KR20140107190A - 글루타릴 히스타민의 기도 질환 치료 용도 - Google Patents

글루타릴 히스타민의 기도 질환 치료 용도 Download PDF

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엘티디 "발렌타-인텔렉트"
블라디미르 에브제니에비치 네볼씬
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Abstract

본 발명은 유효량의 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 감염의 치료 약물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 기도 감염의 치료 약물의 제조에 사용되는 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 상기 약물은 기도 감염의 치료를 위한 항균요법의 효능을 증가시킬 수 있다.

Description

글루타릴 히스타민의 기도 감염 치료 용도{USE OF GLUTARYL HISTAMINE TO TREAT RESPIRATORY TRACT INFECTIONS}
본 발명은 의약에 관한 것으로, 특히 글루타릴 히스타민 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 기도 질환 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
기도의 세균성 감염증은 광범위하게 전파되는 질병으로 빈번한 항균 요법이 필요하다(Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bacterial Rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130(suppl): S1-45).
더구나, 최근 몇년간 전 세계 각국은 기도 감염증의 치료에 폭넓게 사용되어 온 베타-락탐 항생제와 같은 항균물질에 대해 기도 병원체의 내성이 상당히 증가하였음을 증명해 왔다. 그러한 내성에 대하여 해결 방안을 마련하고자 연구의 필요성이 제시되었고 이 가운데 한 가지 가능한 연구로서 항생제 내성 기도 병원체의 전파를 억제하고 치료 효능을 높일 수 있는 항균물질의 작용을 강화시키는 새로운 약물을 개발하는 것이다.
이에 따라, 바람직한 양태로서 항균물질의 작용을 강화시키는데 효과적인 기도 질환 치료제가 필요하다.
본 발명에 따른 화합물(글루타릴 히스타민)을 포함하여 바이오제닉(biogenic) 아민의 N-아실 유도체 군이 특허 RU 2141483에서 공개되었다.
본 발명자들은 예상치 않게 글루타릴 히스타민이 항균 약물의 효능을 강화시키고, 질환의 기간을 단축시키며 중증도를 경감시켜, 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)과 같은 기도 질환의 치료에 효과적임을 발견하였다. 이와 같은 글루타릴 히스타민의 효과는 지금까지 밝혀졌거나 제안된 바 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 기도 질환에 대해 효과적이고 신규한 치료제를 제공하는데 있다.
특히, 본 발명의 목적은 항균 약물의 작용을 강화시켜 기도 질환에 효과적인 치료제를 제공하는데 있다.
본 발명의 추가적인 목적은 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물에 의해 유발된 기도 질환의 항균 요법의 효능을 증가시키는데 있다.
본 발명의 상기 목적들은 특허청구범위에 기술된 대상에 의해 해결된다.
일반적으로, 본 발명은 유효량의 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 기도 질환의 치료 약물에 관한 것이다. 글루타릴 히스타민의 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00001
바람직한 양태로서, 본 발명은 유효량의 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 질환의 치료 약제에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제는 기도 질환의 치료를 위한 항균 요법의 효능을 강화시킨다. 상기 항균 요법은 세포탁심, 미데카마이신, 아지트로마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 옥사실린, 반코마이신 및 세프트리악손을 포함하는 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항균 약물의 투여를 포함할 수 있다. 추가로, 항균 요법은 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물을 표적으로 한다. 상기 미생물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumonia), 해모필러스 인플루엔자(Haemophylus influenza) 및 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 중에서 선택된 한 가지 이상의 종을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 유효량의 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 질환의 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 기도 질환의 치료를 위한 항균 요법의 효능을 강화시킨다. 상기 항균 요법은 세포탁심, 미데카마이신, 아지트로마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 옥사실린, 반코마이신 및 세프트리악손을 포함하는 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항균 약물의 투여를 포함할 수 있다. 추가로, 항균 요법은 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물을 표적으로 한다. 상기 미생물은 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 해모필러스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스 중에서 선택된 한 가지 이상의 종을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물 또는 약제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 방법은 기도 질환의 치료를 위한 항균 요법의 효능을 강화시킨다. 상기 항균 요법은 세포탁심, 미데카마이신, 아지트로마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 옥사실린, 반코마이신 및 세프트리악손을 포함하는 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항균 약물의 투여를 포함할 수 있다. 추가로, 항균 요법은 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물을 표적으로 한다. 상기 미생물은 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 해모필러스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스 중에서 선택된 한 가지 이상의 종을 포함할 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 체중 kg 당 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg의 용량을 제공하는 양으로 투여된다. 바람직한 양태로서, 본 발명에 따른 조성물 또는 약제는 경구 투여된다. 본 발명의 조성물 또는 약제는 매일 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 질환의 치료를 위한 상기 약제 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 용도는 기도 질환의 치료를 위한 항균 요법의 효능을 강화시킨다.
상기 항균 요법은 세포탁심, 미데카마이신, 아지트로마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 옥사실린, 반코마이신 및 세프트리악손을 포함하는 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항균 약물의 투여를 포함할 수 있다. 추가로, 항균 요법은 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물을 표적으로 한다. 상기 미생물은 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 해모필러스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스중에서 선택된 한 가지 이상의 종을 포함할 수 있다. 상기 조성물 또는 약제는 체중 kg 당 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg의 용량을 제공하는 양으로 투여되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 질환의 치료제를 제조하기 위한 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 용도는 기도 질환의 치료를 위한 항균 요법의 효능을 강화시킨다. 상기 항균 요법은 세포탁심, 미데카마이신, 아지트로마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 옥사실린, 반코마이신 및 세프트리악손을 포함하는 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항균 약물의 투여를 포함할 수 있다. 추가로, 항균 요법은 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물을 표적으로 한다. 상기 미생물은 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 해모필러스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스중에서 선택된 한 가지 이상의 종을 포함할 수 있다. 바람직한 양태로서, 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 체중 kg당 0.1 내지 100mg일 수 있다. 글리타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 체중 kg당 0.5 내지 50mg일 수 있다.
글루타릴 히스타민은 또한 문헌에 다양하게 공개되어 있는 통상적인 방법에 의해 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화리튬 또는 탄산칼슘과 반응시켜 제조된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
도 1은 LPS(lipopolysaccharide)의 기관내 투여 후 경과 시간에 따른 간질성 부종 정도(점수)이다.
도 2는 LPS의 기관내 투여 후 경과 시간에 따른 폐포 침윤 정도(폐 단면 비율)이다.
도 3은 LPS의 기관내 투여 후 경과 시간에 따른 적혈구 삼출 정도(폐 단면 비율)이다.
도 4는 LPS의 투여 후 24시간 경과된 때의 실험 동물의 폐 단면(덱사메타손, 5 mg/kg)이다. 적혈구 삼출의 증가.
도 5는 LPS의 투여 후 72시간 경과된 때의 실험 동물의 폐 단면(덱사메타손, 5 mg/kg)이다. 기관지주변 침윤과 간질성 부종의 감소.
도 6은 LPS의 투여 후 24시간 경과된 때의 실험 동물의 폐 단면(글루타릴 히스타민, 27 mg/kg)이다. 기관지주변 침윤과 간질성 부종의 감소.
도 7은 LPS의 투여 후 72시간 경과된 때 실험 동물의 폐 단면(글루타릴 히스타민, 27 mg/kg)이다. 기관지주변 침윤, 기관지내 침윤과 간질성 부종의 감소.
도 8은 여러 치료법하에 편도염 환자의 임상증상(두통) 중증도 평가(점수)이다.
도 9는 여러 치료법하에 편도염 환자의 임상증상(피로감) 중증도 평가(점수)이다.
도 10은 여러 치료법하에 편도염 환자의 임상증상(인후염) 중증도 평가(점수)이다.
도 11은 여러 치료법하에 편도염 환자의 임상증상(화농성 침착물) 중증도 평가(점수)이다.
도 12는 여러 치료법하에 편도염 환자의 임상증상(기침) 중증도 평가(점수)이다.
도 13은 여러 치료법하에 편도염 환자의 임상증상(비염) 중증도 평가(점수)이다.
실시예
실시예 1. 글루타릴 히스타민의 비부비동염 치료 효능
급성 비부비동염(ARS) 실험 모델에서 글루타릴 히스타민의 활성을 연구하였다.
본 실시예는 포르말린의 비내 투여에 의해 유도된 급성 비부비동염의 실험 랫트 모델에서 글루타릴 히스타민의 특이적 약리학적 활성을 보여준다. 랫트의 비강에 20 ㎕의 7.5% 포르말린을 투여하면 사람의 급성 비부비동염 증상과 유사한 임상 징후가 발생된다.
7.5% 포르말린 투여 후 7일간 시험 약물과 대조 약물을 투여하였다. 위약으로 생리식염수를 사용하였다. 공기 색전(air embolism) 방법에 의해 실험적 급성 비부비동염을 유도한 후 8일째에 동물을 안락사시켰다. 모든 동물을 부검하여 비강 샘플을 적출하였다. 이들 샘플 재료는 추후 조직 분석을 위해 10% 중성-완충 포르말린에 보존해 두었다.
실험 동물들의 양 비강(호흡기와 후각 부위)의 점막과 점막하 막에 대한 글루타릴 히스타민의 특이적 활성에 대해 형태학적 분석을 실시하였다.
본 실험의 임상 단계 후에 동물로부터 적출한 재료는 표준 처리하여 두께가 3 내지 5 ㎛인 파라핀 조직 박편을 준비하였다. 현미경 연구시 박편은 헤마톡실린과 에오신으로 염색하였다. 비처방 랫트 군과의 차이에 대해 비교 및 조직 분석을 실시하였다.
점막에서의 정맥 울혈, 상피의 과형성 및 괴사, 비중격내 점막의 1 mm내에서 발견되는 캘리시폼 세포(caliciform cell)의 수와 같은 실험상 급성 비부비동염의 주된 고유 병리 과정을 반정량 방법으로 평가하여 조직학, 조직화학 및 형태학 연구에서의 병태생리학적 변화 정도를 평가하였다.
덱사메타손 처방군을 제외한 약물 처방군, 비처방군 및 대조군은 체중이 평균 6.3%까지 증가하였고, 예외적인 덱사메타손 처방군은 십중팔구 덱사메타손의 독성 작용에 의한 소모증때문에 체중이 34%까지 감소하였다(표 1 참조).
연구 전 및 약제 투여 종료 후의 실험 동물의 체중(그램, M±m, n=10).
동물군 비처방군 대조군 디클로페낙
11 mg/kg		 덱사메타손
5 mg/kg		 글루타릴 히스타민
9 mg/kg		 글루타릴 히스타민
27 mg/kg		 글루타릴 히스타민
45 mg/kg
최초 체중 200±5 211±5 235±6 238±5 212±3 211±4 222±4
8일째 체중 215±5 221±4 236±5 157±4* 227±5 227±5 245±4
* 차이값은 최초 체중에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05)
여러 용량의 약물 글루타릴 히스타민의 특이적 약물 활성을 점액성다당체 및 캘리시폼 세포의 생성에 미치는 영향의 조직학적 및 조직화학적 분석에 의해 디클로페낙 및 덱사메타손과 비교하여 평가하였다.
랫트의 급성 비염은 점액성 및 점액농즙성 비측 카타르 증세로 나타났다(표 2). 대조군의 랫트에서 비강 손상의 특징적인 주요 과정(점막 출혈, 산성 점액의 과형성, 상피의 국소적 괴사)이 두드러지게 나타났다. 비처방 동물의 비강은 육안적으로 및 현미경적으로 손상 증상을 보이지 않았다.
상이한 랫트 군의 비강내 점막 변화에 대한 육안적 특징의 비교
동물군 무변화 점액성 카타르 점액농즙성 카타르
비처방군 10 0 0
대조군 0 2 8
디클로페낙 11 mg/kg 0 3 7
덱사메타손 5 mg/kg 9 1 0
글루타릴 히스타민 9 mg/kg 3 4 3
글루타릴 히스타민 27 mg/kg 8 1 1
글루타릴 히스타민 45 mg/kg 10 0 0
대조 약물 디클로페낙의 처리군에서 3마리 랫트는 점액성 카타르의 육안적 특징을 나타냈고 4마리 랫트는 보다 심각한 질환, 특히 비강의 점액농즙성 카타르를 나타냈으며, 이것은 급성 비염의 특징적인 임상적 증상이며 이 약물은 효과가 없는 것으로 결론질 수 있다.
두 번째 대조 약물 덱사메타손은 10마리 랫트중 9마리에서 육안상 비강의 점막 변화가 관찰되지 않았기 때문에 보다 두드러진 치료 효과를 보였다.
여러 용량의 글루타릴 히스타민은 효능 평가 결과 용량 27 및 45 mg/kg에서 가장 현저한 약물 효과가 관찰되었다. 처음 경우 10마리 랫트중 단지 2마리만 점막 변화를 보였다. 이들 랫트의 비강은 점액을 함유했고 점막은 거칠고 붉어져 있었다. 글루타릴 히스타민 45 mg/kg의 용량을 투여받은 랫트의 비강은 이상 증상을 보이지 않았고, 특히 점막은 윤이 나고 매끄럽게 연분홍 빛깔을 보였다.
따라서, 이들 데이터는 용량 5 mg/kg의 덱사메타손 및 용량 27 및 45 mg/kg의 글루타릴 히스타민이 최대 효과를 나타낸다는 것을 증명한다. 그러나, 용량 11 mg/kg의 대조 약물 디클로페낙은 비유의적인 효과를 나타낸다.
급성 비염 랫트에서 발생되는 삼출 이상에 대한 현미경적 분석은 산성 점액을 함유한 캘리시폼 세포의 수를 측정하여 실시하였다(표 3).
상이한 랫트군에서 비중격의 점막의 1 mm내 캘리시폼 세포의 수(M±m, n=10)
동물군 비처방군 대조군 디클로페낙 11 mg/kg 덱사메타손 5 mg/kg 글루타릴 히스타민
9 mg/kg		 글루타릴 히스타민 27 mg/kg 글루타릴 히스타민 45 mg/kg
점막의 1 mm 내 캘리시폼 세포의 수 14.9±0.5 45.6±1.4* 31.8±1.9*** 15.6±0.6** 29.0±2.7*** 19.6±2.4** 23.9±1.7***
* 차이값은 비처방군에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05).
** 차이값은 비처방군에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05).
캘리시폼 세포의 형태 및 수는 점막의 기능상 상태에 의해 좌우된다. 비점막의 카타르에서 캘리시폼 세포의 수는 증가하며, 이에 따라 섬모세포에 대한 캘리시폼 세포의 비율이 변하여 점액섬모수송계의 기능이 파괴되고, 이 점액섬모수송계는 점막 표면에 침전하는 점액분비물 및 다른 미생물과 외래 입자를 비인두쪽으로 이동시켜 점막을 청소해 주는 역할을 한다.
표 3의 데이터는 대조군 동물에서의 뚜렷한 병리 과정을 증명한다. 특히, 비강내 후각 상피는 세포비의 증가로 인해 과형성 증상을 보이고, 점막하선이 확장되었으며, 산성 점액을 함유한 캘리시폼 세포의 수가 비처방 동물군에 비하여 유의적으로 3배 증가(p<0.05)한 것으로 나타났다(표 3).
대조 약물 디클로페낙은 사용 결과 유의적인 효과를 보이지 않았다. 캘리시폼 세포의 수는 비처방 랫트군에 비하여 유의적으로 거의 2배 증가하였으나, 대조군에 비하여 유효차(p<0.05)가 나타났고 거의 1.5배에 달했다(표 3). 대조 약물 덱사메타손은 5 mg/kg 용량의 사용 결과 뚜렷한 효과를 나타냈고, 특히 캘리시폼 세포의 수는 비처방군의 캘리시폼 세포 수에 이르렀다(표 3). 그러나, 산성 점액을 함유한 캘리시폼 세포의 수는 비처방군의 동일 세포의 수를 유의적으로(p<0.05) 1.5배 초과하였으나, 대조군의 수와 비교해서는 유의적으로 더 낮았다(표 3).
글루타릴 히스타민을 27 mg/kg 용량 투여받은 동물군에서, 산성 점액을 함유한 캘리시폼 세포의 수는 비처방 랫트군에 비하여 비유의적으로 더 높았고 유의적인 차이(p>0.05)없이 19.6±2.4였으나, 대조군에 비하여(p<0.05) 유의적으로 더 낮았다(표 3).
결론적으로, 급성 비부비동염 실험 랫트 모델에서 비도의 조직 분석으로부터, 글루타릴 히스타민은 27 및 45 mg/kg의 용량에서 특징적으로 상피 재생과 캘리시폼 세포수 감소로 나타나는 뚜렷한 치료 효과를 보였음을 알 수 있다. 용량 45 mg/kg의 글루타릴 히스타민은 대조 약물에 준하고 훨씬 더 유익한 효과를 나타내며, 이 효과는 명백한 치료 작용을 제공한다. 그러나, 덱사메타손은 이의 국소 작용에도 불구하고 동물에 독성 작용을 유발하여 소모증을 일으킨다.
실시예 2. 글루타릴 히스타민의 편도염 치료 효능
본 실시예는 편도염의 실험 모델에 대한 글루타릴 히스타민의 활성을 평가하는데 목적이 있다. LPS-유도된 편도염은 발병, 병리형태 변화 및 편도염 진행에 대한 약물의 작용을 연구하는데 가장 적합한 모델중 하나이다.
편도염은 마취상태에서 20 ㎍/kg의 용량으로 정상 생리 용액중의 이.콜라이 지질다당류(LPS)(Sigma)의 용액을 10 ㎕까지 우상림프절에 투여하여 유도하였다(Inn . Cervicales superficiales). 투여 후 림프절을 표면경부근 아래에 넣은 다음 피부를 봉합하였다. 상처는 스트렙토사이드로 치료하였다. 동물은 수술 후 케이지에 넣었다.
시험 약제는 편도염 유도 3일전부터 편도염 유도 후 10일까지의 기간 동안에 정한 시간에 맞춰 엄격히 지정 용량을 매일 1회 투여하였다. 생리식염수를 위약으로서 사용하였다.
마취 직후에 동물을 부검하고, 변형 림프절과 원상태 림프절을 제거하여 계량하였다.
각 군의 동물중 절반에서 유도된 림프절은 제거 후 -25℃의 냉동 챔버에 72시간 동결시켰다. 그런 후 림프절을 동결건조시켰다.
각 군의 동물중 절반(7)에서 유도된 변형 림프절을 조직분석하였다. 안락사 후 각 동물로부터 원상태 및 변형 림프절을 제거하였다. 상승 알코올(70-95%)의 표준 조직학적 처리 및 클로로포름의 함침 후 조직을 파라핀으로 매몰하였다. 파라핀 블록에서 두께 4 내지 6 ㎛의 박편을 준비하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한 후 광학현미경 Leica DMLS(200배 및 400배 확대)으로 전형적인 병리 과정을 관찰하고 필요한 인자(parameter)들을 연구하였다.
대조 약제가 처치된 실험군에서 사망한 마우스들이 관찰되었다(표 4). 실험 기간에 디클로페낙이 처치된 동물은 사망률이 29%인 반면, 덱사메타손이 처치된 동물의 사망률은 64%였다. 부검 결과 동물의 사망 원인은 중독인 것으로 밝혀졌다. 동물들은 지나치게 체력이 저하되었다.
실험동물 군의 사망률
동물군 사망동물수/군내 최초동물수 사망률(%)
비처방군 0/14 0
대조군 0/14 0
디클로페낙 4/14 29
덱사메타손 9/14 64
글루타릴 히스타민 9 mg/kg 0/14 0
글루타릴 히스타민 27 mg/kg 0/14 0
원상태 및 변형 림프절의 중량을 비교하였고 또한 림프절을 동결건조시켜 편도염 모델의 종창 정도 및 적정성에 대한 약제의 효과를 평가하였다.
유의적으로 확연한 림프절 종창이 대조군에서 관찰되었다-변형 림프절과 원상태 림프절사이의 중량차는 비처방군에서 보다 유의적으로 4배 이상 더 높았다(표 5). 또한,동일 군의 동물들은 동결건조 후의 변형 림프절에서 유의적인 중량 감소를 보였고, 이 결과는 명백한 선행 삼출 및 적절히 유도된 국소 병소를 가리킨다.
변형 림프절과 원상태 림프절 사이의 중량차(M±m)
동물군 변형 림프절과 원상태 림프절간의 중량차(mg)
비처방군 3.4±0.3
n=14
대조군 15.9±0.8*
n=14
디클로페낙 16.3±1.4*
n=10
덱사메타손 15.6±1.8*
n=5
글루타릴 히스타민 9 mg/kg 13.0±1.3*
n=14
글루타릴 히스타민 27 mg/kg 8.8±1.1* **
n=10
주의:
*차이값은 비처방군에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05).
**차이값은 대조군에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05).
대조 약제(디클로페낙 및 덱사메타손)의 처방은 효과를 전혀 보이지 않았다.
글루타릴 히스타민이 처방된 동물의 변형 림프절과 원상태 림프절사이의 유의적인 중량차가 용량 27 mg/kg의 글루타릴 히스타민이 투여된 동물에서 관찰되었다(표 5). 동시에, 이 차이값은 비처방군과 대조군 모두에 비하여 유의적이었다(p<0.05).
대조군의 림프절은 급성 비특이성 임파선염의 패턴을 나타냈다. 이의 조직학적 구조는 변하지 않았고, 피층에서 여포가 증가하였고(과형성) 배중심을 가진 여포의 수가 늘어났다. 림프절내 배중심의 면적이 유의적으로 증가하였고, 비처방군에 비하여 거의 2배였다.
여러 랫트 군에서 변형 경부 림프절내 림프여포의 배중심 면적(M±m)
동물군 변형 림프절내
림프여포의 배중심 면적(mm2)
비처방군
n=7		 0.047±0.002
대조군
n=7		 0.088±0.007*
디클로페낙
n=5		 0.074±0.007*
덱사메타손
n=3		 0.016±0.004* **
글루타릴 히스타민 9 mg/kg
n=7		 0.067±0.006*
글루타릴 히스타민 27 mg/kg
n=7		 0.048±0.003**
글루타릴 히스타민 45 mg/kg
n=7		 0.066±0.007*
*차이값은 비처방군에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05).
**차이값은 대조군에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05).
디클로페낙이 투여된 동물의 림프절에서 임파선염 패턴은 대조군에 비하여 약간 더 경미하였으나 통계상 유의적 차이는 아니었다(표 6). 이 약제의 치료 효과는 증명되지 못했다.
림프절 상태에 미치는 덱사메타손의 효과에 관한 연구는 양 연구 인자에서 뚜렷한 통계상 유의적 감소를 보였다. 동시에, 림프절의 배중심 면적은 실질적이고 유의적으로 비처방군에서의 면적보다 작았다.
이들 군의 림프절은 이차 여포로 인한 피층 림프여포의 과형성에서 나타나는 급성 비특이성 임파선염의 패턴을 보였다. 밝은 배중심이 없는 원시 여포가 특이하였다. 배중심의 면적은 변형 림프절에서 증가하였다. 약제의 다른 용량은 림프절의 형태학적 구조에 다른 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 글루타릴 히스타민의 작용은 이차 여포의 배중심 면적을 감소시키는 것으로 나타났으며 이 작용은 용량에 의해 좌우되었다. 따라서, 당연히 27 mg/kg 용량의 글루타릴 히스타민이 가장 뚜렷한 효과를 나타냈다. 이 경우는 배중심 면적의 통계상 유의적인 감소를 나타냈으나 비처방군의 경우와 차이는 없었다.
간의 단백질 합성 기능 및 유기체에 미치는 약제의 전신적 효과는 총 단백질(TP) 분석에 의해 평가되었다.
실험 동물의 혈액(TP) 평가(M±m)
동물군 TP, g/l
비처방군 69.0±0.7
n=11
대조군 59.1±0.5*
n=13
디클로페낙 60.9±1.2*
n=7
덱사메타손 53.0±1.9* **
n=5
글루타릴 히스타민 9 mg/kg 67.2±1.1**
n=6
글루타릴 히스타민 27 mg/kg 65.0±0.6* **
n=9
글루타릴 히스타민 45 mg/kg 65.1±0.8* **
n=10
*차이값은 비처방군에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05).
**차이값은 대조군에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05).
총 단백질량의 감소가 비처방군 대비 모든 실험군에서 관찰되었다. 차이값은 통계상 유의적이었다(p<0.05). 대조 약제 디클로페낙이 투여된 동물군의 TP량은 대조군의 TP량과 비슷하며 통계상 유의적 차이가 없었다(p>0.05). 대조 약제 덱사메타손이 투여된 동물군은 뚜렷한 단백질 이화 효과를 보였다. TP량은 비처방 동물군 및 대조 동물군보다 유의적으로 더 적었다(p<0.05). 시험 약제 글루타릴 히스타민의 경우 다른 용량으로 투여된 모든 동물군의 TP량은 대조군의 TP량보다 유의적으로 더 많았다. 그러나, "글루타릴 히스타민 9 mg/kg"의 군에서 TP량은 비처방군의 TP량과 차이가 없었고 정상 범위내에 있었다.
따라서, 편도염 발생에서 특징적으로 나타나는 뚜렷한 병리학적 변화가 숫컷 위스타 랫트의 양쪽 림프절중 하나의 조직에 LPS(이.콜라이 외벽의 지질다당류)를 투여한 랫트 실험에서 수득되었다. 유도된 병리는 무엇보다도 림프절의 국소적 변화, 특히 다형성 및 배중심을 가진 여포 갯수의 증가로서 특징적으로 나타났다. 대조 약제 디클로페낙의 용량 11 mg/kg은 이 군의 거의 모든 인자들이 대조군의 인자들과 다르지 않기때문에 효과를 나타내지 않았고 이 군의 사망률은 29%였다. 5 mg/kg의 용량에서 덱사메타손의 효과는 주로 독성적이고 면역억제적이었다.
용량 9 및 27 mg/kg으로 시험 약제 글루타릴 히스타민의 사용은 특히 두번째 경우에서 변형 림프절 조직의 보다 약간의 뚜렷한 종창을 동반하였다. 추가로, 용량 27 mg/kg의 글루타릴 히스타민이 투여된 동물군은 여포 배중심의 면적 감소를 증명하였고 총 단백질량은 비처방군의 것과 비슷하였다.
실시예 3. 글루타릴 히스타민의 모세기관지염 및 폐렴 치료 효능
급성 기관지염의 실험 모델에 대한 글루타릴 히스타민의 치료 효능을 연구하였다. 탐침을 통해서 실험용 위스타 랫트에 지질다당류를 기관내 투여하여 유도한 급성 기관지염의 실험 모델에 대하여 글루타릴 히스타민의 치료 효능을 연구하였다. 탐침에는 LPS의 즉석용액(0.9% NaCl 200 ㎕중에 용해된 500 ㎍/동물[Nathens A.B. et al., 1998])이 충진된 주사기가 부착되어 있다. LPS의 투여 후, 폐관에 LPS가 보다 더 양호하게 공급되도록 주사기 플러저로 5 내지 7회 펌핑하였다. 이러한 조작 후 투여에 따른 합병증이 동물에서 발생하는지 2시간 모니터링하였다.
용량 5 mg/kg의 덱사메타손이 대조 약제로서 사용되었다.
LPS는 하기도의 다른 분절들의 강력한 반응을 유발하는 것으로 밝혀져 있으며 이의 초기 단계는 급성 모세기관지염(AB)으로 나타난 후 급속히 진행되어 여러 중증의 급성 폐렴(농양 형성을 수반한 마이크로포커스에서부터 매크로포커스에 이르는 융합성 폐렴)으로 발전한다. LPS-유도된 폐손상은 간질성 부종으로 나타나는 전신성 및 국소성 반응을 유발하였다. 글루타릴 히스타민의 일일 장내 투여는 폐렴의 조직학적 증상을 호전시켜 주었다.
조직학 및 형태계측. 폐 중앙 3분점(폐문) 및 좌폐 정점에서 채취한 시료의 호흡관 및 기도를 연구하였다. 표준 방법으로 준비한 파리핀 블록에서 4 내지 6 ㎛ 두께의 박편을 준비하고 헤마톡실린과 에오신으로 염색하여 기초적인 병리과정을 밝히고 광학현미경에 의해 필요한 인자를 연구하였다. 모든 동물에서 폐조직 구조를 분석하기 위한 재료는 폐문 및 폐 정점에서 채취하여 호흡관 및 기도를 연구하였다.
비처방 동물의 폐는 육안적으로 및 현미경적으로 손상 증세를 보이지 않으며, 기관지와 모세기관지는 단순한 상피로 늘어져 있었다. 변형된 기관지주변의 침윤이 커다란 기관지주변에서 관찰되었다. 조직내 파괴적인 과정으로 나타나는 삼출물 및 세포편이 기관지와 모세기관지의 내강에서 발견되지 않았다. 호흡 영역은 공기가 있어 보였고 폐포벽 대부분은 비후되어 있지 않았다. 폐포 내강에서 장액성 또는 출혈성 삼출 증상은 검출되지 않았다.
대조 동물의 경우, LPS의 투여를 출발점으로 하여 이후 여러 시점에서의 형태학적 변화는 특징적으로 손상이 활발히 진행하고 손상 중증도와 손상의 총면적 모두가 증가하는 뚜렷한 성향으로 나타났다. 따라서, 첫째날에 주요 병리형태학적 현상은 중앙의 작은 기관지 및 모세기관지의 기관지주변 및 기관지 침윤이었고 이로 인해 이들 동물의 기관지염 진단이 가능하였다. 첫째날에 이들 동물은 또한 폐포간 중격의 비후 및 침윤을 동반한 간질성 부종을 뚜렷이 보였다. 일부 동물에서는 뚜렷한 폐포 침윤, 혈관확장, 혈관울혈, 적혈구 누출 및 출혈이 나타났다.
AB의 유도 후 둘째날에 병리과정의 악화 증세가 관찰되었다. 따라서, 호흡표면의 감소를 유도하는 간질성 침윤 정도가 더 심해졌다. 이들 과정은 폐손상 단계로의 전환을 의미한다.
도 1은 LPS의 기관내 투여 후 경과시간에 따른 간질성 부종 정도(점수)를 보여준다.
*차이값은 대조군에 비해 통계상 유의적이다(p<0.05).
LPS의 투여 후 72시간 경과하여 기관지 및 모세기관지의 주변 및 이들로부터 일정 거리에서 커다란 융합성 폐렴 병소가 형성되면서 심지어 호흡 영역에서의 심각한 손상이 발생하는 조직학적 패턴이 특징적으로 나타났고, 일부 동물의 경우 전체 폐단면중 50%까지 그러한 패턴을 보임으로써 호흡기 표면의 면적이 급격히 감소하였다.
도 1, 2 및 3은 LPS의 투여 후 경과시간에 따른 폐의 변화를 보여주며, 이들 변화는 반정량 점수(간질성 부종 정도를 점수로 표시함) 또는 폐의 손상 부위를 백분율로 표시하였다.
간질성 부종은 폐포내 공간내로 방출될 수 있는 적혈구의 삼출 및 침윤으로 인한 폐포간 중격의 비후이다. 간질성 부종 정도의 증가에 따라 호흡기 표면의 총면적은 폐포의 감소로 인해 줄어들고, 이에 따라 호흡부전이 일어난다. 간질성 부종은 물론 다른 날에도 강하게 보였지만 LPS의 투여 후 둘째날에 대조군에서 가장 뚜렷이 나타났다.
도 2는 경과시간에 따라, 폐단면의 총면적을 기준으로 %로 표시한 폐포 침윤 정도를 보여준다.
*차이값은 대조군에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05).
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, LPS의 기관내 투여 후 폐손상 정도는 약 30%로서 둘째날에 무의미한 감소와 셋째날에 약간 증가하였다.
도 3은 경과시간에 따라, LPS의 기관내 투여 후 적혈구 누출 정도(폐단면에 대한 %)를 보여준다.
*차이값은 대조군에 비하여 통계상 유의적이다(p<0.05).
앞서 주목한 바와 같이, LPS의 기관내 투여 후 폐포 내강내로 적혈구의 방출이 또한 관찰되었다. 도 3은 경과시간에 따른 이 과정을 보여주며, 누출은 점차 감소하여 셋째날 최소값으로 나타남을 알 수 있다.
LPS의 투여 후 2-3일 경과하여, 대조 약제로 처치된 랫트 군은 대조군에 비하여 악화되었다. 이 증상은 무력감, 실험자에 대한 무반응, 흐트러진 털 및 안구 크러스팅으로 나타났다. 이들중 일부는 대조군과 마찬가지로 심각한 진행성 호흡장애를 앓고서 사망에 이르렀다. 이런 동물의 사망 원인은 상기된 형태학적 변화에 의한 쇼크의 합병을 동반한 급성 출혈성 폐렴인 것으로 보였다.
나머지 랫트들은 급성 폐손상에서 특이적으로 나타나는 폐변화를 보였다. 그러나, 이들은 대조군보다 뚜렷하지는 않았다. 따라서, 간질성 부종의 정도(도 1)는 첫째날 및 둘째날에 유의적으로 적었고 셋째날에 대조군보다 2배 적었다. 폐포 침윤 면적(도 2) 또한 초기에 적었고, 둘째날 및 셋째날에 대조 동물과의 차이는 통계상 유의적이었다. 추가로, 첫째날에 적혈구 누출은 대조군과 거의 동일하게 상승했고(도 3 및 4), 둘째날에 감소하여 셋째날에 최소값에 이르렀다.
도 4는 LPS의 투여 후 24시간 경과한 때 실험동물(덱사메타손, 5 mg/kg)의 폐단면을 보여준다. 적혈구 누출이 상승하였다.
도 5는 LPS의 투여 후 72시간 경과한 때 실험동물(덱사메타손, 5 mg/kg)의 폐단면을 보여준다. 기관지주변 침윤 및 간질성 부종이 감소하였다.
글루타릴 히스타민의 각 시험 용량에 대해 모든 시점에서 검사된 폐의 출혈증상은 대조군 및 덱사메타손 군에 비하여 유의적으로 약했다.
대조군과 비교하여 간질성 부종의 감소가 첫째날 및 셋째날에 글루타릴 히스타민 용량 27 mg/kg에서 관찰되었다(도 6 및 7). 또한, 둘째날부터 폐포 침윤의 유의적인 감소가 관찰되었고, 이 수준이 셋째날까지 유지되고, 셋째 날에 대조군에 비해 통계상 유의적인 감소 수준이 되었다.
도 6은 LPS의 투여 후 24시간 경과한 때 실험동물(덱사메타손, 27 mg/kg)의 폐단면을 보여준다. 기관지주변 침윤 및 간질성 부종이 감소하였다.
도 7은 LPS의 투여 후 72시간 경과한 때 실험동물(덱사메타손, 27 mg/kg)의 폐단면을 보여준다. 기관지주변 및 기관지내 침윤 및 간질성 부종이 감소하였다.
따라서, 연구된 다양한 인자들의 분석은 지질다당류의 기관내 투여에 의해 모델링한 기관지염에서 글루타릴 히스타민의 방어적 작용을 입증했다.
LPS의 기관내 투여는 하기도의 다른 부위에 상당한 손상을 일으켰다. 손상의 초기 단계는 고유 증상(기도내 세포편과 함께 삼출물 및 모세기관지주변 및 기관지주변 영역의 침출물의 존재)을 동반한 급성 모세기관지염으로 나타났다. 이러한 손상은 급속히 진행되어 여러 중증(농양 형성과 함께 마이크로포커스부터 매크로포커스에 이르는 융합성 폐렴)의 급성 폐렴으로 전환되었다. LPS-유도성 폐손상은 간질성 부종에서 나타나는 전신 및 국소 반응을 모두 유발했다.
덱사메타손에 비하여 글루타릴 히스타민은 당질코르티코이드 호르몬 고유의 덜 심한 부작용과 같은 명확한 이점이 있다. 글루타릴 히스타민 용량 27 mg/kg의 일일 장내 투여는 폐조직내 간질성 부종과 출혈성 폐렴의 조직학적 증상을 호전시켰다.
실시예 4. 글루타릴 히스타민의 편도염 치료 효능
선와성 편도염에 대한 글루타릴 히스타민의 치료 효능을 개방 무작위 비교 시험을 통해 연구하였다.
본 시험에는 의학적 관리를 받는 60명 환자가 참여했다. 병원에 입원 당시 환자들은 무작위추출기법에 의해 두 군으로 나누었다. 제1군 환자(30명)는 글루타릴 히스타민을 일일 90 mg(1정)의 양으로 5일간(450 mg 과정 용량) 투여받고 동시에 노소트로픽 제제(nosotropic agents)와 항균 약제(페니실린 1 g 1일 4회 근육내 또는 세파솔린 1 g 1일 3회 근육내 7일간)를 포함한 표준요법(standard therapy)을 받았다. 제2군 환자(30명)는 단지 표준요법만 받았다.
시험분석은 다음을 포함하였다: 종합혈액검사, C-반응성 단백질 측정 및 편도선 도말의 미생물학적 분석. 시험데이터는 처치 6일째에 분석하였다.
다음의 기준에 따라 글루타릴 히스타민의 임상 효능을 평가하였다: 체온 정상화 시간; 중독증상의 소멸시간; 구강인두에서의 시간별 염증변화; 시험인자(종합혈액검사 및 C-반응성 단백질)의 시간별 변화; 합병증 발생(편도주위염, 편도주위 농양); 4점척도(0-무증상, 1-경미한 증상, 2-중등의 증상 및 4-중증의 증상)에 따라 환자와 의사에 의해 평가되는 증상(두통, 피로감, 인두염, 목구멍내 침착화농, 기침 및 비염)의 시간-의존성 변화.
약제의 효능 평가를 위한 대조 시점은 처치 후 경과 3일, 6일 및 8일이었다. 치료 중단 기준은 체온의 정상화 및 편도에 침착화농의 소멸, 백혈구증가 및 호중구 변동이었다.
수득한 결과의 통계처리. 양적변수의 값은 M±SE(M은 평균치, SE는 표준편차이다)으로 표시하였다. 타당도(validity)는 카이제곱검정(χ2 검정)의 여러 변형방법으로 검증하였다. 인자간 차이는 p<0.05의 경우 통계상 유의적인(타당한) 것으로 판단하였다. 실험 데이터는 Stat Soft Statistics 6.0 소프트웨어로 통계처리하였다.
결과 및 논의
본 연구에는 18세 내지 56세(24.6±1.0세)의 남성 60명이 참여하였고 치료는 발병 후 48시간(34.9±1.2시간)내에 개시하였다. 모든 환자는 질병의 중증도가 중등이었다.
1-2도의 편도비대, 편도종창 및 라쿤내 침착화농이 발견되었다. 모든 환자는 국소림프절염을 앓고 있었다.
미생물상은 비-A군β-용혈성 스트렙토코커스, 알파-용혈성 스트렙토코커스, 프리드렌더 바실러스(Friedlender's bacillus), 나이세리아 및 이의 혼합으로 대표된다.
통계 데이터, 치료전 유병 기간, 호흡기 질병의 원인 및 임상증상 유병률의 분석 결과, 표준요법과 글루타릴 히스타민을 포함한 병합요법을 받은 환자군(I군)과 단지 표준요법만을 받은 환자군(II군)간에 통계상 유의적 차이는 없는 것으로 증명되었다.
병합치료 과정에서 글루타릴 히스타민을 투여받은 환자 제1군에서는 69.2%가 체온이 24시간내에 정상으로 돌아온 반면, 표준요법만을 받은 제2군은 33.3%가 정상화되었다. 치료 개시 후 24-36시간내에 제1군의 90.0%가 체온이 정상화되었고 제2군은 53.3%가 정상화되었다(표 8 참조). 대조 시점(치료 후 24시간 및 48시간)에서 최대 일일 체온의 평균값은 양 군 사이에서 통계상 유의적인 차이를 나타냈다(p<0.05; 도 8-13).
편도염 환자의 다른 처방에 의한 체온정상화 시간(n=60)
체온 정상화 시간
 치료 p*

표준요법+글루타릴 히스타민
(I군, n=30)		 표준요법(II군, n=30)
환자수 % 환자수 %
1-1.5일째 27 90.0 16 53.3 0.002
2일째 1 3.3 9 30.0
3일째 2 6.7 4 13.3
4일째 0 0 1 3.3
*표준요법 군과 글루타릴 히스타민-포함 요법을 받은 군 사이를 비교한 체온 정상화 경향의 타당도는 Mantel-Haenszel 카이제곱검정(경향 평가에 대한 χ2 검정)에 따라 평가하였다.
또한, 군간에 체온의 정성값 비교는 표준요법 군에서 통계적으로 유의적인 체온 정상화를 보여주었다(p=0.002)
중독증상 기간 및 구강인두내 국소 변화에 대한 분석 결과(표 9) 표준요법에 비하여 항생제와 병합된 글루타릴 히스타민의 치료법이 이로운 것으로 증명되었다. 편도에서 침착화농(p=0.007) 및 인후염(p=0.003)의 소멸 시간과 같은 주요 편도염 증상의 기간 단축은 통계상 유의적이었다.
다른 치료 요법에 의한 편도염 환자의 주요 임상증상 기간

증상
 평균 기간(일)
p*
표준요법+글루타릴 히스타민(I군, n=30) 표준요법(II군, n=30)
M±SE M±SE
두통 1.0±0.1 1.1±0.2 0.33
피로 1.2±0.1 1.5±0.2 0.07
인후염 1.6±0.2 2.4±0.2 0.003
라쿤내 침착화농 1.8±0.1 2.8±0.2 0.007
* 두 치료군에서 증상 기간의 평균값은 정량 데이터를 위한 스튜던트 t-검정에 의해 통계적으로 비교되었다.
글루타릴 히스타민을 투여받은 환자군에서 주요 편도염 증상(발열, 두통, 인후염, 라쿤내 침착화농 및 기침)이 소멸되기 전까지의 기간은 표준요법 군에 비하여 짧았다. 점수로 표시한 증상의 주관적인 값에 따르면, 글루타릴 히스타민을 투여받은 환자들은 두통 세기(도 8), 피로도(도 9), 인후염(도 10), 침착화농 정도(도 11), 기침(도 12) 및 비염(도 13)에서 유효한 차이를 보였다.
치료전에 모든 환자의 혈청은 C-반응성 단백질 농도가 증가한 상태였고, C-반응성 단백질의 평균 농도는 글루타릴 히스타민을 투여받은 환자(치료 후 대조 시점인 6일째에 48배 감소)에서 표준요법 군(12배 감소)에 비하여 뚜렷하게 감소하였다(표 10).
다른 치료 요법에 의한 편도염 환자의 C-반응성 단백질 평균 혈중 농도(n=60)
치료 요법
 C-반응성 단백질 농도(㎍/ml)
치료전(1) 치료
3일째(2)		 치료후(3) P1-2 P1-3 P2-3
표준요법+글루타릴 히스타민(I군, n=30) 82.0±12.6 31.9±6.9 1.7±0.5 0.001 0.000 0.000
표준요법
(II군, n=30)		 102.6±12.0 31.1±5.4 8.6±3.8 0.000 0.000 0.001
p* 0.4 0.8 0.077
*그룹간 평균값 차이는 t-검정에 의해 분석되었다.
글루타릴 히스타민은 환자에 의해 거부되지 않았다. 두 군의 환자들에게 바람직하지 않은 증상 및 이차 합병증(편도주위염, 농양)은 나타나지 않았다. I군 환자의 치료 기간(6.7일)은 II군(7.6일)에 비하여 하루 더 단축되었다.
편도염의 병합 요법에서 글루타릴 히스타민의 효능에 관한 연구는 글루타릴 히스타민과 β-락탐 항생제의 병합 투여의 고도의 효능과 뚜렷한 장점을 보였다.
병합 요법에서 글루타릴 히스타민의 사용은 발열 기간 및 정도를 줄여주었고, 중독증상 세기를 감소시켰으며 편도 조직의 변화를 보다 빠르게 소멸시켰고, 이들 모든 효과는 표준 요법에 비하여 통계상 유의적이었으며, 이에 따라 유병 기간 및 입원 기간을 단축시키는 효과가 있다.
글루타릴 히스타민은 탁월한 안전성 프로필을 나타내고, 환자중 아무도 바람직하지 않은 증상을 보이지 않았다.
따라서, 수득된 결과는 항균 약물과 글루타릴 히스타민의 병합 투여에 의한 고도의 효능과 상승 효과를 증명한다.
실시예 5. 글루타릴 히스타민의 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 치료 효능
동물에 지질다당류(LPS)의 정맥내 투여는 급성 호흡곤란 증후군의 발병, 병태학적 변화와 결과를 연구하는데 가장 적합한 모델 중 하나이기 때문에 본 실시예에서는 이 모델을 사용하였다. LPS의 최초 투여 후 9일간 시험 약제 글루타릴 히스타민을 투여하였다. 즉, 글루타릴 히스타민을 총 12일간(ARDS의 유도전 3일간 및 유도 과정 동안 및 이후의 9일간) 투여하였다. 덱사메타손은 문헌 데이터 및 정보지에 따르면 스테로이드계 소염제의 장기간 투여가 심각한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 예외로 하였다. 이러한 이유로 덱사메타손은 다음의 일정에 따라 투여하였다: ARDS의 유도 49, 24 및 1시간전에 5 mg/kg의 용량 투여 및 LPS의 최초 주사 후 3일간 동일 용량 투여(3일간 투여에서 용량을 점차 줄인 후 철회한다). 따라서, 덱사메타손은 9회 투여하였다.
7.5 mg/kg의 정맥내 용량으로 LPS를 투여받은 동물의 사망률은 8일간에 70%였다. 이들중 대부분(60%)은 첫째날 사망하였는데, 특히 LPS의 주사 후 4 내지 12-16시간에서 사망하였다. 글루타릴 히스타민을 투여받은 동물의 사망률은 덱사메타손이 처치된 동물의 사망률과 차이가 있었다. 그러나, 이들 대부분은 첫째날 대략 같은 기간에 사망하였다(표 11).
글루타릴 히스타민과 대조 약제 덱사메타손의 다른 용량에 의한 생존률과 사망률 및 보호지수
ARDS(사망률)
동물군 총수 사망수 Me(%) S(%) IP(%)
대조군 10 7 70 30 0.0
글루타릴 히스타민, 0.5 mg/kg 10 3 30 70 57.1
글루타릴 히스타민, 3 mg/kg 10 5 50 50 28.6
글루타릴 히스타민, 9 mg/kg 10 4 40 60 42.9
글루타릴 히스타민, 18 mg/kg 10 5 50 50 28.6
글루타릴 히스타민, 27 mg/kg 10 2 20 80 71.4
글루타릴 히스타민, 45 mg/kg 10 5 50 50 28.6
덱사메타손, 5 mg/kg 10 5 50 50 28.6
첫째날 가장 낮은 사망률은 용량 0.5 mg/kg 및 27 mg/kg의 글루타릴 히스타민이 투여된 랫트군에서 관찰되었다. 용량 0.5 및 27 mg/kg의 글루타릴 히스타민은 보호지수가 각각 57.1% 및 71.4%였다.
다른 용량의 글루타릴 히스타민과 대조 약제 덱사메타손에 의한 생존률과 사망률 및 보호지수
ARDS
동물군 총수 사망수 M(%) S(%) IP(%)
대조군 24 8 33.3 66.7 0.0
글루타릴 히스타민, 0.5 mg/kg 24 3 12.5 87.5 62.5
글루타릴 히스타민, 27 mg/kg 24 2 8.3 91.7 75.0
덱사메타손, 5 mg/kg 24 3 12.5 87.5 62.5
이 단계에서, 동물은 LPS를 보다 낮은 용량이지만 보다 장기간 투여받았다. 동물들은 1일 및 2일에 2 mg/kg을 투여받았고 3일 및 4일에 각각 3 및 4 mg/kg을 투여받았다. LD70의 1회 용량 투여와 마찬가지로 최대 사망률은 첫째날이었다. 8일째에 사망률은 33%에 달했다. 생존률, 사망률 및 보호지수는 표 12에 기재되어 있다.
따라서, 용량 0.5 및 27 mg/kg의 글루타릴 히스타민을 투여받은 동물의 사망률은 각각 12.5% 및 8.3%였고, 보호지수는 각각 62.5 및 75%였다. 덱사메타손을 투여받은 동물의 사망률은 처음 3일간 0%였으나, 4일째부터 8%의 동물이 사망하였고 추가로 4%의 동물이 4일째에 사망하였다. 따라서, 덱사메타손을 투여받은 동물의 사망률은 12.5%였고 보호지수는 62.5%였다.
폐의 전형적인 손상 패턴은 급성 호흡곤란 증후군이었다. 최대 세기는 LPS의 투여 후 4시간 경과된 때 관찰되었다. 그러나, 2시간 이후에 이미 폐포간 중격의 비후를 동반한 간질성 종창, 폐포내로 삼출물 유입을 수반한 폐포성 부종, "초자막"의 형성 및 무의미한 폐포성 침윤의 존재가 관찰되었다. 적혈구의 대량 누출이 또한 검출되었고 일부 동물에서는 소혈관 및 중혈관에서의 출혈, 충혈 및 울혈, 혈관주위 부종 및 혈관주위 침윤이 있었다. 유사한 증상들이 또한 대조 동물에서도 검출되었으나, 4시간 미만 후에 두드러지게 나타났다. 폐에서의 최대 현미경적 ARDS-연관 변화가 사망한 동물 및 죽어가는 동물에서 나타났다. 이들 랫트는 다소의 차이는 있지만 간, 신장 및 장관과 같은 다른 기관에서도 이상 증세를 앓고 있었다. 이것은 다발성 장기 부전 증후군의 발생을 의미한다.
결과를 분석해 보면, 사망률은 글루타릴 히스타민 용량 0.5 mg/kg(8일간 30%) 및 27 mg/kg(20%)에서 최소로 나타났고 보호지수는 각각 57.1% 및 71.4%이다. 덱사메타손 용량 5 mg/kg을 투여받은 동물의 사망률은 탁월하다. 대조 동물 및 약제가 처치된 동물의 최대 사망률은 첫째날, 즉 LPS의 정맥내 투여 후 최초 16시간의 시점이었다. 덱사메타손을 투여받은 사망률에서 최초 3일간 사망한 동물은 등록하지 않았다. 그러나, 약물 철회 후(모든 약제의 투여는 LPS의 주사 후 3일째에 중단되었다), 4일째로부터 거의 매일 동물 사망이 등록되었다. 따라서, 보호지수는 28.6%였다. 동일한 양상이 이차 실험에서도 나타났고, 덱사메타손이 처치된 동물의 사망이 지연되고 4일째 이후로 관찰되었다. 이러한 현상은 덱사메타손의 부작용과 연관이 있어 보이며, 특히 이차 감염의 발생과 연관이 있는 듯하다. 이차 감염 발생은 특히 동물 부검에서 특히 다발성농양 형성에서 확인되었다.
실험의 두번째 단계는 보호지수의 계산과 더불어 동물의 사망률을 평가하고 ARDS에서 글루타릴 히스타민에 의해 제공된 특이적 보호의 결정을 위해 사용된 좁은 지수를 평가하는 것이다. 상기된 바와 같이, 저용량의 LPS(LD30)가 이차 단계에서 사용되었다. 또한, LPS는 4일간 매일 투여되었다. 이러한 투여 방법은 정확하게 폐에 최대한의 이상이 발병되도록 하고 이후에 글루타릴 히스타민의 가능한 보호 작용을 평가하는데 목적이 있었다.
LPS의 수회 용량으로 처치된 동물의 사망률 분석 결과, 글루타릴 히스타민 용량 27 mg/kg의 보호지수가 용량 0.5 mg/kg의 것보다 약간 높은 것으로 나타났고, 각각 75% 및 62.5%였다. 이 결과는 일차 실험 단계에서 수득된 데이터와 일치하였고 이러한 병리에서 글루타릴 히스타민의 고 활성을 증명하는 것이다. 또한, 덱사메타손의 보호지수는 62.5%였다.
글루타릴 히스타민이 처치된 동물의 사망률은 대조 동물의 사망률보다 유의적으로 낮았기 때문에, 다발성 기관 부전이 또한 보다 적은 정도로 발병될 수 있다고 가정해 볼 수 있다. 따라서, 지질다당류의 일회 용량 및 수회 용량 정맥내 투여에 의해 발생된 급성 호흡곤란 증후군의 랫트 모델에서 획득된 실험 데이터를 근거로 하여 볼때, LPS LD30 용량의 정맥내 수회 용량 투여에서 글루타릴 히스타민은 6가지 시험 용량(0.5, 3, 9, 18, 27 및 45 mg/kg)의 용량-의존성 특이적 치료 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 덱사메타손에 비하여 뚜렷한 부작용이 적은 글루타릴 히스타민의 효능으로부터, 글루타릴 히스타민의 투여가 스테로이드성 소염제의 투여보다 바람직하다는 결론을 내릴 수 있다.
실시예 6. 마우스의 스타필로코커스 패혈증 및 이.콜라이 패혈증에서 레보플록사신과 병합투여된 글루타릴 히스타민의 효능
본 실험은 마우스의 스타필로코커스 패혈증 및 이.콜라이 패혈증에 대한 레보플록사신과 병합된 글루타릴 히스타민의 활성을 연구하는데 목적이 있다.
시험 약제는 15, 30 및 45 mg/kg 용량의 글루타릴 히스타민이었다. 시험 약제의 경구 투여 용액을 즉석에서 준비하였다. 레보플록사신은 오래전부터 임상 실습을 통해 실험 연구용으로 승인된 것이기 때문에 이를 정맥내 투여용 치료제로서 사용하였다.
스타필로코커스 아우레우스(마우스-적응된 균주 10)가 감염균으로 사용되었다. 마우스는 정맥내로 감염되었다.
일차로, 특정 체중의 마우스 군에 정맥내 투여하였을 때의 스타필로코커스의 치사량(LD100)을 결정하였다. 10일간 매일 사망한 마우스를 등록하였다. 치사량은 3x108 CFU/마우스였다. 이어서, 치사량의 스타필로코커스에 대한 레보플록사신의 ED50(50% 유효 용량)을 결정하였다. 이를 결정하기 위하여, 마우스를 10마리씩 케이지에 수용하고 치사량의 스타필로코커스로 감염시켰다. 1시간 후 각 마우스에 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 12 mg/kg 용량의 레보플록사신을 경구 투여하였다. 처방없이 치사량의 스타필로코커스로 감염된 마우스군을 대조군으로서 준비하였다. 10일간 매일 사망한 마우스를 등록하였다. 레보플록사신의 ED50은 2.65 mg/kg(실험에서 2.5 mg/kg)였다.
다음 단계의 실험으로서, 레보플록사신과 글루타릴 히스타민의 병합 투여가 스타필로코커스 패혈증 마우스 모델에 미치는 효과를 연구하였다.
이 실험에서 마우스는 각 케이지에 아래와 같은 10마리의 군별로 수용하였다:
1. 대조군, 치사량의 스타필로코커스
2. 스타필로코커스 + 레보플록사신(2.5 mg/kg)
3. 스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(15 mg/kg)
4. 스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(30 mg/kg)
5. 스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(45 mg/kg)
6. 스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(15 mg/kg) + 레보플록사신(2.5 mg/kg)
7. 스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(30 mg/kg) + 레보플록사신(2.5 mg/kg)
8. 스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(45 mg/kg) + 레보플록사신(2.5 mg/kg)
상응하는 용량의 글루타릴 히스타민을 마우스 군 3, 4, 5, 6, 7 및 8에 5일간 경구 투여하였다. 5일 후에 모든 군의 마우스에 치사 용량의 스타필로코커스 아우레우스 0.2 ml를 정맥내 투여하였다. 감염 후 1시간 경과하여 마우스 군 2, 6, 7 및 8에 2.5 mg/kg 용량의 레보플록사신 0.2 ml를 경구 투여하였다. 감염 및 레보플록사신 투여 후, 마우스 군 3-8에 글루타릴 히스타민을 추가 5일간 투여하였다. 실험 기간내내 동물은 매일 관찰하고, 사망한 마우스를 등록하였다(표 13 참조).
에스케리키아 콜라이(마우스-적응된 균주 4300, 연구소 보존)가 감염균으로서 사용되었다. 마우스는 정맥내로 감염되었다.
일차로, 특정 체중의 마우스 군에 정맥내 투여하였을 때의 에스케리키아 콜라이의 치사량(LD100)을 결정하였다. 10일간 매일 사망한 마우스를 등록하였다. 치사량은 4x108 CFU/마우스였다. 이어서, 치사량의 에스케리키아 콜라이에 대한 레보플록사신의 ED50(50% 유효 용량)을 결정하였다. 이를 결정하기 위하여, 마우스를 10마리씩 케이지에 수용하고 치사량의 에스케리키아 콜라이로 감염시켰다. 1시간 후 각 마우스에 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 12 mg/kg 용량의 레보플록사신을 경구 투여하였다. 처방없이 치사량의 에스케리키아 콜라이로 감염된 마우스군을 대조군으로서 준비하였다. 10일간 매일 사망한 마우스를 등록하였다. 레보플록사신의 ED50은 2.97 mg/kg(실험에서 3 mg/kg)이었다.
다음 단계의 실험으로서, 글루타릴 히스타민과 레보플록사신의 병합 투여가 이.콜라이 패혈증 마우스 모델에 미치는 효과를 연구하였다.
이 실험에서 마우스는 각 케이지에 아래와 같은 10마리의 군별로 수용하였다:
9. 대조군, 치사량의 에스케리키아 콜라이
10. 에스케리키아 콜라이 + 레보플록사신(3 mg/kg)
11. 에스케리키아 콜라이 + 글루타릴 히스타민(15 mg/kg)
12. 에스케리키아 콜라이 + 글루타릴 히스타민(30 mg/kg)
13. 에스케리키아 콜라이 + 글루타릴 히스타민(45 mg/kg)
14. 에스케리키아 콜라이 + 글루타릴 히스타민(15 mg/kg) + 레보플록사신(3 mg/kg)
15. 에스케리키아 콜라이 + 글루타릴 히스타민(30 mg/kg) + 레보플록사신(3 mg/kg)
16. 에스케리키아 콜라이 + 글루타릴 히스타민(45 mg/kg) + 레보플록사신(3 mg/kg)
상응하는 용량의 글루타릴 히스타민을 마우스 군 3, 4, 5, 6, 7 및 8에 5일간 경구 투여하였다. 5일 후에 모든 군의 마우스에 치사 용량의 에스케리키아 콜라이 0.2 ml를 정맥내 투여하였다. 감염 후 1시간 경과하여 마우스 군 2, 6, 7 및 8에 3 mg/kg 용량의 레보플록사신 0.2 ml를 경구 투여하였다. 감염 및 레보플록사신 투여 후, 마우스 군 3-8에 글루타릴 히스타민을 추가 5일간 투여하였다. 실험 기간내내 동물은 매일 관찰하고, 사망한 마우스를 등록하였다(표 14 참조).
스타필로코커스 패혈증 마우스 모델에 대한
레보플록사신과 병합된 글루타릴 히스타민의 활성 평가
시험약제 용량
mg/kg		 실험경과일
(분자-사망동물수, 분모-생존동물수)		 사망률(%) 생존률(%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
St.a. +
레보플록사신		 2,65 0/10 0/10 1/9 2/8 4/6 4/6 4/6 5/5 5/5 5/5 50 50
St.a. +
글루타릴 히스타민		 15 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 3/7 4/6 6/4 7/3 8/2 80 20
30 0/10 0/10 0/10 1/9 3/7 4/6 6/4 7/3 7/3 7/3 70 30
45 0/10 0/10 1/9 2/8 4/6 5/5 7/3 8/2 8/2 8/2 80 20
St.a. +
레보플록사신 +
글루타릴 히스타민		 2.65+15 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 2/8 2/8 2/8 10 80
2.65+30 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0 100
2.65+45 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 1/9 1/9 1/9 1/9 1/9 0 90
대조군, St.a. 치사량 0/10 0/10 2/8 3/7 5/5 7/3 8/2 10/0 10/0 10/0 100 0
상기 표의 데이터 분석은 최초 사망한 마우스가 대조군, St.a.+글루타릴 히스타민(45 mg/kg)의 군 및 St.a.+레보플록사신의 군에서 3일째에 등록되었음을 증명한다. 4일째에도 사망한 마우스는 대조군 및 모든 용량의 St.a.+글루타릴 히스타민의 군 및 St.a.+레보플록사신의 군에서 발생하였다. 대부분의 사망한 마우스는 대조군 및 시험군에서 실험 5일째, 6일째 및 7일째에 관찰되었다. St.a.+글루타릴 히스타민+레보플록사신의 군에서, 1마리 마우스가 5일째에(45 mg/kg의 용량에서) 사망하였고, 30 mg/kg의 용량에서는 전체 실험 기간에 사망한 마우스가 없었다. 대조군의 마지막 마우스는 실험 8일째에 사망하였다. 10일째에 생존률은 다음과 같았다:
St.a.+레보플록사신의 군 - 50%
St.a.+글루타릴 히스타민(용량 15 mg/kg)의 군 - 20%
St.a.+글루타릴 히스타민(용량 30 mg/kg)의 군 - 30%
St.a.+글루타릴 히스타민(용량 45 mg/kg)의 군 - 20%
St.a.+글루타릴 히스타민+레보플락신(용량 15 mg/kg) - 80%
St.a.+글루타릴 히스타민+레보플락신(용량 30 mg/kg) - 100%
St.a.+글루타릴 히스타민+레보플락신(용량 45 mg/kg) - 90%.
Figure pct00002
상기 표의 데이터 분석은 최초 사망한 마우스가 이.콜라이+글루타릴 히스타민(45 mg/kg)의 군에서 2일째에 등록되었음을 증명한다. 3일째에, 사망한 마우스들이 대조군 및 이.콜라이+글루타릴 히스타민(45 mg/kg)의 군에서 발생하였다. 4일째에도 사망한 마우스는 대조군 및 모든 용량의 이.콜라이+글루타릴 히스타민의 군에서 발생하였다. 대부분의 사망한 마우스는 대조군 및 시험군에서 실험 5일째, 6일째, 7일째 및 8일째에 관찰되었다. 이.콜라이+글루타릴 히스타민+레보플록사신의 군에서, 1마리 마우스가 6일째에(30 및 45 mg/kg의 용량에서) 사망하였다. 대조군의 마지막 마우스는 실험 7일째에 사망하였다. 10일째에 생존률은 다음과 같았다:
이.콜라이+레보플록사신의 군 - 50%
이.콜라이+글루타릴 히스타민(용량 15 mg/kg)의 군 - 20%
이.콜라이+글루타릴 히스타민(용량 30 mg/kg)의 군 - 20%
이.콜라이+글루타릴 히스타민(용량 45 mg/kg)의 군 - 10%
이.콜라이+글루타릴 히스타민+레보플록사신(용량 15 mg/kg) - 90%, 및
이.콜라이+글루타릴 히스타민+레보플록사신(용량 30 및 45 mg/kg) - 80%
병합요법의 용량 15 내지 45 mg/kg에서 글루타릴 히스타민은 스타필로코커스 패혈증에 대한 레보플락신의 효능을 생존률 기준으로 50%에서 80 내지 100%로 증가시키며, 이.콜라이 패혈증의 경우엔 생존률 기준으로 50%에서 80 내지 90%로 증가시킨다. 이 결과는 글루타릴 히스타민의 현저한 약효 증가 특성을 증명한다.
병합요법에서 여러 용량의 글루타릴 히스타민을 투여하여 얻은 효과를 근거로 볼때 30 mg/kg의 용량이 최적인 것으로 결론질 수 있다. 레보플록사신과의 병합에서 관찰된 최대 효과는 스타필로코커스 패혈증에서 100%의 생존률 및 이.콜라이 패혈증에서 90%의 생존률이었다.
감수성 마우스 계통에 대해 레보플록사신과 병합하여 글루타릴 히스타민을 사용하여 얻은 결과는 항생제에 대해 저감수성인 마우스 계통과 내성적인 마우스 계통(MRSA 형)에서 글루타릴 히스타민에 의한 효능 증가 작용을 증명한다.
실시예 7. 마우스의 스타필로코커스 패혈증 모델에서 글루타릴 히스타민과 암피실린의 병합투여의 효능
연구 이전에 실험 동물들은 그룹별로 케이지에서 14일간 적응시켰다. 이 기간에 동물의 임상적 상태를 육안 검사에 의해 모니터링하였다. 검사 과정에서 이상 징후를 보인 동물은 실험군에서 배제되었다.
연구 이전에 선정 기준에 부합하는 동물들을 군별로 나누었다.
뚜렷한 이상이 없는 동물들은 이들의 계체량이 평균치에서 10% 이상 벗어나지 않도록 무작위로 군별로 나누었다.
시험 약제는 용량 15, 30 및 45 mg/kg의 글루타릴 히스타민이었다. 시험 약제는 즉석에서 물과 혼합하여 경구 투여 용액을 준비하였다. 암피실린은 오래전부터 임상 실습을 통해 실험 연구용으로 승인된 것이기 때문에 이를 정맥내 투여용 치료제로서 사용하였다.
스타필로코커스 아우레우스(마우스-적응된 균주 10)가 감염균으로 사용되었다.
일차로, 특정 체중의 마우스 군에 정맥내 투여하였을 때의 스타필로코커스의 치사량(LD100)을 결정하였다. 10일간 매일 사망한 마우스를 등록하였다. 치사량은 3x108 CFU/마우스였다. 이어서, 치사량의 스타필로코커스에 대한 암피실린의 ED50(50% 유효 용량)을 결정하였다. 이를 결정하기 위하여, 마우스를 10마리씩 케이지에 수용하고 치사량의 스타필로코커스로 감염시켰다. 1시간 후 각 마우스에 10, 20, 30, 40 및 50 mg/kg 용량의 암피실린을 정맥내 투여하였다. 처방없이 치사량의 스타필로코커스로 감염된 마우스군을 대조군으로서 준비하였다. 10일간 매일 사망한 마우스를 등록하였다. 암피실린의 ED50은 17.3 mg/kg(실험에서 20 mg/kg)였다.
동물을 10일간 관찰하고 매일 사망률을 등록하였다.
다음 단계의 실험으로서, 암피실린과 글루타릴 히스타민의 병합 투여가 스타필로코커스 패혈증 마우스 모델에 미치는 효과를 연구하였다.
이 실험에서 마우스는 각 케이지에 아래와 같은 10마리의 군별로 수용하였다:
대조군, 치사량의 스타필로코커스
스타필로코커스 + 암피실린(20 mg/kg)
스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(15 mg/kg)
스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(30 mg/kg)
스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(45 mg/kg)
스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(15 mg/kg) + 암피실린(20 mg/kg)
스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(30 mg/kg) + 암피실린(20 mg/kg)
스타필로코커스 + 글루타릴 히스타민(45 mg/kg) + 암피실린(20 mg/kg)
상응하는 용량의 글루타릴 히스타민을 마우스 군 3, 4, 5, 6, 7 및 8에 5일간 경구 투여하였다. 5일 후에 모든 군의 마우스에 치사 용량의 스타필로코커스 아우레우스 0.2 ml를 정맥내 투여하였다. 감염 후 1시간 경과하여 마우스 군 2, 6, 7 및 8에 20 mg/kg 용량의 암피실린 0.2 ml를 경구 투여하였다. 감염 및 암피실린 투여 후, 마우스 군 3-8에 글루타릴 히스타민을 추가 5일간 투여하였다. 실험 기간내내 동물은 매일 관찰하고, 사망한 마우스를 등록하였다.
Figure pct00003
본 실험에서 암피실린은 50% 유효 용량(ED50)으로 사용되었음이 주지되어야 하는데, 그 이유는 이 용량에서만 글루타릴 히스타민의 양성 또는 음성 작용이 등록될 수 있기때문이다.
위 표에 기재된 데이터를 분석해 보면, 최초 사망한 마우스는 대조군 및 St.a.+글루타릴 히스타민(45 mg/kg) 군에서 3일째에 등록되었다. 또한, 사망한 마우스는 대조군 4일째에 관찰되었고 St.a.+암피실린 군 및 모든 용량의 St.+글루타릴 히스타민 군에서 등록되었다. 사망한 마우스 대부분은 대조군 및 시험군에서 실험 5일째, 6일째 및 7일째에 등록되었다. St.a.+글루타릴 히스타민+암피실린 군에서, 1마리 마우스가 6일째에 사망하였다(용량 15 mg/kg). 용량 30 및 45 mg/kg에서는 전체 실험 기간 동안 사망한 마우스는 없었다. 대조군에서 마지막 마우스는 실험 7일째에 사망하였다. 10일째에 생존률은 다음과 같았다:
St.a.+암피실린의 군 - 50%
St.a.+글루타릴 히스타민 용량 15 mg/kg의 군 - 30%
St.a.+글루타릴 히스타민 용량 30 mg/kg의 군 - 30%
St.a.+글루타릴 히스타민 용량 45 mg/kg의 군 - 20%
St.a.+글루타릴 히스타민+암피실린 용량 15 mg/kg의 군 - 90%
St.a.+글루타릴 히스타민+암피실린 용량 30 mg/kg의 군 - 100%
St.a.+글루타릴 히스타민+암피실린 용량 45 mg/kg의 군 - 100%
상기 수득된 결과를 분석하면 다음과 같은 결론을 얻을 수 있다.
암피실린(ED50의 용량)과 글루타릴 히스타민의 병합(용량 15, 30 및 45 mg/kg)은 90 내지 100%의 생존률을 제공하였다. 이 결과는 글루타릴 히스타민이 암피실린의 활성을 상승시키는 것임을 증명한다.
따라서, 상기 실험 데이터를 근거로 볼때 글루타릴 히스타민은 기도 질환 치료제로 사용할 수 있으며, 특히 기도 질환의 항균 요법의 효능을 증가시키는데 사용할 수 있다. 기도 질환은 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)이다.
실시예 8. 랫트의 MRSA(메티실린 내성 균주)-유도된 스타필로코커스 패혈증에서 암피실린과 병합투여된 글루타릴 히스타민의 효능
본 실험은 MRSA-유도된 스타필로코커스 패혈증의 모델에 대한 암피실린과 병합된 글루타릴 히스타민의 활성을 평가하는데 목적이 있었다.
50% 유효용량(ED50)의 레보플록사신이 양성 대조군으로서 사용되었다.
연구 이전에 실험 동물들은 그룹별로 케이지에서 14일간 적응시켰다. 이 기간에 동물의 임상적 상태를 육안 검사에 의해 모니터링하였다. 검사 과정에서 이상 징후를 보인 동물은 실험군에서 배제되었다.
연구 이전에 선정 기준에 부합하는 동물들을 군별로 나누었다.
뚜렷한 이상이 없는 동물들은 이들의 계체량이 평균치에서 10% 이상 벗어나지 않도록 무작위로 군별로 나누었다.
시험 약제는 용량 15, 30 및 45 mg/kg의 글루타릴 히스타민이었다. 시험 약제는 즉석에서 물과 혼합하여 경구 투여 용액을 준비하였다. 암피실린은 오래전부터 임상 실습을 통해 실험 연구용으로 승인된 것이기 때문에 이를 정맥내 투여용 치료제로서 사용하였다. 레보플록사신은 경구 투여에 의해 양성 대조군으로서 사용되었다.
스타필로코커스 아우레우스가 감염균(마우스-적응된 MRSA 균주 5, GU NIINA im.G.F.Gauze RAMN로부터 입수)으로서 사용되었다.
일차로, 특정 체중의 마우스 군에 정맥내 투여하였을 때의 스타필로코커스의 치사량(LD100)을 결정하였다. 10일간 매일 사망한 마우스를 등록하였다. 치사량은 8x108 CFU/마우스였다. 이어서, 치사량의 스타필로코커스 MRSA로 감염된 마우스중 20%의 생존률을 제공하는 암피실린 용량을 결정하였다. 이를 결정하기 위하여, 마우스를 10마리씩 케이지에 수용하고 치사량의 스타필로코커스로 감염시켰다. 1시간 후 각 마우스에 30, 60, 90, 120, 150 및 180 mg/kg 용량의 암피실린을 정맥내 투여하였다. 처방없이 치사량의 스타필로코커스로 감염된 마우스군을 대조군으로서 준비하였다. 10일간 매일 사망한 마우스를 등록하였다. 스타필로코커스 MRSA로 감염된 마우스중 20%의 생존률을 제공하는 암피실린의 용량은 120 mg/ml이었다. ED50 용량(4 mg/kg)의 레보플록사신(이에 대해 MSRA 균주가 감수성을 보임)을 양성 대조군으로서 사용하였다.
다음 단계의 실험으로서, 암피실린과 글루타릴 히스타민의 병합 투여가 MRSA-유도된 스타필로코커스 패혈증 마우스 모델에 미치는 효과를 연구하였다.
이 실험에서 마우스는 각 케이지에 아래와 같은 10마리의 군별로 수용하였다:
1. 대조군, 치사량의 스타필로코커스 MSRA(8x108, 정맥내, 1회)
2. 스타필로코커스(8x108, 정맥내, 1회) + 암피실린(120 mg/ml, 정맥내, 1회)
3. 스타필로코커스(8x108, 정맥내, 1회) + 레보플록사신(4 mg/ml, 경구, 1회)
4. 스타필로코커스(8x108, 정맥내, 1회) + 글루타릴 히스타민(15 mg/ml, 경구, 10일) + 암피실린(120 mg/ml, 정맥내, 1회)
5. 스타필로코커스(8x108, 정맥내, 1회) + 글루타릴 히스타민(30 mg/ml, 경구, 10일) + 암피실린(120 mg/ml, 정맥내, 1회)
6. 스타필로코커스(8x108, 정맥내, 1회) + 글루타릴 히스타민(45 mg/ml, 경구, 10일) + 암피실린(120 mg/ml, 정맥내, 1회).
스타필로코커스 아우레우스(St.a)의 LD 100 결정
표 16에 기재된 데이터에 따르면, 피검 군에서 최초 사망 동물은 3일째에 용량 7x108(1마리 마우스), 용량 8x108(2마리 마우스) 및 용량 9x108(2마리 마우스)에서 기록되었다. 최종 사망 동물은 5일째에 용량 6x108, 7일째에 용량 9x108 및 8일째에 용량 7x108 및 8x108에서 기록되었다. 10일째에 사망률은 다음과 같았다: 용량 6x108에서 50%, 용량 7x108에서 80% 및 용량 8x108 및 9x108에서 100%. 대조군(비처방군)에서는 사망 동물이 없었다.
Figure pct00004
LD100St.a.(MRSA) 8x108(마우스의 100% 사망률을 제공하는 St.a.의 최소용량)을 본 실험에서 사용하였다.
스타필로코커스 패혈증 마우스 모델에 대한 암시피린 ED의 결정
표 17에 기재된 데이터에 따르면, 최초 사망한 마우스는 치사량의 스타필로코커스로 감염된 후 2일째에 등록되었다. 피검군에서 최초 사망한 마우스는 2일째 용량 30 mg/kg, 3일째 용량 60, 90, 120 mg/kg 및 4일째 용량 150 및 180 mg/kg에서 등록되었다. 대조군의 최종 마우스는 실험 7일째에 사망하였다. 10일째에 사망률은 다음과 같았다: 용량 30 및 60 mg/kg에서 0, 용량 90 mg/kg에서 10% 및 용량 120, 150 및 180 mg/kg에서 20%. 대조군(비처방군)에서는 사망 동물이 없었다.
스타필로코커스 패혈증 마우스 모델에 대한 암피실린 "ED"의 결정
암피실린
용량 (+LD100St.a.)		 실험경과일
(사망동물수/생존동물수)		 생존률
(%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
30 mg/kg 0/10 1/9 3/7 6/4 8/2 9/1 10/0 10/0 10/0 10/0 0
60 mg/kg 0/10 0/10 2/8 4/6 6/4 8/2 9/1 10/0 10/0 10/0 0
90 mg/kg 0/10 0/10 1/9 3/7 5/5 7/3 8/2 9/1 9/1 9/1 10
120 mg/kg 0/10 0/10 1/9 4/6 6/4 7/3 8/2 8/2 8/2 8/2 20
150 mg/kg 0/10 0/10 0/10 3/7 5/5 7/3 7/3 8/2 8/2 8/2 20
180 mg/kg 0/10 0/10 0/10 2/8 4/6 6/4 7/3 7/3 8/2 8/2 20
0 mg/kg 0/10 0/10 3/7 5/5 6/4 8/2 9/1 10/0 - - 0
균주 MRSA에 대한 암피실린의 ED50은 모든 군의 생존률이 50% 이하였기 때문에 결정할 수 없었다.
스타필로코커스 패혈증 마우스 모델에 대한 암피실린과 병합된 글루타릴 히스타민의 활성 평가
MRSA-유도된 스타필로코커스 패혈증 마우스 모델에 대한
암피실린과 병합된 글루타릴 히스타민의 활성 평가
군 번호 실험경과일
(분자-사망동물수, 분모-생존동물수)		 사망률
(%)		 생존률
(%)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 0/10 0/10 1/9 3/7 5/5 7/3 8/2 9/1 10/0 10/0 100 0
2 0/10 0/10 1/9 2/8 3/7 5/5 6/4 7/3 8/2 8/2 80 20
3 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 5/5 5/5 50 50
4 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 4/6 5/5 6/4 6/4 60 40
5 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 3/7 4/6 4/6 5/5 50 50
6 0/10 0/10 0/10 0/10 1/9 2/8 3/7 6/4 5/5 5/5 50 50
표 18의 동물군
1. 대조군, 치사량의 스타필로코커스 MRSA(8x108, 정맥내, 1회)
2. 스타필로코커스(8x108, 정맥내, 1회) + 암피실린(120 mg/ml, 정맥내, 1회)
3. 스타필로코커스(8x108, 정맥내, 1회) + 레보플록사신(4 mg/ml, 경구, 1회)
4. 스타필로코커스(8x108, 정맥내, 1회)+ 글루타릴 히스타민(15 mg/ml, 경구, 10일) + 암피실린(120 mg/ml, 정맥내, 1회)
5. 스타필로코커스(8x108, 정맥내, 1회)+ 글루타릴 히스타민(30 mg/ml, 경구, 10일) + 암피실린(120 mg/ml, 정맥내, 1회)
6. 스타필로코커스(8x108, 정맥내, 1회) + 글루타릴 히스타민(45 mg/ml, 경구, 10일) + 암피실린(120 mg/ml, 정맥내, 1회).
수득된 결과로부터 다음과 같은 결론을 내릴 수 있다:
감염균으로서 균주 MRSA의 사용은 20%의 최대 생존률(암피실린 용량 120 mg/kg에서)을 제공하였다.
암피실린 용량 120 mg/kg과 글루타릴 히스타민 용량 15, 30 및 45의 병합은 사망률 100%의 대조군과 비교하여 생존률을 40-50%로 증가시켰다.
암피실린과 글루타릴 히스타민의 병합 투여는 증가된 치료 효능(생존 마우스의 비율을 기준으로)을 제공한다.
실시예 9. 항생제와 글루타릴 히스타민의 병합투여에 의한 폐렴의 항균요법 효능 증가
실시예 9.1.
양측 다분절성 폐렴 진단을 받은 환자를 치료하였다. 병원에 입원시 환자의 체온은 38.9℃였고 중등이상의 중증 상태였다. 환자는 창백한 안면 피부와 입술의 청색증과 같은 증상이 뚜렷하였다. 다른 증상으로 공막충혈과 결막성충혈; 구강인두점막충혈; 및 연구개점막의 청색증 및 과립형성이 관찰되었다. 마른 기침으로 기관 부위에 통증을 호소하였고 호흡률은 분당 20회 호흡을 보였다. 수포음 동반과 함께 폐의 호흡음이 줄어들었다. 혈중 산소 포화도는 96%였다. 아주 낮은 리듬의 심음과 함께 맥박수는 분당 100회였다. 혈압은 105/60 mmHg였다.
흉부 X-선 사진은 침윤 및 엽간 삼출로 인하여 우엽(S7 및 S5)에 경계선이 선명한 짙은 음영 및 우측 흉막 반응을 보였다. 좌측(S9)은 증가된 혈관과 간질 패턴의 배경에 대한 국소적 융합성 음영을 보였다. 근부는 확장되었고 구조적이었다. 결론: 양측 다분절성 흉막폐렴.
입원 종합 혈액 검사: 백혈구 8.2x109 g/l, 혈소판 132x109 g/l, 호중구 간상 19%, 호중구 분엽 59%, 림프구 17%, 단핵구 5%, ESR 25 mm/h.
C-반응성 단백질(CRP)는 96 mg/l이었고 프로칼시토닌은 0.505 ng/ml이었다.
처방은 다음과 같은 계획에 따라 수행하였다: 글루타릴 히스타민 90 mg 5일간 1일 1회 경구 투여; 세포탁심 2.0 g 8일간 1일 3회 근육내 투여.
글루타릴 히스타민과 항생제(세포탁심)이 처방된 후 환자의 상태는 호전되었고, 체온은 3일째(발병 5일째)에 정상으로 돌아왔으며, 동시에 두통, 어지럼증 및 피로감아 가라앉았다. 기침은 발병 4일째에 유의적으로 줄어들었고, 드문 마른기침과 폐의 청진 변화(1회 수포음)가 9일까지 계속 진행되었다.
입원 후 10일째 흉부 X-선 사진은 우하엽에서 폐 패턴의 국소적 돋보임과 변형만을 보였다. 좌측은 폐야(lung field)가 아주 정상적이었다.
대조 혈액 검사는 비정상을 보이지 않았고, 처방 후 CRP 및 프로칼시토닌 값은 완정히 정상으로 돌아왔다.
입원 후 8일 경과하여 실시된 종합 혈액 검사: 백혈구 3.8x109 g/l, 혈소판 373x109 g/l. 호중구 간상 2%, 호중구 분엽 49%, 림프구 37%, 단핵구 10%, 호산구 2%, ESR 10 mm/h, CRP 음성 및 프로칼시토닌 0.035 hg/ml.
위 임상 예는 활동성 세균 감염의 징후(말초혈액의 간상호중구 변동, 고수준 >0.05의 C-반응성 단백질 및 프로칼시토닌)를 보이는 폐렴의 성공적인 치료를 증명한다.
실시예 9.2.
우측 국소적 융합성 폐렴 진단을 받은 환자를 치료하였다. 병원에 입원시 환자는 중등이상의 중증 상태였다. 환자는 창백한 피부와 중등의 입술 청색증, 공막충혈과 결막성충혈, 거친 비호흡, 연구개점막의 청색증을 수반한 구강인두점막충혈 및 후벽 점막에 과립형성이 관찰되었다. 목소리는 쉰 상태였다. 기침은 마르고, 고통스럽고, 통증을 동반하였다. 입원 흉부 X-선 사진은 하엽의 우측 기저 분절에 증가된 폐 패턴과 폐렴성 침윤에 의한 저농담의 국소적 융합성 음영을 보였다. 우측 근부는 확장되어 있었다. 결론: 우측 국소적 융합성 폐렴.
입원 종합 혈액 검사: 백혈구 9.8x109 g/l, 혈소판 174x109 g/l, 호중구 간상 6%, 호중구 분엽 72%, 림프구 10%, 단핵구 12%, ESR 2 mm/h, CRP 96 mg/l.
처방은 다음과 같은 계획에 따라 수행하였다: 글루타릴 히스타민 90 mg 5일간 1일 1회 경구 투여; 세포탁심 2.0 g 10일간 1일 3회 근육내 투여; 마크로펜(미데카마이신) 400 mg 10일간 1일 2회 경구 투여.
병세는 호전되었다. 환자는 4일째에 만족할 만한 상태에 접어들었다. 체온은 발병 3일째부터 정상을 유지하였다. 흉부 x-선 사진 및 혈액 마커들은 12일째에 정상 상태로 돌아왔다. 입원 후 일주 경과하여 촬영된 흉부 x-선 사진은 우하엽에서 폐 패턴의 국소적 돋보임과 변형만을 보였다. 나머지 분절에서의 기관지 혈관 패턴은 집중적이었다. 근부는 확장되지 않았다.
입원 후 7일 경과하여 실시된 종합 혈액 검사: 백혈구 6.6x109 g/l, 혈소판 260x109 g/l, 호중구 분엽 73%, 림프구 20%, 단핵구 4%, 호산구 3%, ESR 4 mm/h, CRP 음성.
위 임상 예는 본 발명에 따라 처치된 폐렴의 성공적인 치유를 증명한다. 본 발명에 따른 병합 요법의 투여는 최적의 임상 효과를 제공하였다.
실시예 9.3. 우측 다분절성 폐렴
병원 입원할 당시 환자의 체온은 39.5℃였고 중등 이상의 중증 상태였다. 임상 검사에서 다음의 증상이 나타났다: 피부 창백증, 입술 청색증, 공막충혈, 결막성충혈, 구강인두점막 확산성충혈, 연구개내 과립형성, 후벽상의 비대여포. 비호흡은 비폐색으로 인해 거칠었다. 기침은 가슴기침이었다. 호흡수는 분당 20회였다. 폐 우측 부위에서 호흡음은 습성 및 건성 수포음을 동반하면서 약화되었으나, 좌측에서의 호흡은 거셋다. 혈액산소포화도는 90%였다. 아주 낮은 리듬의 심음과 함께 맥박수는 분당 90회였다. 혈압은 110/70 mmHg였다. 입원 흉부 x-선 사진은 우하엽의 분절 S6 및 상엽(S1)에서 경계가 뚜렷한 음영을 나타냈다. 우측 흉막 반응이 관찰되었다. 근부는 확정되어 있었고 구조적이었다. 결론: 우측 다분절성 폐렴
입원 종합 혈액 검사: 백혈구 7.1x109 g/l, 혈소판 109x109 g/l, 호중구 간상 19%, 호중구 분엽 55%, 림프구 17%, 단핵구 9%, 독성 과립도 ++, ESR 40 mm/h, CRP 192 mg/l 및 프로칼시토닌 15.8 hg/ml.
처방은 다음과 같은 계획에 따라 수행하였다: 글루타릴 히스타민 90 mg 5일간 1일 1회 경구 투여; 세포탁심 2.0 g 10일간 1일 3회 근육내 투여; 아지트로마이신 500 mg 3일간 1일 1회. 치료는 전신적이었다.
병세는 호전되었다. 체온은 발병 5일째부터 정상으로 회복되었다. 환자는 8일째에 만족할 만한 상태에 접어들었다. 입원 후 10일 경과하여 촬영된 흉부 x-선 사진은 분절 S6에서의 폐야가 완전히 정상임을 보였다. 좌상엽의 패턴은 변형되었고, 엽간 흉막은 주름져 있었으며, 엽정에는 흉막 침전물이 있었다.
입원 후 10일 경과하여 실시된 종합 혈액 검사: 백혈구 7.1x109 g/l, 혈소판 275x109 g/l, 호중구 간상 2%, 호중구 분엽 44%, 림프구 36%, 단핵구 16%, 호산구 2%, ESR 24 mm/h, CRP 음성 및 프로칼시토닌 0.193 hg/ml.
위 임상 예는 폐렴의 성공적인 치료를 증명한다. 폐렴의 세균적 특성은 다음의 실험 데이터에 근거하였다: 급속한 호중구 변동, 독성 과립도, 고농도의 프로칼시토닌과 C-반응성 단백질. 글루타릴 히스타민과 항생제의 병합요법은 보다 양호한 임상 효과를 제공하며, 이러한 임상 효과는 혈액 상태의 신속한 정상화(발병 13일째, 처방 후 10일째), 염증 마커 및 x-선 사진에 의해 특징적으로 관찰되었다.
실시예 9.4.
우두엽폐렴으로 진단받은 환자를 치료하였다. 병원에 입원 당시 환자의 체온은 38.4℃였고 중등 이상의 중증 상태였다. 입원 당일 환자는 기침을 하기 시작하였다. 임상 검사에서 다음의 증세가 관찰되었다: 피부색은 정상이었고 청색증도 보이지 않았다. 공막충혈, 결막성충혈, 연구개내의 확연한 과립형성, 후벽상의 비대여포이 있었다. 코는 막혔으나 콧물은 없었다. 약한 마른 기침이 있었다. 호흡은 거칠었다. 혈액산호포화도는 97%였다. 아주 낮은 리듬의 심음과 함께 맥박수는 분당 96회였다.
입원 흉부 x-선(결론): 우두엽폐렴.
입원 종합 혈액 검사: 백혈구 7.9x109 g/l, 혈소판 163x109 g/l, 호중구 간상 2%, 호중구 분엽 70%, 림프구 22%, 단핵구 5%, 호산구 1%, ESR 31 mm/h, CRP 192 mg/l 및 프로칼시토닌 0.124 hg/ml.
입원 객담은 스트렙토코커스 비리단스x107, 헤모파일러스 종x107의 성장을 보였다.
처방은 다음과 같은 계획에 따라 수행하였다: 글루타릴 히스타민 90 mg 5일간 1일 1회 경구 투여; 아지트로마이신 0.5 g 3일간 1일 1회; 세파솔린 2 g 12일간 1일 3회.
치료에 의해 발병 8일째(치료 5일째)에 체온이 정상으로 회복되었다. 기침은 감소하였으나 드문 기침이 발병 9일까지 계속되었다.
입원 후 16일 경과하여 촬영된 흉부 x-선 사진은 병리적 침윤 조직을 보이지 않았다. 폐 패턴에는 변화가 없었다. 근부는 확장되지 않았다.
치료 후 8일 경과하여 받은 종합 혈액 검사: 백혈구 5.9x109 g/l, 혈소판 451x109 g/l, 호중구 간상 1%, 호중구 분엽 58%, 림프구 35%, 단핵구 6%, 호산구 0, ESR 10 mm/h, CRP 6 mg/l 및 프로칼시토닌 0.033 hg/ml.
위 예는 세균 감염 마커로 확인된 세균성 폐렴 환자의 성공적인 치료를 증명한다. 10일째 혈액 상태는 정상으로 돌아왔고, 프로칼시토닌과 CRP는 정상 수준에 도달하였다. 동시에 폐내 폐렴성 침윤은 유의적으로 감소하였다.
상기 임상 예를 근거로 볼때, 폐렴의 병합 요법에 글루타릴 히스타민의 도입은 임상적 안정화의 초기 달성뿐만 아니라 폐내 방사성 소견 변화의 보다 신속한 진행에 의해 검증되는 치료 효능을 제공한다(Pneumonia, ed. by A.G. Chuchalin and et al., Moscow, 2002, pp.366-368 (480)).
실시예 10. 글루타릴 히스타민의 용량형
상기 질환의 치료를 위해 글루타릴 히스타민은 약제학적으로 허용되는 무독성 담체를 포함하는 단위용량형으로 경구, 근육내 또는 정맥내 투여할 수 있다.
글루타릴 히스타민은 사람 환자에게 체중 kg 당 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 0.5 내지 50 mg의 1일 용량을 1일 1회 이상으로 투여할 수 있다.
특정 환자에 대한 특정 용량은 환자의 연령, 체중, 성별, 종합적인 건상 상태 및 식습관; 약제의 특정 배합; 및 치료 대상자의 질환 중증도와 같은 많은 요인에 의해 좌우될 수 있음은 주지되어야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 결과를 제공하기에 효과적인 양으로 글루타릴 히스타민을 포함하며, 활성물질로서 글루타릴 히스타민을 정맥내 및 경구 투여에 적합한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 단위용량형(예, 고체, 반고체 또는 액체 형태)으로 투여될 수 있다. 활성물질은 액제, 정제, 환제, 캡슐, 펠렛 및 임의의 다른 용량형의 제조에 적합한 통상적이고 무독성인 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조성물에 포함될 수 있다.
다양한 부형제가 사용될 수 있으며, 예로는 수크로즈 당류(예, 글루코즈 또는 락토즈); 만니톨 또는 솔비톨; 셀룰로즈 유도체; 및/또는 인산칼슘(예, 제삼인산칼슘 또는 인산수소칼슘)를 들 수 있다. 다음의 결합제가 사용될 수 있다: 전분 페이스트(예, 옥수수, 밀, 쌀 도는 감자 전분), 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈. 필요에 따라 붕해제가 사용될 수 있으며, 예로는 상기된 전분 및 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천-한천 또는 알긴산 또는 이의 염(예, 나트륨 알기네이트)를 들 수 있다.
유동성 조절제 및 활탁제와 같은 임의의 첨가제가 사용될 수 있으며, 그의 예로는 실리카, 탈크, 스테아린산 및 이의 염(예, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트) 및/또는 프로필렌 글리콜을 들 수 있다.
또한, 안정화제, 농조화제, 착색제 및 풍미제가 사용될 수 있다.
단위용량형의 제조시 담체와 혼합되는 활성물질의 사용량은 치료받는 환자 및 치료제의 투여 경로에 따라 다양할 수 있다.
예를 들어, 글루타릴 히스타민이 주사용액의 형태로 사용될 경우, 이 용액중의 활성물질 양은 0.01 내지 5 중량%이다. 희석제로는 다음의 용액이 적합하다: 0.9% 염화나트륨 용액, 증류수, 노보카인(Novocaine) 주사용액, 링거 용액, 포도당 용액 및 특정 가용화 보조제. 글루타릴 히스타민이 정제 형태로 투여되는 경우 이의 양은 단위용량형 당 5.0 내지 500 mg이다.
본 발명에 따라 사용되는 글루타릴 히스타민의 용량형은 표준 방법, 예를 들어 혼합, 입화, 환화, 용해 및 동결건조의 공정을 통해 제조된다.
정제
정제는 다음의 성분을 사용하여 제조한다:
글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1-100 mg
감자 전분 20-50 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
에어로실(Aerosil) 1 mg
락토즈 300 mg까지 조성량
상기 성분들을 혼합하고 타정하여 중량이 300 mg인 정제를 형성한다.
좌제
좌제의 예:
글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1-100 mg
카카오유 적당량
필요에 따라 적절한 부형제로 항문좌제, 질좌제 및 요도좌제를 제조할 수 있다.
흡입용 건식산제
산제의 예:
글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.2 g
락토즈 1 g까지 조성량
분말을 특별한 용구(용기) 또는 젤라틴 캡슐에 삽입한다.
비강분무제
분무제의 예:
글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1.5-150 mg
정제수 15 ml까지 조성량
주사용액
주사용액의 제형 예:
글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1-50 mg
주사용수 2 ml

Claims (33)

  1. 유효량의 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 질환의 치료용 약제.
  2. 제 1 항에 있어서, 기도 질환의 치료를 위한 항균 요법의 효능을 강화시키기 위한 약제.
  3. 제 2 항에 있어서, 항균 요법이 세포탁심, 미데카마이신, 아지트로마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 옥사실린, 반코마이신 및 세프트리악손을 포함하는 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항균 약물의 투여를 포함하는 약제.
  4. 제 3 항에 있어서, 항균 요법이 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물을 표적으로 하는 약제.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 미생물이 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumonia), 해모필러스 인플루엔자(Haemophylus influenza) 및 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 중에서 선택된 한 가지 이상의 종을 포함하는 약제.
  6. 유효량의 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 질환의 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 기도 질환의 치료를 위한 항균 요법의 효능을 강화시키기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 항균 요법이 세포탁심, 미데카마이신, 아지트로마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 옥사실린, 반코마이신 및 세프트리악손을 포함하는 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항균 약물의 투여를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 항균 요법이 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물을 표적으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 미생물이 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 해모필러스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스 중에서 선택된 한 가지 이상의 종을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항의 약제 또는 제 6 항의 약제학적 조성물을 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 질환의 치료방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 기도 질환의 치료를 위한 항균 요법의 효능을 강화시키기 위한 기도 질환의 치료방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 항균 요법이 세포탁심, 미데카마이신, 아지트로마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 옥사실린, 반코마이신 및 세프트리악손을 포함하는 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항균 약물을 투여하는 단계를 포함하는 기도 질환의 치료방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 항균 요법이 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물을 표적으로 하는 것인 기도 질환의 치료방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 미생물이 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 해모필러스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스 중에서 선택된 한 가지 이상의 종을 포함하는 것인 기도 질환의 치료방법.
  16. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 약제가 체중 kg 당 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.1 내지 100 mg의 용량을 제공하는 양으로 투여되는 것인 기도 질환의 치료방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량이 체중 kg 당 0.5 내지 5 mg인 기도 질환의 치료방법.
  18. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구 투여인 기도 질환의 치료방법.
  19. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 매일 투여인 기도 질환의 치료방법.
  20. 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 질환의 치료를 위한 제 1 항에 따른 약제 또는 제 6 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서, 기도 질환의 치료를 위한 항균 요법의 효능을 강화시키기 위한 용도.
  22. 제 21 항에 있어서, 항균 요법이 세포탁심, 미데카마이신, 아지트로마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 옥사실린, 반코마이신 및 세프트리악손을 포함하는 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항균 약물의 투여를 포함하는 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 항균 요법이 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물을 표적으로 하는 용도.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 미생물이 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 해모필러스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스 중에서 선택된 한 가지 이상의 종을 포함하는 용도.
  25. 제 20 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 약제가 체중 kg 당 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.1 내지 100 mg의 용량을 제공하는 양으로 투여되는 용도.
  26. 제 25 항에 있어서, 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량이 체중 kg 당 0.5 내지 5 mg인 용도.
  27. 비부비동염, 부비강염, 편도염, 모세기관지염, 폐렴 및 급성 호흡곤란 증후군을 포함하는 그룹 중에서 선택된 기도 질환의 치료 약제를 제조하기 위한 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서, 기도 질환의 치료를 위한 항균 요법의 효능을 강화시키기 위한 용도.
  29. 제 28 항에 있어서, 항균 요법이 세포탁심, 미데카마이신, 아지트로마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 옥사실린, 반코마이신 및 세프트리악손을 포함하는 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항균 약물의 투여를 포함하는 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, 항균 요법이 항균 약물에 대해 민감성이 감소된 미생물 또는 항균 요법에 대해 내성을 나타내는 미생물을 표적으로 하는 용도.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 미생물이 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 해모필러스 인플루엔자 및 모락셀라 카타르할리스 중에서 선택된 한 가지 이상의 종을 포함하는 용도.
  32. 제 27 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량이 체중 kg 당 0.1 내지 100 mg인 용도.
  33. 제 32 항에 있어서, 글루타릴 히스타민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량이 체중 kg 당 0.5 내지 5 mg인 용도.
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