая и гистохими- 3 029461
ческая оценка влияния на продукцию мукополисахаридов и количество бокаловидных клеток.
Острый ринит у крыс проявлялся как слизистый и слизисто -гнойный катар носовых ходов (табл. 2).
Основные процессы, характеризующие поражение носовых ходов (полнокровие слизистой оболочки, гиперпродукция кислой слизи, очаговый некроз эпителия), были четко представлены у крыс контрольной группы. Носовые ходы интактных животных не имели макроскопических и микроскопических признаков поражения.
Таблица 2. Сравнительная макроскопическая характеристика изменений слизистой носовых ходов у
крыс различных групп
Группа Нет изменений Слизистый катар Слизисто-гнойный катар
Интактные 10 0 0
Контроль 0 2 8
Диклофенак 11 мг/кг 0 3 7
Дексаметазон 5 мг/кг 9 1 0
Глутарилгистамин 9 мг/кг 3 4 3
Глутарилгистамин 27 мг/кг 8 1 1
Глутарилгистамин 45 мг/кг 10 0 0
На фоне применения препарата сравнения диклофенака у трех крыс из группы были выявлены макроскопические признаки слизистого катара и у четырех - более тяжелой формы поражения - слизистогнойного катара носовых ходов, что характеризует картину острого ринита и позволяет сделать вывод о неэффективности данного препарата.
Второй препарат сравнения дексаметазон проявил значительно более выраженное терапевтическое действие, так как у девяти из десяти животных не было выявлено макроскопических изменений слизистой оболочки носовых ходов.
При оценке эффективности глутарилгистамина в различных дозах, наиболее выраженное действие препарат оказал в дозировках 27 и 45 мг/кг. В первом случае только у двух животных из десяти были выявлены изменения слизистой оболочки. Носовые ходы этих животных содержали слизь и имели шероховатую и полнокровную слизистую. Носовые ходы крыс, получавших глутарилгистамин в дозе 45 мг/кг, не имели признаков поражения - были свободны, имели бледно-розовую, блестящую, гладкую слизистую оболочку.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что дексаметазон в дозе 5 мг/кг и глутарилгистамин в дозах 27 и 45 мг/кг обладают максимальным действием. При этом препарат сравнения диклофенак в дозе 11 мг/кг проявил терапевтическое действие незначительно.
При микроскопической оценке экссудативных форм поражения, которые развивались у крыс при остром рините, оценивалось количество бокаловидных клеток, содержавших кислую слизь (табл. 3).
Таблица 3. Количество бокаловидных клеток на 1 мм слизистой оболочки носовой перегородки у крыс разных групп, М±т, п=10
Группа Интактные Контроль Диклофенак 11 мг/кг Дексаметазо н 5 мг/кг Глутарилгистамин 9 мг/кг Глутарилгистамин 27 мг/кг Г лутарилгистамин 45 мг/кг
Количество бокаловидны х клеток слизистой носа на 1 мм 14,9±0,5 45,6±1,4* 31,8±1,9*** 15,6±0,6** 29,0±2,7*** 19,6±2,4** 23,9±1,7***
Примечание:
* - различия статистически значимы по сравнению с группой интактные, при (р<0,05).
** - различия статистически значимы по сравнению с группой контроль, при (р<0,05).
Форма и число бокаловидных клеток зависит от функционального состояния слизистой оболочки. При катаральном поражении слизистой носа увеличивается число бокаловидных клеток, вследствие чего изменяется их нормальное соотношение с мерцательными клетками эпителия, что приводит к нарушению работы мукоцилиарной транспортной системы, обеспечивающей перемещение продуктов секреции слизистой оболочки и оседающих на ее поверхности микроорганизмов и различных чужеродных частиц в сторону носоглотки, т.е. ее очищение - клиренс.
Представленные в табл. 3 данные свидетельствуют о наличии выраженного патологического процесса у животных контрольной группы, так как эпителий обонятельной части носовых ходов был гиперплазирован за счет увеличения рядности клеток, железы подслизистого слоя были расширены, количество бокаловидных клеток, содержащих кислую слизь, было достоверно увеличено (р<0,05) в три раза по сравнению с группой интактных животных (табл. 3).
- 4 029461
При применении препарата сравнения диклофенака не было отмечено значительного эффекта. Количество бокаловидных клеток было достоверно увеличено почти в два раза по сравнению с интактной группой крыс, но и в сравнении с контрольной группой имело достоверные отличия (р<0,05) почти в полтора раза (табл. 3). При применении препарата сравнения дексаметазона в дозе 5 мг/кг был отмечен выраженный эффект - количество бокаловидных клеток достигло уровня интактной группы (табл. 3). Однако количество бокаловидных клеток, содержавших кислую слизь, достоверно в 1,5 раза превышало уровень интактной группы (р<0,05), но и достоверно снижалось по сравнению с группой контрольных крыс (табл. 3).
В группе животных, получавших глутарилгистамин в дозе 27 мг/кг, количество бокаловидных клеток, содержавших кислую слизь, было незначительно увеличено по сравнению с группой интактных крыс и составляло 19,6±2,4 и не имело с ней достоверных различий (р>0,05), но оно достоверно снижалось по сравнению с группой контроля (р<0,05) (табл. 3).
Таким образом, при гистологическом исследовании носовых ходов крыс при экспериментальном моделировании острого риносинусита был выявлен выраженный терапевтический эффект глутарилгистамина в дозах 27 и 45 мг/кг, что характеризовалось регенерацией эпителия, снижением количества бокаловидных клеток. Установлено, что глутарилгистамин не уступал по своему эффекту препаратам сравнения, а в дозе 45 мг/кг даже превосходил их и имел выраженное лечебное воздействие. При этом, несмотря на выраженный местный эффект, дексаметазон оказал выраженное токсическое действие, проявившееся истощением животных.
Пример 2. Эффективность глутарилгистамина для лечения тонзиллита
В соответствии с данным примером определяли активность глутарилгистамина на модели экспериментального тонзиллита. ЛПС индуцированный тонзиллит является одной из наиболее адекватных моделей для изучения патогенеза, патоморфологических изменений и влияния фармакологических препаратов на течение данного заболевания.
Индукцию ангины крысы проводили под наркозом путем введения раствора липополисахарида Е. сой (ЛПС) (31§ша) в дозе 20 мкг/кг, в физ. растворе, по 10 мкл, в верхний лимфатический узел справа (Ιηη. Сегу1са1ез зирегйс1а1ез). После введения лимфатические узлы заправляли под поверхностные мышцы шеи, затем ушивали кожу. Рану обрабатывали стрептоцидом. Животное помещали в послеоперационную клетку.
Исследуемый препарат вводили один раз в день в указанной дозе в строго установленное время в течение 3-х дней до индукции тонзиллита и 10-ти дней после. В качестве плацебо был использован физиологический раствор.
Непосредственно после эвтаназии была проведена некропсия животных с извлечением и взвешиванием пораженного и интактного лимфатических узлов.
У половины животных каждой группы лимфатические узлы после извлечения были заморожены в морозильной камере при температуре -25°С на протяжении 72 ч. Затем осуществлялось лиофильное высушивание лимфатических узлов.
У половины животных каждой группы (7) была проведена гистологическая оценка пораженных лимфатических узлов. После эвтаназии интактный и пораженный лимфатические узлы извлекались от каждого животного. После стандартной гистологической проводки через спирты возрастающей концентрации (70-95%) и пропитывания в хлороформе, ткань заливалась в парафин. С парафиновых блоков делались срезы толщиной 4-6 мкм, окрашивались гематоксилином и эозином для выявления типовых патологических процессов и изучения необходимых параметров при помощи светооптического микроскопа йеюа ΌΜ ЙЗ при увеличении микроскопа 200 и 400.
Смертность наблюдалась в экспериментальных группах, получавших препараты сравнения (табл. 4). На фоне применения диклофенака в течение эксперимента смертность составила 29%, а на фоне использования дексаметазона - 64%. В ходе некропсии было установлено, что смерть животных произошла в результате интоксикации. Животные были сильно истощены.
Таблица 4. Смертность в экспериментальных группах
Группа Количество павших животных/изначальное количество животных в группе % смертности
Интактная 0/14 0
Контрольная 0/14 0
Диклофенак 4/14 29
Дексаметазон 9/14 64
Глутарилгистамин 9 мг/кг 0/14 0
Глутарилгистамин 27 мг/кг 0/14 0
С целью установления влияния препаратов на выраженность отека, а также адекватности модели тонзиллита, сравнивались массы интактных и пораженных лимфатических узлов, а также проведена их
- 5 029461
лиофильная сушка.
Значительно выраженный отек лимфатических узлов наблюдался в контрольной группе - разница масс пораженных и интактных лимфатических узлов была достоверно более чем в четыре раза выше, чем в интактной группе (табл. 5). Кроме того, в этой же группе животных наблюдалась значительная потеря массы пораженных лимфатических узлов после лиофилизации, что свидетельствует о выраженной предшествующей экссудации, а также об адекватно вызванном местном поражении.
Таблица 5. Разница веса пораженного и интактного лимфатических узлов, М±т
* - различия статистически значимы по сравнению с группой "интактные", при (Р<0,05).
** - различия статистически значимы по сравнению с группой "контроль", при (р<0,05).
При применении препаратов сравнения (диклофенак и дексаметазон), не было отмечено эффекта.
На фоне применения исследуемого препарата глутарилгистамин значимый эффект по разнице масс пораженного и интактного лимфатических узлов был выявлен в группе животных, получавших глутарилгистамин в дозе 27 мг/кг (табл. 5). При этом различия были достоверны как в сравнении с интактной, так и с контрольной группами (р<0,05).
В лимфатических узлах контрольной группы имела место картина острого неспецифического лимфаденита. Гистологическое строение оставалось сохраненным, наблюдалось увеличение фолликулов в корковом слое гиперплазия и увеличение количества фолликулов с герминативными центрами размножения. При этом площадь герминативных центров лимфатических узлов была достоверно увеличена почти в два раза по сравнению с интактной группой.
Таблица 6. Площадь герминативных центров лимфатических фолликулов в пораженных лимфатических узлах шеи крыс различных групп, М±т
Группа Площадь герминативных центров лимфатических фолликулов в пораженных лимфатических узлах, мм2
Интактная п=7 0,047±0,002
Контрольная п=7 0,088±0,007*
Диклофенак п=5 0,074±0,007*
Дексаметазон п=3 0,016±0,004***
Глутарилгистамин 9 мг/кг п=7 0,067±0,006*
Глутарилгистамин 27 мг/кг п=7 0,048±0,003**
Глутарилгистамин 45 мг/кг п=7 0,066±0,007*
* - различия статистически значимы по сравнению с группой "интактные", при (р<0,05).
** - различия статистически значимы по сравнению с группой "контроль", при (р<0,05).
В лимфатических узлах животных на фоне применения диклофенака имела место картина лимфаденита, выраженная несколько в меньшей степени по сравнению с контрольной группой, однако стати- 6 029461
стически не отличавшаяся от него (табл. 6). Данный препарат не проявил терапевтического действия.
При изучении лимфатических узлов на фоне применения дексаметазона наблюдалось отчетливое статистически значимое снижение обоих изучаемых показателей. При этом площадь герминативных центров лимфатических узлов была значительно и достоверно меньше таковой интактной группы.
В лимфатических узлах данных групп сохранялась картина острого неспецифического лимфаденита, что проявилось в гиперплазии лимфатических фолликулов коркового слоя за счет вторичных фолликулов. Первичные фолликулы без светлых центров размножения были единичными. Площадь герминативных центров возрастала в пораженных лимфатических узлах. Отмечалось различное влияние разных доз препарата на морфологию лимфатических узлов. В основном действие глутарилгистамина проявлялось в уменьшении площади герминативных центров вторичных фолликулов, носившее дозозависимый характер. Из чего следует, что наиболее выраженный эффект был у глутарилгистамина в дозе 27 мг/кг. В данном случае наблюдалось статистически значимое снижение площади герминативных центров фолликулов, и оно не отличалось от такового в интактной группе.
Для оценки белок -синтетической функции печени, а также системного влияния препаратов на организм исследовали такой показатель, как общий белок (ОБ).
Таблица 7. Оценка общего белка крови экспериментальных животных, М±т
Г руппа ОБ, г/л
Интактная 69,0±0,7 п= 11
Контрольная 59,1+0,5* п=13
Диклофенак 60,9+1,2* п=7
Дексаметазон 53,0+1,9*** п=5
Глутарилгистамин 9 мг/кг 67,2±1,1 ** п=6
Глутарилгистамин 27 мг/кг 65,0+0,6*** п=9
Глутарилгистамин 45 мг/кг 65,1+0,8*** п=10
Примечание:
* - различия статистически значимы по сравнению с группой "интактные", при (Р<0,05)
** - различия статистически значимы по сравнению с группой "контроль", при
(Р<0,05)
Во всех экспериментальных группах было отмечено снижение уровня общего белка по сравнению с интактной группой, при этом отличия были статистически значимы (р<0,05). При этом в группе животных, получавших препарат сравнения диклофенак, уровни ОБ приближались к таковым в контрольной группе, но статистически значимых отличий не имели (р>0,05). В группе животных, получавших препарат сравнения дексаметазон, отмечен выраженный катаболический эффект на белковый обмен. Уровни ОБ крови были достоверно ниже, чем в интактной и контрольной группах животных (р<0,05). Что же касается исследуемого препарата глутарилгистамин, уровень ОБ во всех группах, получавших его разные дозы, был достоверно выше уровня ОБ контрольной группы. При этом в группе "глутарилгистамин 9 мг/кг" он не отличался от интактной группы и был в пределах нормы.
Таким образом, в эксперименте на крысах-самцах линии ΨΕίατ, путем введения ЛПС (липополисахарида клеточной стенки бактерий Е. сой) непосредственно в ткань одного из парных лимфатических узлов крысы, были получены выраженные патологические изменения, характеризующие развитие тонзиллита. Вызванная патология характеризовалась, прежде всего, местными изменениями лимфатических узлов - гиперплазией и увеличением количества фолликулов с герминативными центрами размножения. Препарат сравнения диклофенак в дозе 11 мг/кг не оказал эффекта, т.к. по всем исследуемым показателям данная группа практически не отличалась от контрольной, при этом смертность в данной группе составила 29%. Дексаметазон в дозе 5 мг/кг оказал преимущественно токсическое и иммуносупрессивное действие.
Применение исследуемого препарата глутарилгистамин в дозах 9 и 27 мг/кг сопровождалось менее выраженным отеком ткани пораженных лимфатических узлов, особенно во втором случае. Кроме того, в группе животных, получавших глутарилгистамин в дозе 27 мг/кг, наблюдалось уменьшение площади герминативных центров фолликулов, а общий белок приближался к уровню интактной группы.
Пример 3. Эффективность глутарилгистамина для лечения бронхиолита и пневмонии
Изучение терапевтической эффективности глутарилгистамина проводили на экспериментальной модели острого бронхиолита. Экспериментально изучена терапевтическая эффективность глутарилги- 7 029461
стамина на экспериментальной модели острого бронхиолита, индуцированного эндотрахеальным введением через зонд липополисахарида (ЛСП) лабораторным крысам породы ШЧаг. К зонду присоединяли шприц с приготовленным раствором ЛПС (500 мкг на 1 животное, растворенный в 200 мкл 0,9% раствора ЫаС1 |Ν;·ι11ιοη5 А.В. с1 а11., 1998]). После введения раствора ЛПС осуществляли еще 5-7 механических движений поршнем шприца для лучшего распределения ЛПС в дыхательных путях. После описанной манипуляции животные оставались под визуальным контролем в течение 2-х часов с целью выявления осложнений введения.
Препаратом сравнения служил дексаметазон в дозе 5 мг/кг.
Выявлено, что введение ЛПС вызывало мощную реакцию различных отделов нижних дыхательных путей, начальные стадии которой соответствовали острому бронхиолиту с быстрым прогрессированием в дальнейшем в острую пневмонию различной степени тяжести: от мелкоочаговой до крупноочаговой сливной пневмонии с распадом. ЛПС-индуцированное повреждение легких вызывало как системную, так и местную реакции, проявляющиеся интерстициальным отеком. При ежедневном внутрижелудочном введении глутарилгистамина наблюдалось снижение гистологических признаков выраженности пневмонии.
Гистология и морфометрия
Осуществлялось изучение образцов левого легкого на уровне средней трети (ворот легкого) и верхушек для изучения как дыхательной, так и воздухопроводящей частей. С подготовленных стандартным способом парафиновых блоков делались срезы толщиной 4-6 мкм, окрашивались гематоксилином и эозином для выявления типовых патологических процессов и изучения необходимых параметров с помощью световой микроскопии. Для анализа гистологического строения легкого всех животных материал брался на уровне ворот и верхушки с целью изучения воздухопроводящей и дыхательной частей.
Легкие интактных животных не имели макроскопических и микроскопических признаков повреждения, бронхи и бронхиолы выстланы однослойным эпителием. Вокруг крупных бронхов наблюдалось перибронхиальная инфильтрация, являющаяся вариантом нормы. В просветах бронхов и бронхиол не отмечалось экссудата и клеточного детрита, характерных для деструктивных процессов в ткани. Респираторные отделы выглядели воздушными, большая часть альвеолярных стенок не утолщена. Признаков серозного или геморрагического экссудата в альвеолярных полостях не обнаруживалось.
Морфологические изменения контрольных животных на разных сроках от начала введения ЛПС характеризовались отчетливой тенденцией к прогрессированию повреждений в динамике и увеличением степени повреждения, а также его общей площади. Так, основным патоморфологическим явлением на 1-е сутки было наличие перибронхиальной и бронхиальной инфильтрации средних и мелких бронхов, а также бронхиол, что позволяет установить наличие бронхиолита у данных животных. Также у данных животных на 1-е сутки был выражен интерстициальный отек с инфильтрацией и утолщением межальвеолярных перегородок. В некоторых случаях наблюдалась выраженная альвеолярная инфильтрация, расширение и полнокровие сосудов, диапедез эритроцитов и геморрагии.
На вторые сутки после индукции бронхиолита наблюдались признаки усиления патологического процесса. Так, выявлена большая степень интерстициальной инфильтрации, приводящая к снижению общей площади дыхательной поверхности. Эти процессы свидетельствуют о переходе в стадию повреждения легких.
На фиг. 1 показана выраженность интерстициального отека (в баллах) в динамике при введении ЛПС интратрахеально.
* - различия статистически значимы по сравнению с группой контроля при р<0,05.
Через 72 ч после введения ЛПС гистологическая картина характеризовалась еще большим повреждением респираторной части с формированием крупных очагов сливной пневмонии как вокруг бронхов и бронхиол, так и на расстоянии от них, занимая в некоторых случаях до 50% всего среза легкого, резко снижая площадь дыхательной поверхности.
Динамика изменений в легких после введения ЛПС, выраженная полуколичественно (выраженность интерстициального отека в баллах) или в процентном соотношении поврежденной части среза легкого, представлена на фиг. 1, 2, 3.
Интерстициальный отек легких представляет собой утолщение межальвеолярных перегородок за счет экссудации, а также инфильтрации клетками крови, которые в дальнейшем могут переходить и в межальвеолярное пространство. При увеличении степени интерстициального отека уменьшается общая площадь дыхательной поверхности за счет уменьшения объема альвеол, приводя к дыхательной недостаточности. Наиболее выраженная степень интерстициального отека в контроле наблюдалась на вторые сутки после введения ЛПС, хотя и в другие сутки была достаточно высокой.
На фиг. 2 представлена степень распространенности альвеолярной инфильтрации, выраженная в % от общей площади среза легкого, в динамике при введении ЛПС интратрахеально.
* - различия статистически значимы по сравнению с группой контроля при р<0,05.
Из данной фигуры видно, что на 1-е сутки после интратрахеального введения ЛПС выраженность повреждений в легких составляла около 30% с некоторым снижением на вторые сутки и повышением на
- 8 029461
третьи.
На фиг. 3 показана выраженность диапедеза эритроцитов (в % от среза легкого) в динамике при введении ЛПС интратрахеально.
* - различия статистически значимы по сравнению с группой контроля при р<0,05.
Как уже было описано выше, после интратрахеального введения ЛПС был также выявлен выход эритроцитов в просвет альвеол. В динамике этот процесс представлен на фиг. 3, из которого видно постепенное снижение диапедеза с минимумом на 3-и сутки.
На 2-3 сутки после индукции введения ЛПС крысы группы препарата сравнения чувствовали себя несколько хуже по сравнению с контрольными животными. Это проявлялось в большей их вялости, меньшей реакцией на экспериментатора, неопрятности шерсти, наличии корочек под глазами. У некоторых из них, так же как и в контроле, наблюдалась сильная прогрессирующая одышка, заканчивающаяся летальным исходом. Причиной смерти таких животных, по-видимому, являлась также острая геморрагическая пневмония, осложненная шоком с соответствующими морфологическими изменениями, описанными выше.
У оставшихся крыс наблюдались изменения в легких, характерные для острого повреждения легких, однако выраженные в гораздо меньшей степени по сравнению с контролем. Так, выраженность интерстициального отека (фиг. 1) была немного меньше на первые и вторые сутки, а на третьи она была вдвое меньше контрольных значений. Площадь альвеолярной инфильтрации (фиг. 2) была также изначально меньшей, при этом на 2-е и 3-й сутки разница с контрольными животными была статистически значимой. Вместе с тем, на первые сутки наблюдался повышенный диапедез эритроцитов (фиг. 3, 4), практически не отличающийся от контроля, снижавшийся на вторые сутки и с минимальным значением на третьи.
На фиг. 4 показан срез легких экспериментальных животных (дексаметазон 5 мг/кг) через 24 ч после введения ЛПС. Усиление диапедеза эритроцитов.
На фиг. 5 показан срез легких экспериментальных животных (дексаметазон 5 мг/кг) через 72 ч после введения ЛПС. Уменьшение перибронхиальной инфильтрации и интерстициального отека.
На всех сроках при применении каждой из исследованных дозировок глутарилгистамина геморрагические явления в легких были выявлены в значительно меньшей степени по сравнению с контролем и дексаметазоном.
При введении глутарилгистамина в дозе 27 мг/кг выявлено снижение интерстициального отека на 1-е и на 3-и сутки как по сравнению с контролем (фиг. 6, 7). Также наблюдалось значительное снижение альвеолярной инфильтрации, начиная со вторых суток с сохранением результата вплоть до 3-их, где снижение было статистически значимым по сравнению с группой контроля.
На фиг. 6 показан срез легких экспериментальных животных (глутарилгистамин 27 мг/кг) через 24 ч после введения ЛПС. Уменьшение перибронхиальной инфильтрации и интерстициального отека.
На фиг. 7 показан срез легких экспериментальных животных (глутарилгистамин 27 мг/кг) через 72 ч после введения ЛПС. Уменьшение пери - и внутрибронхиолярной инфильтрации, интерстициального отека.
Таким образом, анализируя различные исследуемые показатели, было выявлено защитное действие глутарилгистамина при моделировании бронхиолита путем эндотрахеального введения липополисахарида.
Интратрахеальное введение ЛПС вызывало мощные повреждения различных отделов нижних дыхательных путей. Начальные стадии повреждения соответствовали острому бронхиолиту с характерными признаками : наличием экссудата с клеточным компонентом внутри воздухопроводящих путей, а также инфильтратом перибронхиолярной и перибронхиальной областей. В дальнейшем поражение быстро прогрессировало и перерастало в острую пневмонию различной степени тяжести: от мелкоочаговой до крупноочаговой сливной пневмонии с распадом. ЛПС-индуцированное повреждение легких вызывало как системную, так и местную реакции, проявляющиеся интерстициальным отеком.
При сравнении с дексаметазоном, глутарилгистамин обладал явными преимуществами, заключающимися в меньшей выраженности побочных эффектов, присущих глюкокортикоидным гормонам. Ежедневное внутрижелудочное применение глутарилгистамина в дозе 27 мг/кг снижало гистологические признаки интерстициального отека и геморрагические явления в ткани легких.
Пример 4. Эффективность глутарилгистамина для лечения тонзиллита
Проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование терапевтической эффективности глутарилгистамина при лечении больных лакунарной ангиной.
Под наблюдением находилось 60 пациентов. Рандомизацию на две группы осуществляли методом случайной выборки по мере поступления больных в стационар. Больные I группы (30 пациентов) получали глутарилгистамин по 90 мг (1 капсула) в сутки в течение 5 дней (курсовая доза составила 450 мг) и стандартную терапию, включающую антибактериальные (пенициллин по 1 гр.х4 раза в/м или цефазолин по 1 гр.х3 раза в/м в течение 7 дней), патогенетические и симптоматические средства. Больные II группы (30 пациентов) получали только стандартную терапию.
- 9 029461
Лабораторные исследования включали клинический анализ крови, определение С-реактивного белка, микробиологический анализ мазка с миндалин. Оценка лабораторных данных проводилась на 6-е сутки лечения.
Критериями клинической эффективности глутарилгистамина были сроки нормализации температуры; сроки исчезновения симптомов интоксикации; динамика воспалительных изменений в ротоглотке; динамика изменений лабораторных показателей (клинический анализ крови, С-реактивный белок ); возникновение осложнений (паратонзиллит, паратонзиллярный абсцесс); динамика симптомов, оцениваемых пациентом и исследователем по 4-х бальной шкале (головная боль, слабость, боль в горле, гнойные наложения на миндалинах, кашель, ринит): 0 баллов - отсутствие симптома, 1 - минимальная выраженность симптома, 2 - умеренная выраженность симптома, 3 - максимальная выраженность симптома.
Контрольными точками оценки эффективности препарата являлись 3, 6 и 8 сутки лечения. Нормализация температуры тела, отсутствие гнойных наложений на миндалинах, лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига являлись критериями для прекращения антибактериальной терапии.
Статистическая обработка полученных результатов
Значения количественных переменных представлялись в виде: М±ЗЕ, где М - среднее значение, ЗБ стандартная ошибка среднего. Для подтверждения достоверности различий величин использовались различные модификации теста χ2; различия между параметрами считались достоверными при р<0,05. Вычисления проводились с использованием программного пакета З!а! §ой З1ай§йс§ 6.0.
Результаты и обсуждение
В исследовании приняли участие 60-мужчин в возрасте 18-56 лет (24,6±1,0 лет), у которых от появления первых симптомов до начала лечения прошло не более 48 ч (34,9±1,2 ч). Заболевание у всех больных протекало в среднетяжелой форме.
Определялась гипертрофия миндалин до 1-2 степени, их отечность, гнойные наложения в лакунах. У всех пациентов имел место регионарный лимфаденит.
Микрофлора миндалин была представлена β-гемолитическим стрептококком не группы - А, зеленящим стрептококком, клебсиеллой, нейссерией и их сочетаниями.
Анализ демографических данных, продолжительности заболевания до начала лечения, этиологии респираторных заболеваний и частоты клинических симптомов показал отсутствие достоверных различий в сравниваемых группах пациентов, получавших комплексное лечение стандартной терапией и глутарилгистамином (I группа) и только стандартную терапию (II группа).
В первой группе пациентов, получавших в составе комплексного лечения глутарилгистамин, через 24 ч температура тела нормализовалась у 69,2%. Во второй группе, на фоне стандартной терапии - у 33,3%. Через 24-36 ч от начала лечения температура нормализовалась у 90,0 и 53,3% соответственно (табл. 8). Среднее значение максимальной суточной температуры тела в контрольных точках (24 и 48 ч лечения) имели статистически значимые различия в сравниваемых группах (р<0,05; фиг. 8-13).
Таблица 8. Сроки нормализации температуры тела у больных ангиной при различных видах лечения (п=60) __
Срок нормализации температуры Лечение р*
Стандартная терапия + Глутарилгистамин (I группа ; п=30) Стандартная терапия (И группа ; п=30)
количество % количество %
1-1,5 сут . 27 90,0 16 53,3 0,002
2 сут . 1 3,3 9 30,0
3 сут . 2 6,7 4 13,3
4 сут . 0 0 1 3,3
* - для оценки наличия достоверной тенденции более поздней нормализации температуры в группе стандартной терапии в сравнении с терапией, использующей глутарилгистамин, применялся тест χ2 Мантеля-Хензеля для тенденции.
Межгрупповое сравнение количественных значений температуры тела также показало статистически значимую более позднюю нормализацию температуры в группе стандартной терапии (р=0,002).
Анализ продолжительности симптомов интоксикации и локальных изменений в ротоглотке (табл. 9) показывает преимущество лечения глутарилгистамином в комплексе с антибиотиками в сравнении со стандартной терапией. Наблюдалось достоверное сокращение продолжительности основных симптомов ангины: сроков очищения миндалин от гнойных наложений (р=0,007) и боли в горле (р=0,003).
- 10 029461
Таблица 9. Продолжительность основных клинических симптомов у больных ангиной при различных видах лечения
Симптом Средняя продолжительность, сут. Р*
Стандартная терапия + глутарилгистамин (I группа; п-30) Стандартная терапия (II группа; п=30)
М+5Е М+БЕ
Головная боль 1,0+0,1 1,1+0,2 0,33
Слабость 1,2+0,1 1,5+0,2 0,07
Боль в горле 1,6+0,2 2,4+0,2 0,003
Гнойные наложения в лакунах 1,8+0,1 2,8+0,2 0,007
*- для оценки различий средних значении продолжительности симптомов в двух группах терапии использовался ΐ-критерий Стьюдента для количественных данных
Период до разрешения основных симптомов ангины (лихорадки, головной боли, боли в горле, гнойных наложений в лакунах, кашля) в группе пациентов, получавших глутарилгистамин, был менее продолжительным по сравнению с группой стандартной терапии. Кроме того, в соответствие с субъективной оценкой симптомов в баллах у пациентов, получавших глутарилгистамин, были отмечены достоверные различия выраженности головной боли (фиг. 8), слабости (фиг. 9), боли в горле (фиг. 10), интенсивности гнойных наложений (фиг. 11), кашля (фиг. 12) и ринита (фиг. 13).
У всех больных в сыворотке крови до лечения определялся повышенный уровень С-реактивного белка, среднее значение концентрации которого снижалось более выражено в группе больных, получавших глутарилгистамин (на 6-ой день - контрольная точка "после лечения" - в 48 раз), по сравнению с группой стандартной терапии (в 12 раз) (табл. 10).
Таблица 10. Средние концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови у больных ангиной при
* - для оценки межгрупповых различий средних значений использовался ΐ-критерий
Глутарилгистамин хорошо переносился пациентами. Нежелательные явления и вторичные осложнения (паратонзиллит, абсцесс) отсутствовали у пациентов обеих групп.Время лечения в стационаре пациентов I группы было на сутки короче по сравнению со II группой (6,7 и 7,6 сут., соответственно).
Исследование эффективности глутарилгистамина в комплексном лечении ангины показало высокую эффективность и четкие преимущества сочетанного применения глутарилгистамина и β-лактамных антибиотиков
Применение глутарилгистамина в комплексном лечении приводило к достоверному по сравнению со стандартной терапией сокращению периода и уровня лихорадки, уменьшению выраженности симптомов интоксикации, а также более быстрому разрешению изменений в миндаликовой ткани, что способствовало сокращению сроков болезни и сроков пребывания пациентов в стационаре.
Глутарилгистамин имеет отличный профиль безопасности, нежелательные явления не выявлены ни в одном случае.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и синергических эффектах при сочетанном применении антибактериальных средств и глутарилгистамина
- 11 029461
Пример 5. Эффективность глутарилгистамина для лечения острого респираторного дистресссиндрома (ОРДС)
В данном примере использовалось внутривенное введение животным липополисахарида (ЛПС) как наиболее приемлемая модель острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) для изучения его патогенеза, патоморфологических изменений и последствий. Исследуемый препарат глутарилгистамин вводился до 9-х суток включительно после первого введения ЛПС, т.е., всего глутарилгистамин вводился 12 дней (3 дня до индукции ОРДС и 9 раз во время и после индукции). Исключение составило введение дексаметазона, поскольку согласно данным литературы и инструкции по применению, длительное введение стероидных противовоспалительных средств может приводить к тяжелым побочным эффектам. Вследствие этого введение дексаметазона было осуществлено по следующей схеме: за 49, 24 и 1 час до индукции ОРДС в дозе 5 мг/кг, 3 суток после первой инъекции ЛПС в той же дозе и отмена препарата с постепенным снижением в течение 3-х суток. Таким образом, дексаметазон вводился 9 раз.
Смертность животных, получавших ЛПС внутривенно в дозе 7,5 мг/кг, составила 70% за 8 дней. При этом большая часть - 60% - погибла в течение первых суток, а именно, начиная с 4 до 12-16 ч после инъекции ЛПС. Гибель животных, получавших глутарилгистамин и дексаметазон, была различной, однако большая часть из них также погибала на 1-е сутки, примерно в один промежуток времени (табл. 11).
Таблица 11. Показатели выживаемости, смертности и индекса защиты разных доз глутарилгистамина и препарата сравнения дексаметазона
ОРДС (смертность)
Группа Общее кол-во Погибшие Ме (%) 8 (%) ΙΡ (%)
Контроль 10 7 70 30 0,0
Глутарилгистамин 0,5 мг/кг 10 3 30 70 57,1
Глутарилгистамин 3 мг/кг 10 5 50 50 28,6
Глутарилгистамин 9 мг/кг 10 4 40 60 42,9
Глутарилгистамин 18 мг/кг 10 5 50 50 28,6
Глутарилгистамин 27 мг/кг 10 2 20 80 71,4
Глутарилгистамин 45 мг/кг 10 5 50 50 28,6
Дексаметазон 5 мг/кг 10 5 50 50 28,6
Наименьшая гибель на первые сутки наблюдалась в группах крыс, получавших глутарилгистамин в дозах 0,5 и 27 мг/кг. Индекс защиты составил 57,1 и 71,4% для глутарилгистамина в дозах 0,5 и 27 мг/кг соответственно.
Таблица 12. Показатели выживаемости, смертности и индекса защиты разных доз глутарилгистамина и препарата сравнения дексаметазона
ОРДС
Группа Общее кол -во Погиб шие М (%) 5(%) ΙΡ (%)
Контроль 24 8 33,3 66,7 0,0
Глутарилгистамин 0,5 мг/кг 24 3 12,5 87,5 62,5
Глутарилгистамин 27 мг/кг 24 2 8,3 91,7 75,0
Дексаметазон 5 мг/кг 24 3 12,5 87,5 62,5
На данном этапе животные получали ЛПС в более низкой дозе, однако более продолжительное время. На первые и вторые сутки им было внутривенно введено по 2 мг/кг, на третьи и четвертые - 3 и 4 мг/кг соответственно. Максимальная гибель, так же как и при однократном введении ЬИ70, приходилась на первые сутки. К восьмым суткам общая гибель составила 33%. Индекс смертности, выживаемости и защиты представлены в табл. 12.
Так смертность животных на фоне применения глутарилгистамина в дозах 0,5 и 27 мг/кг составила 12,5 и 8,3%, а индекс защиты 62,5 и 75% соответственно. Гибель животных, получавших дексаметазон, в течение первых трех суток составила 0%, а, начиная с 4-х суток, погибло 8% и на 4-е еще 4%, таким образом, гибель на фоне применения дексаметазона составила 12,5%, а индекс защиты 62,5%.
В легких наблюдалась типичная для острого респираторного дистресс -синдрома картина повреждения. Наиболее выражена она была через 4 ч после введения ЛПС. Однако уже через 2 ч наблюдался интерстициальный отек с утолщением межальвеолярных перегородок, альвеолярный отек с выпотом экссудата в альвеолы, формированием "гиалиновых мембран" и наличием незначительной альвеолярной инфильтрации. Также наблюдался массивный диапедез эритроцитов, а в некоторых случаях и геморрагии, гиперемия и застой в мелких и средних сосудах, перивазальный отек и перивазальная инфильтрация.
- 12 029461
На первые сутки у контрольных животных также наблюдались подобные явления, выраженные, однако, в меньшей степени, чем через 4 ч. Наибольшие микроскопические изменения в легких, соответствующие ОРДС, наблюдались у погибших и погибающих животных. Также у данных крыс наблюдалось повреждение и других органов: печени, почек, кишечника, в более или менее выраженной степени, подтверждающие развитие синдрома полиорганной недостаточности
При оценке результатов было выявлено, что смертность была минимальной при использовании глутарилгистамина в дозе 0,5 мг/кг (30% за 8 суток) и 27 мг/кг (20%), индекс защиты при этом был 57,1% и 71,4% соответственно. Обращает на себя внимание смертность животных при применении дексаметазона в дозе 5 мг/кг. Основная гибель контрольных животных и крыс, получавших препараты, приходилась на 1-е сутки, а точнее в первые 16 ч после внутривенной инъекции ЛПС. На фоне введения дексаметазона в течение первых 3-х суток не было зафиксировано гибели крыс данной группы. Однако после отмены дексаметазона (введение всех препаратов прекращалось на 3-й сутки после введения ЛПС) с 4-х суток наблюдалась интенсивная, практически ежедневная гибель животных. Таким образом, индекс защиты составил 28,6%. Такая же картина наблюдалась и во втором этапе эксперимента, когда гибель животных группы дексаметазона была отсроченной и наблюдалась, начиная с 4-х суток. Это, по-видимому, было связано с побочными эффектами дексаметазона, в частности, с присоединением вторичной инфекции на фоне снижения иммунитета. Присоединение вторичной инфекции проявлялось, в частности, при вскрытии таких животных, когда в их легких наблюдалось образование множественных абсцессов.
На втором этапе эксперимента оценивались как смертность животных с вычислением индекса защиты, так и более узкие показатели, направленные на установление специфической защиты глутарилгистамина при ОРДС. Как уже было описано выше, для второго этапа была взята меньшая доза ЛПС, составляющая ЬО30. Кроме того, ЛПС вводился ежедневно в течение 4-х дней. Данным способом введения преследовалась цель максимального повреждения именно легких для последующей оценки возможного защитного действия глутарилгистамина
При анализе смертности животных на фоне многократного введения ЛПС было выявлено, что индекс защиты глутарилгистамина в дозе 27 мг/кг был несколько выше по сравнению с дозой 0,5 мг/кг и составлял 75 и 62,5% соответственно. Это практически совпадало с данными первого этапа эксперимента и свидетельствует о высокой активности глутарилгистамина при данной патологии. Индекс защиты дексаметазона составил 62,5%.
Поскольку смертность на фоне приема глутарилгистамина была намного меньше по сравнению с контролем, можно утверждать, что и полиорганная недостаточность была выражена меньше. Таким образом, на основании экспериментальных данных, полученных при моделировании острого респираторного дистресс-синдрома у крыс путем однократного и многократного внутривенного введения липополисахарида, показана специфическая терапевтическая активность глутарилгистамина в шести исследуемых дозировках (0,5 ,3,9, 18, 27 и 45 мг/кг) при многократном внутривенном введении ЛПС в дозе ЬО30 соответственно. Эффективность применения данного средства, в сочетании с менее выраженными побочными эффектами по сравнению с дексаметазоном, позволяет сделать заключение о преимуществе его применения по сравнению со стероидными противовоспалительными средствами.
Пример 6. Эффективность глутарилгистамина в сочетании с левофлоксацином в условиях стафилококкового сепсиса и коли-сепсиса мышей
В данном примере приведено исследование активности глутарилгистамина в сочетании с левофлоксацином в условиях стафилококкового сепсиса и коли-сепсиса мышей.
Испытуемым препаратом являлся глутарилгистамин в дозах 15, 30 и 45 мг/кг. Растворы испытуемых препаратов для орального введения готовили ех 1ешроге. В качестве терапевтического препарата использовали левофлоксацин (при оральном способе введения), как наиболее экспериментально изученный, давно зарекомендовавший себя в клинической практике антибиотик.
В качестве инфекционного агента использовали §1арЬу1ососси8 аигеик (штамм 10, адаптированный к мышам). Мышей инфицировали внутривенно.
Первоначально определялась летальная доза (ЬО100) стафилококка для данной линии мышей конкретного веса при внутривенном пути заражения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. Летальная доза составляла 3х108 КОЕ/мышь. Далее определяли ΕΌ50 (50% эффективная доза) левофлоксацина для стафилококка, взятого в летальной дозе. С этой целью мышей рассаживали в клетки по 10 шт. и заражали летальной дозой стафилококка. Через 1 ч каждой группе мышей орально вводили левофлоксацин в дозах 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 мг/кг. В качестве контроля взята группа мышей, зараженных летальной дозой стафилококка без лечения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. ΕΌ50 левофлоксацина составляла 2,65 мг/кг (в опыте 2,5 мг/кг).
Следующим этапом работы было изучение комплексного применения глутарилгистамина с левофлоксацином на модели стафилококкового сепсиса мышей.
Для эксперимента мышей рассаживали в клетки по 10 шт. в следующие группы :
1. Контроль летальной дозы стафилококка
2. Стафилококк + Левофлоксацин 2,5 мг/кг
3. Стафилококк + Глутарилгистамин 15 мг/кг
- 13 029461
4. Стафилококк + Глутарилгистамин 30 мг/кг
5. Стафилококк + Глутарилгистамин 45 мг/кг
6. Стафилококк + Глутарилгистамин 15 мг/кг + Левофлоксацин 2,5 мг/кг
7. Стафилококк + Глутарилгистамин 30 мг/кг + Левофлоксацин 2,5 мг/кг
8. Стафилококк + Глутарилгистамин 45 мг/кг + Левофлоксацин 2,5 мг/кг
В течение 5 дней группам № 3, 4, 5, 6, 7, 8 вводили глутарилгистамин орально ежедневно в соответствующих дозах. Через 5 дней всем группам мышей вводили внутривенно 8^арйу1ососсиз аигеиз в летальной дозе в объеме 0,2 мл. Через 1 ч после заражения мышам в группах № 2, 6, 7 и 8 вводили орально левофлоксацин в дозе 2,5 мг/кг в объеме 0,2 мл. После заражения и введения левофлоксацина мышам в группах 3-8 продолжали вводить глутарилгистамин еще 5 дней. За время эксперимента за животными проводилось ежедневное наблюдение, учет гибели (см. табл. 13).
В качестве инфекционного агента использовали ЕзсйепсЫа сой (штамм 4300, адаптированный к мышам, из коллекции Института). Мышей инфицировали внутривенно.
Первоначально определялась летальная доза (ЬИ100) ЕзсйепсЫа сой для данной линии мышей конкретного веса при внутривенном пути заражения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. Летальная доза составляла 4х108 КОЕ/мышь. Далее определяли ЕИ50 (50% эффективная доза) левофлоксацин для ЕзсйепсЫа сой, взятой в летальной дозе. С этой целью мышей рассаживали в клетки по 10 шт. и заражали летальной дозой ЕзсйепсЫа сой. Через 1 ч каждой группе мышей орально вводили левофлоксацин в дозах 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 мг/кг. В качестве контроля присутствовала группа мышей, зараженных летальной дозой ЕзсйепсЫа сой без лечения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. ЕИ50 левофлоксацина составляла 2,97 мг/кг (в опыте 3 мг/кг).
Следующим этапом работы было изучение комплексного применения глутарилгистамина с левофлоксацином на модели коли-сепсиса мышей.
Для эксперимента мышей рассаживали в клетки по 10 шт. в следующие группы:
9. Контроль летальной дозы ЕзсйепсЫа сой
10. ЕзсйепсЫа сой + Левофлоксацин 3 мг/кг
11. ЕзсйепсЫа сой + Глутарилгистамин 15 мг/кг
12. ЕзсйепсЫа сой + Глутарилгистамин 30 мг/кг
13. ЕзсйепсЫа сой + Глутарилгистамин 45 мг/кг
14. ЕзсйепсЫа сой + Глутарилгистамин 15 мг/кг + Левофлоксацин 3 мг/кг
15. ЕзсйепсЫа сой + Глутарилгистамин 30 мг/кг + Левофлоксацин 3 мг/кг
16. ЕзсйепсЫа сой + Глутарилгистамин 45 мг/кг + Левофлоксацин 3 мг/кг
В течение 5 дней группам № 3, 4, 5, 6, 7, 8 вводили глутарилгистамин орально ежедневно в соответствующих дозах. Через 5 дней всем группам мышей вводили внутривенно ЕзсйепсЫа сой в летальной дозе в объеме 0,2 мл. Через 1 ч после заражения мышам в группах № 2, 6, 7 и 8 вводили орально левофлоксацин в дозе 3 мг/кг в объеме 0,2 мл. После заражения и введения левофлоксацина мышам в группах 3-8 продолжали вводить глутарилгистамин еще 5 дней. За время эксперимента за животными проводилось ежедневное наблюдение, учет гибели (см. табл. 14).
Таблица 13. Определение активности глутарилгистамина в сочетании с левофлоксацином на модели
стафилококкового сепсиса мышей
Испытуемые препараты Доза, мг/кг Дни опыта (числитель - павшие животные, знаменатель - выжившие) Гибель (%) Выживаемость (%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
81. а. + Лев. 2,65 0/10 0/10 1/9 2/8 4/6 4/6 4/6 5/5 5/5 5/5 50 50
81.а. + Глутарилгист амин 15 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 3/7 4/6 6/4 7/3 8/2 80 20
30 0/10 0/10 0/10 1/9 3/7 4/6 6/4 7/3 7/3 7/3 70 30
45 0/10 0/10 1/9 2/8 4/6 5/5 7/3 8/2 8/2 8/2 80 20
51.а. + Лев. + Глутарилгист амин 2,65+15 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 2/8 2/8 2/8 10 80
2,65+30 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0 100
2,65+45 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 1/9 1/9 1/9 1/9 1/9 0 90
Контроль 31.а. Летальная доза 0/10 0/10 2/8 3/7 5/5 7/3 8/2 10/0 10/0 10/0 100 0
При анализе данной таблицы видно, что на 3 сутки была зафиксирована первая гибель в группе контроля, в группе 81.а + Глутарилгистамин 45 мг/кг и в группе 81.а + Лев. На 4 сутки гибель продолжалась в контроле, а также наблюдалась в группах 81.а + Глутарилгистамин и во всех дозах в группе 81.а + Лев. Наибольшая гибель наблюдалась в контроле и в опытных группах на 5, 6 и 7 сутки опыта. В группах 81.а + Глутарилгистамин + Лев. на 5 сутки пала 1 мышь (в дозе 45 мг/кг); в дозе 30 мг/кг гибели не отмечалось в течение всего опыта. В контроле последняя мышь пала на 8 сутки опыта. К 10 суткам опыта выживаемость составляла: в группе 81.а + Лев. - 50%, в группах 81.а + Глутарилгистамин в дозе 15 мг/кг 20%; в дозе 30 мг/кг - 30%; в дозе 45 мг/кг -20%. В группах 81.а + Глутарилгистамин + Лев. в дозе 15 мг/кг - 80%; в дозе 30 мг/кг - 100%; в дозе 45 мг/кг - 90%.
- 14 029461
Таблица 14. Определение активности глутарилгистамина в сочетании с левофлоксацином на модели коли-сепсиса мышей
глутарилгистамин 45 мг/кг. На 3 сутки гибель отмечалась в контроле, а также продолжалась в группе Е.соН + Глутарилгистамин 45 мг/кг. На 4 сутки продолжалась гибель в группе контроля и во всех дозах в группах Е.соН + Глутарилгистамин. Наибольшая гибель наблюдалась в контроле и в опытных группах на 5, 6, 7 и 8 сутки опыта. В группах Е.соН + Глутарилгистамин + Лев. На 6 сутки пала 1 мышь (в дозах 30 и 45 мг/кг). В контроле последняя мышь пала на 7 сутки опыта. К 10 суткам опыта выживаемость составляла: в группе Е.соН + Лев. - 50%, в группах Е.соН + Глутарилгистамин в дозе 15 мг/кг - 20%; в дозе 30 мг/кг - 20%; в дозе 45 мг/кг - 10%. В группах Е.соН + Глутарилгистамин + Лев. в дозе 15 мг/кг - 90%; в дозах 30 и 45 мг/кг - 80%.
Глутарилгистамин в диапазоне доз от 15 до 45 мг/кг при комплексной терапии повышает эффективность левофлоксацина при стафилококковом сепсисе - с 50 до 80-100% выживаемости; при колисепсисе - с 50 до 80-90%, что говорит о его выраженных потенцирующих свойствах.
Рассматривая эффект от применения различных доз глутарилгистамина в комплексной терапии, можно заключить, что оптимальной, очевидно, является доза 30 мг/кг. Наибольший эффект в сочетании с левофлоксацином - 100% выживаемости при стафилококковом сепсисе и 90% при коли-сепсисе.
Полученные результаты использования глутарилгистамина в комплексе с левофлоксацином на чувствительных штаммах дают возможность утверждать о его потенцирующем действии на штаммах с пониженной чувствительностью к антибиотикам и резистентных штаммах типа метициллин-резистентного золотистого стафиллококка (ΜΚ8Ά).
Пример 7. Эффективность совместного применения глутарилгистамина и ампициллина на модели стафилококкового сепсиса мышей
Лабораторные животные до начала исследования содержались 14 дней для адаптации при групповом содержании в клетках. Во время этого периода у животных каждый день контролировали клиническое состояние путем визуального осмотра. Животные с обнаруженными в ходе осмотра отклонениями в экспериментальные группы включены не были.
Перед началом исследования животные, отвечающие критериям включения в эксперимент, были распределены на группы.
В экспериментальные группы были отобраны животные без признаков отклонений внешнего вида случайным образом, так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения более чем на 10%.
Испытуемым препаратом являлся глутарилгистамин в дозах 15, 30 и 45 мг/кг. Растворы испытуемых препаратов для орального введения готовили ех 1ешроге. В качестве терапевтического препарата использовали ампициллин (при внутривенном способе введения), как наиболее экспериментально изученный, давно зарекомендовавший себя в клинической практике антибиотик.
В качестве инфекционного агента использовали 81арНу1ососси§ аигеиз (штамм 10, адаптированный к мышам). Мышей инфицировали внутривенно.
Первоначально определялась летальная доза (ЬО100) стафилококка для данной линии мышей конкретного веса при внутривенном пути заражения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. Летальная доза составляла 3х108 КОЕ/мышь. Далее определяли ЕЭ50 (50% эффективная доза) ампициллина для стафилококка, взятого в летальной дозе. С этой целью мышей рассаживали в клетки по 10 шт. и заражали летальной дозой стафилококка. Через 1 ч каждой группе мышей внутривенно вводили ампициллина в дозах 10, 20, 30, 40, 50 мг/кг. В качестве контроля присутствовала группа мышей, зараженных летальной дозой стафилококка без лечения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. ЕЭ50 ампициллина составляла 17,3 мг/кг (в опыте 20 мг/кг).
За животными наблюдали в течение 10 дней, ежедневно учитывали гибель.
Следующим этапом работы было изучение комплексного применения глутарилгистамина с ампициллином на модели стафилококкового сепсиса мышей.
- 15 029461
Для эксперимента мышей рассаживали в клетки по 10 шт. в следующие группы :
Контроль летальной дозы стафилококка
Стафилококк + Ампициллин 20 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 15 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 30 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 45 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 15 м г/кг + Ампициллин 20 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 30 м г/кг + Ампициллин 20 мг/кг
Стафилококк + Глутарилгистамин 45 мг/кг + Ампициллин 20 мг/кг
В течение 5 дней группам № 3, 4, 5, 6, 7, 8 вводили глутарилгистамин орально ежедневно в соответствующих дозах. Через 5 дней всем группам мышей вводили внутривенно 31арйу1ососси§ аигеиь в летальной дозе в объеме 0,2 мл. Через 1 ч после заражения мышам в группах № 2, 6, 7 и 8 вводили внутривенно ампициллин в дозе 20 мг/кг в объеме 0,2 мл. После заражения и введения ампициллина мышам в группах 3-8 продолжали вводить глутарилгистамин еще 5 дней. За время эксперимента за животными проводилось ежедневное наблюдение, учет гибели.
Таблица 15. Определение активности глутарилгистамина в сочетании с ампициллином на модели стафилококкового сепсиса мышей
Испытуемые препараты Доза, мг/кг Дни опыта . (числитель - павшие животные, знаменатель - выжившие) Гибель (%) Выживаемость (%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
δϊ. а. + Амп. 20 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 3/7 4/6 4/6 5/5 5/5 50 50
δ+а. + Глутарилгист амин 15 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 4/6 5/5 6/4 6/4 7/3 70 30
30 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 3/7 4/6 6/4 7/3 7/3 70 30
45 0/10 0/10 1/9 1/9 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 80 20
81.а. + Амп. + Глутарилгист амин 20+15 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 1/9 1/9 1/9 1/9 10 90
20+30 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 о/ю 0/10 0/10 0 100
20+45 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0 100
Контроль 8Ьа. Летальная доза 0/10 0/10 1/9 3/7 4/6 6/4 8/2 10/0 10/0 10/0 100 0
Следует отметить, что ампициллин в опыте использовался в 50% эффективной дозе (ΕΌ50), так как только при этом можно зафиксировать положительное или отрицательное действие глутарилгистамина
При анализе данной таблицы видно, что на 3 сутки была зафиксирована первая гибель в группе контроля и в группе ЗГа + глутарилгистамин 45 мг/кг. На 4 сутки гибель продолжалась в контроле, а также наблюдалась в группах ЗГа + Амп. и во всех дозах в группах ЗГа + глутарилгистамин. Наибольшая гибель наблюдалась в контроле и в опытных группах на 5, 6 и 7 сутки опыта. В группах ЗГа + глутарилгистамин + Амп.на 6 сутки пала 1 мышь (в дозе 15 мг/кг); в дозах 30 и 45 мг/кг гибели не отмечалось в течение всего опыта. В контроле последняя мышь пала на 7 сутки опыта. К 10 суткам опыта выживаемость составляла: в группе ЗГа + Амп.- 50%, в группах ЗГа + глутарилгистамин в дозе 15 мг/кг - 30%; в дозе 30 мг/кг - 30%; в дозе 45 мг/кг - 20%. В группах ЗГа + глутарилгистамин + Амп.в дозе 15 мг/кг 90%; в дозах 30 и 45 мг/кг - 100%.
Анализ представленных результатов позволяет сделать следующие выводы:
Комбинирование ампициллина (в дозе, равной ΕΌ50) с глутарилгистамином, использованном в дозах 15, 30 и 45 мг/кг, привело к 90-100% выживанию животных. Это свидетельствует о том, что глутарилгистамин обладает потенцирующей активностью в отношении ампициллина.
Таким образом, на основании вышеприведенных экспериментальных сведений, глутарилгистамин может применяться для лечения заболеваний дыхательных путей, в частности, для повышения эффективности антибактериальной терапии при лечении заболеваний дыхательных путей. При этом заболевания могут представлять собой риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит, пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром.
Пример 8. Эффективность глутарилгистамина в сочетании с ампициллином в условиях стафилококкового сепсиса у мышей, вызванного МКЗА (метициллин -резистентным) штаммом.
В данном исследовании определяли активность глутарилгистамина в сочетании с ампициллином на модели стафилококкового сепсиса мышей, вызванного МКЗЛ штаммом.
Левофлоксацин в опыте использовался в 50% эффективной дозе (ΕΌ50), в качестве положительного контроля.
Лабораторные животные до начала исследования содержались 14 дней для адаптации при групповом содержании в клетках. Во время этого периода у животных каждый день контролировали клиническое состояние путем визуального осмотра. Животные с обнаруженными в ходе осмотра отклонениями в экспериментальные группы включены не были.
- 16 029461
Перед началом исследования животные, отвечающие критериям включения в эксперимент, были распределены на группы.
В экспериментальные группы были отобраны животные без признаков отклонений внешнего вида, случайным образом так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения более чем на 10%.
Испытуемым препаратом являлся глутарилгистамин в дозах 15, 30 и 45 мг/кг. Растворы испытуемых препаратов для орального введения готовили ех 1етроге в проточной воде. В качестве терапевтического препарата использовали ампициллин (при внутривенном способе введения), как наиболее экспериментально изученный, давно зарекомендовавший себя в клинической практике антибиотик. В качестве положительного контроля использовали левофлоксацин (при пероральном способе введения).
В качестве инфекционного агента использовали 81арЕу1ососси§ аигеиз (штамм 5 МК8А, адаптированный к мышам, из коллекции НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН).
Первоначально определялась летальная доза (ΕΌ100) стафилококка для данной линии мышей конкретного веса при внутривенном пути заражения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. Летальная доза составляла 8х108 КОЕ/мышь.Далее определяли дозу ампициллина приводящую к выживанию 20% мышей, зараженных стафилококком МК8А, взятым в летальной дозе. С этой целью мышей рассаживали в клетки по 10 шт. и заражали летальной дозой стафилококка. Через 1 ч каждой группе мышей внутривенно вводили ампициллин в дозах - 30, 60, 90, 120, 150, 180 мг/кг. В качестве контроля присутствовала группа мышей, зараженных летальной дозой стафилококка без лечения. Учет за гибелью мышей проводился ежедневно в течение 10 дней. Доза ампициллина, приводящая к выживанию 20% мышей зараженных стафилококком МК8А составляла 120 мг/кг. В качестве положительного контроля использовали левофлоксацин (к которому чувствителен штамм МК8А) в дозе ΕΌ50 (4 мг/кг).
Следующим этапом работы было изучение комплексного применения глутарилгистамина с ампициллином на модели стафилококкового сепсиса мышей, вызванного МК8А штаммом.
Для эксперимента мышей рассаживали в клетки по 10 шт. в следующие группы:
1) Контроль летальной дозы стафилококка МК8А 8х108, в/в, однократно
2) Стафилококк 8х108, в/в, однократно + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
3) Стафилококк 8х108, в/в, однократно + Левофлоксацин 4 мг/кг, рег о§, однократно
4) Стафилококк 8х108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 15 мг/кг, рег о§, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
5) Стафилококк 8х108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 30 мг/кг, рег о§, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
6) Стафилококк 8х108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 45 мг/кг, рег о§, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
Определение ЬБ100 81арЬу1ососси§ аигеи§
Из данных табл. 16 видно, что в опытных группах первая гибель отмечалась на 3 сутки в дозе 7х108, пала 1 мышь; в дозах 8 и 9х108 пали по 2 мыши; на 5 сутки в дозе 6х10 отмечена последняя гибель; на 7 сутки последняя мышь пала в дозе 9х108. На 8 сутки опыта последняя гибель отмечена в дозах 7х108 и 8х108. К 10 суткам гибель составила: в дозе 6х108 - 50%, в дозе 7х108 - 80%, в дозах 8 и 9х108 - 100%. В контроле (интактные мыши) гибели животных не наблюдалось.
Таблица 16. Определение ΕΌ100 8Га (МК8А) на мышах 8ИК
Дозы 51.а. МК5А (КОЕ / мы ш ь) Дни опыта (павшие животные /выжившие ) Гибель (%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
6х К? 0/10 0/10 0/10 2/4 4/6 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 50
7x108 0/10 0/10 1/9 2/4 3/7 5/5 6/4 7/3 8/2 8/2 80
8* 10х 0/10 0/10 2/8 3/7 5/5 6/4 8/2 9/1 10/0 10/0 100
9x10х 0/10 0/10 2/8 3/7 6/4 8/2 9/1 10/0 10/0 10/0 100
интактные мыши 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0
Для основного опыта была выбрана ΕΌ100 8Га. (МК8А) 8х108 (наименьшая доза 8Га., сопровождающаяся 100% гибелью мышей).
Определение "ЕР" ампициллина на модели стафилококкового сепсиса мышей
Как видно из данных табл. 17, первая гибель мышей зафиксирована на 2 сутки после заражения летальной дозой стафилококка. В опытных группах первая гибель отмечалась на 2 сутки в дозе 30 мг/кг, на
- 17 029461
3 сутки в дозах 60, 90, 120 мг/кг и на 4 сутки в дозах 150 и 180 мг/кг. В контроле последняя мышь пала на 7 сутки опыта. К 10 суткам выживаемость составила: в дозах 30 и 60 мг/кг - 0, в дозе 90 мг/кг - 10%, в дозах 120, 150 и 180 мг/кг - 20%. В контроле гибели животных не наблюдалось.
Таблица 17. Определение "ΕΌ" ампициллина на модели стафилококкового сепсиса мышей
Дозы Дни опыта Выживае -
ампицил лина (+ (павшие животные /выжившие ) мость (%)
1Ююо З1.а) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ю
30 мг/кг 0/10 1/9 3/7 6/4 8/2 9/1 10/0 10/0 10/0 10/0 0
60 мг/кг 0/10 0/10 2/8 4/6 6/4 8/2 9/1 10/0 10/0 10/0 0
90 мг/кг 0/10 0/10 1/9 3/7 5/5 7/3 8/2 9/1 9/1 9/1 10
120 мг/кг 0/10 0/10 1/9 4/6 6/4 7/3 8/2 8/2 8/2 8/2 20
150 мг/кг 0/10 0/10 0/10 3/7 5/5 7/3 7/3 8/2 8/2 8/2 20
180 мг/кг 0/10 0/10 0/10 2/8 4/6 6/4 7/3 7/3 8/2 8/2 20
0 мг/кг 0/10 0/10 3/7 5/5 6/4 8/2 9/1 10/0 0
Определить ΕΌ50 ампициллина в отношении штамма МКЗЛ было невозможно, так как ни в одной из опытных групп выживаемость не превышала 50%.
Определение активности глутарилгистамина в сочетании с ампициллином на модели стафилококкового сепсиса мышей
Таблица 18. Определение активности глутарилгистамина в сочетании с ампициллином на модели
стафилоккокового сепсиса мышей, вызванного МК8Л штаммом
№/№ Дни опыта (числитель - павшие животные, знаменатель Ги- Вы-
групп - выжившие) бель, живае-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 % мость, %
1 0/10 0/10 1/9 3/7 5/5 7/3 8/2 9/1 10/0 10/0 100 0
2 0/10 0/10 1/9 2/8 3/7 5/5 6/4 7/3 8/2 8/2 80 20
3 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 5/5 5/5 50 50
4 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 4/6 5/5 6/4 6/4 60 40
5 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 3/7 4/6 4/6 5/5 50 50
6 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 3/7 6/4 5/5 5/5 50 50
Группы к таблице 18
1) Контроль летальной дозы стафилококка МКЗЛ 8х108, в/в, однократно
2) Стафилококк 8х108, в/в, однократно + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
3) Стафилококк 8х108, в/в, однократно + Левофлоксацин 4 мг/кг, рег оз, однократно
4) Стафилококк 8х108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 15 мг/кг, рег оз, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
5) Стафилококк 8х108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 30 мг/кг, рег оз, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
6) Стафилококк 8х108, в/в, однократно + Глутарилгистамин 45 мг/кг, рег оз, 10 дней + Ампициллин 120 мг/кг, в/в, однократно
Анализ представленных результатов позволяет сделать следующие выводы:
Использование в качестве заражающего материала штамма МКЗЛ сопровождалось максимальной выживаемостью - 20% животных (при дозе ампициллина 120 мг/кг).
Комбинирование ампициллина в дозе 120 мг/кг с глутарилгистамином, использованным в дозах 15, 30 и 45 мг/кг привело к 40-50% выживанию животных по сравнению с контролем, где была зафиксирована 100% гибель мышей.
Наблюдается повышение эффективности терапии (по % выживших мышей) при комбинированном применении ампициллина с глутарилгистамином
- 18 029461
Пример 9. Усиление эффективности антибактериальной терапии пневмонии при совместном применении антибиотиков и глутарилгистамина
Пример 9.1. Проводили лечение больного с диагнозом "двусторонняя полисегментарная пневмония". При поступлении температура 38,9°С, состояние средней тяжести. Обращали внимание бледность кожи лица и цианоз губ. Отмечались также инъекция сосудов склер и гиперемия конъюнктив; слизистая оболочка ротоглотки гиперемирована, в области мягкого неба цианоз и зернистость слизистой. Кашель болезненный в области трахеи, сухой, ЧДД 20 в минуту. В легких дыхание ослабленное, выслушиваются влажные хрипы. Сатурация крови - 96%. Тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс - 100 уд./мин. АД 105/60 мм.рт.ст.
Рентгенография грудной клетки: справа в §7 и 5 определяется интенсивное затемнение с четкими границами за счет инфильтрации и наличия выпота в междолевой щели, присутствует реакция плевры справа. Слева §9 на фоне усиления сосудистого и интерстициального рисунка определяются очаговосливные тени. Корни расширены, структурны. Заключение: двусторонняя полисегментарная плевропневмония
Анализ крови клинический при поступлении : Лейкоциты - 8,2х109 г/л, Тромбоциты - 132х109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 19%, сегментоядерные - 59%, лимфоциты - 17% >, моноциты - 5%, СОЭ - 25 мм/ч.
С-реактивный белок (СРБ) - 96 мг/л, прокальцитонин -0,505 нг/мл.
Проводилось следующее лечение: Глутарилгистамин 90 мг внутрь 1 раз в день - 5 дней; Цефотаксим - 2,0 г внутримышечно 3 раза в день - 8 дней.
На фоне проводимого лечения глутарилгистамином и антибиотиком (цефотаксим) состояние больного улучшилось, температура нормализовалась на 3-й день лечения (5-й день болезни), в эти же сроки исчезла головная боль, головокружение, слабость. Кашель значительно уменьшился с 4-го дня болезни, редкое покашливание и изменения при аускультации легких (единичные влажные хрипы) сохранялись до 9-го дня.
Рентгенография грудной клетки через 10 дней после поступления: справа в нижней доле остается локальное сгущение и деформация легочного рисунка, слева прозрачность полностью восстановилась.
В контрольном анализе крови патологии не выявлено, показатели СРБ и прокальцитонина после курса лечения полностью нормализовались.
Анализ крови клинический через 8 дней после поступления : Лейкоциты 3,8х109 г/л, Тромбоциты 373х109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 49%, лимфоциты - 37%, моноциты 10%, эозинофилы - 2%, СОЭ - 10 мм/ч, СРБ - отрицательный, прокальцитонин -0,035 нг/мл.
В данном клиническом примере представлено успешное лечение пневмонии, имеющей маркеры активной бактериальной инфекции : палочкоядерный сдвиг в картине периферической крови, высокие показатели С-реактивного белка и прокальцитонина >0,05.
Пример 9.2. Проводили лечение больного с диагнозом "Правосторонняя очагово-сливная пневмония". При поступлении состояние средней тяжести. Кожа бледная, умеренный цианоз губ, отмечается инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктив. Дыхание через нос затруднено, слизистая оболочка ротоглотки гиперемирована - в области мягкого неба с цианотичным оттенком, на задней стенке глотки гранулезные элементы. Голос осиплый. Кашель болезненный сухой, приступообразный . Рентгенография грудной клетки при поступлении: справа в базальных сегментах нижней доли определяется сгущение легочного рисунка, на фоне которого видны слабой интенсивности очагово-сливные тени пневмонической инфильтрации. Правый корень расширен. Заключение: Правосторонняя очагово-сливная пневмония.
Анализ крови клинический при поступлении: Лейкоциты - 9,8х109/л; Тромбоциты - 174х109/л; Нейтрофилы: палочкоядерные - 6%, сегментоядерные 72%, лимфоциты - 10%, моноциты - 12%, СОЭ -2 мм/ч. СРБ - 96мг/л.
Проводилось следующее лечение: Глутарилгистамин 90 мг внутрь 1 раз в день - 5 дней. Цефотаксим 2,0 г внутримышечно 3 раза в сутки - 10 дней. Макропен (мидекамицин) 400 мг внутрь 2 раза в день - 10 дней.
Заболевание протекало благоприятно, состояние удовлетворительное с 4-го дня болезни. Температура стойко нормальная с 3-его дня болезни, рентгенологическая картина и кровь нормализовались к 12му дню.
Рентгенография грудной клетки через неделю после поступления: справа в нижней доле остается локальное сгущение и деформация легочного рисунка. В остальных отделах усилен бронхо-сосудистый рисунок. Корни не расширены.
Анализ крови через 7 дней после поступления: Лейкоциты - 6,6х10%, Тромбоциты - 260х109/л, Нейтрофилы: сегментоядерные - 73%, лимфоциты 20%, моноциты - 4%, эозинофилы - 3%, СОЭ - 4 мм/ч. СРБ - отрицательный.
Данный клинический пример демонстрирует благополучное разрешение пневмонии при проведении лечения в соответствии с изобретением. Применение комплексной терапии согласно изобретению позволило получить оптимальный клинический эффект.
- 19 029461
Пример 9.3. Правосторонняя полисегментарная пневмония
При поступлении температура 39,5°С, состояние средней тяжести. При осмотре больной бледен, цианоз губ, инъекции сосудов склер, гиперемия конъюнктив, слизистая оболочка ротоглотки диффузно гиперемирована, зернистость мягкого неба, на задней стенке лотки гипертрофия фолликул. Носовое дыхание затруднено из-за заложенности носа. Кашель влажный. ЧДД 20 в минуту. В легких справа дыхание ослаблено, выслушиваются влажные и сухие хрипы, слева дыхание жесткое. Сатурация крови 90%. Тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс 90 уд.в мин., АД 110/70 мм.рт.ст. Рентгенография грудной клетки при поступлении. Справа в сегменте 36 нижней доли и 81 - верхней доли определяется затемнение с достаточно четкими границами. Видна реакция плевры справа. Корни расширены, структурны. Заключение. Правосторонняя полисегментарная пневмония.
Анализ крови клинический при поступлении : Лейкоциты - 7,1х109 г/л, Тромбоциты - 109х*109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 19%, сегментоядерные - 55%, лимфоциты - 17%, моноциты - 9%, токсическая зернистость ++, СОЭ - 40 мм/ч, СРБ - 192 мг/л, прокальцитонин - 15,8 нг/мл.
Проводилось следующее лечение: Глутарилгистамин - 90 мг внутрь 1 раз в день - 5 дней; Цефотаксим 2,0 г 3 раза в день - 10 дней; Азитромицин 500,0 1 раз в день - 3 дня. Проводилась симптоматическая терапия.
Заболевание протекало благоприятно, температура нормализовалась с 5-го дня болезни. Состояние удовлетворительное с 8-го дня болезни. Рентгенография грудной клетки через 10 дней после поступления: Прозрачность в 86 полностью восстановилась. В верхней доле деформирован рисунок, подтянута междолевая плевра, плевральные наложения в области верхушки.
Анализ крови клинический через 10 дней после поступления: Лейкоциты 7,1 х109 г/л, Тромбоциты 275х109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 44%, лимфоциты - 36%, моноциты 16%, эозинофилы - 2%, СОЭ -24 мм/ч, СРБ -отрицательный, прокальцитонин -0,193 нг/мл.
Данный клинический пример демонстрирует благополучное разрешение пневмонии. Пневмония носила бактериальный характер, о чем свидетельствовали лабораторные данные: резкий нейтрофильный сдвиг, токсическая зернистость, высокие значения прокальцитонина и С-реактивного белка. Комплексная терапия с использованием глутарилгистамина и антибиотиков позволила получить лучший клинический эффект, характеризующийся быстрой (на 13-й день болезни, 10-й день лечения) нормализацией картины крови, маркеров воспаления и рентгенологической картины.
Пример 9.4. Проводили лечение больного с диагнозом "правосторонняя билобарная пневмония". При поступлении температура 38,4°С, состояние средней тяжести. В этот день появился сухой кашель. При осмотре кожные покровы обычной окраски, цианоза нет. Сосуды склер инъецированы, гиперемия конъюктив, слизистая ротоглотки гиперемирована, на мягком небе выраженная зернистость, на задней стенке глотки гипертрофия фолликул. Нос заложен, выделений нет. Кашель мягкий, без мокроты. Дыхание жесткое. Сатурация крови 97%. Тоны сердца ритмичные, приглушены, пульс 96 уд. в мин.
Рентгенография грудной клетки при поступлении (заключение): правосторонняя билобарная пневмония.
Анализ крови клинический при поступлении: Лейкоциты - 7,9х109 г/л, Тромбоциты - 163х*109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 2%, сегментоядерные 70%, лимфоциты - 22%, моноциты - 5%, эозинофилы - 1%, СОЭ - 31 мм/ч, СРБ -192 мг/л, прокальцитонин - 0,124 нг/мл.
В мокроте при поступлении : рост 8ίτ. ушйаик х107, НеторЬу1и8 8р х107.
Проводилось следующее лечение: Глутарилгистамин 90 мг внутрь 1 раз в день - 5 дней; Азитромицин 0,5 г внутрь 1 раз - 3 дня; Цефазолин по 2 г 3 раза в день - 12 дней.
На фоне проводимого лечения температура нормализовалась с 8-го дня болезни (5-й день лечения). Кашель уменьшился, редкое покашливание оставалось до 9-го дня болезни.
Рентгенография грудной клетки на 16-й день лечения: Патологических и инфильтративных теней не выявляется. Легочный рисунок не изменен. Корни не расширены.
Анализ крови клинический на 8-й день лечения: Лейкоциты - 5,9х109 г/л, Тромбоциты - 451х109 г/л. Нейтрофилы: палочкоядерные - 1%, сегментоядерные 58%, лимфоциты - 35%, моноциты - 6%, эозинофилы - 0, СОЭ - 10 мм/ч, СРБ - 6 мг/л, прокальцитонин -0,033 нг/мл.
Согласно данному примеру успешно лечили пациента с бактериальной пневмонией, подтвержденной наличием маркеров бактериальной инфекции. Нормализация картины крови, СРБ, прокальцитонина имели место на 10-й день лечения. В эти же сроки отмечено значительное уменьшение пневмонической инфильтрации в легких.
С учетом вышеприведенных клинических примеров включение глутарилгистамина в комплексную терапию пневмонии способствует повышению эффективности лечения, что подтверждается не только ранним достижением клинической стабилизации, но и более быстрым обратным развитием рентгенологических изменений в легких (В книге: Пневмония, под. ред. А. Г. Чучалина и др., Москва, 2002, стр. 366-368(480)).
Пример 10. Лекарственные формы глутарилгистамина
Для лечения вышеприведенных заболеваний глутарилгистамин может быть введен перорально,
- 20 029461
внутримышечно или внутривенно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители.
Глутарилгистамин может быть введен пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,5 до 50 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат глутарилгистамин в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих глутарилгистамин в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутривенного и перорального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза , натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон . При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, например, агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании глутарилгистамина в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,01-5 мас.%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм глутарилгистамина в виде таблеток, количество глутарилгистамина составляет 5,0-500 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы глутарилгистамина для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Таблетированная форма
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты :
Глутарилгистамин или его фармацевтически
приемлемая соль 1-ΙΟΟμγ
Крахмал картофельный 20-50 мг
Магния стеарат Змг
Аэросил 1мг
Лактоза до 300 мг
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.
Суппозитории
Пример состава суппозитория :
Глутарилгистамин или его
фармацевтически приемлемая соль 1-100 м г
Масло какао количество , необходимое для получения
суппозитория
При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.
- 21 029461
Сухой порошок для ингаляций
Пример состава порошка:
Глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемая
соль 0,2 г
Лактоза до 1 г
Порошок помещают в специальное устройство (контейнер) или в желатиновую капсулу.
Пример состава спрея:
Глутарилгистамин
соль
Очищенная вода
Назальный спрей
или его фармацевтически приемлемая
1,5-150 мг до 15 мл
Раствор для инъекций
Пример состава раствора для инъекций :
Глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемая
соль
Вода для инъекций
1-50 мг
2 мл

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения бактериального заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит и пневмонию, включающий введение субъекту лекарственного средства, содержащего глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
  2. 2. Способ по п.1, где указанное лечение заболевания дыхательных путей обеспечивает повышение эффективности антибактериальной терапии.
  3. 3. Способ по п.2, где антибактериальная терапия включает введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксациллин, ванкомицин и цефтриаксон.
  4. 4. Способ по п.3, где антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии.
  5. 5. Способ по п.4, где указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из 81арйу1ососсиз аигеиз, 81герЮсосснз рпеишоша, Наешорйу1из шПиеп/а и Могахе11а са1аггйаНз.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором лекарственное средство вводят в таком количестве, что доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг массы тела.
  7. 7. Способ по п.6, в котором доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5-5 мг/кг массы тела.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-5, в котором осуществляют пероральное введение.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-5, в котором осуществляют ежедневное введение.
  10. 10. Применение лекарственного средства, содержащего глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, для лечения бактериального заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит и пневмонию.
  11. 11. Применение по п.10, где указанное лечение заболевания дыхательных путей обеспечивает повышение эффективности антибактериальной терапии.
  12. 12. Применение по п.11, где антибактериальная терапия включает введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксациллин, ванкомицин и цефтриаксон.
  13. 13. Применение по п.12, где антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии.
  14. 14. Применение по п.13, где указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из 81арйу1ососсиз аигеиз, 81гер1ососсиз рпеишоша, Наешорйу1из т11неп/а и Могахе11а са1аггйаНз.
  15. 15. Применение по любому из пп.10-14, в котором лекарственное средство вводят в таком количестве, что доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг массы тела.
  16. 16. Применение по п.15, в котором доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5-5 мг/кг массы тела.
  17. 17. Применение глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, включающей риносинусит, синусит, тонзиллит, бронхиолит и пневмонию.
    - 22 029461
  18. 18. Применение по п.17, где указанное лечение заболевания дыхательных путей обеспечивает повышение эффективности антибактериальной терапии.
  19. 19. Применение по п.18, где антибактериальная терапия включает введение по меньшей мере одного антибактериального средства, выбранного из группы, включающей цефотаксим, мидекамицин, азитромицин, амоксициллин, левофлоксацин, оксациллин, ванкомицин и цефтриаксон.
  20. 20. Применение по п.19, где антибактериальная терапия направлена на микроорганизмы с пониженной чувствительностью к антибактериальным средствам или микроорганизмы, резистентные к антибактериальной терапии.
  21. 21. Применение по п.20, где указанные микроорганизмы включают по меньшей мере один вид, выбранный из 31арйу1ососсиз аигеиз, 31гер1ососсиз рпеишоша, Наешорйу1из шйиепга и Могахе11а са1аггйай§.
  22. 22. Применение по любому из пп.17-21, в котором доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг массы тела.
  23. 23. Применение по п.22, в котором доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,5-5 мг/кг массы тела.
    з,оо η
    1-е сутки 2-е сутки 3-и сутки
EA201490750A 2011-10-11 2012-10-09 Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей EA029461B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011141288 2011-10-11
PCT/RU2012/000821 WO2013055258A2 (ru) 2011-10-11 2012-10-09 Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490750A1 EA201490750A1 (ru) 2014-07-30
EA029461B1 true EA029461B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=48082695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490750A EA029461B1 (ru) 2011-10-11 2012-10-09 Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20140357587A1 (ru)
EP (1) EP2767282B8 (ru)
JP (1) JP6069331B2 (ru)
KR (1) KR102007280B1 (ru)
CN (1) CN104023719B (ru)
EA (1) EA029461B1 (ru)
ES (1) ES2792064T3 (ru)
HK (1) HK1200699A1 (ru)
PL (1) PL2767282T3 (ru)
UA (1) UA115431C2 (ru)
WO (1) WO2013055258A2 (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021049980A1 (ru) * 2019-09-12 2021-03-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2746692C1 (ru) * 2020-04-14 2021-04-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2770521C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2770518C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2791902C2 (ru) * 2020-03-24 2023-03-14 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9504673B2 (en) * 2009-05-21 2016-11-29 LTD “Valenta-Intellekt” Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases
CN103382179A (zh) * 2013-06-05 2013-11-06 四川百利药业有限责任公司 英加韦林的多晶型物及其制备方法
RU2628800C2 (ru) * 2014-03-12 2017-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
KR20240035919A (ko) * 2017-05-26 2024-03-18 엘티디 "발렌타-인텔렉트" 신규한 글루타미닐 고리화효소 억제제 및 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도
MA58653B1 (fr) * 2020-06-26 2024-02-29 Valenta Intellekt Ltd Utilisation d'un dérivé de glutarimide pour traiter des maladies liées à l'activité aberrante d'interleukine-6

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010134851A1 (ru) * 2009-05-21 2010-11-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ингафарм" Средство для профилактики и лечения высокопатогенных инфекционных заболеваний

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141483C1 (ru) 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств
RU2338552C2 (ru) 2006-09-19 2008-11-20 Владимир Евгеньевич Небольсин Фармацевтическая композиция для ингаляции

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010134851A1 (ru) * 2009-05-21 2010-11-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ингафарм" Средство для профилактики и лечения высокопатогенных инфекционных заболеваний

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MURRAY N.W. "Current and future clinical applications of interferon-gamma in host antimicrobial defense", Intensive Care Medicine, October 1996, vol. 22, Issue 4 Supplement, pp. S456-S461, реферат, с. S458, кол. 1, с. S460, кол. 2, абзац 1, табл. 1, 3 *
НОНИКОВ В.Е. Пневмонии: выбор антибактериальной терапии. Пульмонология, 2010 № 1, с. 1-3, [онлайн], [найдено 07.02.2013]. Найдено из Интернет:<URL:http://www.consilium-medicum.com/article/19963> *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021049980A1 (ru) * 2019-09-12 2021-03-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2770521C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2770518C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2791902C2 (ru) * 2020-03-24 2023-03-14 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2746692C1 (ru) * 2020-04-14 2021-04-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013055258A3 (ru) 2013-06-06
HK1200699A1 (en) 2015-08-14
UA115431C2 (ru) 2017-11-10
CN104023719A (zh) 2014-09-03
JP2014528473A (ja) 2014-10-27
ES2792064T3 (es) 2020-11-06
CN104023719B (zh) 2017-05-24
EP2767282A4 (en) 2015-03-11
EP2767282B1 (en) 2020-04-15
JP6069331B2 (ja) 2017-02-01
EP2767282B8 (en) 2020-06-03
KR102007280B1 (ko) 2019-08-06
PL2767282T3 (pl) 2021-02-08
EA201490750A1 (ru) 2014-07-30
WO2013055258A9 (ru) 2013-07-25
WO2013055258A2 (ru) 2013-04-18
KR20140107190A (ko) 2014-09-04
US20140357587A1 (en) 2014-12-04
EP2767282A2 (en) 2014-08-20
US20170143674A1 (en) 2017-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029461B1 (ru) Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей
Cymbala et al. The disease-modifying effects of twice-weekly oral azithromycin in patients with bronchiectasis
Racklyeft et al. Bacterial infection of the lower respiratory tract in 34 horses
EP1392329B1 (en) Use of sulodexide for the treatment of inflammatory bowel disease
Hara et al. Direct hemoperfusion using immobilized polymyxin B in patients with rapidly progressive interstitial pneumonias: a retrospective study
US10751363B2 (en) Use of aliginate oligomers and CFTR modulators in treatment of conditions associated with CFTR dysfunction
CN109843330B (zh) 用于治疗脓毒症的西司他丁
JPH0222733B2 (ru)
Wang et al. Effective use of corticosteroids in treatment of plastic bronchitis with hemoptysis in Chinese adults
Kanai et al. Afebrile tension pyopneumothorax due to anaerobic bacteria: Fistula or gas production?
Freed Infective endocarditis in the adult with congenital heart disease
Hosoe et al. Erdosteine enhances mucociliary clearance in rats with and without airway inflammation
Drake et al. The management of lung abscess, with special reference to the place of antibiotics in therapy
CN106309420A (zh) S-(羧甲基)-l-半胱氨酸的新用途
Lindquist et al. Acute infectious supraglottitis in adults
CN114129705B (zh) 一种多肽在预防和治疗肺炎的药物中的应用
Robineau et al. Haemophilus parainfluenzae epiglottitis with positive blood cultures in an adult
US20230404969A1 (en) Compositions and method for effective management of peritonitis
RU2195313C1 (ru) Способ лечения туберкулеза легких
Chotirmall et al. Pulmonary inflammation in cystic fibrosis: impact of innate immunity and estrogen
Peng et al. Nafamostat mesylate inhibits chlamydial intracellular growth in cell culture and reduces chlamydial infection in the mouse genital tract
RU1836952C (ru) Способ лечени бронхолегочных заболеваний
Moores Unusual lung infections, Bronchiectasis and Cystic fibrosis
Ulugbekovich et al. The study of the prognostic value of procalcitonin and changes in the blood coagulation system in the course of pulmonary tuberculosis.
Seriff Lobar pneumonia due to Proteus infection in a previously healthy adult